JP2023153868A - 結核の感染リスクがある人に対する予防剤として、又は感染した結核患者を治療するための二次薬として使用する組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
シの結核(TB:tuberculosis)病原体であるマイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)の弱毒株である。BCGは、およそ100年前の1921年に母親が出産の
翌日にTBで死亡した乳児に経口的に与えられたとき初めて臨床用途に導入された。その乳児はBCGによるワクチン接種に有害事象を示さず、重要なことに、TBを発症しなかった。その際、経口経路のBCG投与は、低温殺菌されていない乳を与えられた乳児及び小児においてTBを獲得する自然な(胃腸管)経路と考えられていた。TBは貧困と関連しており、世界の貧しい発展途上地域の大きな負担となっている。TBの発生率は貧困及び不平等のために世界的に増加しており、感染が活動性疾患へと進行するリスクを大幅に増加させるHIV/AIDSの大流行と共に悪化している。糖尿病、メタボリックシンドローム、喫煙、並びに最近では栄養失調及び貧しい社会経済的状況に起因するビタミン欠乏症が、TBの重要なリスク因子として現れてきている。重要なことに、これらの因子が新たなTBワクチンの有効性評価にどのように影響し得るのか、研究又は患者集団を含む臨床試験計画を様々なかかるリスク因子で定義する際には、特に注意が必要である。グローバル化の高まりと、TBの多剤耐性(MDR:multidrug-resistant)株及び広範囲薬
剤耐性(XDR:extensively drug resistant)株の出現により、TBは世界全体にとってますます深刻な脅威になりつつある。
来の活動性TB症例に対して注目すべきリソースとなっている。それにもかかわらず、WHOの世界結核終息戦略(End TB Strategy)は、2035年までにTB罹患率を90%
、TB死亡率を95%削減することを誓い、この野心的な目標を達成するために、迅速で信頼性の高い、よりアクセスしやすい診断ツール、治療を短縮するための新たな毒性が低くてより効果的な抗生物質、及び最終的には肺TBを予防するための新たなワクチンに対する緊急の必要性が認識されている。
「MTBVAC株」は、M.ツベルクローシスMT103臨床株のRv0757遺伝子を欠失し、更にRv2930(fadD26)遺伝子の欠失を備えるM.ツベルクローシス株の分離された微生物を指すために使用される。したがって、上記株は、M.ツベルクローシスに由来する2つの独立した変異を提示し、独立したphoP欠失は、上記遺伝子の不活性化に由来するワクチンの特性に影響を及ぼさない。したがって、「MTBVAC株」は、Rv2930(fadD26)遺伝子の欠失によりPDIM産生が不活性化されることを特徴とするため、この株はRv2930遺伝子及びRv0757遺伝子の欠失を備えることを特徴とする。
ディング配列も含まれていない。最終的なコンストラクトSO2ΔfadD26::ΔphoPをMTBVAC株と名付けた。MTBVAC株では、fadD26にマークのない
欠失を導入することで、PDIM生合成の遺伝的に安定した消滅を保証する。遺伝子fadD26で生じた欠失の大きさは1511bpを含み、PDIM生合成においてこの必須遺伝子の完全な不活性化をもたらす。野生型遺伝子は1752bp(583アミノ酸)である。残存するres scarはγδ-リゾルバーゼによるhygrの切除の過程で残された。この欠失の結果、PDIM遺伝子座(fadD26-ppsE)における次の5つの遺伝子の転写レベルが減少し、MTBVACにおけるPDIM生合成が完全に消滅する(Ainhoa Arbues PhD Thesis)。M.ツベルクローシスのPDIM遺伝子座は、染色体の50kbフラグメント上にクラスター化した13個の遺伝子を含む。該領域は、M.ツベルクローシスのゲノム中で最大のオペロンである(Camacho, et al. 2001、Camacho, et al. 1999、Cox, et al. 1999、Trivedi, et al. 2005)。
配列番号1
ATGCCGGTGACCGACCGTTCAGTGCCCTCTTTGCTGCAAGAGAGGGCCGACCAGCAGCCTGACAGCACTGCATATACGTACATCGACTACGGATCCgaccccaagggatttgctgacagcttgacttggtcgcaggtctacagtcgtgcatgcatcattgctgaagaactcaagttatgcgggttacccggagatcgagtggcggttttagcgccacaaggactggaatatgtccttgcattcctgggcgcacttcaggctggatttatcgcggttccgctgtcaactccacagtatggcattcacgatgaccgcgtttctgcggtgttgcaggattccaagccggtagccattctcacgacttcgtccgtggtaggcgatgtaacgaaatacgcagccagccacgacgggcagcctgccccggtcgtagttgaggttgatctgcttgatttggactcgccgcgacagatgccggctttctctcgtcagcacaccggggcggcttatctccaatacacgtccggatcgacgcgtacgccggccggagtcattgtgtcgcacacgaatgtcattgccaatgtgacacaaagtatgtacggctatttcggcgatcccgcaaagattccgaccgggactgtggtgtcgtggctgcctttgtatcacgatatgggcctgattctcggaatttgcgcaccgctggtggcccgacgccgcgcgatgttgatgagcccaatgtcatttttgcgccgtccggcccgctggatgcaactgcttgccaccagcggccggtgcttttctgcggcaccgaatttcgccttcgagctggccgtgcgcagaacatctgaccaggacatggcggggctcgacctgcgcgacgtggtcggcatcgtcagtggcagtgagcgaatccatgtggcaaccgtgcggcggttcatcgagcggttcgcgccgtacaatctcagccccaccgcgatacggccgtcgtacgggctcgcggaagcgaccttatatgtggcagctcccgaagccggcgccgcgcccaagacggtccgttttgactacgagcagctgaccgccgggcaggctcggccctgcggaaccgatgggtcggtcggcaccgaactgatcagctacggctcccccgacccatcgtctgtgcgaatcgtcaacccggagaccatggttgagaatccgcctggagtggtcggtgagatctgggtgcatggcgaccacgtgactatggggtattggcagaagccgaagcagaccgcgcaggtcttcgacgccaagctggtcgatcccgcgccggcagccccggaggggccgtggctgcgcaccggcgacctgggcgtcatttccgatggtgagctgttcatcatgggccgcatcaaagacctgctcatcgtggacgggcgcaaccactaccccgacgacatcgag
gcaacgatccaggagatcaccggtggacgggccgcggcgatcgcagtgcccgacgacatcaccgaacaactggtggcgatcatcgaattcaagcgacgcggtagtaccgccgaagaggtcatgctcaagctccgctcggtgaagcgtgaggtcacctccgcGATATCGAAGTCACACAGCCTGCGGGTGGCCGATCTCGTTCTGGTGTCACCTGGTTCGATTCCCATCACCACCAGCGGCAAGATCCGGCGGTCAGCCTGCGTCGAACGCTATCGCAGCGACGGCTTCAAGCGGCTGGACGTAGCCGTATGA
配列番号2
ATGCCGGTGACCGACCGTTCAGTGCCCTCTTTGCTGCAAGAGAGGGCCGACCAGCAGCCTGACAGCACTGCATATACGTACATCGACTACGGATCCACTAGTTCTAGAGCAACCGTCCGAAATATTATAAATTATCGCACACATAAAAACAGTGCTGTTAATGTGTCTATTAAATCGATTTTTTGTTATAACAGACACTGCTTGTCCGATATTTGATTTAGGATACATTTTTATGAGATCCCCCGGGCTGCAGGAATTCGATATCGAAGTCACACAGCCTGCGGGTGGCCGATCTCGTTCTGGTGTCACCTGGTTCGATTCCCATCACCACCAGCGGCAAGATCCGGCGGTCAGCCTGCGTCGAACGCTATCGCAGCGACGGCTTCAAGCGGCTGGACGTAGCCGTATGA
配列番号3
ATGCGGAAAGGGGTTGATCTCGTGACGGCGGGAACCCCAGGCGAAAACACCACACCGGAGGCTCGTGTCCTCGTGGTCGATGATGAGGCCAACATCGTTGAACTGCTGTCGGTGAGCCTCAAGTTCCAGGGCTTTGAAGTCTACACCGCGACCAACGGGGCACAGGCGCTGGATCGGGCCCGGGAAACCCGGCCGGACGCGGTGATCCTCGATGTGATGATGCCCGGGATGGACGGCTTTGGGGTGCTGCGCCGGCTGCGCGCCGACGGCATCGATGCCCCGGCGTTGTTCCTGACGGCCCGTGACTCGCTACAGGACAAGATCGCGGGTCTGACCCTGGGTGGTGACGACTATGTGACAAAGCCCTTCAGTTTGGAGGAGGTCGTGGCCAGGCTGCGGGTCATCCTGCGACGCGCGGGCAAGGGCAACAAGGAACCACGTAATGTTCGACTGACGTTCGCCGATatcgagctcgacgaggagacccacgaagtgtggaaggcgggccaaccggtgtcgctgtcgcccaccgaattcaccctgctgcgctatttcgtGATCAACGCGGGCACCGTGCTGAGCAAGCCTAAGATTCTCGACCACGTTTGGCGCTACGACTTCGGTGGTGATGTCAACGTCGTCGAGTCCTACGTGTCGTATCTGCGCCGCAAGATCGACACTGGGGAGAAGCGGCTGCTGCACACGCTGCGCGGGGTGGGCTACGTACTGCGGGAGCCTCGATGA
配列番号4
ATGCGGAAAGGGGTTGATCTCGTGACGGCGGGAACCCCAGGCGAAAACACCACACCGGAGGCTCGTGTCCTCGTGGTCGATGATGAGGCCAACATCGTTGAACTGCTGTCGGTGAGCCTCAAGTTCCAGGGCTTTGAAGTCTACACCGCGACCAACGGGGCACAGGCGCTGGATCGGGCCCGGGAAACCCGGCCGGACGCGGTGATCCTCGATGTGATGATGCCCGGGATGGACGGCTTTGGGGTGCTGCGCCGGCTGCGCGCCGACGGCATCGATGCCCCGGCGTTGTTCCTGACGGCCCGTGACTCGCTACAGGACAAGATCGCGGGTCTGACCCTGGGTGGTGACGACTATGTGACAAAGCCCTTCAGTTTGGAGGAGGTCGTGGCCAGGCTGCGGGTCATCCTGCGACGCGCGGGCAAGGGCAACAAGGAACCACGTAATGTTCGACTGACGTTCGCCGATATCGAATTCCTGCAGCCCGGGGGATCTCATAAAAATGTATCCTAAATCAAATATCGGACAAGCAGTGTCTGTTATAACAAAAAATCGATTTAATAGACACATTAACAGCACTGTTTTTATGTGTGCGATAATTTATAATATTTCGGACGGTTGCTCTAGAACTAGTGGATCAACGCGGGCACCGTGCTGAGCAAGCCTAAGATTCTCGACCACGTTTGGCGCTACGACTTCGGTGGTGATGTCAACGTCGTCGAGTCCTACGTGTCGTATCTGCGCCGCAAGATCGACACTGGGGAGAAGCGGCTGCTGCACACGCTGCGCGGGGTGGGCTACGTACTGCGGGAGCCTCGATGA
に病原性を失い、現在100超の遺伝子を欠失していることがわかっているM.ボビス(M.bovis)株に由来する弱毒生ワクチンである。Behr, M. A. BCG-different strains, different vaccines Lancet Infect Dis 2002, 2(2), 86-92。
of M. tuberculosis by signature-tagged transposon mutagenesis. Mol Microbiol 34:257-267。
ヒトにおいてTBを予防するためのワクチンの使用は、今でほぼ1世紀の間、大きな課題であることが証明されている。M.ボビス由来のBCGは、現在使用されている唯一の認可されたTBワクチンであり、世界で最も広く使用されているワクチンである。1920年代の初めからBCGワクチンの開発及び一般投与は、世界からTBを根絶することができるという見通しで、大きく発展してきた。しかしながら、これらの初期の見通しは達成されておらず、多数の有効性試験の結果から、現在の形態のBCGワクチンは、特に疾患が流行している第三世界の地域で成人の呼吸器型の疾患の制御への使用は制限されていることが明らかである。Fine, P.E. Variation in protection by BCG: implications of
and for heterologous immunity. Lancet 1995, 346(8986), 1339-1345。M.ツベルク
ローシスの病原性及び防御免疫の生成につながる免疫応答モデルに関するより多くの知識により、BCGよりも良好なワクチンを開発することが可能である。宿主にBCGがワクチン接種される場合に、より高い防御レベルが達成されるという観察は、生存能及び持続性が結核ワクチンの成功に必要な基本特性であることを示唆している。この意味で、米国特許第8287886号では、不活性化されたRv0757(phoP)遺伝子と、PDIM合成を妨げるphoPの第2の独立した変異とを有し、プロトタイプの単回投与の生ワクチン用に提供されるM.ツベルクローシス株の使用が、免疫不全SCIDマウスにおいてBCGよりも弱毒化されており、マウスではBCGによって付与されるものに匹敵す
る防御レベル、またモルモットではBCGよりも高い防御をもたらすことを教示した。
ツベルクローシスのパントテネート栄養要求変異株は、疾患を引き起こすことなく、SCIDマウスにおいて持続することを示した。Sambandamurthy, V. K., Wang, X., Chen, B. et al. A pantothenate auxotroph of M. tuberculosis is highly attenuated and protects mice against tuberculosis. Nat Med 2002, 8(10), 1171-1174。また、個々のロイシン栄養要求株は強く弱毒化されており、SCIDマウスにおいてin vivoでは複製することができない。Hondalus, M. K., Bardarov, S., Russell, R., Chan, J., Jacobs, W. R., Jr. & Bloom, B. R. Attenuation of and protection induced by a leucine auxotroph of M. tuberculosis. Infect Immun 2000, 68(5), 2888-2898。したがって、M.ボビスBCGで抑制される遺伝子を保持しながら、M.ツベルクローシスに基づくワクチン株を正常に弱毒化させることができるという原理は、現在一般的に受け入れられている。
BCG vaccines by whole-genome DNA microarray. Science 1999, 284(5419), 1520-1523。したがって、M.ツベルクローシスの新たな弱毒変異株は、病原性が少なく、ワクチンとしてより効果的である可能性があると推論された。しかしながら、この点に関して、M.ツベルクローシスによる自然感染及びBCGによるワクチン接種には、結核に対する防御免疫をもたらす能力に違いはないことが示されている。Sampson, S. L., Dascher, C. C., Sambandamurthy, V. K. et al. Protection elicited by a double leucine and pantothenate auxotroph of M. tuberculosis in guinea pigs. Infect Immun 2004, 72(5),
3031-3037。潜伏性結核を有するM.ツベルクローシスに感染した個体は、感染していない個体と比較して再感染後の進行性結核のリスクが79%低い(Andrews 2012. CID 54:784-790)。さらに、これらの個体のほとんどがBCGによるワクチン接種を受けている可能性があるという事実を考慮すると、これは実際には、BCG及びM.ツベルクローシスによって提供される防御免疫に違いがある可能性を示している。これは、M.ツベルクローシスの合理的な弱毒化によってBCGを改善することが可能かどうかについて疑問を提起した。この文脈では、PhoPタンパク質の合成及びPDIM合成における2つの独立した変異の組合せを有する、米国特許第8287886号に記載されている変異型M.ツベルクローシス株は、BCGの10倍の用量で適用された場合でも、SCIDマウスモデルでBCGよりも弱毒化されており、モルモットモデルではBCGよりも防御の程度が高いという観察は、特に関連性が高いと考えられた。
この種のワクチン用量の50倍で接種された6匹のモルモットにおいて有毒とされなかった。さらに、それらの生存率及び体重曲線が研究された。生存率は6ヶ月の実験期間後に100%であった。米国特許第8287886号の図12は、6ヶ月間の全ての動物で観察された体重増加を示し、SO2株の非毒性(Y=グラム単位の体重及びX=週単位の感染時間)を示す。さらに、M.ツベルクローシスによる感染後にワクチン接種されたモルモットの生存率も米国特許第8287886号にて研究された(図13)。モルモットにおける防御研究は、300日後のモルモットの生存率を追跡した。生存曲線を、ワクチン接種を受けていないモルモット(生理食塩水)及び現在のBCGワクチン、M.ツベルクローシスphoP-株又はSO2株(phoP-及びPDIM-変異)でワクチン接種されたモルモットについて測定した。皮下ワクチン接種後、生存率を研究するため高用量のM.ツベルクローシスの病原性株(H37Rv)で動物を感染させた。60日後、ワクチン接種を受けていない6匹のモルモット(生理食塩水)が死亡したが、SO2株、phoP-及びBCGでワクチン接種された群は生存した。感染の300日後にBCG及びphoP-でワクチン接種された3匹のモルモットが死亡したのに対し、SO2株でワクチン接種された群では1匹のみであり、このことは、phoP変異株の防御が現在のBCGワクチンの防御と類似しているが、phoP-及びPDIM-の二重変異株であるSO2株によるワクチン接種は、モルモットモデルにおいてより良好に防御したことを示した。さらに、米国特許第8287886号の図14は、図13で追跡したモルモットの400日後の生存を示す。ワクチン接種を受けていないモルモット6匹は60日後に死亡した。感染400日後、SO2株でワクチン接種を行った群の3匹のモルモットが生存した(図14a)のに対し、BCG(図14a及び図14b)及びphoP-(図14b)でワクチン接種したモルモットはわずか1匹が生存したにすぎず、ここでも、phoP変異株の防御がBCGの防御と類似する一方で、phoP-及びPDIM-の二重変異株であるSO2株によるワクチン接種が、実験の400日後により良好に防御していることを示した。
よって与えられるものであった。そのため、本発明の著者らの第1の目的は、この特定の年齢層の集団におけるTBの治療又は予防のために新生児において有用な、好ましくは凍結乾燥されたワクチンを得ることであった。そのことを念頭に、本発明の著者らは、新生児において、本出願の実施例2及び実施例3に記載される実験を行い、これらの実験の結果、2.5×104CFU又は2.5×105CFU以上の推定投与量のMTBVACによるワクチン接種が、TBエンデミック環境の新生児において免疫原性であると結論付けた。
健康なBCGナイーブのHIVに曝露されていない南アフリカの新生児において、BCGワクチンと比較して、MTBVACの用量レベルを段階的に増大させて安全性及び反応原性を評価する。
健康なBCGナイーブのHIVに曝露されていない南アフリカの新生児において、MTBVACの用量レベルを段階的に増大させて免疫原性を評価する。
段階的に用量レベルを増大させたMTBVACを受ける新生児においてQuantiFERON-TB Gold Plus(QFT)変換率を評価する。
MTBVAC及びBCGのワクチン接種によって誘導される主要組織適合性(MHC)拘束性T細胞応答の差異を評価する。
MTBVAC及びBCGのワクチン接種により誘導されるドナー非拘束性T細胞応答の差異を評価する。
える。
、MTBVAC又はBCGのいずれかを受ける。
述べたように、MTBVAC株をそのプロトタイプSO2に表現型上及び機能上、類似するように遺伝子操作を行い、したがって、SO2株はMTBVACワクチンの最も適切な生産プロセスを確立するための適切な出発点とみなされたことに留意されたい。
Middlebrook 7H9及び変形(Media for Tubercle Bacilli, Dubos, R.J. and Middlebrook, G. American Review of Tuberculosis and Pulmonary Diseases, 1947 Vol. 56 No.4 pp. 334-45 ref.15)。
Sauton合成培地(Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition, Ronald M. Atlas, CRC Press, 2010. Page 1540)及び変形。
前記微生物が、
i)Rv0757遺伝子の遺伝的欠失による不活性化によるPhoP-表現型と、
ii)PDIM産生を妨げる第2の遺伝子Rv2930(fadD26)の欠失(PDIM-表現型)とを有し、好ましくは前記M.ツベルクローシス株がMTBVAC株であり、
前記組成物がフリーズドライ組成物であり、
前記組成物が、安定剤としてスクロース及びグルタミン酸ナトリウムを添加することにより前記微生物を含む培養培地を凍結乾燥させることによって得られ、
前記培養培地がSDG培地である、ワクチン組成物を提供する。より好ましくは、第13の態様では、本発明は、弱毒生M.テューバキュローシスワクチン組成物であって、i)Rv0757遺伝子の遺伝的欠失による不活性化によるPhoP-表現型と、ii)PDIM産生を妨げる第2の遺伝子Rv2930(fadD26)の欠失(PDIM-表現型)とを有するM.ツベルクローシス株に属する分離された微生物を含み、好ましくは前記M.ツベルクローシス株がMTBVAC株であり、前記弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物が本発明の第12の態様の方法によって得られる又は取得可能である、ワクチン組成物を提供する。
。ストッパーリング工程では、チャンバーを、0.22μmで濾過された乾燥窒素ガスにより脱気し、真空を800mbar(わずかに真空)に設定し、ストッパーをバイアルに押し込む。本発明で使用され得る代替の凍結乾燥サイクルは、当該技術分野でよく知られている。したがって、本発明の方法は、例えば-70℃~-30℃(例えば、-60℃~-40℃、又は-50℃)の温度で又はその程度の温度まで(at or to about)凍結することを含んでもよい。凍結を約30分~240分(例えば、60分~120分)以上行うことができる。次いで、本明細書に記載されているように、材料を1つ以上の乾燥工程に供してもよい。これらの工程では、真空を適用することができ(例えば、25mT)、一定期間(100分~1000分等、例えば、200分~600分又は300分~500分)に亘って徐々に(例えば、0.1℃/分~1.0℃/分、又は0.5℃/分)温度を変化させることができる。一次乾燥では、温度は、例えば-30℃~+10℃、例えば-20℃~+5℃又は-15℃~0℃まで又はその程度の温度まで上昇させてもよく、一方、二次乾燥では、例えば+5℃~+35℃、例えば10℃~30℃、又は15℃~20℃まで温度を変化させてもよい。当業者に知られているとおり、これらのパラメータ(例えば、温度、保持時間、ランプ速度、及び真空レベル)は、例えば、得られる結果に基づいて変更することができる。
TBに感染した患者を治療するための二次薬としての使用のため投与される。上記組成物は、皮内経路を介して投与されることがより好ましい。
新生仔C3Hマウス(1日齢~3日齢)に、1回の臨床用量を含む25μlのBCG(およそ2.5×105)、又は指定のCFU投与量のMTBVACを用いて皮内にワクチン接種を行った。BCG群の場合、ロット111053F及びロット113033Cに対応する、BCGデンマーク株の市販バイアルを使用した。MTBVACの場合、MTBVAC株を増殖させたSDG培地の凍結乾燥によって生産されるMTBVACワクチンで動物を免疫し、上記凍結乾燥を行うため、グルタミン酸ナトリウム10g/L~40g/L及びスクロース100g/L~400g/Lの濃度のグルタミン酸ナトリウム及びスクロース(GSA)を加えた。凍結乾燥した製剤を再懸濁した。
ワクチン接種から8週間後、マウスに150CFUのM.ツベルクローシス株H37Rvで鼻腔内チャレンジを行った。4週間後、マウスを屠殺し、7H11S固体培地上の組織ホモジネートのプレーティングにより肺における細菌負荷を特定した。結果を図4に示す。
ワクチン接種から8週間後、マウスを屠殺し、免疫原性評価のため脾臓細胞を分離した。100万個の脾臓細胞を、精製タンパク質誘導体(PPD)10μg/ml、オーバーラップするESAT6ペプチド若しくはCFP10ペプチド2μg/ml、又は非抗原(陰性対照)の存在下で24時間インキュベートした。インターフェロンガンマ(IFNγ)産生細胞をELISPOTにより分析した。結果を図5に示す。
MTBVACによって誘発されるPPD、ESAT6又はCFP10に特異的な防御有効性も免疫原性も、新生仔マウスモデルにおいて用量依存性ではないことが示された。
目的:本発明者らは、本発明に記載されるMTBVACワクチンを用いた新生児のワクチン接種後の免疫原性を決定し、誘導免疫応答を特性評価するため探索を行った。
ヘパリン化した新鮮な全血を、BCG、MTBVAC、若しくはフィトヘマグルチニン(PHA)で直ちに刺激するか、又は37℃で12時間刺激せずにおいた(Nil)。刺激条件は、血液量の半分[250μL(0.25ml)]、並びにNilのみ、MTBVAC及びBCGを含む。7時間の刺激の後、上清(可溶性サイトカイン/ケモカイン分析用)を全ての条件から収集し、-BOCで凍結し、更なる分析用にSponsorに送るため保管した。上清除去後、ブレフェルジン(brefeldin)Aを、残りの全血及びチュー
ブに加えて、プログラム可能な水浴で更に5時間インキュベートした。水浴は、合計12時間の刺激の後にスイッチがオフになる。翌朝、赤血球を溶解するため、また白血球を固定するためFACS溶解液を加えた。次いで、固定された白血球を、後の細胞内サイトカイン染色用及びフローサイトメトリー用に凍結した。フローサイトメトリーの染色及び取得は、後の時間点で、バッチで行われる。CD4 T細胞による特異的1型サイトカイン及びIL-17の頻度及びパターンの測定を評価した。免疫原性の時間点は、SATVIにより行われた最近の研究に基づいて選択されており、乳児におけるBCG誘発性T細胞応答のピークは生後6週~10週あたりであることを示している。
告され、1例の腫脹事象が重症であった(35mm)。28日目においてSAEは報告されなかった。
Claims (19)
- 使用準備の整ったフリーズドライ弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物を製造する方法であって、
前記組成物が、
i)Rv0757遺伝子の遺伝的欠失による不活性化によるPhoP-表現型であって、PhoPのオープンリーディングフレーム(ORF)配列が配列番号4からなる表現型と、
ii)PDIM産生を妨げる第2の遺伝子Rv2930(fadD26)の欠失(PDIM-表現型)であって、fadD26のオープンリーディングフレーム(ORF)配列が配列番号2からなる欠失と、
を有する、M.ツベルクローシスMTBVAC株に属する分離された微生物を含み、
前記方法が、MTBVAC株の培養を開始することと、1つ以上の適切な細胞培地を用いて前記細菌を拡大又は増幅することとを含み、
前記方法が、凍結乾燥前の大量培養のため、以下:
前記方法が好気的条件下で行われる、方法。 - 前記方法が、凍結乾燥工程に先立って大量培養に使用されるSDG培地に安定剤としてスクロース及びグルタミン酸ナトリウムを添加することによるフリーズドライ工程を更に
含む、請求項1又は2に記載の方法。 - MTBVAC株に属する分離された微生物を含む弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物であって、
前記微生物が、
i)Rv0757遺伝子の遺伝的欠失による不活性化によるPhoP-表現型と、
ii)PDIM産生を妨げる第2の遺伝子Rv2930(fadD26)の欠失(PDIM-表現型)と、
を有し、
前記組成物がフリーズドライ組成物であり、
前記組成物が、安定剤としてスクロース及びグルタミン酸ナトリウムを添加することにより前記微生物を含む培養培地を凍結乾燥させることによって得られ、
前記培養培地がSDG培地である、ワクチン組成物。 - 弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物であって、i)Rv0757遺伝子の遺伝的欠失による不活性化によるPhoP-表現型と、ii)PDIM産生を妨げる第2の遺伝子Rv2930(fadD26)の欠失(PDIM-表現型)とを有するMTBVAC株に属する分離された微生物を含み、前記弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物が請求項1~3のいずれか一項に記載の方法によって得られる又は取得可能である、ワクチン組成物。
- フリーズドライされている、弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- 請求物4又は7に記載のフリーズドライ組成物に、水、好ましくは注射用滅菌水を添加して得られる再構成組成物。
- 前記組成物が、0.1ml当たり、好ましくは水0.1ml当たり、少なくとも3×103cfu以上の微生物株を含むことを特徴とする、請求項4~8のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- 前記組成物が、0.1ml当たり3×104cfu~0.1ml当たり17×106cfuの前記分離された微生物株を含む、請求項4~8のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- 前記組成物が、0.1ml当たり3×104cfu~17×104cfu、又は0.1ml当たり3×105cfu~17×105cfu、又は0.1ml当たり3×106cfu~17×106cfuの前記分離された微生物株を含む、請求項4~8のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- 前記組成物が、0.1ml当たり少なくとも3×103cfu以上の前記分離された微生物株、及び0.1ml当たり17×106cfuの前記分離された微生物株を含む、請求項4~8のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- 前記組成物が、0.1ml当たり3×104cfu~17×104cfu、又は0.1ml当たり3×105cfu~17×105cfu、又は0.1ml当たり3×106cfu~17×106cfuの前記分離された微生物株を含む、請求項4~8のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- M.ツベルクローシスによる感染のリスクがある新生児における、M.ツベルクローシスコンプレックス、好ましくはM.ツベルクローシスによって引き起こされる感染症の予防又は阻止に使用される、請求項4~13のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- M.ツベルクローシスによる感染症のリスクがある小児、青年及び成人等の新生児ではないヒトにおける、M.ツベルクローシスコンプレックス、好ましくはM.ツベルクローシスによって引き起こされる感染症の予防又は阻止(ブースターワクチン接種を含む)に使用される、請求項4~13のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- 結核疾患を発症するリスクがあり、潜伏性結核感染症を患う、ヒト新生児、並びに小児、青年及び成人等の新生児ではないヒトにおける、M.ツベルクローシスコンプレックス、好ましくはM.ツベルクローシスによって引き起こされる活動型疾患と関連する臨床総体症状の発症の予防又は阻止に使用される、請求項4~13のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- 新生児、並びに小児、青年及び成人等の新生児ではないヒトにおいて潜伏性及び/又は活動性のTBに感染した患者を治療するための二次薬として使用される、請求項4~13のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- M.ツベルクローシスによる感染のリスクがあるヒト新生児、並びに小児、青年及び成人等の新生児ではないヒトにおける、M.ツベルクローシスコンプレックス、好ましくはM.ツベルクローシスによって引き起こされる感染症に対する予防的治療又は阻止治療におけるワクチン再接種、ブースターワクチン接種又はブースター投薬に使用される、請求項4~13のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
- 新生児、並びに小児、青年及び成人等の新生児ではないヒトにおける非結核マイコバク
テリアによる感染症を含む、M.ツベルクローシスによって引き起こされる結核疾患以外の任意の無関係の感染症の予防のための二次薬として使用される、請求項4~13のいずれか一項に記載の弱毒生M.ツベルクローシスワクチン組成物。
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