JP2023502568A - 凝血アッセイ装置およびその方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、全般的には、希釈キャピラリー全血、クエン酸加全血、およびクエン酸加血漿中の凝血因子の活性を決定するための方法および装置に関する。
希釈キャピラリー全血、クエン酸加全血、およびクエン酸加血漿中の凝血因子の活性を決定するための方法および装置には、頻繁に、医師がプロトロンビン時間国際標準比(INR)検査の間に患者の国際標準比(INR)レベルを測定することが関わる。このタイプのバイオ分析は、患者の血液が凝固するためにいかに多くの時間がかかるかを測定するために設計されている。この検査は、患者が、血液凝固が深部静脈血栓(DVT)、肺塞栓(PE)、脳卒中、心臓発作、およびそれ以外を形成することおよび引き起こすことを防止する投薬量およびタイプの薬物を受けているということを保証する。かかる薬物は、凝固を引き起こす血液中の物質のビタミンK依存性凝固因子の形成をブロックすることによって働く。INRスコアが低すぎる場合には、患者は血液凝固のリスクがあり得る。しかしながら、また、INRが高すぎる場合には、患者は出血を経験し得る。典型的なINRスコアは2から3の間の範囲である。「理想的な」INRスコアは患者間で変わり得る。
従来技術の上記部分は、産業の要件の全てを叶えることにとって充分に満足のいくものとは判明していない。デハイドレーションした細胞では、不正確さが平均の細胞ヘモグロビン濃度の自動測定に付随することが見出されている。凝血においては、追加の混合およびハイドレーション時間などが、コントロールされない向凝固因子活性化を誘発し得る。本発明に従う乾燥した、液体の、または乾燥したかつ液体の試薬アプローチを利用することは、従来技術の方法と比べて粒子および試薬アッセイのための大いなる増大した能力を提供する。
この時点で、総体的な方法100、システムカートリッジ2、およびバイオアッセイのマニュアルおよび自動部分の概説が、種々の視点から、図1~12の示されている参照によって論じられる。
この時点で、ユーザーの視点の概説が図1~7の参照によって論じられる。ここで示される通り、当初に、バイオアッセイカートリッジまたはカートリッジキットがユーザーによって選択される102。バイオアッセイカートリッジをマニュアル的に選択した後に102、カートリッジは、選択されたバイオアッセイを識別するために分析装置によってスキャンされ得る103。それから、血液サンプルを得ることには104、要求される血液サンプルサイズを提供するための単純なフィンガースティック105が関わり得る。血液サンプルがこのステップにおいて得られ得る容易さは、静脈穿刺または他の大きい血液サンプルサイズの収集を要求する他の従来技術システムおよび方法と比べて本発明のシステムの利益の1つを発揮する。
本発明のシステムおよび方法論に用いられ得る例示的なカートリッジキットは、図8、9のさらなる参照によってこの時点で記載されるような自給式の単回使用の使い捨ての一体型バイオアッセイカートリッジ2を包含し得る。
それから、カートリッジ2は、血液サンプル60の自動検査部分110のためにポイント・オブ・ケア分析装置1に挿入される。この時点で、これは図10をさらに参照して論じられる。ひとたび分析装置1の内部にあると、分析装置の自動アームが解放可能なタブをロック解除することによってカートリッジ2のカバーを外し、キャピラリーサンプラー8を有するカバーおよびサンプル60は依然として中に納められている。
本発明は、いくつかのマイクロ粒子マトリックス10の少なくとも1つを有するバイオアッセイカートリッジ2を提供し、これはこの時点で論じられる。いくつかの実施形態においては、マイクロ粒子マトリックス10はカートリッジ形成に先立って形成され、他の実施形態では、マイクロ粒子マトリックス10はバイオアッセイプロセス110の間の血液サンプル60の追加112の後に形成される。
本発明の1つの実施形態は、95nmの直径26を有するアミジン粒子22を0.080重量体積%28の希釈11で使用する。希釈11の光学密度31は660nmで0.19の光学密度値と測定された。
本発明の別の実施形態は、110nmの直径を有する硫酸マイクロ粒子24を.044重量体積%希釈で使用する。希釈11の光学密度は660nmで0.21の値と測定された。
本発明の別の実施形態は、96nmの直径26を有する表面フリーのマイクロ粒子20を、0.067重量体積%28を有する希釈11で使用する。この希釈は1対150という希釈比30を有する。希釈11の光学密度31は660nmで0.21の値と測定された。
本発明の他の実施形態は、103nmの直径を有するカルボキシルラテックスマイクロ粒子を.016重量体積%溶液で使用する。希釈11の光学密度は660nmで0.08の値と測定された。
全般的には、本発明のバイオアッセイ方法は、プレーンまたは官能化された表面を有するほとんどのラテックス粒子懸濁物を利用し得る。いくつかの実施形態は、界面活性剤などの試薬アテニュエーターを有するマトリックスを使用する。検査された2つのかかる試薬アテニュエーターはポリソルベートタイプ非イオン性界面活性剤およびオクチルフェノールエトキシレート界面活性剤を包含する。本明細書において論じられる本発明の方法によって調製されるときに、本発明の目標を叶え得るポリソルベートタイプの非イオン性およびオクチルフェノールエトキシレート界面活性剤は、Tween(登録商標)およびTriton(登録商標)ファミリーによって提供される界面活性剤を包含し得る。
また、乾燥マトリックスのそれぞれについて上に記載されている同じ粒子懸濁物は、分注および吸い取りの容易さのために、いわゆる「液体」マトリックスを用いて、より希釈された形態で作られ得る。例えば、乾燥マトリックス製剤が10%スクロースを有する25uLの1:18硫酸ラテックスからなるときには、類似の液体マトリックスは、5%スクロースを有する50uLの1:9硫酸ラテックスの範囲の試薬を有する。他の実施形態では、液体マトリックスは溶解剤(lyse)希釈剤から形成される。
本発明のバイオアッセイ方法は種々の試薬80または活性化因子を使用する。本実施形態の活性化因子として使用される化合物は:トロンボキナーゼ、トロンボプラスチン、組織トロンボプラスチン因子III、血小板組織因子、トロンボキナーゼ、トロンボザイム、組織因子、酵素生成性物質、エラグ酸、活性化部分トロンボプラスチン、トロンビン、第II因子、第VII因子、第I因子、第X因子、第XII因子、活性化プロテインC、負荷電リン脂質、カルシウムイオン、ケイ酸アルミナ粘土、酸化ケイ素、シリカ、セライト、およびポビドンを包含する。
図10について当初に論じられた通り、血漿または全血サンプル60が凝固するために要求される時間の量を測定116、116’および記録するために、コアグロメーター的(濁度測定式)凝固検出の原理が本発明およびシステムに用いられる。この技術は、経時的に検出される光学密度130の変化135を測定することによって、凝血開始132および凝血エンドポイント134を評価する。
本発明は、凝血検出手続きの検査室エラーのいくつかの発生源に対処しようとする。凝固形成は時間の経過に依存的であるので、凝血検出手続きの検査室エラーの最も大きい発生源の1つは、サンプリング104および測定116の間の時間の経過を原因とする。
標準化されたINRが本発明のバイオアッセイの種々の実施形態に使用されるということは理解されるべきである。出力のばらつきを生ずる用いられるトロンボプラスチンの違いに対処するために、標準化されたプロトロンビン時間INRが使用される。このINR補正測定(または標準化)はプロトロンビン時間、トロンボプラスチンの感度指数、および平均プロトロンビン時間から展開している。
INR=(PT/MT)ISI
ここで、上の式中、INRは標準化値を意味し;PTはプロトロンビン検査時間を意味し;ISIはトロンボプラスチンの感度指数を意味し;MTは20個の標準的なサンプルに由来する平均プロトロンビン時間を意味する。
この時点で、図16~24に目を向ける。これらは、本発明の実施形態に従って行われた特定のバイオアッセイの結果を図解する。具体的に別様に申し立てられない限り、これらのバイオアッセイ結果は、経時的に(秒による)660nmでキネティクスモードを用いる光学密度読み取りを例解する。
種々のマイクロ粒子希釈のための様々なマトリックスを使用する本発明の方法に従う異なるバイオアッセイB1~B20の結果が、図16~33に図解され、それぞれの議論は下で提供される。これらのバイオアッセイB1~B20のそれぞれは組織トロンボプラスチン試薬を使用した。具体的には、これらのバイオアッセイのための選択された試薬80は、下のプロトコールのそれぞれに挙げられている量の組織トロンボプラスチンおよびCaCl2であった。
この時点で、本発明に従う4つのバイオアッセイB1~B4の結果を図解する図16および図17に目を向ける。
この時点で、本発明の種々の実施形態に従う6つのバイオアッセイB5~B10の結果を図解する図18~23に目を向ける。
この時点で、図24に目を向ける。これは、100nmの直径を有する硫酸表面基を有するマイクロ粒子24を有するマイクロ粒子希釈11を使用する本発明に従う第1のバイオアッセイB11の結果を図解する。マイクロ粒子は、水中の0.02%アジ化ナトリウムによって1対500の比で0.016%のトータルのマイクロ粒子濃度に希釈されている。
CPT=PT*SQRT(C/HGB)
として表現され、式中、CPTは補正後のプロトロンビン時間138であり;PTは未補正のプロトロンビン時間136であり;Cはヘモグロビン定数であり;HGBは特定のサンプル60に付随する特定のヘモグロビンレベル142である。
INR=(PT/MT)ISI
であり、式中、B12で得られたデータに適用される上の式では、PTはプロトロンビン補正後検査時間138(50.1秒)を意味し;ISIは、用いられるトロンボプラスチンの感度指数(0.98。付随する単位なし)を意味し;MTは、20個の標準的なサンプルに由来する平均プロトロンビン時間(10.2秒)を意味し;INRは標準化値144(4.8。付随する単位なし)を意味する。一般慣行では、補正後のPT値(50.1秒)およびINR値(4.8。付随する単位なし)のみがユーザーに報告されるであろう。
この時点で、図29に目を向ける。これは本発明に従うバイオアッセイB13の結果を図解する。これは、103nmの直径を有するカルボキシル表面基を有するマイクロ粒子25を0.016重量体積%希釈で有するマイクロ粒子希釈11を使用した。カルボキシルマイクロ粒子25を用いる本バイオアッセイ方法は、1:50から1:2000の範囲の;より好ましくは1:100から1:1000の範囲のマイクロ粒子25対一酸化二水素33の希釈比30を有する希釈11を要する。
典型的には、本発明に従う多くのバイオアッセイは生理的温度において行われるが、これはいつも当てはまるわけではない。全般的には、ほとんどの温度は本発明の方法に適用され得るということは理解されるべきである。しかしながら、上で論じられているバイオアッセイでこの変数を調整することは潜在的なばらつきを導入し、その結果、バイオアッセイ結果は全般的に変えられるであろう。それゆえに、これらのばらつきを解決することなしには、特に、正確なタイミングが臨床的なアウトカムにインパクトを及ぼし得る凝固アッセイにおいては、温度のばらつきは導入されるべきではない。
この時点で、図33に目を向ける。これはプロトロンビン時間バイオアッセイB19、B20の結果を図解する。これらは凝血の外因系経路を測定し、経口抗凝固薬の使用をマルチステップでモニタリングする。これらのバイオアッセイB11、B12は、標準的な全血サンプルの本発明の方法の第1のアッセイB19対経口抗凝固薬クマディン(登録商標)を取っている患者からのサンプルの本発明の方法の第2のアッセイB20について、秒による時間に対する光学密度の測定の結果を例解するプロトロンビン時間アッセイである。
種々のマイクロ粒子希釈のための様々なマトリックスを使用する本発明の方法に従う異なるバイオアッセイB21~B22の結果が図34に図解され、それぞれの議論は下で提供される。これらのバイオアッセイB21~B22のそれぞれはトロンビン試薬を使用した。具体的には、これらのバイオアッセイのための選択された試薬80は、下のプロトコールのそれぞれに挙げられている量の組織トロンボプラスチンおよびCaCl2であった。
この時点で、図34に目を向ける。これは、トロンビン時間(TT)アッセイB21、B22の結果を図解する。これはフィブリノゲンレベルおよび機能を直接測定し、トロンビン阻害剤がサンプル中に存在するかどうかをもまた決定するであろう。図34は、クエン酸加血漿の30uLトロンビン試薬による本発明の方法の第1のTTアッセイB21対本発明の方法に従う20uLトロンビン試薬およびクエン酸加血液による第2のTTアッセイB22について、秒による時間に対する光学密度の測定の結果を例解する。
種々のマイクロ粒子希釈のための様々なマトリックスを使用する本発明の方法に従う異なるバイオアッセイB23~B27の結果が図35~38に図解され、それぞれの議論は下で提供される。これらのバイオアッセイB23~B27のそれぞれは活性化部分トロンボプラスチン試薬を使用した。具体的には、これらのバイオアッセイのための選択された試薬80は、下のプロトコールのそれぞれに挙げられている量の活性化部分トロンボプラスチンおよびCaCl2であった。
この時点で、図35および36に目を向ける。これらは、活性化部分トロンボプラスチン時間(APPT)バイオアッセイB23、B24の結果を図解する。これらは凝血の内因系経路をシングルステップで測定する。具体的には、図35は、標準的なコントロールの本発明の方法の第1のAPTTバイオアッセイB23について、秒による時間に対する光学密度の測定の結果を例解する。それから、図36は、本発明の方法に従う異常なコントロールの第2のAPTTバイオアッセイB24について、秒による時間に対する光学密度の測定の結果を例解する。
具体的には、図37および38は、凝血の内因系経路の活性および活性レベルを測定するための一段APTTに基づく因子について、3つのバイオアッセイB25、B26、およびB27の結果を図解する。第1のバイオアッセイB25は標準的な血漿にAPTTを用い、第2のバイオアッセイB26は異常な99.9%第VIII因子を欠乏した血漿にAPTTを用い、第3のバイオアッセイB27は、血漿の標準的な/異常な混合によるAPTT一段因子アッセイである。
本願の図面中の参照番号付きの要素を参照するために、次の参照番号が本明細書において遵守される。
2 カートリッジ
3 バーコード
4 フィンガースティック
5 滅菌されたピペット
6 ウェル
7 キュベット
8 サンプラー
9 メインパッケージ
10 マイクロ粒子マトリックス
11 マイクロ粒子希釈
18 官能基のタイプ
20 プレーン
22 アミジン
24 硫酸
26 サイズ
28 重量体積%
30 希釈比
31 光学密度値
32 量
33 希釈剤
40 マトリックス
42 湿潤マトリックス
44 乾燥マトリックス
46 炭水化物
47 グリシン
48 量
50 酸性度
52 NaCl
54 PEG
56 TWEEN(登録商標)
60 血液サンプル
61 クエン酸加血液
62 全血
63 血漿
64 混合
65 量
68 マイクロ粒子混合物
70 温度
80 試薬/活性化因子
82 トロンボプラスチン
84 APTT
86 トロンビン
88 エラグ酸
90 希釈剤
92 CaCL2
100 方法
102 カートリッジ/バイオアッセイを選択
103 カートリッジを分析装置によってスキャン
104 血液サンプルを得る
105 フィンガースティックを行う
106 カートリッジと提供されるキャピラリーサンプラーを取り外す
107 サンプラーを血液に触れさせ、サンプラーにサンプルを充填する
108 サンプラーをカートリッジに戻す
109 カートリッジを分析装置に挿入する
110 自動バイオアッセイプロセスステップ
112 コンポーネントを追加
114 混合/撹拌コンポーネント
115 インキュベーション
116 測定
118 補正
119 結果を報告
120 調整
121 混合物
122 溶液
123 共混合物
124 光学検出される凝固形成
125 光学検出されるヘモグロビンレベル
126 補正後の凝固時間
130 光学密度
132 凝固が始まる
134 凝固が終了する
135 吸収の変化=経時的な光学密度の変化
136 未補正のPT
137 HGB関係性
138 補正後のPT
140 530nmで検出されるOD値
141 HGBに対するOD値の所定の関係性
142 特定のHGBレベル
本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されたが、上の記載は単に例解的である。本明細書において開示された本発明のさらなる改変がそれぞれの分野の業者によって想到されるであろう。全てのかかる改変は、添付の請求項によって定められる本発明の範囲内であると見なされる。
Claims (20)
- 使い捨てのカートリッジが:
ある量のマトリックスを保有する第1のウェルと(マトリックスは乾燥マトリックスまたは液体マトリックスどちらかである);
複数のマイクロ粒子を保有する第2のウェルと(複数のマイクロ粒子は、少なくとも1つの表面タイプを有する未コーティングのラテックスであり、少なくとも1つの表面タイプは、未反応のプレーン、硫酸、カルボン酸、およびアミジンからなる群から選ばれる);
ある量の活性化因子を含む第3のウェルと(活性化因子は、トロンボプラスチン、トロンビン、エラグ酸、活性化部分トロンボプラスチン、第II因子、第VII因子、第I因子、第X因子、第XII因子、活性化プロテインC、ヘビ毒、負荷電リン脂質、カルシウムイオン、組織因子、シリカ、カオリン(登録商標)、およびセライトからなる群から選ばれる);
を含む、
抗凝固薬活性をモニタリングするための使い捨てのバイオアッセイ診断カートリッジ。 - マトリックスがさらにNaCl、PEG、TWEEN(登録商標)、炭水化物、およびCaCl2の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の使い捨てのカートリッジ。
- 使い捨てのカートリッジが、さらに、少なくとも2つの光学検出読み取りを助けることができる一体型キュベットを含む、請求項1に記載の使い捨てのカートリッジ。
- 使い捨てのカートリッジが、さらに、530nmの第1のLEDによる第1の光学検出読み取りを助けることができる第1の壁部と;660nmの第2のLEDによる第2の光学検出読み取りを助けることができる第2の壁部とを有する一体型キュベットを含む、請求項1に記載の使い捨てのカートリッジ。
- 使い捨てのカートリッジが、さらに、530nmの第1のLEDによる第1の光学検出読み取りおよび660nmの第2のLEDによる第2の光学検出読み取りを助けることができる第1および第2の壁部を有する一体型キュベットを含む、請求項1に記載の使い捨てのカートリッジ。
- フィンガースティック、ピペット、カートリッジ、バイオアッセイコンポーネント、および光学キュベットを含み、フィンガースティック、ピペット、バイオアッセイコンポーネント、および光学キュベットは、カートリッジ内に含有およびシールされ、カートリッジは、さらに、外表面上に識別子を有し;
バイオアッセイコンポーネントは、少なくともマトリックスおよび複数のマイクロ粒子を含み;
複数のマイクロ粒子は、少なくとも1つの表面タイプを有する未コーティングのラテックスであり、少なくとも1つの表面タイプは、未反応のプレーン、硫酸、カルボン酸、およびアミジンからなる群から選ばれる、
バイオアッセイ診断キット。 - マトリックスと(マトリックスは、グリシン、塩化ナトリウム、および1%シメチコンの少なくとも1つを含む);
マトリックス中に懸濁された複数のマイクロ粒子と(複数のマイクロ粒子は、少なくとも1つの表面タイプを有する未コーティングのラテックスである);
ある量の活性化因子と(活性化因子は、トロンボプラスチン、トロンビン、エラグ酸、活性化部分トロンボプラスチン、第II因子、第VII因子、第I因子、第X因子、第XII因子、活性化プロテインC、ヘビ毒、負荷電リン脂質、カルシウムイオン、組織因子、シリカ、カオリン(登録商標)、およびセライトからなる群から選ばれる);
を含む、凝血バイオアッセイ。 - 少なくとも1つの表面タイプが、プレーン、硫酸、アミジン、およびカルボン酸からなる群から選択される、請求項7に記載の凝血バイオアッセイ。
- マトリックスが乾燥マトリックスおよび液体マトリックスの1つである、請求項7に記載の凝血バイオアッセイ。
- 複数のマイクロ粒子のそれぞれが約10nmから150nmの直径を有する、請求項7に記載の凝血バイオアッセイ。
- 複数のマイクロ粒子のそれぞれが90nmから110nmの範囲の直径を有する、請求項7に記載の凝血バイオアッセイ。
- 複数のマイクロ粒子が、0.006重量体積%溶液;0.01重量体積%溶液;および0.08重量体積%溶液からなる群から選択される重量体積パーセント溶液中にある、請求項7に記載の凝血バイオアッセイ。
- 方法が:
マトリックスおよびマトリックス中の複数のマイクロ粒子を有するマイクロ粒子マトリックスを選択し、複数のマイクロ粒子が、少なくとも1つの表面タイプを有する未コーティングのラテックスであり、少なくとも1つの表面タイプが、活性を保持する未反応のプレーン、硫酸、カルボン酸、およびアミジン化学構造からなる群から選ばれるステップと;
希釈された溶解全血または血漿の1つと共に、試薬としてのマイクロ粒子マトリックスを用いるステップと;
希釈された溶解全血または血漿の1つの凝固時間測定を得るステップと;
希釈された溶解全血または血漿の1つのヘモグロビンレベルを決定するステップと;
希釈された溶解全血または血漿の1つのヘモグロビンレベルについて調整することによって凝固時間測定を補正するステップと;
を含む、
希釈された溶解全血または血漿の1つを用いて凝固時間測定を得る方法。 - さらに、別個の活性化因子を反応混合物に追加して、希釈された溶解全血または血漿の1つの中の天然の凝固基質をさらに活性化することを含む、請求項13に記載の方法。
- 活性化因子が、トロンボプラスチン、トロンビン、エラグ酸、活性化部分トロンボプラスチン、第II因子、第VII因子、第I因子、第X因子、第XII因子、活性化プロテインC、ヘビ毒、負荷電リン脂質、カルシウムイオン、組織因子、シリカ、カオリン(登録商標)、およびセライトからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 希釈された溶解全血または血漿の1つの凝固時間測定を得ることが、さらに、ある期間に渡って第1の波長において希釈された溶解全血または血漿の1つの光学密度を繰り返し測定することを含む、請求項13に記載の方法。
- 希釈された溶解全血または血漿の1つのヘモグロビンレベルを決定することが、第2の波長において希釈された溶解全血または血漿の1つの光学密度を測定することを含む、請求項16に記載の方法。
- 第1の波長が620nmから700nmの間の範囲にあり、第2の波長が500nmから550nmの間の範囲にある、請求項17に記載の方法。
- 希釈された溶解全血または血漿の1つの凝固時間測定を得るステップが、さらに、少なくとも0.08の光学密度値の違いを得ることを含む、請求項13に記載の方法。
- マトリックスが液体マトリックスであり、さらに、注射グレードの精製水によって希釈されたpH10.0の0.17Mグリシン、1.29MのNaCl、および1%シメチコンを含む、請求項13に記載の方法。
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