JP2023164208A

JP2023164208A - 医療機器及びその製造方法

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Publication number: JP2023164208A
Application number: JP2022075623A
Authority: JP
Inventors: 能士大田; Takashi Ota; 則尚三木; Norinao Miki
Original assignee: Keio University
Current assignee: Keio University
Priority date: 2022-04-30
Filing date: 2022-04-30
Publication date: 2023-11-10
Anticipated expiration: 2042-04-30
Also published as: WO2023210761A1; JP7202042B1

Abstract

【課題】血液を流しても血栓ができにくい医療機器やその製造方法を提供する。
【解決手段】複数の血液流路層３を有する医療機器１であって，複数の血液流路層３は，板状本体部５と，血液流路７を形成するための溝９と，溝９の側壁に形成された樹脂層１１とを有する医療機器であって，その製造方法は、血液流路７を形成するための溝９を有する板状本体部５の溝９に樹脂を塗布する樹脂塗布工程と，板状本体部５を，第１の膜及び第２の膜ではさむことにより，板状本体部５，第１の膜及び第２の膜を結合する結合工程と，結合工程の後に，樹脂塗布工程で溝９に塗布された樹脂を硬化するポスト硬化工程と，を含む。
【選択図】図１

Description

この発明は，医療機器及びその製造方法に関する。より詳しく説明すると，この発明は，血液流路の壁面を樹脂で覆った医療機器及びその製造方法に関する。

特開２０２０－１３４１５０号公報には，マイクロ流路チップが記載されている。特開２０１７－１５８８１４号公報には，血液濾過装置が記載されている。特開２０２０－２２５２４号公報には，血漿分離装置が記載されている。これらの流路の断面積は，矩形である。このため，流路に血液を流すと血栓ができやすい。また，これらの流路は，基本的には金属を加工して得られたものである。このため，これらの流路は，金属を加工した際の加工むらが生じる場合や，血液と親和性が高くない場合がある。

特開２０２０－１３４１５０号公報特開２０１７－１５８８１４号公報特開２０２０－２２５２４号公報

この発明は，血液を流しても血栓ができにくい医療機器やその製造方法を提供することを目的とする。

上記の課題は，基本的には，基板に形成される溝の側壁を樹脂でコーティングすることで，角が丸くなり，血液の流れの阻害を軽減することにより，解決できる。

最初の発明は医療機器に関する。この医療機器１は，血液流路層３を有する。血液流路層３は，通常多層である。血液流路層３は，血液が流れる流路を有する層である。そして，それぞれの血液流路層３は，板状本体部５と溝９と樹脂層１１と，を有する。樹脂層１１は，溝９の側壁に樹脂により形成された要素である。
次の発明は，医療機器の製造方法に関する。この方法は，樹脂塗布工程（Ｓ１０１）と，結合工程（Ｓ１０３）と，ポスト硬化工程（Ｓ１０４）とを含む。

この発明によれば，血液を流しても血栓ができにくい医療機器やその製造方法を提供できる。

図１は，血液流路層を有する医療機器の例を示す概念図である。図１（ａ）は，装置の外観例を示す。図１（ｂ）は，血液流路層の例を示す。図１（ｃ）は，血液流路の例を示す。図２は，樹脂層を説明するための概念図である。図３は，血液濾過装置や血液分離装置の層構成を説明するための概念図である。図４は，医療機器の製造段階を説明するための概念図である。図４（ａ）は，溝を有する板状本体部の断面の例を示す図である。図４（ｂ）は溝に樹脂を塗布した様子を示す概念図である。。図４（ｃ）はプレ硬化工程の例を説明するための図である。図４（ｄ）は，板状本体部を，第１の膜及び第２の膜で挟んだ様子を示す概念図である。図４（ｅ）は，結合工程で得られた板状本体部を，第１の膜及び第２の膜ではんだものに光を照射し，溝に塗布された樹脂を硬化する様子を示す概念図である。図４（ｆ）は，得られた医療機器の部分図を示す概念図である。図５は，溝部分の図面に代わる写真である。図５（ａ）は，実施例により得られた溝部分の図面に代わる写真である。図５（ｂ）は，樹脂層を設けなかった溝部分の図面に代わる写真である。図６は，実施例により得られた医療機器の外観を示す図面に代わる写真である。図７は，医療機器を用いて血液を濾過した様子を示す図面に代わる写真である。図７（ａ）は，実施例により得られた医療機器を用いた後に，血液流路層を取り出した様子を示す図面に代わる写真である。図７（ｂ）は，樹脂層を設けなかった医療機器を用いた様子を示す図面に代わる写真である。

以下，図面を用いて本発明を実施するための形態について説明する。本発明は，以下に説明する形態に限定されるものではなく，以下の形態から当業者が自明な範囲で適宜修正したものも含む。

医療機器１
この明細書の最初の発明は，医療機器１に関する。図１は，血液流路層を有する医療機器の例を示す概念図である。この発明は，図１に示される医療機器に限定されない。図１（ａ）は，装置の外観例を示す。図１（ｂ）は，血液流路層の例を示す。図１（ｃ）は，血液流路の例を示す。図１に示される通り，この医療機器１は，血液流路層３を有する。血液流路層３は，通常多層である。血液流路層３は，血液が流れる流路を有する層である。そして，それぞれの血液流路層３は，板状本体部５と溝９と樹脂層１１と，を有する。医療機器１の例は，インプラント型人工腎臓，携帯型人工腎臓，血液透析器，血液濾過器，及び体外式膜型人工肺である。血液濾過器には，持続的血液濾過透析器も含む。樹脂層１１以外の構成は，特開２０１７－１５８８１４号公報や特開２０２０－２２５２４号公報に記載されたものを適宜用いることができる。

血液濾過装置１の例は，正六角形の外形形状を有する本体部を備えている。本体部は，複数の板状部材を積層して形成された積層構造を有している。そして，本体部の積層方向一方側の面に，血液入口と血液出口と濾液出口が設けられている。血液入口は，本体部内に血液を流入させ，血液出口は，本体部内の血液を流出させる。そして，濾液出口は，本体部内で濾過されて血液から取り出された濾液を排出する。血液入口と血液出口と濾液出口５，それぞれチューブを接続可能なコネクタ形状となっている。

血液流路層は，血液が流れる血液流路７を備える。濾液流路層は，濾液が流れる濾液流路を備えている。本体部では，血液流路層と濾液流路層は，間に濾過膜を介して血液流路と濾液流路とが対向する位置に配置されており，血液が血液流路を流れる過程において濾過膜によって濾過されて，血中の有害物質と余分な水分を含む血漿が濾液流路に流れこみ，濾液として濾液出口から排出される。

血液流路層３
血液流路層３は，一般的には平板状であり，板状本体部５に溝９を有し，この溝９が血液流路となる。医療機器は，通常，複数の血液流路層を有する。積層数の例は，１層以上１２０層以下であり，２層以上６０層以下でもよいし，５層以上３０層以下でも，５層以上２０層以下でもよい。一方，たとえばヒト（特に成人）など体重が２０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の場合，積層数の例は，１層以上３００層以下であり，１層以上２４０層以下でもよいし，１層以上１２０層以下でも，２層以上６０層以下でもよい。

板状本体部５
板状本体部５は，例えば，チタンやステンレス鋼などの金属製材料のもの，プラスチックなどの合成樹脂製材料のもの，あるいはシリコンやガラスなどのセラミックス材料のものを用いることができる。

溝９は，板状本体部５に形成され，血液流路７を形成するための要素である。
流路の幅は，０．０１ｍｍ以上１ｃｍ以下が好ましく，０．１ｍｍ以上５ｍｍ以下でもよく，０．５ｍｍ以上４ｍｍ以下でもよい。流路の厚さは，装置の厚さや，積層の数に応じて適宜調整されるが，流路の厚さが厚すぎると，血流速度が高まりすぎ，流路の厚さが薄すぎると，血流が滞るほか，不純物が堆積し流路が閉塞するリスクが高くなる。このような観点から，流路の厚さは，０．０１ｍｍ以上１ｃｍ以下が好ましく，０．０５ｍｍ以上５ｍｍ以下でもよく，０．１ｍｍ以上３ｍｍ以下でもよい。

樹脂層１１
樹脂層１１は，溝９の側壁に樹脂により形成された要素である。医療機器は，溝９の側壁に形成された樹脂層１１を有するので，溝が露出し，溝と血液と接する事態を防止／軽減できる。図２は，樹脂層を説明するための概念図である。樹脂層１１は，少なくとも溝の角領域１２に存在し，溝の形を滑らかにすることが好ましい。このため，この発明の医療機器は，血液接触面の表面粗さについて，溝の加工粗さに依存せずに粗さを低減させることが可能となる。また，樹脂層１１は，溝の側壁を覆ったものであることが好ましい。樹脂層１１は，溝の全体（両側壁，及び上下（左右）の壁）を覆ってもよい。換言すれば，血液流路を構成する壁のすべてが樹脂層により覆われていてもよい。この医療機器は，板状本体部５が血液と接触しないので，板状本体部５の材質について選択の幅を広げることができる。図２に示されるように，樹脂層１１は，溝９の側壁の高さ方向の中心部１８に比べ，最下部１４と最上部１６が厚く，厚みがなだらかに変化する形状を有するものが好ましい。このような形状であれば，血液流路７の断面が円形や楕円形に近づくので，血液の流れがスムーズになり，血栓ができる事態を効果的に防止できる。なお，高さ方向，最下部及び最上部という呼び名は，樹脂層を説明するための便宜上のものであり，最下部を下方にして医療機器を用いる必要はない。この形状は，後述する医療機器の製造方法に従い，樹脂の表面張力を利用することで形成できる。

図３は，血液濾過装置や血液分離装置の層構成を説明するための概念図である。図３に示される通り，この医療機器は，濾液流路層２３と濾過膜３１とをさらに有する。

濾液流路層２３
濾液流路層２３は，血液流路７に沿って配置される濾液流路２１を有する層を意味する。

濾過膜３１
濾過膜３１は，血液流路層３と濾液流路層２３との間に介在し，血液流路７を流れる血液を濾過するための膜である。濾過膜は，血液を濾過して有害物質と余分な水分を取り除くものであり，ナノスケールの孔を多く有するポリマー膜により構成されており，本実施例では，ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）膜が用いられている。ＰＥＳ膜は，ナノスケールの孔により，分子量の小さい血中成分のみを選択的に濾過することができ，血液から有害物質と余分な水分を取り出すことができる。

医療機器の製造方法
この方法は，樹脂塗布工程（Ｓ１０１）と，結合工程（Ｓ１０３）と，ポスト硬化工程（Ｓ１０４）とを含む。樹脂塗布工程（Ｓ１０１）と，結合工程（Ｓ１０３）の間，又は結合工程（Ｓ１０３）と，ポスト硬化工程（Ｓ１０４）との間に，プレ硬化工程（Ｓ１０２）を含んでもよい。図４は，医療機器の製造段階を説明するための概念図である。

樹脂塗布工程（Ｓ１０１）
樹脂塗布工程（Ｓ１０１）は，血液流路７を形成するための溝９を有する板状本体部５の溝９に樹脂を塗布するための工程である。樹脂の例は，熱硬化性樹脂及び光硬化性樹脂である。図４（ａ）は，溝を有する板状本体部の断面の例を示す図である。図４（ａ）に示される溝９を有する板状本体部５は，例えば特開２０１７－１５８８１４号公報や特開２０２０－２２５２４号公報に記載された方法を用いて適宜準備できる。溝９に樹脂１０を塗布する方法は，公知である。塗布の方法は，浸漬塗布，及びスプレー塗布である。図４（ｂ）は溝に樹脂を塗布した様子を示す概念図である。この図では，基板本体部５に樹脂が接着している。浸漬塗布は，樹脂の中に，板状本体部を浸漬すればよい。板状本体部を完全に浸漬させた後に，板状本体部を樹脂から取り出し，余剰な樹脂を溝から除去すればよい。板状本体部を樹脂に浸漬させる条件（環境，板状本体部の向き及び浸漬速度など）や，浸漬時間，板状本体部を樹脂から取り出す際の条件，及び余剰な樹脂を取り除く方法は，適宜調整すればよい。

プレ硬化工程（Ｓ１０２）
プレ硬化工程（Ｓ１０２）は，樹脂塗布工程で溝９に塗布された樹脂を硬化するための任意の工程である。この工程では，樹脂を完全に硬化させるのではなく，樹脂の流動性が無くなる程度に樹脂を硬化させればよい。プレ硬化工程を行わなくてもよい。図４（ｃ）はプレ硬化工程の例を説明するための図である。樹脂が，光硬化性樹脂の場合，図４（ｃ）に示されるように，光（ｈｖ）を樹脂に照射することにより，樹脂を硬化できる。光の照射時間は，用いた光硬化性樹脂や光照射機に応じて適宜調整すればよい。光の照射時間の例は，１秒以上２０秒以下であり，２秒以上１５秒以下でもよい。樹脂が熱硬化性樹脂の場合，樹脂を加熱することで，樹脂を硬化できる。プレ硬化工程（Ｓ１０２）は樹脂を完全に硬化させる必要はない。樹脂が光硬化性樹脂の場合であって，プレ硬化工程とポスト硬化工程とにおいて同じ強度の光を用いる場合，例えば，プレ硬化工程は，ポスト硬化工程の１／１００以上１／５以下の期間だけ光を照射すればよい。本体部５を膜４１，４２で挟む前に，プレ硬化工程で，樹脂を前もって少し硬化させておいて，本体部５を膜４１，４２で挟んだ後に，ポスト硬化工程で，膜４１，４２に塗布された樹脂を硬化することができる。

結合工程（Ｓ１０３）
結合工程（Ｓ１０３）は，板状本体部５を，第１の膜４１及び第２の膜４３ではさむことにより，板状本体部５，第１の膜４１及び第２の膜４３を結合するための工程である。図４（ｄ）は，板状本体部を，第１の膜及び第２の膜で挟んだ様子を示す概念図である。第１の膜４１及び第２の膜４３の例は，濾過膜３１や透析膜である。膜４１，４３は，水分を含んでおり，乾燥していないことが好ましい。膜４１，４３が乾燥していると，毛細管現象により膜内部のポアに樹脂が侵入し，ポアが閉塞することが考えられる。このため，膜４１，４３に水分を付与する工程を含むことは，結合工程の好ましい例である。膜４１，４３に水分を付与するためには，膜４１，４３を水につけてもよいし，スプレー等により膜４１，４３に水を塗布してもよい。膜４１，４３は，可撓性があるので，例えば，膜４１，４３を基板に固定した後に，膜４１，４３を板状本体部に結合させてもよい。例えば，ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜は，ナノポア（緻密層）とマイクロポア（支持層）から構成される非対称膜である。このように緻密層と支持層とを有する膜の場合，緻密層が板状本体部５側になるようにすることが好ましい。
板状本体部５を，第１の膜４１及び第２の膜４３で挟んだのち，静置することが好ましい。この際に，板状本体部５を，第１の膜４１及び第２の膜４３で挟んだものを加圧すると，板状本体部５に存在する樹脂が流路や膜のポアに侵入することが考えられる。

ポスト硬化工程（Ｓ１０４）
ポスト硬化工程（Ｓ１０４）は，結合工程の後に，樹脂塗布工程で溝９に塗布された樹脂を硬化するための工程である。樹脂が，光硬化性樹脂の場合，光を樹脂に照射することにより，樹脂を硬化できる。図４（ｅ）は，結合工程で得られた板状本体部を，第１の膜及び第２の膜ではんだものに光（ｈｖ）を照射し，溝に塗布された樹脂を硬化する様子を示す概念図である。樹脂が熱硬化性樹脂の場合，樹脂を加熱することで，樹脂を硬化できる。光の照射時間は，用いた光硬化性樹脂や光照射機に応じて適宜調整すればよい。光の照射時間の例は，３０秒以上１０分以下であり，１分以上５分以下でもよい。図４（ｆ）は，得られた医療機器の部分図を示す概念図である。

医療機器が血液流路層と濾液流路層とを有する場合，血液流路層を製作した後に，濾液流路層を製作することが好ましい。一方，濾液流路層を先に製作した後に，血液流路層を製作しても構わない。血液流路層については，接着剤中の気泡の有無が流路の表面状態に大きく関係するため，セット確認後に光透過もしくは超音波で気泡の有無をチェックすることが好ましい。濾液流路層を血液流路層より先に製作した場合は，このチェックをしにくくなる。このような観点から，医療機器が血液流路層と濾液流路層とを有する場合，濾液流路層よりも血液流路層を先に製造することが好ましい。濾液流路層の濾液流路は，血液が流れる流路ではないので，流路に樹脂層を形成しなくても構わない。また，血液流路層と濾液流路層とは，例えば接着シートを用いて接着してもよい。

以下のようにして，医療機器を製造した。各工程は全てＣｌａｓｓ１０，００００以上の陽圧クリーンルーム内，もしくはクリーンベンチ内で実施した。無菌操作で行ってもよいし，最終滅菌を施してもよい。特に，医療機器を大量生産する場合は，各工程の順序が大きく変わってもよい。

工程１
レーザー加工機を用いて３００μｍのＰＭＭＡ板（キャスト）から血液流路ベース及び濾液流路ベースの切り出しを行った。レーザーとＰＭＭＡ板の距離は５ｍｍ，出力設定はＰｏｗｅｒ：２０．００ワット／Ｓｐｅｅｄ：０．３インチ／秒／ＰＰＩ：３０，０００Ｈｚであった。

工程２
ガラスシャーレに紫外線硬化樹脂（Ｈｅｎｋｅｌ社製紫外線硬化型接着剤ＬＯＣＴＩＴＥ４３０４（主成分：光硬化型エチルシアノアクリレート））を十分に滴下し，接着剤プールを準備した。

工程３
水中で保管される透析膜（ポリエーテルスルホン製：１００×１０×０．１ｍｍ）の表面の水分を除去し，ガラス板（１００×１００ｍｍ）上にある水分の表面張力を利用して，透析膜をガラス板に固定した。これを２セット用意した。
この時，透析膜を完全に乾燥させると，最終製品の膜強度が劣化するため，表面の余剰水分のみを除去した。
透析膜が乾燥している場合，毛細管現象により膜内部のポアを接着液が伝い，ポアが完全に閉塞されことが考えられるため，十分に注意した。
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜はナノポア（緻密層）とマイクロポア（支持層）から構成される非対称膜なので，ガラス板上ではナノポアが表になるようにした。

工程４
ピンセットで，血液流路ベースを接着剤プール内に浸漬した。

工程５
血液流路ベースが接着剤プールに完全に浸漬された後に，血液流路ベースを取り出し，重力を利用して（必要に応じてヘラ等を用いて），余剰な接着剤を除去した。

工程６
紫外線露光機（１４±４Ｗ／ｍ^２）で，接着剤をプレ硬化させた。プレ硬化時間は１０秒以内とした。なお，プレ硬化は無くても実際は製作可能であった。

工程７
プレ硬化後の血液流路ベースを，工程３で準備したＰＥＳ膜でガラス板ごとボンディングした。この際，重力のみでボンディングし，加圧（プレス）処理をしなかった。プレス処理すると，接着剤が流路内に大きく侵入し，流路幅を狭めると考えられる。

工程８
ボンディングされた血液流路ベースとＰＥＳ膜を紫外線露光機（１４±４Ｗ／ｍ^２）で１２０秒以上照射し，ポスト硬化させた。

工程９
乾燥によるダメージを防ぐために，血液流路セット（ＰＥＳ膜－血液流路層－ＰＥＳ膜）を水中で保管した。

工程１０
最終的な積層は「ＰＥＳ膜－血液流路層－ＰＥＳ膜－濾液流路層－ＰＥＳ膜－血液流路層・・・・」の交互配置とした。工程４と同様に濾液流路ベースを接着剤プールに浸漬し，濾液流路ベースを取り出して余剰な接着剤を除去した。なお，濾液流路は血液と接触しないため，紫外線硬化型接着剤を使用した流路製作方法でなくてもよい。

工程１１
取り出した濾液流路ベースを血液流路セットとボンディングし，紫外線露光機（１４±４Ｗ／ｍ^２）で２４０秒以上照射し，硬化させた。

工程１２
工程１１で製作された「ＰＥＳ膜－血液流路層－ＰＥＳ膜－濾液流路層－ＰＥＳ膜－血液流路層－ＰＥＳ膜」と血液流路セットで，プール浸漬後の濾液流路ベースをボンディングした。

工程１３
工程１０～工程１２を繰り返し，積層流路を形成した。

工程１４
各流路ベースのサポート部分を除去した。

上記のようにして得た医療機器の溝部分を撮影した。得られた画像を図５に示す。図５（ａ）は，実施例により得られた溝部分の図面に代わる写真である。図５（ｂ）は，樹脂層を設けなかった溝部分の図面に代わる写真である。図５（ｂ）に示される通り，樹脂層を設けないと，溝部分が矩形であり，この部分に血栓が生ずる。一方，図５（ａ）に示されるように，樹脂層を設けると角が丸くなる。この結果樹脂層を設けることで，血栓が生ずる事態を軽減できると考えられる。

図６は，得られた医療機器の外観を示す図面に代わる写真である。この医療機器（血液濾過装置）を用いて血液を濾過した。その結果を図７に示す。図７（ａ）は，実施例により得られた医療機器を用いた後に，血液流路層を取り出した様子を示す図面に代わる写真である。図７（ｂ）は，樹脂層を設けなかった医療機器を用いた様子を示す図面に代わる写真である。図７（ｂ）に示されるように，樹脂層を設けない場合，血栓が発生している。一方，図７（ａ）に示されるように，樹脂層を設けることで，血液流路層に血栓が発生しなかった。

この発明は医療機器の分野で利用されうる。

１医療機器
３血液流路層
５板状本体部
７血液流路
９溝
１１樹脂層
２１濾液流路
２３濾液流路層
３１濾過膜
４１第１の膜
４３第２の膜

Claims

複数の血液流路層（３）を有する医療機器（１）であって，
前記複数の血液流路層（３）のそれぞれは，
板状本体部（５）と，
前記板状本体部（５）に形成され，血液流路（７）を形成するための溝（９）と，
前記溝（９）の側壁に形成された樹脂層（１１）と，を有する，
医療機器。
請求項１に記載の医療機器（１）であって，
前記樹脂層（１１）は，前記溝（９）の側壁の高さ方向の中心部に比べ，最下部と最上部が厚く，厚みがなだらかに変化する形状を有する，医療機器（１）。
請求項２に記載の医療機器（１）であって，
前記血液流路（７）に沿って配置される濾液流路（２１）を有する濾液流路層（２３）と，
前記血液流路層（３）と前記濾液流路層（２３）との間に介在し，前記血液流路（７）を流れる血液を濾過するための濾過膜（３１）と，をさらに有する，医療機器。
請求項２に記載の医療機器（１）であって，インプラント型人工腎臓，携帯型人工腎臓，血液透析器，血液濾過器，又は体外式膜型人工肺である，医療機器。
血液流路（７）を形成するための溝（９）を有する板状本体部（５）の前記溝（９）に樹脂を塗布する樹脂塗布工程と，
前記板状本体部（５）を，第１の膜（４１）及び第２の膜（４３）ではさむことにより，前記板状本体部（５），前記第１の膜（４１）及び前記第２の膜（４３）を結合する結合工程と，
前記結合工程の後に，前記樹脂塗布工程で前記溝（９）に塗布された樹脂を硬化するポスト硬化工程と，
を含む医療機器の製造方法。
請求項５に記載の医療機器の製造方法であって，
前記医療機器は，請求項２～４のいずれかに記載の医療機器である，医療機器の製造方法。
請求項６に記載の医療機器の製造方法であって，
前記樹脂は，光硬化性樹脂であり，前記ポスト硬化工程は，光を前記樹脂に照射することにより，前記樹脂を硬化する工程である，医療機器の製造方法。
請求項７に記載の医療機器の製造方法であって，
前記樹脂塗布工程で前記溝（９）に塗布された樹脂に光を照射することにより，前記樹脂を硬化するプレ硬化工程をさらに含み，
前記結合工程は，前記プレ硬化工程の後の工程であり，
前記プレ硬化工程は，前記ポスト硬化工程の１／１００以上１／５以下の期間前記光を照射する工程である，医療機器の製造方法。