JP2023138858A - サイクリン依存性キナーゼの選択的インヒビターとしてのピラゾロ-トリアジン誘導体および/またはピラゾロ-ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン誘導体およびピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体ならびに/またはその薬学的に許容され得る塩、これらの誘導体の、特に細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、心血管疾患、および感染性疾患の予防および/または処置のための、薬学的に活性な剤としての使用を提供すること。【解決手段】さらに、本発明は、ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン誘導体およびピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体ならびに/またはその薬学的に許容され得る塩のうちの少なくとも1つを含む薬学的組成物に関する。【選択図】なし
Description
本発明は、ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン誘導体およびピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体ならびに/またはその薬学的に許容され得る塩、これらの誘導体の、特に細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、心血管疾患、および感染性疾患の予防および/または処置のための、薬学的に活性な剤としての使用に関する。さらに、本発明は、ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン誘導体およびピラゾロ[1,5-a]ピリミジン誘導体ならびに/またはその薬学的に許容され得る塩のうちの少なくとも1つを含む薬学的組成物に関する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーメンバーは、細胞周期の進行を誘発するので、特にがんの魅力的な治療標的と考えられている。転写およびRNAプロセシングなどの他の過程を調節するCDKファミリーメンバーは、あまり注目されてこなかったが、異なる病理学的過程に関与することが実験的に証明されつつある。細胞周期の調節と共に、CDK/サイクリン複合体は、RNAポリメラーゼII(Pol II)転写装置の保存された構成要素としても同定されている(Bregman et al.,2000,Front Biosci.5:244-257)。現在、20種の哺乳動物CDKが公知である。CDK7~13が転写に関与している一方で、CDK1、2、4、および6のみが細胞周期との関連が実証可能である。CDK7は、哺乳動物CDKのうちでは珍しく、キナーゼ活性を合併し、細胞周期の進行および転写の両方を制御する(Desai et al.,1995,Mol.Cell Biol.15,345-350)。
哺乳動物細胞から精製される基本転写因子TFIIHは、10のサブユニットからなり、そのうちの7つ(p62、p52、p44、p34、XPD、XPB、およびTTDA)は、コア複合体を形成する。3つのサブユニット(サイクリンH、MAT1、およびCDK7)はCDK活性化キナーゼ(CAK)を形成し、これは、複合体のXPD(ATP依存性ヘリカーゼ)サブユニットを介してTFIIHのコアに連結される。転写開始過程中、TFIIHのヘリカーゼ活性によりコアプロモーターDNAが開裂する一方で、CDK7は、Pol IIのC末端ドメイン(CTD)のセリン5および7(Akhtar et al.,2009,Mol.Cell 34,387-393)ならびに開始から伸長への移行を調節する他の転写因子をリン酸化する(Larochelle et al.,2012,Nat.Strut.Mol.Biol.19,1108-1115)。したがって、CDK7は、転写過程に必須の因子であり、CDK7は、がん治療、特に転写依存性のがんの標的であることが示唆される。
CDK7は、長きにわたり、細胞の代謝および生存能において重要な役割を有すると主張されてきた。転写CDKインヒビターは、多数の短命の抗アポトーシスタンパク質(骨髄性細胞白血病-1(Mcl-1)、B細胞リンパ腫エクストラロング(Bcl-xL)およびXIAP(X連鎖IAP)、D-サイクリン、c-Myc、Mdm-2(p53を安定化する)、p21waf1タンパク質(その転写は、核性因子-κB(NF-kB)および低酸素症誘導性VEGFによって媒介される)などの抗アポトーシスタンパク質)を下方制御する(Shapiro GI.2006,J Clin Oncol;24(11):1770-83)。転写非選択性サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールは、Mcl-1の転写抑制および下方制御によって多発性骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導する。これらの所見は、CDK7が悪性疾患および細胞周期関連疾患の処置を目的にする薬物の有益な標的であり得るという以前の仮説を支持していた(Lolli G and Johnson LN.2005.Cell Cycle 4:572-577)。
CDK7の機能は基本転写の制御因子であり、CDK7は、調節領域の変異ならびに転写因子、補因子、クロマチン制御因子、および非コードRNAの変異に関連する多数の疾患および症候群の処置のための治療標的である。これらの変異は、特に、がん、自己免疫、神経学的障害、発達症候群、糖尿病、心血管疾患、および肥満に寄与し得る。いくつかの転写因子は、RNAポリメラーゼIIの休止の開放および延長を調節し、その発現または機能が変化したときに、浸潤性腫瘍細胞(c-Myc)またはいくつかの自己免疫形態(AIRE)を産生することができる(Tong Ihn Lee and Richard A.Young,Cell,2013,152:1237-1251)。したがって、ヒトCDK7キナーゼ活性を阻害すると、基本転写過程の阻害による癌遺伝子に関連するいずれかの転写因子の阻害によって、細胞周期の進行および転写制御の機能を介した抗増殖活性が得られる可能性が高い。CDK7ががん細胞内の他のハウスキーピング遺伝子よりも発がん性転写因子の指数関数的発現をより劇的に制御することが示されていることがより重要である。したがって、CDK7を阻害すると、一定の癌遺伝子およびハウスキーピング遺伝子の転写に様々に影響を及ぼすことができ、したがって、治療窓(therapeutic window)を確実にすることができる。このため、CDK7による適切な基本転写阻害による転写制御および薬理学的阻害を、増殖性障害(がんが含まれる)を処置するために適用することができる。転写の一般的な制御因子としてのCDK7は、炎症、ウイルス複製(HIV、EBVなど)、がん、および心臓肥大のような疾患の処置のための治療標的である。
HIV-1遺伝子発現は、HIV-1の長い縦列反復の転写伸長を誘導するウイルストランス活性化タンパク質(Tat)によって制御される。この誘導には、RNAポリメラーゼIIのC末端ドメイン反復の過剰リン酸化が必要である。前述の過剰リン酸化を達成するために、Tatは、プロモーター複合体、特にTFIIH関連CDK7の基本転写因子に関連するCTDキナーゼを刺激する(Nekhai et al.;Biochem
J.(2002)364,649-657)。米国特許第615968号の発明者はまた、TatがCDK7に結合すること、およびこの相互作用でCAKがCTDをリン酸化する能力が増大することを記載している。米国特許第615968号の著者らは、さらに、Tatによる転写活性化がCDK7のキナーゼ活性に依存することを開示している。さらに、Young Kyeung Kimらは、TFIIHの動員および活性化が、HIVの潜伏期からの出現の律速段階であると結論付けている(Young Kyeung Kim,EMBO(2006)25,3596-3604)。
J.(2002)364,649-657)。米国特許第615968号の発明者はまた、TatがCDK7に結合すること、およびこの相互作用でCAKがCTDをリン酸化する能力が増大することを記載している。米国特許第615968号の著者らは、さらに、Tatによる転写活性化がCDK7のキナーゼ活性に依存することを開示している。さらに、Young Kyeung Kimらは、TFIIHの動員および活性化が、HIVの潜伏期からの出現の律速段階であると結論付けている(Young Kyeung Kim,EMBO(2006)25,3596-3604)。
CDK7およびCDK9ならびにキナーゼ複合体の他の構成要素(MAT-1/サイクリンH)のレベルは、ヒトサイトメガロウイルス感染の際に上方制御される。さらに、CDK7およびCDK9のキナーゼ活性が増加する(Tamrakar et al.,Journal of Virology,2005,79;15477-15493)。
多数の抗ウイルス薬は、ウイルスタンパク質を標的にする。これらの抗ウイルス薬には、ウイルスがしばしばこれらの薬物に対する耐性を生じるという欠点がある。CDK7のようなウイルスの過程に不可欠な細胞タンパク質を標的にする抗ウイルス薬は、この欠点を回避することができる。これらの薬物は、いくつかの無関係のウイルスの処置においてさらに有効である場合があり、その効果は、従来の抗ウイルス剤を上回るはずである。CDK活性化キナーゼおよび転写制御の二重の機能を有するCDK7のインヒビターは、いくつかのウイルスの処置において非常に有効である。
多数の抗ウイルス薬は、ウイルスタンパク質を標的にする。これらの抗ウイルス薬には、ウイルスがしばしばこれらの薬物に対する耐性を生じるという欠点がある。CDK7のようなウイルスの過程に不可欠な細胞タンパク質を標的にする抗ウイルス薬は、この欠点を回避することができる。これらの薬物は、いくつかの無関係のウイルスの処置においてさらに有効である場合があり、その効果は、従来の抗ウイルス剤を上回るはずである。CDK活性化キナーゼおよび転写制御の二重の機能を有するCDK7のインヒビターは、いくつかのウイルスの処置において非常に有効である。
Bregman et al.,2000,Front Biosci.5:244-257
Desai et al.,1995,Mol.Cell Biol.15,345-350
Akhtar et al.,2009,Mol.Cell 34,387-393
Larochelle et al.,2012,Nat.Strut.Mol.Biol.19,1108-1115
Shapiro GI.2006,J Clin Oncol;24(11):1770-83
Lolli G and Johnson LN.2005.Cell Cycle 4:572-577
本発明の1つの目的は、特に、細胞増殖性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患、心血管疾患、および感染性疾患の予防および/または処置のための薬学的に活性な剤として使用することができる化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩、ならびにこれらの化合物および/またはその薬学的に許容され得る塩のうちの少なくとも1つを薬学的に活性な成分として含む組成物を提供することである。
1つの局面において、本発明は、一般式I
によって定義されるピラゾロ-トリアジンまたはピラゾロ-ピリミジン化合物であって、式中、
Xは、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
L1は、存在しないか、または独立して、各存在において、-NH-、-NH(CH2)-、-NH(C=O)-、-NHSO2-、-O-、-O(CH2)-、-(C=O)-、-(C=O)NH-、および-(C=O)(CH2)-からなる群から選択され;
Qは、各存在において独立して、C3~C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびC1~C6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、-OR5、-N(R5)R5、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの1つまたは2つで置換されており、
C3~C8シクロアルキルは、R3およびR4および-(C=O)R5のうちの1つまたは2つで置換され得、
ヘテロシクリルは、R3およびR4および-(C=O)R5のうちの1つまたは2つで置換され得、
C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、-(C=O)R5、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの1つまたは2つで置換されたアリールまたはヘテロアリール;
R1は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-CN、-(C=O)CH3、-NR9R12、およびC1~C3ハロアルキル[これらのいずれも必要に応じて置換される]からなる群から独立して選択され;
R3は独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、-OR5、-N(R5)R5、(=O)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R5は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C3ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;ハロゲン、-OR11、-N(R11)R11、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロアリール;ハロゲン、-OR11、-N(R11)R11、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
Zは、以下のA群:
の任意の構造であり;
式中、
X1は、各存在において独立して、CR24およびNから選択され;
X2は、各存在において独立して、CR25およびNから選択され;
R6は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHで置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、-(C=O)NHR11、-NHR9、-NH(C=O)NHR11、-N(CH3)(C=O)CH3、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のB群:
の任意の構造からなる群から独立して選択され;
R7は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のC群:
の任意の構造からなる群から独立して選択され;
R8およびR10は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、および-OHまたはOR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R12は、各存在において、存在しないか、または独立して、C1~C6アルキル、-OR5または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル、C6~C10アリール、フェニル、ベンジル、C3~C9ヘテロアリール、C3~C6ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたベンジル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C9ヘテロアリール、C1~C3アルキルで置換されたC3~C6ヘテロシクリル、ならびに1~4つのハロゲンおよび/または1~4つの-NH(C=O)R13で置換されたC6~C10アリールからなる群から選択され;
R13は、各存在において、水素、C1~C6アルキル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R14およびR15は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHまたはNH2で置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-(C=O)R5、-(C=O)NHR21、-C(R9)(R11)OR21、-NH(C=O)R21、-NR9R21、-OR21、-OC(R9)(R11)(R21)、C3~C10ヘテロシクリル、R4で置換されたC3~C10ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、C6~C10アリール[例えば、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21で置換されたフェニルおよびアリール]からなる群から独立して選択され;
R16は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、-(C=O)R13、および-OR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R17、R18、R19、およびR20は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、C6~C10アリール[例えば、フェニル]、-CN、-CHCF3NR9R11、-OH、-OR21、-NO2、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHR5、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-CN、-OH、-OR5、-(C=O)NHR5、-NH2、-NH(C=O)R5、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、各存在において、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C1~C3ハロアルキル、アリール、フェニル、ベンジル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;ハロゲンまたはC1~C3ハロアルキルで置換されたアリール、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、およびR4で置換されたC3~C10ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
R22およびR23は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OH、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R24およびR25は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
但し、Zが
である場合、R6およびR7のうちの1つはHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は、CH3でも、Clでも、1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12は、フェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でも、CH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6が1H-ピラゾールであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R3はHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく、
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではない、化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
1つの局面において、本発明は、一般式I
Xは、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
L1は、存在しないか、または独立して、各存在において、-NH-、-NH(CH2)-、-NH(C=O)-、-NHSO2-、-O-、-O(CH2)-、-(C=O)-、-(C=O)NH-、および-(C=O)(CH2)-からなる群から選択され;
Qは、各存在において独立して、C3~C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびC1~C6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、-OR5、-N(R5)R5、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの1つまたは2つで置換されており、
C3~C8シクロアルキルは、R3およびR4および-(C=O)R5のうちの1つまたは2つで置換され得、
ヘテロシクリルは、R3およびR4および-(C=O)R5のうちの1つまたは2つで置換され得、
C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、-(C=O)R5、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの1つまたは2つで置換されたアリールまたはヘテロアリール;
R1は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-CN、-(C=O)CH3、-NR9R12、およびC1~C3ハロアルキル[これらのいずれも必要に応じて置換される]からなる群から独立して選択され;
R3は独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、-OR5、-N(R5)R5、(=O)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R5は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C3ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;ハロゲン、-OR11、-N(R11)R11、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロアリール;ハロゲン、-OR11、-N(R11)R11、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
Zは、以下のA群:
式中、
X1は、各存在において独立して、CR24およびNから選択され;
X2は、各存在において独立して、CR25およびNから選択され;
R6は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHで置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、-(C=O)NHR11、-NHR9、-NH(C=O)NHR11、-N(CH3)(C=O)CH3、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のB群:
R7は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のC群:
R8およびR10は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、および-OHまたはOR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R12は、各存在において、存在しないか、または独立して、C1~C6アルキル、-OR5または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル、C6~C10アリール、フェニル、ベンジル、C3~C9ヘテロアリール、C3~C6ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたベンジル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C9ヘテロアリール、C1~C3アルキルで置換されたC3~C6ヘテロシクリル、ならびに1~4つのハロゲンおよび/または1~4つの-NH(C=O)R13で置換されたC6~C10アリールからなる群から選択され;
R13は、各存在において、水素、C1~C6アルキル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R14およびR15は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHまたはNH2で置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-(C=O)R5、-(C=O)NHR21、-C(R9)(R11)OR21、-NH(C=O)R21、-NR9R21、-OR21、-OC(R9)(R11)(R21)、C3~C10ヘテロシクリル、R4で置換されたC3~C10ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、C6~C10アリール[例えば、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21で置換されたフェニルおよびアリール]からなる群から独立して選択され;
R16は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、-(C=O)R13、および-OR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R17、R18、R19、およびR20は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、C6~C10アリール[例えば、フェニル]、-CN、-CHCF3NR9R11、-OH、-OR21、-NO2、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHR5、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-CN、-OH、-OR5、-(C=O)NHR5、-NH2、-NH(C=O)R5、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、各存在において、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C1~C3ハロアルキル、アリール、フェニル、ベンジル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;ハロゲンまたはC1~C3ハロアルキルで置換されたアリール、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、およびR4で置換されたC3~C10ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
R22およびR23は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OH、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R24およびR25は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
但し、Zが
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は、CH3でも、Clでも、1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12は、フェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でも、CH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6が1H-ピラゾールであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R3はHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく、
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではない、化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
1つの実施形態では、本発明は、一般式III
を有し、式中、X、L1、R1、R2、およびZは、一般式Iについて上記定義の通りであり、
Q1は、存在しないか、または独立して、各存在において、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、およびハロゲンのうちの1つまたは2つで置換されたアリール;C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、およびハロゲンのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロアリール;ならびにR29およびR30のうちの1つまたは2つで置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され;
R29は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R30は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、-OR5、-N(R5)R5、(=O)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
ここで、R5、R9、およびR12は、請求項1に定義の通りであり;
L2は、存在しないか、または独立して、各存在において、-O-、-NH-、-(C=O)-、および-(C=O)NH-からなる群から選択され;
Y1は、各存在において独立して、CH、C(OH)、およびNから選択され;
Y2は、各存在において独立して、CH、CR30、O、およびNから選択され;
mは、各存在において独立して、0、1、および2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は、CH3でも、Clでも、1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12は、フェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でも、CH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6が1H-ピラゾールであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R29はHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが2であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが2であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが2であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが2であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではない、化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Q1は、存在しないか、または独立して、各存在において、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、およびハロゲンのうちの1つまたは2つで置換されたアリール;C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、およびハロゲンのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロアリール;ならびにR29およびR30のうちの1つまたは2つで置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され;
R29は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R30は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、-OR5、-N(R5)R5、(=O)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
ここで、R5、R9、およびR12は、請求項1に定義の通りであり;
L2は、存在しないか、または独立して、各存在において、-O-、-NH-、-(C=O)-、および-(C=O)NH-からなる群から選択され;
Y1は、各存在において独立して、CH、C(OH)、およびNから選択され;
Y2は、各存在において独立して、CH、CR30、O、およびNから選択され;
mは、各存在において独立して、0、1、および2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は、CH3でも、Clでも、1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12は、フェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でも、CH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6が1H-ピラゾールであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R29はHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが2であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが2であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが2であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが2であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではない、化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
1つの実施形態では、本発明は、一般式Ia
を有する化合物であって、式中、
Xは、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
Y1は、独立して、各存在において、CH、C(OH)およびNから選択され;
Y2は、独立して、各存在において、CH、CR4、OおよびNから選択され;
mは、独立して、各存在において、0、1および2から選択され;
nは、独立して、各存在において、0および1から選択され;
L1は、存在しないか、または独立して、各存在において、-NH-、-NH(CH2)-、-NH(C=O)-、-NHSO2-、-O-、-O(CH2)-、-(C=O)-、-(C=O)NH-、および-(C=O)(CH2)-からなる群から選択され;
Qは、存在しないか、または各存在において独立して、ヘテロシクリル、C3~C6ヘテロアリール、アリール(例えば、フェニル)、ハロゲンで置換されたアリールからなる群から選択され、
L2は、存在しないか、または独立して、各存在において、-O-、-NH-、-(C=O)-、および-(C=O)NH-からなる群から選択され;
R1は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-CN、-(C=O)CH3、-NR9R12、およびC1~C3ハロアルキル[これらのいずれも必要に応じて置換される]からなる群から独立して選択され;
R3は、各存在において、存在しないか、または独立して、水素、-OH、ハロゲン、-NH2、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、各存在において、存在しないか、または独立して、水素、ハロゲン、-OH、-OR5、-NH2、(=O)、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R5は、各存在において、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C1~C3ハロアルキル、ならびにハロゲン、-OH、-NH2、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルで置換されたC3~C10ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Zは、以下のA群:
の任意の構造であり;
式中、
X1は、各存在において独立して、CR24およびNから選択され;
X2は、各存在において独立して、CR25およびNから選択され;
R6は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、-(C=O)NHR11、-NHR9、-NH(C=O)NHR11、-N(CH3)(C=O)CH3、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のB群:
の任意の構造からなる群から独立して選択され;
R7は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のC群:
の任意の構造からなる群から独立して選択され;
R8およびR10は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、および-OHまたはOR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R12は、各存在において、存在しないか、または独立して、C1~C6アルキル、-OR5または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル、C6~C10アリール、フェニル、ベンジル、C3~C9ヘテロアリール、C3~C6ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたベンジル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C9ヘテロアリール、C1~C3アルキルで置換されたC3~C6ヘテロシクリル、ならびに1~4つのハロゲンおよび/または1~4つの-NH(C=O)R13で置換されたC6~C10アリールからなる群から選択され;
R13は、各存在において、水素、C1~C6アルキル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R14およびR15は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHまたはNH2で置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-(C=O)R5、-(C=O)NHR21、-C(R9)(R11)OR21、-NH(C=O)R21、-NR9R21、-OR21、-OC(R9)(R11)(R21)、C3~C10ヘテロシクリル、R4で置換されたC3~C10ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、C6~C10アリール[例えば、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21で置換されたフェニルおよびアリール]からなる群から独立して選択され;
R16は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、-(C=O)R13、および-OR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R17、R18、R19、およびR20は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、C6~C10アリール[例えば、フェニル]、-CN、-CHCF3NR9R11、-OH、-OR21、-NO2、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHR5、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-CN、-OH、-OR5、-(C=O)NHR5、-NH2、-NH(C=O)R5、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、各存在において、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C1~C3ハロアルキル、アリール、フェニル、ベンジル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;ハロゲンまたはC1~C3ハロアルキルで置換されたアリール、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、およびR4で置換されたC3~C10ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
R22およびR23は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OH、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R24およびR25は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
但し、Zが
である場合、R6およびR7のうちの1つはHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がNH2であり、R4がHであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6はCH3でも、Clでも1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はフェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でもCH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がCH3であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が-(C=O)-であり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が-(C=O)-であり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが0であり、、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが0であり、、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが0であり、、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がNH2であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がHであり、R4がHであり、L1がNHであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが0であり、、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がNH2であり、R4がHであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが0であり、、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がNH2であり、R4がHであり、L1がNHであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がHであり、R4がNH2であり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がCH3であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がNHであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが0であり、、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが0であり、、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がNHであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が-(C=O)-であり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が-(C=O)-であり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNHであり、R4がNH2であり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではない、化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
Xは、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
Y1は、独立して、各存在において、CH、C(OH)およびNから選択され;
Y2は、独立して、各存在において、CH、CR4、OおよびNから選択され;
mは、独立して、各存在において、0、1および2から選択され;
nは、独立して、各存在において、0および1から選択され;
L1は、存在しないか、または独立して、各存在において、-NH-、-NH(CH2)-、-NH(C=O)-、-NHSO2-、-O-、-O(CH2)-、-(C=O)-、-(C=O)NH-、および-(C=O)(CH2)-からなる群から選択され;
Qは、存在しないか、または各存在において独立して、ヘテロシクリル、C3~C6ヘテロアリール、アリール(例えば、フェニル)、ハロゲンで置換されたアリールからなる群から選択され、
L2は、存在しないか、または独立して、各存在において、-O-、-NH-、-(C=O)-、および-(C=O)NH-からなる群から選択され;
R1は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-CN、-(C=O)CH3、-NR9R12、およびC1~C3ハロアルキル[これらのいずれも必要に応じて置換される]からなる群から独立して選択され;
R3は、各存在において、存在しないか、または独立して、水素、-OH、ハロゲン、-NH2、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、各存在において、存在しないか、または独立して、水素、ハロゲン、-OH、-OR5、-NH2、(=O)、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R5は、各存在において、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C1~C3ハロアルキル、ならびにハロゲン、-OH、-NH2、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルで置換されたC3~C10ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Zは、以下のA群:
式中、
X1は、各存在において独立して、CR24およびNから選択され;
X2は、各存在において独立して、CR25およびNから選択され;
R6は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、-(C=O)NHR11、-NHR9、-NH(C=O)NHR11、-N(CH3)(C=O)CH3、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のB群:
R7は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のC群:
R8およびR10は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、および-OHまたはOR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R12は、各存在において、存在しないか、または独立して、C1~C6アルキル、-OR5または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル、C6~C10アリール、フェニル、ベンジル、C3~C9ヘテロアリール、C3~C6ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたベンジル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C9ヘテロアリール、C1~C3アルキルで置換されたC3~C6ヘテロシクリル、ならびに1~4つのハロゲンおよび/または1~4つの-NH(C=O)R13で置換されたC6~C10アリールからなる群から選択され;
R13は、各存在において、水素、C1~C6アルキル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R14およびR15は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHまたはNH2で置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-(C=O)R5、-(C=O)NHR21、-C(R9)(R11)OR21、-NH(C=O)R21、-NR9R21、-OR21、-OC(R9)(R11)(R21)、C3~C10ヘテロシクリル、R4で置換されたC3~C10ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、C6~C10アリール[例えば、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21で置換されたフェニルおよびアリール]からなる群から独立して選択され;
R16は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、-(C=O)R13、および-OR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R17、R18、R19、およびR20は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、C6~C10アリール[例えば、フェニル]、-CN、-CHCF3NR9R11、-OH、-OR21、-NO2、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHR5、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-CN、-OH、-OR5、-(C=O)NHR5、-NH2、-NH(C=O)R5、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、各存在において、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C1~C3ハロアルキル、アリール、フェニル、ベンジル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;ハロゲンまたはC1~C3ハロアルキルで置換されたアリール、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、およびR4で置換されたC3~C10ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
R22およびR23は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OH、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R24およびR25は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
但し、Zが
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がNH2であり、R4がHであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6はCH3でも、Clでも1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はフェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でもCH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がCH3であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がCH3であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が-(C=O)-であり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が-(C=O)-であり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが0であり、、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが0であり、、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが0であり、、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がNH2であり、R4がHであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がHであり、R4がHであり、L1がNHであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが0であり、、Y1がCHであり、Y2がNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がNH2であり、R4がHであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが0であり、、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がNH2であり、R4がHであり、L1がNHであり、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がCHであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、R3がHであり、R4がNH2であり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、XがNであり、nが1であり、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がCH3であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がOであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がNHであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、nが0であり、、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが0であり、、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1がNHであり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が-(C=O)-であり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、nが1であり、R3がHであり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が-(C=O)-であり、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNH2であり、R4がHであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、XがNであり、L1が存在せず、Qが存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、nが1であり、R3がNHであり、R4がNH2であり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、R10がHである場合、R12はCH3ではない、化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
1つの実施形態では、本発明は、一般式IV
を有し、
式中、X、L1およびR2は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、一般式IIIについて上記定義の通りであり;
ここで、Z1は、以下のD群:
の任意の構造であり;
式中、R6、R7、R8、R9、およびR10は、一般式Iについて上記定義の通りである、化合物に関する。
式中、X、L1およびR2は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、一般式IIIについて上記定義の通りであり;
ここで、Z1は、以下のD群:
式中、R6、R7、R8、R9、およびR10は、一般式Iについて上記定義の通りである、化合物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、一般式V
を有し、
式中、X、X1、X2、L1、R2、R6、R22、およびR23は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、一般式IIIについて上記定義の通りである、化合物に関する。
式中、X、X1、X2、L1、R2、R6、R22、およびR23は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、一般式IIIについて上記定義の通りである、化合物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、一般式VI
を有し、
式中、X、L1およびR2は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、一般式IIIについて上記定義の通りであり;
X3は、各存在において独立して、CR10およびNから選択され;
R26、R27、およびR28は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R5、R9、およびR10は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
R7は、以下のE群:
の任意の構造であり;
式中、R8およびR14~R20は、一般式Iについて上記定義の通りである、化合物に関する。
式中、X、L1およびR2は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、一般式IIIについて上記定義の通りであり;
X3は、各存在において独立して、CR10およびNから選択され;
R26、R27、およびR28は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R5、R9、およびR10は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
R7は、以下のE群:
式中、R8およびR14~R20は、一般式Iについて上記定義の通りである、化合物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、一般式VII
を有し、
式中、X、L1、R2、R6、R22、R23、R24、およびR25は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、一般式IIIについて上記定義の通りである、化合物に関する。
式中、X、L1、R2、R6、R22、R23、R24、およびR25は、一般式Iについて上記定義の通りであり;
m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、一般式IIIについて上記定義の通りである、化合物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、一般式IX
を有し、式中、L1、R2、R6、R22、R23、R24、およびR25は、一般式Iについて上記定義の通りであり、X3は、一般式VIについて上記定義の通りであり;
ここで、Q2は、以下のF群:
の任意の構造であり;
R31およびR32は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
ここで、R5、R9、およびR12は、一般式Iについて上記定義の通りである、化合物に関する。
ここで、Q2は、以下のF群:
R31およびR32は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
ここで、R5、R9、およびR12は、一般式Iについて上記定義の通りである、化合物に関する。
1つの実施形態では、本発明はまた、本明細書中に定義の本発明に従う化合物の薬学的に許容され得る塩に関する。
1つの実施形態では、本発明に従う化合物は、以下の表11にさらに列挙した構造1~279から選択される化合物である。
1つのさらなる態様では、本発明はまた、活性成分としての本明細書中で定義の本発明に従う化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、および/または希釈剤と共に含む薬学的組成物に関する。
1つの態様では、本発明はまた、医薬品または薬学的に活性な剤としての使用のための本明細書中で定義の本発明に従う化合物に関し、ここで、前述の医薬品または薬学的に活性な剤は、好ましくは、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)に対する阻害活性を有する。
1つの態様では、本発明はまた、1種または数種のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、特に、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)の異所の活性および/または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および/または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を予防および/または処置する方法における使用のための、本明細書の定義の通りの本発明に従う化合物にも関する。
1つの実施形態では、1種または数種のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、特に、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)の異所の活性および/または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および/または細胞周期停止に関連する疾患は、CDK7の機能障害および/または機能亢進に関連し、伴い、起因し、そして/または誘導される疾患である。1つの実施形態では、1種または数種のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、特に、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)の異所の活性および/または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および/または細胞周期停止に関連する疾患は、増殖性疾患である。1つの実施形態では、前述の増殖性疾患はがんである。
1つの実施形態では、前記がんは、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓がん、デスモイド腫瘍、膀胱がん、気管支癌、エストロゲン依存性および非依存性の乳がん、バーキットリンパ腫、体がん、原発不明癌腫(CUP症候群)、結腸直腸がん、小腸がん、小腸腫瘍、卵巣がん、子宮内膜癌、上衣腫、上皮がん型、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胃のがん(gastric cancer)、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳鼻咽頭科腫瘍、血液学的腫瘍、毛様細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、皮膚精巣がん、脳腫瘍(神経膠腫)、脳転移、睾丸がん、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭がん、胚細胞腫瘍、骨がん、結腸直腸癌、頭頸部腫瘍(耳、鼻、および咽頭領域の腫瘍)、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔がん(oral cancer)(口腔内および唇上のがん)、中枢神経系のがん、肝臓がん、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺がん、リンパ腫、胃がん(stomach cancer)、悪性黒色腫、悪性新形成、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン/非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、鼻腔がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、腎細胞癌、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、プラズマ細胞腫、前立腺がん、咽頭がん、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣がん、甲状腺癌、食道がん、T細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道がん、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰がん、疣贅出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、腎芽腫、子宮頸癌、舌がん、浸潤性腺管癌腫、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹部神経膠腫、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体部腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺がん、肛門腺腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎がん、散発性乳頭状腎がん、眼内黒色腫、肝細胞癌、胆管癌、混合型肝細胞胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、下咽頭がん、上咽頭がん、中咽頭がん、口腔のがん(oral cavity cancer)、扁平上皮がん、口腔黒色腫、AIDS関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維芽細胞性肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫(LMS)、イヌ乳房癌腫、およびネコ乳房癌腫から選択される。
1つの実施形態では、前記日和見疾患が含まれる感染性疾患は、AIDS、アデノウイルス感染、多包虫症(AHD)、アメーバ症、広東住血線虫症、アニサキス症、炭疽、バベシア症、バランチジウム症、バイリスアスカリス感染、ビルハルツ(住血吸虫症)、ブラストシスチスホミニス(Blastocystis hominis)感染、ライムボレリア症、ボツリヌス中毒、ブレーナード下痢、ブルセラ症、ウシ海綿状脳症(BSE)、カンジダ症、毛頭虫症、慢性疲労症候群(CFS)、シャーガス病、水疱、クラミジアニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)感染、コレラ、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、肝吸虫症、皮膚幼虫移行症(CLM)、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスA16(CoxA16)、クリプトコッカス疾患、クリプトスポリジウム症、ウエストナイル熱、サイクロスポラ症、神経嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、瓜実条虫(Dipylidium caninum)感染、エボラ出血熱(EHF)、多包性エキノコックス症(AE)、脳炎、大腸アメーバ(Entamoeba coli)感染、エントアメーバ・ディスパー(Entamoeba dispar)感染、ハルトマンアメーバ(Entamoeba hartmanni)感染、エントアメーバポレッキ(Entamoeba polecki)感染、蟯虫感染、エンテロウイルス感染(ポリオ/非ポリオ)、エプスタイン・バーウイルス感染、大腸菌感染、食物媒介感染、口蹄疫、真菌性皮膚炎、真菌感染、胃腸炎、A群レンサ球菌疾患、B群レンサ球菌疾患、ハンセン病(癩病)、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ外寄生(シラミ寄生症)、ヘリコバクターピロリ感染、血液疾患、ヘンドラウイルス感染、肝炎(HCV、HBV)、帯状疱疹(帯状ヘルペス)、HIV感染、ヒトエールリヒア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザ、イソスポーラ症、ラッサ熱、リーシュマニア症、内蔵リーシュマニア症(VL)、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、髄膜炎、マイコバクテリウム・アビウム複合体(MAC)感染、ネグレリア感染、院内感染、非病原性腸アメーバ感染、オンコセルカ症、オピストルキス症、パピローマウイルス感染、パルボウイルス感染、ペスト、ニューモシスチス肺炎(PCP)、ポリオーマウイルス感染、Q熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、リウマチ熱、リフトバレー熱、ロタウイルス感染、回虫感染、サルモネラ症、疥癬、細菌性赤痢、帯状ヘルペス、眠り病、天然痘、レンサ球菌感染、条虫感染、破傷風、中毒性ショック症候群、結核、十二指腸、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)感染、ビブリオ敗血、ウイルス性出血熱、疣贅、水系感染性疾患、水痘帯状疱疹ウイルス感染、百日咳、および黄熱病から選択される。
1つの実施形態では、前記免疫学的疾患および/または自己免疫疾患は、喘息、糖尿病、リウマチ性疾患、AIDS、移植した臓器および組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、エリテマトーデス、反復性感染、アトピー性皮膚炎/湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、重症アナフィラキシー反応、アナフィラキシー、アレルギー疾患の発現、原発性免疫不全、抗体欠損状態、細胞媒介免疫不全、重症複合型免疫不全、ディジョージ症候群、高IgE症候群(HIES)、ヴィスコット・オールドリッチ症候群(WAS)、毛細管拡張性失調症、免疫介在性のがん、白血球欠損、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、免疫介在性または1型の真性糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群(GPS)、重症筋無力症(MG)、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎(Phakogene Uveitis)、慢性侵襲性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性溶血性貧血、およびヴェルホーフ病から選択される。
1つの実施形態では、前記炎症性疾患は、細菌、ウイルス、プリオン、寄生虫、真菌に起因し、誘導され、開始され、そして/または増強され、そして/または刺激因子、外傷性因子、代謝性因子、アレルギー性因子、自己免疫因子、または特発性因子に原因する。
1つの実施形態では、前記炎症性疾患は、中枢神経系(CNS)の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、および喉頭の炎症性疾患を含むか、これらからなる群から選択される。1つの実施形態では、前記炎症性疾患は、中枢神経系(CNS)の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患から選択され、好ましくは、前記炎症性疾患が、膿瘍形成、アカントアメーバ感染、尋常性ざ瘡、放線菌症、急性炎症性皮膚疾患、急性成人喉頭感染、急性多発性斑状色素上皮症、急性(熱)傷、急性網膜壊死、急性化膿性中耳炎、藻類ウイルス障害(algal disorder)、アレルギー性接触皮膚炎、アミロイド症血管浮腫、強直性脊椎炎、アスペルギルス症、アトピー性皮膚炎、偽性狂犬病、脈管炎内の自己抗体、細菌性障害、細菌性喉頭炎、細菌性髄膜炎、ベーチェット病(BD)、バードショット脈絡膜症、ギルクリスト病、ボルナ病、ブルセラ症、水疱性鼓膜炎、滑液包炎、カンジダ症、イヌジステンパー脳脊髄炎、幼若動物のイヌジステンパー脳脊髄炎、イヌ出血熱、イヌヘルペスウイルス脳脊髄炎、コレステリン腫、慢性肉芽腫性疾患(CGD)、慢性炎症性皮膚疾患、慢性再発性脳脊髄炎、慢性化膿性中耳炎、眼瘢痕性類天疱瘡(OCP)、よく見られる上気道感染、肉芽腫、クローン病、クリプトコッカス疾患、皮膚筋炎、ジフテリア、円板状エリテマトーデス(DLE)、薬物性脈管炎、薬物反応または過敏反応、エンセファリトゾーン症、好酸球性髄膜脳炎、多形性紅斑(EM)、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎、ネコ灰白脳炎、ネコ海綿状脳症、線維筋痛、フックス虹彩異色性ブドウ膜炎、胃食道(喉頭咽頭)逆流性疾患、巨細胞動脈炎、鼻疽、緑内障毛様体炎発症、淋菌性肉芽性鼓膜炎(gonorrhea granular myringitis)、肉芽腫性髄膜脳炎(GME)、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、特発性疾患、特発性炎症性障害、免疫障害および特発性障害、免疫不全宿主の感染、イヌ伝染性肝炎、吸入喉頭炎、間質性腎炎、刺激性接触皮膚炎、若年性関節リウマチ、川崎病、ラクロスウイルス脳炎、喉頭膿瘍、喉頭気管気管支炎、リーシュマニア症、水晶体原性ブドウ膜炎、癩病、レプトスピラ症、白血病、扁平苔癬、狼瘡、リンパ腫、髄膜炎、グレイハウンドの髄膜脳炎、種々の髄膜炎/髄膜脳炎、顕微鏡的多発血管炎、多病巣性脈絡膜炎、成熟動物における多病巣性ジステンパー脳脊髄炎、多発性硬化症、筋緊張性発声障害(MTD)、真菌症(真菌性疾患)、CNSの真菌症、壊死性脳炎、ネオスポラ症、老犬脳炎、オンコセルカ症、寄生虫脳脊髄炎、寄生虫感染、毛様体扁平部炎、パルボウイルス脳炎、小児喉頭炎、汚染および吸入剤のアレルギー、多発性筋炎、ワクチン後イヌジステンパー脳炎、プリオンタンパク質誘発性疾患、プロトテコーシス、原生動物脳炎-脳脊髄炎、乾癬、乾癬性関節炎、パグ脳炎、放射線傷害、放射線喉頭炎、放射線壊死、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、網膜色素変性、網膜芽細胞腫、関節リウマチ、リケッチア障害、ロッキー山紅斑熱、サケ中毒性疾患(SPD)、肉胞子虫症、サルコイドーシス、住血吸虫症、強皮症、鼻硬化症、地図状脈絡膜炎、シェーカードッグ病、シェーグレン症候群、痙性クループ、スピロヘータ(梅毒)病、海綿状皮膚炎、スポロトリクム症、ステロイド反応性髄膜炎-動脈炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS、多形紅斑重症型)、喉頭蓋炎、交感性眼炎、シンガムス症、梅毒、サルコイドーシスにおける全身性血管炎、高安動脈炎、腱炎(tendinitis)(腱炎(tendonitis))、閉塞性血栓脈管炎(バーガー病)、イヌにおけるダニ媒介性脳炎、中毒性表皮壊死症(TEN)、トキソカラ症、トキソプラズマ症、外傷、外傷性喉頭炎、旋毛虫症、トリパノソーマ症、結核、野兎病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹(じんま疹)、脈管炎、脈管炎と悪性疾患の合併症、脈管炎と関節リウマチの合併症、特発性炎症性筋疾患における脈管炎、中枢神経系の脈管炎、細菌、真菌、および寄生虫の感染に続発する脈管炎、ウイルス性障害、ウイルス性喉頭炎、白斑、声帯乱用、声帯出血、フォークト・小柳・原田症候群(VKH)、ウェゲナー肉芽腫症、およびホイップル病を含む群から選択される。
本発明はまた、1種または数種のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、特に、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)の異所の活性および/または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および/または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を処置および/または予防する方法にも関し、前記処置および/または予防する方法は、必要とする患者に、本明細書の定義の通りの本発明に従う化合物を投与する工程を含む。
1つの実施形態では、必要とする患者は、哺乳動物である。1つの実施形態では、必要とする患者は、ヒトである。別の実施形態では、必要とする患者は、非ヒト動物である。
1つの実施形態では、前述の方法で予防または処置される疾患は、本明細書中に定義の通りである。
本発明はまた、1種または数種のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、特に、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)の異所の活性および/または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および/または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、本明細書の定義の通りの増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を予防および/または処置のための医薬の製造における、本明細書の定義の通りの本発明に従う化合物の使用にも関しする。
本発明のさらに有利な特徴、態様、および詳細は、付随の特許請求の範囲、説明、実施例、および図面から明らかである。
本発明の化合物は、CDK7トレオニン/セリンキナーゼおよび/またはその複合体(CDK7/MAT1/CycH)の効率の高いインヒビターである。本発明の化合物は、薬学的に活性な剤としての使用に適切である。本発明の化合物は、CDK7およびその複合体、特にその機能亢進または機能障害に関連し、伴い、起因し、そして/または誘導される障害の処置に適切である。したがって、本発明の化合物は、CDK7に関連する疾患または障害およびCDK7複合体誘導性障害の処置に適切である。
本発明の化合物はまた、CDK7およびその複合体、特にその機能亢進または機能障害に関連し、伴い、起因し、そして/または誘導される障害の処置のための医薬または薬学的組成物の製造で有用である。本発明の化合物は、CDK7およびその複合体に誘導される障害の処置および/または予防のための医薬または薬学的組成物の製造でさらに使用される。
用語「必要に応じて置換される」は、本明細書中で使用する場合、ある基内に存在しかつ該基内のメンバー原子に結合している1つの水素原子またはいくつかのかかる水素原子を、適切な基(例えば、ハロゲン(フッ素が含まれる)、C1~C3アルキル、C1~C3ハロアルキル、メチルヒドロキシル、COOMe、C(O)H、COOH、OMe、またはOCF3など)に置き換えてよいことを示すことが意図されている。
用語「アルキル」は、指定範囲内のある数の炭素原子を有する一価で直鎖、分枝鎖、または環状鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、例えば、「C1~C6アルキル」は、ヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体、ならびにn-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチル、n-プロピルおよびイソプロピル、環状のプロピル、エチル、およびメチルのいずれかをいう。
用語「アルケニル」は、1つの炭素-炭素二重結合を含み、且つ指定範囲内のある数の炭素原子を有する一価で直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素ラジカルをいう。したがって、例えば、「C2~C6アルケニル」は、ヘキセニル異性体およびペンテニル異性体、ならびに1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、およびエテニル(またはビニル)の全てをいう。
用語「シクロアルキル」は、別段の定義がない限り、単独でまたは任意の他の用語を組み合わせて、3~8個の炭素原子を有する、必要に応じて置換されているか非置換の環状炭化水素などの基をいう。したがって、例えば、「C3~C8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルをいう。
用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲンで置換された本明細書中で定義のアルキル基をいう。本発明において有用な直鎖または分枝鎖の「ハロアルキル」基の例には、1つまたは複数のハロゲンで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、-CHF2、-CF3、-CH2-CH2-F、および-CH2-CF3などの置換基が含まれると解釈されるべきである。
用語「ヘテロアルキル」は、1つまたは複数の炭素原子がO、N、またはSなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられた場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基(例えば、-OCH3など)、アミン(例えば、-NHCH3、-N(CH3)2など)、またはチオアルキル基(例えば、-SCH3など)である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子(例えば、O、N、またはS)で置き換えられた場合、生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル(例えば、-CH2CH2-O-CH3など)、アルキルアミン(例えば、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2など)、またはチオアルキルエーテル(例えば、-CH2-S-CH3)である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をいう。
用語「フェニル」は、本明細書中で使用する場合、必要に応じて置換されているか非置換のフェニル基を示すことが意図されている。
用語「ベンジル」は、本明細書中で使用する場合、必要に応じて置換されているか非置換のベンジル基を示すことが意図されている。
用語「ヘテロアリール」は、(i)必要に応じて置換される5員および6員の芳香族複素環、および(ii)少なくとも1つの環が芳香族である、必要に応じて置換される9員および10員の二環式縮合環系をいい、ここで、芳香族複素環または二環式縮合環系は、N、O、およびSから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含み、各Nは必要に応じて酸化物の形態であり、芳香族でない環内の各Sは必要に応じてS(O)またはS(O)2である。適切な5員および6員の芳香族複素環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。適切な9員および10員の複素二環式の縮合環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、および2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキシニルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、(i)少なくとも1つの炭素原子および1~4個のヘテロ原子を含む、必要に応じて置換される4~8員の飽和および不飽和であるが、非芳香族の単環、(ii)1~6個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換される二環系、および(iii)必要に応じて置換される三環系をいい、ここで、(ii)または(iii)中の各環は、他の環(単数または複数)との縮合や架橋と無関係であり、各環は飽和または不飽和であるが、非芳香族であり、(i)、(ii)、および(iii)中の各ヘテロ原子は、N、O、およびSから独立して選択され、各Nは必要に応じて酸化物の形態であり、各Sは、必要に応じてS(O)またはS(O)2に酸化されている。適切な4~8員の飽和ヘテロシクリルには、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、およびアザシクロオクチルが含まれる。適切な不飽和複素環には、単結合が二重結合で置き換えられた上記文章中に列挙した飽和複素環に対応する不飽和複素環が含まれる。本発明における使用に適切な特定の環および環系は、本段落および前述の段落中に列挙したものに制限されないと理解される。これらの環および環系は、代表にすぎない。
薬学的に許容され得る塩
薬学的に許容され得る付加塩の例には、非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩(酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸由来のナフタレン-2-スルホン酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、硫酸由来の硫酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、およびp-トルエンスルホン酸由来のトルエン-p-スルホン酸塩など)が含まれるが、これらに限定されない。かかる塩を、当該分野で周知であり且つ説明されている手順によって形成することができる。
薬学的に許容され得る付加塩の例には、非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩(酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸由来のナフタレン-2-スルホン酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、硫酸由来の硫酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、およびp-トルエンスルホン酸由来のトルエン-p-スルホン酸塩など)が含まれるが、これらに限定されない。かかる塩を、当該分野で周知であり且つ説明されている手順によって形成することができる。
薬学的に許容され得ると見なされないかもしれないシュウ酸などの他の酸が、本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。
別の実施形態では、本発明の化合物は、本発明に従う、それらのそれぞれの遊離塩基形態で使用される。
本発明の化合物の金属塩には、アルカリ金属塩(カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩など)が含まれる。
本発明の化合物を、非溶媒和形態で、または薬学的に許容され得る溶媒(水およびエタノールなど)との溶媒和形態で得ることができる。溶媒和形態には、水和形態(一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、および四水和物など)も含まれ得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価であると見なされる。
本発明のさらなる態様を、以下のスキーム、実施例、表、および手順の説明によって例証および例示しているが、これらは例証のみを目的として記載するものであり、本発明を制限するものではない。本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
表および図
ここに、表について言及する。
ここに、表について言及する。
表1は、選択した本発明の化合物についてのCDK1、CDK2、CDK5、およびCDK7の酵素アッセイにおける活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=100nM未満のIC50;B=100nM超であるが、1,000nM未満のIC50;C=1,000nM超のIC50。表1は、選択した本発明の化合物についてのCDK1/CDK7、CDK2/CDK7、およびCDK5/CDK7の選択性データも示す。選択性を、CDK1/CDK7*、CDK2/CDK7**、およびCDK5/CDK7***として以下の記号解説と共に表示する:A=200倍超;B=200倍未満であるが、20倍超;C=20倍未満。
表2は、選択した本発明の化合物についてのHCT116細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=1uM未満のIC50;B=1uM超であるが、10uM未満のIC50;C=10uM超のIC50。
表3は、選択した本発明の化合物についてのH460細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=1uM未満のIC50;B=1uM超であるが、10uM未満のIC50;C=10uM超のIC50。
表4は、選択した本発明の化合物についてのMM.1S細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=1uM未満のIC50;B=1uM超であるが、10uM未満のIC50;C=10uM超のIC50。
表5は、選択した本発明の化合物についてのMV4-11細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=1uM未満のIC50;B=1uM超であるが、10uM未満のIC50;C=10uM超のIC50。
表6は、選択した本発明の化合物についてのMOLT-4細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=1uM未満のIC50;B=1uM超であるが、10uM未満のIC50;C=10uM超のIC50。
表7は、選択した本発明の化合物についてのRPMI-8226細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=1uM未満のIC50;B=1uM超であるが、10uM未満のIC50;C=10uM超のIC50。
表8は、選択した本発明の化合物についてのA2780細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=1uM未満のIC50;B=1uM超であるが、10uM未満のIC50;C=10uM超のIC50。
表9は、選択した本発明の化合物についてのOVCAR-3細胞生存度アッセイの活性データを示す。阻害を、IC50として以下の記号解説と共に表示する:A=1uM未満のIC50;B=1uM超であるが、10uM未満のIC50;C=10uM超のIC50。
表10は、本発明の化合物210についてのCDKファミリーにおけるCDK7選択性プロフィールを示すパネルアッセイの比較データを示す。
表11は、化合物1~279を、それらの構造および対応する特徴に関してまとめている。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
一般式I
を有する化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Xは、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
L1は、存在しないか、または独立して、各存在において、-NH-、-NH(CH2)-、-NH(C=O)-、-NHSO2-、-O-、-O(CH2)-、-(C=O)-、-(C=O)NH-、および-(C=O)(CH2)-からなる群から選択され;
Qは、各存在において独立して、C3~C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびC1~C6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、-OR5、-N(R5)R5、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの1つまたは2つで置換されており、
C3~C8シクロアルキルは、R3およびR4および-(C=O)R5のうちの1つまたは2つで置換され得、
ヘテロシクリルは、R3およびR4および-(C=O)R5のうちの1つまたは2つで置換され得、
C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、-(C=O)R5、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの1つまたは2つで置換されたアリールまたはヘテロアリール;
R1は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-CN、-(C=O)CH3、-NR9R12、およびC1~C3ハロアルキル[これらのいずれも必要に応じて置換される]からなる群から独立して選択され;
R3は独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、-OR5、-N(R5)R5、(=O)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R5は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C3ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;ハロゲン、-OR11、-N(R11)R11、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロアリール;ハロゲン、-OR11、-N(R11)R11、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
Zは、以下のA群:
の任意の構造であり;
式中、
X1は、各存在において独立して、CR24およびNから選択され;
X2は、各存在において独立して、CR25およびNから選択され;
R6は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHで置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、-(C=O)NHR11、-NHR9、-NH(C=O)NHR11、-N(CH3)(C=O)CH3、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のB群:
の任意の構造からなる群から独立して選択され;
R7は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のC群:
の任意の構造からなる群から独立して選択され;
R8およびR10は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、および-OHまたはOR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R12は、各存在において、存在しないか、または独立して、C1~C6アルキル、-OR5または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル、C6~C10アリール、フェニル、ベンジル、C3~C9ヘテロアリール、C3~C6ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたベンジル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C9ヘテロアリール、C1~C3アルキルで置換されたC3~C6ヘテロシクリル、ならびに1~4つのハロゲンおよび/または1~4つの-NH(C=O)R13で置換されたC6~C10アリールからなる群から選択され;
R13は、各存在において、水素、C1~C6アルキル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R14およびR15は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHまたはNH2で置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-(C=O)R5、-(C=O)NHR21、-C(R9)(R11)OR21、-NH(C=O)R21、-NR9R21、-OR21、-OC(R9)(R11)(R21)、C3~C10ヘテロシクリル、R4で置換されたC3~C10ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、C6~C10アリール[例えば、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21で置換されたフェニルおよびアリール]からなる群から独立して選択され;
R16は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、-(C=O)R13、および-OR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R17、R18、R19、およびR20は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、C6~C10アリール[例えば、フェニル]、-CN、-CHCF3NR9R11、-OH、-OR21、-NO2、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHR5、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-CN、-OH、-OR5、-(C=O)NHR5、-NH2、-NH(C=O)R5、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、各存在において、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C1~C3ハロアルキル、アリール、フェニル、ベンジル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;ハロゲンまたはC1~C3ハロアルキルで置換されたアリール、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、およびR4で置換されたC3~C10ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
R22およびR23は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OH、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R24およびR25は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
但し、Zが
である場合、R6およびR7のうちの1つはHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は、CH3でも、Clでも、1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12は、フェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でも、CH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6が1H-ピラゾールであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R3はHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく、
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではない;
化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩。(項目2)
R1は水素であり、前記化合物は、一般式II
を有し、式中、X、Q、L1、R2、およびZは、項目1に定義の通りである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
一般式III
を有し、式中、X、L1、R1、R2、およびZは、項目1に定義の通りであり、
Q1は、存在しないか、または独立して、各存在において、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、およびハロゲンのうちの1つまたは2つで置換されたアリール;C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、およびハロゲンのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロアリール;ならびにR29およびR30のうちの1つまたは2つで置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され;
R29は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R30は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、-OR5、-N(R5)R5、(=O)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
ここで、R5、R9、およびR12は、項目1に定義の通りであり;
L2は、存在しないか、または独立して、各存在において、-O-、-NH-、-(C=O)-、および-(C=O)NH-からなる群から選択され;
Y1は、各存在において独立して、CH、C(OH)、およびNから選択され;
Y2は、各存在において独立して、CH、CR30、O、およびNから選択され;
mは、各存在において独立して、0、1、および2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は、CH3でも、Clでも、1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12は、フェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でも、CH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6が1H-ピラゾールであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R29はHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが2であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが2であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが2であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが2であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではない;
項目1のいずれかに記載の化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目4)
一般式IV
を有し、式中、X、L1、およびR2は、項目1に定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、項目3に定義の通りであり;
ここで、Z1は、以下のD群:
の任意の構造であり;
式中、R6、R7、R8、R9、およびR10は、項目1に定義の通りである、項目1~3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
一般式V
を有し、式中、X、X1、X2、L1、R2、R6、R22、およびR23は、項目1に定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2 R29、R30、およびQ1は、項目3に定義の通りである、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
一般式VI
を有し、式中、X、L1、およびR2は、項目1に定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、項目3に定義の通りであり;
X3は、各存在において独立して、CR10およびNから選択され;
R26、R27、およびR28は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R5、R9、およびR10は、項目1に定義の通りであり;
R7は、以下のE群:
の任意の構造であり;
式中、R8およびR14~R20は、項目1に定義の通りである、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
一般式VII
を有し、式中、X、L1、R2、R6、R22、R23、R24、およびR25は、項目1に定義の通りであり;
m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、項目3に定義の通りである、項目1~5のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
一般式VIII
を有し、式中、X、L1、R2、R6、およびR10は、項目1に定義の通りである、項目1および2のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
一般式IX
を有し、式中、L1、R2、R6、R22、R23、R24、およびR25は、項目1に定義の通りであり、X3は、項目6に定義の通りであり;
ここで、Q2は、以下のF群:
の任意の構造であり;
R31およびR32は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
ここで、R5、R9、およびR12は、項目1に定義の通りである、項目1~5のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
表11中に定義の構造1~279から選択される構造を有する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
活性成分としての項目1~10のいずれかに記載の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、および/または希釈剤と共に含む薬学的組成物。
(項目12)
薬学的に活性な剤が、好ましくは、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)に対する阻害活性を有する、薬学的に活性な剤としての使用のための項目1~10に記載の化合物。
(項目13)
1種または数種のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、特に、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)の異所の活性および/または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および/または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を予防および/または処置する方法における使用のための項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
前記増殖性疾患が、がん、好ましくは、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓がん、デスモイド腫瘍、膀胱がん、気管支癌、エストロゲン依存性および非依存性の乳がん、バーキットリンパ腫、体がん、原発不明癌腫(CUP症候群)、結腸直腸がん、小腸がん、小腸腫瘍、卵巣がん、子宮内膜癌、上衣腫、上皮がん型、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胃のがん(gastric cancer)、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳鼻咽頭科腫瘍、血液学的腫瘍、毛様細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、皮膚精巣がん、脳腫瘍(神経膠腫)、脳転移、睾丸がん、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭がん、胚細胞腫瘍、骨がん、結腸直腸癌、頭頸部腫瘍(耳、鼻、および咽頭領域の腫瘍)、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔がん(oral cancer)(口腔内および唇上のがん)、中枢神経系のがん、肝臓がん、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺がん、リンパ腫、胃がん(stomach cancer)、悪性黒色腫、悪性新形成、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン/非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、鼻腔がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、腎細胞癌、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、プラズマ細胞腫、前立腺がん、咽頭がん、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣がん、甲状腺癌、食道がん、T細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道がん、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰がん、疣贅出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、腎芽腫、子宮頸癌、舌がん、浸潤性腺管癌腫、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹部神経膠腫、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体部腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺がん、肛門腺腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎がん、散発性乳頭状腎がん、眼内黒色腫、肝細胞癌、胆管癌、混合型肝細胞胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、下咽頭がん、上咽頭がん、中咽頭がん、口腔のがん(oral cavity
cancer)、扁平上皮がん、口腔黒色腫、AIDS関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維芽細胞性肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫(LMS)、イヌ乳房癌腫、およびネコ乳房癌腫を含むか、これらからなる群から選択されるがんである、
項目13に記載の使用のための化合物。
(項目15)
前記日和見疾患が含まれる感染性疾患が、AIDS、アデノウイルス感染、多包虫症(AHD)、アメーバ症、広東住血線虫症、アニサキス症、炭疽、バベシア症、バランチジウム症、バイリスアスカリス感染、ビルハルツ(住血吸虫症)、ブラストシスチスホミニス(Blastocystis hominis)感染、ライムボレリア症、ボツリヌス中毒、ブレーナード下痢、ブルセラ症、ウシ海綿状脳症(BSE)、カンジダ症、毛頭虫症、慢性疲労症候群(CFS)、シャーガス病、水疱、クラミジアニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)感染、コレラ、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、肝吸虫症、皮膚幼虫移行症(CLM)、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスA16(CoxA16)、クリプトコッカス疾患、クリプトスポリジウム症、ウエストナイル熱、サイクロスポラ症、神経嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、瓜実条虫(Dipylidium caninum)感染、エボラ出血熱(EHF)、多包性エキノコックス症(AE)、脳炎、大腸アメーバ(Entamoeba coli)感染、エントアメーバ・ディスパー(Entamoeba dispar)感染、ハルトマンアメーバ(Entamoeba hartmanni)感染、エントアメーバポレッキ(Entamoeba polecki)感染、蟯虫感染、エンテロウイルス感染(ポリオ/非ポリオ)、エプスタイン・バーウイルス感染、大腸菌感染、食物媒介感染、口蹄疫、真菌性皮膚炎、真菌感染、胃腸炎、A群レンサ球菌疾患、B群レンサ球菌疾患、ハンセン病(癩病)、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ外寄生(シラミ寄生症)、ヘリコバクターピロリ感染、血液疾患、ヘンドラウイルス感染、肝炎(HCV、HBV)、帯状疱疹(帯状ヘルペス)、HIV感染、ヒトエールリヒア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザ、イソスポーラ症、ラッサ熱、リーシュマニア症、内蔵リーシュマニア症(VL)、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、髄膜炎、マイコバクテリウム・アビウム複合体(MAC)感染、ネグレリア感染、院内感染、非病原性腸アメーバ感染、オンコセルカ症、オピストルキス症、パピローマウイルス感染、パルボウイルス感染、ペスト、ニューモシスチス肺炎(PCP)、ポリオーマウイルス感染、Q熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、リウマチ熱、リフトバレー熱、ロタウイルス感染、回虫感染、サルモネラ症、疥癬、細菌性赤痢、帯状ヘルペス、眠り病、天然痘、レンサ球菌感染、条虫感染、破傷風、中毒性ショック症候群、結核、十二指腸、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)感染、ビブリオ敗血、ウイルス性出血熱、疣贅、水系感染性疾患、水痘帯状疱疹ウイルス感染、百日咳、および黄熱病を含むか、これらからなる群から選択される、項目13に記載の使用のための化合物。
(項目16)
前記免疫学的疾患および/または自己免疫疾患が、喘息、糖尿病、リウマチ性疾患、AIDS、移植した臓器および組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、エリテマトーデス、反復性感染、アトピー性皮膚炎/湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、重症アナフィラキシー反応、アナフィラキシー、アレルギー疾患の発現、原発性免疫不全、抗体欠損状態、細胞媒介免疫不全、重症複合型免疫不全、ディジョージ症候群、高IgE症候群(HIES)、ヴィスコット・オールドリッチ症候群(WAS)、毛細管拡張性失調症、免疫介在性のがん、白血球欠損、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、免疫介在性または1型の真性糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群(GPS)、重症筋無力症(MG)、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎(Phakogene Uveitis)、慢性侵襲性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性溶血性貧血、およびヴェルホーフ病を含むか、これらからなる群から選択される、項目13に記載の使用のための化合物。
(項目17)
前記炎症性疾患が、細菌、ウイルス、プリオン、寄生虫、真菌に起因し、誘導され、開始され、そして/または増強され、そして/または刺激因子、外傷性因子、代謝性因子、アレルギー性因子、自己免疫因子、または特発性因子に原因する、項目13に記載の使用のための化合物。
(項目18)
前記炎症性疾患が、中枢神経系(CNS)の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、および喉頭の炎症性疾患を含むか、これらからなる群から選択される、項目13または17に記載の使用のための化合物。
(項目19)
前記炎症性疾患が、中枢神経系(CNS)の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患から選択され、好ましくは、前記炎症性疾患が、膿瘍形成、アカントアメーバ感染、尋常性ざ瘡、放線菌症、急性炎症性皮膚疾患、急性成人喉頭感染、急性多発性斑状色素上皮症、急性(熱)傷、急性網膜壊死、急性化膿性中耳炎、藻類ウイルス障害(algal disorder)、アレルギー性接触皮膚炎、アミロイド症血管浮腫、強直性脊椎炎、アスペルギルス症、アトピー性皮膚炎、偽性狂犬病、脈管炎内の自己抗体、細菌性障害、細菌性喉頭炎、細菌性髄膜炎、ベーチェット病(BD)、バードショット脈絡膜症、ギルクリスト病、ボルナ病、ブルセラ症、水疱性鼓膜炎、滑液包炎、カンジダ症、イヌジステンパー脳脊髄炎、幼若動物のイヌジステンパー脳脊髄炎、イヌ出血熱、イヌヘルペスウイルス脳脊髄炎、コレステリン腫、慢性肉芽腫性疾患(CGD)、慢性炎症性皮膚疾患、慢性再発性脳脊髄炎、慢性化膿性中耳炎、眼瘢痕性類天疱瘡(OCP)、よく見られる上気道感染、肉芽腫、クローン病、クリプトコッカス疾患、皮膚筋炎、ジフテリア、円板状エリテマトーデス(DLE)、薬物性脈管炎、薬物反応または過敏反応、エンセファリトゾーン症、好酸球性髄膜脳炎、多形性紅斑(EM)、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎、ネコ灰白脳炎、ネコ海綿状脳症、線維筋痛、フックス虹彩異色性ブドウ膜炎、胃食道(喉頭咽頭)逆流性疾患、巨細胞動脈炎、鼻疽、緑内障毛様体炎発症、淋菌性肉芽性鼓膜炎(gonorrhea granular myringitis)、肉芽腫性髄膜脳炎(GME)、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、特発性疾患、特発性炎症性障害、免疫障害および特発性障害、免疫不全宿主の感染、イヌ伝染性肝炎、吸入喉頭炎、間質性腎炎、刺激性接触皮膚炎、若年性関節リウマチ、川崎病、ラクロスウイルス脳炎、喉頭膿瘍、喉頭気管気管支炎、リーシュマニア症、水晶体原性ブドウ膜炎、癩病、レプトスピラ症、白血病、扁平苔癬、狼瘡、リンパ腫、髄膜炎、グレイハウンドの髄膜脳炎、種々の髄膜炎/髄膜脳炎、顕微鏡的多発血管炎、多病巣性脈絡膜炎、成熟動物における多病巣性ジステンパー脳脊髄炎、多発性硬化症、筋緊張性発声障害(MTD)、真菌症(真菌性疾患)、CNSの真菌症、壊死性脳炎、ネオスポラ症、老犬脳炎、オンコセルカ症、寄生虫脳脊髄炎、寄生虫感染、毛様体扁平部炎、パルボウイルス脳炎、小児喉頭炎、汚染および吸入剤のアレルギー、多発性筋炎、ワクチン後イヌジステンパー脳炎、プリオンタンパク質誘発性疾患、プロトテコーシス、原生動物脳炎-脳脊髄炎、乾癬、乾癬性関節炎、パグ脳炎、放射線傷害、放射線喉頭炎、放射線壊死、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、網膜色素変性、網膜芽細胞腫、関節リウマチ、リケッチア障害、ロッキー山紅斑熱、サケ中毒性疾患(SPD)、肉胞子虫症、サルコイドーシス、住血吸虫症、強皮症、鼻硬化症、地図状脈絡膜炎、シェーカードッグ病、シェーグレン症候群、痙性クループ、スピロヘータ(梅毒)病、海綿状皮膚炎、スポロトリクム症、ステロイド反応性髄膜炎-動脈炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS、多形紅斑重症型)、喉頭蓋炎、交感性眼炎、シンガムス症、梅毒、サルコイドーシスにおける全身性血管炎、高安動脈炎、腱炎(tendinitis)(腱炎(tendonitis))、閉塞性血栓脈管炎(バーガー病)、イヌにおけるダニ媒介性脳炎、中毒性表皮壊死症(TEN)、トキソカラ症、トキソプラズマ症、外傷、外傷性喉頭炎、旋毛虫症、トリパノソーマ症、結核、野兎病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹(じんま疹)、脈管炎、脈管炎と悪性疾患の合併症、脈管炎と関節リウマチの合併症、特発性炎症性筋疾患における脈管炎、中枢神経系の脈管炎、細菌、真菌、および寄生虫の感染に続発する脈管炎、ウイルス性障害、ウイルス性喉頭炎、白斑、声帯乱用、声帯出血、フォークト・小柳・原田症候群(VKH)、ウェゲナー肉芽腫症、およびホイップル病を含む群から選択される、項目13、17、または18のいずれかに記載の使用のための化合物。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
一般式I
を有する化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Xは、各存在において独立して、CHおよびNから選択され;
L1は、存在しないか、または独立して、各存在において、-NH-、-NH(CH2)-、-NH(C=O)-、-NHSO2-、-O-、-O(CH2)-、-(C=O)-、-(C=O)NH-、および-(C=O)(CH2)-からなる群から選択され;
Qは、各存在において独立して、C3~C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびC1~C6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1~C6アルキルは、-OR5、-N(R5)R5、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの1つまたは2つで置換されており、
C3~C8シクロアルキルは、R3およびR4および-(C=O)R5のうちの1つまたは2つで置換され得、
ヘテロシクリルは、R3およびR4および-(C=O)R5のうちの1つまたは2つで置換され得、
C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、-(C=O)R5、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのうちの1つまたは2つで置換されたアリールまたはヘテロアリール;
R1は、各存在において、水素およびメチルからなる群から独立して選択され;
R2は、各存在において、ハロゲン、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-CN、-(C=O)CH3、-NR9R12、およびC1~C3ハロアルキル[これらのいずれも必要に応じて置換される]からなる群から独立して選択され;
R3は独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R4は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、-OR5、-N(R5)R5、(=O)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R5は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C1~C3ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;ハロゲン、-OR11、-N(R11)R11、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロアリール;ハロゲン、-OR11、-N(R11)R11、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
Zは、以下のA群:
の任意の構造であり;
式中、
X1は、各存在において独立して、CR24およびNから選択され;
X2は、各存在において独立して、CR25およびNから選択され;
R6は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHで置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、-(C=O)NHR11、-NHR9、-NH(C=O)NHR11、-N(CH3)(C=O)CH3、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のB群:
の任意の構造からなる群から独立して選択され;
R7は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-NH(C=O)R12、-NR9R12、-OR12、および以下のC群:
の任意の構造からなる群から独立して選択され;
R8およびR10は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R9は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、および-OHまたはOR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R11は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R12は、各存在において、存在しないか、または独立して、C1~C6アルキル、-OR5または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル、C6~C10アリール、フェニル、ベンジル、C3~C9ヘテロアリール、C3~C6ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたベンジル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C9ヘテロアリール、C1~C3アルキルで置換されたC3~C6ヘテロシクリル、ならびに1~4つのハロゲンおよび/または1~4つの-NH(C=O)R13で置換されたC6~C10アリールからなる群から選択され;
R13は、各存在において、水素、C1~C6アルキル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;およびC3~C10シクロアルキルからなる群から独立して選択され;
R14およびR15は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、-OHまたはNH2で置換されたC1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、-(C=O)R5、-(C=O)NHR21、-C(R9)(R11)OR21、-NH(C=O)R21、-NR9R21、-OR21、-OC(R9)(R11)(R21)、C3~C10ヘテロシクリル、R4で置換されたC3~C10ヘテロシクリル、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、C6~C10アリール[例えば、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21で置換されたフェニルおよびアリール]からなる群から独立して選択され;
R16は、各存在において、水素、C1~C6アルキル、-(C=O)R13、および-OR5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R17、R18、R19、およびR20は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、C6~C10アリール[例えば、フェニル]、-CN、-CHCF3NR9R11、-OH、-OR21、-NO2、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHR5、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR21、および-CN、-OH、-OR5、-(C=O)NHR5、-NH2、-NH(C=O)R5、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R21は、各存在において、C1~C6アルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ヘテロシクリル、C1~C3ハロアルキル、アリール、フェニル、ベンジル;-CN、-OH、-OR5、-NH2、-NHR5、または-N(R5)R5で置換されたC1~C6アルキル;ハロゲンまたはC1~C3ハロアルキルで置換されたアリール、1~4つのハロゲンまたはC1~C3アルキルで置換されたC3~C10ヘテロアリール、およびR4で置換されたC3~C10ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され;
R22およびR23は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OH、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R24およびR25は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-NH2、-OH、-OR5、-CN、-(C=O)R5、-(C=O)OR5、-(C=O)NH2、-(C=O)NHR21、-CH2(C=O)NHR21、-NH(C=O)R13、-NHS(=O)2R5、-S(=O)2NH2、または-S(=O)2NHR21、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
但し、Zが
である場合、R6およびR7のうちの1つはHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は、CH3でも、Clでも、1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12は、フェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でも、CH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6が1H-ピラゾールであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R3はHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく、
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がCH3であり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、QがR3およびR4で置換されたC3~C8シクロアルキルであり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がHであり、R4がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、QがR3およびR4で置換されたヘテロシクリル(heterocycyl)であり、R3がN(R5)R5であり、R4がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではない;
化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩。(項目2)
R1は水素であり、前記化合物は、一般式II
を有し、式中、X、Q、L1、R2、およびZは、項目1に定義の通りである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
一般式III
を有し、式中、X、L1、R1、R2、およびZは、項目1に定義の通りであり、
Q1は、存在しないか、または独立して、各存在において、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル;C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、およびハロゲンのうちの1つまたは2つで置換されたアリール;C1~C6アルキル、-OR5、-N(R5)R5、およびハロゲンのうちの1つまたは2つで置換されたヘテロアリール;ならびにR29およびR30のうちの1つまたは2つで置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され;
R29は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R30は、独立して、各存在において、水素、ハロゲン、-OR5、-N(R5)R5、(=O)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
ここで、R5、R9、およびR12は、項目1に定義の通りであり;
L2は、存在しないか、または独立して、各存在において、-O-、-NH-、-(C=O)-、および-(C=O)NH-からなる群から選択され;
Y1は、各存在において独立して、CH、C(OH)、およびNから選択され;
Y2は、各存在において独立して、CH、CR30、O、およびNから選択され;
mは、各存在において独立して、0、1、および2から選択され;
nは、各存在において独立して、0および1から選択され;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は、CH3でも、Clでも、1H-ピラゾールでもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12は、フェニルでも、CH(CH3)2でも、CH2CH3でも、CH3でもなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はClではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がClであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がClである場合、R6はCH3ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がFであり、R7がHであり、R8がHであり、かつR9がHである場合、R10はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6はFではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6が1H-ピラゾールであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R29はHではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH(CH3)2ではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが2であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが2であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がFである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がHであり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが2であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R6は1H-ピラゾールではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R7はClではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がCH3であり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がOであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がNであり、mが1であり、nが0であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がOR12であり、R7がHであり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1がNHであり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がCHであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がNであり、mが1であり、nが1であり、R29がHであり、R30がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が-(C=O)-であり、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが1であり、nが1であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではなく;
ここで、R1がCH3であり、R2がCH(CH3)2であり、L1が存在せず、Q1が存在せず、L2が存在せず、Y1がNであり、Y2がCHであり、mが2であり、nが0であり、R29がN(R5)R5であり、R30がHであり、R5がHであり、XがNであり、Zがフェニルであり、R6がHであり、R7がOR12であり、R8がHであり、R9がHであり、かつR10がHである場合、R12はCH3ではない;
項目1のいずれかに記載の化合物もしくは前記化合物の鏡像異性体、立体異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体、またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目4)
一般式IV
を有し、式中、X、L1、およびR2は、項目1に定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、項目3に定義の通りであり;
ここで、Z1は、以下のD群:
の任意の構造であり;
式中、R6、R7、R8、R9、およびR10は、項目1に定義の通りである、項目1~3のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
一般式V
を有し、式中、X、X1、X2、L1、R2、R6、R22、およびR23は、項目1に定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2 R29、R30、およびQ1は、項目3に定義の通りである、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
一般式VI
を有し、式中、X、L1、およびR2は、項目1に定義の通りであり;
ここで、m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、項目3に定義の通りであり;
X3は、各存在において独立して、CR10およびNから選択され;
R26、R27、およびR28は、各存在において、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、C1~C3ハロアルキル、-OR5、-CN、および-OH、-OR5、または-NHR9で置換されたC1~C6アルキルからなる群から独立して選択され;
R5、R9、およびR10は、項目1に定義の通りであり;
R7は、以下のE群:
の任意の構造であり;
式中、R8およびR14~R20は、項目1に定義の通りである、項目1~4のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
一般式VII
を有し、式中、X、L1、R2、R6、R22、R23、R24、およびR25は、項目1に定義の通りであり;
m、n、Y1、Y2、L2、R29、R30、およびQ1は、項目3に定義の通りである、項目1~5のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
一般式VIII
を有し、式中、X、L1、R2、R6、およびR10は、項目1に定義の通りである、項目1および2のいずれかに記載の化合物。
(項目9)
一般式IX
を有し、式中、L1、R2、R6、R22、R23、R24、およびR25は、項目1に定義の通りであり、X3は、項目6に定義の通りであり;
ここで、Q2は、以下のF群:
の任意の構造であり;
R31およびR32は、存在しないか、または独立して、各存在において、水素、-OR5、ハロゲン、-N(R5)R5、-NR9R12、-NH(C=O)R5、-(C=O)NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C1~C6アルキル、および-OHまたは-NH2で置換されたC1~C6アルキルからなる群から選択され;
ここで、R5、R9、およびR12は、項目1に定義の通りである、項目1~5のいずれかに記載の化合物。
(項目10)
表11中に定義の構造1~279から選択される構造を有する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
活性成分としての項目1~10のいずれかに記載の化合物を、少なくとも1つの薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤、および/または希釈剤と共に含む薬学的組成物。
(項目12)
薬学的に活性な剤が、好ましくは、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)に対する阻害活性を有する、薬学的に活性な剤としての使用のための項目1~10に記載の化合物。
(項目13)
1種または数種のサイクリン依存性キナーゼ(CDK)、特に、サイクリン依存性キナーゼ7(CDK7)の異所の活性および/または過剰発現によるアポトーシスの阻害、異常な転写活性、および/または細胞周期停止に関連する疾患であって、前記疾患が、増殖性疾患、日和見疾患が含まれる感染性疾患、免疫学的疾患、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選択される、疾患を予防および/または処置する方法における使用のための項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
前記増殖性疾患が、がん、好ましくは、腺癌、脈絡膜黒色腫、急性白血病、聴神経鞘腫、膨大部癌、肛門癌、星状細胞腫、基底細胞癌、膵臓がん、デスモイド腫瘍、膀胱がん、気管支癌、エストロゲン依存性および非依存性の乳がん、バーキットリンパ腫、体がん、原発不明癌腫(CUP症候群)、結腸直腸がん、小腸がん、小腸腫瘍、卵巣がん、子宮内膜癌、上衣腫、上皮がん型、ユーイング腫瘍、消化管腫瘍、胃のがん(gastric cancer)、胆嚢がん、胆嚢癌、子宮がん、子宮頸がん、頸部、膠芽細胞腫、婦人科腫瘍、耳鼻咽頭科腫瘍、血液学的腫瘍、毛様細胞白血病、尿道がん、皮膚がん、皮膚精巣がん、脳腫瘍(神経膠腫)、脳転移、睾丸がん、下垂体腫瘍、カルチノイド、カポジ肉腫、喉頭がん、胚細胞腫瘍、骨がん、結腸直腸癌、頭頸部腫瘍(耳、鼻、および咽頭領域の腫瘍)、結腸癌、頭蓋咽頭腫、口腔がん(oral cancer)(口腔内および唇上のがん)、中枢神経系のがん、肝臓がん、肝転移、白血病、眼瞼腫瘍、肺がん、リンパ腫、胃がん(stomach cancer)、悪性黒色腫、悪性新形成、消化管の悪性腫瘍、乳癌、直腸がん、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、ホジキン/非ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、鼻腔がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、腎臓がん、腎細胞癌、乏突起膠腫、食道癌、溶骨性癌および骨形成性癌、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、陰茎がん、プラズマ細胞腫、前立腺がん、咽頭がん、直腸癌、網膜芽細胞腫、膣がん、甲状腺癌、食道がん、T細胞リンパ腫、胸腺腫、管癌、眼腫瘍、尿道がん、泌尿器腫瘍、尿路上皮癌、外陰がん、疣贅出現、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、腎芽腫、子宮頸癌、舌がん、浸潤性腺管癌腫、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、上皮内小葉癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、中皮腫、脳幹部神経膠腫、視床下部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体部腫瘍、子宮の肉腫、唾液腺がん、肛門腺腺癌、肥満細胞腫瘍、骨盤腫瘍、尿管腫瘍、遺伝性乳頭状腎がん、散発性乳頭状腎がん、眼内黒色腫、肝細胞癌、胆管癌、混合型肝細胞胆管癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、下咽頭がん、上咽頭がん、中咽頭がん、口腔のがん(oral cavity
cancer)、扁平上皮がん、口腔黒色腫、AIDS関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、中枢神経系のリンパ腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維芽細胞性肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫(LMS)、イヌ乳房癌腫、およびネコ乳房癌腫を含むか、これらからなる群から選択されるがんである、
項目13に記載の使用のための化合物。
(項目15)
前記日和見疾患が含まれる感染性疾患が、AIDS、アデノウイルス感染、多包虫症(AHD)、アメーバ症、広東住血線虫症、アニサキス症、炭疽、バベシア症、バランチジウム症、バイリスアスカリス感染、ビルハルツ(住血吸虫症)、ブラストシスチスホミニス(Blastocystis hominis)感染、ライムボレリア症、ボツリヌス中毒、ブレーナード下痢、ブルセラ症、ウシ海綿状脳症(BSE)、カンジダ症、毛頭虫症、慢性疲労症候群(CFS)、シャーガス病、水疱、クラミジアニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)感染、コレラ、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、肝吸虫症、皮膚幼虫移行症(CLM)、コクシジオイデス症、結膜炎、コクサッキーウイルスA16(CoxA16)、クリプトコッカス疾患、クリプトスポリジウム症、ウエストナイル熱、サイクロスポラ症、神経嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、瓜実条虫(Dipylidium caninum)感染、エボラ出血熱(EHF)、多包性エキノコックス症(AE)、脳炎、大腸アメーバ(Entamoeba coli)感染、エントアメーバ・ディスパー(Entamoeba dispar)感染、ハルトマンアメーバ(Entamoeba hartmanni)感染、エントアメーバポレッキ(Entamoeba polecki)感染、蟯虫感染、エンテロウイルス感染(ポリオ/非ポリオ)、エプスタイン・バーウイルス感染、大腸菌感染、食物媒介感染、口蹄疫、真菌性皮膚炎、真菌感染、胃腸炎、A群レンサ球菌疾患、B群レンサ球菌疾患、ハンセン病(癩病)、ハンタウイルス肺症候群、アタマジラミ外寄生(シラミ寄生症)、ヘリコバクターピロリ感染、血液疾患、ヘンドラウイルス感染、肝炎(HCV、HBV)、帯状疱疹(帯状ヘルペス)、HIV感染、ヒトエールリヒア症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、インフルエンザ、イソスポーラ症、ラッサ熱、リーシュマニア症、内蔵リーシュマニア症(VL)、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、髄膜炎、マイコバクテリウム・アビウム複合体(MAC)感染、ネグレリア感染、院内感染、非病原性腸アメーバ感染、オンコセルカ症、オピストルキス症、パピローマウイルス感染、パルボウイルス感染、ペスト、ニューモシスチス肺炎(PCP)、ポリオーマウイルス感染、Q熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染、リウマチ熱、リフトバレー熱、ロタウイルス感染、回虫感染、サルモネラ症、疥癬、細菌性赤痢、帯状ヘルペス、眠り病、天然痘、レンサ球菌感染、条虫感染、破傷風、中毒性ショック症候群、結核、十二指腸、腸炎ビブリオ(Vibrio parahaemolyticus)感染、ビブリオ敗血、ウイルス性出血熱、疣贅、水系感染性疾患、水痘帯状疱疹ウイルス感染、百日咳、および黄熱病を含むか、これらからなる群から選択される、項目13に記載の使用のための化合物。
(項目16)
前記免疫学的疾患および/または自己免疫疾患が、喘息、糖尿病、リウマチ性疾患、AIDS、移植した臓器および組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、副鼻腔炎、エリテマトーデス、反復性感染、アトピー性皮膚炎/湿疹および職業性アレルギー、食物アレルギー、薬物アレルギー、重症アナフィラキシー反応、アナフィラキシー、アレルギー疾患の発現、原発性免疫不全、抗体欠損状態、細胞媒介免疫不全、重症複合型免疫不全、ディジョージ症候群、高IgE症候群(HIES)、ヴィスコット・オールドリッチ症候群(WAS)、毛細管拡張性失調症、免疫介在性のがん、白血球欠損、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、免疫介在性または1型の真性糖尿病、免疫介在性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患、橋本病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群(GPS)、重症筋無力症(MG)、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎(Phakogene Uveitis)、慢性侵襲性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性溶血性貧血、およびヴェルホーフ病を含むか、これらからなる群から選択される、項目13に記載の使用のための化合物。
(項目17)
前記炎症性疾患が、細菌、ウイルス、プリオン、寄生虫、真菌に起因し、誘導され、開始され、そして/または増強され、そして/または刺激因子、外傷性因子、代謝性因子、アレルギー性因子、自己免疫因子、または特発性因子に原因する、項目13に記載の使用のための化合物。
(項目18)
前記炎症性疾患が、中枢神経系(CNS)の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、および喉頭の炎症性疾患を含むか、これらからなる群から選択される、項目13または17に記載の使用のための化合物。
(項目19)
前記炎症性疾患が、中枢神経系(CNS)の炎症性疾患、炎症性リウマチ性疾患、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患から選択され、好ましくは、前記炎症性疾患が、膿瘍形成、アカントアメーバ感染、尋常性ざ瘡、放線菌症、急性炎症性皮膚疾患、急性成人喉頭感染、急性多発性斑状色素上皮症、急性(熱)傷、急性網膜壊死、急性化膿性中耳炎、藻類ウイルス障害(algal disorder)、アレルギー性接触皮膚炎、アミロイド症血管浮腫、強直性脊椎炎、アスペルギルス症、アトピー性皮膚炎、偽性狂犬病、脈管炎内の自己抗体、細菌性障害、細菌性喉頭炎、細菌性髄膜炎、ベーチェット病(BD)、バードショット脈絡膜症、ギルクリスト病、ボルナ病、ブルセラ症、水疱性鼓膜炎、滑液包炎、カンジダ症、イヌジステンパー脳脊髄炎、幼若動物のイヌジステンパー脳脊髄炎、イヌ出血熱、イヌヘルペスウイルス脳脊髄炎、コレステリン腫、慢性肉芽腫性疾患(CGD)、慢性炎症性皮膚疾患、慢性再発性脳脊髄炎、慢性化膿性中耳炎、眼瘢痕性類天疱瘡(OCP)、よく見られる上気道感染、肉芽腫、クローン病、クリプトコッカス疾患、皮膚筋炎、ジフテリア、円板状エリテマトーデス(DLE)、薬物性脈管炎、薬物反応または過敏反応、エンセファリトゾーン症、好酸球性髄膜脳炎、多形性紅斑(EM)、ネコ白血病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎、ネコ灰白脳炎、ネコ海綿状脳症、線維筋痛、フックス虹彩異色性ブドウ膜炎、胃食道(喉頭咽頭)逆流性疾患、巨細胞動脈炎、鼻疽、緑内障毛様体炎発症、淋菌性肉芽性鼓膜炎(gonorrhea granular myringitis)、肉芽腫性髄膜脳炎(GME)、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、特発性疾患、特発性炎症性障害、免疫障害および特発性障害、免疫不全宿主の感染、イヌ伝染性肝炎、吸入喉頭炎、間質性腎炎、刺激性接触皮膚炎、若年性関節リウマチ、川崎病、ラクロスウイルス脳炎、喉頭膿瘍、喉頭気管気管支炎、リーシュマニア症、水晶体原性ブドウ膜炎、癩病、レプトスピラ症、白血病、扁平苔癬、狼瘡、リンパ腫、髄膜炎、グレイハウンドの髄膜脳炎、種々の髄膜炎/髄膜脳炎、顕微鏡的多発血管炎、多病巣性脈絡膜炎、成熟動物における多病巣性ジステンパー脳脊髄炎、多発性硬化症、筋緊張性発声障害(MTD)、真菌症(真菌性疾患)、CNSの真菌症、壊死性脳炎、ネオスポラ症、老犬脳炎、オンコセルカ症、寄生虫脳脊髄炎、寄生虫感染、毛様体扁平部炎、パルボウイルス脳炎、小児喉頭炎、汚染および吸入剤のアレルギー、多発性筋炎、ワクチン後イヌジステンパー脳炎、プリオンタンパク質誘発性疾患、プロトテコーシス、原生動物脳炎-脳脊髄炎、乾癬、乾癬性関節炎、パグ脳炎、放射線傷害、放射線喉頭炎、放射線壊死、再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、網膜色素変性、網膜芽細胞腫、関節リウマチ、リケッチア障害、ロッキー山紅斑熱、サケ中毒性疾患(SPD)、肉胞子虫症、サルコイドーシス、住血吸虫症、強皮症、鼻硬化症、地図状脈絡膜炎、シェーカードッグ病、シェーグレン症候群、痙性クループ、スピロヘータ(梅毒)病、海綿状皮膚炎、スポロトリクム症、ステロイド反応性髄膜炎-動脈炎、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS、多形紅斑重症型)、喉頭蓋炎、交感性眼炎、シンガムス症、梅毒、サルコイドーシスにおける全身性血管炎、高安動脈炎、腱炎(tendinitis)(腱炎(tendonitis))、閉塞性血栓脈管炎(バーガー病)、イヌにおけるダニ媒介性脳炎、中毒性表皮壊死症(TEN)、トキソカラ症、トキソプラズマ症、外傷、外傷性喉頭炎、旋毛虫症、トリパノソーマ症、結核、野兎病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹(じんま疹)、脈管炎、脈管炎と悪性疾患の合併症、脈管炎と関節リウマチの合併症、特発性炎症性筋疾患における脈管炎、中枢神経系の脈管炎、細菌、真菌、および寄生虫の感染に続発する脈管炎、ウイルス性障害、ウイルス性喉頭炎、白斑、声帯乱用、声帯出血、フォークト・小柳・原田症候群(VKH)、ウェゲナー肉芽腫症、およびホイップル病を含む群から選択される、項目13、17、または18のいずれかに記載の使用のための化合物。
本発明を、ここに、以下の実施例を参照してさらに説明するが、実施例は本発明を例示することが意図されるものであり、本発明の範囲の制限を意図するものでない。
実施例1:CDK1、CDK2、CDK5、およびCDK7の酵素アッセイ
CDK1、CDK2、CDK5、およびCDK7の酵素結合アッセイのプロトコール
ATPのKm値でのCDKキナーゼに対する各化合物の阻害活性を、ULight(商標)標識ペプチド基質および適切なユウロピウム標識抗ホスホ抗体を使用するFRETベースのLANCE(登録商標)ウルトラキナーゼアッセイ(Perkin Elmer)において試験した。DMSO溶液を用いて試験化合物を作製し、次いで、8用量の4倍系列希釈物を、自動リキッドハンドラー(POD(商標)810,Labcyte)を使用して調製し、80nL/ウェルの希釈化合物溶液を384ウェルプレート(Greiner,カタログ番号784075)に添加した。次いで、68nMのULight-MBPペプチド(Perkin Elmer,カタログ番号TRF0109-M)および5ul/ウェルのATP(Sigma,カタログ番号A7699)をプレートに添加した。1000rpmで1分間の遠心分離後、精製したCDK/サイクリン複合体を、以下の濃度でそれぞれ添加した。24uMのCDK1/サイクリンB(Invitrogen,カタログ番号PR4768C)、22uMのCDK2/サイクリンA(Invitrogen,カタログ番号PV6290)、10uMのCDK5/p25(Invitrogen,カタログ番号PR8543B)、および400uMのCDK7/サイクリンH/MNAT1(Invitrogen,カタログ番号PR6749B)を、CDK1、CDK2、CDK5、およびCDK7の各対応プレートに添加した。23℃で60分間インキュベートし、次いで、Lance Detection Buffer(Perkin Elmer,カタログ番号CR97100)中のEu標識抗ホスホ-ミエリン塩基性タンパク質(PE,カタログ番号TRF0201-M)とEDTA(Invitrogen,カタログ番号15575038)の混合物を、各ウェルに添加した。23℃で60分間のさらなるインキュベーション後、被験物質の蛍光を、Envision leader(Perkin Elmer,USA)[励起光としてレーザーを使用;APC 615nmおよびユウロピウム665を第1および第2の発光フィルターとして使用]を使用して測定した。データを、XL Fitソフトウェアを使用して解析した。
CDK1、CDK2、CDK5、およびCDK7の酵素結合アッセイのプロトコール
ATPのKm値でのCDKキナーゼに対する各化合物の阻害活性を、ULight(商標)標識ペプチド基質および適切なユウロピウム標識抗ホスホ抗体を使用するFRETベースのLANCE(登録商標)ウルトラキナーゼアッセイ(Perkin Elmer)において試験した。DMSO溶液を用いて試験化合物を作製し、次いで、8用量の4倍系列希釈物を、自動リキッドハンドラー(POD(商標)810,Labcyte)を使用して調製し、80nL/ウェルの希釈化合物溶液を384ウェルプレート(Greiner,カタログ番号784075)に添加した。次いで、68nMのULight-MBPペプチド(Perkin Elmer,カタログ番号TRF0109-M)および5ul/ウェルのATP(Sigma,カタログ番号A7699)をプレートに添加した。1000rpmで1分間の遠心分離後、精製したCDK/サイクリン複合体を、以下の濃度でそれぞれ添加した。24uMのCDK1/サイクリンB(Invitrogen,カタログ番号PR4768C)、22uMのCDK2/サイクリンA(Invitrogen,カタログ番号PV6290)、10uMのCDK5/p25(Invitrogen,カタログ番号PR8543B)、および400uMのCDK7/サイクリンH/MNAT1(Invitrogen,カタログ番号PR6749B)を、CDK1、CDK2、CDK5、およびCDK7の各対応プレートに添加した。23℃で60分間インキュベートし、次いで、Lance Detection Buffer(Perkin Elmer,カタログ番号CR97100)中のEu標識抗ホスホ-ミエリン塩基性タンパク質(PE,カタログ番号TRF0201-M)とEDTA(Invitrogen,カタログ番号15575038)の混合物を、各ウェルに添加した。23℃で60分間のさらなるインキュベーション後、被験物質の蛍光を、Envision leader(Perkin Elmer,USA)[励起光としてレーザーを使用;APC 615nmおよびユウロピウム665を第1および第2の発光フィルターとして使用]を使用して測定した。データを、XL Fitソフトウェアを使用して解析した。
実施例2:HCT116、H460、MV4-11、MM.1S、MOLT-4、RPMI-8226、A2780、およびOVCAR-3の細胞生存度アッセイ
細胞培養
ヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株MOLT-4(ATCC,カタログ番号CRL-1582)、ヒト多発性骨髄腫細胞株RPMI-8226(Invitrogen,カタログ番号22400-089)およびMM.1S(ATCC,カタログ番号CRL-2974)、NSCLC(非小細胞肺がん)細胞株H460(ATCC,カタログ番号HTB-177)、ヒト結腸結腸直腸癌細胞株HCT116(ATCC,カタログ番号CCL-247)、ヒト急性単急性白血病細胞株MV4-11(ATCC,カタログ番号CRL-9591)、OVCAR-3(ATCC,カタログ番号HTB-161)、およびA2780(ECACC,カタログ番号93112519)を、ATCCから入手した。細胞を、10%FBS(Invitrogen,カタログ番号10099141)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen,カタログ番号15070063)を補充したRPMI-1640培地(Invitrogen,カタログ番号22400-089)中で成長させ、加湿チャンバー中にて37℃、5%CO2で培養した。全ての細胞株を、マイコプラズマについて慣用的に試験した。
細胞培養
ヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株MOLT-4(ATCC,カタログ番号CRL-1582)、ヒト多発性骨髄腫細胞株RPMI-8226(Invitrogen,カタログ番号22400-089)およびMM.1S(ATCC,カタログ番号CRL-2974)、NSCLC(非小細胞肺がん)細胞株H460(ATCC,カタログ番号HTB-177)、ヒト結腸結腸直腸癌細胞株HCT116(ATCC,カタログ番号CCL-247)、ヒト急性単急性白血病細胞株MV4-11(ATCC,カタログ番号CRL-9591)、OVCAR-3(ATCC,カタログ番号HTB-161)、およびA2780(ECACC,カタログ番号93112519)を、ATCCから入手した。細胞を、10%FBS(Invitrogen,カタログ番号10099141)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen,カタログ番号15070063)を補充したRPMI-1640培地(Invitrogen,カタログ番号22400-089)中で成長させ、加湿チャンバー中にて37℃、5%CO2で培養した。全ての細胞株を、マイコプラズマについて慣用的に試験した。
HCT116、H460、MV4-11、MM.1S、MOLT-4、RPMI-8226、A2780およびOVCAR-3の細胞生存度アッセイのプロトコール
CDK7インヒビターが標的がん細胞の成長を阻害する効果を、72時間の生存度アッセイによって評価した。簡潔に述べれば、候補細胞株を、それぞれ以下の細胞密度で96ウェルプレートにプレートした。MOLT-4、RPMI-8226、MV4-11およびMM.1Sについては1×104細胞/ウェル、H460、HCT116およびOVCAR-3については5×103、ならびにA2780については1×103。24時間後、細胞を、種々の濃度(0.0015uMから10uMまでの範囲)の化合物で処置した。化合物を含まないDMSO溶媒をコントロールとし、最終DMSO濃度は0.1%未満であった。37℃、5%CO2のインキュベーターで72時間のインキュベーション後、細胞を、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,カタログ番号G7570)を使用して生存度について分析した。全ての生存度アッセイを二連で行い、発光を、Envision(Perkin Elmer,USA)を使用して読み取った。データを、XLfitソフトウェアを使用して解析した。
CDK7インヒビターが標的がん細胞の成長を阻害する効果を、72時間の生存度アッセイによって評価した。簡潔に述べれば、候補細胞株を、それぞれ以下の細胞密度で96ウェルプレートにプレートした。MOLT-4、RPMI-8226、MV4-11およびMM.1Sについては1×104細胞/ウェル、H460、HCT116およびOVCAR-3については5×103、ならびにA2780については1×103。24時間後、細胞を、種々の濃度(0.0015uMから10uMまでの範囲)の化合物で処置した。化合物を含まないDMSO溶媒をコントロールとし、最終DMSO濃度は0.1%未満であった。37℃、5%CO2のインキュベーターで72時間のインキュベーション後、細胞を、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega,カタログ番号G7570)を使用して生存度について分析した。全ての生存度アッセイを二連で行い、発光を、Envision(Perkin Elmer,USA)を使用して読み取った。データを、XLfitソフトウェアを使用して解析した。
実施例3:CDKファミリーキナーゼについてのin vitro IC50プロフィール
28種のCDKファミリーキナーゼの間のCDK7インヒビターについてのin vitro IC50プロフィール
28種のCDKファミリープロテインキナーゼを使用して、ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)によって化合物のIC50プロフィールを決定した。全てのプロトコールおよび材料は、ProQinase GmbHから提供された。簡潔に述べれば、プロセスにおいて、90μlのH2Oを化合物希釈プレートの各ウェルに添加した。沈殿する可能性を最小にするために、化合物溶液をアッセイプレートに移すほんの数分前にプレートにH2Oを添加した。プレートを完全に振盪して、「化合物希釈プレート/10%DMSO」を得た。化合物希釈プレート(複数可)を、作業日の終わりに破棄した。アッセイ(以下を参照のこと)のために、化合物希釈プレートの各ウェル由来の5μl溶液を、アッセイプレート中に移した。アッセイの最終体積は50μlであった。全ての化合物を、1×10-05Mから3×10-10Mまでの範囲の10種の最終アッセイ濃度で試験した。反応カクテル中の最終DMSO濃度は、全ての場合において1%であった。ProQinaseによって提供された全てのプロテインキナーゼを、全長または酵素活性断片のいずれかとしての組換えGST-融合タンパク質またはHisタグ化タンパク質としてSf9昆虫細胞内またはE.coli内で発現させた。全てのキナーゼをヒトcDNAから産生し、GSHアフィニティクロマトグラフィまたは固定化金属アフィニティクロマトグラフィのいずれかによって精製した。プロテインキナーゼの純度を、SDS-PAGE/クーマシー染色によって試験し、同一性を質量分析によってチェックした。外部販売者(Carna Biosciences Inc.;Invitrogen Corp.;およびMillipore Corp.)のキナーゼを、販売者の説明書にしたがって発現させ、精製し、品質管理した。放射測定プロテインキナーゼアッセイ(33PanQinase(登録商標)Activity Assay)を、28種のプロテインキナーゼのキナーゼ活性の測定のために使用した。全てのキナーゼアッセイを、PerkinElmer(Boston,MA,USA)の反応体積50μlの96ウェルFlashPlates(商標)中で行った。反応カクテルを、30℃で60分間インキュベートした。50μlの2%(v/v)H3PO4で反応を停止させ、プレートを吸引し、200μlの0.9%(w/v)NaClで2回洗浄した。33Piの組み込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター(Microbeta,Wallac)で判定した。全てのアッセイを、BeckmanCoulter/SAGIAN(商標)Core Systemで行った。データ評価の一部として、特定のプレートの低対照値を、高対照値から差し引き、対応するプレートの80の全ての「化合物値」からも差し引いた。特定のプレートの各ウェルについての残存活性(単位%)を、以下の式を用いて計算した:残存活性(%)=100×[(化合物のcpm-低対照)/(高対照-低対照)]。結果を、表内に(表10内に)示す。
28種のCDKファミリーキナーゼの間のCDK7インヒビターについてのin vitro IC50プロフィール
28種のCDKファミリープロテインキナーゼを使用して、ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)によって化合物のIC50プロフィールを決定した。全てのプロトコールおよび材料は、ProQinase GmbHから提供された。簡潔に述べれば、プロセスにおいて、90μlのH2Oを化合物希釈プレートの各ウェルに添加した。沈殿する可能性を最小にするために、化合物溶液をアッセイプレートに移すほんの数分前にプレートにH2Oを添加した。プレートを完全に振盪して、「化合物希釈プレート/10%DMSO」を得た。化合物希釈プレート(複数可)を、作業日の終わりに破棄した。アッセイ(以下を参照のこと)のために、化合物希釈プレートの各ウェル由来の5μl溶液を、アッセイプレート中に移した。アッセイの最終体積は50μlであった。全ての化合物を、1×10-05Mから3×10-10Mまでの範囲の10種の最終アッセイ濃度で試験した。反応カクテル中の最終DMSO濃度は、全ての場合において1%であった。ProQinaseによって提供された全てのプロテインキナーゼを、全長または酵素活性断片のいずれかとしての組換えGST-融合タンパク質またはHisタグ化タンパク質としてSf9昆虫細胞内またはE.coli内で発現させた。全てのキナーゼをヒトcDNAから産生し、GSHアフィニティクロマトグラフィまたは固定化金属アフィニティクロマトグラフィのいずれかによって精製した。プロテインキナーゼの純度を、SDS-PAGE/クーマシー染色によって試験し、同一性を質量分析によってチェックした。外部販売者(Carna Biosciences Inc.;Invitrogen Corp.;およびMillipore Corp.)のキナーゼを、販売者の説明書にしたがって発現させ、精製し、品質管理した。放射測定プロテインキナーゼアッセイ(33PanQinase(登録商標)Activity Assay)を、28種のプロテインキナーゼのキナーゼ活性の測定のために使用した。全てのキナーゼアッセイを、PerkinElmer(Boston,MA,USA)の反応体積50μlの96ウェルFlashPlates(商標)中で行った。反応カクテルを、30℃で60分間インキュベートした。50μlの2%(v/v)H3PO4で反応を停止させ、プレートを吸引し、200μlの0.9%(w/v)NaClで2回洗浄した。33Piの組み込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター(Microbeta,Wallac)で判定した。全てのアッセイを、BeckmanCoulter/SAGIAN(商標)Core Systemで行った。データ評価の一部として、特定のプレートの低対照値を、高対照値から差し引き、対応するプレートの80の全ての「化合物値」からも差し引いた。特定のプレートの各ウェルについての残存活性(単位%)を、以下の式を用いて計算した:残存活性(%)=100×[(化合物のcpm-低対照)/(高対照-低対照)]。結果を、表内に(表10内に)示す。
実施例4:OVCAR-3モデルについてのin vivo有効性研究
OVCAR-3ヒト上皮卵巣がん異種移植片モデルにおけるCDK7インヒビターのin vivo有効性。
OVCAR-3(ATCC、HTB-161)異種移植腫瘍の成長に対する阻害活性を評価するために、in vivo有効性研究を行った。OVCAR-3細胞を、20%ウシ胎児血清(HyClone,SV30087.03)、0.01mg/mlウシインスリン(Yuanyue,S12033)、および1%anti anti(Gibco,15240-062)を補充したRPMI-1640培地(Gibco,C2400500BT)中、37℃、5%CO2を含む大気中で成長させた。腫瘍を樹立するために、10×106個のOVCAR-3細胞を、50%のMatrigel(Corning,354234)と混合した200μlのPBS(Corning,21-031-CVR)中に含めて、雌Balb/cヌードマウス(Vital River Laboratory Animal Co.,LTD.,Beijing)の右上側腹部に皮下注射した。腫瘍体積を1週間に2回測定し、体重を毎日モニタリングした。マウスの腫瘍サイズを、カリパスを用いて二次元で測定し、腫瘍体積(mm3)を、式「V=0.5a×b2」(式中、aおよびbは、それぞれ、単位をmmとする腫瘍の長径および短径)を使用して計算した。動物を、腫瘍体積に基づいてそれぞれ8匹から構成される3つの群にランダム化した。有効性を評価するために、化合物-210を、蒸留水中の70%PEG400(Sigma-Aldrich,P3265)をビヒクルとして使用して経口投与した。平均腫瘍サイズがおよそ160mm3に到達した時点で、動物を、ランダム化後にビヒクル、20mg/kg、または40mg/kgの化合物-210で毎日(24時間毎/1日1回のスケジュール)25日間処置した。群間の腫瘍体積の相違についての統計解析を、PG-D25に関して得たデータに対して行った。全てのデータを、Graphpad Prism(GraphPad,Prism 6.00)を使用して解析した。p<0.05を、統計的に有意とみなす。結果をグラフ(図1)に示す。
OVCAR-3ヒト上皮卵巣がん異種移植片モデルにおけるCDK7インヒビターのin vivo有効性。
OVCAR-3(ATCC、HTB-161)異種移植腫瘍の成長に対する阻害活性を評価するために、in vivo有効性研究を行った。OVCAR-3細胞を、20%ウシ胎児血清(HyClone,SV30087.03)、0.01mg/mlウシインスリン(Yuanyue,S12033)、および1%anti anti(Gibco,15240-062)を補充したRPMI-1640培地(Gibco,C2400500BT)中、37℃、5%CO2を含む大気中で成長させた。腫瘍を樹立するために、10×106個のOVCAR-3細胞を、50%のMatrigel(Corning,354234)と混合した200μlのPBS(Corning,21-031-CVR)中に含めて、雌Balb/cヌードマウス(Vital River Laboratory Animal Co.,LTD.,Beijing)の右上側腹部に皮下注射した。腫瘍体積を1週間に2回測定し、体重を毎日モニタリングした。マウスの腫瘍サイズを、カリパスを用いて二次元で測定し、腫瘍体積(mm3)を、式「V=0.5a×b2」(式中、aおよびbは、それぞれ、単位をmmとする腫瘍の長径および短径)を使用して計算した。動物を、腫瘍体積に基づいてそれぞれ8匹から構成される3つの群にランダム化した。有効性を評価するために、化合物-210を、蒸留水中の70%PEG400(Sigma-Aldrich,P3265)をビヒクルとして使用して経口投与した。平均腫瘍サイズがおよそ160mm3に到達した時点で、動物を、ランダム化後にビヒクル、20mg/kg、または40mg/kgの化合物-210で毎日(24時間毎/1日1回のスケジュール)25日間処置した。群間の腫瘍体積の相違についての統計解析を、PG-D25に関して得たデータに対して行った。全てのデータを、Graphpad Prism(GraphPad,Prism 6.00)を使用して解析した。p<0.05を、統計的に有意とみなす。結果をグラフ(図1)に示す。
実施例5:ピラゾロ-トリアジンおよびピラゾロ-ピリミジンの一般骨格の誘導体化
本発明の化合物を、以下に概説した方法(スキーム1~56)にしたがって誘導体化した。得られた誘導体を、上記アッセイ(実施例1、2、3、および4)を使用して酵素結合細胞活性(HCT116、H460、MV4-11、MM.1S、MOLT-4、RPMI-8226、A2780、およびOVCAR-3)、CDKファミリーにおけるCDK7選択性、およびin vivo有効性研究(OVCAR-3)について試験し、結果を表1~10および図1にまとめている。合成した化合物1~279を表11に示す。
本発明の化合物を、以下に概説した方法(スキーム1~56)にしたがって誘導体化した。得られた誘導体を、上記アッセイ(実施例1、2、3、および4)を使用して酵素結合細胞活性(HCT116、H460、MV4-11、MM.1S、MOLT-4、RPMI-8226、A2780、およびOVCAR-3)、CDKファミリーにおけるCDK7選択性、およびin vivo有効性研究(OVCAR-3)について試験し、結果を表1~10および図1にまとめている。合成した化合物1~279を表11に示す。
I-3およびI-4の化合物を調製する方法を、スキーム1-aに示す。
経路I:経路I:化合物C7を、POCl3の存在下で処理することによって合成することができる。化合物C7を、DIPEAの存在下にてB群でさらに処理して、化合物I-1を得ることができる。化合物I-1をm-CPBAでさらに処理して、式I-2の化合物を得ることができる。化合物I-2をA群で処理することによって、式I-3の化合物を合成することができる。
経路I:経路I:化合物C7を、POCl3の存在下で処理することによって合成することができる。化合物C7を、DIPEAの存在下にてB群でさらに処理して、化合物I-1を得ることができる。化合物I-1をm-CPBAでさらに処理して、式I-2の化合物を得ることができる。化合物I-2をA群で処理することによって、式I-3の化合物を合成することができる。
経路II:経路IIは、経路Iと比較して反応条件が類似し、順序が異なる。
化合物C13を、m-CPBAの存在下で処理することによって合成することができる。式II-1の化合物を、化合物C13を適切なA群で処理することによって合成することができる。化合物II-2を、POCl3の存在下で処理することによって合成することができる。式I-3の化合物を、化合物II-2をDIPEAおよびB群で処理することによって合成することができる。
化合物C13を、m-CPBAの存在下で処理することによって合成することができる。式II-1の化合物を、化合物C13を適切なA群で処理することによって合成することができる。化合物II-2を、POCl3の存在下で処理することによって合成することができる。式I-3の化合物を、化合物II-2をDIPEAおよびB群で処理することによって合成することができる。
脱保護工程:式I-4の化合物を、酸(TFA、HBr、およびAcOHなど)または塩基(ヒドラジンなど)の存在下で式I-3の化合物を使用することによって調製することができる。
経路III:化合物E1を、NaOEtの存在下で処理することによって合成することができる。化合物E2を、POCl3の存在下で処理することによって合成することができる。化合物E2を、K2CO3の存在下にてB群でさらに処理して、化合物III-1を得ることができる。化合物III-1を、A群でさらに処理して、式III-2の化合物を得ることができる。式III-3の化合物を、酸(TFA、HBr、およびAcOHなど)または塩基(ヒドラジンなど)の存在下で式III-2の化合物を使用することによって調製することができる。
E1の合成のための手順
Na(859mg、37.4mmol)を無水EtOH(100mL)中に10℃で添加し、得られた混合物をN2雰囲気下にて10℃で1時間撹拌し、次いで、化合物C3(3.90g、31.1mmol)およびジエチルプロパンジオアート(5.99g、37.4mmol)を混合物に添加した。混合物を80℃で加熱し、N2雰囲気下にてさらに15時間撹拌して黄色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣を水(60mL)に溶解し、3M HClでpH=3に酸性化し、濾過して、化合物E1(3.60g)をオフホワイト色固体として得た。
Na(859mg、37.4mmol)を無水EtOH(100mL)中に10℃で添加し、得られた混合物をN2雰囲気下にて10℃で1時間撹拌し、次いで、化合物C3(3.90g、31.1mmol)およびジエチルプロパンジオアート(5.99g、37.4mmol)を混合物に添加した。混合物を80℃で加熱し、N2雰囲気下にてさらに15時間撹拌して黄色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣を水(60mL)に溶解し、3M HClでpH=3に酸性化し、濾過して、化合物E1(3.60g)をオフホワイト色固体として得た。
E2の合成のための手順
化合物E1(3.60g、18.6mmol)を含むPOCl3(57.1g、373mmol)の溶液に、N,N-ジエチルアニリン(2.78g、18.6mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で加熱し、N2雰囲気下で2時間撹拌して、赤色溶液を得た。TLCは、反応が完了し、1つの主要スポットが形成されたことを示した。反応混合物を濃縮してほとんどの溶媒を除去し、H2O(40mL)に注ぎ、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムによって精製して、化合物E2(2.85g)を帯黄色固体として得た。
化合物E1(3.60g、18.6mmol)を含むPOCl3(57.1g、373mmol)の溶液に、N,N-ジエチルアニリン(2.78g、18.6mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で加熱し、N2雰囲気下で2時間撹拌して、赤色溶液を得た。TLCは、反応が完了し、1つの主要スポットが形成されたことを示した。反応混合物を濃縮してほとんどの溶媒を除去し、H2O(40mL)に注ぎ、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラムによって精製して、化合物E2(2.85g)を帯黄色固体として得た。
A群の一般的スキーム
スキーム2:A1のための合成経路
A1の合成のための手順
4-アミノフェノール(1.00g、9.16mmol)および1,4-ジブロモブタン(9.89g、45.8mmol)のDMF(100mL)中の混合物を65℃で18時間撹拌した。飽和NaHCO3(150mL)を反応混合物に慎重に滴下により添加して、反応をクエンチした。混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(70mL×4)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をCombi-Flash(登録商標)によって精製して、化合物A1(110mg)を褐色粉末として得た。
スキーム2:A1のための合成経路
4-アミノフェノール(1.00g、9.16mmol)および1,4-ジブロモブタン(9.89g、45.8mmol)のDMF(100mL)中の混合物を65℃で18時間撹拌した。飽和NaHCO3(150mL)を反応混合物に慎重に滴下により添加して、反応をクエンチした。混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機相を分離し、水相をEtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(70mL×4)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をCombi-Flash(登録商標)によって精製して、化合物A1(110mg)を褐色粉末として得た。
スキーム3:A5のための合成経路
A4の合成のための手順
化合物A2(1.00g、5.76mmol)、化合物A3(2.16g、11.5mmol)、およびPPh3(3.02g、11.5mmol)を含む無水THF(15mL)の溶液に、DEAD(2.01g、11.5mmol)を添加し、混合物を20℃で17時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、1.60gの化合物A4を白色粉末として得た。
化合物A2(1.00g、5.76mmol)、化合物A3(2.16g、11.5mmol)、およびPPh3(3.02g、11.5mmol)を含む無水THF(15mL)の溶液に、DEAD(2.01g、11.5mmol)を添加し、混合物を20℃で17時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、1.60gの化合物A4を白色粉末として得た。
A5の合成のための手順
化合物A4(800mg、2.33mmol)およびNH4Cl(1.25g、23.3mmol)を含むEtOH(15mL)の懸濁液に、Zn(1.53g、23.3mmol)を添加し、混合物を50℃で17時間撹拌した。TLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾過ケークをDCM(50mL×2)で洗浄し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣をDCM(100mL)に溶解し、水(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、650mgの化合物A5を黄色ゴム状物質として得た。
化合物A4(800mg、2.33mmol)およびNH4Cl(1.25g、23.3mmol)を含むEtOH(15mL)の懸濁液に、Zn(1.53g、23.3mmol)を添加し、混合物を50℃で17時間撹拌した。TLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾過ケークをDCM(50mL×2)で洗浄し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣をDCM(100mL)に溶解し、水(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、650mgの化合物A5を黄色ゴム状物質として得た。
スキーム4:A9のための合成経路
A8の合成のための手順
化合物A6(1.00g、5.78mmol)を含むH2O(5mL)およびジオキサン(10mL)の溶液に、化合物A7(2.14g、6.94mmol)、K2CO3(2.00g、14.5mmol)、およびPd(dppf)Cl2(422mg、0.578mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下にて90℃で16時間撹拌した。LCMSは、50.4%の所望のMSを示した。混合物を、DCM(50mL)とH2O(50mL)との間で分配した。水性物質をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物A8(1.30g)を白色粉末として得た。
化合物A6(1.00g、5.78mmol)を含むH2O(5mL)およびジオキサン(10mL)の溶液に、化合物A7(2.14g、6.94mmol)、K2CO3(2.00g、14.5mmol)、およびPd(dppf)Cl2(422mg、0.578mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下にて90℃で16時間撹拌した。LCMSは、50.4%の所望のMSを示した。混合物を、DCM(50mL)とH2O(50mL)との間で分配した。水性物質をDCM(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物A8(1.30g)を白色粉末として得た。
A9の合成のための手順
化合物A8(1.30g、4.72mmol)を含むMeOH(2mL)の懸濁液に、Pd/C(0.13g、50%湿式、10%Pd)を添加し、混合物をH2バルーン下(15psi)にて25℃で2時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSは、化合物A8が消費され、所望のMSが認められたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A9(1.20g)を黄色粉末として得た。
化合物A8(1.30g、4.72mmol)を含むMeOH(2mL)の懸濁液に、Pd/C(0.13g、50%湿式、10%Pd)を添加し、混合物をH2バルーン下(15psi)にて25℃で2時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSは、化合物A8が消費され、所望のMSが認められたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A9(1.20g)を黄色粉末として得た。
スキーム5:A13のための合成経路
A11の合成のための手順
Et3N(21mL)のMeNO2(50mL)中の混合物に、化合物A10(5g、25.1mmol)を添加した。混合物を10~15℃で48時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。懸濁液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、飽和NH4Cl(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A11(7.6g)を黄色固体として得た。
Et3N(21mL)のMeNO2(50mL)中の混合物に、化合物A10(5g、25.1mmol)を添加した。混合物を10~15℃で48時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。懸濁液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、飽和NH4Cl(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A11(7.6g)を黄色固体として得た。
A12の合成のための手順
化合物A11(2g、7.68mmol)、イミダゾール(2.62g、38.4mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、クロロ(トリエチル)シラン(10mL)を添加した。混合物を70~80℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A12(5g)を黄色油状物質として得た。
化合物A11(2g、7.68mmol)、イミダゾール(2.62g、38.4mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、クロロ(トリエチル)シラン(10mL)を添加した。混合物を70~80℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。水相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた抽出相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A12(5g)を黄色油状物質として得た。
A13の合成のための手順
Pd/C(1g、10%)のMeOH(100mL)中の混合物に、化合物A12(4.9g、13.08mmol)を添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物を、H2下(50psi)にて25℃で30時間撹拌して、黒色混合物を得た。粗HNMRは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色ゴム状物質を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物A13(2.3g)を黄色油状物質として得た。
Pd/C(1g、10%)のMeOH(100mL)中の混合物に、化合物A12(4.9g、13.08mmol)を添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物を、H2下(50psi)にて25℃で30時間撹拌して、黒色混合物を得た。粗HNMRは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色ゴム状物質を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物A13(2.3g)を黄色油状物質として得た。
スキーム6:A16のための合成経路
A15の合成のための手順
A14(1.5g、9.54mmol)、N-ベンジルヒドロキシルアミン(2.28g、14.3mmol)、(HCHO)n(2.15g、23.8mmol)、およびTEA(1.45g、14.3mmol、2.0mL)のトルエン(100mL)中の混合物を、20時間還流した。大量の白色固体が認められた。LCMSは反応が完了したことを示した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOAc(50mL)とH2O(50mL)との間で分配した。水相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機抽出物をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをcombi flash(登録商標)によって精製して、化合物A15(2.05g)を淡黄色固体として得た。
A14(1.5g、9.54mmol)、N-ベンジルヒドロキシルアミン(2.28g、14.3mmol)、(HCHO)n(2.15g、23.8mmol)、およびTEA(1.45g、14.3mmol、2.0mL)のトルエン(100mL)中の混合物を、20時間還流した。大量の白色固体が認められた。LCMSは反応が完了したことを示した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOAc(50mL)とH2O(50mL)との間で分配した。水相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機抽出物をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをcombi flash(登録商標)によって精製して、化合物A15(2.05g)を淡黄色固体として得た。
A16の合成のための手順
A15(1.5g、5.13mmol)を含むEtOH(10mL)の溶液に、Pd(OH)2/C(0.5g、純度20%)を添加した。反応懸濁液にH2(バルーン、15psi)を数回パージし、15℃で16時間撹拌して、黒色混合物を得た。TLC(PE/EA=1/1)は新規のスポットを示した。反応物をMeOH(200mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、A16(1.15g、粗製)を白色固体として得た。
A15(1.5g、5.13mmol)を含むEtOH(10mL)の溶液に、Pd(OH)2/C(0.5g、純度20%)を添加した。反応懸濁液にH2(バルーン、15psi)を数回パージし、15℃で16時間撹拌して、黒色混合物を得た。TLC(PE/EA=1/1)は新規のスポットを示した。反応物をMeOH(200mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、A16(1.15g、粗製)を白色固体として得た。
スキーム7:A18のための合成経路
A18の合成のための手順
A17(500mg、5.61mmol)のDCM(10mL)中の混合物に、Boc2O(1.35g、6.17mmol)を添加し、混合物を25℃で16時間撹拌して、無色油状物質を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物A18(1.2g、粗製)を無色油状物質として得た。
A17(500mg、5.61mmol)のDCM(10mL)中の混合物に、Boc2O(1.35g、6.17mmol)を添加し、混合物を25℃で16時間撹拌して、無色油状物質を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物A18(1.2g、粗製)を無色油状物質として得た。
スキーム8:A21のための合成経路
A20の合成のための手順
化合物A19(500mg、2.46mmol)を含むDMF(5mL)の溶液に、NaN3(319mg、4.92mmol)およびNH4Cl(158mg、2.95mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を、EtOAc(30mL)とH2O(20mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A20(820mg、粗製)を黄色油状物質として得た。
化合物A19(500mg、2.46mmol)を含むDMF(5mL)の溶液に、NaN3(319mg、4.92mmol)およびNH4Cl(158mg、2.95mmol)を添加した。混合物を80℃で3時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を、EtOAc(30mL)とH2O(20mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A20(820mg、粗製)を黄色油状物質として得た。
A21の合成のための手順
化合物A20(820mg、3.33mmol)のMeOH(10mL)中の混合物に、Pd/C(100mg)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌して、黒色混合物を得た。TLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物A21(680mg、粗製)を黄色油状物質として得た。
化合物A20(820mg、3.33mmol)のMeOH(10mL)中の混合物に、Pd/C(100mg)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌して、黒色混合物を得た。TLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物A21(680mg、粗製)を黄色油状物質として得た。
スキーム9:A26のための合成経路
A24の合成のための手順
A23(3.34g、18.0mmol)およびTMBAC(335mg、1.80mmol)のIPA(50mL)中の混合物に、A22(5.00g、54.1mmol)を添加し、混合物を20℃で72時間撹拌すると白色混合物が形成された。TLC(溶離液:PE/EtOAc=2/1)は、新規のスポットを示した。混合物をEtOAc(80mL)とH2O(80mL)との間で分配した。水相をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをcombi flash(登録商標)によって精製して、A24(1.1g)を白色固体として得た。
A23(3.34g、18.0mmol)およびTMBAC(335mg、1.80mmol)のIPA(50mL)中の混合物に、A22(5.00g、54.1mmol)を添加し、混合物を20℃で72時間撹拌すると白色混合物が形成された。TLC(溶離液:PE/EtOAc=2/1)は、新規のスポットを示した。混合物をEtOAc(80mL)とH2O(80mL)との間で分配した。水相をEtOAc(80mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをcombi flash(登録商標)によって精製して、A24(1.1g)を白色固体として得た。
A25の合成のための手順
化合物A24(1g、4.92mmol)のTHF(10mL)中の混合物に、TEA(597mg、5.91mmol、822uL)および2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンニトリル(502mg、5.91mmol)を添加し、混合物を75℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは、反応物が残存していることを示した。混合物をさらに16時間撹拌して、褐色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を、EtOAc(30mL)とH2O(20mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をcombi flash(登録商標)によって精製して、化合物A25(450mg)をオフホワイト色固体として得た。
化合物A24(1g、4.92mmol)のTHF(10mL)中の混合物に、TEA(597mg、5.91mmol、822uL)および2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパンニトリル(502mg、5.91mmol)を添加し、混合物を75℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは、反応物が残存していることを示した。混合物をさらに16時間撹拌して、褐色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を、EtOAc(30mL)とH2O(20mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をcombi flash(登録商標)によって精製して、化合物A25(450mg)をオフホワイト色固体として得た。
A26の合成のための手順
化合物A25(40mg、0.17mmol)のEtOH(10mL)中の混合物に、PtO2(4.0mg、0.017mmol、0.1当量)およびHCl(0.05mL)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌して、黒色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A26(40mg、粗製)をオフホワイト色ゴム状物質として得た。
化合物A25(40mg、0.17mmol)のEtOH(10mL)中の混合物に、PtO2(4.0mg、0.017mmol、0.1当量)およびHCl(0.05mL)を添加し、混合物を25℃で1時間撹拌して、黒色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物A26(40mg、粗製)をオフホワイト色ゴム状物質として得た。
スキーム10:A29のための合成経路
A29の合成のための手順
化合物A27(200mg、0.979mmol)、TEA(409uL)を含むDCM(5mL)の溶液に、CbzOSu(217mg、0.870mmol)を0~10℃で添加し、混合物を20℃で1時間撹拌して、黄色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得、これをPE(10mL)で洗浄して、化合物A29(310mg)を黄色油状物質として得た。
化合物A27(200mg、0.979mmol)、TEA(409uL)を含むDCM(5mL)の溶液に、CbzOSu(217mg、0.870mmol)を0~10℃で添加し、混合物を20℃で1時間撹拌して、黄色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得、これをPE(10mL)で洗浄して、化合物A29(310mg)を黄色油状物質として得た。
A30の合成のための手順
化合物A29(290mg)でB14と同一の手順に従って、270mgの化合物A30を黄色ゴム状物質として得た。
化合物A29(290mg)でB14と同一の手順に従って、270mgの化合物A30を黄色ゴム状物質として得た。
市販の試薬(tert-ブチルピペリジン-3-イルカルバマート、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート、ピペリジン-4-カルボキサミド、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバマート、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバマート、ベンジルピペリジン-4-イルカルバマート、ピペリジン-4-オール、ピペラジン、ピペラジン-2-オン、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン、tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート、N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド、1-メチルピペリジン-4-オール、tert-ブチル((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、tert-ブチル(モルホリン-2-イルメチル)カルバマート、tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート、tert-ブチル(R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート、tert-ブチル4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート、tert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバマート、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバマート、tert-ブチル((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)カルバマート、(S)-2-(ピペリジン-2-イル)エタン-1-オール、(S)-ピペリジン-2-イルメタノール、(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサン-1-オール、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサン-1-オール、4-メトキシシクロヘキサン-1-アミン、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン、モルホリン、シクロヘキサン-1,4-ジオール、tert-ブチル(S)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシラート、tert-ブチル2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート、1H-インドール-4-アミン、4-(トリフルオロメトキシ)ピペリジン、4-エトキシピペリジン、4-イソプロポキシピペリジン、4-メトキシシクロヘキサン-1-アミン、4-イソプロポキシシクロヘキサン-1-アミン、1H-ピロール-3-アミン、およびtert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラートなど)を、A群のために使用した。
B群の一般的スキーム
スキーム11:B3のための合成経路
B2の合成のための手順
化合物B1(5.00g、41.3mmol)およびフェノール(5.80g、61.9mmol)を含むDMA(50mL)の溶液に、18-クラウン-6(1.10g、4.13mmol)およびK2CO3(11.4g、82.6mmol)を添加し、反応混合物を110℃で16時間撹拌して、褐色混合物を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物にH2O(50mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をH2O(40mL×2)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B2(9.80g)を黄色油状物質として得た。
スキーム11:B3のための合成経路
化合物B1(5.00g、41.3mmol)およびフェノール(5.80g、61.9mmol)を含むDMA(50mL)の溶液に、18-クラウン-6(1.10g、4.13mmol)およびK2CO3(11.4g、82.6mmol)を添加し、反応混合物を110℃で16時間撹拌して、褐色混合物を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物にH2O(50mL)を添加し、反応混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた有機相をH2O(40mL×2)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B2(9.80g)を黄色油状物質として得た。
B3の合成のための手順
化合物B2(1.00g、5.12mmol)を含むMeOH(30mL)の溶液に、ラネー-Ni(43.9mg、0.512mmol)およびNH3・H2O(3mL)を添加し、反応混合物をH2バルーン下(15psi)にて15℃で16時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。残渣をDCM(20mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B3(820mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B2(1.00g、5.12mmol)を含むMeOH(30mL)の溶液に、ラネー-Ni(43.9mg、0.512mmol)およびNH3・H2O(3mL)を添加し、反応混合物をH2バルーン下(15psi)にて15℃で16時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。残渣をDCM(20mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B3(820mg)を黄色油状物質として得た。
スキーム12:B7のための合成経路
B6の合成のための手順
2-ヒドロキシベンゾニトリルB4(200mg、1.68mmol)および2-クロロキノリンB5(261mg、1.60mmol)を含むDMA(3.0mL)の溶液に、Cs2CO3(1.04g、3.20mmol)を添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。残渣を、水(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配した。有機層を水(10mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B6(80mg)を黄色粉末として得た。
2-ヒドロキシベンゾニトリルB4(200mg、1.68mmol)および2-クロロキノリンB5(261mg、1.60mmol)を含むDMA(3.0mL)の溶液に、Cs2CO3(1.04g、3.20mmol)を添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。残渣を、水(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配した。有機層を水(10mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B6(80mg)を黄色粉末として得た。
B7の合成のための手順
化合物B6(80mg)でB3と同一の手順に従って、64mgの化合物B7を黄色粉末として得た。
化合物B6(80mg)でB3と同一の手順に従って、64mgの化合物B7を黄色粉末として得た。
スキーム13:B10のための合成経路
B9の合成のための手順
NaH(198mg、4.96mmol、鉱油中60%)のTHF(3mL)中の混合物に、化合物B8(571mg、4.96mmol)を含むTHF(3mL)の溶液を滴下により添加した。反応混合物を5分間撹拌した後、混合物に2-フルオロベンゾニトリル(500mg、4.13mmol)を添加した。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(10mL)によってクエンチし、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層を水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B9(432mg)を薄褐色油状物質として得た。
NaH(198mg、4.96mmol、鉱油中60%)のTHF(3mL)中の混合物に、化合物B8(571mg、4.96mmol)を含むTHF(3mL)の溶液を滴下により添加した。反応混合物を5分間撹拌した後、混合物に2-フルオロベンゾニトリル(500mg、4.13mmol)を添加した。反応混合物を40℃で2時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を水(10mL)によってクエンチし、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層を水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B9(432mg)を薄褐色油状物質として得た。
B10の合成のための手順
化合物B9(430mg)でB102と同一の手順に従って、410mgの化合物B10を白色粉末として得た。
化合物B9(430mg)でB102と同一の手順に従って、410mgの化合物B10を白色粉末として得た。
スキーム14:B14のための合成経路
B13の合成のための手順
化合物B11(150mg、0.675mmol)および化合物B12(114mg、0.81mmol)を含むDCM(10mL)の溶液に、DIPEA(174mg、1.35mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で12時間撹拌して、帯黄色液体を得た。TLCは、反応が完了し、1つの主要スポットが形成されたことを示した。反応混合物をH2O(30mL)の添加によってクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B13(200mg)を白色固体として得た。
化合物B11(150mg、0.675mmol)および化合物B12(114mg、0.81mmol)を含むDCM(10mL)の溶液に、DIPEA(174mg、1.35mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で12時間撹拌して、帯黄色液体を得た。TLCは、反応が完了し、1つの主要スポットが形成されたことを示した。反応混合物をH2O(30mL)の添加によってクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B13(200mg)を白色固体として得た。
B14の合成のための手順
化合物B13(200mg、0.613mmol)を含むDCM(7mL)の溶液に、TFA(3mL)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物B14(130mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B13(200mg、0.613mmol)を含むDCM(7mL)の溶液に、TFA(3mL)を添加した。得られた混合物を20℃で1時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物B14(130mg)を黄色油状物質として得た。
スキーム15:B18のための合成経路
B17の合成のための手順
化合物B15(1.00g、3.49mmol)および化合物B16(536mg、4.19mmol)を含むDME(10mL)の溶液に、H2O(2.5mL)中のPd(dppf)Cl2(128mg、0.174mmol)およびNa2CO3(370mg、3.49mmol)を添加し、反応混合物を90℃で3時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応溶液にH2O(10mL)を添加し、EtOAc(10mL×2)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B17(705mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B15(1.00g、3.49mmol)および化合物B16(536mg、4.19mmol)を含むDME(10mL)の溶液に、H2O(2.5mL)中のPd(dppf)Cl2(128mg、0.174mmol)およびNa2CO3(370mg、3.49mmol)を添加し、反応混合物を90℃で3時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応溶液にH2O(10mL)を添加し、EtOAc(10mL×2)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B17(705mg)を黄色油状物質として得た。
B18の合成のための手順
化合物B17(350mg)でB14と同一の手順に従って、220mgの化合物B18を黄色粉末として得た。
化合物B17(350mg)でB14と同一の手順に従って、220mgの化合物B18を黄色粉末として得た。
スキーム16:B21のための合成経路
B20の合成のための手順
化合物B19(2.00g、16.5mmol)、ピロリジン(1.29g、18.1mmol)、K2CO3(4.56g、33.0mmol)のDMF(10mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を水(100mL)に注いだ。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた混合物を水(50mL×2)、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B20(2.78g)を無色油状物質として得た。
化合物B19(2.00g、16.5mmol)、ピロリジン(1.29g、18.1mmol)、K2CO3(4.56g、33.0mmol)のDMF(10mL)中の混合物を60℃で16時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を水(100mL)に注いだ。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた混合物を水(50mL×2)、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B20(2.78g)を無色油状物質として得た。
B21の合成のための手順
化合物B20(1.5g)でB3と同一の手順に従って、1.5gの化合物B21を無色油状物質として得た。
化合物B20(1.5g)でB3と同一の手順に従って、1.5gの化合物B21を無色油状物質として得た。
スキーム17:B24のための合成経路
B23の合成のための手順
化合物B22(5g、35.7mmol)およびCs2CO3(29.1g、89.2mmol)を含むDMF(50mL)の溶液に、2-フルオロベンゾニトリル(6.48g、53.5mmol、5.69mL)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌して、黄色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(200mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、化合物B23(5g)を白色粉末として得た。
化合物B22(5g、35.7mmol)およびCs2CO3(29.1g、89.2mmol)を含むDMF(50mL)の溶液に、2-フルオロベンゾニトリル(6.48g、53.5mmol、5.69mL)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌して、黄色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(200mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムによって精製して、化合物B23(5g)を白色粉末として得た。
B24の合成のための手順
化合物B23(200mg、0.829mmol)を含むTHF(2mL)の溶液に、LiAlH4(126mg、3.32mmol)を0℃のN2雰囲気下で添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、混合物の反応が完了したことを示した。反応を、水(1mL)およびNaOH水溶液(1mL、2.0M)によって5℃でゆっくりクエンチした。混合物を5℃で10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物B24(180mg)を薄黄色ゴム状物質として得た。
化合物B23(200mg、0.829mmol)を含むTHF(2mL)の溶液に、LiAlH4(126mg、3.32mmol)を0℃のN2雰囲気下で添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、混合物の反応が完了したことを示した。反応を、水(1mL)およびNaOH水溶液(1mL、2.0M)によって5℃でゆっくりクエンチした。混合物を5℃で10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物B24(180mg)を薄黄色ゴム状物質として得た。
スキーム18:B28のための合成経路
B26の合成のための手順
化合物B25(5g、35.7mmol)を含むTHF(50mL)の溶液に、MeMgBr(3M、47.6mL)を0~5℃でN2雰囲気下にて滴下により添加した。得られた混合物を10℃で15時間撹拌して、白色懸濁液が形成された。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注いだ。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B26(2.6g)を白色固体として得た。
化合物B25(5g、35.7mmol)を含むTHF(50mL)の溶液に、MeMgBr(3M、47.6mL)を0~5℃でN2雰囲気下にて滴下により添加した。得られた混合物を10℃で15時間撹拌して、白色懸濁液が形成された。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)に注いだ。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B26(2.6g)を白色固体として得た。
B27の合成のための手順
化合物B26(2.6g、20.6mmol)および2-フルオロベンゾニトリル(3.00g、24.7mmol)のDMF(50mL)中の混合物に、Cs2CO3(13.4g、41.2mmol)を添加した。混合物を15℃で15時間撹拌して、白色懸濁液が形成された。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を、EtOAc(150mL)とH2O(150mL)との間で分配した。水相をEtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをcombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B27(3.6g)を白色固体として得た。
化合物B26(2.6g、20.6mmol)および2-フルオロベンゾニトリル(3.00g、24.7mmol)のDMF(50mL)中の混合物に、Cs2CO3(13.4g、41.2mmol)を添加した。混合物を15℃で15時間撹拌して、白色懸濁液が形成された。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を、EtOAc(150mL)とH2O(150mL)との間で分配した。水相をEtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをcombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B27(3.6g)を白色固体として得た。
B28の合成のための手順
化合物B27(3.6g、15.84mmol)を含むMeOH(100mL)の溶液に、ラネー-Ni(1g、水中)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物をH2下(15psi)にて20℃で15時間撹拌して、黒色懸濁液を形成させた。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾過ケークをMeOH(80mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物B28(3.5g)を無色ゴム状物質として得た。
化合物B27(3.6g、15.84mmol)を含むMeOH(100mL)の溶液に、ラネー-Ni(1g、水中)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物をH2下(15psi)にて20℃で15時間撹拌して、黒色懸濁液を形成させた。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾過ケークをMeOH(80mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物B28(3.5g)を無色ゴム状物質として得た。
スキーム19:B31のための合成経路
B30の合成のための手順
モルホリン(2.63g、30.2mmol)および化合物B29(500mg、2.02mmol)のトルエン(5mL)中の混合物に、XPhos(192mg、0.403mmol)、Cs2CO3(1.64g、5.04mmol)、およびPd2(dba)3(185mg、0.202mmol)を添加し、反応混合物をN2雰囲気下にて110℃で16時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMS(Rt=0.908分)は、反応が完了したことを示す。反応混合物をEtOAc(80mL)と水(80mL)との間で分配した。水相をEtOAc(70mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。反応混合物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B30(190mg)を褐色ゴム状物質として得た。
モルホリン(2.63g、30.2mmol)および化合物B29(500mg、2.02mmol)のトルエン(5mL)中の混合物に、XPhos(192mg、0.403mmol)、Cs2CO3(1.64g、5.04mmol)、およびPd2(dba)3(185mg、0.202mmol)を添加し、反応混合物をN2雰囲気下にて110℃で16時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMS(Rt=0.908分)は、反応が完了したことを示す。反応混合物をEtOAc(80mL)と水(80mL)との間で分配した。水相をEtOAc(70mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL×2)、ブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。反応混合物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B30(190mg)を褐色ゴム状物質として得た。
B31の合成のための手順
化合物B30(190mg)でB3と同一の手順に従って、170mgの化合物B31を無色ゴム状物質として得た。
化合物B30(190mg)でB3と同一の手順に従って、170mgの化合物B31を無色ゴム状物質として得た。
スキーム20:B38のための合成経路
B33の合成のための手順
化合物B31(10g、37.7mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、化合物B32(9.13g、75.3mmol)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物に水(30mL×2)を添加し、これを濾過し、減圧下で濃縮して黄色粉末を得、これをPE(50mL)で洗浄して、化合物B32(7g)を褐色粉末として得た。
化合物B31(10g、37.7mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、化合物B32(9.13g、75.3mmol)を添加した。混合物を50℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物に水(30mL×2)を添加し、これを濾過し、減圧下で濃縮して黄色粉末を得、これをPE(50mL)で洗浄して、化合物B32(7g)を褐色粉末として得た。
B34の合成のための手順
化合物B33(4g、18.7mmol)のMeOH(30mL)中の混合物に、NH4Cl(9.99g、186mmol)およびZn(12.2g、186mmol)を添加した。混合物を25℃で15時間撹拌して、オフホワイト色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。濾過後、濾過ケークをMeOH(50mL)で洗浄し、濾液をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた抽出相を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物B34(2g)を黄色粉末として得た。
化合物B33(4g、18.7mmol)のMeOH(30mL)中の混合物に、NH4Cl(9.99g、186mmol)およびZn(12.2g、186mmol)を添加した。混合物を25℃で15時間撹拌して、オフホワイト色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。濾過後、濾過ケークをMeOH(50mL)で洗浄し、濾液をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた抽出相を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物B34(2g)を黄色粉末として得た。
B36の合成のための手順
化合物B34(2g、10.8mmol)のn-BuOH(20mL)中の混合物に、化合物B35(1.94g、10.8mmol)を添加した。反応物を117℃で48時間還流して、黄色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物にNaOH(868mg、21.7mmol)およびH2O(10mL)、ジオキサン(10mL)、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボナート(3.56g、16.2mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。LCMS(Rt=1.268分)は、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた抽出相を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色ゴム状物質を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B36(400mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B34(2g、10.8mmol)のn-BuOH(20mL)中の混合物に、化合物B35(1.94g、10.8mmol)を添加した。反応物を117℃で48時間還流して、黄色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物にNaOH(868mg、21.7mmol)およびH2O(10mL)、ジオキサン(10mL)、tert-ブトキシカルボニルtert-ブチルカルボナート(3.56g、16.2mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。LCMS(Rt=1.268分)は、反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(50mL×2)で抽出し、合わせた抽出相を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色ゴム状物質を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B36(400mg)を黄色油状物質として得た。
B37の合成のための手順
化合物B36(1.0g)でB72と同一の手順に従って、400mgの化合物B37を黄色固体として得た。
化合物B36(1.0g)でB72と同一の手順に従って、400mgの化合物B37を黄色固体として得た。
B38の合成のための手順
化合物B37(200mg)でB3と同一の手順に従って、200mgの化合物B38を黄色粉末として得た。
化合物B37(200mg)でB3と同一の手順に従って、200mgの化合物B38を黄色粉末として得た。
スキーム21:B42のための合成経路
B41の合成のための手順
化合物B39(423mg、2.88mmol)、化合物B40(500mg、2.40mmol)、K2CO3(663mg、4.80mmol)のジオキサン(5mL)/H2O(1mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(175mg、0.24mmol)を添加した。混合物を110℃で16時間撹拌した。TLCは新規のスポットを示した。混合物を水(20mL)に注いだ。混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた混合物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣(褐色ゴム状物質)を得た。残渣をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B41(200mg)を赤色粉末として得た。
化合物B39(423mg、2.88mmol)、化合物B40(500mg、2.40mmol)、K2CO3(663mg、4.80mmol)のジオキサン(5mL)/H2O(1mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(175mg、0.24mmol)を添加した。混合物を110℃で16時間撹拌した。TLCは新規のスポットを示した。混合物を水(20mL)に注いだ。混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた混合物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣(褐色ゴム状物質)を得た。残渣をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B41(200mg)を赤色粉末として得た。
B42の合成のための手順
化合物B41(200mg)でB3と同一の手順に従って、200mgの化合物B42を褐色油状物質として得た。
化合物B41(200mg)でB3と同一の手順に従って、200mgの化合物B42を褐色油状物質として得た。
スキーム22:B46のための合成経路
B45の合成のための手順
化合物B43(300mg、1.37mmol)および化合物B44(335mg、1.51mmol)を含むi-PrOH(10mL)の溶液を80℃で加熱し、4時間撹拌し、次いで、トリブチルホスファン(1.39g、6.85mmol)を混合物に添加し、さらに12時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSおよびTLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(50mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B45(524mg)を黄色固体として得た。
化合物B43(300mg、1.37mmol)および化合物B44(335mg、1.51mmol)を含むi-PrOH(10mL)の溶液を80℃で加熱し、4時間撹拌し、次いで、トリブチルホスファン(1.39g、6.85mmol)を混合物に添加し、さらに12時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSおよびTLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(50mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B45(524mg)を黄色固体として得た。
B46の合成のための手順
化合物B45(524mg)でB14と同一の手順に従って、430mgの化合物B46を黄色固体として得た。
化合物B45(524mg)でB14と同一の手順に従って、430mgの化合物B46を黄色固体として得た。
スキーム23:B50のための合成経路
B49の合成のための手順
化合物B47(500mg、3.70mmol)を含むAcOH(10mL)の溶液に、化合物B48(1.11g、4.44mmol)、Pd(OAc)2(415mg、1.85mmol)を添加し、次いで、反応混合物を、O2下(15psi)にて25℃で16時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSおよびTLCは反応が完了したことを示した。反応物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水相をEtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B49(240mg、0.705mmol)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B47(500mg、3.70mmol)を含むAcOH(10mL)の溶液に、化合物B48(1.11g、4.44mmol)、Pd(OAc)2(415mg、1.85mmol)を添加し、次いで、反応混合物を、O2下(15psi)にて25℃で16時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSおよびTLCは反応が完了したことを示した。反応物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。水相をEtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B49(240mg、0.705mmol)を黄色ゴム状物質として得た。
B50の合成のための手順
化合物B49(240mg)でB14と同一の手順に従って、170mgの化合物B50を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B49(240mg)でB14と同一の手順に従って、170mgの化合物B50を黄色ゴム状物質として得た。
スキーム24:B56のための合成経路
B53の合成のための手順
化合物B51(600mg、3.35mmol)を含むi-PrOH(10mL)の溶液に、化合物B52(744mg、3.35mmol)を添加した。反応溶液を80℃に加熱し、3時間撹拌して、黄色溶液を得た。反応物を30~40℃に冷却し、トリブチルホスファン(2.03g、2.48mL)を添加し、80℃でさらに16時間撹拌して、黒色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(100mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(50mL)およびブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B53(784mg)を黄色固体として得た。
化合物B51(600mg、3.35mmol)を含むi-PrOH(10mL)の溶液に、化合物B52(744mg、3.35mmol)を添加した。反応溶液を80℃に加熱し、3時間撹拌して、黄色溶液を得た。反応物を30~40℃に冷却し、トリブチルホスファン(2.03g、2.48mL)を添加し、80℃でさらに16時間撹拌して、黒色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(100mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(50mL)およびブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B53(784mg)を黄色固体として得た。
B54の合成のための手順
化合物B53(784mg、2.06mmol)を含むMeOH(5mL)およびH2O(1mL)の溶液に、LiOH・H2O(431mg、10.3mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してほとんどのMeOHを除去し、次いで、1M HClで約pH4に酸性化すると大量の白色固体が沈殿し、混合物を減圧下で濾過して、濾過ケークである化合物B54(724mg)を白色固体として得た。
化合物B53(784mg、2.06mmol)を含むMeOH(5mL)およびH2O(1mL)の溶液に、LiOH・H2O(431mg、10.3mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してほとんどのMeOHを除去し、次いで、1M HClで約pH4に酸性化すると大量の白色固体が沈殿し、混合物を減圧下で濾過して、濾過ケークである化合物B54(724mg)を白色固体として得た。
B55の合成のための手順
化合物B54(625mg、1.70mmol)およびメタンアミン(230mg、3.40mmol)を含むDMF(10mL)の溶液に、Et3N(516mg、5.10mmol)およびHATU(647mg、1.70mmol、1当量)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは、反応が完了し、1つの主要な新規のスポットが形成されたことを示した。反応混合物をH2O(20mL)でクエンチすると大量の白色固体が沈殿し、次いで、減圧下で濾過して、濾過ケークである化合物B55(693mg)を白色固体として得た。
化合物B54(625mg、1.70mmol)およびメタンアミン(230mg、3.40mmol)を含むDMF(10mL)の溶液に、Et3N(516mg、5.10mmol)およびHATU(647mg、1.70mmol、1当量)を添加した。得られた混合物を20℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは、反応が完了し、1つの主要な新規のスポットが形成されたことを示した。反応混合物をH2O(20mL)でクエンチすると大量の白色固体が沈殿し、次いで、減圧下で濾過して、濾過ケークである化合物B55(693mg)を白色固体として得た。
B56の合成のための手順
化合物B55(200mg)でB14と同一の手順に従って、130mgの化合物B56を黄色油状物質として得た。
化合物B55(200mg)でB14と同一の手順に従って、130mgの化合物B56を黄色油状物質として得た。
B60の合成のための手順
化合物B59(350mg、1.08mmol)を含むMeOH(10mL)の溶液に、Pd/C(20mg、純度10%、湿式)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物をH2下(50psi)にて20℃で12時間撹拌して黒色懸濁液を得、LCMSは反応していなかったことを示し、反応物に酢酸(0.1mL)を添加し、懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物をH2下(50psi)にて20℃で12時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をパッドセライトによって濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B60(450mg、粗製)を帯黄色油状物質として得、粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。
化合物B59(350mg、1.08mmol)を含むMeOH(10mL)の溶液に、Pd/C(20mg、純度10%、湿式)をN2雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物をH2下(50psi)にて20℃で12時間撹拌して黒色懸濁液を得、LCMSは反応していなかったことを示し、反応物に酢酸(0.1mL)を添加し、懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物をH2下(50psi)にて20℃で12時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をパッドセライトによって濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B60(450mg、粗製)を帯黄色油状物質として得、粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。
B61の合成のための手順
化合物B60(450mg)でB14と同一の手順に従って、330mgの化合物B61を黄色油状物質として得た。
化合物B60(450mg)でB14と同一の手順に従って、330mgの化合物B61を黄色油状物質として得た。
スキーム26:B66のための合成経路
B63の合成のための手順
化合物B62(1.00g、8.84mmol)を含むDMF/DMA(20mL)の溶液を110℃で加熱し、2時間撹拌して赤色溶液を得た。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である化合物B63(1.20g)を赤色固体として得た。
化合物B62(1.00g、8.84mmol)を含むDMF/DMA(20mL)の溶液を110℃で加熱し、2時間撹拌して赤色溶液を得た。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である化合物B63(1.20g)を赤色固体として得た。
B64の合成のための手順
化合物B63(700mg、4.16mmol)を含むEtOH(10mL)の溶液に、NH2NH2・H2O(208mg、4.16mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で加熱し、16時間撹拌して、黄色溶液を得た。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物B64(550mg)を黄色固体として得た。
化合物B63(700mg、4.16mmol)を含むEtOH(10mL)の溶液に、NH2NH2・H2O(208mg、4.16mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で加熱し、16時間撹拌して、黄色溶液を得た。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物B64(550mg)を黄色固体として得た。
B65の合成のための手順
化合物B64(400mg)でB33と同一の手順に従って、445mgの化合物B65を黄色固体として得た。
化合物B64(400mg)でB33と同一の手順に従って、445mgの化合物B65を黄色固体として得た。
B66の合成のための手順
化合物B65(100mg)でB3と同一の手順に従って、91mgの化合物B66を白色粉末として得た。
化合物B65(100mg)でB3と同一の手順に従って、91mgの化合物B66を白色粉末として得た。
スキーム27:B70のための合成経路
B69の合成のための手順
化合物B67(300mg、1.41mmol)、化合物B68(710mg、2.83mmol)、Cs2CO3(1.15g、3.54mmol)のジオキサン(3mL)、H2O(0.9mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(104mg、0.141mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下にて100℃で12時間撹拌して、褐色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、DCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた抽出相を水(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を赤色油状物質として得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B69(108mg)を褐色油状物質として得た。
化合物B67(300mg、1.41mmol)、化合物B68(710mg、2.83mmol)、Cs2CO3(1.15g、3.54mmol)のジオキサン(3mL)、H2O(0.9mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(104mg、0.141mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下にて100℃で12時間撹拌して、褐色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、DCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた抽出相を水(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を赤色油状物質として得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B69(108mg)を褐色油状物質として得た。
B70の合成のための手順
化合物B69(100mg、0.296mmol)のDCM(4mL)中の混合物に、TFA(1mL)を添加した。混合物を15℃で20分間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物B70(90mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B69(100mg、0.296mmol)のDCM(4mL)中の混合物に、TFA(1mL)を添加した。混合物を15℃で20分間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、化合物B70(90mg)を黄色油状物質として得た。
スキーム28:B75のための合成経路
B72の合成のための手順
化合物B71(1g、5.68mmol)のDCM(5mL)中の混合物に、Boc2O(1.49g、6.82mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(30mL×2)で抽出し,合わせた抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B72(950mg)を白色粉末として得た。
化合物B71(1g、5.68mmol)のDCM(5mL)中の混合物に、Boc2O(1.49g、6.82mmol)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(30mL×2)で抽出し,合わせた抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B72(950mg)を白色粉末として得た。
B74の合成のための手順
化合物B72(850mg、3.08mmol)、化合物B73(804mg、3.08mmol)、およびCs2CO3(2.51g、7.69mmol)のジオキサン(5mL)およびH2O(1.5mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(225mg、0.308mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下にて100℃で12時間撹拌して、赤色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、DCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出相を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B74(420mg)を白色粉末として得た。
化合物B72(850mg、3.08mmol)、化合物B73(804mg、3.08mmol)、およびCs2CO3(2.51g、7.69mmol)のジオキサン(5mL)およびH2O(1.5mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(225mg、0.308mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下にて100℃で12時間撹拌して、赤色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、DCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水相をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出相を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B74(420mg)を白色粉末として得た。
B75の合成のための手順
化合物B74(230mg)でB14と同一の手順に従って、170mgの化合物B75を黄色油状物質として得た。
化合物B74(230mg)でB14と同一の手順に従って、170mgの化合物B75を黄色油状物質として得た。
スキーム29:B81のための合成経路
B77の合成のための手順
化合物B76(8.00g、56.3mmol)のMeOH(60mL)中の混合物に、TEA(11.4g、113mmol)およびメチルヒドラジン(8.11g、56.3mmol)を添加した。混合物を60℃で15時間撹拌すると、褐色混合物が形成された。所望のMS値がLC-MSによって検出された。混合物を5℃に冷却し、白色結晶が沈殿するまで2時間静置し、濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物B77(3.5g)を白色固体として得た。
化合物B76(8.00g、56.3mmol)のMeOH(60mL)中の混合物に、TEA(11.4g、113mmol)およびメチルヒドラジン(8.11g、56.3mmol)を添加した。混合物を60℃で15時間撹拌すると、褐色混合物が形成された。所望のMS値がLC-MSによって検出された。混合物を5℃に冷却し、白色結晶が沈殿するまで2時間静置し、濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、化合物B77(3.5g)を白色固体として得た。
B78の合成のための手順
化合物B77(750mg、4.80mmol)およびTEA(1.34mL)のDCM(5mL)中の混合物を、塩水/氷浴中で0℃に冷却した。次いで、Tf2O(2.71g、9.61mmol)を、その温度を0℃に保持しながら滴下により添加した。添加が完了した後、反応混合物を20℃に加温し、1時間撹拌すると無色混合物が形成された。LCMSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、層を分離した。水相をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B78(530mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B77(750mg、4.80mmol)およびTEA(1.34mL)のDCM(5mL)中の混合物を、塩水/氷浴中で0℃に冷却した。次いで、Tf2O(2.71g、9.61mmol)を、その温度を0℃に保持しながら滴下により添加した。添加が完了した後、反応混合物を20℃に加温し、1時間撹拌すると無色混合物が形成された。LCMSは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、層を分離した。水相をDCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B78(530mg)を黄色油状物質として得た。
B80の合成のための手順
化合物B78(430mg、1.49mmol)および化合物B79(544mg、2.24mmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中の混合物に、Cs2CO3(1.22g、3.73mmol)およびPd(dppf)Cl2(109mg、0.15mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下にて80℃で12時間撹拌すると、褐色混合物が形成された。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B80(200mg)を白色固体として得た。
化合物B78(430mg、1.49mmol)および化合物B79(544mg、2.24mmol)のジオキサン(4mL)およびH2O(1mL)中の混合物に、Cs2CO3(1.22g、3.73mmol)およびPd(dppf)Cl2(109mg、0.15mmol)を添加し、混合物をN2雰囲気下にて80℃で12時間撹拌すると、褐色混合物が形成された。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(80mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B80(200mg)を白色固体として得た。
B81の合成のための手順
メチル化合物B80(150mg、0.58mmol)のTHF(4mL)中の混合物に、LiAlH4(111mg、2.94mmol)を0℃で添加し、混合物を10℃で12時間撹拌すると白色混合物が形成された。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄した。濾液をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B81(100mg)を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程のために使用した。
メチル化合物B80(150mg、0.58mmol)のTHF(4mL)中の混合物に、LiAlH4(111mg、2.94mmol)を0℃で添加し、混合物を10℃で12時間撹拌すると白色混合物が形成された。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチした。混合物をセライトのパッドで濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄した。濾液をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B81(100mg)を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程のために使用した。
スキーム30:B88のための合成経路
B84の合成のための手順
化合物B82(1g、7.14mmol)、Cs2CO3(5.81g、17.8mmol)のDMF(15mL)中の混合物に、化合物B83(6.14g、35.68mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配し、水相をEtOAc(80mL×2)で抽出し、合わせた抽出相を水(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B84(1.9g)を白色固体として得た。
化合物B82(1g、7.14mmol)、Cs2CO3(5.81g、17.8mmol)のDMF(15mL)中の混合物に、化合物B83(6.14g、35.68mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配し、水相をEtOAc(80mL×2)で抽出し、合わせた抽出相を水(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B84(1.9g)を白色固体として得た。
B85の合成のための手順
化合物B84(300mg、1.09mmol)のTHF(2mL)、MeOH(2mL)、H2O(1mL)中の混合物に、LiOH(130mg、5.44mmol)を添加した。混合物を15℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。水相を水(30mL)で希釈し、HCl(3M)でpH=4~5に酸性化し、凍結乾燥させて、化合物B85(201mg)を白色固体として得た。
化合物B84(300mg、1.09mmol)のTHF(2mL)、MeOH(2mL)、H2O(1mL)中の混合物に、LiOH(130mg、5.44mmol)を添加した。混合物を15℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。水相を水(30mL)で希釈し、HCl(3M)でpH=4~5に酸性化し、凍結乾燥させて、化合物B85(201mg)を白色固体として得た。
B87の合成のための手順
化合物B85(200mg、0.808mmol)、HOBt(131mg、0.969mmol)、EDCI(186mg、0.969mmol)のDMF(3mL)中の混合物に、DIEA(313mg、2.42mmol)、化合物B86(324mg、1.62mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)でクエンチすると大量の白色固体が沈殿し、次いで、減圧下で濾過して、化合物B87(205mg)を白色粉末として得た。
化合物B85(200mg、0.808mmol)、HOBt(131mg、0.969mmol)、EDCI(186mg、0.969mmol)のDMF(3mL)中の混合物に、DIEA(313mg、2.42mmol)、化合物B86(324mg、1.62mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(20mL)でクエンチすると大量の白色固体が沈殿し、次いで、減圧下で濾過して、化合物B87(205mg)を白色粉末として得た。
B88の合成のための手順
化合物B87(200mg)でB3と同一の手順に従って、254mgの化合物B88を黄色固体として得た。
化合物B87(200mg)でB3と同一の手順に従って、254mgの化合物B88を黄色固体として得た。
スキーム31:B95のための合成経路
B90の合成のための手順
化合物B89(5g、41.3mmol)、ピリジン(8.33mL)を含むDCM(50mL)の溶液に、TFAA(7.17mL)を0℃で添加した。混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を0.5N HCl(30mL)に注ぎ、5分間強く撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5N HCl(20mL)、H2O(2×20mL)、および飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B90(9.3g、粗製)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B89(5g、41.3mmol)、ピリジン(8.33mL)を含むDCM(50mL)の溶液に、TFAA(7.17mL)を0℃で添加した。混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を0.5N HCl(30mL)に注ぎ、5分間強く撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を0.5N HCl(20mL)、H2O(2×20mL)、および飽和NaHCO3(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B90(9.3g、粗製)を黄色ゴム状物質として得た。
B91の合成のための手順
CF3SO3H(2.44mL)を含むDCM(50mL)の溶液に、HNO3(622uL)を0℃で添加し、0℃で30分間撹拌した。混合物を-70℃に冷却し、化合物B90(3.00g、13.8mmol)を含むDCM(20mL)の溶液を1時間添加した。次いで、混合物を-70℃で30分間撹拌した。混合物を-40℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。黄橙色反応混合物を氷(50g)に注ぎ、10分間強く撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(3×50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、およびH2O(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B91(3.12g)を黄色固体として得た。
CF3SO3H(2.44mL)を含むDCM(50mL)の溶液に、HNO3(622uL)を0℃で添加し、0℃で30分間撹拌した。混合物を-70℃に冷却し、化合物B90(3.00g、13.8mmol)を含むDCM(20mL)の溶液を1時間添加した。次いで、混合物を-70℃で30分間撹拌した。混合物を-40℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。黄橙色反応混合物を氷(50g)に注ぎ、10分間強く撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(3×50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、およびH2O(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B91(3.12g)を黄色固体として得た。
B92の合成のための手順
化合物B91(500mg、1.91mmol)のEtOH(10mL)中の混合物に、Pd/C(0.1g、純度10%、50%水)を添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2雰囲気をパージすることを数回行った。混合物をH2雰囲気下(15psi)にて15℃で12時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。合わせたバッチ混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物B92(480mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B91(500mg、1.91mmol)のEtOH(10mL)中の混合物に、Pd/C(0.1g、純度10%、50%水)を添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2雰囲気をパージすることを数回行った。混合物をH2雰囲気下(15psi)にて15℃で12時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。合わせたバッチ混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物B92(480mg)を黄色油状物質として得た。
B94の合成のための手順
化合物B92(390mg、2.58mmol)を含むi-PrOH(15mL)の溶液に、化合物B93(600mg、2.58mmol)を添加した。反応溶液を80℃に加熱し、3時間撹拌して、黄色溶液を得た。反応物を30~40℃に冷却し、P(n-Bu)3(1.57g、7.74mmol)を添加し、80℃でさらに12時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(100mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(50mL)およびブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B94(200mg)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B92(390mg、2.58mmol)を含むi-PrOH(15mL)の溶液に、化合物B93(600mg、2.58mmol)を添加した。反応溶液を80℃に加熱し、3時間撹拌して、黄色溶液を得た。反応物を30~40℃に冷却し、P(n-Bu)3(1.57g、7.74mmol)を添加し、80℃でさらに12時間撹拌して、黒褐色溶液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(100mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl(50mL)およびブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B94(200mg)を黄色ゴム状物質として得た。
B95の合成のための手順
化合物B94(200mg、0.600mmol)を含むMeOH(8mL)の溶液に、K2CO3(415mg、3.00mmol)を添加した。得られた混合物を60~70℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物B95(141mg)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B94(200mg、0.600mmol)を含むMeOH(8mL)の溶液に、K2CO3(415mg、3.00mmol)を添加した。得られた混合物を60~70℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物B95(141mg)を黄色ゴム状物質として得た。
スキーム32:B98のための合成経路
B97の合成のための手順
化合物B96(4.00g、32.8mmol)を含むDMA(50mL)の溶液に、1H-ピラゾール(2.68g、39.3mmol)およびCs2CO3(10.7g、32.8mmol)を添加した。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(250mL)とEtOAc(250mL)との間で分配した。有機層を水(100mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B97(4.76g)を白色粉末として得た。
化合物B96(4.00g、32.8mmol)を含むDMA(50mL)の溶液に、1H-ピラゾール(2.68g、39.3mmol)およびCs2CO3(10.7g、32.8mmol)を添加した。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を、水(250mL)とEtOAc(250mL)との間で分配した。有機層を水(100mL×2)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B97(4.76g)を白色粉末として得た。
B98の合成のための手順
化合物B97(1.3g、7.64mmol)を含むMeOH(30mL)の溶液に、ラネー-Ni(497mg、5.81mmol)を添加した。反応混合物を、H2雰囲気下(15psi)にて20℃で3時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をCeliteのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、560mgの暗色褐色ゴム状物質を粗生成物として得た。粗生成物をCombi Falshによって精製して、化合物B98(350mg)を薄紫色油状物質として得た。
化合物B97(1.3g、7.64mmol)を含むMeOH(30mL)の溶液に、ラネー-Ni(497mg、5.81mmol)を添加した。反応混合物を、H2雰囲気下(15psi)にて20℃で3時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をCeliteのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、560mgの暗色褐色ゴム状物質を粗生成物として得た。粗生成物をCombi Falshによって精製して、化合物B98(350mg)を薄紫色油状物質として得た。
スキーム33:B102のための合成経路
B100の合成のための手順
化合物B99(1.00g、8.05mmol)およびCuBr2(2.16g、9.66mmol)を含むCH3CN(10mL)の溶液に、tert-ブチルニトライト(1.25g、12.1mmol)を0℃で添加し、反応混合物を15℃で3時間撹拌して、褐色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物に2M HCl(50mL)を添加し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B100(380mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B99(1.00g、8.05mmol)およびCuBr2(2.16g、9.66mmol)を含むCH3CN(10mL)の溶液に、tert-ブチルニトライト(1.25g、12.1mmol)を0℃で添加し、反応混合物を15℃で3時間撹拌して、褐色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物に2M HCl(50mL)を添加し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B100(380mg)を黄色油状物質として得た。
B101の合成のための手順
化合物B100(380mg、2.02mmol)を含むジオキサン(6mL)の溶液に、CuI(115mg、0.606mmol)およびK2CO3(559mg、4.04mmol)およびtrans-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(86.2mg、0.606mmol)および1Hピラゾール(165mg、2.42mmol)を添加し、反応物を80℃で16時間撹拌して、褐色懸濁液を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応溶液に1Hピラゾール(500mg)を添加し、溶液を110℃で8時間撹拌した。TLCは、反応が完了していないことを示した。混合物を濾過した。濾液をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層を28%NH3・H2O(30mL×2)、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B101(180mg)を白色固体として得た。
化合物B100(380mg、2.02mmol)を含むジオキサン(6mL)の溶液に、CuI(115mg、0.606mmol)およびK2CO3(559mg、4.04mmol)およびtrans-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(86.2mg、0.606mmol)および1Hピラゾール(165mg、2.42mmol)を添加し、反応物を80℃で16時間撹拌して、褐色懸濁液を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応溶液に1Hピラゾール(500mg)を添加し、溶液を110℃で8時間撹拌した。TLCは、反応が完了していないことを示した。混合物を濾過した。濾液をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層を28%NH3・H2O(30mL×2)、ブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B101(180mg)を白色固体として得た。
B102の合成のための手順
化合物B102(180mg)でB3と同一の手順に従って、143mgの化合物B101を黄色油状物質として得た。
化合物B102(180mg)でB3と同一の手順に従って、143mgの化合物B101を黄色油状物質として得た。
スキーム34:B105のための合成経路
B104の合成のための手順
化合物B103(1.00g、4.81mmol)およびPd(PPh3)4(556mg、0.481mmol)の無水DMF(10mL)中の混合物に、Zn(CN)2(678mg、5.77mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下にて80℃で16時間加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、混合物を水(50mL)に注ぎ、粗生成物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層を水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物質として得た。粗生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B104(700mg)を白色粉末として得た。
化合物B103(1.00g、4.81mmol)およびPd(PPh3)4(556mg、0.481mmol)の無水DMF(10mL)中の混合物に、Zn(CN)2(678mg、5.77mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下にて80℃で16時間加熱した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、混合物を水(50mL)に注ぎ、粗生成物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層を水(50mL×2)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物質として得た。粗生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物B104(700mg)を白色粉末として得た。
B105の合成のための手順
化合物B104(700mg)でB102と同一の手順に従って、660mgの化合物B105を褐色油状物質として得た。
化合物B104(700mg)でB102と同一の手順に従って、660mgの化合物B105を褐色油状物質として得た。
スキーム35:B111のための合成経路
B107の合成のための手順
化合物B106(10.0g、45.4mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、MeNH2(THF中2M、68.2mL)を添加し、次いで、K2CO3(9.42g、68.2mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL×3)およびブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B107(13.0g)を黄色油状物質として得、これをさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。
化合物B106(10.0g、45.4mmol)のDMF(5mL)中の混合物に、MeNH2(THF中2M、68.2mL)を添加し、次いで、K2CO3(9.42g、68.2mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、水(200mL×3)およびブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B107(13.0g)を黄色油状物質として得、これをさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。
B108の合成のための手順
化合物B107(6.00g)のMeOH(60mL)中の混合物にAcOH(15.6g、259mmol)を添加し、次いで、Fe粉末(7.25g、129.9mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。粗LCMSは、十分に反応したことを示した。懸濁液を濾過し、MeOH(80mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3によってpH=9~10に塩基性化し、EtOAc(200mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B108(4.60g)を褐色油状物質として得た。粗生成物を、次の工程のために直接使用した。
化合物B107(6.00g)のMeOH(60mL)中の混合物にAcOH(15.6g、259mmol)を添加し、次いで、Fe粉末(7.25g、129.9mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。粗LCMSは、十分に反応したことを示した。懸濁液を濾過し、MeOH(80mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3によってpH=9~10に塩基性化し、EtOAc(200mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B108(4.60g)を褐色油状物質として得た。粗生成物を、次の工程のために直接使用した。
B109の合成のための手順
化合物B108(4.60g、粗製)にHCOOH(20mL)を添加し、得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。LCMSは、十分に反応したことを示した。50mLの水を添加して反応をクエンチし、飽和NaHCO3で中和してpH=8~9に調整し、得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B109(3.70g、3工程の収率:83.6%)を褐色固体として得た。
化合物B108(4.60g、粗製)にHCOOH(20mL)を添加し、得られた混合物を90℃で12時間撹拌した。LCMSは、十分に反応したことを示した。50mLの水を添加して反応をクエンチし、飽和NaHCO3で中和してpH=8~9に調整し、得られた混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B109(3.70g、3工程の収率:83.6%)を褐色固体として得た。
B110の合成のための手順
化合物B109(2.0g)でB104と同一の手順に従って、900mgの化合物B110を紫色粉末として得た。
化合物B109(2.0g)でB104と同一の手順に従って、900mgの化合物B110を紫色粉末として得た。
B111の合成のための手順
化合物B110(1.2g)でB3と同一の手順に従って、1.0gの化合物B111を白色粉末として得た。
化合物B110(1.2g)でB3と同一の手順に従って、1.0gの化合物B111を白色粉末として得た。
スキーム36:B115のための合成経路
B113の合成のための手順
化合物B112(1.00g、5.32mmol)の1,1,1-トリエトキシエタン(4.40g、27.1mmol)中の混合物をN2下にて120℃で2時間撹拌すると、黒赤色溶液が形成された。LCMSは、91.7%の所望のMSを示した。ほとんどのMeC(OEt)3を減圧下で除去して、化合物B113(950mg)を赤色粉末として得た。
化合物B112(1.00g、5.32mmol)の1,1,1-トリエトキシエタン(4.40g、27.1mmol)中の混合物をN2下にて120℃で2時間撹拌すると、黒赤色溶液が形成された。LCMSは、91.7%の所望のMSを示した。ほとんどのMeC(OEt)3を減圧下で除去して、化合物B113(950mg)を赤色粉末として得た。
B114の合成のための手順
化合物B113(950mg)でB104と同一の手順に従って、230mgの化合物B114を桃色粉末として得た。
化合物B113(950mg)でB104と同一の手順に従って、230mgの化合物B114を桃色粉末として得た。
B115の合成のための手順
化合物B114(257mg)でB3と同一の手順に従って、250mgの化合物B115を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B114(257mg)でB3と同一の手順に従って、250mgの化合物B115を黄色ゴム状物質として得た。
スキーム37:B122のための合成経路
B118の合成のための手順
化合物B116(6.80g、53.5mmol)を含むDCM(50mL)の撹拌溶液に、DCM(50mL)に溶解した化合物B117(8.38g、48.6mmol)を-5~0℃で滴下により添加した。次いで、混合物を1~11℃で64時間撹拌した。TLCは、化合物B116が完全に消費されたことを示した。混合物を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物B118(10.0g)を褐色固体として得た。
化合物B116(6.80g、53.5mmol)を含むDCM(50mL)の撹拌溶液に、DCM(50mL)に溶解した化合物B117(8.38g、48.6mmol)を-5~0℃で滴下により添加した。次いで、混合物を1~11℃で64時間撹拌した。TLCは、化合物B116が完全に消費されたことを示した。混合物を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物B118(10.0g)を褐色固体として得た。
B119の合成のための手順
化合物B118(10.0g、38.0mmol)およびAlCl3(12.7g、95.2mmol)を、N2雰囲気下にて120℃で4時間撹拌した。TLCは、化合物B90が完全に消費されたことを示した。混合物をDCM(30mL)に溶解し、氷水(50mL)に注ぎ、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物質として得た。粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B119(1.10g)を黄色固体として得た。
化合物B118(10.0g、38.0mmol)およびAlCl3(12.7g、95.2mmol)を、N2雰囲気下にて120℃で4時間撹拌した。TLCは、化合物B90が完全に消費されたことを示した。混合物をDCM(30mL)に溶解し、氷水(50mL)に注ぎ、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物質として得た。粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B119(1.10g)を黄色固体として得た。
B120の合成のための手順
化合物B119(1.10g、4.87mmol)を含むDMSO(30mL)の撹拌溶液に、KOH(1.09g、19.4mmol)およびMeI(2.07g、14.5mmol)を添加した。次いで、混合物を10℃で64時間撹拌した。LCMSは、化合物B119が完全に消費されたことを示した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を褐色油状物質として得た。粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B120(840mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B119(1.10g、4.87mmol)を含むDMSO(30mL)の撹拌溶液に、KOH(1.09g、19.4mmol)およびMeI(2.07g、14.5mmol)を添加した。次いで、混合物を10℃で64時間撹拌した。LCMSは、化合物B119が完全に消費されたことを示した。混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を褐色油状物質として得た。粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物B120(840mg)を黄色油状物質として得た。
B121の合成のための手順
化合物B120(600mg)でB104と同一の手順に従って、450mgの化合物B121を黄色固体として得た。
化合物B120(600mg)でB104と同一の手順に従って、450mgの化合物B121を黄色固体として得た。
B122の合成のための手順
化合物B121(400mg)でB3と同一の手順に従って、180mgの化合物B122を赤色油状物質として得た。
化合物B121(400mg)でB3と同一の手順に従って、180mgの化合物B122を赤色油状物質として得た。
スキーム38:B125のための合成経路
B124の合成のための手順
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.23g、8.72mmol)を含むTHF(18mL)の溶液に、n-BuLi(2.5M、2.91mL)をN2雰囲気下にて-10℃で10分間添加した。次いで、B123(1g、7.27mmol)を含むTHF(10mL)の溶液を混合物に添加し、反応混合物を-78℃で10分間撹拌した。次いで、アセトン(844mg、14.5mmol、1.07mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌して、褐色混合物を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応混合物をNH4Cl(200mL)でクエンチし、EA(150mL×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物B124(1.3g)を薄黄色油状物質として得た。
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.23g、8.72mmol)を含むTHF(18mL)の溶液に、n-BuLi(2.5M、2.91mL)をN2雰囲気下にて-10℃で10分間添加した。次いで、B123(1g、7.27mmol)を含むTHF(10mL)の溶液を混合物に添加し、反応混合物を-78℃で10分間撹拌した。次いで、アセトン(844mg、14.5mmol、1.07mL)を反応混合物に添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌して、褐色混合物を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応混合物をNH4Cl(200mL)でクエンチし、EA(150mL×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物B124(1.3g)を薄黄色油状物質として得た。
B125の合成のための手順
B124(1.3g、6.64mmol)を含むTHF(15mL)の溶液に、BH3・THF(1M、33.2mL)をN2雰囲気下にて0℃で添加し、30分間撹拌した。次いで、反応混合物を60℃で16時間撹拌して、無色混合物を得た。LCMSは、所望のMSおよびR1が消費されたことを示した。反応混合物をMeOH(20mL)でクエンチし、0.5M HCl水溶液によってpH=2に調整した。次いで、混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。水相を2M NaOHでpH=8に塩基性化し、DCM(100mL×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、B125(800mg、粗製)を白色固体として得た。
B124(1.3g、6.64mmol)を含むTHF(15mL)の溶液に、BH3・THF(1M、33.2mL)をN2雰囲気下にて0℃で添加し、30分間撹拌した。次いで、反応混合物を60℃で16時間撹拌して、無色混合物を得た。LCMSは、所望のMSおよびR1が消費されたことを示した。反応混合物をMeOH(20mL)でクエンチし、0.5M HCl水溶液によってpH=2に調整した。次いで、混合物をDCM(100mL×2)で抽出した。水相を2M NaOHでpH=8に塩基性化し、DCM(100mL×2)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、B125(800mg、粗製)を白色固体として得た。
スキーム39:B129のための合成経路
B127の合成のための手順
B126(1g、6.60mmol)を含むCCl4(10mL)の溶液に、NBS(1.29g、7.25mmol)およびBPO(16mg、66umol)を添加した。反応混合物を85℃で16時間撹拌して、薄黄色混合物を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをCCl4(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、B127(1.5g)を薄黄色固体として得た。
B126(1g、6.60mmol)を含むCCl4(10mL)の溶液に、NBS(1.29g、7.25mmol)およびBPO(16mg、66umol)を添加した。反応混合物を85℃で16時間撹拌して、薄黄色混合物を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをCCl4(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、B127(1.5g)を薄黄色固体として得た。
B128の合成のための手順
B127(1.5g、6.51mmol)を含むDMF(15mL)の溶液に、NaN3(570mg、8.77mmol)を添加した。次いで、反応混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌して、薄黄色混合物を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応混合物をブライン(150mL)でクエンチし、MTBE(150mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、B128(1.1g、粗製)を薄黄色油状物質として得た。
B127(1.5g、6.51mmol)を含むDMF(15mL)の溶液に、NaN3(570mg、8.77mmol)を添加した。次いで、反応混合物をN2雰囲気下にて60℃で16時間撹拌して、薄黄色混合物を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応混合物をブライン(150mL)でクエンチし、MTBE(150mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、B128(1.1g、粗製)を薄黄色油状物質として得た。
B129の合成のための手順
B128(1.1g、5.71mmol)を含むTHF(9mL)/H2O(1mL)の溶液に、PPh3(2.25g、8.57mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌して、褐色混合物を得た。LCMSは、所望のMS値を示した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、HCl(0.5M)でpH=3に調整し、次いで、EtOAc(100mL×2)で抽出した。水相をNaHCO3水溶液でpH=8に調整し、EtOAc(100mL)で抽出した。TLCによると有機抽出物中に生成物は認められなかった。水相を濃縮して、B129(2.3g、粗製)を褐色固体として得た。
B128(1.1g、5.71mmol)を含むTHF(9mL)/H2O(1mL)の溶液に、PPh3(2.25g、8.57mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌して、褐色混合物を得た。LCMSは、所望のMS値を示した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、HCl(0.5M)でpH=3に調整し、次いで、EtOAc(100mL×2)で抽出した。水相をNaHCO3水溶液でpH=8に調整し、EtOAc(100mL)で抽出した。TLCによると有機抽出物中に生成物は認められなかった。水相を濃縮して、B129(2.3g、粗製)を褐色固体として得た。
B132の合成のための手順
化合物B131(87mg)でB26と同一の手順に従って、90mgの化合物B132を褐色ゴム状物質として得た。
化合物B131(87mg)でB26と同一の手順に従って、90mgの化合物B132を褐色ゴム状物質として得た。
B133の合成のための手順
化合物B132(90mg)でB28と同一の手順に従って、80mgの化合物B133を褐色固体として得た。
化合物B132(90mg)でB28と同一の手順に従って、80mgの化合物B133を褐色固体として得た。
スキーム41:B138のための合成経路
B135の合成のための手順
SOCl2(2.07g、17.4mmol、1.26mL)を含むMeOH(20mL)の0℃の溶液に、B134(1g、8.69mmol)を添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌して、無色混合物を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、B135(1.3g)を無色油状物質として得た。
SOCl2(2.07g、17.4mmol、1.26mL)を含むMeOH(20mL)の0℃の溶液に、B134(1g、8.69mmol)を添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌して、無色混合物を得た。TLCは新規のスポットを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、B135(1.3g)を無色油状物質として得た。
B136の合成のための手順
化合物B135(1.3g)でB21と同一の手順に従って、1.8gの化合物B136を白色固体として得た。
化合物B135(1.3g)でB21と同一の手順に従って、1.8gの化合物B136を白色固体として得た。
B137の合成のための手順
化合物B136(1.8g)でB26と同一の手順に従って、1.81gの化合物B137を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B136(1.8g)でB26と同一の手順に従って、1.81gの化合物B137を黄色ゴム状物質として得た。
B138の合成のための手順
化合物B137(1g)でB125と同一の手順に従って、600mgの化合物B138を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B137(1g)でB125と同一の手順に従って、600mgの化合物B138を黄色ゴム状物質として得た。
スキーム42:B143のための合成経路
B140の合成のための手順
化合物B139(3g、11.9mmol)を含むMeOH(20mL)の溶液に、H2SO4(2.38g、23.8mmol、1.29mL)を添加した。混合物を17時間還流すると、褐色溶液が形成された。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B140(2.8g)を黄色固体として得た。
化合物B139(3g、11.9mmol)を含むMeOH(20mL)の溶液に、H2SO4(2.38g、23.8mmol、1.29mL)を添加した。混合物を17時間還流すると、褐色溶液が形成された。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)との間で分配した。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物B140(2.8g)を黄色固体として得た。
B141の合成のための手順
化合物B140(500mg)でB26と同一の手順に従って、910mgの化合物B141を黄色粉末として得た。
化合物B140(500mg)でB26と同一の手順に従って、910mgの化合物B141を黄色粉末として得た。
B142の合成のための手順
化合物B141(910mg)でB104と同一の手順に従って、560mgの化合物B142を淡黄色粉末として得た。
化合物B141(910mg)でB104と同一の手順に従って、560mgの化合物B142を淡黄色粉末として得た。
B143の合成のための手順
化合物B142(100mg)でB28と同一の手順に従って、100mgの化合物B143を淡黄色粉末として得た。
化合物B142(100mg)でB28と同一の手順に従って、100mgの化合物B143を淡黄色粉末として得た。
スキーム43:B147のための合成経路
B146の合成のための手順
化合物B144(792.88mg、3.06mmol)および化合物B145(500mg、3.06mmol)を含むジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(111.95mg、153.00umol)およびCs2CO3(1.99g、6.12mmol)をN2下で添加した。得られた混合物を100℃で加熱し、3時間撹拌して、灰色懸濁液を得た。LCMSは、反応が完了していないことを示した。次いで、反応混合物を100℃で18時間撹拌すると、LCMSは、反応物が32%の所望の生成物および36%の材料を有することを示した。混合物をEtOAc(50mL)と水(30mL)との間で分配した。水層をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物質として得た。これをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物B146(236mg)を黄色油状物質として得た。
化合物B144(792.88mg、3.06mmol)および化合物B145(500mg、3.06mmol)を含むジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(111.95mg、153.00umol)およびCs2CO3(1.99g、6.12mmol)をN2下で添加した。得られた混合物を100℃で加熱し、3時間撹拌して、灰色懸濁液を得た。LCMSは、反応が完了していないことを示した。次いで、反応混合物を100℃で18時間撹拌すると、LCMSは、反応物が32%の所望の生成物および36%の材料を有することを示した。混合物をEtOAc(50mL)と水(30mL)との間で分配した。水層をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物質として得た。これをカラムクロマトグラフィによって精製して、化合物B146(236mg)を黄色油状物質として得た。
B147の合成のための手順
化合物B146(236mg)でA30と同一の手順に従って、200mgの化合物B147を黄色油状物質として得た。
化合物B146(236mg)でA30と同一の手順に従って、200mgの化合物B147を黄色油状物質として得た。
スキーム44:経路Iを介した化合物209の合成経路
C2の合成のための手順
ジイソプロピルアミン(6.69g、66.2mmol)の無水THF(20mL)中の混合物に、n-BuLi(2.5M、27.7mL)を0℃で添加し、0℃で0.5時間撹拌し、次いで、混合物を-70℃に冷却し、THF(20mL)中のC1(5.00g、60.2mmol)を、混合物中に-70℃で添加し、-70℃で0.5時間撹拌し、次いで、混合物をギ酸エチル(4.90g、66.2mmol)のTHF(20mL)中の混合物中にN2雰囲気下にて-70℃で注ぎ、得られた混合物を-70℃で0.5時間撹拌し、次いで15℃に加温し、15℃で17時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE/EtOAc=2/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をHCl水溶液(150mL、1M)中に0℃で注ぎ、0℃で0.5時間撹拌し、次いで、混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。有機層をブライン(250ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物G2(5.0g)を黄色油状物質として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ジイソプロピルアミン(6.69g、66.2mmol)の無水THF(20mL)中の混合物に、n-BuLi(2.5M、27.7mL)を0℃で添加し、0℃で0.5時間撹拌し、次いで、混合物を-70℃に冷却し、THF(20mL)中のC1(5.00g、60.2mmol)を、混合物中に-70℃で添加し、-70℃で0.5時間撹拌し、次いで、混合物をギ酸エチル(4.90g、66.2mmol)のTHF(20mL)中の混合物中にN2雰囲気下にて-70℃で注ぎ、得られた混合物を-70℃で0.5時間撹拌し、次いで15℃に加温し、15℃で17時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE/EtOAc=2/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をHCl水溶液(150mL、1M)中に0℃で注ぎ、0℃で0.5時間撹拌し、次いで、混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。有機層をブライン(250ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物G2(5.0g)を黄色油状物質として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
C3の合成のための手順
化合物C2(8.82g、67.5mmol)およびAcOH(7.09g、118mmol)を含むEtOH(5mL)の溶液に、NH2-NH2・H2O(4.39g、87.7mmol)を添加し、得られた混合物を78℃で17時間撹拌して、淡黄色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、次いで、残渣のpH値をNaOH水溶液(1M)で9に調整し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物C3(10.0g、粗製)を黄色ゴム状物質として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物C2(8.82g、67.5mmol)およびAcOH(7.09g、118mmol)を含むEtOH(5mL)の溶液に、NH2-NH2・H2O(4.39g、87.7mmol)を添加し、得られた混合物を78℃で17時間撹拌して、淡黄色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、次いで、残渣のpH値をNaOH水溶液(1M)で9に調整し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物C3(10.0g、粗製)を黄色ゴム状物質として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
C4の合成のための手順
化合物C3(5.00g、40.0mmol)の無水DCM(25mL)中の混合物に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(4.72g、36.0mmol)の無水DCM(25mL)中の混合物を-70℃で添加し、-70℃で1時間撹拌すると、大量の白色固体が出現した。TLCは反応が完了したことを示した。次いで、混合物を-10℃に加温して濾過し、濾過ケークをDCM(15mL)で洗浄して4.50gの所望の化合物を白色固体として得、その構造をHNMRによって確認した。濾液をシリカゲルカラムによって精製して、化合物C4(1.80g)を白色固体として得た。
化合物C3(5.00g、40.0mmol)の無水DCM(25mL)中の混合物に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(4.72g、36.0mmol)の無水DCM(25mL)中の混合物を-70℃で添加し、-70℃で1時間撹拌すると、大量の白色固体が出現した。TLCは反応が完了したことを示した。次いで、混合物を-10℃に加温して濾過し、濾過ケークをDCM(15mL)で洗浄して4.50gの所望の化合物を白色固体として得、その構造をHNMRによって確認した。濾液をシリカゲルカラムによって精製して、化合物C4(1.80g)を白色固体として得た。
C5の合成のための手順
化合物C4(6.30g、24.6mmol)のMeCN(50mL)中の混合物に、K2CO3(6.79g、49.2mmol)を添加し、混合物を80℃で8時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、次いで、AcOH(15mL)を混合物中に添加し、15℃で20分間撹拌し、次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、水(50mL×3)で洗浄して、化合物C5(4.20g)を白色固体として得た。
化合物C4(6.30g、24.6mmol)のMeCN(50mL)中の混合物に、K2CO3(6.79g、49.2mmol)を添加し、混合物を80℃で8時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、次いで、AcOH(15mL)を混合物中に添加し、15℃で20分間撹拌し、次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、水(50mL×3)で洗浄して、化合物C5(4.20g)を白色固体として得た。
C6の合成のための手順
化合物C5(4.20g、20.0mmol)のEtOH(40mL)中の混合物に、H2O(20mL)中のNaOH(2.00g、50.0mmol)を15℃で添加し、次いで、MeI(2.84g、20.0mmol)を上記混合物中に添加し、得られた混合物を15℃で2時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを氷水(50mL)およびHCl水溶液(20mL、6M)で30分間処理し、それにより大量の白色固体が出現し、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をMeCN(50mL)中に注いで懸濁液を得、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮して、化合物C6(3.60g)を白色固体として得た。
化合物C5(4.20g、20.0mmol)のEtOH(40mL)中の混合物に、H2O(20mL)中のNaOH(2.00g、50.0mmol)を15℃で添加し、次いで、MeI(2.84g、20.0mmol)を上記混合物中に添加し、得られた混合物を15℃で2時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを氷水(50mL)およびHCl水溶液(20mL、6M)で30分間処理し、それにより大量の白色固体が出現し、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をMeCN(50mL)中に注いで懸濁液を得、次いで、懸濁液を減圧下で濃縮して、化合物C6(3.60g)を白色固体として得た。
C7の合成のための手順
化合物C6(500mg、2.23mmol)を含むPOCl3(5mL)の溶液に、N,N-ジエチルアニリン(998mg、6.69mmol)を滴下により添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗化合物C7(710mg)を暗色油状物質として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物C6(500mg、2.23mmol)を含むPOCl3(5mL)の溶液に、N,N-ジエチルアニリン(998mg、6.69mmol)を滴下により添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、粗化合物C7(710mg)を暗色油状物質として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
C8の合成のための手順
化合物B42(700mg、2.99mmol)のCH3CN(20mL)中の混合物に、DIEA(772mg、5.98mmol)および化合物C7(652mg、2.69mmol)を添加し、混合物を15℃で2時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物C8(650mg)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物B42(700mg、2.99mmol)のCH3CN(20mL)中の混合物に、DIEA(772mg、5.98mmol)および化合物C7(652mg、2.69mmol)を添加し、混合物を15℃で2時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物C8(650mg)を黄色ゴム状物質として得た。
C9の合成のための手順
化合物C8(650mg、1.48mmol)のDCM(10mL)中の混合物に、m-CPBA(659mg、3.25mmol)を分割して15℃で添加した。反応混合物をN2雰囲気下にて15℃で2時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物C9(350mg)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物C8(650mg、1.48mmol)のDCM(10mL)中の混合物に、m-CPBA(659mg、3.25mmol)を分割して15℃で添加した。反応混合物をN2雰囲気下にて15℃で2時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物C9(350mg)を黄色ゴム状物質として得た。
C11の合成のための手順
化合物C9(350mg、0.740mmol)および化合物C10(317mg、1.48mmol)のNMP(10mL)中の混合物を140℃で16時間撹拌して、褐色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応を水(50mL)によってクエンチし、EtOAc(100mL×2)によって抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物C11(220mg)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物C9(350mg、0.740mmol)および化合物C10(317mg、1.48mmol)のNMP(10mL)中の混合物を140℃で16時間撹拌して、褐色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応を水(50mL)によってクエンチし、EtOAc(100mL×2)によって抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物C11(220mg)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物209の合成のための手順
化合物C11(220mg、0.362mmol)を含むHCl/MeOH(3mL、4M)の溶液を15℃で16時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(0.1%TFA)によって精製し、画分を飽和NaHCO3でpH=8に塩基性化し、DCM(20mL×2)で抽出し、分離した有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、凍結乾燥させて、化合物209(62mg)を白色粉末として得た。
化合物C11(220mg、0.362mmol)を含むHCl/MeOH(3mL、4M)の溶液を15℃で16時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(0.1%TFA)によって精製し、画分を飽和NaHCO3でpH=8に塩基性化し、DCM(20mL×2)で抽出し、分離した有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、凍結乾燥させて、化合物209(62mg)を白色粉末として得た。
スキーム45:経路Iを介した化合物245のための合成経路
C12の合成のための手順
化合物C9(1.46g)および化合物A30(680mg)でC11と同一の手順に従って、110mgの化合物C12を黄色固体として得た。
化合物C9(1.46g)および化合物A30(680mg)でC11と同一の手順に従って、110mgの化合物C12を黄色固体として得た。
化合物245の合成のための手順
化合物C12(110mg、0.179mmol)のEtOH(5mL)中の混合物に、N2H4・H2O(12.7mg、12.3uL、純度85%)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌して、無色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してEtOHを除去し、残渣をH2Oで希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取TLCによって精製して、化合物245(17.6mg)を白色粉末として得た。
化合物C12(110mg、0.179mmol)のEtOH(5mL)中の混合物に、N2H4・H2O(12.7mg、12.3uL、純度85%)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌して、無色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してEtOHを除去し、残渣をH2Oで希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取TLCによって精製して、化合物245(17.6mg)を白色粉末として得た。
スキーム46:経路IIを介した化合物48のための合成経路
C13の合成のための手順
化合物C6(5.00g、22.3mmol)のDCM(100mL)中の混合物に、m-CPBA(10.1g、46.8mmol)を分割して25℃で添加した。混合物を、N2雰囲気下にて25℃で2時間撹拌した。大量の白色固体が出現した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。ほとんどのDCMを減圧下で除去し(moved)、次いで、混合物を濾過した。濾過ケークを冷DCM(15mL×2)で洗浄した。この過程を2回繰り返した。濾液を無水Na2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物C13(5.7g)を白色粉末として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。
化合物C6(5.00g、22.3mmol)のDCM(100mL)中の混合物に、m-CPBA(10.1g、46.8mmol)を分割して25℃で添加した。混合物を、N2雰囲気下にて25℃で2時間撹拌した。大量の白色固体が出現した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過した。ほとんどのDCMを減圧下で除去し(moved)、次いで、混合物を濾過した。濾過ケークを冷DCM(15mL×2)で洗浄した。この過程を2回繰り返した。濾液を無水Na2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物C13(5.7g)を白色粉末として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。
C15の合成のための手順
化合物C13(6.62g、25.83mmol)を含むNMP(100mL)の溶液に、化合物C14(18.15g、77.5mmol)を添加した。反応混合物を140℃で16時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を、ブライン(500mL)とEtOAc(400mL)との間で分配した。有機層を水(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi Flash(登録商標)によって精製して褐色ゴム状物質を得、これをCH3CN(50mL)でトリチュレートして、化合物C15(2.06g)をオフホワイト色粉末として得た。
化合物C13(6.62g、25.83mmol)を含むNMP(100mL)の溶液に、化合物C14(18.15g、77.5mmol)を添加した。反応混合物を140℃で16時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を、ブライン(500mL)とEtOAc(400mL)との間で分配した。有機層を水(100mL×2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi Flash(登録商標)によって精製して褐色ゴム状物質を得、これをCH3CN(50mL)でトリチュレートして、化合物C15(2.06g)をオフホワイト色粉末として得た。
C16の合成のための手順
化合物C15(89mg、0.22mmol)のPOCl3(4.41g、28.7mmol)中の混合物に、N,N-ジエチルアニリン(97mg、0.65mmol)を20℃で添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物C16(93mg)を褐色ゴム状物質の粗生成物として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物C15(89mg、0.22mmol)のPOCl3(4.41g、28.7mmol)中の混合物に、N,N-ジエチルアニリン(97mg、0.65mmol)を20℃で添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物C16(93mg)を褐色ゴム状物質の粗生成物として得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
C17の合成のための手順
化合物C16(100mg、0.233mmol)、DIPEA(60.3mg、0.466mmol)のMeCN(3mL)中の混合物に、化合物B42(109mg、0.466mmol)を添加した。混合物を15℃で2時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。濾過ケークをMeCN(1mL×2)、PE(1mL×2)で洗浄して、化合物C17(100mg)を黄色粉末として得た。
化合物C16(100mg、0.233mmol)、DIPEA(60.3mg、0.466mmol)のMeCN(3mL)中の混合物に、化合物B42(109mg、0.466mmol)を添加した。混合物を15℃で2時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過した。濾過ケークをMeCN(1mL×2)、PE(1mL×2)で洗浄して、化合物C17(100mg)を黄色粉末として得た。
化合物48の合成のための手順
化合物C17(90mg、0.143mmol)のHBr/HOAc(2.5mL、純度35%)中の混合物を、15℃で20分間撹拌した。TLCは新規のスポットを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣に飽和NaHCO3溶液を添加してpH=8にした。混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(40mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣(黄色ゴム状物質として)を得た。残渣を分取HPLCによって精製し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物48(24.3mg)を白色粉末として得た。
化合物C17(90mg、0.143mmol)のHBr/HOAc(2.5mL、純度35%)中の混合物を、15℃で20分間撹拌した。TLCは新規のスポットを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣に飽和NaHCO3溶液を添加してpH=8にした。混合物をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を水(40mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣(黄色ゴム状物質として)を得た。残渣を分取HPLCによって精製し、残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物48(24.3mg)を白色粉末として得た。
スキーム47:経路IIIを介した化合物73のための合成経路
C18の合成のための手順
化合物E2(300mg、1.30mmol)を含むCH3CN(20mL)の溶液に、化合物B42(305mg、1.30mmol)およびK2CO3(180mg、1.30mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で加熱し、3時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(50mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカカラムによって精製し、画分を濃縮して、化合物C18(420mg)を黄色固体として得た。
化合物E2(300mg、1.30mmol)を含むCH3CN(20mL)の溶液に、化合物B42(305mg、1.30mmol)およびK2CO3(180mg、1.30mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で加熱し、3時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物をH2O(50mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をシリカカラムによって精製し、画分を濃縮して、化合物C18(420mg)を黄色固体として得た。
C20の合成のための手順
化合物C18(200mg、0.467mmol)を含むNMP(20mL)の溶液に、化合物C19(468mg、2.34mmol)を添加した。得られた混合物を140℃で加熱し、12時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは、ほとんどの化合物5が消費され、1つの主要なスポットが形成されたことを示した。反応混合物をH2O(100mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカカラムによって精製して、化合物C20(168mg)をオフホワイト色固体として得た。
化合物C18(200mg、0.467mmol)を含むNMP(20mL)の溶液に、化合物C19(468mg、2.34mmol)を添加した。得られた混合物を140℃で加熱し、12時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは、ほとんどの化合物5が消費され、1つの主要なスポットが形成されたことを示した。反応混合物をH2O(100mL)の添加によってクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカカラムによって精製して、化合物C20(168mg)をオフホワイト色固体として得た。
化合物73の合成のための手順
化合物C20(168mg、0.284mmolq)を含むDCM(14mL)の溶液に、TFA(6mL)を添加した。得られた混合物を20℃で1.5時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSおよびHPLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮してほとんどのTFAを除去し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で約pH9に塩基性化し、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をMTBE(20mL)でのトリチュレーションによって精製し、減圧下で濾過して、化合物73(122.3mg)をオフホワイト色固体として得た。
化合物C20(168mg、0.284mmolq)を含むDCM(14mL)の溶液に、TFA(6mL)を添加した。得られた混合物を20℃で1.5時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSおよびHPLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮してほとんどのTFAを除去し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で約pH9に塩基性化し、EtOAc(50mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL×5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をMTBE(20mL)でのトリチュレーションによって精製し、減圧下で濾過して、化合物73(122.3mg)をオフホワイト色固体として得た。
例外的な合成経路
スキーム48:化合物178のための合成経路
D2の合成のための手順
(2-ブロモフェニル)メタンアミン(5.14g、27.7mmol)のCH3CN(50mL)中の混合物に、化合物D1(4.00g、25.1mmol)を添加した。混合物を85℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して黄色残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D2(3.2g)を黄色粉末として得た。
スキーム48:化合物178のための合成経路
(2-ブロモフェニル)メタンアミン(5.14g、27.7mmol)のCH3CN(50mL)中の混合物に、化合物D1(4.00g、25.1mmol)を添加した。混合物を85℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して黄色残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D2(3.2g)を黄色粉末として得た。
D3の合成のための手順
化合物D2(1g、3.23mmol)を含むDMA(8mL)の溶液に、Pd2(dba)3(296mg、0.323mmol)、DPPF(359mg、0.647mmol)、Zn(CN)2(228mg、1.94mmol)、Zn(21.2mg、0.323mmol)を添加した。反応物を150℃のマイクロ波条件下でN2雰囲気下にて0.5時間撹拌して、赤褐色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。水相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色油状物質として得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D3(530mg)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D2(1g、3.23mmol)を含むDMA(8mL)の溶液に、Pd2(dba)3(296mg、0.323mmol)、DPPF(359mg、0.647mmol)、Zn(CN)2(228mg、1.94mmol)、Zn(21.2mg、0.323mmol)を添加した。反応物を150℃のマイクロ波条件下でN2雰囲気下にて0.5時間撹拌して、赤褐色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。水相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(30mL×3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色油状物質として得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D3(530mg)を黄色ゴム状物質として得た。
D4の合成のための手順
ラネー-Ni(水中100mg)のMeOH(30mL)中の混合物に、化合物D3(500mg、1.96mmol)、NH3・H2O(2mL)を添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物をH2下(15psi)にて15℃で2時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物D4(500mg)を黄色粉末として得た。
ラネー-Ni(水中100mg)のMeOH(30mL)中の混合物に、化合物D3(500mg、1.96mmol)、NH3・H2O(2mL)を添加した。懸濁液を真空下で脱気してH2でパージすることを数回行った。混合物をH2下(15psi)にて15℃で2時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物D4(500mg)を黄色粉末として得た。
D5の合成のための手順
化合物D4(500mg、1.93mmol)のMeCN(5mL)中の混合物に、DIEA(1mL)化合物C16(827mg、1.93mmol)を添加した。混合物を15℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水性物質をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D5(830mg)を黄色粉末として得た。
化合物D4(500mg、1.93mmol)のMeCN(5mL)中の混合物に、DIEA(1mL)化合物C16(827mg、1.93mmol)を添加した。混合物を15℃で12時間撹拌して、黄色混合物を得た。TLCは反応が完了したことを示した。混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水性物質をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D5(830mg)を黄色粉末として得た。
D6の合成のための手順
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(111mg、1.10mmol)のDCM(2mL)中の混合物に、Al(CH3)3(2M、405uL)を-60℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、化合物D5(100mg、0.162mmol)を含む乾燥DCM(1mL)の溶液を滴下により添加した。混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をCeliteで濾過し、減圧下で濃縮して黄色残渣を得、これを分取TLCによって精製して、化合物D6(53mg)を黄色ゴム状物質として得た。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(111mg、1.10mmol)のDCM(2mL)中の混合物に、Al(CH3)3(2M、405uL)を-60℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、化合物D5(100mg、0.162mmol)を含む乾燥DCM(1mL)の溶液を滴下により添加した。混合物を20℃で12時間撹拌して、黄色懸濁液を得た。LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物をCeliteで濾過し、減圧下で濃縮して黄色残渣を得、これを分取TLCによって精製して、化合物D6(53mg)を黄色ゴム状物質として得た。
化合物178の合成のための手順
化合物D6(53.0mg、0.0750mmol)のHBr/HOAc(1mL、HOAc中35%HBr)中の混合物を、0~10℃で0.5時間撹拌して、黄色混合物を得た。TLC(PE/EA=1/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物にMTBE(10mL)を添加すると、赤色粉末が沈殿した。赤色物質を濾過によって回収し、MTBE(5mL×2)で洗浄した。赤色固体を、5%NH3・H2Oで溶出する陽イオン交換樹脂によって精製し、次いで、凍結乾燥させて白色粉末を得、これを分取TLCによって精製し、凍結乾燥させて、化合物178(20.5mg)を白色粉末として得た。
化合物D6(53.0mg、0.0750mmol)のHBr/HOAc(1mL、HOAc中35%HBr)中の混合物を、0~10℃で0.5時間撹拌して、黄色混合物を得た。TLC(PE/EA=1/1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物にMTBE(10mL)を添加すると、赤色粉末が沈殿した。赤色物質を濾過によって回収し、MTBE(5mL×2)で洗浄した。赤色固体を、5%NH3・H2Oで溶出する陽イオン交換樹脂によって精製し、次いで、凍結乾燥させて白色粉末を得、これを分取TLCによって精製し、凍結乾燥させて、化合物178(20.5mg)を白色粉末として得た。
スキーム49:化合物24のための合成経路
D8の合成のための手順
化合物D7(50.0g、430mmol)のSOCl2(328g、2.76mol)中の混合物を78℃で2時間撹拌して、薄黄色溶液を得た。溶液を減圧下で濃縮して、塩化アシル(65.0g、粗製)を薄黄色油状物質として得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。NH3・H2O(109g、22%)を含むDCM(300mL)の溶液に、塩化アシル(65.0g、粗製)を滴下により添加した。反応混合物を15℃で0.5時間撹拌した。混合物をDCM(150mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D8(20.5g)を白色粉末として得た。
化合物D7(50.0g、430mmol)のSOCl2(328g、2.76mol)中の混合物を78℃で2時間撹拌して、薄黄色溶液を得た。溶液を減圧下で濃縮して、塩化アシル(65.0g、粗製)を薄黄色油状物質として得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。NH3・H2O(109g、22%)を含むDCM(300mL)の溶液に、塩化アシル(65.0g、粗製)を滴下により添加した。反応混合物を15℃で0.5時間撹拌した。混合物をDCM(150mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D8(20.5g)を白色粉末として得た。
D9の合成のための手順
化合物D8(10.0g、86.8mmol)を含むDCM(150mL)の溶液に、TEA(43.9g、434mmol)およびTFAA(45.6g、217mmol)を、N2雰囲気下で順次滴下により添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(200mL)でクエンチし、次いで、DCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物D9(16.2g、粗製)を黄色油状物質として得た。
化合物D8(10.0g、86.8mmol)を含むDCM(150mL)の溶液に、TEA(43.9g、434mmol)およびTFAA(45.6g、217mmol)を、N2雰囲気下で順次滴下により添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl(200mL)でクエンチし、次いで、DCM(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物D9(16.2g、粗製)を黄色油状物質として得た。
D10の合成のための手順
n-BuLi(2.5M、56.8mL)を含む無水THF(200mL)の溶液に、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(13.7g、135mmol)を-70℃でN2雰囲気下にて滴下により添加した。混合物を、N2雰囲気下にて15℃で1時間撹拌した。次いで、無水THF(20mL)中の化合物D9(12.0g、123mmol)を、混合物中に-70℃でN2雰囲気下にて添加し、得られた混合物を-70℃でN2雰囲気下にて2時間撹拌した。無水THF(20mL)中のHCO2Et(12.8g、173mmol)を、-70℃でN2雰囲気下にて滴下により添加し、反応混合物を15℃で16時間撹拌した。TLCは新規のスポットを示した。反応をHCl水溶液(10%)でクエンチし、pH=3~4に調整し、EtOAc(120mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物D10(13.0g、粗製)を褐色油状物質として得た。粗生成物を、いかなる精製も行わずに次の工程で使用した。
n-BuLi(2.5M、56.8mL)を含む無水THF(200mL)の溶液に、N-イソプロピルプロパン-2-アミン(13.7g、135mmol)を-70℃でN2雰囲気下にて滴下により添加した。混合物を、N2雰囲気下にて15℃で1時間撹拌した。次いで、無水THF(20mL)中の化合物D9(12.0g、123mmol)を、混合物中に-70℃でN2雰囲気下にて添加し、得られた混合物を-70℃でN2雰囲気下にて2時間撹拌した。無水THF(20mL)中のHCO2Et(12.8g、173mmol)を、-70℃でN2雰囲気下にて滴下により添加し、反応混合物を15℃で16時間撹拌した。TLCは新規のスポットを示した。反応をHCl水溶液(10%)でクエンチし、pH=3~4に調整し、EtOAc(120mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、化合物D10(13.0g、粗製)を褐色油状物質として得た。粗生成物を、いかなる精製も行わずに次の工程で使用した。
D11の合成のための手順
化合物D10(900mg、7.19mmol)を含むEtOH(15mL)の溶液に、NH2NH2・H2O(478mg、9.35mmol)およびAcOH(734mg、12.2mmol)を順次滴下により添加した。溶液を78℃で16時間撹拌した。TLCは新規のスポットを示した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。EtOAc(20mL)およびH2O(50mL)を残渣に添加し、水相を1M NaOHによって中和し、pH9に調整し、EtOAc(20mL×2)によって抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D11(550mg、粗製)を黄色油状物質として得、これをいかなる精製も行わずに次の工程で使用した。
化合物D10(900mg、7.19mmol)を含むEtOH(15mL)の溶液に、NH2NH2・H2O(478mg、9.35mmol)およびAcOH(734mg、12.2mmol)を順次滴下により添加した。溶液を78℃で16時間撹拌した。TLCは新規のスポットを示した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。EtOAc(20mL)およびH2O(50mL)を残渣に添加し、水相を1M NaOHによって中和し、pH9に調整し、EtOAc(20mL×2)によって抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D11(550mg、粗製)を黄色油状物質として得、これをいかなる精製も行わずに次の工程で使用した。
D12の合成のための手順
化合物D11(550mg、3.95mmol)を含むDCM(10mL)の-78℃の溶液に、EtO2C-NCS(518mg、3.95mmol)をN2雰囲気下で滴下により添加した。反応溶液を-78℃で10分間撹拌した。TLCは、出発物質が消費され、いくつかの新規のスポットが形成されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗黄色油状物質を得、これをCombi Flash(登録商標)によって精製して、中間体(230mg)を黄色固体として得た。中間体(230mg、0.850mmol)を含むMeCN(4mL)の溶液に、K2CO3(235mg、1.70mmol)を一度に添加した。懸濁液を80℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。この懸濁液をAcOHによって中和し、pH4に調整し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。DCM(20mL)を添加して生成物を溶解し、H2O(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D12(300mg)を黄色固体として得た。
化合物D11(550mg、3.95mmol)を含むDCM(10mL)の-78℃の溶液に、EtO2C-NCS(518mg、3.95mmol)をN2雰囲気下で滴下により添加した。反応溶液を-78℃で10分間撹拌した。TLCは、出発物質が消費され、いくつかの新規のスポットが形成されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗黄色油状物質を得、これをCombi Flash(登録商標)によって精製して、中間体(230mg)を黄色固体として得た。中間体(230mg、0.850mmol)を含むMeCN(4mL)の溶液に、K2CO3(235mg、1.70mmol)を一度に添加した。懸濁液を80℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。この懸濁液をAcOHによって中和し、pH4に調整し、減圧下で濃縮して、黄色油状物質を得た。DCM(20mL)を添加して生成物を溶解し、H2O(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D12(300mg)を黄色固体として得た。
D13の合成のための手順
化合物D12(300mg、1.34mmol)を含むEtOH(7mL)およびNaOH(2M、1.34mL)の溶液に、MeI(190mg、1.34mmol)を滴下により添加した。混合物を15℃で0.5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮して残渣を得、DCM(15mL)を添加し、6M HCl(2mL)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。混合物をDCM(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水(20mL×2)およびブライン(30mL)によって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物D13(160mg)を黄色固体として得、これをいかなる精製も行わずに次の工程で使用した。
化合物D12(300mg、1.34mmol)を含むEtOH(7mL)およびNaOH(2M、1.34mL)の溶液に、MeI(190mg、1.34mmol)を滴下により添加した。混合物を15℃で0.5時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を真空下で濃縮して残渣を得、DCM(15mL)を添加し、6M HCl(2mL)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。混合物をDCM(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を水(20mL×2)およびブライン(30mL)によって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して化合物D13(160mg)を黄色固体として得、これをいかなる精製も行わずに次の工程で使用した。
D14の合成のための手順
化合物D13(500mg、2.10mmol)を含むN,N-ジエチルアニリン(1.57g、10.5mmolの溶液に、POCl3(16.5g、107mmol)を添加し、反応混合物を90℃で2時間撹拌して、褐色溶液を得た。混合物を減圧下で濃縮してPOCl3を除去した。生成物をさらに精製せずに次のために使用した。
化合物D13(500mg、2.10mmol)を含むN,N-ジエチルアニリン(1.57g、10.5mmolの溶液に、POCl3(16.5g、107mmol)を添加し、反応混合物を90℃で2時間撹拌して、褐色溶液を得た。混合物を減圧下で濃縮してPOCl3を除去した。生成物をさらに精製せずに次のために使用した。
D16の合成のための手順
化合物D14(500mg、1.95mmol)を含むMeCN(2.00mL)の溶液に、DIEA(1.26g、9.75mmol)を添加し、次いで、化合物D15(675mg、3.90mmol)を上記混合物に添加し、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。LCMSは所望のMS値を示す。混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D16(524mg)を白色粉末として得た。
化合物D14(500mg、1.95mmol)を含むMeCN(2.00mL)の溶液に、DIEA(1.26g、9.75mmol)を添加し、次いで、化合物D15(675mg、3.90mmol)を上記混合物に添加し、得られた混合物を20℃で2時間撹拌した。LCMSは所望のMS値を示す。混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D16(524mg)を白色粉末として得た。
D17の合成のための手順
化合物D16(524mg、1.33mmol)を含むCH2Cl2(5.00mL)の溶液にm-CPBA(573mg、2.66mmol)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。LCMSは、化合物D16が消費され、所望のMSが得られたことを示した。反応を飽和Na2S2O3水溶液(20mL)でクエンチし、混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)および水(30mL×2)で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物D17(450mg)を黄色油状物質として得た。
化合物D16(524mg、1.33mmol)を含むCH2Cl2(5.00mL)の溶液にm-CPBA(573mg、2.66mmol)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。LCMSは、化合物D16が消費され、所望のMSが得られたことを示した。反応を飽和Na2S2O3水溶液(20mL)でクエンチし、混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)および水(30mL×2)で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物D17(450mg)を黄色油状物質として得た。
D18の合成のための手順
化合物D17(450mg、1.06mmol)のNMP(5.00mL)中の混合物に、化合物D5(423mg、2.12mmol)を一度に120℃でN2下にて添加した。混合物を120℃で3時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは、化合物D17が消費され、新規のスポットが形成されたことを示した。混合物を水(10mL)に注ぐと大量の白色固体が出現し、混合物を濾過し、濾過ケークを水(10mL)で洗浄し、高真空で乾燥させて、化合物D18(390mg)を白色粉末として得た。
化合物D17(450mg、1.06mmol)のNMP(5.00mL)中の混合物に、化合物D5(423mg、2.12mmol)を一度に120℃でN2下にて添加した。混合物を120℃で3時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは、化合物D17が消費され、新規のスポットが形成されたことを示した。混合物を水(10mL)に注ぐと大量の白色固体が出現し、混合物を濾過し、濾過ケークを水(10mL)で洗浄し、高真空で乾燥させて、化合物D18(390mg)を白色粉末として得た。
化合物24の合成のための手順
化合物D18(390mg、0.714mmol)のCH2Cl2(10.0mL)中の混合物に、TFA(4.84g、42.4mmol)を一度に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液に、飽和NaHCO3水溶液を添加してpH=7~8にし、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。粗生成物を分取HPLC(0.01%TFA)によって精製した。ほとんどのMeCNを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物24(161.1mg)を白色粉末として得た。
化合物D18(390mg、0.714mmol)のCH2Cl2(10.0mL)中の混合物に、TFA(4.84g、42.4mmol)を一度に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液に、飽和NaHCO3水溶液を添加してpH=7~8にし、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。粗生成物を分取HPLC(0.01%TFA)によって精製した。ほとんどのMeCNを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物24(161.1mg)を白色粉末として得た。
スキーム50:化合物18のための合成経路
D20の合成のための手順
化合物D19(5.00g、30.9mmol)の無水DMF(30mL)中の混合物に、エチルエトキシカルボニルイソチオシアナート(3.64g、27.8mmol)の混合物を0℃で添加し、0℃で1時間撹拌すると、その後に大量の白色固体が出現した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。次いで、混合物を水(200mL)に注ぐと大量の白色固体が出現し、混合物を濾過して粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(30mL)で洗浄して、化合物D20(4.50g)を白色粉末として得た。
化合物D19(5.00g、30.9mmol)の無水DMF(30mL)中の混合物に、エチルエトキシカルボニルイソチオシアナート(3.64g、27.8mmol)の混合物を0℃で添加し、0℃で1時間撹拌すると、その後に大量の白色固体が出現した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。次いで、混合物を水(200mL)に注ぐと大量の白色固体が出現し、混合物を濾過して粗生成物を得た。粗生成物をEtOH(30mL)で洗浄して、化合物D20(4.50g)を白色粉末として得た。
D21の合成のための手順
無水EtOH(40mL)にNa(686mg、30.0mmol)を添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌し、次いで、化合物D20(3.50g、11.9mmol)を上記混合物中に添加し、得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、次いで、残渣のpH値をHCl水溶液(1M)で5に調整して懸濁液を得、次いで、混合物を濾過して、化合物D21(2.10g)を白色粉末として得た。
無水EtOH(40mL)にNa(686mg、30.0mmol)を添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌し、次いで、化合物D20(3.50g、11.9mmol)を上記混合物中に添加し、得られた混合物を80℃で3時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、次いで、残渣のpH値をHCl水溶液(1M)で5に調整して懸濁液を得、次いで、混合物を濾過して、化合物D21(2.10g)を白色粉末として得た。
D22の合成のための手順
化合物D21(900mg、3.64mmol)のEtOH(20mL)中の混合物に、H2O(10mL)中のNaOH(364mg、9.11mmol)を添加し、次いで、MeI(517mg、3.64mmol)を上記混合物中に添加し、得られた混合物を20℃で17時間撹拌した。2つのバッチ反応物を合わせ、粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣のpH値をHCl水溶液(1M)で5に調整すると大量の白色固体が出現し、濾過して、化合物D22(1.80g)を白色粉末として得た。
化合物D21(900mg、3.64mmol)のEtOH(20mL)中の混合物に、H2O(10mL)中のNaOH(364mg、9.11mmol)を添加し、次いで、MeI(517mg、3.64mmol)を上記混合物中に添加し、得られた混合物を20℃で17時間撹拌した。2つのバッチ反応物を合わせ、粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣のpH値をHCl水溶液(1M)で5に調整すると大量の白色固体が出現し、濾過して、化合物D22(1.80g)を白色粉末として得た。
D23の合成のための手順
化合物D22(800mg、3.06mmol)のPOCl3(6mL)中の混合物に、N,N-ジエチルアニリン(2.74g、18.4mmol)を添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、4.20g(粗製)の化合物D23を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D22(800mg、3.06mmol)のPOCl3(6mL)中の混合物に、N,N-ジエチルアニリン(2.74g、18.4mmol)を添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、4.20g(粗製)の化合物D23を黄色ゴム状物質として得た。
D24の合成のための手順
化合物D23(4.20g、粗製)およびDIPEA(11.7g、90.1mmol)を含むMeCN(10mL)の溶液に、化合物D15(1.20g、6.91mmol)を添加し、混合物を20℃で17時間撹拌した。粗LCMSは、十分に反応していないことを示したので、DIPEA(11.7g、90.1mmol)を上記混合物中に添加し、混合物を20℃で17時間撹拌した。粗LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、300mgの化合物D24を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D23(4.20g、粗製)およびDIPEA(11.7g、90.1mmol)を含むMeCN(10mL)の溶液に、化合物D15(1.20g、6.91mmol)を添加し、混合物を20℃で17時間撹拌した。粗LCMSは、十分に反応していないことを示したので、DIPEA(11.7g、90.1mmol)を上記混合物中に添加し、混合物を20℃で17時間撹拌した。粗LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、300mgの化合物D24を黄色ゴム状物質として得た。
D25の合成のための手順
化合物D24(300mg、0.721mmol)を含むDCM(10mL)の溶液に、m-CPBA(326mg、1.51mmol、純度80%)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。大量の白色固体が出現した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。反応を飽和Na2S2O3水溶液(3mL)でクエンチし、次いで、混合物をDCM(100mL)に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(100mL×3)およびブライン(100mL×2)で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、250mgの化合物D25を白色粉末として得た。
化合物D24(300mg、0.721mmol)を含むDCM(10mL)の溶液に、m-CPBA(326mg、1.51mmol、純度80%)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。大量の白色固体が出現した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。反応を飽和Na2S2O3水溶液(3mL)でクエンチし、次いで、混合物をDCM(100mL)に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(100mL×3)およびブライン(100mL×2)で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、250mgの化合物D25を白色粉末として得た。
D26の合成のための手順
化合物D25(250mg、0.558mmol)を含むNMP(3mL)の溶液に、化合物D5(223mg、1.12mmol)を添加し、混合物を、120℃でN2雰囲気下にて1時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。室温への冷却後、混合物を水(30mL)に注ぐと大量の白色固体が出現し、混合物を濾過し、濾過ケークを水(50mL)で洗浄して、153mgの化合物D26を黄色粉末として得た。
化合物D25(250mg、0.558mmol)を含むNMP(3mL)の溶液に、化合物D5(223mg、1.12mmol)を添加し、混合物を、120℃でN2雰囲気下にて1時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。室温への冷却後、混合物を水(30mL)に注ぐと大量の白色固体が出現し、混合物を濾過し、濾過ケークを水(50mL)で洗浄して、153mgの化合物D26を黄色粉末として得た。
化合物18の合成のための手順
化合物D26(150mg、0.264mmol)を含むDCM(3mL)の溶液に、TFA(4.62g、40.5mmol)を添加し、混合物を20℃で20分間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣のpH値を飽和NaHCO3水溶液で8に調整し、水(20mL)で希釈し、混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取HPLC(0.05%、HCl塩)によって精製した。ほとんどのCH3CNを減圧蒸発によって除去し、残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、78.6mgの化合物18を白色粉末として得た。
化合物D26(150mg、0.264mmol)を含むDCM(3mL)の溶液に、TFA(4.62g、40.5mmol)を添加し、混合物を20℃で20分間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣のpH値を飽和NaHCO3水溶液で8に調整し、水(20mL)で希釈し、混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取HPLC(0.05%、HCl塩)によって精製した。ほとんどのCH3CNを減圧蒸発によって除去し、残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、78.6mgの化合物18を白色粉末として得た。
スキーム51:化合物35のための合成経路
D28の合成のための手順
化合物D26(500mg、0.879mmol)のジオキサン(5mL)中の混合物に、化合物D27(952mg、2.64mmol)およびPd(PPh3)4(101mg、0.0879mmol)を一度に120℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を120℃で16時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、10.4%の所望のMSを示した。混合物をNH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、10分間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水性物質をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物D28(91.6mg)を白色粉末として得た。
化合物D26(500mg、0.879mmol)のジオキサン(5mL)中の混合物に、化合物D27(952mg、2.64mmol)およびPd(PPh3)4(101mg、0.0879mmol)を一度に120℃でN2雰囲気下にて添加した。混合物を120℃で16時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、10.4%の所望のMSを示した。混合物をNH4Cl水溶液(50mL)に注ぎ、10分間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水性物質をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物D28(91.6mg)を白色粉末として得た。
化合物35の合成のための手順
化合物D28(110mg、0.206mmol)のCH2Cl2(2mL)中の混合物に、TFA(1.40g、12.3mmol)を一度に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、反応物が完了し、52.8%の所望のMSが示されたことを示した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液を添加してpH=7~8に調整し、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これを分取HPLC(0.01%TFA)によって精製した。ほとんどのMeCNを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物35(10.40mg)を白色粉末として得た。
化合物D28(110mg、0.206mmol)のCH2Cl2(2mL)中の混合物に、TFA(1.40g、12.3mmol)を一度に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、反応物が完了し、52.8%の所望のMSが示されたことを示した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液を添加してpH=7~8に調整し、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これを分取HPLC(0.01%TFA)によって精製した。ほとんどのMeCNを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物35(10.40mg)を白色粉末として得た。
スキーム52:化合物30のための合成経路
D29の合成のための手順
化合物D26(50mg、0.088mmol)、1-ペンテニルボロン酸(50mg、0.44mmol)、Na2CO3(19mg、0.18mmol)のH2O(0.5mL)およびジオキサン(2mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(13mg、0.018mmol)を添加し、混合物にN2を1回パージし、次いで、混合物を、マイクロ波下での110℃で1時間N2雰囲気下にて撹拌した。粗LCMSは所望のMS値を示した。混合物を水(30mL)に注ぎ、DCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、150mgの化合物D29を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D26(50mg、0.088mmol)、1-ペンテニルボロン酸(50mg、0.44mmol)、Na2CO3(19mg、0.18mmol)のH2O(0.5mL)およびジオキサン(2mL)中の混合物に、Pd(dppf)Cl2(13mg、0.018mmol)を添加し、混合物にN2を1回パージし、次いで、混合物を、マイクロ波下での110℃で1時間N2雰囲気下にて撹拌した。粗LCMSは所望のMS値を示した。混合物を水(30mL)に注ぎ、DCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、150mgの化合物D29を黄色ゴム状物質として得た。
D30の合成のための手順
化合物D29(120mg、0.215mmol)を含むMeOH(10mL)の溶液にPd/C(20mg)を添加し、混合物にH2を3回パージし、20℃でH2バルーン下(15psi)にて3時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、100mgの化合物D30を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D29(120mg、0.215mmol)を含むMeOH(10mL)の溶液にPd/C(20mg)を添加し、混合物にH2を3回パージし、20℃でH2バルーン下(15psi)にて3時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、100mgの化合物D30を黄色ゴム状物質として得た。
化合物30の合成のための手順
化合物D30(100mg、0.179mmol)を含むDCM(3mL)の溶液にTFA(2mL)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣のpH値を飽和NaHCO3水溶液で8に調整し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(0.05%HCl)によって精製した。ほとんどのCH3CNを減圧蒸発によって除去し、残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、10.5mgの化合物30を白色粉末として得た。
化合物D30(100mg、0.179mmol)を含むDCM(3mL)の溶液にTFA(2mL)を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣のpH値を飽和NaHCO3水溶液で8に調整し、DCM(30mL×3)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(0.05%HCl)によって精製した。ほとんどのCH3CNを減圧蒸発によって除去し、残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、10.5mgの化合物30を白色粉末として得た。
スキーム53:化合物163のための一般的合成経路
D33の合成のための手順
化合物D31(1.00g、2.43mmol)を含む無水THF(10mL)の溶液に化合物D32(1.28g、6.08mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。反応をブライン(100mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をcombi flash(登録商標)によって精製して、600mgの化合物D33を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D31(1.00g、2.43mmol)を含む無水THF(10mL)の溶液に化合物D32(1.28g、6.08mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。反応をブライン(100mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をcombi flash(登録商標)によって精製して、600mgの化合物D33を黄色ゴム状物質として得た。
D34の合成のための手順
化合物D33(550mg、1.25mmol)を含むDCM(3mL)の溶液に、BBr3(627mg、2.50mmol)を0℃で添加し、次いで、混合物を20℃に加温し、20℃で3時間撹拌した。粗LCMSは、十分に反応したことを示した。反応を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、混合物のpH値を飽和NaHCO3水溶液で8に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して600mgの粗生成物を得、HNMRによって確認した。100mgを次の工程で使用したが、反応しなかった。次いで、粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、360mgの化合物D34を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D33(550mg、1.25mmol)を含むDCM(3mL)の溶液に、BBr3(627mg、2.50mmol)を0℃で添加し、次いで、混合物を20℃に加温し、20℃で3時間撹拌した。粗LCMSは、十分に反応したことを示した。反応を飽和NH4Cl水溶液(30mL)でクエンチし、混合物のpH値を飽和NaHCO3水溶液で8に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して600mgの粗生成物を得、HNMRによって確認した。100mgを次の工程で使用したが、反応しなかった。次いで、粗生成物をCombi flash(登録商標)によって精製して、360mgの化合物D34を黄色ゴム状物質として得た。
D36の合成のための手順
化合物D34(310mg、0.729mmol)、化合物D35(409mg、2.19mmol)、およびPPh3(382mg、1.46mmol)の無水THF(2mL)中の混合物に、DEAD(254mg、1.46mmol)を0℃で添加し、次いで、混合物を20℃に加温し、20℃で17時間撹拌した。粗LCMSは、十分に反応したことを示した。反応を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、150mgの化合物D36を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D34(310mg、0.729mmol)、化合物D35(409mg、2.19mmol)、およびPPh3(382mg、1.46mmol)の無水THF(2mL)中の混合物に、DEAD(254mg、1.46mmol)を0℃で添加し、次いで、混合物を20℃に加温し、20℃で17時間撹拌した。粗LCMSは、十分に反応したことを示した。反応を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、150mgの化合物D36を黄色ゴム状物質として得た。
化合物163の合成のための手順
化合物D36(150mg、0.252mmol)を含むDCM(3mL)の溶液にTFA(3mL)を添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、混合物のpH値を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、次いで、水(15mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(0.05%HCl)によって精製した。ほとんどのCH3CNを減圧蒸発によって除去し、残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、27.8mgの化合物163を黄色ゴム状物質として得た。
化合物D36(150mg、0.252mmol)を含むDCM(3mL)の溶液にTFA(3mL)を添加し、混合物を20℃で0.5時間撹拌した。粗LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次いで、混合物のpH値を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、次いで、水(15mL)で希釈し、DCM(30mL×3)で抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(0.05%HCl)によって精製した。ほとんどのCH3CNを減圧蒸発によって除去し、残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、27.8mgの化合物163を黄色ゴム状物質として得た。
スキーム54:化合物23のための合成経路
D37の合成のための手順
化合物D31(1.00g、2.43mmol)を含むジオキサン(10mL)の溶液に、NaOH(800mg、20.0mmol)およびH2O(10mL)を添加し、混合物を50℃で16時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、次いで、反応混合物にpH=5まで6M HClを滴下により添加した。混合物をDCM(20mL×2)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D37(952mg)を黄色固体として得た。
化合物D31(1.00g、2.43mmol)を含むジオキサン(10mL)の溶液に、NaOH(800mg、20.0mmol)およびH2O(10mL)を添加し、混合物を50℃で16時間撹拌して、黄色溶液を得た。TLCは反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、次いで、反応混合物にpH=5まで6M HClを滴下により添加した。混合物をDCM(20mL×2)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D37(952mg)を黄色固体として得た。
D38の合成のための手順
化合物D37(952mg、2.72mmol)を含むPOCl3(10mL)の溶液にN,N-ジエチルアニリン(1.2g、8.16mmol)を添加し、反応混合物を90℃で2時間撹拌して、褐色溶液を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮してPOCl3を除去し、次いで、残渣をDCM(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)との間で分配し、水相をDCM(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。粗生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物D38(828mg)を黄色油状物質として得た。
化合物D37(952mg、2.72mmol)を含むPOCl3(10mL)の溶液にN,N-ジエチルアニリン(1.2g、8.16mmol)を添加し、反応混合物を90℃で2時間撹拌して、褐色溶液を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮してPOCl3を除去し、次いで、残渣をDCM(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)との間で分配し、水相をDCM(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。粗生成物をCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物D38(828mg)を黄色油状物質として得た。
D40の合成のための手順
化合物D38(200mg、0.544mmol)および化合物D39(202mg、0.652mmol)を含むジオキサン(4mL)の溶液に、H2O(1mL)中のK2CO3(188mg、1.36mmol)およびPd(dppf)Cl2(20mg、0.272mmol)を添加し、混合物をN2バルーン下にて90℃で16時間撹拌して、黒色溶液を得た。LCMSは、43.8%の所望のMS値を示した。この溶液にH2O(10mL)を添加し、EtOAc(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物D40(119mg)を黄色油状物質として得た。
化合物D38(200mg、0.544mmol)および化合物D39(202mg、0.652mmol)を含むジオキサン(4mL)の溶液に、H2O(1mL)中のK2CO3(188mg、1.36mmol)およびPd(dppf)Cl2(20mg、0.272mmol)を添加し、混合物をN2バルーン下にて90℃で16時間撹拌して、黒色溶液を得た。LCMSは、43.8%の所望のMS値を示した。この溶液にH2O(10mL)を添加し、EtOAc(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物質を得、これをCombi Flash(登録商標)によって精製して、化合物D40(119mg)を黄色油状物質として得た。
D41の合成のための手順
化合物D40(181mg、0.352mmol)を含むMeOH(5mL)の懸濁液に、Pd/C(50%湿式、10%Pd)を添加し、混合物をH2バルーン下(15psi)にて25℃で16時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、化合物D41(121mg)を黄色油状物質として得た。
化合物D40(181mg、0.352mmol)を含むMeOH(5mL)の懸濁液に、Pd/C(50%湿式、10%Pd)を添加し、混合物をH2バルーン下(15psi)にて25℃で16時間撹拌して、黒色懸濁液を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、化合物D41(121mg)を黄色油状物質として得た。
化合物23の合成のための手順
化合物D41(121mg、0.234mmol)を含むDCM(4mL)の溶液に、TFA(1mL)を添加し、反応溶液を25℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加し、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。粗生成物を分取HPLC(0.05%HCl)によって精製した。所望の生成物を含む溶離液に、飽和NaHCO3をpH=7まで添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残存する水溶液を凍結乾燥させて、化合物23(3.9mg)を白色粉末として得た。
化合物D41(121mg、0.234mmol)を含むDCM(4mL)の溶液に、TFA(1mL)を添加し、反応溶液を25℃で2時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液(10mL)を添加し、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。粗生成物を分取HPLC(0.05%HCl)によって精製した。所望の生成物を含む溶離液に、飽和NaHCO3をpH=7まで添加し、DCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残存する水溶液を凍結乾燥させて、化合物23(3.9mg)を白色粉末として得た。
スキーム55:化合物165のための合成経路
D43の合成のための手順
化合物D38(120mg、0.326mmol)、化合物D42(235mg、粗製、約0.489mmol)、Pd(PPh3)4(65mg、0.056mmol)を含むジオキサン(3mL)およびH2O(750uL)の溶液に、Na2CO3(86mg、0.82mmol)を添加した。反応混合物を、110℃で1時間、N2下にてマイクロ波条件下で撹拌した。TLC(PE/EtOAc=5/1、SiO2)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(10mL)および水(10mL)で希釈し、次いで濾過した。濾液を分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色ゴム状物質として得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D43(126mg)を無色油状物質として得た。不純物を含む生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物D38(120mg、0.326mmol)、化合物D42(235mg、粗製、約0.489mmol)、Pd(PPh3)4(65mg、0.056mmol)を含むジオキサン(3mL)およびH2O(750uL)の溶液に、Na2CO3(86mg、0.82mmol)を添加した。反応混合物を、110℃で1時間、N2下にてマイクロ波条件下で撹拌した。TLC(PE/EtOAc=5/1、SiO2)は、反応が完了したことを示した。反応混合物をDCM(10mL)および水(10mL)で希釈し、次いで濾過した。濾液を分離した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色ゴム状物質として得、これをCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D43(126mg)を無色油状物質として得た。不純物を含む生成物をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物165の合成のための手順
化合物D43(133mg、粗製)を含むDCM(1.6mL)の溶液に、TFA(400uL)を添加した。反応溶液を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応溶液をDCM(10mL)および水(5mL)で希釈した。水層がpH7を超えるまで、混合物にアンモニア水(0.5mL、28%)を添加した。有機層を分離し、水(10mL)で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色油状物質として得、これを分取HPLC(添加物として0.05%HCl)によって精製した。ほとんどのMeCNを減圧下で除去した;残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物165(35.9mg)をオフホワイト色粉末として得た。
化合物D43(133mg、粗製)を含むDCM(1.6mL)の溶液に、TFA(400uL)を添加した。反応溶液を25℃で1時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応溶液をDCM(10mL)および水(5mL)で希釈した。水層がpH7を超えるまで、混合物にアンモニア水(0.5mL、28%)を添加した。有機層を分離し、水(10mL)で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色油状物質として得、これを分取HPLC(添加物として0.05%HCl)によって精製した。ほとんどのMeCNを減圧下で除去した;残存溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物165(35.9mg)をオフホワイト色粉末として得た。
スキーム56:化合物171のための合成経路
D45の合成のための手順
ジオキサン(1mL)およびH2O(0.5mL)中の化合物D38(200mg、0.54mmol)およびK2CO3(187mg、1.36mmol)に、化合物D44(176mg、0.979mmol)およびPd(dppf)Cl2(39.7mg、0.54mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下にて110℃で16時間撹拌した。LCMSは、82.4%の所望のMS値を示した。混合物をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水性物質をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D45を赤色粉末として得た。
ジオキサン(1mL)およびH2O(0.5mL)中の化合物D38(200mg、0.54mmol)およびK2CO3(187mg、1.36mmol)に、化合物D44(176mg、0.979mmol)およびPd(dppf)Cl2(39.7mg、0.54mmol)を添加した。反応混合物を、N2雰囲気下にて110℃で16時間撹拌した。LCMSは、82.4%の所望のMS値を示した。混合物をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水性物質をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物D45を赤色粉末として得た。
D46の合成のための手順
化合物D45(100mg、0.221mmol)および化合物D5(53mg、0.26mmol)を含む無水DMF(1mL)の溶液に、HATU(104mg、0.276mmol)およびTEA(37mg、0.36mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、N2雰囲気下にて25℃で16時間撹拌した。LCMSは、74.3%の所望のMS値を示した。混合物をEtOAc(50mL)とH2O(50mL)との間で分配した。水性物質をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D46(95.0mg)を黄色油状物質として得た。
化合物D45(100mg、0.221mmol)および化合物D5(53mg、0.26mmol)を含む無水DMF(1mL)の溶液に、HATU(104mg、0.276mmol)およびTEA(37mg、0.36mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、N2雰囲気下にて25℃で16時間撹拌した。LCMSは、74.3%の所望のMS値を示した。混合物をEtOAc(50mL)とH2O(50mL)との間で分配した。水性物質をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をCombi flash(登録商標)によって精製して、化合物D46(95.0mg)を黄色油状物質として得た。
化合物171の合成のための手順
化合物D46(95mg、0.15mmol)のCH2Cl2(4mL)中の混合物に、TFA(1mL)を一度に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、反応が完了し、98.7%が所望のMS値であることを示した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液を添加してpH=7~8に調整し、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して黄色油状物質を得、これを分取HPLC(0.05%HCl)によって精製した。ほとんどのMeCNを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物171(41.8mg)を黄色粉末として得た。
化合物D46(95mg、0.15mmol)のCH2Cl2(4mL)中の混合物に、TFA(1mL)を一度に添加した。混合物を25℃で1時間撹拌して、黄色溶液を得た。LCMSは、反応が完了し、98.7%が所望のMS値であることを示した。反応溶液に飽和NaHCO3水溶液を添加してpH=7~8に調整し、DCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮して黄色油状物質を得、これを分取HPLC(0.05%HCl)によって精製した。ほとんどのMeCNを減圧下で除去した。残存する溶媒を凍結乾燥によって除去して、化合物171(41.8mg)を黄色粉末として得た。
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