RU2809779C2

RU2809779C2 - Производные пиразолотриазина и/или пиразолопиримидина в качестве селективного ингибитора циклинзависимой киназы

Info

Publication number: RU2809779C2
Application number: RU2020136911A
Authority: RU
Inventors: Кийян НАМ; Джэсын КИМ; Еджин ЧОН; Донхун Ю; Муён СО; Донсик ПАРК; Ян Айкхофф; Гюнтер ЦИШИНСКИ
Original assignee: Кьюриент Ко., Лтд.; Лид Дискавери Сентер Гмбх
Priority date: 2018-04-11
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2023-12-18

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина, конкретно к соединению общей формулы I или энантиомеру, стереоизомерной форме, смеси энантиомеров, диастереомеру, смеси диастереомеров, рацемату соединений и фармацевтически приемлемой соли. Значения X, Q, L¹, R¹, R² и Z определены в формуле изобретения. Также предложены фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение, и применение соединения. Предложенное соединение формулы I обладает ингибирующей активностью в отношении циклинзависимой киназы 7 (CDK7) и может применяться для профилактики и/или лечения пролиферативных заболеваний. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл., 5 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина и/или их фармацевтически приемлемым солям, применению этих производных в качестве фармацевтически активных агентов, особенно для профилактики и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, иммунологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и инфекционных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно из производных пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина и/или их фармацевтически приемлемые соли.

Уровень техники

Элементы семейства циклин-зависимых киназ (CDK), которые запускают прохождение клеточного цикла, рассматриваются как перспективные терапевтические мишени, особенно при раке. Элементы семейства CDK, которые контролируют другие процессы, такие как транскрипция и процессинг РНК, до сих пор привлекали меньше внимания, хотя появляются экспериментальные доказательства их участия в различных патологических процессах. Также было установлено, что комплексы CDK / циклиновые комплексы, наряду с контролем клеточного цикла, являются сохраненными компонентами транскрипционного аппарата РНК-полимеразы II (Pol II) (Bregman et al., 2000, Front Biosci. 5:244–257). В настоящее время известно 20 CDK млекопитающих. При том, что CDK7-13 были связаны с транскрипцией, только CDK 1, 2, 4 и 6 проявляют очевидную связь с клеточным циклом. Уникальная среди CDK млекопитающих, CDK7 обладает консолидированными киназными активностями, регулируя как прохождение клеточного цикла, так и транскрипцию (Desai et al., 1995, Mol. Cell Biol. 15, 345-350).

Общий фактор транскрипции TFIIH, очищенный от клеток млекопитающих, состоит из десяти субъединиц, семь из которых (p62, p52, p44, p34, XPD, XPB и TTDA) образуют основной комплекс. Три субъединицы (циклин H, MAT1 и CDK7) из CDK-активирующей киназы (CAK), которая связана с ядром TFIIH через субъединицу комплекса XPD (АТФ-зависимая геликаза). Во время процесса инициации транскрипции активность хеликазы TFIIH открывает ДНК основного промотора, при этом CDK7 фосфорилирует C-концевой домен (CTD) Pol II в серинах 5 и 7 (Akhtar et al., 2009, Mol. Cell 34, 387-393), а также другие факторы транскрипции, контролирующие переход от инициации к элонгации (Larochelle et al., 2012, Nat. Strut. Mol. Biol. 19, 1108-1115). Таким образом, CDK7 является важным фактором процесса транскрипции, что позволяет предположить, что CDK7 является мишенью для лечения рака, особенно рака, зависимого от транскрипции.

Уже давно утверждается, что CDK7 играет важную роль в метаболизме и жизнеспособности клеток. Ингибиторы транскрипции CDK снижают активность большого количества короткоживущих антиапоптотических белков, таких как антиапоптотические белки миелоидного клеточного лейкоза-1 (Mcl-1), сверхдлинные молекулы лимфомы B-клеток (Bcl-xL) и XIAP (Х-связанный ингибитор белка апоптоза), D-циклины, c-Myc, Mdm-2 (обеспечивающие стабилизацию p53), белки p21^waf1, транскрипция которых опосредована транскрипционным фактором (NF-kB), и индуцированный гипоксией VEGF (Shapiro GI. 2006, J Clin Oncol; 24(11):1770-83). Транскрипционный неселективный ингибитор циклин-зависимой киназы флавопиридол индуцирует апоптоз в клетках множественной миеломы за счет транскрипционной репрессии и понижающей регуляции Mcl-1. Эти выводы подтвердили предыдущие предположения, что CDK7 может быть ценной мишенью для лекарств, направленных на лечение злокачественных новообразований и заболеваний, связанных с клеточным циклом (Lolli G and Johnson LN. 2005. Cell Cycle 4:572–577).

Функция CDK7 как регулятора общей транскрипции и использование CDK7 в качестве терапевтической мишени для лечения многих заболеваний и синдромов связаны с мутациями в регуляторных областях и факторах транскрипции, кофакторах, регуляторах хроматина и некодирующих РНК. Эти мутации могут, помимо прочего, способствовать развитию рака, аутоиммунитета, неврологических расстройств, синдромов развития, диабета, сердечнососудистых заболеваний и ожирения. Некоторые факторы транскрипции контролируют запуск паузы и элонгацию РНК-полимеразы II и, при изменении их экспрессии или функции, могут продуцировать агрессивные опухолевые клетки (c-Myc) или некоторые формы аутоиммунитета (AIRE) (Tong Ihn Lee and Richard A. Young, Cell, 2013, 152:1237-1251). Таким образом, ингибирование активности киназы CDK7 человека, по всей вероятности, приведет к подавлению пролиферации за счет функции развития клеточного цикла и транскрипционной регуляции за счет ингибирования некоторых факторов транскрипции, связанных с онкогеном, за счет ингибирования общего процесса транскрипции. Что более важно, было показано, что CDK7 регулирует экспоненциальную экспрессию онкогенных факторов транскрипции более значительно, чем она это делает для других конститутивных генов в раковых клетках. Таким образом, ингибирование CDK7 может по-разному влиять на транскрипцию определенных онкогенов и конститутивного гена, следовательно, может быть обеспечено терапевтическое окно. По этой причине для лечения пролиферативного расстройства, включая рак, можно применять регуляцию транскрипции и фармакологическое ингибирование посредством соответствующего общего ингибирования транскрипции с помощью CDK7. Являясь общим регулятором транскрипции, CDK7 представляет собой терапевтическую мишень для лечения таких заболеваний, как воспаление, репликация вирусов, например, ВИЧ, вируса Эпштейна-Барр, рак и гипертрофия сердца.

Экспрессия гена ВИЧ-1 регулируется белком вирусного трансактиватора (Tat), который индуцирует транскрипционную элонгацию длинного тандемного повтора ВИЧ-1. Для такой индукции необходимо гиперфосфорилирование повтора С-концевого домена РНК-полимеразы II. Для архивирования указанного гиперфосфорилирования Tat стимулирует киназы CTD, связанные с общими факторами транскрипции промоторного комплекса, в частности, TFIIH-ассоциированные CDK7 (Nekhai et al.; Biochem J. (2002) 364, 649-657). Авторы US 615968 также описали, что Tat связывается с CDK7 и это взаимодействие увеличивает способность CAK фосфорилировать CTD. Кроме того, авторы US 615968 описывают, что активация транскрипции Tat зависит от киназной активности CDK7. Кроме того, Young Kyeung Kim с соавторами пришел к выводу, что рекрутинг и активация TFIIH представляет собой скорость-лимитирующий этап для эмергенции ВИЧ из латентного состояния (Young Kyeung Kim, EMBO (2006) 25, 3596-3604).

Уровни CDK7 и CDK9, а также других компонентов комплексов киназ, MAT-1/ циклин H, регулируются на повышение при инфицировании цитомегаловирусом человека. Кроме того, наблюдается усиление киназной активности CDK7 и CDK9 (Tamrakar et al., Journal of Virology, 2005, 79; 15477-15493).

Мишенями многих противовирусных препаратов являются вирусные белки. Недостаток таких противовирусных препаратов заключается в том, что у вирусов часто развивается устойчивость к этим препаратам. Противовирусные препараты, мишенями которых являются клеточные белки, необходимые для вирусного процесса, такие как CDK7, могут обходить этот недостаток. Эти препараты также могут быть эффективны при лечении нескольких неродственных вирусов, и их действие должно дополнять традиционные противовирусные средства. Ингибиторы CDK7, которая выполняет двойную функцию: функцию активирующей CDK киназы и регуляцию транскрипции, очень эффективны при лечении нескольких вирусов.

Раскрытие изобретения

Объектом настоящего изобретения является предложение соединений и/или их фармацевтически приемлемых солей, которые можно использовать в качестве фармацевтически активных агентов, особенно для профилактики и/или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, воспалительных заболеваний, иммунологических заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и инфекционных заболеваний, а также композиций, содержащих по меньшей мере одно из этих соединений и/или их фармацевтически приемлемые соли в качестве фармацевтически активных ингредиентов.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям пиразолотриазина или пиразолопиримидина, которые определены общей формулой I

Формула I

X независимо в каждом случае выбран из CH и N;

L¹ либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -NH-, -NH(CH₂)-, -NH(C=O)-, -NHSO₂-, -O-, -O(CH₂)-, -(C=O)-, –(C=O)NH- и -(C=O)(CH₂)-;

Q независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из C3-C8 циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклила и C1-C6 алкила, где C1-C6 алкил замещен одним или двумя –OR⁵, –N(R⁵)R⁵, арилом, гетероарилом и гетероциклилом,

C3-C8-циклоалкил может быть замещен одним или двумя R³, и R⁴,и -(C=O)R⁵,

гетероциклил может быть замещен одним или двумя R³, и R⁴,и -(C=O)R⁵,

арил или гетероарил замещены одним или двумя C1-C6 алкилами, –OR⁵, -N(R⁵)R⁵, -(C=O)R⁵, галогенами, гетероарилами и гетероциклилами,

R¹ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода и метила;

R² независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C3-C10 циклоалкила, -CN, -(C=O)CH₃, -NR⁹R¹² и C1-C3 галогеналкила, любой из которых необязательно замещен;

R³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, -OR⁵, галогена, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹², -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, арила, гетероарила, гетероциклила, C1-C6 алкила и C1-C6 алкила, замещенного -ОН или -NH₂;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, (=O), арила, гетероарила, гетероциклила, C1-C6 алкила и C1-C6 алкила, замещенного -ОН или -NH₂;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C3-C8 циклоалкила, C1-C3 галогеналкила, гетероарила, гетероциклила, гетероарила, замещенного одним или двумя галогенами, -OR¹¹, -N(R¹¹)R¹¹, C1-C6 алкилом, и C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂, гетероциклила, замещенного одним или двумя галогенами, -OR¹¹, -N(R¹¹)R¹¹, C1-C6 алкилом и C1-C6 алкилом, замещенным -ОН или -NH₂;

Z – любая структура следующей группы A;

Группа A

где

X¹ независимо в каждом случае выбран из CR²⁴ и N;

X² независимо в каждом случае выбран из CR²⁵ и N;

R⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного -ОН, С3-С10 циклоалкила, С3-С10 гетероциклила, -(C=O)NHR¹¹, -NHR⁹, -NH(C=O)NHR¹¹, -N(CH₃)(C=O)CH₃, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹², и любой структуры следующей группы B;

Группа В

R⁷ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹² и любой структуры следующей группы C;

Группа С

R⁸ и R¹⁰ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C3 галогеналкила, -NH₂, -OH, -OR⁵ _, -CN, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR²¹ и C1-C6 алкила, замещенного -OH, -OR⁵ или -NHR⁹;

R⁹ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C3 галогеналкила, -OR⁵, -CN, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 гетероциклила и C1-C6 алкила, замещенного-OH или -OR⁵;

R¹¹ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила и C3-C10 циклоалкила;

R¹² в каждом случае отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного -OR⁵ или–N(R⁵)R⁵, C6-C10 арила, фенила, бензила, C3-C9 гетероарила, C3-C6 гетероциклила, бензила, замещенного от одного до четырех галогенов или C1-C3 алкилов, C3-C9 гетероарила, замещенного от одного до четырех галогенов или C1-C3-алкилов, C3-C6 гетероциклила, замещенного C1-C3-алкилом, и C6-C10 арила, замещенного от одного до четырех галогенов и/или от одного до четырех групп -NH(C=O)R¹³;

R¹³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного -CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ или -N(R⁵)R⁵, и C3-C10 циклоалкила;

R¹⁴ и R¹⁵ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂, C3-C10 циклоалкила, -(C=O)R⁵, -(C=O)NHR²¹, -C(R⁹)(R¹¹)OR²¹, -NH(C=O)R²¹, -NR⁹R²¹ _, -OR²¹, -OC(R⁹)(R¹¹)(R²¹), C3-C10 гетероциклила, C3-C10 гетероциклила, замещенного R⁴, C3-C10 гетероарила, замещенного от одного до четырех галогенов или C1-C3 алкилов, C6-C10 арила, например, фенила, и арила замещенного -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ или -S(=O)₂NHR²¹;

R¹⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, -(C=O)R¹³ и C1-C6 алкила, замещенного -OR⁵;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, C1-C3 галогеналкила, C6-C10 арила, например фенила, -CN, -CHCF₃NR⁹R¹¹, -OH, -OR²¹, -NO₂, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHR⁵, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH_2, -S(=O)₂NHR²¹ и C1- C6 алкила, замещенного –CN, -OH, -OR⁵, -(C=O)NHR⁵, -NH₂, -NH(C=O)R⁵, -NHR⁵ или -N(R⁵)R⁵;

R²¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 гетероциклила, C1-C3 галогеналкила, арила, фенила, бензила, C1-C6 алкила, замещенного –CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ или -N(R⁵)R⁵, арила, замещенного галогеном или C1-C3 галогеналкилом, C3-C10 гетероарила, замещенного от одного до четырех галогенов или C1-C3 алкилов, и C3-C10 гетероциклила, замещенного R⁴;

R²² и R²³ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C3 галогеналкила, -OH, -OR⁵, -CN и C1-C6 алкила, замещенного -OH, -OR⁵ или -NHR⁹;

R²⁴ и R²⁵ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C3 галогеналкила, -NH₂, -OH, -OR⁵ _, -CN, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ или -S(=O)₂NHR²¹ и C1-C6 алкила, замещенного -OH, -OR⁵ или -NHR⁹;

при условии, что когда Z представляет собой , один из R⁶ и R⁷ не является H;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, Х представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1Н-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является CH₃, Cl или 1Н-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является фенилом, CH(CH₃)₂, CH₂CH₃ или CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой Cl, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой Cl, то R⁶ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой Cl, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой Cl, то R⁶ не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой F, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является F;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой F, то R⁶ не является F;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой 1H-пиразол, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R³ не является H;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом,

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH(CH₃)₂;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой C3-C8 циклоалкил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q представляет собой C3-C8 циклоалкил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой F, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1Н-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H, R¹⁰ представляет собой H, то R⁷ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q представляет собой C3-C8 циклоалкил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q представляет собой C3-C8 циклоалкил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

или энантиомер, стереоизомерная форма, смесь энантиомеров, диастереомер, смесь диастереомеров, рацемат вышеуказанных соединений и их фармацевтически приемлемая соль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой водород и соединение имеет общую формулу II

Формула II

где X, Q, L¹, R² и Z определены выше для общей формулы I.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу III

Формула III

где X, L¹, R¹, R² и Z определены выше для общей формулы I, и

Q¹ либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, гетероциклила, арила, замещенного одним или двумя из C1-C6 алкила, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, и галогена гетероарила, замещенного одним или двумя из C1-C6 алкила, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵ и галогена; и гетероциклила, замещенного одним или двумя из R²⁹ и R³⁰;

R²⁹ либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, -OR⁵, галогена, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, арила, гетероарила, гетероциклила, C1-C6 алкила и C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂;

R³⁰ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, (=O), арила, гетероарила, гетероциклила, C1-C6 алкила и C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂;

где R⁵, R⁹ и R¹²определены в п. 1 формулы изобретения;

L² либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -O-, -NH-, -(C=O)- и –(C=O)NH-;

Y¹ независимо в каждом случае выбран из CH, C(OH) и N;

Y² независимо в каждом случае выбран из CH, CR³⁰, O и N;

m независимо в каждом случае выбран из 0, 1 и 2;

n независимо в каждом случае выбран из 0 и 1;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является CH₃, Cl или 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² представляет собой не фенил, CH(CH₃)₂, CH₂CH₃ или CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой Cl, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой Cl, то R⁶ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m представляет собой 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой Cl, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой Cl, то R⁶ не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой F, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является F;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой F, то R⁶ не является F;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой 1H-пиразол, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R²⁹ не является H;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH(CH₃)₂;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH(CH₃)₂;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 2, n равно 0, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 2, n равно 0, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой F, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 2, n равно 0, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁷ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой CH₃, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой O, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой H, R³⁰ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, m равно 2, n равно 0, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой H, R⁵ представляет собой H, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу Ia

Формула Iа

где

X независимо в каждом случае выбран из CH и N;

Y² независимо в каждом случае выбран из CH, CR⁴, O и N;

n независимо в каждом случае выбран из 0 и 1;

L¹ либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -NH-, -NH(CH₂)-, -NH(C=O)-, -NHSO₂-, -O-, -O(CH₂)-, -(C=O)-, –(C=O)NH- and -(C=O)(CH₂)-;

Q либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из гетероциклила, C3-C6 гетероарила, арила, например, фенила, арила, замещенного галогеном;

R³ в каждом случае отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из водорода, -OH, галогена, -NH₂, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, гетероциклила, C1-C6 алкила и C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂;

R⁴ в каждом случае отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OH, -OR⁵, -NH₂, (=O), C1-C6 алкила и C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂;

R⁵ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C10 гетероциклила, C1-C3 галогеналкила и C3-C10 гетероциклила, замещенного галогеном, -OH,- NH₂, C1-C6 алкила и C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂;

Z представляет собой любую структуру следующей группы A;

Группа А

где

R⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С3-С10 циклоалкила, С3-С10 гетероциклила, -(C=O)NHR¹¹, -NHR⁹, -NH(C=O)NHR¹¹, -N(CH₃)(C=O)CH₃, -NH(C=O)R¹², -NR⁹R¹², -OR¹², и любой структуры следующей группы B;

Группа В

Группа С

R⁹ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C3 галогеналкила, -OR⁵, -CN, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 гетероциклила и C1-C6 алкила, замещенного -OH или -OR⁵;

R¹² в каждом случае отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного -OR⁵ или -N(R⁵)R⁵, C6-C10 арила, фенила, бензила, C3-C9 гетероарила, C3-C6 гетероциклила, бензила, замещенного от одного до четырех галогенов или C1-C3 алкилов, C3-C9 гетероарила замещенного от одного до четырех галогенов или C1-C3-алкилов, C3-C6 гетероциклила, замещенного C1-C3-алкилом, и C6-C10 арила, замещенного от одного до четырех галогенов и/или от одного до четырех -NH(C=O)R¹³;

R¹⁴ и R¹⁵в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂, C3-C10 циклоалкила, -(C=O)R⁵, -(C=O)NHR²¹, -C(R⁹)(R¹¹)OR²¹, -NH(C=O)R²¹, -NR⁹R²¹ _, -OR²¹, -OC(R⁹)(R¹¹)(R²¹), C3-C10 гетероциклила, C3-C10 гетероциклила, замещенного R⁴, C3-C10 гетероарила, замещенного от одного до четырех галогенов или C1-C3 алкилов, C6-C10 арила, например, фенила, и арила замещенного -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH₂ или -S(=O)₂NHR²¹;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, C1-C3 галогеналкила, C6-C10 арила, например фенила, -CN, -CHCF₃NR⁹R¹¹, -OH, -OR²¹, -NO₂, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ _, -NHR⁵, -NHS(=O)₂R⁵, -S(=O)₂NH_2, -S(=O)2NHR²¹ и C1- C6 алкила, замещенного –CN, -OH, -OR⁵, -(C=O)NHR⁵, -NH₂, -NH(C=O)R⁵, -NHR⁵ или -N(R⁵)R⁵;

R²¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C3-C10 циклоалкила, C3-C10 гетероциклила, C1-C3 галогеналкила, арила, фенила, бензила, C1-C6 алкила, замещенного -CN, -OH, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ или -N(R⁵)R⁵, арила, замещенного галогеном или C1-C3 галогеналкилом, C3-C10 гетероарила, замещенного от одного до четырех галогенов или C1-C3 алкилов, и C3-C10 гетероциклила, замещенного R⁴;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, L¹ отсутствует, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является CH₃, Cl или 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является фенилом, CH(CH₃)₂, CH₂CH₃ или CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой Cl, R⁷ представляет собой представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой Cl, то R⁶ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой Cl, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой Cl, то R⁶ не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой F, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H и R⁹ представляет собой H, то R¹⁰ не является F;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой F, то R⁶ не является F;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, n равно 1, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH(CH₃)₂;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 0, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 0, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH(CH₃)₂;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 0, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой OR¹², R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CH, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой NH, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 0, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, L¹ отсутствует, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 0, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, L¹ представляет собой NH, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CH, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой H, R² представляет собой CH(CH₃)₂, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой NH₂, L¹ отсутствует, Q отсутствует, L² отсутствует, X представляет собой N, n равно 1, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой CH₃, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R⁷ не является Cl;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой O, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CH, n равно 1, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ отсутствует, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, n равно 1, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой NH, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой N, n равно 0, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ отсутствует, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, n равно 0, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой NH, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой CH, Y² представляет собой CH, n равно 1, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой N, n равно 1, R³ представляет собой H, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ представляет собой -(C=O)-, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, n равно 1, R³ представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой H, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

при этом, если R¹ представляет собой CH₃, R² представляет собой CH(CH₃)₂, X представляет собой N, L¹ отсутствует, Q отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой CH, n равно 1, R³ представляет собой NH, R⁴ представляет собой NH₂, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой OR¹², R⁸ представляет собой H, R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой H, то R¹² не является CH₃;

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу IV

Формула IV

где X, L¹ и R² определены выше для общей формулы I;

где m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ и Q¹ определены выше для общей формулы III;

где Z¹ представляет собой любую структуру следующей группы D;

Группа D

где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ определены выше для общей формулы I.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу V

Формула V

где X, X¹, X², L¹, R² ,R⁶, R²² и R²³ определены выше для общей формулы I;

где m, n, Y¹, Y², L² R²⁹, R³⁰ и Q¹ определены выше для общей формулы III.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу VI

Формула VI

X³ независимо в каждом случае выбран из CR¹⁰ и N;

R²⁶, R²⁷ и R²⁸ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-C6 алкила, C1-C3 галогеналкила, -OH, -OR⁵, -CN и C1-C6 алкила, замещенного -OH, -OR⁵ или -NHR⁹;

R⁵, R⁹ и R¹⁰ определены выше для общей формулы I;

R⁷ представляет собой любую структуру следующей группы E;

Группа Е

где R⁸ и R¹⁴– R²⁰ определены выше для общей формулы I.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу VII

Формула VII

где X, L¹, R², R⁶, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ определены выше для общей формулы I;

m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ и Q¹определены выше для общей формулы III.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу VIII

Формула VIII

где X, L¹, R², R⁶ и R¹⁰ определены выше для общей формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу IX

Формула IX

где L¹, R², R⁶, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵определены выше для общей формулы I, а

X³ определен выше для общей формулы VI;

где Q² представляет собой любую структуру следующей группы F;

Группа F

R³¹ и R³² либо отсутствуют, либо независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, -OR⁵, галогена, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹² _, -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, арила, гетероарила, гетероциклила, C1-C6 алкила и C1-C6 алкила, замещенного -OH или -NH₂;

где R⁵, R⁹ и R¹²определены выше для общей формулы I.

В одном варианте настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений по настоящему изобретению, определение которых указано выше.

В одном варианте соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, выбранное из структур 1-279, которые приведены далее в таблице 11.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, определение которого приведено в настоящем описании, в качестве активного ингредиента вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем и/или разбавителем.

В одном аспекте настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению, определение которого приведено в настоящем описании, для применения в качестве фармацевтического или фармацевтически активного агента, при этом указанный фармацевтический или фармацевтически активный агент предпочтительно обладает активностью подавления циклин-зависимой киназы 7 (CDK7).

В одном аспекте настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению, определение которого приведено в настоящем описании, для использования в способе профилактики и/или лечения заболевания, которое связано с ингибированием апоптоза, аномальной транскрипционной активности и/или арестом клеточного цикла за счет аномальной активности и/или сверхэкспрессии одной или нескольких циклин-зависимых киназ (CDK), в частности, циклин-зависимой киназы 7 (CDK7), при этом заболевание выбрано из пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, включая оппортунистические заболевания, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний.

В одном варианте заболеванием, связанным с ингибированием апоптоза, аномальной транскрипционной активности и/или арестом клеточного цикла вследствие аномальной активности и/или сверхэкспрессии одной или нескольких циклин-зависимых киназ (CDK), в частности, циклин-зависимой киназы 7 (CDK7), является заболевание, связанное, сопровождающееся, вызванное и/или спровоцированное дисфункцией и/или гиперфункцией CDK7. В одном варианте заболеванием, связанным с ингибированием апоптоза, аномальной транскрипционной активности и/или арестом клеточного цикла вследствие аномальной активности и/или сверхэкспрессии одной или нескольких циклин-зависимых киназ (CDK), в частности, циклин-зависимой киназы 7 (CDK7), является пролиферативное заболевание. В одном варианте указанным пролиферативным заболеванием является рак.

В одном варианте указанным раком является один из следующих: аденокарцинома, хориоидальная меланома, острый лейкоз, неврилеммома слухового нерва, карцинома амплулярного отдела толстой кишки, анальная карцинома, астроцитома, базальноклеточная карцинома, рак поджелудочной железы, десмоидная опухоль, рак мочевого пузыря, бронхиальная карцинома, эстроген-зависимый и эстроген-независимый рак молочной железы, лимфома Беркитта, рак тела, опухоль неизвестной первичной локализации карциномы (CUP-синдром), колоректальный рак, рак тонкого кишечника, опухоли тонкого кишечника, рак яичников, карцинома эндометрия, эпендимома, эпителиальные типы рака, опухоли Юинга, опухоли желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рак матки, рак шейки матки, глиобластомы шейки матки, гинекологические опухоли, опухоли уха, носа и горла, гематологическая опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак уретры, рак кожи, рак кожи яичек, опухоли головного мозга (глиомы), метастазы в мозг, рак яичка, опухоль гипофиза, карциноиды, саркома Капоши, рак гортани, эмбрионально-клеточная опухоль, рак костей, колоректальная карцинома, опухоли головы и шеи (опухоли области уха, носа и горла), карцинома толстой кишки, краниофарингиомы, рак ротовой полости (рак в области рта и на губах), рак центральной нервной системы, рак печени, метастазы в печень, лейкемия, опухоль века, рак легких, лимфомы, рак желудка, злокачественная меланома, злокачественное новообразование, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, карцинома молочной железы, рак прямой кишки, медуллобластомы, меланома, менингиомы, лимфома Ходжкина / неходжкинская лимфома, фунгоидная гранулема, рак носа, невринома, нейробластома, рак почки, почечно-клеточные карциномы, олигодендроглиома, карцинома пищевода, остеолитические карциномы и остеопластические карциномы, остеосаркомы, карцинома яичника, карцинома поджелудочной железы, рак полового члена, плазмоцитома, рак предстательной железы, фарингеальный рак, карцинома прямой кишки, ретинобластома, рак влагалища, карцинома щитовидной железы, рак пищевода, Т-клеточная лимфома, тимома, карцинома труб, опухоли глаза, рак уретры, урологические опухоли, уротелиальная карцинома, рак вульвы, появление бородавок, опухоли мягких тканей, саркома мягких тканей, нефробластома, карцинома шейки матки, рак языка, инвазивная протоковая карцинома молочной железы, инвазивная дольковая карцинома, протоковая карцинома in situ, дольковая карцинома in situ, мелкоклеточная карцинома легких, немелкоклеточная карцинома легких, аденома бронха, плевролегочная бластома, мезотелиома, глиома ствола головного мозга, гипоталамическая глиома, астроцитома мозжечка, астроцитома головного мозга, нейроэктодермальная опухоль, опухоли шишковидной железы, саркома матки, раки слюнных желез, аденокарциномы анальной железы, мастоцитомы, опухоль почечной лоханки, опухоль мочеточника, наследственные папиллярные раки почек, спорадические папиллярные раки почек, внутриглазная меланома, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома, плоскоклеточная карцинома, злокачественная меланома, рак кожи из клеток Меркеля, немеланомный рак кожи, подглоточный рак, рак носоглотки, рак ротоглотки, рак полости рта, плоскоклеточный рак, меланома полости рта, СПИД-ассоциированная лимфома, кожная Т-клеточная лимфома, лимфома центральной нервной системы, злокачественная фиброзная гистиоцитома, саркома лимфатических узлов, рабдомиосаркома, злокачественный гистиоцитоз, фибробластическая саркома, гемангиосаркома, гемангиоперицитома, лейомиосаркома (ЛМС), карцинома молочной железы собак и карцинома молочной железы кошек.

В одном варианте указанное инфекционное заболевание, включая оппортунистические заболевания, выбрано из следующих заболеваний: СПИД, аденовирусная инфекция, альвеолярный гидатидный эхинококкоз (AHD), амебиаз, ангиостронгилиоз, анизакиаз, сибирская язва, бабезиоз, балантидиаз, заражение нематодами Baylisascaris, бильгарция (шистосомоз), бластоцитоз, боррелиоз Лайма, ботулизм, диарея Брайнерда, бруцеллез, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (ГЭКРС), кандидоз, капилляриоз, синдром хронической усталости (СХУ), болезнь Шагаса, ветряная оспа, инфицирование хламидией пневмонии, холера, синдром хронической усталости, болезнь Крейтцфельда-Якоба (CJD), клонорхоз, кожная мигрирующая личинка (CLM), кокцидиридомикоз, конъюнктивит, инфекция коксаки (Cox A16), криптококковое заболевание, криптоспоридиоз, лихорадка Западного Нила, циклоспориаз, нейроцистицеркоз, цитомегаловирусная инфекция, лихорадка денге, инфицирование Dipylidium caninum, геморрагическая лихорадка Эбола (EHF), альвеолярный эхинококкоз (AE), энцефалит, инфицирование кишечной амёбой, инфицирование Entamoeba dispar, инфицирование Entamoeba hartmanni, инфицирование Entamoeba polecki, энтеробиоз, энтеровирусная инфекция (полио/неполио), инфицирование вирусом Эпштейна-Барр, инфицирование кишечной палочкой, пищевая инфекция, ящур, грибковый дерматит, грибковые инфекции, гастроэнтерит, стрептококковая болезнь группы А, стрептококковая болезнь группы В, болезнь Хансена (проказа), хантавирусный легочный синдром, вшивость (педикулёз), инфекция Helicobacter pylori, гематологическая болезнь, инфицирование вирусом Вирус Хендра, гепатит (HCV, HBV), опоясывающий герпес (лищай), ВИЧ, эрлихиоз человека, инфицирование вирусом парагриппа, грипп, изоспориаз, лихорадка Ласса, лейшманиоз, висцеральный лейшманиоз (ВЛ), малярия, геморрагическая лихорадка Марбург, корь, менингит, инфекция комплекса Микобактериум авиум (MAC), инфицирование амебой Неглерия Фоулера, нозокомиальная инфекция, инфицирование непатогенными кишечными амебами, онхоцеркоз, описторхоз, инфицирование вирусом папилломы, парвовирусная инфекция, чума, пневмоцистная пневмония (PCP), инфицирование полиомавирусом, Ку-лихорадка, бешенство, инфицирование респираторно-синцитиальным вирусом, ревматический полиартрит, лихорадка долины Рифт, ротавирусная инфекция, инфицирование круглыми червями, сальмонеллез, чесотка, шигеллиоз, опоясывающий лишай, летаргический энцефалит, натуральная оспа, стрептококковая инфекция, инфицирование ленточными червями, столбняк, синдром токсического шока, туберкулез, дуоденит, инфицирование парагемолитическим вибрионом, вибрион общей гнойной инфекции, вирусная геморрагическая лихорадка, бородавки, инфекционные заболевания, передающиеся через воду, инфицирование вирусом ветряной оспы, коклюш и амарилльная лихорадка.

В одном варианте иммунологическое заболевание и/или аутоиммунное заболевание выбрано из следующих заболеваний: астма, диабет, ревматические заболевания, отторжение трансплантированных органов и тканей, ринит, хронические обструктивные заболевания легких, остеопороз, язвенный колит, синусит, красная волчанка, рецидивирующие инфекции, атопический дерматит/ экзема и профессиональные аллергии, пищевые аллергии, лекарственные аллергии, тяжелые анафилактические реакции, анафилаксия, проявления аллергических заболеваний, первичные иммунодефициты, состояния дефицита антител, клеточно-опосредованные иммунодефициты, тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром ДиДжорджи, синдром гиперпродукции IgE (HIES), синдром Вискотта-Олдрича (WAS), атаксия-телеангиэктазия, иммуноопосредованные раки, дефекты лейкоцитов, аутоиммунные заболевания, системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (РС), иммуноопосредованный диабет или сахарный диабет 1 типа, иммуноопосредованный гломерулонефрит, склеродермия, пернициозная анемия, алопеция, пузырчатка, обыкновенная пузырчатка, тяжелая миастения, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, псориаз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, тиреоидит Хашимото, дерматомиозит, синдром Гудпасчера (GPS), тяжелая миастения (MG), симпатическая офтальмия, факогенный увеит, хронический агрессивный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунная гемолитическая анемия и болезнь Верльгофа.

В одном варианте воспалительное заболевание вызывается, индуцируется, инициируется и/или усиливается бактериями, вирусами, прионами, паразитами, грибами и/или вызывается раздражающими, травматическими, метаболическими, аллергическими, аутоиммунными или идиопатическими агентами.

В одном варианте воспалительное заболевание выбрано из следующих заболеваний: воспалительные заболевания центральной нервной системы (ЦНС), воспалительные ревматические заболевания, воспалительные заболевания кровеносных сосудов, воспалительные заболевания среднего уха, воспалительные заболевания кишечника, воспалительные заболевания кожи, воспалительное заболевание увеит и воспалительные заболевания гортани.

В одном варианте указанное воспалительное заболевание выбрано из следующих заболеваний: воспалительные заболевания центральной нервной системы (ЦНС), воспалительные ревматические заболевания, воспалительные заболевания кровеносных сосудов, воспалительные заболевания среднего уха, воспалительные заболевания кишечника, воспалительные заболевания кожи, воспалительное заболевание увеит, воспалительные заболевания гортани, при этом указанными воспалительными заболеваниями предпочтительно являются заболевания из группы, в которую входят: абсцесс, инфицирование акантамебой, юношеские угри, актиномикоз, острые воспалительные дерматозы, острые инфекции гортани у взрослых, острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, острая (термическая) травма, острый некроз сетчатки, острый гнойный средний отит, заболевания, вызываемые водорослями, аллергический контактный дерматит, амилоидоз, ангионевротический отек, анкилозирующий спондилит, аспергиллез, атопический дерматит, псевдобешенство, аутоантитела при васкулите, бактериальные заболевания, бактериальный ларингит, бактериальный менингит, болезнь Бехчета (BD), дробьевидная хориоидопатия, бластомикоз Гилкриста, болезнь Борна, бруцеллез, буллезный мирингит, бурсит, кандидоз, вызванный чумой собак энцефаломиелит, вызванный чумой собак энцефаломиелит у неполовозрелых животных, геморрагическая лихорадка собак, вызванный вирусом герпеса собак энцефаломиелит, холестеатома, хронические гранулематозные заболевания (CGD), хронические воспалительные дерматозы, хронический рецидивирующий энцефаломиелит, хронический гнойный средний отит, рубцевой пемфигоид глаз (OCP), общая инфекция верхних дыхательных путей, гранулема, болезнь Крона, криптококковое заболевание, дерматомиозит, дифтерия, дискоидная красная волчанка (DLE), лекарственный васкулит, лекарственная реакция или реакция гиперчувствительности, энцефалитный зооноз, эозинофильный менингоэнцефалит, полиморфная эритема (EM), вирус лейкемии кошек, вирус иммунодефицита кошек, инфекционный перитонит кошек, полиоэнцефалит кошек, губчатая энцефалопатия кошек, фибромиалгия, гетерохромный увеит Фукса, гастроэзофагеальная (гортанно-глоточная) рефлюксная болезнь гигантоклеточный артериит, сап, глаукоматоциклический кризис, гонорейный гранулярный мирингит, гранулематозный менингоэнцефалит (GME), простой герпес, гистоплазмоз, идиопатические заболевания, идиопатические воспалительные расстройства, иммунные и идиопатические расстройства, инфекции иммунодефицитного хозяина, инфекционный гепатит собак, ингаляционный ларингит, интерстициальный нефрит, ирритантный контактный дерматит, ювенильный ревматоидный артрит, синдром Кавасаки, вирусный энцефалит Ла-Кросс, абсцесс гортани, ларинготрахеобронхит, лейшманиоз, факогенный увеит, проказа, лептоспироз, лейкемия, красный плоский лишай, волчанка, лимфома, менингит, менингоэнцефалит борзых, прочий менингит/ менингоэнцефалит, микроскопический полиангиит, многоочаговый хороидит, вызванный чумой собак многоочаговый энцефаломиелит у половозрелых животных, рассеянный склероз, дисфония мышечного напряжения (MTD), микотические (грибковые) заболевания, микотические заболевания ЦНС, некротизирующий энцефалит, неоспороз, энцефалит старых собак, онхоцеркоз, паразитарный энцефаломиелит, паразитарные инфекции, парспланит, парвовирусный энцефалит, детский ларингит, аллергия на загрязнение окружающей среды и ингаляционная аллергия, полимиозит, поствакцинальный вызванный чумой энцефалит собак, заболевания, индуцированные прионным белком, прототекоз, протозойный энцефалит-энцефаломиелит, псориаз, псориатический артрит, энцефалит мопсов, лучевое поражение, лучевой ларингит, лучевой некроз, рецидивирующий полихондрит, синдром Рейтера, пигментная дегенерация сетчатки, ретинобластома, ревматоидный артрит, риккетсиозы, пятнистая лихорадка Скалистых гор, болезнь отравления лососевыми (SPD), саркоцистоз, саркоидоз, шистозоматоз, склеродермия, риносклерома, ползучий хороидит, идиопатический церебеллит, синдром Шегрена, спазматический круп, спирохетозные (сифилисные) заболевания, спонгиотический дерматит, споротрихоз, стероид-реагирующий менингит-артериит, синдром Стивенса-Джонсона (SJS, обширная полиморфная эритема), эпиглоттит, симпатическая офтальмия, сингамоз, сифилис, системный васкулит при саркоидозе, синдром Такаясу, тендинит (тендонит), облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), клещевой вирусный энцефалит собак, токсический эпидермальный некролиз (TEN), токсокариаз, токсоплазмоз, травма, травматический ларингит, трихинеллез, трипаносомоз, туберкулез, туляремия, язвенный колит, аллергическая сыпь (крапивница), васкулит, васкулит и злокачественные новообразования, васкулит и ревматоидный артрит, васкулит при идиопатических воспалительных миопатиях, васкулит центральной нервной системы, васкулит, вторичный по отношению к бактериальному, грибковые и паразитарные инфекции, вирусные заболевания, вирусный ларингит, витилиго, злоупотребление голосом, кровоизлияние в голосовые связки, синдром Фогта-Коянаги-Харады (VKH), гранулематоз Вегенера и болезнь Уиппла.

В одном аспекте настоящее изобретение также относится к лечению и/или профилактике заболевания, которое связано с ингибированием апоптоза, аномальной транскрипционной активностью и/или арестом клеточного цикла за счет аномальной активности и/или сверхэкспрессии одной или нескольких циклин-зависимых киназ (CDK), в частности, циклин-зависимой киназы 7 (CDK7), при этом заболевание выбрано из пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, включая оппортунистические заболевания, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, при этом указанный способ лечения и/или профилактики включает в себя введение соединения по настоящему изобретению, определение которого указано в настоящем описании, пациенту, который нуждается в таком лечении и/или профилактике.

В еще одном варианте пациентом, нуждающимся в таком лечении и/или профилактике, является млекопитающее. В одном варианте пациентом, нуждающимся в таком лечении и/или профилактике, является человек. В еще одном варианте пациентом, нуждающимся в таком лечении, является животное, не являющееся человеком.

В одном варианте заболеванием, которое предотвращают или лечат указанным способом, является заболевание, определенное в настоящем описании.

В одном аспекте настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению, определение которого приведено в настоящем описании, для изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с ингибированием апоптоза, аномальной транскрипционной активности и/или арестом клеточного цикла за счет аномальной активности и/или сверхэкспрессии одной или нескольких циклин-зависимых киназ (CDK), в частности, циклин-зависимой киназы 7 (CDK7), при этом заболевание выбрано из пролиферативных заболеваний, инфекционных заболеваний, включая оппортунистические заболевания, иммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний, определение которых приведено в настоящем описании.

Осуществление изобретения

Дополнительные полезные признаки, аспекты и детали изобретения очевидны из зависимых пунктов формулы изобретения, описания, примеров и чертежей.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой высокоэффективные ингибиторы треонин- / серинкиназы CDK7 и/или ее комплекса, CDK7/MAT1/CycH. Соединения по изобретению подходят для применения в качестве фармацевтически активного агента. Соединения по изобретению подходят для лечения расстройств, связанных, сопровождаемых, вызываемых и/или индуцированных CDK7 и ее комплексом, в частности, ее гиперфункцией или дисфункцией. Таким образом, соединения по изобретению подходят для лечения заболеваний или нарушений, связанных с CDK7, и нарушений, индуцированных комплексом CDK7.

Соединения по изобретению также могут применяться для изготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения расстройств, связанных, сопровождаемых, вызываемых и/или индуцированных CDK7 и ее комплексом, в частности, ее гиперфункцией или дисфункцией. Соединения по изобретению дополнительно применяют для производства лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств, индуцированных CDK7 и ее комплексом.

При использовании в настоящем описании термин «необязательно замещенный» означает, что атом водорода, если он присутствует и присоединен к атому-элементу в группе, или несколько таких атомов водорода могут быть заменены подходящей группой, такой как галоген, включая фтор, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил, метилгидроксил, COOMe, C(O)H, COOH, OMe или OCF₃;

Термин «алкил» относится к одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с прямой, разветвленной или циклической цепью, с количеством атомов углерода в указанном диапазоне. Таким образом, например, «C₁-C₆-алкил» означает любой из гексилалкильных и пентилалкильных изомеров, а также н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, циклический пропил, этил и метил.

Термин «алкенил» означает одновалентный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, с одной или несколькими двойными связями углерод-углерод и с количеством атомов углерода в указанном диапазоне. Таким образом, например, «С₂-С₆-алкенил» означает все гексенильные и пентенильные изомеры, а также 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил, 1-пропенил, 2-пропенил и этенил (или винил).

Термин «циклоалкил», сам по себе или в сочетании с любым другим термином, означает такую группу, как, например, необязательно замещенный или незамещенный циклический углеводород, имеющий от трех до восьми атомов углерода, если не определено иное. Таким образом, например, «C₃-C₈ циклоалкил» означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин «галогеналкил» означает алкильную группу, определенную в настоящем описании, которая замещена по меньшей мере одним галогеном. Примеры «галогеналкильных» групп с прямой или разветвленной цепью, используемых в настоящем изобретении, включают, помимо прочего, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил, независимо замещенные одним или несколькими галогенами. Следует понимать, что термин «галогеналкил» включает в себя такие заместители, как -CHF₂, –CF₃, -CH₂-CH₂-F, -CH₂-CF₃и т.п.

Термин «гетероалкил» означает алкильную группу, в которой один или несколько атомов углерода заменены гетероатомом, например, O, N или S. Например, если атом углерода алкильной группы, которая присоединена к исходной молекуле, заменен гетероатомом (например, O, N или S), полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкоксигруппу (например, -OCH₃ и т.д.), амин (например, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ и т.д.) или тиоалкильную группу (например, -SCH₃ и т. д.). Если неконцевой атом углерода алкильной группы, которая не присоединена к исходной молекуле, заменен гетероатомом (например, O, N или S) и полученные гетероалкильные группы представляют собой, соответственно, алкиловый эфир (например, -CH₂CH₂-O-CH₃ и т.д.), алкиловый амин (например, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и т.д.) или тиоалкиловый эфир (например, -CH₂-S-CH₃).

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.

При использовании в настоящем описании термин «фенил» означает необязательно замещенную или незамещенную фенильную группу.

При использовании в настоящем описании термин «бензил» означает необязательно замещенную или незамещенную бензильную группу.

Термин «гетероарил» означает (i) необязательно замещенные 5- и 6-членные гетероароматические кольца и (ii) необязательно замещенные 9- и 10-членные системы бициклических конденсированных колец, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, при этом гетероароматическое кольцо или система бициклических конденсированных колец содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, при этом каждый N необязательно имеет форму оксида, а каждый S в неароматическом кольце необязательно представляет собой S(O) или S(O)₂. К подходящим 5- и 6-членным гетероароматическим кольцам относятся, например, пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиенил, фуранил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил и тиадиазолил. К подходящим 9- и 10-членным системам гетеробициклических конденсированных колец относятся, например, бензофуранил, индолил, индазолил, нафтиридинил, изобензофуранил, бензопиперидинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, хроменил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолил, бензодиоксолил, бензофурил, имидазо [1,2-a] пиридинил, бензотриазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, 2,3-дигидробензофуранил и 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил.

Термин «гетероциклил» означает (i) необязательно замещенные 4-8-членные, насыщенные и ненасыщенные, но неароматические моноциклические кольца, содержащие по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, (ii) необязательно замещенные системы бициклических колец, содержащие от 1 до 6 гетероатомов, и (iii) необязательно замещенные системы трициклических колец, при этом каждое кольцо в (ii) или (iii) независимо слито или соединено мостиком с другим кольцом или кольцами, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, но неароматическим, и при этом каждый гетероатом в (i), (ii) и (iii) независимо выбран из N, O и S, при этом каждый N необязательно имеет форму оксида, а каждый S необязательно окислен до S(O) или S(O)₂. К подходящим 4-8-членным насыщенным гетероциклилам относятся, например, азетидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, гексагидропиримидинил, тиазинанил, тиазипанил, тиазепанил, азепанил, диазепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, диоксанил и азациклооктил. Подходящие ненасыщенные гетероциклические кольца включают в себя кольца, которые соответствуют насыщенным гетероциклическим кольцам, перечисленным в предложении выше, в которых одинарная связь заменена двойной связью. Следует понимать, что указанные кольца и системы колец, подходящие для использования в настоящем изобретении, не ограничиваются перечисленными в этом и предыдущих абзацах. Эти кольца и системы колец приведены исключительно в качестве примеров.

Фармацевтически приемлемые соли

Примерами фармацевтически приемлемых аддитивных солей являются, помимо прочего, нетоксичные аддитивные соли неорганических и органических кислот, например, ацетат, полученный из уксусной кислоты, аконат, полученный из аконитовой кислоты, аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, полученный из бензолсульфоновой кислоты, бензоат, полученный из бензойной кислоты, циннамат, полученный из коричной кислоты, цитрат, полученный из лимонной кислоты, эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты, энантат, полученный из энантовой кислоты, формиат, полученный из муравьиной кислоты, фумарат, полученный из фумаровой кислоты, глутамат, полученный из глутаминовой кислоты, гликолат, полученный из гликолевой кислоты, гидрохлорид, полученный из соляной кислоты, гидробромид, полученный из бромистоводородной кислоты, лактат, полученный из молочной кислоты, малеат, полученный из малеиновой кислоты, малонат, полученный из малоновой кислоты, соль миндальной кислоты, метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты, нитрат, полученный из азотной кислоты, перхлорат, полученный из перхлорной кислоты, фосфат, полученный из фосфорной кислоты, фталат, полученный из фталевой кислоты, салицилат, полученный из салициловой кислоты, сорбат, полученный из сорбиновой кислоты, стеарат, полученный из стеариновой кислоты, сукцинат, полученный из янтарной кислоты, сульфат, полученный из серной кислоты, тартрат, полученный из винной кислоты, толуол-п-сульфонат, полученный из п-толуолсульфоновой кислоты, и т.п. Такие соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, хотя сами по себе и не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей как промежуточные продукты при получении химического соединения по изобретению и его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном варианте соединения по изобретению используют в их соответствующей форме свободного основания по настоящему изобретению.

Соли металлов химического соединения по изобретению включают в себя соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по изобретению, содержащая карбоксильную группу.

Химические соединения по изобретению могут быть представлены в несольватированной или сольватированной формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем (растворителями), таким как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы также могут включать в себя такие гидратированные формы, как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.д. В общем, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.

Дополнительные аспекты настоящего изобретения показаны и объяснены на примерах следующих схем, примеров, таблиц и описаний процедур, которые приведены исключительно в качестве иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения. Объем защиты настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

Таблицы и фигура

Далее приведены ссылки на прилагаемые таблицы, где

В Таблице 1 показаны данные о ферментативной активности CDK1, CDK2, CDK5 и CDK7 для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование приведено в виде IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 100 нМ; B = IC₅₀ более 100 нМ, но менее 1000 нМ; C = IC₅₀ более 1000 нМ. Также в Таблице 1 приведены данные о селективности в CDK1/CDK7, CDK2/CDK7 и CDK5/CDK7 для выбранных соединений по изобретению. Селективность указана как CDK1/CDK7*, CDK2/CDK7** и CDK5/CDK7*** со следующими условными обозначениями: A = более чем в 200 раз; B = менее 200 раз, но более 20 раз; C = менее 20 раз.

В Таблице 2 приведены данные об активности в анализе клеточной жизнеспособности HCT116 для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование приведено в виде IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 1 мкМ; B = IC₅₀ более 1 мкМ, но менее 10 мкМ; C = IC₅₀ более 10 мкМ.

В Таблице 3 показаны данные об активности в анализе клеточной жизнеспособности H460 для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование указано как IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 1 мкМ; B = IC₅₀ более 1 мкМ, но менее 10 мкМ; C = IC₅₀ более 10 мкМ.

В Таблице 4 показаны данные об активности в анализе клеточной жизнеспособности MM.1S для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование указано как IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 1 мкМ; B = IC₅₀ более 1 мкМ, но менее 10 мкМ; C = IC₅₀ более 10 мкМ.

В Таблице 5 приведены данные об активности в анализе клеточной жизнеспособности MV4-11 для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование приведено в виде IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 1 мкМ; B = IC₅₀ более 1 мкМ, но менее 10 мкМ; C = IC₅₀ более 10 мкМ.

В Таблице 6 показаны данные об активности в анализе клеточной жизнеспособности MOLT-4 для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование указано как IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 1 мкМ; B = IC₅₀ более 1 мкМ, но менее 10 мкМ; C = IC₅₀ более 10 мкМ.

В Таблице 7 показаны данные об активности в анализе клеточной жизнеспособности RPMI-8226 для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование указано как IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 1 мкМ; B = IC₅₀ более 1 мкМ, но менее 10 мкМ; C = IC₅₀ более 10 мкМ.

В Таблице 8 приведены данные об активности в анализе клеточной жизнеспособности A2780 для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование приведено в виде IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 1 мкМ; B = IC₅₀ более 1 мкМ, но менее 10 мкМ; C = IC₅₀ более 10 мкМ.

В Таблице 9 приведены данные об активности в анализе клеточной жизнеспособности OVCAR-3 для выбранных соединений по изобретению. Ингибирование приведено в виде IC₅₀ со следующими условными обозначениями: A = IC₅₀ менее 1 мкМ; B = IC₅₀ более 1 мкМ, но менее 10 мкМ; C = IC₅₀ более 10 мкМ.

В Таблице 10 приведены сравнительные данные панельного анализа, показывающего профиль селективности CDK7 в семействе CDK для соединения 210 по изобретению.

В Таблице 11 приведены соединения 1-279 с точки зрения их структур и соответствующих характеристик.

На чертеже показана противоопухолевая активность ингибитора CDK7 in vivo в модели ксенотрансплантата OVCAR-3.

Примеры

Далее изобретение будет дополнительно описано при помощи следующих примеров, которые приведены для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения.

Пример 1: Ферментативный анализ CDK1, CDK2, CDK5 и CDK7

Протокол анализа ферментативного связывания CDK1, CDK2, CDK5 и CDK7

Ингибирующая активность соответствующего соединения в отношении киназы CDK при значении Km для АТФ была протестирована при помощи анализа киназы с помощью LANCE® Ultra на основе метода резонансного переноса энергии флуоресценции (Perkin Elmer), в котором используется пептидный субстрат, меченный ULight™, и соответствующее меченное европием антифосфолипидное антитело. Тестируемые соединения приготовили в растворах ДМСО, а затем приготовили 4-кратные последовательные разведения для 8 доз с использованием автоматического устройства для манипуляций с жидкостями (POD810, Labcyte), и разбавленные растворы соединений поместили в 384-луночные планшеты в объеме 80 нл/лунку (Greiner, № по каталогу 784075). Затем в планшет добавили 68 нМ пептида ULight-MBP (Perkin Elmer, № по каталогу TRF0109-M) и АТФ в объеме 5 мкл/лунку (Sigma, № по каталогу A7699). После центрифугирования в течение 1 мин на скорости 1000 об/мин добавили очищенный CDK/ комплекс циклина со следующими концентрациями соответственно. В каждый соответствующий планшет для CDK1, CDK2, CDK5 и CDK7 добавили 24 мкМ для CDK1/ циклина B (Invitrogen, № по каталогу PR4768C), 22 мкМ для CDK2/ циклина A (Invitrogen, № по каталогу PV6290), 10 мкМ для CDK5/ p25 (Invitrogen, № по каталогу PR8543B) и 400 мкМ для CDK7/ циклина H/ MNAT1 (Invitrogen, № по каталогу PR6749B). Инкубировали при 23° С в течение 60 минут, затем в каждую лунку добавили смесь меченного европием антифосфолипидного основного белка миелина (PE, № по каталогу TRF0201-M) и ЭДТК (Invitrogen, № по каталогу 15575038) в буфере Lance Detection Buffer (Perkin Elmer, № по каталогу CR97100). После дополнительной инкубации при 23°С в течение 60 минут у испытуемых образцов измеряли флуоресценцию при помощи Envision leader (Perkin Elmer, США) [лазер в качестве возбуждающего света; APC 615 нм и европий 665 в качестве первого и второго фильтров излучения]. Данные анализировали с помощью программного обеспечения XLfit.

Пример 2: Анализ жизнеспособности клеток HCT116, H460, MV4-11, MM.1S, MOLT-4, RPMI-8226, A2780 и OVCAR-3

Клеточная культура

Из Американской коллекции типовых культур (ATCC) получили клеточную линию острого лимфобластного лейкоза Т-лимфоцитов человека MOLT-4 (ATCC, № по каталогу CRL-1582), клеточную линию множественной миеломы человека, RPMI-8226 (Invitrogen, № по каталогу 22400-089) и MM.1S (ATCC, № по каталогу CRL-2974), клеточную линию НМРЛ (немелкоклеточного рака легкого) H460 (АТСС, № по каталогу HTB-177), клеточную линию карциномы толстой и прямой кишки человека HCT116 (АТСС, № по каталогу CCL-247), клеточную линию острого моноцитарного лейкоза человека MV4-11 (АТСС, № по каталогу CRL-9591), OVCAR-3 (ATCC, № по каталогу HTB-161) и A2780 (ECACC, № по каталогу 93112519) Клетки выращивали в среде RPMI-1640 (Invitrogen, № по каталогу 22400-089) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Invitrogen, № по каталогу 10099141) и 1% пенициллина/стрептомицина (Invitrogen, № по каталогу 15070063) и культивировали при 37 °С, 5% CO₂ в увлажнительной камере. Все клеточные линии регулярно тестировали на микоплазму.

Протокол анализа жизнеспособности клеток HCT116, H460, MV4-11, MM.1S, MOLT-4, RPMI-8226, A2780 и OVCAR-3

Для обеспечения ингибирования роста раковых клеток-мишеней ингибитором CDK7 анализ жизнеспособности проводили в течение 72 часов. Вкратце, кандидатную линию клеток высеяли в 96-луночный планшет при следующей плотности клеток, соответственно. 1 X 10⁴ клеток/лунку для MOLT-4, RPMI-8226, MV4-11 и MM.1S, 5 X 10³ для H460, HCT116 и OVCAR-3 и 1X 10³для A2780. Через 24 часа клетки обработали различными концентрациями соединения (от 0,0015 мкМ до 10 мкМ). Растворитель ДМСО без соединения использовали как контроль при конечной концентрации ДМСО менее 0,1%. Через 72 часа инкубации при 37 °C в инкубаторе с 5% CO₂ анализировали жизнеспособность клеток с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo (Promega, № по каталогу G7570). Все анализы жизнеспособности провели в двух повторностях, значение люминесценции получили с помощью Envision (Perkin Elmer, США). Данные анализировали с помощью программного обеспечения XL Fit.

Пример 3: Профиль IC ₅₀ in vitro для киназы семейства CDK

Профиль IC ₅₀ in vitro для ингибитора CDK7 среди 28 киназ семейства CDK.

Профиль IC₅₀ соединений определяли с использованием 28 протеинкиназ семейства CDK с помощью компании ProQinase GmbH (Фрайбург, Германия). Все протоколы и материалы были предоставлены компанией ProQinase GmbH. Вкратце, в ходе этого процесса в каждую лунку планшета для разбавления соединения добавляли 90 мкл H₂O. Чтобы свести к минимуму потенциальное осаждение, Н₂О добавляли в планшет всего за несколько минут до переноса растворов соединений в аналитические планшеты. Планшет тщательно встряхивали, получая «планшет для разбавления соединения/10 % ДМСО». Планшет(-ы) для разбавления соединения утилизировали в конце рабочего дня. Для проведения анализов (см. ниже) 5 мкл раствора из каждой лунки планшета для разбавления соединения переносили в аналитические планшеты. Конечный объем количественного определения составил 50 мкл. Все соединения были испытаны при 10 конечных концентрациях количественного определения в диапазоне от 1 х 10^-05 м до 3 х 10^-10М. Конечная концентрация ДМСО в реактивных смесях во всех случаях составляла 1%. Все протеинкиназы, предоставленные компанией ProQinase, экспрессировали в клетках насекомых Sf9 или в кишечной палочке в виде рекомбинантных GST-слитых белков или His-меченых белков, либо в виде полноразмерных, либо ферментативно активных фрагментов. Все киназы были получены из кДНК человека и очищены либо с помощью GSH-аффинной хроматографии, либо с помощью аффинной хроматографии с использованием иммобилизованных металлов. Чистоту протеинкиназ исследовали методом окрашивания с применением ДСН-ПААГ-электрофореза Кумасси, подлинность проверяли методом масс-спектроскопии. Киназы от внешних поставщиков, Carna Biosciences Inc., Invitrogen Corp. и Millipore Corp., экспрессировали, очищали и контролировали их качество в соответствии с показаниями поставщиков. Радиометрический анализ протеинкиназы (³³PanQinase^® Activity Assay) был использован для количественного определения активности 28 протеинкиназ. Все количественные определения киназ проводили в 96-луночных планшетах FlashPlate^TM фирмы Perkin Elmer (Бостон, Массачусетс, США) в реакционном объеме 50 мкл. Реакционные смеси инкубировали при температуре 30℃ в течение 60 минут. Реакцию остановили 50 мкл 2% (об./об.) раствора H₃PO₄, планшеты аспирировали и дважды промывали 200 мкл 0,9% (м/об.) NaCl. Инкорпорацию ³³Pi определяли с помощью микропланшетного сцинтилляционного счетчика (Microbeta, Wallac). Все анализы проводили с помощью базовой системы BeckmanCoulter/SAGIAN™. В рамках оценки данных низкое контрольное значение с конкретного планшета вычитали из высокого контрольного значения, а также из всех 80 «составных значений» соответствующего планшета Остаточная активность (в %) для каждой лунки конкретного планшета рассчитывали по следующей формуле: Ост. активность (%) = 100 X [(cpm соединения – низкое контрольное значение) / (высокое контрольное значение – низкое контрольное значение)]. Результаты представлены в таблице (табл. 10).

Пример 4: исследование эффективности in vivo для модели OVCAR-3

Эффективность in vivo ингибитора CDK7 в модели ксенотрансплантата эпителиального рака яичников человека OVCAR-3.

Для оценки ингибирующей активности опухолей ксенотрансплантата OVCAR-3(ATCC, HTB-161) было проведено исследование эффективности in vivo. Клетки OVCAR-3 выращивали в среде RPMI-1640 (Gibco, C2400500BT), дополненной 20% фетальной бычьей сывороткой (HyClone, SV30087.03), 0,01 мг/мл бычьего инсулина (Yuanyue, S12033) и 1 % анти-анти (Gibco, 15240-062) при 37 ℃ в атмосфере с содержанием 5 % CO₂ в воздухе. Для установления опухолей 10 х 10⁶ клеток OVCAR-3 вводили подкожно в 200 мкл фосфатного буфера (Corning, 21-031-CVR), смешанного с 50% матригеля (Corning, 354234), в верхний правый бок самки «голой» мыши Balb/c (Vital River Laboratory Animal Co., LTD., Пекин). Объем опухоли измеряли два раза в неделю, а массу тела - ежедневно. У мышей измеряли размер опухоли в двух измерениях с помощью штангенциркуля, а объем опухоли (мм³) рассчитывали по формуле V = 0,5 а Х b², где a и b - длинный и короткий диаметры опухоли в мм соответственно. Животные были рандомизированы в зависимости от объема опухоли на три группы по восемь животных в каждой. Для оценки эффективности соединение-210 вводили перорально с использованием 70% PEG400 (Sigma-Aldrich, P3265) в дистиллированной воде в качестве носителя. Как только средний размер опухоли достигал приблизительно 160 мм³, животных обрабатывали носителем, 20 мг/кг или 40 мг/кг соединения-210 ежедневно (каждые 24 ч/ежедневно) в течение 25 дней после рандомизации. Статистический анализ различий в объеме опухоли между группами проводили по данным, полученным на PG-D25. Все данные были проанализированы с помощью Graphpad Prism (GraphPad, Prism 6.00). Значение p<0,05 считали статистически значимым. Результаты представлены на графике (см. чертеж).

Пример 5: Получение производных пиразолотриазинового и пиразолопирамидинового общего каркаса

Получили производные от представленных соединений при помощи способов, описанных ниже (Схемы 1-56). Полученные производные исследовали на ферментативное связывание и клеточную активность (HCT116, H460, MV4-11, MM.1S, MOLT-4, RPMI-8226, A2780 и OVCAR-3), селективность CDK7 в семействе CDK и исследование эффективности in vivo (OVCAR-3) с использованием анализов, описанных выше (примеры 1, 2, 3 и 4), и результаты представлены в таблицах 1-10 и на чертеже. Синтезированные соединения 1-279 приведены в таблице 11.

Схема 1-а: Общий путь синтеза

Способ получения соединений формулы I-3 и I-4 показан на схеме 1-a.

Путь I: Соединение C7 можно синтезировать обработкой в присутствии POCl₃. Смесь С7 можно дополнительно обработать группой A в присутствии диизопропилэтиламина (DIPEA) с получением соединений I-1. Соединения I-1 можно дополнительно обработать хлорпербензойной кислотой для получения соединений формулы I-2. Соединения формулы I-3 могут быть синтезированы обработкой соединений I-2 группой А.

Путь II: условия проведения реакций для пути II аналогичны таковым для пути I, но порядок их проведения отличается.

Соединение С13 может быть синтезировано обработкой в присутствии метахлорпербензойной кислоты (м-ХПБК). Соединения формулы II-1 могут быть синтезированы обработкой соединений С13 соответствующей группой А. Соединения II-2 могут быть синтезированы обработкой в присутствии POCl₃. Соединения формулы I-3 могут быть синтезированы обработкой соединений II-2 диизопропилэтиламином и группой B.

Стадия снятия защиты: соединения формулы I-4 могут быть получены с использованием соединений формулы I-3 в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота (TFA), HBr и AcOH, или основания, такого как гидразин.

Схема 1-b: Общий механизм синтеза

Способ получения соединений III-2 и III-3 показан на схеме 1-b.

Путь III: Соединение E1 можно синтезировать обработкой в присутствии NaOEt. Соединение Е2 может быть синтезировано обработкой в присутствии POCl₃. Соединение Е2 может быть дополнительно обработано группой B в присутствии K₂CO₃ с получением соединений III-1. Соединения III-1 можно дополнительно обработать группой А для получения соединений формулы III-2. Соединения формулы III-3 могут быть получены с использованием соединений формулы III-2 в присутствии кислоты, такой как TFA, HBr и AcOH, или основания, такого как гидразин.

Процедура синтеза E1

Na (859 мг, 37,4 ммоль) добавили в безводный EtOH (100 мл) при 10°С, полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при 10°С в атмосфере N₂, затем добавили соединение С3 (3,90 г, 31,1 ммоль) и диэтилпропандиоат (5,99 г, 37,4 ммоль). Смесь нагревали при 80°С и перемешивали еще 15 часов в атмосфере N₂ с получением желтого раствора. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и выпаривали с получением остатка. Остаток растворили в воде (60 мл) и подкислили до рН= 3 добавлением 3M HCl, отфильтровали с получением соединения Е1 (3,60 г) в виде грязно-белого твердого вещества.

Процедура синтеза E2

К раствору соединения Е1 (3,60 г, 18,6 ммоль) в POCl₃ (57,1 г, 373 ммоль) добавили N,N-диэтиланилин (2,78 г, 18,6 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере N₂ с получением красного раствора. ТСХ показала, что реакция завершилась, образовалось одно крупное пятно. Из реакционной смеси выпаривали большую частью растворителя, смесь вылили в Н₂О (40 мл), экстрагировали ДХМ (50 мл х 3). Органический слой промывали рассолом (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили при помощи капиллярной кварцевой колонки с получением соединения Е2 (2,85 г) в виде желтоватого твердого вещества.

Общие схемы группы А

Схема 2: Механизм синтеза для А1

Процедура синтеза A1

Смесь 4-аминофенола (1,00 г, 9,16 ммоль) и 1,4-дибромбутана (9,89 г, 45,8 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при 65°С в течение 18 часов. Насыщенный NaHCO₃ (150 мл) осторожно добавили по каплям в реакционную смесь для остановки реакции. Смесь разбавляли EtOAc (100 мл). Органическую фазу отделили и водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл х 2), объединенную органическую фазу промывали водой (70 мл х 4), рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, неочищенное соединение очистили при помощи системы Combi-Flash с получением соединения А1 (110 мг) в виде коричневого порошка.

Схема 3: Механизм синтеза для А5

Процедура синтеза A4

К раствору соединения А2 (1,00 г, 5,76 ммоль), соединения А3 (2,16 г, 11,5 ммоль) и PPh₃ (3,02 г, 11,5 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) добавили диэтилазодикарбоксилат (2,01 г, 11,5 ммоль), смесь перемешивали при 20°С в течение 17 часов. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакцию остановили водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл х 3), объединенные экстракты промывали рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi-Flash с получением 1,60 г соединения А4 в виде белого порошка.

Процедура синтеза A5

К суспензии соединения А4 (800 мг, 2,33 ммоль) и NH₄Cl (1,25 г, 23,3 ммоль) в EtOH (15 мл) добавили Zn (1,53 г, 23,3 ммоль), смесь перемешивали при 50°С в течение 17 часов. ТСХ и ЖХМС показали, что реакция была завершена. Смесь отфильтровали, фильтрат промывали ДХМ (50 мл х 2), объединенную органическую фазу выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, остаток растворили в ДХМ (100 мл), промывали водой (50 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением 650 мг соединения А5 в виде желтой камеди.

Схема 4: Механизм синтеза для А9

Процедура синтеза A8

К раствору соединения А6 (1,00 г, 5,78 ммоль ) в Н₂О (5 мл) и диоксане (10 мл) добавили соединение А7 (2,14 г, 6,94 ммоль), К₂СО₃ (2,00 г, 14,5 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (422 мг, 0,578 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 16 часов в атмосфере N₂. ЖХМС показала 50,4% желаемого МС. Смесь разделили между ДХМ (50 мл) и H₂O (50 мл). Водный раствор экстрагировали ДХМ (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения А8 (1,30 г) в виде белого порошка.

Процедура синтеза A9

К суспензии соединения А8 (1,30 г, 4,72 ммоль) в MeOH (2 мл) добавили Pd/C (0,13 г, 50% влажного, 10% Pd), смесь перемешивали под баллоном Н₂ (15 фунтов на квадратный дюйм) при 25°С в течение 2 часов для получения черной суспензии. ЖХ-МС показала, что соединение А8 было израсходовано, и наблюдали нужный МС. Смесь отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения А9 (1,20 г) в виде желтого порошка

Схема 5: Механизм синтеза для А13

Процедура синтеза A11

К смеси Et₃N (21 мл) в MeNO₂ (50 мл) добавили соединение А10 (5 г, 25,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 10-15°С в течение 48 часов с получением желтой суспензии. Суспензию разбавили EtOAc (100 мл) и промывали водой (100 мл), насытили NH₄Cl (100 мл), рассолом (100 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением соединения А11 (7,6 г) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза A12

К смеси соединения А11 (2 г, 7,68 ммоль), имидазола (2,62 г, 38,4 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили хлор(триэтил)силан (10 мл). Смесь перемешивали при температуре 70-80°С в течение 12 часов с получением желтой смеси. Смесь охладили до комнатной температуры и развели водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Объединенную экстрагированную фазу промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением соединения А12 (5 г) в виде желтого масла.

Процедура синтеза A13

К смеси Pd/C (1 г, 10%) в MeOH (100 мл) добавили соединение А12 (4,9 г, 13,08 ммоль). Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продули Н₂. Смесь перемешивали при 25°C под давлением H₂ (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 30 часов с получением черной смеси. H-ЯМР неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением желтой камеди, которую очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения А13 (2,3 г) в виде желтого масла.

Схема 6: Механизм синтеза для А16

Процедура синтеза A15

Смесь А14 (1,5 г, 9,54 ммоль), N-бензилгидроксиламина (2,28 г, 14,3 ммоль), (HCHO)n (2,15 г, 23,8 ммоль) и ТЭА (1,45 г, 14,3 ммоль, 2,0 мл) в толуоле (100 мл) кипятили в течение 20 часов. Наблюдали большое количество белого твердого вещества. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Большая часть растворителя была удалена под пониженным давлением. Остаток разделили между EtOAc (50 мл) и H₂O (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Органический экстракт промывали рассолом (100 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения А15 (2,05 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Процедура синтеза A16

К раствору А15 (1,5 г, 5,13 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили Pd(OH)₂/C (0,5 г, чистота 20%). Реакционную суспензию несколько раз продули Н₂ (баллон, 15 фунтов на кв. дюйм) и перемешали при 15°С в течение 16 часов для получения черной смеси. ТСХ (PE/EA=1/1) показала новое пятно. Реакцию разбавили МеОН (200 мл) и отфильтровали над целитовыми слоем. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением, чтобы получить А16 (1,15 г, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества.

Схема 7: Механизм синтеза для А18

Процедура синтеза A18

К смеси А17 (500 мг, 5,61 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили Boc₂O (1,35 г, 6,17 ммоль), смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов с получением бесцветного масла. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением соединения А18 (1,2 г, неочищенный продукт) в виде бесцветного масла.

Схема 8: Механизм синтеза для А21

Процедура синтеза A20

К раствору соединения А19 (500 мг, 2,46 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили NaN₃ (319 мг, 4,92 ммоль) и NH₄Cl (158 мг, 2,95 ммоль). Смесь перемешивали при 80° С в течение 3 часов с получением желтой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между EtOAc (30 мл) и H₂O (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл х 2). Объединенный органический экстракт высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения А20 (820 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

Процедура синтеза A21

К смеси соединения А20 (820 мг, 3,33 ммоль) в MeOH (10 мл) добавили Pd/C (100 мг). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов с получением черной смеси. ТСХ и ЖХМС показали, что реакция была завершена. Смесь отфильтровали. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением соединения А21 (680 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

Схема 9: Механизм синтеза для А26

Процедура синтеза A24

К смеси А23 (3,34 г, 18,0 ммоль) и бензилтриметиламмоний хлорида (TMBAC) (335 мг, 1,80 ммоль) в изопропиловом спирте (50 мл) добавили А22 (5,00 г, 54,1 ммоль), смесь перемешивали при 20°С в течение 72 часов до образования белой смеси. ТСХ (элюент: PE/EtOAc = 2/1) показала новые пятна. Смесь разделили между EtOAc (80 мл) и H₂O (80 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (80 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (80 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением А24 (1,1 г) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза A25

К смеси соединения А24 (1 г, 4,92 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили ТЭА (597 мг, 5,91 ммоль, 822 мкл) и 2-гидрокси-2-метил-пропанитрил (502 мг, 5,91 ммоль), смесь перемешивали при 75°С в течение 12 часов с получением желтой смеси. ЖХ-МС показала, что реактив остался. Смесь перемешивали еще 16 часов, чтобы получилась коричневая смесь. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между EtOAc (30 мл) и H₂O (20 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл х 2). Объединенный органический экстракт высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения А25 (450 мг) в виде беловатого твердого вещества.

Процедура синтеза A26

К смеси соединения А25 (40 мг, 0,17 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили PtO₂ (4,0 мг, 0,017 ммоль, 0,1 экв) и HCl (0,05 мл), смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа с получением черной смеси. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь отфильтровали и выпаривали под давлением с получением соединения А26 (40 мг, неочищенный продукт) в виде грязно-белой камеди.

Схема 10: Механизм синтеза для А29

Процедура синтеза A29

К раствору соединения А27 (200 мг, 0,979 ммоль), ТЭА (409 мкл) в ДХМ (5 мл) добавили CbzOSu (217 мг, 0,870 ммоль) при 0-10°С и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа с получением желтой смеси. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Объединенный органический экстракт промывали водой (100 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением желтого масла, которое промывали PE (10 мл) с получением соединения А29 (310 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза A30

Соединение А29 (290мг) обработали тем же способом, что и В14, с получением 270 мг соединения А30 в виде желтой камеди.

Для группы А использовали коммерчески доступные реагенты, такие как трет-бутилпиперидин-3-илкарбамат, трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат, пиперидин-4-карбоксамид, трет-бутил (4-метилпиперидин-4-ил) карбамат, трет-бутилпиперидин-4-илкарбамат, бензилпиперидин-4-илкарбамат, пиперидин-4-ол, пиперазин, пиперазин-2-он, тетрагидро-2H-пиран-4-амин, трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат , N- (пиперидин-4-ил) ацетамид, 1-метилпиперидин-4-ол, трет-бутил ((4-гидроксипиперидин-4-ил) метил) карбамат, трет-бутил (морфолин-2-илметил) карбамат, трет-бутил 4-(аминометил) пиперидин-1-карбоксилат, трет-бутил (R)-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, трет-бутил 4- (пиперидин-4-ил) пиперазин-1-карбоксилат, трет-бутил ( пиперидин-4-илметил) карбамат, 1,2,3,4-тетрагидро-2,6-нафтиридин, трет-бутил (4-метилпиперидин-4-ил) карбамат, трет-бутил ((4-фторпиперидин-4-ил ) метил) карбамат, (S) -2- (пиперидин-2-ил) этан-1-ол, (S) -пиперидин-2-илметанол, (1s, 4s)-4-аминоциклогексан-1-ол, (1r , 4r)-4-аминоци клогексан-1-ол, 4-метоксициклогексан-1-амин, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил) метанамин, морфолин, циклогексан-1,4-диол, трет-бутил (S)-3-(гидроксиметил) пиперазин-1-карбоксилат, трет-бутил 2-(аминометил) морфолин-4-карбоксилат, 1H-индол-4-амин, 4- (трифторметокси) пиперидин, 4-этоксипиперидин, 4-изопропоксипиперидин, 4-метоксициклогексан-1-амин, 4-изопропоксициклогексан-1-амин, 1H-пиррол-3-амин и трет-бутил-4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-карбоксилат.

Общие схемы группы В

Схема 11: Механизм синтеза для B3

Процедура синтеза B2

К раствору соединения В1 (5,00 г, 41,3 ммоль) и фенола (5,80 г, 61,9 ммоль) в ДМА (50 мл) добавили 18-краун-6 (1,10 г, 4,13 ммоль) и К₂СО₃ (11,4 г, 82,6 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 часов с получением коричневой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. К реакционной смеси добавили H₂O (50 мл), реакционную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл х 3), объединенную органическую фазу промывали H₂O (40 мл х 2) и рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением коричневого масла, которое очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В2 (9,80 г) в виде желтого масла.

Процедура синтеза B3

К раствору соединения В2 (1,00 г, 5,12 ммоль) в MeOH (30 мл) добавили никель Ренея (43,9 мг, 0,512 ммоль) и NH₃.H₂O (3 мл), реакционную смесь перемешивали под баллоном Н₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 15°С в течение 16 часов для получения черной суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением для удаления MeOH. Остаток разбавили ДХМ (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В3 (820 мг) в виде желтого масла.

Схема 12: Механизм синтеза для B7

Процедура синтеза В6

К раствору 2-гидроксибензонитрила В4 (200 мг, 1,68 ммоль) и 2-хлорохинолина В5 (261 мг, 1,60 ммоль) в ДМА (3,0 мл) добавили Cs₂CO₃ (1,04 г, 3,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 часов. ТСХ показала, что реакция была завершена. Остаток разделили между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органический слой промывали водой (10 мл х 2), рассолом (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В6 (80 мг) в виде желтого порошка.

Процедура синтеза В7

Соединение В6 (80 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 64 мг соединения В7 в виде желтого порошка.

Схема 13: Механизм синтеза для B10

Процедура синтеза В9

К смеси NaH (198 мг, 4,96 ммоль, 60% в минеральном масле) в ТГФ (3 мл) по каплям добавили раствор соединения В8 (571 мг, 4,96 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего к ней добавили 2-фторбензонитрил (500 мг, 4,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь погасили водой (10 мл), экстрагировали ДХМ (10 мл х 2). Органический слой промывали водой (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO⁴, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В9 (432 мг) в виде светло-коричневого масла.

Процедура синтеза В10

Соединение В9 (430 мг) обработали тем же способом, что и В102, с получением 410 мг соединения В10 в виде белого порошка.

Схема 14: Механизм синтеза для B14

Процедура синтеза В13

К раствору соединения В11 (150 мг, 0,675 ммоль) и соединения В12 (114 мг, 0,81 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили диизопропилэтиламин (174 мг, 1,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов с получением желтоватого раствора. ТСХ показала, что реакция завершилась, образовалось одно крупное пятно. Реакционную смесь гасили добавлением Н₂О (30 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В13 (200 мг) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза В14

К раствору соединения В13 (200 мг, 0,613 ммоль) в ДХМ (7 мл) добавили ТФУК (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа с получением желтого раствора. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением соединения В14 (130 мг) в виде желтого масла.

Схема 15: Механизм синтеза для B18

Процедура синтеза В17

К раствору соединения В15 (1,00 г, 3,49 ммоль) и соединения В16 (536 мг, 4,19 ммоль) в ДМЭ (10 мл) добавили Pd(dppf)Cl₂ (128 мг, 0,174 ммоль) и Na₂CO₃ (370 мг, 3,49 ммоль) в Н₂О (2,5 мл) , реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов с получением черной суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. К реакционному раствору добавили H₂O (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл х 2), органический слой промывали рассолом (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла, которое очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В17 (705 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза В18

Соединение В17 (350 мг) обработали тем же способом, что и В14, с получением 220 мг соединения В18 в виде желтого порошка.

Схема 16: Механизм синтеза для B21

Процедура синтеза B20

Смесь соединения В19 (2,00 г, 16,5 ммоль), пирролидина (1,29 г, 18,1 ммоль), К₂СО₃ (4,56 г, 33,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 часов. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь залили водой (100 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (30 мл Х3), объединенную смесь промывали водой (50 мл х 2), рассолом (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В20 (2,78 г) в виде бесцветного масла.

Процедура синтеза B21

Соединение В20 (1,5 г) обработали тем же способом, что и В3, с получением 1,5 г соединения В21 в виде бесцветного масла.

Схема 17: Механизм синтеза для B24

Процедура синтеза B23

К раствору соединения В22 (5 г, 35,7 ммоль) и Cs₂CO₃ (29,1 г, 89,2 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавили 2-фторбензонитрил (6,48 г, 53,5 ммоль, 5,69 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов с получением желтой смеси. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O (200 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл x2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили при помощи капиллярной кварцевой колонки с получением соединения В23 (5 г) в виде белого порошка.

Процедура синтеза B24

К раствору соединения В23 (200 мг, 0,829 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили LiAlH₄ (126 мг, 3,32 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов с получением желтого раствора. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакцию медленно гасили водой (1 мл) и водным раствором NaOH (1 мл, 2,0 м) при температуре 5°С. Смесь перемешивали при температуре 5°С в течение 10 минут. Смесь отфильтровали, фильтрат экстрагировали EtOAc (5 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (5 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали с получением сырого соединения В24 (180 мг) в виде светло-желтой камеди

Схема 18: Механизм синтеза для B28

Процедура синтеза B26

К раствору соединения В25 (5 г, 35,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили MeMgBr (3 М, 47,6 мл) по каплям при 0-5°С в атмосфере N₂. Полученную смесь перемешивали при температуре 10 °С в течение 15 часов до образования белой суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь залили в насыщенный водный раствор NH₄Cl (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (80 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В26 (2,6 г) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B27

К смеси соединения В26 (2,6 г, 20,6 ммоль) и 2-фторбензонитрила (3,00 г, 24,7 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавили Cs₂CO₃ (13,4 г, 41,2 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 15 часов до образования белой суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между EtOAc(150 мл) и H₂O (150 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (150 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (100 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В27 (3,6 г) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B28

К раствору соединения В27 (3,6 г, 15,84 ммоль) в MeOH (100 мл) добавили никель Ренея (1 г, в воде) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продули Н₂. Смесь перемешивали под H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 20°C в течение 15 часов с образованием черной суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь отфильтровывали через целитовый слой. Фильтрат промывали MeOH (80 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В28 (3,5 г) в виде бесцветной камеди.

Схема 19: Механизм синтеза для B31

Процедура синтеза B30

К смеси морфолина (2,63 г, 30,2 ммоль) и соединения В29 (500 мг, 2,02 ммоль) в толуоле (5 мл) добавили XPhos (192 мг, 0,403 ммоль), Cs₂CO₃ (1,64 г, 5,04 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (185 мг, 0,202 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 часов в атмосфере N₂ для получения черной суспензии. ЖХ-МС (Rt = 0,908 мин) показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь разделили между EtOAc (80 мл) и водой (80 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (70 мл х 2). Объединенный органический слой промывали водой (100 мл Х2), рассолом (100 мл Х2) и высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Реакционную смесь очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В30 (190 мг) в виде коричневой камеди.

Процедура синтеза B31

Соединение В30 (190 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 170 мг соединения В31 в виде бесцветной камеди.

Схема 20: Механизм синтеза для B38

Процедура синтеза B33

К смеси соединения В31 (10 г, 37,7 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили соединение В32 (9,13 г, 75,3 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов с получением желтой суспензии. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. В смесь добавили воду (30 мл х 2), которую отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением, чтобы получить желтый порошок, который промывали PE (50 мл) с получением соединения B32 (7 г) в виде коричневого порошка.

Процедура синтеза B34

К смеси соединения В33 (4 г, 18.7 ммоль) в MeOH (30 мл) добавили NH₄Cl (9,99 г, 186 ммоль) и Zn (12,2 г, 186 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 часов, чтобы получить беловатую суспензию. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. После фильтрации фильтрат промывали MeOH (50 мл) и разделили между ДХМ (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл х 2), объединенную экстрагированную фазу промывали водой (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В34 (2 г) в виде желтого порошка.

Процедура синтеза B36

К смеси соединения В34 (2 г, 10,8 ммоль) в n-BuOH (20 мл) добавили соединение В35 (1,94 г, 10,8 ммоль). Смесь дефлегмировали при 117°С в течение 48 часов с получением желтой суспензии. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. В смесь добавили NaOH (868 мг, 21,7 ммоль) и H₂O (10 мл), диоксан (10 мл), трет-бутоксикарбонил трет-бутилкарбонат (3,56 г, 16,2 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов с получением желтой суспензии. ЖХ-МС (Rt = 1,268 мин) показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между ДХМ (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл х 2), комбинированную экстрагированную фазу промывали водой (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, выпаривали под пониженным давлением с получением желтой камеди, которую очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В36 (400 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза B37

Соединение В36 (1,0 г) обработали тем же способом, что и соединение В72, с получением 400 мг соединения В37 в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B38

Соединение В37 (200 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 200 мг соединения В38 в виде желтого порошка.

Схема 21: Механизм синтеза для B42

Процедура синтеза B41

К смеси соединения В39 (423 мг, 2,88 ммоль), соединения В40 (500 мг, 2,40 ммоль), К₂СО₃ (663 мг, 4,80 ммоль) в диоксане (5 мл) / Н₂О (1 мл) добавили Pd(dppf)Cl₂ (175 мг, 0,24 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 110 °С в течение 16 часов. ТСХ показала новое пятно. Смесь залили водой (20 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (30 мл Х3). Объединенную смесь промывали водой (50 мл х2), высушивали над безводным Na₂SO₄, затем отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка (коричневой камеди). Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В41 (200 мг) в виде красного порошка.

Процедура синтеза B42

Соединение В41 (200 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 200 мг соединения В42 в виде коричневого масла.

Схема 22: Механизм синтеза для B46

Процедура синтеза B45

Раствор соединения В43 (300 мг, 1,37 ммоль) и соединения В44 (335 мг, 1,51 ммоль) в i-PrOH (10 мл) нагревали при 80°С и перемешивали в течение 4 часов, затем к смеси добавили трибутилфосфан (1,39 г, 6,85 ммоль) и перемешивали еще 12 часов с получением желтого раствора. ЖХ-МС и ТСХ показали, что реакция была завершена. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл х2), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В45 (524 мг) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B46

Соединение В45 (524 мг) обработали тем же способом, что и В14, с получением 430 мг соединения В46 в виде желтого твердого вещества.

Схема 23: Путь синтеза для B50

Процедура синтеза B49

К раствору соединения В47 (500 мг, 3, 70 ммоль) в AcOH (10 мл) добавили соединение В48 (1,11 г, 4,44 ммоль), Pd(OAc)₂ (415 мг, 1,85 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при 25°С под давлением O₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 часов для получения черной суспензии. ЖХ-МС и ТСХ показали, что реакция была завершена. Смесь залили в воду (50 мл) и разделили между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл х 2), объединенные органические слои промывали водой (100 мл х 2), рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В49 (240 мг, 0,705 ммоль) в виде желтой камеди.

Процедура синтеза B50

Соединение В49 (240 мг) обработали тем же способом, что и В14, с получением 170 мг соединения В50 в виде желтой камеди.

Схема 24: Путь синтеза для B56

Процедура синтеза B53

К раствору соединения В51 (600 мг, 3,35 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) добавили соединение В52 (744 мг, 3,35 ммоль). Реакционный раствор нагрели до 80°С и перемешивали в течение 3 часов с получением желтого раствора. Реакцию охладили до 30-40°С, добавили трибутилфосфан (2,03 г, 2,48 мл) и перемешивали еще 16 часов при 80°С с получением черного раствора. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным NH₄Cl (50 мл) и рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В53 (784 мг) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B54

К раствору соединения В53 (784 мг, 2,06 ммоль) в MeOH (5 мл) и H₂O (1 мл) добавили LiOH·H₂O (431 мг, 10,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов с получением желтой суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Из реакционной смеси выпаривали большую часть MeOH под пониженным давлением, затем подкислили 1М HCl до рН ~4 с получением большого количества белого твердого вещества в виде осадка, смесь отфильтровали под пониженным давлением с получением фильтрата соединения B54 (724 мг) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B55

К раствору соединения В54 (625 мг, 1,70 ммоль) и метанамина (230 мг, 3,40 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили Et₃N (516 мг, 5,10 ммоль) и HATU (647 мг, 1,70 ммоль, 1 экв). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч с получением желтого раствора. ТСХ показала, что реакция была завершена, образовалось одно основное новое пятно. Реакционную смесь гасили Н₂О (20 мл) с получением большого количества белого твердого вещества в виде осадка, затем отфильтровали под пониженным давлением, получив фильтрат соединения В55 (693 мг) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B56

Соединение В55 (200 мг) обработали тем же способом, что и В14, с получением 130 мг соединения В56 в виде желтого масла.

Схема 25: Путь синтеза для 61

Процедура синтеза B59

Соединение B57 (500 мг) обработали тем же способом, что и B41, с получением 840 мг соединения B59 в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B60

К раствору соединения В59 (350 мг, 1,08 ммоль) в MeOH (10 мл) добавили Pd/C (20 мг, чистота 10%, влажный) в атмосфере N₂. Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продули Н₂. Смесь перемешивали под давлением H₂ (50 фунтов на кв. дюйм) при 20^oC в течение 12 часов, чтобы получить черную суспензию, ЖХ-МС показала, что реакция не прошла, в реакцию добавили уксусную кислоту (0,1 мл), суспензию дегазировали под вакуумом и продли H₂ несколько раз. Смесь перемешивали под H₂ (50 фунтов на кв. дюйм) при 20°C в течение 12 часов, чтобы получить черную суспензию. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь отфильтровали через целитовый слой и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В60 (450 мг, неочищенный продукт) в виде желтоватого масла, неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Процедура синтеза B61

Соединение В60 (450 мг) обработали тем же способом, что и В14, с получением 330 мг соединения В61 в виде желтого масла.

Схема 26: Механизм синтеза для B66

Процедура синтеза B63

Раствор соединения В62 (1,00 г, 8,84 ммоль) в ДМФА/ДМА (20 мл) нагрели при 110°С и перемешивали в течение 2 часов с получением красного раствора. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения В63 (1,20 г) в виде красного твердого вещества.

Процедура синтеза B64

К раствору соединения В63 (700 мг, 4,16 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили NH₂NH₂.H₂O (208 мг, 4,16 ммоль). Полученную смесь нагрели при 100°С и перемешивали в течение 16 часов с получением желтого раствора. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением соединения В64 (550 мг) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B65

Соединение В64 (400 мг) обработали тем же способом, что и В33, с получением 445 мг соединения В65 в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B66

Соединение В65 (100 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 91 мг соединения В66 в виде белого порошка.

Схема 27: Механизм синтеза для B70

Процедура синтеза B69

К смеси соединения В67 (300 мг, 1,41 ммоль), соединения В68 (710 мг, 2,83 ммоль), Cs₂CO₃ (1,15 г, 3,54 ммоль) в диоксане (3 мл), H₂O (0,9 мл) добавили Pd(dppf)Cl₂ (104 мг, 0,141 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N₂ в течение 12 часов с получением коричневой суспензии. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь охладили до комнатной температуры, разделили между ДХМ (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (30 мл х 2). Объединенную экстрагированную фазу промывали водой (30 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде красного масла, которое очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В69 (108 мг) в виде коричневого масла.

Процедура синтеза B70

К смеси соединения В69 (100 мг, 0,296 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавили TFA (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 20 минут, чтобы получить желтую смесь. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В70 (90 мг) в виде желтого масла.

Схема 28: Путь синтеза для B75

Процедура синтеза B72

К смеси соединения В71 (1 г, 5,68 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили Boc₂O (1,49 г, 6,82 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов с получением желтой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между ДХМ (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (30 мл х 2), объединенные экстракты промывали водой (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В72 (950 мг) в виде белого порошка.

Процедура синтеза B74

К смеси соединения В72 (850 мг, 3,08 ммоль), соединения В73 (804 мг, 3,08 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,51 г, 7,69 ммоль) в диоксане (5 мл) и Н₂О (1,5 мл) добавили Pd(dppf)Cl₂ (225 мг, 0,308 ммоль), смесь перемешивали при 100°С в атмосфере N₂ в течение 12 часов с получением красной смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь охладили до комнатной температуры, разделили между ДХМ (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл х 2). Объединенную экстрагированную фазу промывали водой (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В74 (420 мг) в виде белого порошка.

Процедура синтеза B75

Соединение В74 (230 мг) обработали тем же способом, что и В14, с получением 170 мг соединения В75 в виде желтого масла.

Схема 29: Путь синтеза для B81

Процедура синтеза B77

К смеси соединения В76 (8,00 г, 56,3 ммоль) в МеОН (60 мл) добавили TEA (11,4 г, 113 ммоль) и метилгидразин (8,11 г, 56,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 15 часов до образования коричневой смеси. Нужное значение МС было обнаружено методом ЖХ-МС. Смесь охлаждали до 5°С, выдерживали 2 часа, пока белые кристаллы не выпали в осадок, отфильтровали, промывали этанолом и высушивали с получением соединения В77 (3,5 г) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B78

Смесь соединения В77 (750 мг, 4,80 ммоль) и ТЭА (1,34 мл) в ДХМ (5 мл) охладили до 0°С на ванне с соленой водой и льдом. Затем по каплям добавили Tf₂O (2,71 г, 9,61 ммоль), поддерживая температуру на уровне 0°С. После добавления реакционную смесь нагрели до 20°С и перемешивали в течение 1 часа с образованием бесцветной смеси. ЖХ-МС показала, что исходный материал был полностью израсходован. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и отделяли слои. Водную фазу экстрагировали ДХМ (50 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (80 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В78 (530 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза B80

К смеси соединения В78 (430 мг, 1,49 ммоль) и соединения В79 (544 мг, 2,24 ммоль) в диоксане (4 мл) и Н₂О (1 мл) добавили Cs₂CO₃ (1,22 г, 3,73 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (109 мг, 0,15 ммоль), смесь перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере N₂ с образованием коричневой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь отфильтровывали через целитовый слой. Фильтрат разделили между EtOAc (30 мл) и H₂O (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл х 2) .Объединенный органический экстракт промывали рассолом (80 мл х3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В80 (200 мг) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B81

К смеси метилового соединения В80 (150 мг, 0,58 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили LiAlH₄ (111 мг, 2,94 ммоль) при 0°С, смесь перемешивали при 10 °С в течение 12 часов с получением смеси белого цвета. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь насили насыщенным NH₄Cl (10 мл). Смесь отфильтровали через целитовый слой и промывали EtOAc (10 мл). Фильтрат разделили между EtOAc (30 мл) и H₂O (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл х 2) .Объединенный органический экстракт промывали рассолом (50 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В81 (100 мг) в виде белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки.

Схема 30: Механизм синтеза для B88

Процедура синтеза B84

К смеси соединения В82 (1 г, 7,14 ммоль), Cs₂CO₃ (5,81 г, 17,8 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавили соединение В83 (6,14 г, 35,68 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов с получением желтой суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл), водную фазу экстрагировали EtOAc (80 мл х 2), объединенную экстрагированную фазу промывали водой (80 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением желтого масла, которое очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения B84 (1,9 г) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B85

К смеси соединения В84 (300 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (2 мл), MeOH (2 мл), H₂O (1 мл) добавили LiOH (130 мг, 5,44 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов, чтобы получить желтую смесь. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением для удаления MeOH. Водную фазу разбавили водой (30 мл), подкислили HCl (3 м) до рН =4-5 и лиофилизировали с получением соединения В85 (201 мг) в виде белого твердого вещества

Процедура синтеза B87

К смеси соединения В85 (200 мг, 0,808 ммоль), бутилового спирта (131 мг, 0,969 ммоль), EDCI (186 мг, 0,969 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавили диизопропилэтиламин (313 мг, 2,42 ммоль) для получения соединения В86 (324 мг, 1,62 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов, чтобы получить желтую смесь. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь гасили Н₂О (20 мл) с получением большого количества белого твердого вещества в виде осадка, затем отфильтровали под пониженным давлением с получением соединения В87 (205 мг) в виде белого порошка.

Процедура синтеза B88

Соединение В87 (200 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 254 мг соединения В88 в виде желтого твердого вещества.

Схема 31: Механизм синтеза для B95

Процедура синтеза B90

К раствору соединения В89 (5 г, 41,3 ммоль), пиридина (8,33 мл) в ДХМ (50 мл) добавили ТФУА (7,17 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов с получением желтой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь залили в 0,5 Н HCl (30 мл) и энергично перемешивали в течение 5 мин. Слои разделили, а водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали 0,5 Н HCl (20 мл), H2O (2 х 20 мл) и насыщенным NaHCO₃ (20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения B90 (9,3 г, неочищенный продукт) в виде желтой камеди.

Процедура синтеза B91

К раствору CF₃SO₃H (2,44 мл) в ДХМ (50 мл) добавили HNO₃ (622 мкл) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь охладили до -70°С и добавили раствор соединения В90 (3,00 г, 13,8 ммоль) в ДХМ (20 мл) в течение 1 часа. Затем смесь перемешивали при температуре -70°С в течение 30 минут. Смесь перемешивали при температуре -40°С в течение 12 часов с получением желтой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Желто-оранжевую реакционную смесь залили в лед (50 г) и энергично перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, а водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3 х 25 мл). Органические слои объединили, промывали H₂O (3 х 50 мл), насыщенным NaHCO₃ (50 мл) и H₂O (50 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения B91 (3,12 г) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B92

К смеси соединения В91 (500 мг, 1,91 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили Pd/C (0,1 г, чистота 10%, 50% воды). Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продули атмосферой Н₂. Смесь перемешивали при температуре 15°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 12 часов, чтобы получить черную суспензию. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь объединенных серий отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В92 (480 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза B94

К раствору соединения В92 (390 мг, 2,58 ммоль) в изопропиловом спирте (15 мл) добавили соединение В93 (600 мг, 2,58 ммоль). Реакционный раствор нагрели до 80°С и перемешивали в течение 3 часов с получением желтого раствора. Реакцию охладили до 30-40°С, добавили P(n-Bu)₃ (1,57 г, 7,74 ммоль) и перемешивали еще 12 часов при 80°С с получением черно-коричневого раствора. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным NH₄Cl (50 мл) и рассолом (10 мл х 2), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения B94 (200 мг) в виде желтой камеди.

Процедура синтеза B95

К раствору соединения В94 (200 мг, 0,600 ммоль) в метиловом спирте (8 мл) добавили K₂CO₃ (415 мг, 3,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 60-70°С в течение 2 часов с получением желтого раствора. ТСХ показала, что исходный материал был израсходован. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением соединения В95 (141 мг) в виде желтой камеди.

Схема 32: Механизм синтеза для B98

Процедура синтеза B97

К раствору соединения В96 (4,00 г, 32,8 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавили 1Н-пиразол (2,68 г, 39,3 ммоль) и Cs₂CO₃ (10,7 г, 32,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80 °С в течение 5 часов. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь разделили между водой (250 мл) и EtOAc (250 мл). Органический слой промывали водой (100 мл х 2), рассолом (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В97 (4,76 г) в виде белого порошка.

Процедура синтеза B98

К раствору соединения В97 (1,3 г, 7,64 ммоль) в MeOH (30 мл) добавили никель Ренея (497 мг, 5,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм). ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь отфильтровывали через целитовый слой. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением, чтобы получить 560 мг темно-коричневой камеди в качестве неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В98 (350 мг) в виде светло-фиолетового масла.

Схема 33: Механизм синтеза для B102

Процедура синтеза B100

К раствору соединения В99 (1,00 г, 8,05 ммоль) и CuBr₂ (2,16 г, 9,66 ммоль) в СН₃СН (10 мл) добавили третбутилнитрит (1,25 г, 12,1 ммоль) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 часов с получением коричневого раствора. ТСХ показала, что реакция была завершена. К реакционной смеси добавили 2 М HCl (50 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл х 3), органическую фазу промывали рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла. Продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В100 (380 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза B101

К раствору соединения В100 (380 мг, 2,02 ммоль) в диоксане (6 мл) добавили CuI (115 мг, 0,606 ммоль) и K₂CO₃ (559 мг, 4,04 ммоль), а также транс-N₁, N₂-диметилциклогексан-1,2-диамин (86,2 мг, 0,606 ммоль) и 1Н-пиразол (165 мг, 2,42 ммоль), реакцию перемешивали при 80°С в течение 16 часов с получением коричневой суспензии. ТСХ показала новое пятно. К реакционному раствору добавили 1Н пиразола (500 мг), раствор перемешивали при 110°С в течение 8 часов. ТСХ показала, что реакция не была завершена. Смесь отфильтровали. Фильтрат разделили между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали 28% NH₃·H₂O (30 мл х2), рассолом (20 мл х2), высушивали над безводным Na₂SO₄, затем отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением желтого масла. Продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В101 (180 мг) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B102

Соединение В102 (180 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 143 мг соединения В101 в виде желтого масла.

Схема 34: Механизм синтеза для B105

Процедура синтеза B104

К смеси соединения В103 (1,00 г, 4,81 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (556 мг, 0,481 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавили Zn(CN)₂ (678 мг, 5,77 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°С в атмосфере N₂ в течение 16 часов. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затем смесь залили в воду (50 мл) и неочищенный продукт экстрагировали EtOAc (100 мл), органический слой промывали водой (50 мл х 2), рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением для получения неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В104 (700 мг) в виде белого порошка.

Процедура синтеза B105

Соединение В104 (700 мг) обработали тем же способом, что и В102, с получением 660 мг соединения В105 в виде коричневого масла.

Схема 35: Путь синтеза для B111

Процедура синтеза B107

К смеси соединения В106 (10,0 г, 45,4 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавили MeNH₂ (2 М в ТГФ, 68,2 мл), затем добавили K₂CO₃ (9,42 г, 68,2 ммоль), полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 часов с получением желтой суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь разбавили EtOAc (300 мл), промывали водой (200 мл х 3) и рассолом (200 мл), высушивали безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В107 (13,0 г) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно для следующей стадии без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза B108

К смеси соединения В107 (6,00 г) в MeOH (60 мл) добавили AcOH (15,6 г, 259 ммоль), затем добавили порошок Fe (7,25 г, 129,9 ммоль), полученную смесь перемешивали при 25 °С в течение 12 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция прошла хорошо. Суспензию отфильтровали и промывали MeOH (80 мл). Фильтрат выпаривали под пониженным давлением. Остаток ощелачили насыщенным NaHCO₃ до рН = 9-10, экстрагировали EtOAc (200 мл х 2), объединенную органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В108 (4,60 г) в виде коричневого масла. Неочищенный продукт был непосредственно использован для следующей стадии.

Процедура синтеза B109

К соединению В108 (4,60 г, неочищенный продукт) добавили HCOOH (20 мл), полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов. ЖХ-МС показала, что реакция прошла хорошо. Реакцию погасили 50 мл воды, нейтрализовали насыщенным NaHCO₃ до рН = 8-9, полученную смесь экстрагировали EtOAc (200 мл х 3), объединенную органическую фазу промывали рассолом (150 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В109 (3,70 г, 3-ступенчатый выход реакции: 83,6%) в виде коричневого твердого вещества.

Процедура синтеза B110

Соединение В109 (2,0 г) обработали тем же способом, что и В104, с получением 900 мг соединения В110 в виде фиолетового порошка.

Процедура синтеза B111

Соединение В110 (1,2 г) обработали тем же способом, что и В3, с получением 1,0 г соединения В111 в виде белого порошка.

Схема 36: Путь синтеза для B115

Процедура синтеза B113

Смесь соединения В112 (1,00 г, 5,32 ммоль) в 1,1,1-триэтоксиэтане (4,40 г, 27,1 ммоль) перемешивали при 120°С под N₂ в течение 2 часов с образованием черно-красного раствора. ЖХ-МС показала 91,7% желаемого МС. Большая часть MeC(OEt)₃ была удалена под пониженным давлением с получением соединения B113 (950 мг) в виде красного порошка.

Процедура синтеза B114

Соединение В113 (950 МГ) обработали тем же способом, что и В104, с получением 230 мг соединения В114 в виде розового порошка.

Процедура синтеза B115

Соединение В114 (257 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 250 мг соединения В115 в виде желтой камеди.

Схема 37: Механизм синтеза для B122

Процедура синтеза B118

К перемешанному раствору соединения В116 (6,80 г, 53,5 ммоль) в ДХМ (50 мл) по каплям добавили соединение В117 (8,38 г, 48,6 ммоль), растворенное в ДХМ (50 мл) при -5-0°С. Затем смесь перемешивали при температуре 1-11°С в течение 64 часов. ТСХ показала, что соединение В116 было полностью израсходовано. Смесь промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением соединения В118 (10,0 г) в виде коричневого твердого вещества.

Процедура синтеза B119

Соединение В118 (10,0 г, 38,0 ммоль) и AlCl₃(12,7 г, 95,2 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 4 часов в атмосфере N₂. ТСХ показала, что соединение В90 было полностью израсходовано. Смесь растворили в ДХМ (30 мл), вылили в ледяную воду (50 мл) и отделили. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В119 (1,10 г) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B120

К перемешанному раствору соединения В119 (1,10 г, 4,87 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавили КОН (1,09 г, 19,4 ммоль) и MeI (2,07 г, 14,5 ммоль). Затем смесь перемешивали при температуре 10°С в течение 64 часов. ЖХ-МС показала, что соединение B119 было полностью израсходовано. Смесь залили в воду (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл х 2), высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали, получив неочищенный продукт в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения В120 (840 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза B121

Соединение В120 (600 мг) обработали тем же способом, что и В104, с получением 450 мг соединения В121 в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B122

Соединение В121 (400 мг) обработали тем же способом, что и В3, с получением 180 мг соединения В122 в виде красного масла.

Схема 38: Механизм синтеза для B125

Процедура синтеза B124

К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (1,23 г, 8,72 ммоль) в ТГФ (18 мл) добавили н-бутиллитий (2,5 м, 2,91 мл) при -10°С в атмосфере N₂ в течение 10 мин. Затем к смеси добавили раствор В123 (1 г, 7,27 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 10 мин. Затем в реакционную смесь добавили ацетон (844 мг, 14,5 ммоль, 1,07 мл). Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч с получением коричневой смеси. ТСХ показала новое пятно. Реакционную смесь гасили NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл х 2). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Остаток очистили методом колоночной хроматографии с получением соединения В124 (1,3 г) в виде светло-желтого масла.

Процедура синтеза B125

К раствору В124 (1,3 г, 6,64 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавили BH₃. ТГФ (1 М, 33,2 мл) при 0°С в атмосфере N₂ и перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 часов с получением бесцветной смеси. ЖХ-МС показала желаемое значение МС, и R1 был израсходован. Реакционную смесь гасили MeOH (20 мл) и регулировали рН=2 с помощью раствора 0,5 М HCl в воде. Затем смесь экстрагировали ДХМ (100 мл *2). Водную фазу ощелачили до рН = 8 С помощью 2 М NaOH и экстрагировали ДХМ (100 мл*2). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением B125 (800 мг, неочищенный продукт) в виде белого твердого вещества.

Схема 39: Механизм синтеза для B129

Процедура синтеза B127

К раствору В126 (1 г, 6,60 ммоль) в CCl₄ (10 мл) добавили N-бромсукцинимид (1,29 г, 7,25 ммоль) и BPO (16 мг, 66 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч с получением светло-желтой смеси. ТСХ показала новое пятно. Реакционную смесь отфильтровали, а фильтрат промывали CCl₄ (100 мл). Фильтрат выпаривали с получением остатка. Остаток очистили методом колоночной хроматографии с получением В127 (1,5 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B128

К раствору В127 (1,5 г, 6,51 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавили NaN₃ (570 мг, 8,77 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере N₂ в течение 16 часов с получением светло-желтой смеси. ТСХ показала новое пятно. Реакционную смесь гасили рассолом (150 мл) и экстрагировали МТБЭ (150 мл). Органический слой промывали рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением В128 (1,1 г, неочищенный продукт) в виде светло-желтого масла.

Процедура синтеза B129

К раствору В128 (1,1 г, 5,71 ммоль) в ТГФ (9 мл)/Н₂О (1 мл) добавили PPh₃ (2,25 г, 8,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч с получением коричневой смеси. ЖХ-МС показала желаемое значение МС. Реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и довели до рН = 3 с помощью HCl (0,5 м), затем экстрагировали EtOAc (100 мл х 2). Водную фазу довели до рН = 8 водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (100 мл). ТСХ не показала наличие какого-либо продукта в органическом экстракте. Водную фазу выпаривали с получением В129 (2,3 г, неочищенный продукт) в виде коричневого твердого вещества

Схема 40: Путь синтеза для B136

Процедура синтеза B131

Соединение В130 (100 мг) обработали тем же способом, что и В41, с получением 87 мг соединения В131 в виде коричневого твердого вещества.

Процедура синтеза B132

Соединение В131 (87 мг) обработали тем же способом, что и В26, с получением 90 мг соединения В132 в виде коричневой камеди.

Процедура синтеза B133

Соединение B132 (90 мг) обработали тем же способом, что и B28, с получением 80 мг соединения B133 в виде коричневого твердого вещества.

Схема 41: Механизм синтеза для B138

Процедура синтеза B135

К раствору SOCl₂ (2,07 г, 17,4 ммоль, 1,26 мл) в MeOH (20 мл) при 0°С добавили B134 (1 г, 8,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 часов с получением бесцветной смеси. ТСХ показала новое пятно. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением В135 (1,3 г) в виде бесцветного масла.

Процедура синтеза B136

Соединение В135 (1,3 г) обработали тем же способом, что и соединение В21, с получением 1,8 г соединения В136 в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза B137

Соединение В136 (1,8 г) обработали тем же способом, что и соединение В26, с получением 1,81 г соединения В137 в виде желтой камеди.

Процедура синтеза B138

Соединение В137 (1 г) обработали тем же способом, что и В125, с получением 600 мг соединения В138 в виде желтой камеди.

Схема 42: Механизм синтеза для B143

Процедура синтеза B140

К раствору соединения В139 (3 г, 11,9 ммоль) в MeOH (20 мл) добавили H₂SO₄ (2,38 г, 23,8 ммоль, 1,29 мл). Смесь повторно дефлегмировали в течение 17 часов до образования коричневого раствора. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между EtOAc (30 мл) и H₂O (30 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (30 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения В140 (2,8 г) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза B141

Соединение В140 (500 мг) обработали тем же способом, что и В26, с получением 910 мг соединения В141 в виде желтого порошка.

Процедура синтеза B142

Соединение В141 (910 мг) обработали тем же способом, что и В104, с получением 560 мг соединения В142 в виде бледно-желтого порошка.

Процедура синтеза B143

Соединение В142 (100 мг) обработали тем же способом, что и В28, с получением 100 мг соединения В143 в виде бледно-желтого порошка.

Схема 43: Механизм синтеза для B147

Процедура синтеза B146

К раствору соединения В144 (792,88 мг, 3,06 ммоль) и соединения В145 (500 мг, 3,06 ммоль) в диоксане (10 мл) и Н₂О (2 мл) добавили Pd(dppf)Cl₂ (111,95 мг, 153,00 мкмоль) и Cs₂CO₃ (1,99 г, 6,12 ммоль) под N₂. Полученную смесь нагрели при 100°С и перемешивали в течение 3 часов с получением серой суспензии. ЖХ-МС показала, что реакция не была завершена. Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов, и ЖХ-МС показала, что в результате реакции получено 32% целевого продукта и 36% материала. Смесь разделили между EtOAc (50 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл х 3). Объединенный органический слой промывали насыщенным рассолом (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Его очистили методом колоночной хроматографией для получения соединения В146 (236 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза B147

Соединение В146 (236 мг) обработали тем же способом, что и для А30, с получением 200 мг соединения В147 в виде желтого масла

Схема 44: Механизм синтеза для соединения 209 через Путь I

Процедура синтеза C2

К смеси диизопропиламина (6,69 г, 66,2 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавили н-бутиллитий (2,5 м, 27,7 мл) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, затем смесь охладили до -70°С и добавили в смесь С1 (5,00 г, 60,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -70°С, перемешивали при -70°С в течение 0,5 часа, затем смесь залили в смесь этилформиата (4,90 г, 66,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре -70°С в атмосфере N₂ и полученную смесь перемешивали при температуре -70°С в течение 0,5 часа, затем нагревали до 15°С и перемешивали при температуре 15°С в течение 17 часов. ТСХ (силикагель, PE/EtOAc = 2/1) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь добавили в водный раствор HCl (150 мл, 1 м) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем смесь экстрагировали EtOAc (150 мл х 3). Органический слой промывали рассолом (250 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали фильтрат под пониженным давлением с получением соединения С2 (5,0 г) в виде желтого масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза C3

К раствору соединения С2 (8,82 г, 67,5 ммоль) и AcOH (7,09 г, 118 ммоль) в EtOH (5 мл) добавили NH₂-NH₂.H₂O (4,39 г, 87,7 ммоль), полученную смесь перемешивали при 78°С в течение 17 часов с получением бледно-желтого раствора. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, затем значение рН остатка довели до 9 водным раствором NaOH (1 м), разбавили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл х 3). Органический слой промывали рассолом (150 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали фильтрат под пониженным давлением с получением соединения С3 (10,0 г, неочищенный продукт) в виде желтой камеди. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза C4

К смеси соединения С3 (5,00 г, 40,0 ммоль) в безводном ДХМ (25 мл) добавили смесь этоксикарбонила изотиоцианата (4,72 г, 36,0 ммоль) в безводном ДХМ (25 мл) при -70°С и перемешивали при -70°С в течение 1 часа с получением большого количества белого твердого вещества. ТСХ показала, что реакция была завершена. Затем смесь нагрели до -10°С и отфильтровали, фильтрат промывали ДХМ (15 мл), чтобы получить 4,50 г желаемого соединения в виде белого твердого вещества, структура которого была подтверждена методом H-ЯМР. Фильтрат очистили при помощи капиллярной кварцевой колонки с получением соединения С4 (1,80 г) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза C5

К смеси соединения С4 (6,30 г, 24,6 ммоль) в MeCN (50 мл) добавили K₂CO₃ (6,79 г, 49,2 ммоль), смесь перемешивали при 80°С в течение 8 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь охладили до комнатной температуры, затем в смесь добавили AcOH (15 мл) и перемешивали при 15°С в течение 20 минут, после чего полученную смесь выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, который промывали водой (50 мл х 3) с получением соединения С5 (4,20 г) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза C6

К смеси соединения С5 (4,20 г, 20,0 ммоль) в EtOH (40 мл) добавили NaOH (2,00 г, 50,0 ммоль) в H₂O (20 мл) при 15°С, затем в указанную смесь добавили MeI (2,84 г, 20,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали с получением остатка, который обрабатывали ледяной водой (50 мл) и водным раствором HCl (20 мл, 6 М) в течение 30 мин, с появлением большого количества белого твердого вещества, отфильтровали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт залили в MeCN (50 мл) с получением суспензии, затем суспензию выпаривали под пониженным давлением с получением соединения С6 (3,60 г) в виде белого твердого вещества.

Процедура синтеза C7

К раствору соединения С6 (500 мг, 2,23 ммоль) в POCl₃ (5 мл) по каплям добавили N,N-диэтиланилин (998 мг, 6,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 2 часов. Реакционный раствор выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения С7 (710 мг) в виде темного масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза C8

К смеси соединения В42 (700 мг, 2,99 ммоль) в CH₃CN (20 мл) добавили диизопропилэтиламин (772 мг, 5,98 ммоль) и соединение С7 (652 мг, 2,69 ммоль), смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов с получением желтой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения С8 (650 мг) в виде желтой камеди.

Процедура синтеза C9

К смеси соединения С8 (650 мг, 1,48 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили порциями м-хлорпербензойную кислоту (659 мг, 3,25 ммоль) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 2 часов в атмосфере N₂ с получением желтой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь отфильтровали, объединили фильтрат и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения С9 (350 мг) в виде желтой камеди.

Процедура синтеза C11

Смесь соединения С9 (350 мг, 0,740 ммоль) и соединения С10 (317 мг, 1,48 ммоль) в НМП (10 мл) перемешивали при 140°С в течение 16 часов с получением коричневой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл x 2). Объединенную органическую фазу промывали рассолом (100 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения С11 (220 мг) в виде желтой камеди.

Процедура синтеза соединения 209

Раствор соединения С11 (220 мг, 0,362 ммоль) в HCl/MeOH (3 мл, 4 М) перемешивали при 15°С в течение 16 часов с получением желтого раствора. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Раствор выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,1% TFA), фракцию подщелачивали до рН = 8 насыщенным NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (20 мл х 2), отделенный органический слой промывали рассолом (20 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и лиофилизировали с получением соединения 209 (62 мг) в виде белого порошка.

Схема 45: Механизм синтеза для соединения 245 через Путь I

Процедура синтеза C12

Соединение С9 (1,46 г) и соединение А30 (680 мг) обработали тем же способом, что и С11, с получением 110 мг соединения С12 в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза соединения 245

К смеси соединения С12 (110 мг, 0,179 ммоль) в EtOH (5 мл) добавили N₂H₄·H₂O (12,7 мг, 12,3 мкл, чистота 85%). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов с получением бесцветной смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением для удаления EtOH, остаток разбавили H₂O, экстрагировали EtOAc (10 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), высушивали над Na₂SO₄ , отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили методом препаративной ТСХ с получением соединения 245 (17,6 мг) в виде белого порошка.

Схема 46: Механизм синтеза для соединения 48 через Путь II

Процедура синтеза C13

К смеси соединения С6 (5,00 г, 22,3 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавили порциями м-хлорпербензойную кислоту (10,1 г, 46,8 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 часов в атмосфере N₂. Появилось много белого твердого вещества. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь отфильтровали. Большая часть ДХМ переместилась под пониженным давлением, затем смесь фильтровали. Фильтрат промывали холодным ДХМ (15 мл х 2). Этот процесс повторили дважды. Фильтрат высушивали над безводным Na₂SO₄, затем отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения С13 (5,7 г) в виде белого порошка. Неочищенный продукт использовался для следующей стадии непосредственно без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза C15

К раствору соединения С13 (6,62 г, 25,83 ммоль) в НМП (100 мл) добавили соединение С14 (18,15 г, 77,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140 °С в течение 16 часов. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь разделили между рассолом (500 мл) и EtOAc (400 мл). Органический слой промывали водой (100 мл х 2), рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением коричневой камеди, которую растирали с CH₃CN (50 мл) с получением соединения С15 (2,06 г) в виде беловатого порошка.

Процедура синтеза C16

К смеси соединения С15 (89 мг, 0,22 ммоль) в POCl₃ (4,41 г, 28,7 ммоль) добавили N,N-диэтиланилин (97 мг, 0,65 ммоль) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении с получением соединения С16 (93 мг) в виде коричневой камеди в качестве неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза C17

К смеси соединения С16 (100 мг, 0,233 ммоль), диизопропилэтиламина (60,3 мг, 0,466 ммоль) в MeCN (3 мл) добавили соединение В42 (109 мг, 0,466 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 2 часов. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь отфильтровали. Фильтрат промывали MeCN (1 мл x2), PE (1 мл x2) с получением соединения С17 (100 мг) в виде желтого порошка.

Процедура синтеза соединения 48

Смесь соединения С17 (90 мг, 0,143 ммоль) в HBr/HOAc (2,5 мл, чистота 35%) перемешивали при 15°С в течение 20 минут. ТСХ показала новое пятно. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. К остатоку добавили насыщенный раствор NaHCO₃ до рН= 8. Смесь экстрагировали ДХМ (30 мл х2). Объединенные экстракты промывали водой (40 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, затем отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка (в виде желтой камеди). Остаток очистили методом препаративной ВЭЖХ, а оставшийся растворитель удалили лиофилизацией, получив соединение 48 (24,3 мг) в виде белого порошка.

Схема 47: Механизм синтеза для соединения 73 через Путь III

Процедура синтеза C18

К раствору соединения Е2 (300 мг, 1,30 ммоль) в СН₃СН (20 мл) добавили соединение В42 (305 мг, 1,30 ммоль) и К₂СО₃ (180 мг, 1,30 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С и перемешивали в течение 3 часов с получением желтой суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (20 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Неочищенный продукт очистили при помощи капиллярной кварцевой колонки, фракцию выпаривали с получением соединения С18 (420 мг) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза C20

К раствору соединения С18 (200 мг, 0,467 ммоль) в НМП (20 мл) добавили соединение С19 (468 мг, 2,34 ммоль). Полученную смесь нагрели при 140°С и перемешивали в течение 12 часов с получением желтого раствора. ТСХ показала, что большая часть соединения 5 была израсходована, образовалось одно крупное пятно. Реакционную смесь гасили добавлением H₂O (100 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи капиллярной кварцевой колонки с получением соединения С20 (168 мг) в виде беловатого твердого вещества.

Процедура синтеза соединения 73

К раствору соединения С20 (168 мг, 0,284 ммоль/л) в ДХМ (14 мл) добавили ТФУК (6 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре 20°С с получением желтого раствора. ЖХ-МС и ВЭЖХ показали, что реакция была завершена. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части ТФУК, затем выщелачили насыщенным водным раствором NaHCO₃ до рН~ 9 и экстрагировали EtOAc (50 мл х 5). Объединенные органические слои промывали рассолом (5 мл х 5), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили путем тритурации МТБЭ (20 мл), отфильтровали под пониженным давлением с получением соединения 73 (122,3 мг) в виде беловатого твердого вещества.

Исключительный путь синтеза

Схема 48: Механизм синтеза для соединения 178

Процедура синтеза D2

К смеси (2-бромфенил)метанамина (5,14 г, 27,7 ммоль) в CH₃CN (50 мл) добавили соединение D1 (4,00 г, 25,1 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 12 часов с получением желтой смеси. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением желтого остатка, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D2 (3,2 г) в виде желтого порошка.

Процедура синтеза D3

К раствору соединения D2 (1 г, 3,23 ммоль) в ДМА (8 мл) добавили Pd₂(dba)₃ (296 мг, 0,323 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен DPPF (359 мг, 0,647 ммоль), Zn(CN)₂ (228 мг, 1,94 ммоль), Zn (21,2 мг, 0,323 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 150°С в микроволновом режиме в течение 0,5 часа в атмосфере N₂ с получением красно-коричневой суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенные экстракты промывали рассолом (30 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, которое очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D3 (530 мг) в виде желтой камеди.

Процедура синтеза D4

К смеси никеля Ренея (100 мг в воде) в MeOH (30 мл) добавили соединение D3 (500 мг, 1,96 ммоль), NH₃·H₂O (2 мл). Суспензию дегазировали под вакуумом и несколько раз продували Н₂. Смесь перемешивали при температуре 15°C под H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 2 часов с получением черной суспензии. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением соединения D4 (500 мг) в виде желтого порошка.

Процедура синтеза D5

К смеси соединения D4 (500 мг, 1,93 ммоль) в MeCN (5 мл) добавили диизопропилэтиламин (1 мл) с получением соединения C16 (827 мг, 1,93 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов с получением желтой смеси. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь разделили между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Комбинированный экстракт промывали рассолом (50 мл), высушивали над Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением желтого масла, которое очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D5 (830 мг) в виде желтого порошка.

Процедура синтеза D6

К смеси тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (111 мг, 1,10 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавили Al(CH₃)₃ (2 м, 405 мкл) при -60°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при температуре 20°С в течение 1 часа. Затем по каплям добавили раствор соединения D5 (100 мг, 0,162 ммоль) в сухом ДХМ (1 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 часов с получением желтой суспензии. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь отфильтровали через целитовый слой и выпаривали под пониженным давлением с получением желтого остатка, который очистили методом препаративной ТСХ с получением соединения D6 (53 мг) в виде желтой камеди.

Процедура синтеза соединения 178

К смеси соединения D6 (53,0 мг, 0,0750 ммоль) в HBr/HOAc (1 мл, 35% HBr в HOAc) перемешивали при 0-10 °С в течение 0,5 часа с получением желтой смеси. ТСХ (PE/EA = 1/1) показала, что реакция была завершена. К реакционной смеси добавили МТБЭ (10 мл) для осаждения красного порошка. Красный порошок собрали фильтрованием и промывали МТБЭ (5 мл х 2). Красное твердое вещество очистили катионообменной смолой, элюирующей 5% NH₃.H₂O, затем лиофилизировали с получением белого порошка, который очистили методом препаративной ТСХ и лиофилизировали с получением соединения 178 (20,5 мг) в виде белого порошка.

Схема 49: Путь синтеза для соединения 24

Процедура синтеза D8

Смесь соединения D7 (50,0 г, 430 ммоль) в SOCl₂ (328 г, 2,76 моль) перемешивали при 78°C в течение 2 часов с получением светло-желтого раствора. Раствор выпаривали под пониженным давлением с получением ацилхлорида (65,0 г, неочищенный продукт) в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт был использован непосредственно на следующей стадии. К раствору NH₃·H₂O (109 г, 22%) в ДХМ (300 мл) по каплям добавили ацилхлорид (65,0 г, неочищенный продукт). Реакционную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,5 часа. Смесь экстрагировали ДХМ (150 мл х 3), объединенные органические слои промывали рассолом (250 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения D8 (20,5 г) в виде белого порошка.

Процедура синтеза D9

К раствору соединения D8 (10,0 г, 86,8 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавили ТЭА (43,9 г, 434 ммоль) и ТФУА (45,6 г, 217 ммоль) по каплям поочередно в атмосфере N₂. Реакционную смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 16 часов. Реакцию гасили насыщенным NH₄Cl (200 мл), затем экстрагировали ДХМ (100 мл х 2), объединенные органические слои промывали рассолом (150 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под вакуумом с получением соединения D9 (16,2 г, неочищенный продукт) в виде желтого масла.

Процедура синтеза D10

К раствору н-бутиллития (2,5 м, 56,8 мл) в безводном ТГФ (200 мл) добавили по каплям N-изопропилпропан-2-амин (13,7 г, 135 ммоль) при температуре -70°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 1 часа в атмосфере N₂. Затем в смесь добавили соединение D9 (12,0 г, 123 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при температуре -70°С в атмосфере N₂ и полученную смесь перемешивали при температуре -70°С в атмосфере N₂ в течение 2 часов. HCO₂Et (12,8 г, 173 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при -70°С в атмосфере N₂, реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 часов. ТСХ показала новое пятно. Реакцию гасили водным раствором HCl (10%), отрегулировали рН = 3~4, экстрагировали EtOAc (120 мл х 2), объединенные органические слои промывали рассолом (150 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под вакуумом с получением соединения D10 (13,0 г, неочищенный продукт) в виде коричневого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза D11

К раствору соединения D10 (900 мг, 7,19 ммоль) в EtOH (15 мл) по каплям поочередно добавили NH₂NH₂·H₂O (478 мг, 9,35 ммоль) и AcOH (734 мг, 12,2 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 78°С в течение 16 часов. ТСХ показала новое пятно. Раствор выпаривали под пониженным давлением, чтобы получить желтое масло. К остатку добавили EtOAc (20 мл) и H₂O (50 мл), водную фазу нейтрализовывали 1М NaOH и довели рН до 9, экстрагировали EtOAc (20 мл х 2). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения D11 (550 мг, неочищенный продукт) в виде желтого масла, которое использовали на следующем этапе без какой-либо очистки.

Процедура синтеза D12

К раствору соединения D11 (550 мг, 3,95 ммоль) в ДХМ (10 мл) при температуре -78°С по каплям добавили EtO₂C-NCS (518 мг, 3,95 ммоль) в атмосфере N₂. Реакционный раствор перемешивали при температуре -78°С в течение 10 минут. ТСХ показала, что исходный материал был израсходован и образовалось несколько новых пятен. Реакционный раствор выпаривали под пониженным давлением с получением желтого сырого масла, которое очистили при помощи системы Combi Flash с получением промежуточного продукта (230 мг) в виде желтого твердого вещества. К раствору промежуточного продукта (230 мг, 0,850 ммоль) в MeCN (4 мл) добавили K₂CO₃(235 мг, 1,70 ммоль) в одной порции. Суспензию перемешивали при температуре 80°С в течение 1 часа. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Эту суспензию нейтрализовали AcOH и довели рН до 4, выпаривали под пониженным давлением, чтобы получить желтое масло. ДХМ (20 мл) добавили для растворения продукта, промывали Н₂О (2 х 20 мл) и рассолом (20 мл). Органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения D12 (300 мг) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза D13

К раствору соединения D12 (300 мг, 1,34 ммоль) в EtOH (7 мл) и NaOH (2 м, 1,34 мл) по каплям добавили MeI (190 мг, 1,34 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°С в течение 0,5 часа. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под вакуумом для получения остатка, добавили ДХМ (15 мл), добавили 6M HCl (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл х2), объединенные органические слои промывали водой (20 мл х 2) и рассолом (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под вакуумом с получением соединения D13 (160 мг) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.

Процедура синтеза D14

К раствору соединения D13 (500 мг, 2,10 ммоль) в N, N-диэтиланилине (1,57 г, 10,5 ммоль) добавили POCl₃ (16,5 г, 107 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов с получением коричневого раствора. Смесь выпаривали под пониженным давлением для удаления POCl₃. Продукт был использован для следующей стадии без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза D16

К раствору соединения D14 (500 мг, 1,95 ммоль) в MeCN (2,00 мл) добавили диизопропилэтиламин (1,26 г, 9,75 ммоль), затем в вышеуказанную смесь добавили соединение D15 (675 мг, 3,90 ммоль), полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 часов. ЖХ-МС показала нужное значение МС. Смесь залили в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл х 3), объединенные экстракты промывали рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D16 (524 мг) в виде белого порошка.

Процедура синтеза D17

К раствору соединения D16 (524 мг, 1,33 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,00 мл) добавили м-хлорпербензойную кислоту (573 мг, 2,66 ммоль), смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. ЖХ-МС показала, что соединение D16 было израсходовано и было получено желаемое значение МС. Реакцию остановили насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (20 мл), смесь экстрагировали ДХМ (30 мл х 3), объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (30 мл) и водой (30 мл х 2), органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением соединения D17 (450 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза D18

К смеси соединения D17 (450 мг, 1,06 ммоль) в N-метилпирролидоне (5,00 мл) добавили соединение D5 (423 мг, 2,12 ммоль) одной порцией при 120°С под N₂. Смесь перемешивали при 120°С в течение 3 часов с получением желтого раствора. ТСХ показала, что соединение D17 было израсходовано, и образовалось новое пятно. Смесь залили в воду (10 мл), появилось больше количество белого твердого вещества, смесь отфильтровали, фильтрат промывали водой (10 мл) и высушивали под высоким вакуумом с получением соединения D18 (390 мг) в виде белого порошка.

Процедура синтеза соединения 24

К смеси соединения D18 (390 мг, 0,714 ммоль) в CH₂Cl₂ (10,0 мл) добавили ТФУК (4,84 г, 42,4 ммоль) в одной порции. Смесь перемешивали при 25 °С в течение 2 часов с получением желтого раствора. ЖХ-МС показала, что реакция была полной. К реакционному раствору добавили водный насыщенный раствор NaHCO₃ с получением рН = 7 ~ 8, экстрагировали ДХМ (10 мл х 2), объединенную органическую фазу выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,01% TFA). Большая часть MeCN была удалена под пониженном давлении. Оставшийся растворитель удаляли лиофилизацией с получением соединения 24 (161,1 мг) в виде белого порошка.

Схема 50: Механизм синтеза для соединения 18

Процедура синтеза D20

К смеси соединения D19 (5,00 г, 30,9 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) добавили смесь этилэтоксикарбонилизотиоцианата (3,64 г, 27,8 ммоль) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 часа, с образованием большого количества белого твердого вещества. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Затем смесь вылили в воду (200 мл), появилось большое количество белого твердого вещества, смесь отфильтровали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали EtOH (30 мл) с получением соединения D20 (4,50 г) в виде белого порошка.

Процедура синтеза D21

К абсолютному EtOH (40 мл) добавили Na (686 мг, 30,0 ммоль), смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа, затем в указанную смесь добавили соединение D20 (3,50 г, 11,9 ммоль), полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, затем значение рН остатка довели до 5 с помощью водного раствора HCl (1 м) с получением суспензии, затем смесь отфильтровали с получением соединения D21 (2,10 г) в виде белого порошка.

Процедура синтеза D22

К смеси соединения D21 (900 мг, 3,64 ммоль) в EtOH (20 мл) добавили NaOH (364 мг, 9,11 ммоль) в H₂O (10 мл), затем в указанную смесь добавили MeI (517 мг, 3,64 ммоль), полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 17 часов. Реакция с двумя сериями была объединена, и ЖХ-МС неочищенного продукт показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Значение рН остатка было доведено до 5 водным раствором HCl (1М), с образованием большого количества белого твердого вещества, отфильтровано с получением соединения D22 (1,80 г) в виде белого порошка.

Процедура синтеза D23

К смеси соединения D22 (800 мг, 3,06 ммоль) в POCl₃ (6 мл) добавили N,N-диэтиланилин (2,74 г, 18,4 ммоль), смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов. Смесь выпаривали под пониженным давлением, чтобы получить 4,20 г (неочищенного) соединения D23 в виде желтой камеди.

Процедура синтеза D24

К раствору соединения D23 (4,20 г, неочищенный продукт) и диизопропилэтиламина (11,7 г, 90,1 ммоль) в MeCN (10 мл) добавили соединение D15 (1,20 г, 6,91 ммоль), смесь перемешивали при 20°С в течение 17 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция протекает не очень хорошо, затем в вышеуказанную смесь добавили диизопропилэтиламин (11,7 г, 90,1 ммоль), смесь перемешивали при 20°С в течение 17 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь залили в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл х 3), объединенные экстракты промывали рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, который очистили при помощи системы Combi Flash с получением 300 мг соединения D24 в виде желтой камеди.

Процедура синтеза D25

К раствору соединения D24 (300 мг, 0,721 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили м-хлорпербензойную кислоту (326 мг, 1,51 ммоль, чистота 80%), смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Образовалось большое количество белого твердого вещества. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Реакцию остановили насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (3 мл), затем смесь залили в ДХМ (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл х 3) и рассолом (100 мл х 2), органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением 250 мг соединения D25 в виде белого порошка.

Процедура синтеза D26

К раствору соединения D25 (250 мг, 0,558 ммоль) в НМП (3 мл) добавили соединение D5 (223 мг, 1,12 ммоль), смесь перемешивали при 120°С в атмосфере N₂ в течение 1 часа. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Охлажденную до комнатной температуры смесь вылили в воду (30 мл), появилось большое количество белого твердого вещества, смесь отфильтровали, фильтрат промывали водой (50 мл), чтобы получить 153 мг соединения D26 в виде желтого порошка.

Процедура синтеза соединения 18

К раствору соединения D26 (150 мг, 0,264 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили ТФУК (4,62 г, 40,5 ммоль), смесь перемешивали при 20°С в течение 20 минут. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, значение рН остатка довели до 8 насыщенным водным раствором NaHCO₃, разбавили водой (20 мл), смесь экстрагировали ДХМ (30 мл х 3), объединенные экстракты промывали рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,05%, соль HCl). Большая часть CH₃CN была удалена испарением при пониженном давлении, а оставшийся растворитель был удален лиофилизацией, с получением 78,6 мг соединения 18 в виде белого порошка.

Схема 51: Механизм синтеза для соединения 35

Процедура синтеза D28

К смеси соединения D26 (500 мг, 0,879 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили соединение D27 (952 мг, 2,64 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (101 мг, 0,0879 ммоль) одной порцией при 120°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч с получением желтого раствора. ЖХ-МС показала 10,4% от желаемого МС. Смесь залили в водный раствор NH₄Cl (50 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Смесь разделили между EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D28 (91,6 мг) в виде белого порошка.

Процедура синтеза соединения 35

К смеси соединения D28 (110 мг, 0,206 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавили ТФУК (1,40 г, 12,3 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа с получением желтого раствора. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена, и было показано 52,8 % желаемого МС. К реакционному раствору добавили водный насыщенный раствор NaHCO₃ для регулирования рН = 7 ~ 8, экстрагировали ДХМ (10 мл х 2), объединенную органическую фазу выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла, которое очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,01% TFA). Большая часть MeCN была удалена под пониженном давлении. Оставшийся растворитель удалили лиофилизацией с получением соединения 35 (10,40 мг) в виде белого порошка.

Схема 52: Механизм синтеза для соединения 30

Процедура синтеза D29

К смеси соединения D26 (50 мг, 0,088 ммоль), 1-пентенилбороновой кислоты (50 мг, 0,44 ммоль), Na₂CO₃ (19 мг, 0,18 ммоль) в H₂O (0,5 мл) и диоксане (2 мл) добавили Pd(dppf)Cl₂ (13 мг, 0,018 ммоль), смесь один раз продули N₂, затем смесь перемешивали при 110°С в микроволновом режиме в течение 1 часа в атмосфере N₂. ЖХ-МС неочищенного продукта показала нужное значение МС. Смесь залили в воду (30 мл), экстрагировали ДХМ (30 мл х 3), объединенные экстракты промывали рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением 150 мг соединения D29 в виде желтой камеди.

Процедура синтеза D30

К раствору соединения D29 (120 мг, 0,215 ммоль) в MeOH (10 мл) добавили Pd/C (20 мг), смесь продували _H2 в течение трех раз и перемешивали при 20°C под баллоном H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 3 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением 100 мг соединения D30 в виде желтой камеди.

Процедура синтеза соединения 30

К раствору соединения D30 (100 мг, 0,179 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили ТФУК (2 мл), смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, значение рН остатка довели до 8 насыщенным водным раствором NaHCO₃, экстрагировали ДХМ (30 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,05% HCl). Большая часть CH₃CN была удалена испарением при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли лиофилизацией с получением 10,5 мг соединения 30 в виде белого порошка.

Схема 53: Общий механизм синтеза для соединения 163

Процедура синтеза D33

К раствору соединения D31 (1,00 г, 2,43 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавили соединение D32 (1,28 г, 6,08 ммоль) при 0°С, смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Реакцию остановили рассолом (100 мл), смесь экстрагировали EtOAc (100 мл х 2), объединенные экстракты промывали рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением 600 мг соединения D33 в виде желтой камеди.

Процедура синтеза D34

К раствору соединения D33 (550 мг, 1,25 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили BBr₃ (627 мг, 2,50 ммоль) при 0°С, затем смесь нагрели до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 3 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция прошла хорошо. Реакцию остановили насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл), значение рН смеси довели до 8 насыщенным водным раствором NaHCO₃, экстрагировали EtOAc (50 мл х3), объединенные экстракты промывали рассолом (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением 600 мг неочищенного продукта, с подтверждением методом Н-ЯМР. Использовали 100 мг для следующей стадии, но без реакции. Затем неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением 360 мг соединения D34 в виде желтой камеди.

Процедура синтеза D36

К смеси соединения D34 (310 мг, 0,729 ммоль), соединения D35 (409 мг, 2,19 ммоль) и PPh₃ (382 мг, 1,46 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) добавили диэтилазодикарбоксилат (254 мг, 1,46 ммоль) при 0°С, затем смесь нагрели до 20°С и перемешивали при 20°С в течение 17 часов. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция прошла хорошо. Реакцию остановили водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл х 3), объединенные экстракты промывали рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением 150 мг соединения D36 в виде желтой камеди.

Процедура синтеза соединения 163

К раствору соединения D36 (150 мг, 0,252 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили ТФУК (3 мл), смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 часа. ЖХ-МС неочищенного продукта показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением с получением остатка, затем значение рН смеси довели до рН = 8 насыщенным водным раствором NaHCO₃, затем разбавили водой (15 мл), экстрагировали ДХМ (30 мл х 3), объединенные экстракты промывали рассолом (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,05% HCl). Большая часть CH₃CN удалили испарением при пониженном давлении, а оставшийся растворитель был удален лиофилизацией, с получением 27,8 мг соединения 163 в виде желтой камеди.

Схема 54: Механизм синтеза для соединения 23

Процедура синтеза D37

К раствору соединения D31 (1,00 г, 2,43 ммоль) в диоксане (10 мл) добавили NaOH (800 мг, 20,0 ммоль) и H₂O (10 мл), смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов с получением желтого раствора. ТСХ показала, что реакция была завершена. Реакционный раствор выпаривали под пониженным давлением для удаления диоксана, затем к реакционной смеси добавили 6м HCl по каплям до рН = 5. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали при пониженном давлении с получением соединения D37 (952 мг) в виде желтого твердого вещества.

Процедура синтеза D38

К раствору соединения D37 (952 мг, 2,72 ммоль) в POCl₃ (10 мл) добавили N,N-диэтиланилин (1,2 г, 8,16 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов с получением коричневого раствора. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь выпаривали под пониженным давлением для удаления POCl₃, затем остаток разделили между ДХМ (20 мл) и насыщенным NaHCO₃ (20 мл), водную фазу экстрагировали ДХМ (20 мл х 2), объединенную органическую фазу промывали рассолом (40 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D38 (828 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза D40

К раствору соединения D38 (200 мг, 0,544 ммоль) и соединения D39 (202 мг, 0,652 ммоль) в диоксане (4 мл) добавили K₂CO₃ (188 мг, 1,36 ммоль) в H₂O (1 мл) и Pd(dppf)Cl₂ (20 мг, 0,272 ммоль), смесь перемешивали под баллоном N₂ при 90°С в течение 16 часов с получением черного раствора. ЖХ-МС показала 43,8% желаемого значения МС. К раствору добавили H₂O (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл х 2), объединенную органическую фазу промывали рассолом (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла, которое очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D40 (119 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза D41

К суспензии соединения D40 (181 мг, 0,352 ммоль) в MeOH (5 мл) добавили Pd/C (50% влажности, 10% Pd), смесь перемешивали под баллоном H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) при 25°C в течение 16 часов с получением черной суспензии. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Суспензию отфильтровали через целитный слой, объединенные фильтраты выпаривали под пониженным давлением с получением соединения D41 (121 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза соединения 23

К раствору соединения D41 (121 мг, 0,234 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавили ТФУК (1 мл), реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 часов с получением желтого раствора. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. К реакционному раствору добавили водный насыщенный раствор NaHCO₃ (10 мл), экстрагированный с помощью ДХМ (10 мл х 2), объединенную органическую фазу выпаривали под пониженным давлением с получением коричневого масла. Неочищенный продукт очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,05% HCl). К элюенту, содержащему целевой продукт, добавили насыщенный NaHCO₃ до рН = 7, экстрагировали ДХМ (20 мл х 3), объединенную органическую фазу выпаривали под пониженным давлением. Остаточный водный раствор лиофилизировали с получением соединения 23 (3,9 мг) в виде белого порошка.

Схема 55: Путь синтеза для соединения 165

Процедура синтеза D43

К раствору соединения D38 (120 мг, 0,326 ммоль), соединения D42 (235 мг, неочищенный продукт, около 0,489 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (65 мг, 0,056 ммоль) в диоксане (3 мл) и H₂O (750 мкл) добавили Na₂CO₃ (86 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 1 часа при N₂ в микроволновом режиме. ТСХ (PE/EtOAc = 5/1, SiO₂) показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь разбавили ДХМ (10 мл) и водой (10 мл), а затем отфильтровали. Фильтрат отделили. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали, выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневой камеди, которую очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D43 (126 мг) в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Процедура синтеза соединения 165

К раствору соединения D43 (133 мг, неочищенный продукт) в ДХМ (1,6 мл) добавили ТФУК (400 мкл). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 1 часа. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Реакционный раствор разбавили ДХМ (10 мл) и водой (5 мл). К смеси добавили аммиачную воду (0,5 мл, 28%) до достижения рН водного слоя > 7. Органический слой отделили и промывали водой (10 мл), затем выпаривали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла, которое очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,05% HCl в качестве добавки). Большую часть MeCN удалили под пониженным давлением; оставшийся растворитель удаляли лиофилизацией с получением соединения 165 (35,9 мг) в виде беловатого порошка.

Схема 56: Механизм синтеза для соединения 171

Процедура синтеза D45

К соединению D38 (200 мг, 0,54 ммоль) и K₂CO₃ (187 мг, 1,36 ммоль) в диоксане (1 мл) и H₂O (0,5 мл) добавили соединение D44 (176 мг, 0,979 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (39,7 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°С в течение 16 часов в атмосфере N₂. ЖХ-МС показала 82,4% желаемого значения МС. Смесь разделили между EtOAc (100 мл) и H₂O (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (50 мл х2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением соединения D45 в виде красного порошка.

Процедура синтеза D46

К раствору соединения D45 (100 мг, 0,221 ммоль) и соединения D5 (53 мг, 0,26 ммоль) в безводном ДМФА (1 мл) добавили HATU (104 мг, 0,276 ммоль) и ТЭА (37 мг, 0,36 ммоль) в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при температуре 25°С в атмосфере N₂в течение 16 часов. ЖХ-МС показала 74,3% желаемого значения МС. Смесь разделили между EtOAc (50 мл) и H₂O (50 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (50 мл х 2), высушивали над безводным Na₂SO₄, отфильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением остатка. Остаток очистили при помощи системы Combi Flash с получением соединения D46 (95,0 мг) в виде желтого масла.

Процедура синтеза соединения 171

К смеси соединения D46 (95 мг, 0,15 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавили ТФУК (1 мл) одной порцией. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа с получением желтого раствора. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена, и 98,7% желаемого значения МС. К реакционному раствору добавили водный насыщенный раствор NaHCO₃ для регулирования рН = 7 ~ 8, экстрагировали ДХМ (10 мл х 2), объединенную органическую фазу выпаривали под пониженным давлением с получением желтого масла, которое очистили методом препаративной ВЭЖХ (0,05% HCl). Большая часть MeCN была удалена под пониженном давлении. Оставшийся растворитель удалили лиофилизацией до соединения 171 (41,8 мг) в виде желтого порошка.

Список литературы

D. B. Bregman, R.G. Pestell and V. J. Kidd. Cell cycle regulation and RNA polymerase II. Front Biosci. 2000 Feb; 1(5): D244-57.

D. Desai, H. C. Wessling, R. P. Fisher, and D. O. Morgan. Effects of phosphorylation by CAK on cyclin binding by CDC2 and CDK2. Mol. Cell Biol. 1995 Jan; 15(1): 345–350.

S. Akhtar, M. Heidemann, J. R. Tietjen, D. W. Zhang, R. D. Chapman, D. Eick, and A. Z. Ansari. TFIIH Kinase Places Bivalent Marks on the Carboxy-Terminal Domain of RNA Polymerase II. Mol. Cell. 2009 May; 15;34(3):387-93.

S. Larochelle, R. Amat, K. G. Cutter, M. Sansó, C. Zhang, J. J. Allen, K. M. Shokat, D. L. Bentley and R. P. Fisher. Cyclin-dependent kinase control of the initiation-to-elongation switch of RNA polymerase II. Nat. Struct. Mol. Biol. 2012 Nov; 19(11):1108-15.

G. I. Shapiro. Cyclin-Dependent Kinase Pathways as Targets for Cancer Treatment. J. Clin. Oncol. 2006 Apr; 10;24(11):1770-83.

G. Lolli and L. N. Johnson. CAK-Cyclin-dependent Activating Kinase: a key kinase in cell cycle control and a target for drugs? Cell Cycle. 2005 Apr; 4(4):572-7.

T. I. Lee and R. A. Young. Transcriptional Regulation and its misregulation in Disease. Cell. 2013 Mar; 14;152(6):1237-51.

S. Nekhai, M. Zhou, A. Fernandez, W. S. Lane, Ned J.C. Lamb, J. Brady, A. Kumar. Biochem. J. 2002 Jun; 15;364(Pt 3):649-57.

Y. K. Kim, C. F. Bourgeois, R. Pearson, M. Tyagi, M. J. West, J. Wong, S. Y. Wu, C. M. Chiang, and J. Karn. Recruitment of TFIIH to the HIV LTR is a rate-limiting step in the emergence of HIV from latency. EMBO. J. 2006 Aug; 9; 25(15): 3596–3604.

A. J. Kapasi and D. H. Spector. Inhibition of the Cyclin-Dependent Kinases at the Beginning of Human Cytomegalovirus Infection Specifically Alters the Levels and Localization of the RNA Polymerase II Carboxyl-Terminal Domain Kinases cdk9 and cdk7 at the Viral Transcriptosome. J. Virol. 2008 Jan; 82(1): 394–407.

Eickhoff et al, Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhibitors. PCT WO2013/128028A1.

Таблица 1. Ферментативная активность CDK (1, 2, 5 и 7) и селективность CDK7

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
1	C	C	B	A	B	B	C
2	C	B	B	B	A	B	B
3	C	C	B	A	A	B	B
4	C	B	B	A	B	B	B
8	C	C	C	B	B	B	C
9	B	B	A	A	B	B	C
10	B	B	A	A	B	B	C
11	C	B	B	A	A	B	B
12	B	B	A	A	B	B	C
13	C	C	B	A	A	B	B
14	B	B	B	A	A	B	B
15	C	C	C	A	A	A	B
16	B	B	A	A	B	B	C
17	C	B	B	A	B	B	C
18	B	B	A	A	B	B	C
19	C	B	B	A	A	B	B
20	C	C	C	A	A	A	A
21	C	C	C	A	A	A	A
24	B	B	A	A	B	B	B
25	B	A	A	A	B	C	C
27	B	B	A	A	A	B	B
28	C	B	B	A	B	B	C
31	B	A	A	A	B	B	C
33	B	B	A	A	B	B	C
34	C	B	B	A	B	C	C
36	B	B	A	A	B	C	C
38	C	C	B	A	A	A	B
39	C	C	C	A	A	A	A
40	C	B	B	A	A	B	C
42	C	B	B	A	A	A	B
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 50 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблица 1 (продолжение)

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
43	C	C	C	A	A	A	A
44	B	B	A	A	B	B	B
46	C	C	C	A	A	A	A
47	B	B	A	A	B	B	C
48	C	C	B	A	A	A	B
51	C	C	C	A	B	B	B
52	C	B	B	A	C	C	C
54	C	B	B	A	B	B	C
55	B	B	B	A	B	B	C
56	C	C	B	A	B	B	C
57	C	C	B	A	A	A	B
61	C	B	B	A	B	B	C
62	B	B	A	A	B	B	C
63	B	B	B	A	B	B	B
64	C	C	B	A	A	A	B
65	C	C	B	A	B	B	C
66	C	C	B	A	A	A	A
67	C	B	B	A	B	C	C
69	B	A	A	A	B	B	C
70	C	B	B	A	A	B	B
71	C	C	B	A	B	B	B
72	B	B	B	A	A	B	B
73	C	C	B	A	A	A	B
74	C	C	B	A	B	B	B
75	C	C	B	A	A	B	B
76	C	C	B	A	A	B	B
77	B	B	B	A	A	B	B
78	B	B	A	A	A	B	B
79	C	C	C	A	A	A	A
80	B	B	A	A	A	B	B
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 20 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблица 1 (продолжение)

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
81	C	C	C	A	A	A	A
83	C	B	B	A	A	A	B
86	B	B	A	A	B	B	C
87	C	C	B	A	A	A	B
88	C	C	B	A	A	B	B
89	C	C	B	A	A	A	B
90	C	C	C	A	A	A	A
91	B	B	B	A	A	B	B
92	C	C	C	A	A	A	A
93	C	B	B	A	A	B	B
94	B	B	B	A	A	B	B
95	C	B	B	A	A	A	B
96	C	C	B	A	A	A	B
97	B	B	B	A	B	B	B
98	B	B	A	A	A	B	B
99	C	C	B	A	A	A	B
102	B	B	A	A	B	B	C
103	C	B	B	A	A	B	B
104	C	C	B	A	A	A	B
105	C	C	C	A	A	B	B
106	C	B	B	A	A	B	B
107	C	B	B	A	A	A	B
108	B	B	B	A	B	B	B
109	C	B	B	A	A	A	B
110	B	A	A	A	B	B	C
111	C	C	C	A	B	B	C
112	B	B	A	A	B	B	C
114	C	C	C	B	A	B	B
115	C	B	B	A	A	B	B
116	B	A	A	A	B	B	C
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 20 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблица 1 (продолжение)

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
117	C	C	C	B	A	A	B
118	C	B	B	A	B	B	B
119	C	B	B	A	A	B	B
120	C	B	B	A	A	A	B
121	C	B	B	A	A	B	B
122	C	B	B	A	A	B	B
123	B	B	A	A	B	B	C
124	B	B	A	A	B	B	C
125	C	C	C	A	A	B	B
126	C	B	B	A	A	B	B
127	C	B	B	A	A	B	B
128	B	B	A	A	B	B	C
129	C	B	B	A	A	A	B
130	C	B	B	A	A	B	B
131	C	C	C	A	B	B	B
132	C	C	B	A	A	B	B
133	C	B	B	A	A	B	B
134	C	B	B	A	A	B	B
135	C	C	C	A	A	B	B
136	C	C	B	A	A	A	B
137	B	A	A	A	C	C	C
138	B	B	A	A	A	B	C
139	C	B	B	A	A	B	B
140	B	B	A	A	B	B	C
141	B	B	A	A	B	B	C
142	C	B	B	A	A	B	B
143	B	B	A	A	B	B	C
144	B	B	A	A	B	B	C
145	B	B	A	A	B	B	C
146	B	B	B	A	A	A	B
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 20 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблица 1 (продолжение)

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
147	C	C	B	A	A	B	B
148	C	B	A	A	A	A	B
149	B	A	A	A	B	B	C
150	C	C	B	A	A	A	B
151	B	B	B	A	A	B	B
152	C	B	A	A	A	B	B
153	C	C	B	A	A	A	B
154	C	B	A	A	A	A	B
155	B	B	A	A	A	B	B
156	C	B	B	A	A	B	B
157	C	B	B	A	A	A	B
158	B	B	A	A	B	B	B
159	C	B	B	A	A	B	B
160	C	B	B	A	A	B	B
161	B	B	B	A	A	B	B
163	C	B	B	A	A	B	B
164	C	C	C	A	B	B	B
165	C	C	B	A	A	B	B
167	C	C	B	A	A	B	B
168	C	B	B	A	A	B	B
169	C	C	C	A	A	B	B
170	C	C	B	A	A	B	B
171	C	C	C	A	A	A	A
172	C	B	B	A	A	B	B
173	C	C	B	A	A	B	B
174	C	C	B	A	A	A	B
175	C	C	C	A	A	B	B
176	B	B	B	A	B	B	B
177	B	B	A	A	A	B	C
178	C	B	A	A	A	B	C
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 20 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблица 1 (продолжение)

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
179	B	B	B	A	B	B	B
180	B	B	A	A	B	B	C
181	B	B	B	A	B	B	B
182	C	C	C	A	A	A	A
183	C	C	C	A	A	A	A
184	C	C	B	A	A	A	B
185	C	C	C	A	A	A	B
186	C	C	C	A	A	A	B
187	C	C	C	A	A	A	A
188	C	C	C	B	B	C	C
189	C	C	B	A	A	A	B
190	C	C	C	A	A	A	B
191	B	B	B	A	B	B	B
192	C	C	C	A	A	A	A
193	C	C	B	A	A	A	B
194	C	C	C	A	A	A	A
195	C	C	B	A	A	A	A
196	C	C	B	A	A	A	A
197	C	C	B	A	A	A	B
198	C	C	B	A	A	A	A
199	C	C	C	A	A	A	A
200	C	C	C	A	A	A	A
201	C	C	B	A	A	A	B
202	C	C	C	A	A	A	A
203	C	C	C	A	A	A	A
204	C	C	C	A	A	A	A
205	C	C	B	A	A	A	B
206	C	C	B	A	A	A	B
207	C	C	B	A	A	A	B
208	B	A	B	A	B	C	B
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 20 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблиц 1 (продолжение)

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
209	C	C	C	A	A	A	A
210	C	C	B	A	A	A	A
211	C	C	C	A	A	A	A
212	C	C	C	A	A	B	B
213	C	C	C	A	A	A	A
214	C	C	C	A	A	A	A
215	C	C	C	A	A	A	A
216	C	C	C	A	A	A	A
217	C	C	C	A	A	A	A
218	C	C	C	A	A	A	A
219	C	C	C	A	A	A	A
220	C	C	C	A	A	A	A
221	C	C	C	A	A	A	A
222	C	B	B	A	A	A	A
223	C	C	C	A	A	B	B
224	C	C	C	A	A	A	A
225	C	B	B	A	A	A	A
226	C	C	C	A	A	A	A
227	C	C	C	A	A	A	A
228	C	C	B	A	A	A	A
229	C	B	B	A	B	C	C
230	C	C	C	A	A	A	A
231	C	C	C	A	A	A	A
232	C	C	C	A	A	A	A
233	C	B	C	A	A	B	A
234	C	C	C	A	A	A	A
235	C	C	B	A	A	B	B
236	B	B	B	A	A	B	B
237	C	C	C	A	A	A	A
238	C	C	C	A	A	A	A
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 20 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблица 1 (продолжение)

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
239	C	C	C	A	A	A	A
240	C	C	C	A	A	A	A
241	C	C	C	A	A	A	B
242	C	B	B	A	A	B	B
243	C	C	C	A	A	A	A
244	C	C	C	A	A	A	A
245	C	C	C	A	A	A	A
246	C	C	C	A	A	A	A
247	C	C	C	A	A	A	A
248	C	C	C	A	A	A	A
249	C	C	C	A	A	A	A
250	C	C	C	A	A	A	B
251	C	C	C	A	A	A	A
252	C	C	C	A	A	A	A
253	C	C	C	B	B	B	B
254	C	C	B	A	A	B	B
255	C	C	B	A	A	A	B
256	C	C	C	A	A	A	A
257	C	B	B	A	A	B	B
258	C	C	C	A	A	A	A
259	C	C	C	A	A	A	A
260	C	C	C	B	B	B	B
261	C	C	C	A	A	A	A
262	C	C	C	B	B	B	B
263	C	C	C	B	B	B	B
264	C	C	C	B	B	B	B
265	C	C	C	A	A	A	A
266	C	C	C	A	A	A	A
267	C	C	C	B	B	B	B
268	C	C	C	A	A	A	A
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 20 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблица 1 (продолжение)

#cpds	CDK1	CDK2	CDK5	CDK7	CDK1 /CDK7*	CDK2 /CDK7**	CDK5 /CDK7***
269	C	C	C	A	A	A	A
270	C	C	C	A	A	A	A
271	C	C	C	A	A	A	A
272	C	C	C	A	A	A	A
273	C	C	C	A	A	A	A
274	C	C	B	A	A	B	B
275	C	C	C	A	A	B	B
276	C	C	C	C	B	B	B
277	C	C	C	C	C	C	C
278	C	C	C	A	A	A	A
279	C	C	C	B	B	B	B
Диапазон активности: A обозн. IC₅₀ ≤ 100 нM, B обозн. 100 < IC₅₀ ≤ 1,000 нM, C обозн. IC₅₀ > 1,000нM * CDK1/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK1 [раз] CDK2/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK2 [раз] * CDK5/CDK7: Селективность ингибирования CDK7 по сравнению с ингибированием CDK5 [раз] Диапазон селективности: A обозн. [раз] > 200 , B обозн. 20 < [раз] ≤ 200, C обозн.[раз] ≤ 20

Таблица 2. Анализ жизнеспособности HCT116

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
1	B	116	A	180	A	215	B
14	A	122	A	181	A	216	A
18	A	124	A	182	A	217	A
21	A	133	A	183	A	218	A
24	A	134	A	184	A	219	A
27	A	136	A	189	A	220	A
31	A	139	A	192	A	221	A
43	A	144	A	193	A	222	A
47	A	145	A	194	A	223	A
48	A	146	A	195	A	224	A
49	B	147	A	196	A	225	A
50	B	148	A	197	A	226	A
51	B	150	A	198	A	227	A
52	C	151	A	199	A	228	A
53	B	152	A	200	A	229	B
66	A	153	A	201	A	230	A
72	A	154	A	202	A	231	A
73	A	155	A	203	A	232	B
80	A	156	A	204	A	233	A
89	B	157	A	205	A	234	A
90	B	158	A	206	A	235	B
97	A	159	A	207	A	236	A
98	A	160	A	208	A	237	B
99	A	161	A	209	A	238	A
102	A	171	A	210	A	239	B
104	A	172	B	211	B	240	A
108	A	175	B	212	B	241	A
109	A	177	A	213	B	257	A
112	A	179	A	214	A
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 3. Анализ жизнеспособности H460

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
1	A	46	B	97	A	139	A
2	A	47	A	98	A	140	B
3	B	48	A	99	A	141	B
4	B	49	B	100	A	142	B
5	B	50	A	101	B	143	B
6	A	51	B	102	A	144	A
7	C	52	B	103	A	145	A
8	C	53	A	104	A	146	A
9	A	54	A	105	B	147	A
10	A	55	B	106	A	148	A
11	A	56	A	107	A	149	A
12	A	57	B	108	A	150	A
13	A	59	B	109	A	151	A
14	A	60	A	110	A	152	A
16	A	61	A	112	A	153	A
17	B	62	A	113	A	154	A
18	A	63	A	116	A	155	A
20	A	64	A	118	A	156	A
21	A	65	B	119	A	157	A
22	A	66	A	120	A	160	A
23	A	67	B	121	A	161	A
24	A	68	A	122	A	163	A
25	A	69	A	123	A	165	A
27	A	70	B	124	A	167	A
29	B	71	B	126	A	170	A
31	A	72	A	127	A	171	A
33	A	73	A	128	A	172	B
34	B	74	B	129	A	173	B
38	A	75	B	130	A	174	A
39	B	76	A	132	B	175	B
40	A	77	A	133	A	176	A
41	A	78	A	134	B	177	A
42	A	79	B	135	B	178	A
43	A	80	A	136	B	179	A
44	A	90	B	137	A	180	A
45	A	96	A	138	A	181	A
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 3 (продолжение)

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
182	A	206	A	230	A	254	A
183	A	207	A	231	A	255	A
184	A	208	A	232	B	256	A
185	B	209	A	233	A	257	A
186	B	210	A	234	A	258	A
187	B	211	B	235	B	260	B
188	B	212	B	236	A	261	A
189	A	213	B	237	B	262	C
190	B	214	A	238	A	263	C
191	A	215	A	239	B	264	C
192	B	216	A	240	A	265	A
193	A	217	A	241	A	266	A
194	A	218	A	242	A	267	B
195	A	219	A	243	A	268	A
196	B	220	A	244	A	269	A
197	A	221	A	245	A	270	B
198	B	222	A	246	A	271	A
199	A	223	A	247	B	272	B
200	A	224	A	248	A	273	B
201	A	225	A	249	A	274	A
202	A	226	A	250	B	275	B
203	A	227	A	251	A
204	A	228	A	252	A
205	A	229	B	253	B
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 4. Анализ жизнеспособности MM.1S

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
13	A	79	B	163	A	186	B
14	A	90	C	171	A	187	B
20	B	102	A	174	A	188	B
21	A	104	A	175	B	189	A
38	A	105	A	176	A	192	B
39	B	108	A	177	A	193	A
42	A	134	B	178	A	194	A
43	B	143	A	180	A	195	A
46	B	150	A	181	A	196	B
48	A	153	A	182	A	197	A
66	A	154	A	183	A	198	A
72	A	160	A	184	A
73	A	161	A	185	B
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 5. Анализ жизнеспособности MV4-11

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
2	A	113	A	167	A	208	A
14	A	115	A	170	A	209	A
18	A	116	A	171	A	210	A
20	A	119	B	174	A	211	B
21	A	120	A	175	B	212	B
27	A	122	A	176	A	213	B
38	A	123	A	177	A	214	A
39	B	124	A	178	A	215	B
40	A	128	A	179	A	216	A
42	A	129	A	180	A	217	A
43	A	130	A	181	A	218	A
46	B	133	A	182	A	219	A
48	A	134	A	183	A	220	A
64	A	136	A	184	A	221	A
66	A	139	A	185	B	222	A
71	B	140	A	186	B	223	A
72	A	143	A	187	B	224	A
73	A	144	A	188	B	225	A
77	A	145	A	189	A	226	B
78	A	146	A	190	B	227	B
79	B	147	A	191	A	228	A
80	A	148	A	192	A	229	B
89	A	150	A	193	A	230	A
90	A	151	A	194	A	231	A
92	A	152	A	195	A	232	B
97	A	153	A	196	A	233	A
98	A	154	A	197	A	234	A
99	A	155	A	198	A	235	B
102	A	156	A	199	B	236	A
103	A	157	A	200	A	237	B
104	A	158	A	201	A	238	A
106	A	159	A	202	A	239	B
107	A	160	A	203	A	240	A
108	A	161	A	204	A	241	A
109	A	163	A	205	A	242	A
110	A	164	B	206	A	243	A
112	A	165	A	207	A	244	A
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 5 (продолжение)

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
245	B	253	B	262	C	270	B
246	A	254	A	263	C	271	A
247	B	255	A	264	C	272	B
248	B	256	A	265	B	273	B
249	A	257	A	266	B	274	A
250	B	258	A	267	C	275	B
251	A	260	B	268	C	276	A
252	A	261	B	269	B
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 6. Анализ жизнеспособности MOLT4

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
1	B	51	B	78	B	103	B
2	B	52	B	79	C	104	B
3	C	53	B	80	B	105	B
4	C	54	B	81	C	106	B
5	C	55	B	82	B	107	B
6	C	56	B	83	B	108	B
9	B	57	B	84	B	109	A
18	B	58	B	85	C	110	A
24	B	59	B	86	B	111	B
27	B	60	C	87	B	112	A
36	B	61	B	88	B	113	A
37	C	62	B	89	B	114	B
38	B	63	C	90	C	115	B
39	C	64	C	91	B	116	A
40	C	66	B	92	C	117	B
41	C	68	B	93	B	162	C
42	B	69	B	94	B	169	B
43	B	70	C	95	B	170	B
44	B	71	B	96	B	171	B
45	B	72	A	97	B	172	B
46	B	73	B	98	A	173	B
47	B	74	C	99	B	174	C
48	B	75	B	100	B
49	B	76	B	101	B
50	B	77	B	102	A
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 7. Анализ жизнеспособности RPMI-8226

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
17	B	73	B	109	A	132	B
14	A	76	A	110	A	133	A
18	A	77	A	111	B	134	A
19	A	78	A	112	A	135	B
21	B	79	B	113	A	136	B
27	A	80	A	114	B	137	A
38	A	87	A	115	B	138	A
39	B	90	B	116	A	139	A
42	A	92	B	117	B	140	B
43	B	95	A	118	A	141	A
44	A	96	A	119	B	142	B
46	B	97	A	120	A	143	B
48	A	98	A	121	A	144	A
54	B	99	B	122	A	145	A
56	B	100	B	123	A	146	A
58	B	101	B	124	A	147	B
59	B	102	A	125	B	170	B
61	B	103	A	126	A	171	B
63	B	104	A	127	A	175	B
66	B	105	B	128	A	182	A
69	A	106	A	129	A	274	B
71	B	107	A	130	A
72	A	108	A	131	B
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 8. Анализ жизнеспособности A2780

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
2	A	231	A	251	A	268	B
4	B	233	A	252	A	269	A
48	A	234	A	253	B	270	B
102	A	238	A	254	A	271	A
129	A	241	A	255	A	272	B
130	A	242	A	256	A	273	B
144	A	243	A	258	A	274	A
163	A	244	A	260	B	275	B
182	A	244	A	261	A	276	B
183	A	245	A	262	C	277	C
194	A	246	A	263	C	278	B
210	A	247	B	264	C	279	A
219	A	248	A	265	A
225	A	249	A	266	A
230	A	250	B	267	B
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 9. Анализ жизнеспособности OVCAR-3

#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50	#cpds	IC50
48	B	183	B	225	A	271	A
144	B	194	B	251	B	277	C
163	B	210	A	265	B	278	C
182	B	219	B	266	A	279	B
Диапазон активности: A обозначает IC₅₀ ≤ 1 мкM, B обозначает 1 < IC₅₀ ≤ 10 мкM, C обозначает IC₅₀ >10 мкM

Таблица 10. Сравнительные данные профиля селективности CDK7 в семействе CDK

семейство CDK	WO2013128028	соединение 210 (мкM)
семейство CDK	VIII-59 (uM)	соединение 210 (мкM)
CDK1/CycA2	1.276	>10
CDK1/CycB1	2.131	>10
CDK1/CycE1	1.124	>10
CDK2/CycA2	0.407	3.606
CDK2/CycD1	1.7	>10
CDK2/CycE1	0.172	3.481
CDK3/CycC	3.976	>10
CDK3/CycE1	0.592	>10
CDK4/CycD1	7.746	>10
CDK4/CycD2	5.434	>10
CDK4/CycD3	>10	>10
CDK5/p25NCK	0.317	>10
CDK5/p35NCK	0.217	4.789
CDK6/CycD1	7.498	>10
CDK6/CycD2	>10	>10
CDK6/CycD3	>10	>10
CDK7/CycH/MAT1	0.003	0.015
CDK8/CycC	>10	>10
CDK9/CycK	2.573	>10
CDK9/CycT1	2.006	>10
CDK12 wt/CycK	2.812	>10
CDK12 R722C/CycK	N/A	>10
CDK13/CycK	7.415	>10
CDK16/CycY	0.054	3.96
CDK17/p35NCK	1.729	>10
CDK19/CycC	>10	>10
CDK20/CycH	8.786	>10
CDK20/CycT1	9.698	>10

Таблица 11. Обобщенные сведения о соединениях 1-279 в отношении их структур и соответствующих характеристик.

#cpds	Структура	Характеристики
1		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.79 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.51-7.58 (1H, m), 7.32-7.43 (3H, m), 6.44-6.57 (2H, m), 5.38 (1H, s), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.25-4.35 (2H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 2.85-2.96 (3H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.10-1.40 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 431.0[M + H]+
2		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.86 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55-7.65 (3H, m), 7.31-7.36 (3H, m), 6.50 (1H, s), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.80-3.90 (4H, m), 2.94-3.05 (5H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 98.0%, МС (ЭРИ): m/z = 418.0 [M + H] +
3		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.86 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.60-7.65 (3H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 6.50 (1H, s), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.80-4.00 (4H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 2.45-2.55 (4H, m), 2.38 (3H, s), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z = 432.1 [M + H] +
4		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.86 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61-7.68 (3H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 6.50 (1H, s), 4.69 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.45-4.55 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 2.99-3.05 (1H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z = 433.0 [M + H] +
5		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.65 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.68-7.75 (2H, m), 7.50-7.67 (2H, m), 7.30-7.42 (1H, m), 6.53 (1H, s), 4.89 (2H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 2.95-3.09 (1H, m), 2.76-2.94 (3H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 1.27 (8H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 97.8%, МС (ЭРИ): m/z 433.1[M + H] +
6		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.62 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.92 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.42 (1H, brs), 6.56 (1H, s), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.65-4.75 (2H, m), 2.89-3.05 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.20-1.30 (8H, m); ЖХ/МС: 99.0%, МС (ЭРИ): m/z 433.1[M + H]+
7		желтый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.53 (1H, brs), 7.85-7.90 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25-7.45 (3H, m), 6.53 (1H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.10-3.26 (1H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 94.7%, МС (ЭРИ): m/z = 460.1 [M + H] +
8		Рацемическая смесь; белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.07 (1H, brs), 7.92 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.75-7.80 (2H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 6.53 (1H, s), 4.85 (2H, s), 4.50-4.60 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, s), 2.90-3.05 (2H, m), 2.25-2.30 (1H, m), 1.71-1.85 (1H, m), 1.32 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 99.4%, МС (ЭРИ): m/z 446.1[M + H]+
9		грязно-белый твердый; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.37-7.51 (3H, m), 5.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.70-4.80 (2H, m), 2.88-3.05 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.21-1.38 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 417.5[M + H] +
10		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.98 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.43 (1H, brs), 5.13 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70-4.80 (2H, m), 4.28 (3H, s), 2.91-3.08 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.26-1.40 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 420.1[M + H]+
11		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.25-7.37 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.69 (1H, brs), 4.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.60-4.72 (3H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 2.91-3.09 (4H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 1.41-1.45 (2H, m), 1.31-1.35 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.4 Hz), 0.83 (3H, t, J = 7.6 Hz); ЖХ/МС: 95.6%, МС (ЭРИ): m/z 488.1 [M + Na] +
12		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.85 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63-7.65 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.56 (1H, brs), 7.29-7.40 (3H, m), 6.50 (1H, s), 4.76-4.80 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.91-3.09 (4H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.30-1.44 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 458.1[M + H] +
13		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10-8.23 (4H, m), 7.87 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.45-7.55 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 4.75 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.55-4.65 (2H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.31 (9H, s); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 464.1 [M + H]+
14		Белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.26 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67-7.01 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.48-7.50 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.43-6.44 (1H, m), 4.66-4.69 (4H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.8 Hz ), 2.86-3.04 (4H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 1.25-1.34 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 539.1[M + H]⁺
15		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.66 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.65 (1H, brs), 7.63 (1H, s), 7.24-7.28 (1H, m.), 6.07 (1H, brs), 5.01 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.68-4.70 (2H, m), 3.00 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.85-2.95 (3H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.21-1.32 (2H, m); ЖХ/МС: 96.2%, МС (ЭРИ): m/z 438.1[M + H] +
16		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7.70-7.75 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 6.37 (1H, brs), 5.02 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.65-4.75 (2H, m), 3.95 (3H, s), 2.83-3.02 (4H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.20-1.31 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 420.1[M + H]+
17		Белый порошок;¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.59 (1H, s), 7.32-7.46 (3H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 6.84-7.09 (3H, m), 6.30 (1H, brs), 4.45-4.75 (4H, m), 3.37-3.49 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 1.20-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 519.2[M + Na]⁺
18		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.00 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.45-7.50 (1H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 6.51 (1H, s), 4.55 (2H, s), 4.35-4.50 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.15-1.35 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 469.9 [M + H]+
19		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.54-7.65 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 6.05 (1H, brs), 4.81 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70-4.80 (2H, m), 3.01 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.84-3.00 (4H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 1.25-1.39 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 445.1[M + Na] +
20		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.10-8.35 (4H, m), 7.67 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 4.80 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.55-4.75 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 2.78 (3H, d, J = 4.4 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.31 (6H, s); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 477.1 [M + Na]+
21		(S)-метил; грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.27-7.42 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.46 (1H, s), 5.37-5.50 (1H, m), 4.46-4.63 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 2.74-2.86 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.13-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 446.1[M + H] +
22		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.12 (1H, brs), 8.00-8.20 (3H, m), 7.83 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.42 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.50-4.60 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.28-1.43 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 99.0%, МС (ЭРИ): m/z 444.0[M + H] +
23		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.93-8.25 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.67-7.84 (3H, m), 7.28-7.42 (3H, m), 6.51 (1H, s), 4.76 (2H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 1.89-2.15 (4H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 417.1 [M + H] +
24		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.79 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (3H, brs), 7.81 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.51-7.58 (1H, m), 7.35-7.48 (3H, m), 6.56 (1H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.45-4.50 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 2.84 (2H, t, J = 12.4 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 1.20-1.40 (11H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 446.2 [M + H] +
25		(1R, 4R); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.98 (1H, brs), 7.88 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.29-7.45 (3H, m), 6.52 (1H, s), 4.76 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.14-3.26 (1H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 1.95-2.16 (4H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 1.12-1.43 (8H, m); ЖХ/МС: 98.1%, МС (ЭРИ): m/z 431.1[M + H] +
26		(1S, 4S); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.98 (1H, brs), 7.88 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.28-7.41 (3H, m), 6.51 (1H, s.), 4.76 (2H, s), 3.12-3.16 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, s), 2.75-2.89 (1H, m), 2.18-2.34 (2H, m), 1.73-1.85 (4H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 1.30 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 431.1[M + H] +
27		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.67 (1H, brs), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51-7.58 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 6.56 (1H, s), 4.59 (2H, s), 3.70-3.80 (2H, m), 3.40- 3.50 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 1.25-1.30 (4H, m), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.03 (3H, s); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 446.1 [M + H] +
28		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.12 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 6.41 (1H, s), 4.93 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.80-4.85 (2H, m), 2.88-3.08 (4H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 1.33-1.42 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 96.9%, МС (ЭРИ): m/z 405.1[M + H]+
29		желтый камедь; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.05 (1H, brs), 8.17 (1H, s), 7.95-8.15 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 6.56 (1H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.35-4.60 (2H, m), 3.10-3.35 (1H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 1.25-1.45 (2H, m); ЖХ/МС: 99.2%, МС (ЭРИ): m/z 424.0 [M + H]+
30		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.81 (1H, brs), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70-8.00 (5H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 6.57 (1H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.40-4.55 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.20-1.45 (6H, m), 0.80-0.90 (3H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 460.1 [M + H]+
31		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.60 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60-7.73 (3H, m), 7.58 (1H, s), 6.60 (1H, s), 5.31 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.70-4.80 (2H, m), 2.88-3.07 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 1.23-1.39 (8H, m); ЖХ/МС: 95.0%, МС (ЭРИ): m/z 417.2[M + H]+
32		Рацемическая смесь; белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.86 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.54-7.69 (3H, m), 7.28-7.42 (3H, m), 6.50 (1H, s), 4.95-5.05 (1H, m), 4.64-4.78 (2H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 2.94-3.09 (3H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 432.1 [M + H] +
33		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.61 (1H, s), 7.29-7.43 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 6.96 (1H, brs), 5.08 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.73-4.78 (2H, m), 2.85-3.09 (4H, m), 2.67 (3H, s), 1.84-1.89 (2H, m), 1.26-1.29 (8H, m); ЖХ/МС: 98.8%, МС (ЭРИ): m/z 421.0[M + H] +
34		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.23 (1H, brs), 7.83-7.92 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.30-7.46 (3H, m), 6.52 (1H, s), 4.85-4.95 (2H, m), 4.67 (2H, s), 3.04-3.23 (3H, m), 2.01-2.15 (2H, m), 1.43-1.60 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 415.2 [M + H] +
35		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.15 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.80-7.90 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.51-7.59 (1H, m), 7.37-7.49 (3H, m), 6.56 (1H, s), 4.63-4.65 (3H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.90-2.00 (2H, m), 1.25-1.50 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 432.1 [M + H] +
36		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.01 (1H, brs), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, s), 7.70-7.90 (4H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 6.56 (1H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.40-4.60 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.40-1.55 (2H, m); ЖХ/МС: 89%, МС (ЭРИ): m/z 516.1 [M + H]+
37		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.02 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90-8.10 (4H, m), 7.80 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.30-7.50 (3H, m), 6.56 (1H, s), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.35-4.50 (2H, m), 3.15-3.35 (1H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 1.25-1.45 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 408.0 [M + H]+
38		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, brs), 7.75-7.85 (4H, m), 7.73 (1H, s), 7.62-7.64 (1H, m), 7.46-7.56 (2H, m), 6.57 (1H, s), 4.68-4.78 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 3.29-3.33 (1H, m), 2.88-2.97 (3H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 1.32-1.47 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 466.0[M + H]+
39		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.78 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.30-7.39 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 6.44 (1H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.63-4.69 (2H, m), 3.93 (3H, s), 2.96-3.06 (1H, m), 2.82-2.94 (3H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 1.20-1.38 (8H, m); ЖХ/МС: 98.7%, МС (ЭРИ): m/z 462.1[M + H]+
40		белый порошок; ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 10.17 (1H, brs), 9.21 (1H, brs), 8.85-9.00 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.53-7.55 (1 H, m), 7.37-7.48 (3H, m), 6.59 (1H, s), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 2.87-3.05 (3H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 1.60-1.75 (2 H, m), 1.23 (6 H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 432.1 [M + H] +
41		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.17 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.21 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95-8.15 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.53-7.60 (1H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 6.56 (1H, s), 4.35-4.70 (4H, m), 3.20-3.45 (1H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 1.25-1.50 (2H, m); ЖХ/МС: 95.9%, МС (ЭРИ): m/z 458.1 [M + H]+
42		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.87 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.30-7.39 (1H, m), 7.07-7.18 (2H, m), 6.51 (1H, s), 4.71-4.88 (4H, m), 2.86-3.05 (4H, m), 1.84-1.93 (2H, m), 1.23-1.37 (8H, m); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 450.1[M + H]+
43		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.81 (1H, s), 7.55-7.74 (3H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 6.47 (1H, s), 4.71-4.84 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.89-3.11 (4H, m), 2.55 (3H, s), 1.88-1.96 (2H, m), 1.20-1.44 (8H, m); ЖХ/МС: 91.7%, МС (ЭРИ): m/z 446.1[M + H]+
44		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.59 (1H, s), 7.48-7.55 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.29-7.39 (3H, m), 7.03-7.13 (2H, m), 6.45 (1H, s), 4.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.64-4.75 (2H, m), 2.98-3.07 (1H, m), 2.85-2.97 (3H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 1.21-1.39 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 448.0[M + H]+
45		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 8.96 (1H, brs), 7.84 (1H, s), 7.68-7.80 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.25-7.36 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.67 (1H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.28-4.48 (2 1.70-1.88 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 432.1[M + H]+
46		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 8.23-8.30 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63-7.90 (7H, m), 6.57 (1H, s), 4.53-4.79 (4H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 2.86-2.99 (3H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 1.34-1.47 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 500.0[M + H]+
47		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 9.07 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, s), 7.60-7.87 (6H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.54 (1H, s), 4.60-4.69 (4H, m), 3.20-3.31 (1H, m), 2.83-2.97 (3H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 1.18-1.41 (8H, m); ЖХ/МС: 98.8%, МС (ЭРИ): m/z 432.0[M + H]+
48		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 9.32 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77-7.95 (6H, m), 7.67-7.75 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.43-7.54 (2H, m), 4.76 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.55-4.67 (2H, m), 3.28 (1H, s), 2.83-2.98 (3H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 99%, МС (ЭРИ): m/z 493.1[M + H]+
49		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.46-9.72 (2H, m), 8.64-8.85 (2H, m), 7.88 (3H, brs), 7.78 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.05-7.14 (1H, m), 6.63-6.71 (1H, m), 6.54 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.65-4.75 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.45-3.55 (2H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 2.87-2.99 (3H, m), 2.79 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.05-2.15 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 478.1 [M + H] +
50		белый порошок; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 7.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.87 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.48-7.60 (4H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.71-4.81 (4H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.04-3.10 (3H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 485.1[M + H]+
51		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.62 (1H, s), 7.27-7.37 (3H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 6.95-7.03 (3H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.60 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.77-4.91 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.20-3.32 (1H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 2.81-2.97 (2H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 98.3%, МС (ЭРИ): m/z 458.0[M + H]+
52		Рацемическая смесь; белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.86 (1H, s), 7.70-7.80 (2H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 6.51 (1H, s), 4.71-4.83 (3H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.91-3.07 (3H, m), 1.85-1.94 (4H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz); ЖХ/МС: 94.1%, МС (ЭРИ): m/z 470.0[M + Na] +
53		грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, , 400 МГц): δ 10.64 (1H, brs), 9.23 (1H, brs), 8.22 (3H, brs), 7.85 (1H, s), 7.17-7.41 (3H, m), 7.01-7.12 (1H, m), 4.65-4.89 (2H, m), 4.49-4.63 (2H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 3.01-3.18 (3H, m), 2.86-3.00 (3H, m), 2.58-2.78 (6H, m), 1.77-2.19 (6H, m), 1.34-1.50 (2H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 492.1 [M + H] +
54		желтый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.58 (1H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.70-4.85 (4H, m), 3.15-3.25 (4H, m), 2.86-3.07 (4H, m), 1.84-2.02 (6H, m), 1.26-1.36 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 435.1[M + H]+
55		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 9.17 (1H, brs), 8.15-8.25 (3H, m), 7.85 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.09-7.21 (3H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.55-4.65 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 2.65-2.73 (2H, m), 1.89-1.99 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.38-1.48 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3 H, t, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 408.1 [M + H] +
56		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.59 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.32 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.04-7.13 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63-6.71 (1H, m), 4.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.70-4.78 (2H, m), 2.86-3.07 (4H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 1.21-1.38 (8H, m); ЖХ/МС: 98.8%, МС (ЭРИ): m/z 458.1 [M + H] +
57		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.60 (1H, s), 7.41-7.48 (2H, m), 7.29-7.40 (4H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 6.87-6.97 (2H, m), 6.67-6.76 (1H, m), 5.13 (2H, s), 4.68-4.82 (4H, m), 2.85-3.08 (4H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 1.23-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 472.1 [M + H] +
58		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.30 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.34-7.53 (5H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 4.70-4.75 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.87-3.06 (4H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.25-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 93.0%, МС (ЭРИ): m/z 482.0 [M + H] +
59		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.86 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, s), 5.28 (2H, brs), 4.31-4.44 (2H, m), 2.84-2.93 (1H, m), 2.71-2.83 (2H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.80-1.00 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 483.0[M+H] +
60		светло-розовый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6+D2O, 400 МГц): δ 8.15 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.03 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.51-7.58 (1H, m), 7.38-7.47 (3H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 4.59-4.72 (2H, m), 4.36-4.58 (2H, m), 3.20-3.34 (1H, m), 3.10 (6H, s), 2.78-2.91 (2H, m), 1.80-1.97 (2H, m), 1.20-1.39 (2H, m); ЖХ/МС: 92.0%, MS (ESI-HRMS): m/z 433.2577[M + H]+
61		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 9.26 (1H, brs), 8.14-8.34 (3H, m), 7.87 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.24 (4H, m), 6.85-6.98 (3H, m), 6.78 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.52-4.71 (4H, m), 3.21-3.35 (1H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 1.37-1.52 (2H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 457.1[M + H]+
62		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.97 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.73-7.84 (4H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.57 (1H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.36-4.45 (2H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 2.87-2.94 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 12.4 Hz), 1.79-1.92 (2H, m), 1.14-1.42 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 438.0 [M + H] +
63		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 8.96 (1H, brs), 7.99-8.21 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.33-7.40 (2H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.43-4.56 (4H, m), 3.18-3.29 (4H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 1.30-1.44 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 471.0[M + H]+
64		желтый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 8.89 (1H, brs), 7.75-7.85 (4H, m), 7.24-7.36 (4H, m), 4.50-4.61 (4H, m), 3.07 (3H, s), 2.79-2.94 (4H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.29-1.38 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 437.1[M + H]+
65		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 9.02 (1H, brs), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72-7.90 (4H, m), 7.70 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (1H, s), 4.55-4.67 (4H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 2.85-2.94 (3H, m), 2.16 (3H, s), 1.82-1.93 (2H, m), 1.19-1.39 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 446.1[M + H]+
66		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400МГц): δ 7.56 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.57-6.65 (1H, m), 4.68-4.87 (4H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 2.95-3.09 (4H, m), 2.69-2.83 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.18-2.30 (2H, m), 1.95-2.09 (4H, m), 1.38-1.50 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 479.1[M + H]+
67		белый порошок; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 9.09 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74-7.84 (4H, m), 7.66 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.53 (1H, s), 4.55-4.66 (4H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 2.85-2.94 (3H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 1.18-1.42 (8H, m); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 466.1[M + H]+
68		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.95 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.70-7.80 (3H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.41-7.62 (5H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.25-4.50 (4H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 1.65-1.85 (4H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 481.0 [M + H] +
69		светло-голубой твердый; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.61 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.50 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.65-4.73 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.00-3.10 (1H, m), 2.82-2.97 (5H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 1.22-1.36 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 449.1[M + H]+
70		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.24 (1H, brs), 10.14 (1H, brs), 8.87 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 7.77-7.84 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.59 (2H, s), 4.44-4.55 (2H, m), 2.83-2.97 (3H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (6H, s), 1.65-1.76 (4H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.03-1.15 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 613.2[M + H]+
71		грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.53 (1H, brs), 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.19 (2H, s), 4.34-4.44 (2H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.17-1.23 (8H, m), 1.06-1.15 (2H, m), 0.95-1.06 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 457.1[M + H] +
72		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.21 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67-7.75 (2H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 4.63-4.79 (4H, m), 2.87-3.06 (4H, m), 1.88 (2H, d, J = 10.0 Hz), 1.26-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 482.1 [M + H] +
73		грязно-белый твердый; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.55-8.59 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.85 (2H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 5.87 (1H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.38-4.13 (2H, m), 3.26-3.28 (1H, m), 2.86-2.99 (3H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 1.39-1.42 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 492.1[M + H]+
74		светло-коричневый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 Hz): δ 8.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.63 (2H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.38-7.47 (2H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.15-7.25 (3H, m), 4.54 (2H, s), 4.24-4.40 (2H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.61-2.70 (1H, m), 1.48-1.66 (2H, m), 1.18 (6H, d, J = 7.2 Hz), 0.90-1.04 (2H, m); ЖХ/МС: 99.2%, МС (ЭРИ): m/z 531.1[M + Na] +
75		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.83 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.65 (2H, s), 4.43-4.46 (2H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 2.74-2.76 (1H, m), 2.39 (3H, s), 1.63-1.66 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.05-1.07 (2H, m); ЖХ/МС: 99.5%, МС (ЭРИ): m/z 446.1[M + H] +
76		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 7.73 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.64 (2H, s), 4.31-4.43 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.11 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.87-2.95 (1H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 1.56-1.69 (2H, m), 1.23 (6H, d, J = 7.2 Hz), 0.94-1.11 (2H, m); ЖХ/МС: 97.8%, МС (ЭРИ): m/z 483.0[M + H] +
77		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.59 (1H, s), 8.84 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.19-8.29 (1H, m), 7.94-8.06 (2H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.40-7.52 (2H, m), 4.92 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.81-4.91 (2H, m), 2.92-3.08 (4H, m), 1.86-2.04 (2H, m), 1.34-1.46 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 494.0[M + H] +
78		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.47 (1H, s), 8.26-8.28 (1H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.87-7.90 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 7.58-7.66 (4H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 4.75-4.82 (4H, m), 2.93-3.05 (4H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 1.28-1.38 (8H, m); ЖХ/МС: 99.4%, МС (ЭРИ): m/z 493.1[M + H]+
79		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.64 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.66 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.40-7.49 (4H, m), 7.15 (1H, m), 4.84-4.91 (1H, m), 4.63-4.66 (2H, m), 4.22-4.27 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 2.83-2.92 (3H, m), 2.78-2.92 (3H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 1.26-1.28 (8H, m); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 493.1[M + H]+
80		желтый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.19 (1H, brs), 8.63 (1H, t, J =6.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.89 (2H, m), 7.69-7.75 (3H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 4.78-4.86 (4H, m), 2.92-3.09 (4H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 1.27-1.42 (8H, m); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 494.1[M + H]+
81		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400МГц): δ 8.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75-7.87 (2H, m), 7.58-7.68 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.39-7.52 (2H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.04-7.14 (1H, m), 4.87-4.95 (1H, m), 4.50-4.62 (2H, m), 4.38-4.45 (1H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 2.87 (1H, s), 2.68-2.80 (2H, m), 1.18-1.29 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 509.0[M + H]+
82		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 10.14 (1H, brs), 7.57 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.17-7.31 (3H, m), 7.13 (1H, brs), 7.05-7.11 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.60-6.71 (2H, m), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.69-4.76 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 2.86-2.97 (3H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.24 (6H, s), 1.79-1.90 (4H, m), 1.22-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 608.3[M + Na] +
83		грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.61 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 6.55 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.74-4.78 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.21 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.92-3.07 (4H, m), 2.57 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.35 (3H, s), 1.87-1.89 (2H, m), 1.26-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 97.4%, МС (ЭРИ): m/z 464.1[M + H]+
84		грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.97 (1H, brs), 8.85 (1H, brs), 7.70 (1H, s), 7.28-7.39 (3H, m), 7.21-7.28 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.39-4.60 (2H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.09 (6H, s), 1.60-1.72 (4H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.95-1.14 (2H, m); ЖХ/МС: 98.5%, МС (ЭРИ): m/z 608.3[M + Na] +
85		желтый твердый; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.61 (1H, s), 7.23-7.25 (1H, m), 6.84-6.96 (3H, m), 6.56-6.59 (1H, m), 4.75-4.79 (2H, m), 4.68-4.70 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.02-3.05 (1H, m), 2.92-2.99 (3H, m), 2.48-2.58 (4H, m), 2.40 (6H, s), 1.89-1.97 (4H, m), 1.26-1.37 (8H, m); ЖХ/МС: 96.6%, МС (ЭРИ): m/z 563.3[M + H]+
86		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.91 (1H, brs), 8.84 (1H, brs), 7.70 (1H, s), 7.29-7.38 (3H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.07 (1H, s), 6.85-6.92 (1H, m), 6.61-6.66 (1H, m), 4.54 (2H, s), 4.38-4.49 (2H, m), 2.81-2.94 (3H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 2.27 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.59-1.73 (2H, m), 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.99-1.10 (5H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 529.3[M + H] +
87		белый твердый; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.24 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.65 (3H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.34-7.41 (4H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.68 (1H, t, J = 4.4 Hz), 4.82 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.53-4.57 (2H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 2.58-2.66 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 1.21-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 485.2[M + H]+
88		грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.58 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.10-7.32 (3H, m), 7.02-7.25 (2H, m), 6.95(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.52-6.79 (2H, m), 4.61-4.92 (4H, m), 2.82-3.12 (4H, m), 2.37 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.81-1.95 (2H, m), 1.27-1.46 (8H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz); ЖХ/МС: 97%, МС (ЭРИ): m/z 584.4[M + H] +
89		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 10.13 (1H, brs), 8.49 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.31-7.39 (3H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 6.81-6.84 (1H, m), 4.75 (2H, s), 4.48-4.51 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.39-2.48 (4H, m), 2.26 (6H, s), 1.82-1.85 (4H, m), 1.69-1.73 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.03-1.22 (2H, m); ЖХ/МС: 96.5%, МС (ЭРИ): m/z 613.3[M + H]+
90		белый твердый; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 10.03 (1H, brs), 8.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.57-7.59 (1H, m), 7.35-7.53 (7H, m), 6.98 (1H, brs), 4.77-4.79 (1H, m), 4.56-4.58 (2H, m), 4.24-4.27 (1H, m), 2.84-3.05 (4H, m), 2.66-2.67 (2H, m), 2.52-2.54 (2H, m), 2.32 (6H, s), 1.99-2.01 (2H, m), 1.80-1.83 (2H, m), 1.27-1.28 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 621.4[M + H]+
91		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.86 (1H, brs), 7.59 (1H, s), 7.43-7.50 (3H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80-6.83 (2H, m), 4.73-4.81 (4H, m), 2.90-3.04 (4H, m), 2.43-2.51 (4H, m), 2.31 (6H, s), 1.75-1.90 (4H, m), 1.27-1.29 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 586.4[M + H]+
92		белый порошок¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 10.41 (1H, brs), 8.44-8.50 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.44-7.56 (4H, m), 7.42 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.22-4.44 (4H, m), 2.67-2.91 (4H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.13 (6H, s), 1.63-1.78 (4H, m), 1.20 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.04-1.07 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 621.4[M + H] +
93		белый порошок; ¹H-ЯМР(ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.89 (1H, brs), 7.68-7.71 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 10.8, 9.20 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 8.40, 2.0 Hz), 6.65-6.73 (1H, m), 4.49-4.54 (4H, m), 2.87-2.94 (4H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.18-2.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.10 (6H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.64-1.68 (2H, m), 1.21-1.23 (8H, m); ЖХ/МС: 93.9%, МС (ЭРИ): m/z 626.4[M + Na] +
94		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.59 (1H, brs), 8.11 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.29-7.30 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, t, J = 3.6 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 6.64-6.67 (2H, m), 4.69-4.73 (4H, m), 2.94-3.03 (1H, m), 2.89-2.92 (3H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27 (6H, s), 1.98-2.01 (2H, m), 1.86-1.91 (4H, m), 1.29-1.33 (8H, m); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 620.3[M + H]+
95		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 10.62 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63 - 7.74 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.17 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.75-85 (2H, m), 2.86 - 3.06 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.35 (6H, s), 1.85 - 2.04 (4H, m), 1.24 - 1.32 (10H, m); ЖХ/МС: 93.5%, МС (ЭРИ): m/z 567.4[M + Na]+
96		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.86-7.92 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.43-7.49 (3H, m), 7.33-7.41 (3H, m), 4.72-4.75 (4H, m), 3.71 (3H, s), 2.90-3.05 (4H, m), 1.87-1.91 (2H, m), 1.27-1.36 (8H, m).; ЖХ/МС: 97.4%, МС (ЭРИ): m/z 496.3[M + H]+
97		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.90 (1H, brs), 8.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.88-7.95 (1H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.55-7.62 (1H, m), 7.41-7.55 (3H, m), 5.21 (2H, s), 4.15-4.45 (2H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.85-1.00 (2H, m); ЖХ/МС: 97.4%, МС (ЭРИ): m/z 483.3 [M+H]+
98		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.95 (1H, brs), 8.88 (1H, brs), 7.91 (1H, brs), 7.58-7.65 (3H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.24-2.28 (2H, m), 4.95 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.82-4.85 (2H, m), 2.96-3.02 (4H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 1.34-1.40 (2H, m), 1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 482.3[M+H]+
99		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.24 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.00-8.05 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.51-7.52 (1H, m), 7.50-7.51 (1H, m), 7.44-7.48 (4H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.70 (2H, s), 4.35-4.45 (2H, m), 2.84-2.92 (3H, m), 2.71-2.75 (1H, m), 1.66-1.69 (2H, m, 1.22 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.05-1.07 (2H, m); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 508.3[M + H] +
100		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.73 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.70-7.71 (2H, m), 7.58-7.61(2H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 4.58 (2H, s), 4.24-4.57 (2H, m), 2.87-2.90 (1H, m), 2.70-2.80 (3H, m), 1.60-1.65 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.97-1.02 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 560.1[M + H] +
101		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.25 (1H, brs), 7.89-7.95 (2H, m), 7.64-7.68 (6H, m), 7.45-7.49 (5H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 4.74-4.77 (2H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.91-3.03 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 1.39-1.41 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 95.1%, МС (ЭРИ): m/z 580.3[M + Na] +
102		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.56 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.49-7.56 (2H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 6.50 - 6.70 (2H, m), 4.86 (2H, d, J = 3.6 Hz), 4.55-4.69 (2H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 2.79-2.92 (3H, m), 1.77-1.83 (2H, m), 1.19-1.31 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 481.3[M + H]+
103		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.15(1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70-7.75 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.49-7.51 (1H, m), 7.42-7.45 (3H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 4.66-4.75(4H, m), 2.92-3.04 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 1.28-1.34 (8H, m); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 516.2[M + H]+
104		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.29 (1H, s), 6.20 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72-7.73 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.42-7.51 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.68-4.75 (4H, m), 2.91-3.06 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 1.28-1.38 (8H, m); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 550.3[M + H]+
105		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.10 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 10 Hz ), 7.69-7.71 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.57 (1H, t , J = 6.60 Hz), 7.42-7.45 (3H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.06-7.15 (3H, m), 4.69-4.76 (4H, m), 2.91-3.05 (4H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 1.32-1.35 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 574.3[M + H] +
106		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.12 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.42-7.47 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.74-4.77 (2H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.90-3.04 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.89-1.91 (2H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.33-1.37 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.0 (3H, t, J = 7.4 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 524.3[M + H]+
107		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.87 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45-7.56 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.38 (1H, brs), 4.50-4.67 (4H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 2.94-3.06 (1H, m), 2.80-2.92 (3H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 1.20-1.31 (14H, m); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z 540.3 [M+ H]+
108		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.16 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 9.6, 4.8 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 7.62 (1H, brs), 7.54-7.57 (1H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 4.66-4.77 (4H, m), 2.91-3.05 (4H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 1.31-1.37 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 500.2[M + H] +
109		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.66 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.58-7.60 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.28-7.36 (3H, m), 4.78-4.81 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.94-3.05 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.61 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.85-1.95 (4H, m), 1.77-1.82 (2H, m), 1.31-1.41 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 486.4[M + H]+
110		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.92 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.76-7.79 (2H, m), 7.60-7.62 (3H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 6.82-6.87 (1H, m), 4.85-4.91 (4H, m), 2.98-3.08 (4H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 1.47-1.52 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 482.3[M + H]+
111		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.49 (1H, brs), 7.59-7.68 (2H, m), 7.48-7.57 (2H, m), 7.30-7.43 (3H, m), 7.11-7.24 (2H, m), 6.55-6.64 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.85 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.50-4.60 (2H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 2.86-3.08 (3H, m), 1.97 (3H, s), 1.88 (2H, d, J = 11.2 Hz), 1.20-1.31 (8H, d, J = 6.84 Hz); ЖХ/МС: 95.8%, МС (ЭРИ): m/z 545.1[M + Na]+
112		белый порошок; ¹H-ЯМР(CDCl₃, 400 МГц): δ 8.71 (1H, brs), 7.60 (1H, s), 7.50-7.54 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 7.09-7.10 (2H, m), 6.78-6.83 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.55-6.58 (1H, m), 4.86 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.55-4.62 (2H, m), 3.00-3.03 (1H, m), 2.82-2.88 (3H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 1.22-1.30 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 499.4[M + H] +
113		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.92 (1H, brs), 7.58 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 7.35-7.38 (3H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 6.60-6.63 (2H, m), 4.83 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.60-4.65 (2H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 1.33-1.41 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 97.0%, МС (ЭРИ): m/z 499.2[M + H] +
114		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.66-7.69 (2H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 7.38-7.44 (3H, m), 7.24-7.25 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 6.66 (1H, s), 4.85 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.76-4.81 (1H, m), 3.94-4.05 (3H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 482.3[M + H]+
115		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 11.53 (1H, brs), 7.76 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56-7.60 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.08-5.12 (1H, m), 4.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 2.76-2.80 (2H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.17-2.21 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 518.3[M + Na] +
116		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.48 (1H, brs), 7.78 (1H, s), 7.45-7.65 (3H, m), 7.33-7.43 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 4.83 (2H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 2.96-3.10 (1H, m), 2.75-2.90 (3H, m), 2.19 (3H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.10-1.25 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 538.4 [M + H]+
117		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.55 (1H, brs), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, m), 7.36-7.40 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.63-6.65 (2H, m), 5.33-5.42 (2H, m), 4.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.70-4.74 (2H, m), 3.04-3.06 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 2.32-2.36 (1H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 1.59-1.66 (2H, m), 1.27-1.31 (8H, m); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 531.3[M + Na]+
118		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.52 (1H, brs), 7.59-7.66 (4H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.73-4.79 (4H, m), 3.02-3.08 (1H, m), 2.87-2.98 (3H, m), 1.84-1.87 (2H, m), 1.23-1.32 (8H, m); ЖХ/МС: 99.3%, МС (ЭРИ): m/z 481.3[M + H] +
119		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.68 (1H, brs), 7.61-7.63 (1H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.39-7.43 (3H, m), 7.21-7.26 (3H, m), 6.58 (1H, brs), 4.73 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.56-4.60 (2H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 2.76-2.82 (2H, m), 1.84-1.86 (2H, m), 1.25-1.44 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 515.2[M + H]+
120		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.36 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71-7.73 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.45-7.53 (4H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 4.68-4.76 (4H, m), 2.91-3.04 (4H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 1.35-1.39 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 95.5%, МС (ЭРИ): m/z 507.2[M + H]+
121		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.19 (1H, brs), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.52-7.58 (2H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.55 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.82 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.55-4.58 (2H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 2.81-2.91 (3H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.21-1.26 (2H, m); ЖХ/МС: 99.2%, МС (ЭРИ): m/z 526.3[M + H]+
122		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.94 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 6.95 (1H, s), 4.82-4.87 (4H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.96-3.04 (6H, m), 1.94-2.04 (6H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 486.3[M + H]+
123		Розовый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.15 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.47-7.48 (1H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 6.61 (1H, brs), 4.65-4.70 (2H, m), 4.56-4.59 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 2.75-2.81 (2H, m), 1.83-1.85 (2H, m), 1.20-1.32 (8H, m); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 482.2[M + H]+
124		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.06 (1H, brs), 8.65-8.75 (1H, m), 8.33 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz ), 7.71 (1H, s), 7.46-7.52 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.06 (1H, td, J = 7.6, 2.8 Hz), 4.93 (2H, s), 4.42-4.45 (2H, m), 2.82-2.91 (4H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.12-1.14 (2 H, m); ЖХ/МС: 98.6%, МС (ЭРИ): m/z 522.2[M + Na]+
125		Рацемическая смесь; белый порошок;¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.91 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 7.75 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52-7.56 (1H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 6.59 (1H, s), 4.78-4.89 (2H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 2.30-2.35 (1H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.40-1.50 (1H, m), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.05-1.15 (2H, m); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z = 481.2 [M + H]+
126		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.84 (1H, brs), 8.66 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.25 (1H, s), 7.71-7.73 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.45-7.47 (4H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.82-7.86 (2H, m), 4.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.94-3.07 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.34-2.37 (2H, m), 1.93-1.97 (4H, m), 1.35-1.41 (2H, m), 8.66 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 610.4[M + H]+
127		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.86 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.98-8.01 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.44-7.48 (4H, m), 4.69-4.75 (4H, m), 2.89-3.06 (4H, m), 2.70 (3H, s), 1.85-1.91 (2H, m), 1.28-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 524.3[M + H]+
128		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.57 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.30 (5H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.75-6.82 (1H, m), 4.87 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.70-4.80 (1H, m), 4.62 (4H, s), 2.87-3.06 (4H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 1.23-1.38 (8H, m); ЖХ/МС: 99.7%, МС (ЭРИ): m/z = 483.3 [M+ H]+
129		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.84 (1H, brs), 7.62-7.65 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m), 7.35-7.38 (3H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.61-6.64 (2H, m), 4.86 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.99-4.03 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 3.40 (2H, s), 2.99-3.05 (1H, m), 2.19-2.24 (2H, m), 1.43-1.45 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 98.3%, МС (ЭРИ): m/z 511.2[M + H]+
130		Рацемическая смесь; белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.17 (1H, brs), 7.61-7.63 (2H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, brs), 6.56 (1H, s), 4.88 (2H, s), 4.33-4.36 (2H, m), 3.82-3.85 (2H, m), 3.05-3.50 (2H, m), 2.88-3.03 (1H, m), 2.80-2.84 (3H, m), 2.58-2.64 (1H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 497.2[M + H] +.
131		(3R); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 10.45 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, s), 7.46-7.53 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.35 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, brs), 6.53 (1H, s), 4.75-5.01 (2H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 2.83-3.06 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.24-1.29 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 481.3[M + H]+
132		Белый порошок; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.54-7.59 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.27-7.29 (1H, m), 4.80-4.84 (2H, m), 4.69-4.72 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.15-3.21 (3H, m), 2.93-3.02 (3H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.02-2.07 (2H, m), 1.24-1.28 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 500.2[M + H]⁺
133		Белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.57-7.63 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 4.75-4.83 (4H, m), 4.71 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.92-3.06 (6H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 1.31-1.44 (2 H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 488.2[M + H]⁺
134		Белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.15 (1H, s), 7.63-7.65 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.39-7.42 (3H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 5.95-6.03 (1H, m), 4.68-4.82 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.93-3.10 (6H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 1.32-1.42 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 98.2%, МС (ЭРИ): m/z 523.3[M + Na]⁺
135		Белый порошок; ¹H -ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.57 (1H,s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 6.93(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 4.73-4.81 (4H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 2.86-3.08 (4H, m), 2.23-2.33 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 1.51-1.64 (4H, m), 1.39-1.46 (2H, m), 1.23-1.38 (10H, m); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z = 489.3 [M + H]⁺
136		Белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.10 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 6.41-6.51 (1H, m), 4.81 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.38-4.42 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.10-1.22 (2 H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 516.2[M + H]⁺
137		Белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.96 (1H, s), 7.59-7.61 (2H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.32-7.41 (3H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 6.39 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.53-4.56 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 2.72-2.78 (2H, m), 1.82-1.84 (2H, m), 1.18-1.29 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 482.3[M + H]⁺
138		Желтый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.58 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 7.33-7.35 (2H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.37 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.66-4.69 (4H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 2.89-2.95 (3H, m ), 1.85-1.89 (2H, m), 1.55 (6H, s), 1.24-1.34 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 541.3[M + H]⁺
139		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.43 (1H, s), 8.25-8.26 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.48-7.53 (3H, m), 7.32 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.68-4.73 (4H, m), 2.0-3.04 (4H, m), 1.90-1.93 (2H, m ), 1.28-1.37 (8H, m); ЖХ/МС: 97.6%, МС (ЭРИ): m/z 483.1[M + H]⁺
140		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.81 (1H, brs), 7.72 (1H, s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 6.86-6.94 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.18-4.32 (2H, m), 2.84-2.96 (1H, m), 2.65-2.81 (3H, m), 1.60-1.72 (2H, m),1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 0.94-1.09 (2H, m); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 498.1 [M + H]⁺
141		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.79 (1H, brs), 7.71 (1H, brs), 7.37-7.51 (3H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.61 (2H, s), 4.20-4.25 (2H, m), 2.82-2.95 (1H, m), 2.63-2.79 (3H, m), 1.97-2.10 (1H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.21 (2H, d, J = 7.2 Hz), 0.86-1.15 (6H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 565.2[M + H]⁺
142		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.82-7.91 (2H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz) 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.93 (2H, brs), 4.75-4.82 (2H, m), 2.86-3.06 (4H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 1.29-1.38 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 432.2[M + H]⁺
143		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ11.10 (1H, brs), 9.62 (1H, brs), 8.91 (1H, brs), 7.71 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50-7.57 (2H, m), 7.31-7.42 (3H, m), 6.98 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, s), 4.85 (2H, s), 4.10-4.28 (2H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 2.58-2.78 (3H, m), 2.43-2.47 (2H, m), 2.26 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 2.12 (6H, s), 1.72-1.80 (2H, m), 1.42-1.52 (2H, m), 1.20 (6H, d, J = 7.2 Hz), 0.81-0.98 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 609.2[M + H]⁺
144		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 11.30 (1H, brs), 10.08 (1H, brs), 8.90 (1H, brs), 7.72 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49-7.61 (2 H, m), 7.30-7.42 (3 H, m), 6.98 (1 H, t, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, s), 4.88 (2H, s), 4.10-4.65 (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 2.65-2.77 (3H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 1.49-1.61 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.91-1.01 (2H, m), 0.81-0.90 (4H, m); ЖХ/МС: 96.9%, МС (ЭРИ): m/z 564.1[M + H]⁺
145		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 11.17 (1H, brs), 9.68 (1H, s), 8.89 (1H, brs), 7.73 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.62 (1H, s), 4.87 (2H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 2.64-2.81 (3H, m), 2.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.09-2.20 (1H, m), 1.50-1.62 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 0.95-1.02 (8H, m); ЖХ/МС: 97.7%, МС (ЭРИ): m/z 580.1[M + H]⁺
146		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.95 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.81-7.88 (1H, m), 7.70-7.77 (2H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.46-7.55 (2H, m), 7.35 (1H, s), 4.61 (2H, s), 4.18-4.39 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 2.70-2,82 (3H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.4 Hz), 0.93-1.10 (2H, m); ЖХ/МС: 98.7%, МС (ЭРИ): m/z 525.1[M + H]⁺
147		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.83 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.69-7.79 (2H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 4.61 (2H, s), 4.15-4.32 (2H, m), 3.45-3.57 (4H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 2.66-2.79 (3H, m), 1.81-1.92 (4H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz) 0.91-1.05 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 579.3[M + H]⁺
148		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.56-7.65 (2H, m), 7.43-7.56 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 4.56-4.85 (6H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 2.85-3.05 (6H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.23-1.40 (8H, m), 1.13-1.23 (6H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 579.2[M + Na]⁺
149		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400МГц): δ 10.30 (1H, brs), 7.53-7.62 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.65 (1 H, brs), 6.58-6.62 (2H, m), 4.89 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.62-4.70 (2H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.02 (6H, s), 2.81-2.90 (3H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 1.29 (8H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 97.1%, МС (ЭРИ): m/z 567.3 [M + H]⁺
150		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.71 (1H, brs), 7.97 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.44-7.51 (1H, m), 7.28-7.39 (4H, m), 4.56-4.68 (2H, m), 4.26-4.38 (2H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 2.75-2.93 (5H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 1.84 (3H, s), 1.62-1.78 (4H, m), 1.17-1.24 (9H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 565.2 [M + Na]⁺
151		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.12 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.57-7.68 (4H, m), 7.35-7.47 (5H, m), 6.40 (1H, brs), 4.68-4.82 (4H, m), 2.89-3.08 (7H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 1.29-1.38 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 98.5%, МС (ЭРИ): m/z 565.2[M + H] ⁺
152		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.22 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.57-7.69 (4H, m), 7.30-7.44 (5H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 4.60-4.82 (4H, m), 2.85-3.06 (4H, m), 1.80-1.99 (2H, m), 1.20-1.40 (8H, m); ЖХ/МС: 99.5%, МС (ЭРИ): m/z 551.1[M + H]⁺
153		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6_,400 МГц): δ 9.34 (1H, s), 8.88-8.92 (2H, m), 8.65 (1H, s), 8.31-8.37 (1H, m), 8.24-8.29 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.66-7.75 (2H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 4.84 (2H, s), 4.29-4.33 (2H, m), 2.73-2.93 (7H, m), 1.62-1.67 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.98-1.11 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 551.3 [M + H]⁺
154		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.04 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.63 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.59 (1H, s), 7.36-7.43 (3H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 4.75-4.85 (2H, m), 4.69 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.70-3.80 (4H, m), 3.09-3.23 (1H, m), 2.95-3.01 (3H, m), 2.40-2.50 (4H, m), 2.33 (3H, s), 1.95-2.10 (2H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 98.8%, МС (ЭРИ): m/z 558.4[M + H]⁺
155		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.17 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.64-7.69 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.37-7.41 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.72-4.82 (2H, m), 4.67 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.13-4.26 (1H, m), 3.98-4.05 (2H, m), 3.49-3.58 (2H, m), 2.93-3.05 (4H, m) 1.98-2.05 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 1.25-1.34 (10H, m); ЖХ/МС: 99.1%, МС (ЭРИ): m/z 559.3[M + H]⁺
156		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.65 (1H, brs), 7.71-7.75 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.31-7.44 (3H, m), 4.65 (2H, s), 4.35-4.41 (2H, m), 3.69-3.76 (4H, m), 2.92-2.97 (4H, m), 2.76-2.90 (4H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 1.19-1.25 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 517.3[M + H]⁺
157		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.44-7.51 (1H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 12.8, 4.8 Hz), 4.66-4.75 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.21-3.43 (1H, m), 3.05 (3 H, d, J = 4.4 Hz), 2.86-2.99 (3H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 96.8%, МС (ЭРИ): m/z 557.3[M + H] ⁺
158		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃,400 МГц): δ 8.16 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.39-7.49 (4H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.61-4.74 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.86-3.02 (4H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 1.20-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 98.3%, МС (ЭРИ): m/z 575.3 [M + H]⁺
159		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.90 (1H, brs), 8.44 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.52-7.61 (3H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 4.60 (2H, s), 4.35-4.41 (2H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 1.74-1.83 (2H, m), 1.05-1.25 (8H, m); ЖХ/МС: 98.3%, МС (ЭРИ): m/z 498.2[M + H]⁺.
160		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.99 (1H, s), 7.54-7.61 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.41-7.47 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.64 (1H, q, J = 4.4 Hz), 4.50-4.68 (4H, m) 3.10-3.21 (1H, m), 2.90-3.00 (3H, m), 2.92-2.96 (1H, m), 2.77-2.83 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.94-2.05 (2H, m), 1.31-1.45 (2H, m), 1.25 (6 H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 553.3[M + H] ⁺.
161		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.12 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63-7.70 (3H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 6.52 (1H, brs), 4.63-4.90 (4H, m), 2.85-3.10 (5H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 1.25-1.28 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.85-1.90 (2H, m), 0.65-0.70 (2H, m); ЖХ/МС: 98.7%, МС (ЭРИ): m/z 565.3[M + H] ⁺.
162		грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.20-8.30 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.70-7.76 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.5 (1H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.30-3.40 (4H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 2.00-2.15 (4H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100 %, МС (ЭРИ): m/z 495.1[M + H]+
163		Рацемическая смесь; желтая камедь; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.59 (1H, brs), 9.38 (1H, brs), 9.22 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.24 (6H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.85-7.95 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.35-7.50 (4H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 6.62 (1H, s), 5.21 (1H, m), 4.82 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.45-3.55 (1H, m), 3.25-3.45 (3H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 495.2 [M + H]+.
164		Рацемическая смесь; бесцеветная камедь; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.20-9.75 (3H, brs), 8.88 (1H, brs), 8.18 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.30-7.60 (6H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 6.50-6.70 (2H, m), 4.95-5.10 (1H, m) 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 532.1 [M + Na]+
165		грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 9.13-9.25 (2H, m), 98.93-9.06 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, s), 8.04-8.12 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.55-7.63 (1H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, s), 4.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.35-3.40 (2H, m), 3.15-3.20 (1H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 1.84-2.00 (4H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 493.2[M + H] +
166		Рацемическая смесь; белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.45 (1H, brs), 8.84 (1H, brs), 8.19 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.75-7.84 (2H, m), 7.35-7.55 (6H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (1H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.20-3.40 (4H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 2.100-2.25 (2H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 544.1 [M + H]+
167		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.17 (1H, s), 8.00-8.15 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.80-7.82 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.53 (1H, s), 4.89 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.23-3.35 (5H, m), 3.10-3.15 (4H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 494.1 [M + H] +
168		грязно-белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.21 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.55-8.65 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, s), 4.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.14-3.18 (1H, m), 2.86-3.10 (4H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 493.1 [M + H] +
169		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 10.47 (1H, brs), 9.21-9.22 (1H, m), 8.71-8.72 (1H, m), 8.49-8.50 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.77-7.95 (3H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.43-7.47 (3H, m), 6.60 (1H, s), 4.75 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.39-3.45 (2H, m), 3.14-3.18 (1H, m) 3.00-3.03 (2H, m), 2.90-2.92 (1H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 1.72-1.85 (2H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 531.1 [M + Na] +
170		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.81 (1H, brs), 9.16 (1H, brs), 8.44 (1H, s), 8.30-8.40 (1H, m), 8.10-8.25 (1H, m), 7.83-7.91 (2H, m), 7.69-7.78 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.42 (3H, m), 6.52 (1H, s), 4.88 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 3.24-3.42 (2H, m) 3.10-3.20 (2H, m), 2.15-2.30 (4H, m), 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 99.4%, МС (ЭРИ): m/z 527.1 [M + H] +
171		желтый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.30 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.25-8.45 (4H, m), 8.16-8.25 (2H, m), 8.11 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.51-7.63 (2H, m), 7.35-7.51 (4H, m), 6.60 (1H, s), 4.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.45-1.63 (2 H, m), 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 536.1 [M + H] +.
172		желтый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 9.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.24-8.35 (3H, m), 8.16-8.26 (2H, m), 8.11 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.58-7.66 (1H, m), 7.29-7.55 (5H, m), 6.63 (1H, s), 4.84 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.43-4.53 (1H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.25-3.34 (1H, m), 3.08-3.23 (2H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 1.85-2.05 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 97.7%, МС (ЭРИ): m/z 558.1 [M + Na] +
173		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.10-8.23 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.86 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29-7.43 (3H, m), 6.53 (1H, s), 4.91-4.98 (1H, m), 4.83-4.91 (2H, m), 3.42-3.58 (2H, m), 3.20-3.35 (3H, m), 2.16-2.38 (4H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 96.6%, МС (ЭРИ): m/z 543.0[M + H]⁺
174		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 12.09 (1H, brs), 9.93 (1H, brs), 9.66 (1H, brs), 9.09 (1H, brs), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.83 (2H, s), 7.50-7.62 (1H, m), 7.35-7.48 (3H, m), 6.58 (1H, s), 4.63 (4H, d, J = 6.0 Hz), 3.59-3.75 (2H, m), 3.42-3.59 (5H, m), 3.26-3.42 (2H, m), 2.95-3.11 (1H, m), 2.71-2.90 (2H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 1.44-1.66 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 501.1[M + H] +
175		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.30 (1H, brs), 7.64-7.66 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 6.82-6.86 (1H, m), 6.5 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.99 (1H, brs), 4.92 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.20 (2H, s), 3.86-3.91 (2H, m), 3.32-3.37 (2H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 1.28 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 481.3[M + H]+
176		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.89 (1H, brs), 8.32 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70-7.75 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.43-4.49 (1H, m), 4.27-4.30 (4H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 2.82-2.91 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.10-1.22 (8H, m); ЖХ/МС: 98.8%, МС (ЭРИ): m/z 581.3[M + H] +
177		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.87 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.75-4.85 (2H, mhH), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.06-4.33 (3H m), 3.90-4.05 (2H, m), 3.42-3.57 (2H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 2.91-3.10 (3H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 1.80-1.15 (2H, m), 1.55-1.76 (4H, m), 1.27 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 98.1%, МС (ЭРИ): m/z = 581.3[M + Na]⁺
178		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400МГц): δ 13.00 (1H, brs), 9.76 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.72 (1H, s), 7.69 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.47 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 4.64-4.82 (4H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 3.81-3.93 (2H, m), 2.87-3.02 (3H, m), 2.56 (3H, s), 1.95-2.02 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 1.37-1.48 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 573.3[M + H] ⁺
179		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 8.71 (1H, brs), 7.74 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.49-7.52 (1H, m), 7.31-7.48 (3H, m), 4.65(2H, s), 4.45-4.51 (2H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 2.60-2.90 (7H, m), 2.30-2.50 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.10-1.30 (8H, m); ЖХ/МС: 98.3%, МС (ЭРИ): m/z 530.3[M + H] ⁺
180		белый порошок; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 7.67 (1H, s), 7.60-7.63 (3H, m), 7.40-7.42 (3H, m), 4.78-4.85 (2H, m), 4.71 (2H, s), 3.25-3.35 (1H, m), 3.05-3.20 (8H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 516.3[M + H] ⁺
181		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃ , 400 МГц,): δ 8.68 (1H, brs), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.59 (2H, m), 7.26-7.37 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.79 (2H, s), 4.70-4.80 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.80-2.99 (4H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.17-1.26 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 462.1[M + H]⁺
182		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.85 (1H, s), 7.60-7.66 (2H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 6.67 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.97 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.43-4.49 (2H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 2.75-2.80 (1H, m), 2.72-2.75 (2H, m), 1.59-1.64 (2H, m), 1.28-1.30 (6H, m), 1.10-1.19 (2H, m); ЖХ/МС: 96.5%, МС (ЭРИ): m/z 515.2[M + H]⁺
183		(S)-метил; белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.16 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60-7.65 (2H, m) 7.45-7.51 (1H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 4.36-4.54 (2H, m), 2.95-3.07 (1H, m), 2.66-2.88 (3H, m), 1.68-1.85 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.05-1.22 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 496.2[M + H] ⁺
184		белый порошок; ¹H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ 11.37 (1H, brs), 7.70 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.52 (1H, s), 4.78 (2H, s), 4.39-4.42 (2H, m), 2.82-2.94 (3H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.36 (3 H, s), 1.64-1.67 (2H, m), 1.21-1.23 (6H, d, J = 7.2 Hz ), 1.01-1.11 (2H, m); ЖХ/МС: 98.1%, МС (ЭРИ): m/z 495.3[M + H]⁺
185		белый порошок; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ: 7.60 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.49 (1H, s), 5.07 (2H, s), 4.20-4.33 (2H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.95-1.10 (2H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 497.3[M + H] ⁺
186		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.67 (1H, s), 7.58-7.66 (2H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.97 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.30-4.45 (2H, m), 3.96 (3H, s), 2.95-3.08 (1H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 2.58-2.69 (2H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.01-1.16 (2 H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 511.3[M + H] ⁺
187		(S)-метил; белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.85 (1H, brs), 7.60-7.67 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 7.29-7.40 (3H, m), 7.11-7.25 (2H, m), 6.58-6.65 (2H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 2.94-3.08 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 1.53-1.67 (5H, m), 1.19-1.30 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 495.3[M + H]⁺
188		(R)-метил; белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.85 (1H, brs), 7.60-7.67 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43-7.49 (1H, m), 7.29-7.40 (3H, m), 7.11-7.25 (2H, m), 6.58-6.65 (2H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 2.94-3.08 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 1.53-1.67 (5H, m), 1.19-1.30 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 495.3[M + H]⁺
189		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.04 (1H, s), 7.61 (1H, s) 7.50-7.55 (1H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 4.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65-4.70 (2H, m), 3.55-3.59 (2H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 2.985-2.95 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.10-2.20 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 7.06 Hz); ЖХ/МС: 94.97%, МС (ЭРИ): m/z 535.3[M+H]⁺
190		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.50 (1H, brs), 7.60-7.65 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 6.52-6.60 (2H, m), 4.82 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.58-4.68 (2H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 2.8-2.93 (3H, m), 2.37 (3H, s), 1.77-1.87 (2H, m), 1.24-1.32 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 495.3[M + H]⁺
191		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 8.44 (1H, brs), 7.58-7.68 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz) 7.31-7.38 (2H, m), 7.10-7.24 (3H, m), 6.60 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.45-6.54 (1H, m), 4.82 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.60-4.65 (2H, m), 2.97-3.08 (1H, m), 2.81-2.94 (3H, m), 2.39 (3H, s), 1.80-1.85 (2H, m), 1.23-1.33 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 495.3[M+H]⁺
192		(S)-метил; белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.61 (1H, s), 7.50-7.56 (2H, m), 7.27-7.37 (3H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 5.44-5.54 (1H, m), 4.52-4.64 (2H, m), 2.80-3.06 (12H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.48 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.26-1.33 (8H, m); ЖХ/МС: 99.4%, МС (ЭРИ): m/z 530.4[M + H] ⁺
193		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 7.59 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.17 (1H, s), 4.87 (2H, d, J = 6.0Hz), 4.72-4.77 (2H, m), 2.90-3.09 (12H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 1.27 (8H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 550.3[M+H]⁺
194		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.71 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.93 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.65-4.80 (2H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 2.83-2.95 (3H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 1.24-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 527.3[M + H]⁺
195		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.14-8.20 (1H, m), 7.56 (1H, s) 7.50 (1H, d, J = 2.4 Hz) 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.02 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.82-4.91 (2H, m), 4.25-4.37 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 2.89-3.05 (4H, m), 2.70-2.82 (2H, m), 2.16-2.24 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 1.35-1.41 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 549.3[M + H]⁺
196		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.50-7.59 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.70-4.85 (4H, m), 3.98-4.14 (1H, m), 2.89-3.13 (6H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 1.27-1.44 (10H, m); ЖХ/МС: 96.8%, МС (ЭРИ): m/z 614.3[M + Na] ⁺
197		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.38 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.54 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.70-4.91 (4H, m), 2.85-3.10 (7H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 1.26-1.42 (8H, m); ЖХ/МС: 98.0%, МС (ЭРИ): m/z 523.2[M + H] ⁺
198		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 7.69 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.58 (1H, s), 7.50-7.56 (1H, m), 7.39 (1H, t, J= 7.95 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.85 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.70-4.75 (2H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 2.86-3.07 (6H, m), 2.72-2.75 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 1.28 (8H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 578.3[M+H]⁺
199		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.93 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.62-7.71 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m) 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.77-4.95 (4H, m), 3.97-4.16 (1H, m), 2.93-3.15 (3H, m), 1.93-2.04 (5H, m), 1.66 (6H, s), 1.31-1.44 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 566.2[M + H]⁺
200		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 7.70 (1H, s),7.60 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 6.97 (1H, s), 6.79 (1H, brt, J = 5.2 Hz), 4.64-4.77 (4H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 3.72-3.78 (4H, m), 3.50-3.75 (2H, m), 2.84-3.08 (4H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 1.25-1.35 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 579.3[M + H]⁺
201		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.72 (1H, d, J = 2.45 Hz), 7.68 (1H, s), 7.51-7.61 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.07 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.07 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.69-4.83 (4H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 2.88-3.08 (4H, m), 1.76-1.98 (4H, m), 1.49-1.57 (4H, m), 1.33-1.45 (2H, m), 1.27-1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 615.3[M + Na] ⁺
202		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400МГц): δ 7.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.89 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 3.80 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.88-3.05 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 551.2[M + H] ⁺
203		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400МГц): δ 7.59 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.43 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 4.88 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.71-4.83 (2H, m), 3.78-3.90 (4H, m), 2.84-3.08 (8H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 1.31-1.41 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 551.2[M + H] ⁺
204		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 7.58 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.38-7.42 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.14 (1H, s), 4.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.70-4.80 (2H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 2.87-3.06 (4H, m), 2.49-2.59 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 1.68-1.72 (2H, m), 1.24-1.43 (11H, m), 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 563.3[M + H]⁺
205		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.56-7.62 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.73-6.76 (1H, m), 4.77- 4.94 (2H, m), 4.42-4.71 (4H, m), 4.33-4.39 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.67 (1 H, dd, J = 12.0, 4.4 Hz), 2.83-3.09 (4H, m), 1.84-1.88 (2H, m), 1.27-1.33 (8 H, m); ЖХ/МС: 91.5%, МС (ЭРИ): m/z 565.2[M + H]⁺
206		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.58 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.17-7.26 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.01 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.76-4.91 (2H, m), 3.84-3.97 (4H, m), 2.89-3.07 (8H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 1.25-1.40 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 485.2[M + H] ⁺
207		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 8.47 (1H, brs), 7.62-7.65 (2H, m), 7.43-7.52 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 6.41 (1H, s), 4.78-4.85 (6H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 2.90-3.06 (3H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 1.48-1.54 (2H, m), 1.19-1.34 (6H, m); ЖХ/МС: 97.4%, МС (ЭРИ): m/z 518.1[M + Na]⁺
208		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.35-7.70 (7H, m), 4.95-5.34 (2H, m), 4.44-4.64 (2H, m), 3.19-3.78 (6H, m), 2.95-3.13 (1H, m), 1.78-1.91 (4H, m), 1.24-1.29 (6H, m); ЖХ/МС: 97.1%, МС (ЭРИ): m/z 522.3[M + H] ⁺
209		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.26 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 7.56-7.67 (3H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 4.72 (2H, s), 3.40-3.45 (4H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 1.97-2.05 (3H, m), 1.53-1.69 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 507.3 [M + H]⁺
210		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.86 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.61-7.69 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.73-4.95 (4H, m), 2.89-3.06 (4H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.65 (6H, s), 1.29-1.38 (2H, m) 1.26 (6H, d, J = 7.0 Hz); ЖХ/МС: 94.9%, МС (ЭРИ): m/z 524.1[M + H]⁺
211		(3R); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.64-7.72 (1H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.78 (0.7H, t, J = 6.0 Hz) 6.56 (0.3H, t, J = 5.5 Hz), 5.28-5.39 (1H, m) 5.09-5.25 (1H, m), 4.46-4.79 (4H, m), 3.68-4.02 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 2.78-3.02 (5H, m) 2.35-2.52 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 1.75-1.91 (1H, m) 1.53-1.66 (1H, m), 1.30 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.17-1.23 (3H,m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 577.2[M + H]⁺
212		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.28 (1H, brs), 8.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63-7.77 (3H, m), 7.51-7.63 (3H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 5.20 (1H, brs), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.22-3.53 (6H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 1.88-2.00 (4H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 523.2[M + H]⁺
213		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.22- 8.31 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.73-7.81 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 5.51 (1H, s), 4.56 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.34-3.43 (2H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 1.93-2.01 (3H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.33 (7 H, d, J = 7.0 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 529.2[M + Na]⁺
214		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.56 (1H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 6.4, 2.4 Hz), 6.07-6.14 (1H, m), 6.05 (1H, s), 4.65-4.75 (2H, m), 4.56-4.61 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.09-3.23 (1H, m), 2.84-3.06 (3H, m), 2.5 (3H, s), 1.96-2.04 (2H, m), 1.43-1.57(2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 490.2[M + H] ⁺
215		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.78 (1H, brs), 8.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, s), 7.80 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 4.78 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.35-3.40 (2H, m), 3.08-3.16(1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 1.53-1.67 (2H, m), 1.32 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 530.3[M + H] ⁺
216		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.08 (1H, brt, J = 6.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7.83 (1H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 4.90-5.02 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.99-3.08 (1H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 2.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.69-1.93 (3H, m), 1.23-1.30 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 507.2[M + H]⁺
217		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.75-8.89 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 2.8 Hz ), 4.88-5.01 (2H, m), 4.82 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.96-3.01 (1H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 2.7 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.78-1.86 (2H, m), 1.60-1.77 (7H, m), 1.22-1.29 (8H, m); ЖХ/МС: 94.8 %, МС (ЭРИ): m/z 538.4[M + H]⁺
218		Смесь двух транс-изомеров; белый порошок; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 9.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.21-8.26 (1H, m), 8.11-8.19 (2H, m), 7.93-8.02 (1H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 7.61-7.77 (3H, m), 4.97-5.08 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 3.75-3.86 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 2.93-3.05 (2H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 1.95-2.16 (2H, m), 1.64-1.78 (1H, m), 1.27 (6 H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 546.2[M + Na]⁺
219		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.10 (1 H, brt, J = 6.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.57-4.68 (2H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 2.78 (2H, s), 1.66-1.79 (2H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 523.1[M + H]⁺
220		Рацемическая смесь; белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.24-7.25 (2H, m), 6.33-6.41 (1H, m), 5.43-5.55 (1H, m), 4.86-4.93 (1H, m), 4.71-4.83 (3H, m), 2.86-2.98 (4H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 1.23-1.26 (8H, m), 1..19 (3H, d, J = 7.09 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 476.2[M + H] ⁺
221		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.95-9.10 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.56-7.61 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.86-4.96 (2H, m), 4.57-4.64 (2H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 2.65 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.78-1.87(2H, m), 1.57-1.70 (7H, m), 1.20-1.29 (8H, m); ЖХ/МС: 97.5%, МС (ЭРИ): m/z 526.2[M + Na] ⁺
222		Смесь двух транс-изомеров; белый порошок;¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.04 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.29 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.09-8.22 (2 H, m), 7.94-8.04 (1H, m), 7.65-7.82 (5H, m), 5.07-5.15 (2H, m), 3.67-3.80 (2H, m), 3.54-3.61 (1H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 2.86-3.00 (2H, m), 2.73-2.78 (1H, m), 2.03-2.08 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 1.51-1.67 (1H, m), 1.26 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 99.6%, МС (ЭРИ): m/z 523.2[M+H]⁺
223		Смесь двух транс-изомеров; белый порошок;¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.25-9.38 (1H, m), 7.66-7.67 (2H, m), 7.58-7.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.35-7.37 (2H, m), 7.27-7.28 (1H, m), 6.36-6.40 (1H, m), 5.16-5.23 (1H, m), 4.52-3.63 (2H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.38-3.40 (2H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 2.96-3.05 (1H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 2.63-2.66 (1H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 1.66-1.67 (6H,m), 1.20-1.24 (6H, d, J = 4.8 Hz); ЖХ/МС:100%, МС (ЭРИ): m/z 520.2[M+H]⁺
224		белый порошок; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 9.07-9.18 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.54-7.61 (1H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.28-7.32 (1H,m), 6.39 (1H, d, J = 2.5 Hz), 5.03 (1H, brs), 4.55-4.65 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 2.71-2.80 (2H, m), 1.83-1.95 (3H, m), 1.68 (6H, s), 1.43-1.56 (2H, m), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 504.2[M + H]⁺
225		(3R, 4R); белый порошок; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц):δ 8.30-8.39 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 7.58-7.69 (4H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 4.55-4.75 (2H, m), 3.75-4.06 (1H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 2.90-3.06 (2H, m), 2.52-2.69 (1H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 1.68-180 (1 H, m), 1.36-1.60 (2H, m), 1.20-1.31 (6H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 522.3[M+H]⁺
226		(3S, 4S); белый порошок;¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц):δ 8.30-8.39 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70-7.83 (2H, m), 7.58-7.69 (4H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 4.55-4.75 (2H, m), 3.75-4.06 (1H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 3.08-3.19 (2H, m), 2.90-3.06 (2H, m), 2.52-2.69 (1H, m), 2.38-2.50 (1H, m), 1.68-180 (1 H, m), 1.36-1.60 (2H, m), 1.20-1.31 (6H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 522.3[M+H]⁺
227		белый порошок; ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 9.55-9.71 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.34-7.43 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.63-4.72 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.17-3.26 (2H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 2.68-2.77 (2H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 1.92-1.985 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1.35-1048 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.5 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 527.2[M + Na]⁺
228		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.00-9.05 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.31-7.4 (2H, m), 7.27-7.3 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.53-4.65 (4H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 2.65 (2H, s), 1.69 (6H, s), 1.6-1.65 (2H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 520.2 [M + H]⁺
229		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.31-9.48 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 6.39 (1H, s), 5.37-5.37 (1H, m), 4.60 (2H, s), 3.41-3.59 (2H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 2.95-3.06 (3H, m), 1.6-1.81 (10H, m), 1.19-1.24 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 520.2 [M + H]⁺
230		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.15-9.26 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.10-7.17 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.89-3.06 (4H, m), 2.65 (3H, s), 1.86-1.94 (2H, m), 1.67 (6H, s), 1.30-1.40 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 504.3 [M + H]⁺
231		Белый порошок; ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7.54-7.58 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 6.03-6.11 (2H, m), 4.65-4.79 (2H, m), 4.48-4.63 (2H, m), 3.61 (3H, s), 2.86-3.07 (4H, m), 2.50 (3H, s), 1.89-1.98 (2H, m), 1.37-1.49 (8H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 518.3 [M + H] ⁺
232		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.15-9.35 (1H, m), 7.64-7.66 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.98 (1H, brs), 4.58 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.36 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.12-3.13 (2H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 2.56-2.64 (m, 5H), 1.77-1.80 (m, 3H), 1.66 (6H, s), 1.20-1.30 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 518.3 [M + H]⁺
233		(3R, 4R); белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.20-9.33 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m), 7.32-7.42 (2H, m) 7.28-7.32 (1H, m), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.36 (1H, brs), 4.53-4.65 (2H, m), 4.16-4.32 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 2.61-2.68 (1H, m), 2.53-2.58 (1H, m) 1.68 (6H, d, J = 2.4 Hz), 1.50-1.65 (3H, m), 1.20-1.27 (6H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 520.3[M + H]⁺
234		Рацемическая смесь; белый порошок; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.20-9.31 (1H, m), 8.60 (1H, J = 8.4 Hz, d), 8.23 (1H, J = 8.4 Hz, d), 7.80 (1H, J = 8.0 Hz, d), 7.70-7.76 (1H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 7.49-7.62 (3H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 4.98-5.12 (1H, m), 4.55-4.74 (2H, m), 3.86-4.02 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.20-3.37 (1H, m), 2.91-3.08 (1H, m), 2.54-2.75 (2H, m), 1.40-1.65(2H, m), 1.15-1.31(6H, m); ЖХ/МС: 95.9%, МС (ЭРИ): m/z 497.2[M+H]⁺
235		белый твердый; ¹H ЯМР (CDCl_3,400 МГц): δ 7.57 (1H, m), 7.12-7.16(1H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 6.04 (1H, t, J = 4Hz), 4.79-4.83 (2H, m), 4.74-4.75 (2H, d, J = 5.2 Hz) 2.94-3.06 (4H, m), 2.41 (1H, s), 1.91-1.94 (2H, m), 1.34-1.41 (2H, m), 1.29-1.31 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 394.2 [M + H]⁺
236		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.05 (1 H, t, J = 6.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz), 7.27-7.41 (3H, m), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.77-4.87 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.91-3.07 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1.31-1.44 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 590.3[M + H]⁺
237		(3R); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):δ 9.66-9.78 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70-7.85 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 4.71 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 1.45-1.68 (1H, m), 1.20-1.26 (6H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 98.1%, МС (ЭРИ): m/z 482.2[M+H]⁺
238		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.81 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.57-7.71 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.83 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.55-4.65 (2H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 2.67 (2H, s), 1.58-1.68 (8H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.25 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 554.2[M + H]⁺
239		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ ppm 7.55 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0, Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.79 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.27 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.71-4.85 (2H, m), 2.94-3.05 (4H, m), 1.91-1.93 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1.31-1.44 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 458.2 [M + H]⁺
240		Рацемическая смесь; белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.25-9.30 (1H, m), 8.61 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.53-7.73 (5H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 5.44 (1H, brs), 4.68 (2H, s), 3.95-4.10 (1H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 3.40-3.52 (1H, m), 3.08-3.24 (1H, m), 2.93-3.07 (3H, m), 1.65-1.81 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 497.2[M + H]⁺
241		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 8.32-8.40 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.39-7.43 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 4.82 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.7.-4.78 (2H, m), 2.80-2.99 (4H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.59 (6 H, s), 1.18-1.23 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 535.2[M+H]⁺
242		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.58-7.70 (3H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.85-6.94 (1H, m), 5.07 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.79-4.82 (2H, m), 2.89-3.05 (4H, m), 1.87-1.89 (2H, m), 1.25 - 1.33 (10H, m); ЖХ/МС: 95.5%, МС (ЭРИ): m/z 425.1 [M + H]⁺
243		белый порошок; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.86 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.66-7.69 (2H, m), 7.63-7.66 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.53-4.56 (2H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 3.0-3.07 (1H, m), 2.67 (2H, s), 1.71 (6H, s), 1.60-1.63 (3H, m), 1.50-1.52 (3H, m), 1.29 (6 H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 581.2 [M + H]⁺
244		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.55-7.64 (2H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.19-7.25 (1H, m), 6.14 (1H, s), 5.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.76-4.86 (2H, m), 4.12(3H, s), 2.85-3.07(4H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 1.6 (6H, s), 1.30-1.40 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 98.0%, МС (ЭРИ): m/z 538.2 [M + H]⁺
245		(3R); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.28-9.46 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72-7.78 (2H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 5.08-5.17 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.75-3.86 (1H, m), 3.51-3.72 (2H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 2.84 (2H, d, J = 5.6 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС:100%, МС (ЭРИ): m/z 497.3[M+H]⁺
246		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 8.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.41-6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.85 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.98-4.00 (2H, m), 3.38-3.42 (1H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 2.86 (1H, s), 2.37-2.42 (1H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.67 (6H, s), 1.36-1.39 (3H, s), 1.27 (6H, d , J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 97.0%, МС (ЭРИ): m/z 538.2[M+H]⁺
247		(4S); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.32-9.55 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72-7.78 (2H, m), 7.59-7.70 (3H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 5.11-5.20 (1H, m), 4.66-4.80 (2H, m), 3.97-4.11 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 3.28-3.42 (1H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 1.25-1.34 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 497.2[M+H]⁺
248		(3S); белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.23-9.49 (1H, m), 8.52-8.61 (1H, m), 8.12-8.23 (1H, m), 7.69-7.84 (2H, m), 7.45-7.67 (5H, m), 7.28-7.4 (2H, m), 4.47-4.71 (2H, m), 4.12-4.33 (1H, m), 3.58-3.77 (2H, m), 3.09-3.30 (3H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 1.19 (6H, d, J = 5.6 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 483.2 [M + H] ⁺
249		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7.77-7.84 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.47-7.54 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.12 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.75-4.86 (2H, m), 2.85-3.11 (4H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 1.71 (6H, s), 1.29-1.34 (2H, m), 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 541.2 [M + H] ⁺
250		(3S); белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ ppm 7.81 (1H, brt, J = 5.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.11-7.17 (1H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.02-7.05 (1H, m), 5.08-5.20 (1H, m), 4.81-4.90 (3H, m), 3.32-3.36 (1H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 2.89-3.09 (6H, m), 2.30-2.38 (4H, m), 1.92-2.09 (4H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 1.20-1.30 (12H, m); ЖХ/МС: 98%, МС (ЭРИ): m/z 527.10 [M + H]⁺
251		(4R); белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.19-9.47 (1H, m), 8.58-8.67 (1H, m), 8.25-8.33 (1H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 7.76-7.84 (1H, m), 7.57-7.74 (5H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 5.04-5.31(1H, m), 4.64-4.76 (2H, m), 3.91-4.08 (1H, m), 3.55-3.76 (1H, m), 3.26-3.43 (1H, m), 2.93-3.15 (2H, m), 2.68-2.87 (1H, m), 1.47-1.74 (2H, m), 1.24-1.30 (6H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 497.2 [M + H]⁺
252		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 8.81-8.87 (1H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.78 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.60-4.68 (2H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 2.74 (2H, d, J = 20.4 Hz), 1.82-1.91 (2H, m), 1.57-1.63 (6H, m), 1.19 (6H, d , J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 556.2[M+H]⁺
253		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.16-9.62 (1H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 6.33-6.38 (1H, m), 6.22-6.28 (1H, m), 4.75-4.90 (4H, m), 2.76-3.01 (4H, m), 1.75-1.98 (6H, m), 1.15-1.26 (8H, m), 0.91-1.02 (3H, m), 0.69-0.77 (3H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 552.2[M+H]⁺
254		(3R); белый порошок; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ ppm 7.85 (1H, brt, J = 5.2 Hz), 7.55 (1H, s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.04-7.08 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J = 14.8, 6.40 Hz), 4.83-4.89 (3H, m), 3.36 (1H, dd, J = 9.6, 4.8 Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.05-3.09 (1H, m), 2.91-3.04 (5H, m), 2.36 (1H, m), 1.96-2.14 (3H, m), 1.91 (2H,m), 1.29-1.40 (2H, m), 1.16-25 (12H, m); ЖХ/МС: 96.5%, МС (ЭРИ): m/z 527.2 [M + H]⁺
255		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.77 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.72-4.82 (2H, m), 2.86-3.10 (4H, m), 1.84-1.92 (2H,m), 1.69 (6H, s), 1.30-1.37 (1H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 475.2 [M + H]⁺
256		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 8.31 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.34-7.40 (2H, m), 7.23(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.70-4.78 (2H, m), 4.44 (1H, brs), 2.79-2.98 (4H, m), 2.15 (3H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 1.58 (6H, s), 1.22-1.29 (2H, m), 1.19 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 538.2[M+H]⁺
257		желтый порошок; ¹H ЯМР (CDCl_3,400 МГц): δ 7.60 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 6.59 (1H, t, J = 4.0 Hz), 5.08 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.82-4.85 (2H, m), 2.95-3.04 (4H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 1.34-1.37 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100.0%, МС (ЭРИ): m/z 434.1 [M + H]⁺
258		белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ7.51 (1H, s) 7.46 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.19-6.26 (1H, m), 6.04-6.08 (1H, m), 4.72 (2H, br s), 4.55-4.60 (2H, m), 3.52 (3H, s), 2.79-2.97 (4H, m), 1.71-1.99 (2H, m), 1.44 (6H, s), 1.24-1.27 (2H, m), 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 538.3[M+H]⁺
259		белый порошок; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.16 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.10-7.30 (3H, m), 6.20 (1H, s), 4.75-4.85 (4H, m), 4.15 (3H, s), 2.85-3.05 (4H, m), 2.60 (3H, s), 1.65-1.90 (2H, m), 1.64 (3H, s), 1.25-1.35 (2H, m), 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 98.70%, МС (ЭРИ): m/z 518.3 [M + H]⁺
260		(2S); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.25 (1H, br s), 8.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78-7.83 (1H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 4.93-5.14 (2H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.60-3.64 (1H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 2.96-3.09 (1H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 2.05-2.21 (1H, m), 1.61-1.89 (7H, m), 1.24-1.29 (6H, m); ЖХ/МС: 96.9%, МС (ЭРИ): m/z 522.3[M+H]⁺
261		(3R, 4R); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.35-9.37 (1H, m),8.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76-7.85 (1H, m), 7.73-7.74 (1H, m), 7.57-7.69 (3H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 5.16-5.18 (1H, m), 4.66-4.73 (2H, m), 4.24-4.27 (1H, m), 3.57-3.64 (2H, m), 3.24-3.27 (1H, m), 2.98-3.15 (3H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 1.98-2.19 (2H, m), 1.48-1.51 (1H, m), 1.25-1.31 (6H, m), 1.15-1.18 (3H, m); ЖХ/МС: 98.9%, МС (ЭРИ): m/z 551.2[M+H]⁺
262		(2S); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 8.91 (1H, br t, J = 6.0 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57-7.62 (1H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.64 (1H, br s), 4.81-5.09 (4H, m), 3.57-3.63 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 1.63-1.70 (4H, m), 1.40-1.52 (2H, m), 1.27-1.32 (6H, m); ЖХ/МС: 98.1%, МС (ЭРИ): m/z 556.2[M+H]⁺
263		(2S); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.11-9.23 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.76 (2H, m), 7.60-7.69 (3H, m) 7.42-7.50 (2H, m), 4.97-5.05 (1H, m), 4.72-4.89 (3H, m), 4.47 (1H, brs), 3.98-4.13 (1H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 3.15 - 3.25 (1H, m), 2.98-3.08 (1H, m), 1.63-1.84 (5H, m), 1.27-1.34 (6H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 508.2[M+H]⁺
264		(2S); белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 8.97-9.03 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.4 Hz) ,8.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80-7.87 (2H, m), 7.65-7.71 (3H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 4.88-4.98 (2H, m), 4.74-4.84 (1H, m), 4.61-4 .69 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.47 (1H, m), 2.94 (1 H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 1.91 (1 H, m), 1.49-1.69 (3H, m), 1.21-1.29 (8H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 542.2 [M + H]+
265		(1S, 4S) ; белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ ppm 8.86-9.27 (1H, m), 8.56 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81-7.93 (2H, m), 7.56-7.79 (4H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 6.58-6.90 (1H, m), 4.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.33 (1H, brs), 3.66-3.74 (2H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 1.32-1.81 (8H, m), 1.23 (6H, d, J = 5.6 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 508.2[M+H]⁺
266		(1R, 4R); белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ ppm 8.87-9.28 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30-8.45 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.95 (2H, m), 7.64-7.79 (3H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 6.58-6.95 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.53 (1H, brs), 3.55-3.75 (1H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 1.73-2.02 (4H, m), 1.15-1.35 (10H, m); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 508.2[M+H]⁺
267		белый твердый; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ ppm 9.20 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, m), 7.70-7.74 (2H, m), 7.57-7.69 (3H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 4.96-5.03 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.95-4.05 (2H, m), 3.40-3.45 (4H, m), 3.01-3.10 (1H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.36-1.45 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 508.2 [M + H]⁺
268		белый порошок; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ ppm 9.17 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 8.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78-7.83 (1H, m), 7.69-7.74 (2H, m), 7.56-7.66 (3H, m), 7.43 (2H,m), 4.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.87-3.92 (4H, m), 3.78-3.83 (4H, m), 3.05 (1H, m), 1.30 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 480.2 [M + H]⁺
269		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ ppm 9.50 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, s), 7.88-7.92 (1H, m), 7.81-7.87 (1H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 7.53-7.59 (1H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 4.89-4.95 (1H, m), 4.74-4.83 (2H, m), 4.57-4.60 (0.2H, m), 4.47-4.51 (0.8H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 1.51-1.71 (5H, m), 1.18-1.32 (7H, m); ЖХ/МС: 99.7%, МС (ЭРИ): m/z 509.2[M+H]⁺
270		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ ppm 8.86-9.49 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.83-7.96 (2H, m), 7.65-7.83 (3H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 6.57-7.10 (1H, m), 4.72-4.81 (2H, m), 4.20-4.63 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 2.83-2.98 (1H, m), 1.79-2.02 (2H, m), 1.41-1.75 (5H, m), 1.18-1.31 (9H, br s); ЖХ/МС: 96.8%, МС (ЭРИ): m/z 508.2[M+H]⁺
271		(2S); белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9.20-9.27 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.78-7.83 (1H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 7.57-7.66 (3H, m), 7.39-7.48 (2H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.51-4.60 (2H, m), 3.86-3.94 (1H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.28-3.43 (2H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 2.96-3.08 (2H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 509.2 [M + H]⁺
272		(1S, 4S); белый порошок; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 9.67 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, s), 7.77-7.82 (1H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.57-7.66 (2H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 5.18 (1H, br t, J = 6.8 Hz), 4.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.88 (1H, br s), 3.03-3.19 (1H, m), 2.09 - 2.21 (2H, m), 1.74-1.97 (6H, m) 1.34-1.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 1.32 (6 H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 509.2[M+H]⁺
273		(1R, 4R); белый порошок; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9.71 (1H, br t, J = 6.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.80 (1H, td, J = 7.2, 1.6 Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.44 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 4.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.74-3.85 (1H, m), 3.06-3.19 (1H, m), 2.23-2.31 (2H,m), 2.08-2.13 (2H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 1.50-1.56 (2H, m), 1.42-1.49 (1H, m), 1.32 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 509.2 [M + H]⁺
274		Рацемическая смесь; белый твердый; ¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.63-7.70 (2H, m), 7.43-7.59 (3H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, brs), 6.62 (1H, s), 5.18-5.21 (1H, m), 4.84 (2H, s), 3.84 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.45-3.70 (3H, m), 3.23-3.37 (1H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 2.75-2.95 (3H, m), 2.61 (1H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.8 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 497.3[M + H]⁺
275		Белый твердый; ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.44 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.87 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.50-7.55 (1H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 6.51 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.00-3.10 (1H, m), 1.29 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): m/z 466.1 [M + H]⁺
276		белый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃); δ 8.85 (1H, br s), 8.19 (2H, br s), 7.68 (1H, s), 7.60 (1 H, d, J=2.40z), 7.43 (1H, d, J=8.00 Hz), 7.27 (1H, t, J=8.00 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.04 (1H, d, J=8.00 Hz),6.60 (1H, br s),6.34 (1H, d, J=2.38 Hz),4.82 (2H, d, J=6.40 Hz),4.61 (1H, s),3.02-3.13(1H, m), 6.80 Hz), 1.59 (6H, s),1.27 (6 H, d, J=6.80 Hz); HPLC: 96.1% МС (ЭРИ): m/z 556.2[M+H]⁺
277		желтый порошок; ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8.58-8.97 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 6.68 (1H, t, J = 2.8 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.77 (1H, t, J = 2.8 Hz), 4.70-4.92 (3H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 1.60 (6H, s), 1.25 (6H, d, J = 7.2 Hz); HPLC: 99.4% МС (ЭРИ): m/z 506.1[M+H]⁺
278		Желтый твердый; ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц):δ 8.47-8.53 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.95-8.04 (1H, m), 7.47-7.81 (7H, m), 5.02-5.11 (1H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.27-3.61 (4H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 2.64-3.03 (12H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 1.49-1.62 (1H, m), 1.23 (6H, d, J = 6.4 Hz); ЖХ/МС: 97.9%, МС (ЭРИ): 651.3 m/z [M+H]⁺
279		Белый порошок; ¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц): δ 8.63 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.46-8.49 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01-8.05 (1H, m), 7.82-7.98 (2H, m), 7.69-7.81 (3H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 5.02-5.11 (1H, m), 4.70-4.79 (1H, m), 3.73-3.79 (1H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 3.33-3.51 (3H, m), 2.79-3.02 (3H, m), 1.83-2.07 (2H, m), 1.51-1.68 (1H, m), 1.29 (6H, d, J = 7.2 Hz); ЖХ/МС: 100%, МС (ЭРИ): 523.2 m/z [M+H]⁺

Claims

1. Соединение общей формулы I

где X независимо в каждом случае выбран из СН и N;

L¹ либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -NH-, -NH(CH₂)-, -NH(C=O)-, -О-, -O(СН₂)-, -(С=О)-, -(C=O)NH- и -(С=O)(СН₂)-;

Q независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из 5-9-членного гетероарила с одним или двумя гетероатомами N, 5-7-членного гетероциклила с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N и О, С1-С6 алкила, замещенного одним или двумя -OR⁵ и -N(R⁵)R⁵, и С3-С8-циклоалкила, замещенного одним или двумя R³ и R⁴,

где гетероциклил может быть замещен одним или двумя R³ и R⁴,

где гетероарил может быть замещен одним или двумя -OR⁵, -(C=O)R⁵, галогенами и 5-6-членными гетероциклилами с одним или двумя гетероатомами N,

R² независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6 алкила, -CN, -(С=O)СН³, -NR⁹R¹² и С1-С3 галогеналкила, и С1-С6 алкила, замещенного группой ОН;

R³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, -OR⁵, галогена, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹², -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 6-членного гетероциклила с двумя гетероатомами N, С1-С6 алкила и С1-С6 алкила, замещенного -ОН или -NH₂;

R⁴ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из (=O), С1-С6 алкила и С1-С6 алкила, замещенного -ОН или -NH₂;

R⁵ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкнла, 5-6 членного гетерооциклила с одним гетероатомом N, 6-членного гетероциклила с одним гетероатомом N, замещенного одним -N(R¹¹)R¹¹;

Z - любая структура следующей группы А:

где X¹ представляет собой CR²⁴;

X² представляет собой CR²⁵;

R⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и любой структуры следующей группы В:

R⁷ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода и любой структуры следующей группы С:

R⁸ и R¹⁰ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, -ОН, -OR⁵, -CN, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹ и С1-С6 алкила, замещенного -ОН, -OR⁵ или -NHR⁹;

R⁹ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила и С3-С10 гетероциклила с одним гетероатомом N;

R¹¹ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С6 алкила;

R¹² в каждом случае отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С6 арила, фенила, бензила, С3-С6 гетероциклила с одним гетероатомом N, бензила, замещенного от одного до четырех галогенов или С1-С3 алкилов, и С3-С6 гетероциклила с одним гетероатомом N, замещенного С1-С3-алкилом;

R¹³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного -CN, -ОН, -OR⁵, -NH₂, -NHR⁵ или -N(R⁵)R⁵, и С3-С10 циклоалкила;

R¹⁴ и R¹⁵ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкила, замещенного -ОН или -NH₂, -(C=O)R⁵, -(C=O)NHR²¹, -C(R⁹)(R¹¹)OR²¹, C3-C10 гетероциклила с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N и О, С3-С10 гетероциклила с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N и О, замещенного R⁴, фенила и арила, замещенного -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹ и -CH₂(C=O)NHR²¹;

R¹⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С6 алкила, -(C=O)R¹³ и С1-С6 алкила, замещенного -OR⁵;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, С6 арила, фенила, -CN, -ОН, -OR²¹, -NO₂, -(C=O)R⁵, -(C=O)OR⁵, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -NH(C=O)R¹³ и C1-C6 алкила, замещенного -CN, -OH, -OR⁵, -(C=O)NHR⁵, -NH₂, -NH(C=O)R⁵, -NHR⁵ или -N(R⁵)R⁵;

R²¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила, С3-С10 гетероциклила, фенила, бензила и С3-С10 гетероциклила с одним гетероатомом, выбранным из N и О, замещенного R⁴;

R²² и R²³ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила и С1-С3 галогеналкила;

R²⁴ и R²⁵ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С3 галогеналкила, -ОН, -OR⁵, -CN, -(C=O)NH₂, -(C=O)NHR²¹, -CH₂(C=O)NHR²¹ и C1-C6 алкила, замещенного -ОН, -OR⁵ или -NHR⁹;

при условии, что когда Z представляет собой то один из R⁶ и R⁷ не является Н;

при условии, что когда R⁶ представляет собой то один из R¹⁴ и R¹⁵ не является Н, а если R¹⁴ представляет собой Н, то R¹⁵ не является Сl;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ отсутствует, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой СН₃, R⁴ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой -(С=O)-, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R⁴ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой 1H-пиразол, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R³ не является Н;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой -(С=O)-, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом,

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q представляет собой С3-С8 циклоалкил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q представляет собой С3-С8 циклоалкил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой N(R⁵)R⁵, R⁴ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой F, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой СН₃, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q представляет собой гетероциклил, замещенный R³ и R⁴, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

2. Соединение по п. 1,

в котором R¹ представляет собой водород, а соединение имеет общую формулу II

где X, Q, L¹, R² и Z определены в п. 1.

3. Соединение по п. 1, имеющее общую формулу III

где X, L¹, R¹, R² и Z определены в п. 1, и

Q¹ либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из гетероарила, гетероциклила, гетероарила, замещенного одним или двумя из -OR⁵ и галогена; и гетероциклила, замещенного одним или двумя из R²⁹ и R³⁰;

R²⁹ либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, -OR⁵, галогена, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹², -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 6-членного гетероциклила с двумя гетероатомами, С1-С6 алкила и С1-С6 алкила, замещенного -ОН или -NH₂;

R³⁰ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR⁵, -N(R⁵)R⁵, (=O), С1-С6 алкила и С1-С6 алкила, замещенного -ОН или -NH₂;

где R⁵, R⁹ и R¹² определены в п. 1;

L² либо отсутствует, либо независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -О-, -NH-, -(С=O)-;

Y¹ независимо в каждом случае выбран из СН, С(ОН) и N;

Y² независимо в каждом случае выбран из СН, CR³⁰, О и N;

n независимо в каждом случае выбран из 0 и 1;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой СН, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой СН³, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой -(С=O)-, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁶ представляет собой 1H-пиразол, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R²⁹ не является Н;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой -(С=O)-, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой СН, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой Н, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1Н-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой Н, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой СН, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой Н, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой СН, m равно 1, n равно 0, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой NH, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой СН, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ отсутствует, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой N, Y² представляет собой СН, m равно 2, n равно 0, R²⁹ представляет собой N(R⁵)R⁵, R³⁰ представляет собой Н, R⁵ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой N, m равно 2, n равно 0, R²⁹ представляет собой Н, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой F, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой Н, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой N, m равно 1, n равно 1, R²⁹ представляет собой СН₃, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

при этом, если R¹ представляет собой СН₃, R² представляет собой СН(СН₃)₂, L¹ представляет собой О, Q¹ отсутствует, L² отсутствует, Y¹ представляет собой СН, Y² представляет собой N, m равно 2, n равно 0, R²⁹ представляет собой Н, R³⁰ представляет собой Н, X представляет собой N, Z представляет собой фенил, R⁷ представляет собой Н, R⁸ представляет собой Н, R⁹ представляет собой Н и R¹⁰ представляет собой Н, то R⁶ не является 1H-пиразолом;

4. Соединение по любому из пп. 1-3, имеющая общую формулу IV

где X, L¹ и R² определены в п. 1;

где m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ и Q¹ определены в п. 3;

где Z¹ представляет собой любую структуру следующей группы D:

где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ определены в п. 1.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, имеющее общую формулу V

где X, X¹, X², L¹, R², R⁶, R²² и R²³ определены в п. 1;

где m, n, Y¹, Y², L² R²⁹, R³⁰ и Q¹ определены в п. 3.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, имеющее общую формулу VI

где X, L¹ и R² определены в п. 1;

R²⁶, R²⁷ и R²⁸ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С6 алкила, С1-С3 галоалкила, -ОН, -OR⁵, -CN и С1-С6 алкила, замещенного -ОН, -OR⁵ или -NHR⁹;

R⁵, R⁹ и R¹⁰ определены в п. 1;

R⁷ представляет собой любую структуру следующей группы Е:

где R⁸ и R¹⁴ - R²⁰ определены в п. 1.

7. Соединение по любому из пп. 1-5, имеющее общую формулу VII

где X, L¹, R², R⁶, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ определены в п. 1;

m, n, Y¹, Y², L², R²⁹, R³⁰ и Q¹ определены в п. 3.

8. Соединение по любому из пп. 1 и 2, имеющее общую формулу VIII

где X, L¹, R², R⁶ и R¹⁰ определены в п. 1.

9. Соединение по любому из пп. 1-5, имеющее общую формулу IX

где L¹, R², R⁶, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ определены в п. 1, а X³ определено в п. 6;

где Q² - любая структура следующей группы F:

R³¹ и R³² либо отсутствуют, либо независимо в каждом случае выбраны из группы, состоящей из водорода, -OR⁵, галогена, -N(R⁵)R⁵, -NR⁹R¹², -NH(C=O)R⁵, -(C=O)NH₂, 5-6-членного гетероциклила с одним или двумя гетероатомами, С1-С6 алкила и С1-С6 алкила, замещенного -ОН или -NH₂;

где R⁵, R⁹ и R¹² определены в п. 1.

10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, имеющее структуру, выбранную из структур 9, 10, 14, 16-17, 28, 31, 33, 47-49, 58-59, 62, 65, 67-69, 71-81, 83, 85, 90, 92, 96-138, 140-161, 175-205, 207-234, 236-238, 240, 241, 243-256, 258-274, 276-279, как определено в таблице 11:

11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-10 в качестве активного ингредиента, имеющего ингибирующую активность в отношении циклинзависимой киназы 7 (CDK-7), вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем и/или разбавителем.

12. Применение соединения по любому из пп. 1-10 в качестве фармацевтически активного агента, в котором указанный фармацевтически активный агент обладает ингибирующей активностью в отношении циклинзависимой киназы 7 (CDK7).

13. Применение соединения по любому из пп. 1-10 для профилактики и/или лечения заболевания, которое связано с ингибированием апоптоза, нарушением транскрипционной активности и/или арестом клеточного цикла за счет аберрантной активности и/или сверхэкспрессии циклинзависимой киназы 7 (CDK7), причем заболевание выбрано из пролиферативных заболеваний.

14. Применение по п. 13, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак, предпочтительно рак, выбранный из группы, содержащей или состоящей из следующих заболеваний: аденокарцинома, хориоидальная меланома, острый лейкоз, неврилеммома слухового нерва, карцинома амплулярного отдела толстой кишки, анальная карцинома, астроцитома, базальноклеточная карцинома, рак поджелудочной железы, десмоидная опухоль, рак мочевого пузыря, бронхиальная карцинома, эстрогензависимый и эстрогеннезависимый рак молочной железы, лимфома Беркитта, рак тела, опухоль неизвестной первичной локализации карциномы (CUP-синдром), колоректальный рак, рак тонкого кишечника, опухоли тонкого кишечника, рак яичников, карцинома эндометрия, эпендимома, эпителиальные типы рака, опухоли Юинга, опухоли желудочно-кишечного тракта, рак желудка, рак желчного пузыря, карциномы желчного пузыря, рак матки, рак шейки матки, глиобластомы шейки матки, гинекологические опухоли, опухоли уха, носа и горла, гематологическая опухоль, волосатоклеточный лейкоз, рак уретры, рак кожи, рак кожи яичек, опухоли головного мозга (глиомы), метастазы в мозг, рак яичка, опухоль гипофиза, карциноиды, саркома Капоши, рак гортани, эмбрионально-клеточная опухоль, рак костей, колоректальная карцинома, опухоли головы и шеи (опухоли области уха, носа и горла), карцинома толстой кишки, краниофарингиомы, рак ротовой полости (рак в области рта и на губах), рак центральной нервной системы, рак печени, метастазы в печень, лейкемия, опухоль века, рак легких, лимфомы, рак желудка, злокачественная меланома, злокачественное новообразование, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта, карцинома молочной железы, рак прямой кишки, медуллобластомы, меланома, менингиомы, лимфома Ходжкина/неходжкинская лимфома, фунгоидная гранулема, рак носа, невринома, нейробластома, рак почки, почечно-клеточные карциномы, олигодендроглиома, карцинома пищевода, остеолитические карциномы и остеопластические карциномы, остеосаркомы, карцинома яичника, карцинома поджелудочной железы, рак полового члена, плазмоцитома, рак предстательной железы, фарингеальный рак, карцинома прямой кишки, ретинобластома, рак влагалища, карцинома щитовидной железы, рак пищевода, Т-клеточная лимфома, тимома, карцинома труб, опухоли глаза, рак уретры, урологические опухоли, уротелиальная карцинома, рак вульвы, появление бородавок, опухоли мягких тканей, саркома мягких тканей, нефробластома, карцинома шейки матки, рак языка, инвазивная протоковая карцинома молочной железы, инвазивная дольковая карцинома, протоковая карцинома in situ, дольковая карцинома in situ, мелкоклеточная карцинома легких, немелкоклеточная карцинома легких, аденома бронха, плевролегочная бластома, мезотелиома, глиома ствола головного мозга, гипоталамическая глиома, астроцитома мозжечка, астроцитома головного мозга, нейроэктодермальная опухоль, опухоли шишковидной железы, саркома матки, раки слюнных желез, аденокарциномы анальной железы, мастоцитомы, опухоль почечной лоханки, опухоль мочеточника, наследственные папиллярные раки почек, спорадические папиллярные раки почек, внутриглазная меланома, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, смешанная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома, плоскоклеточная карцинома, злокачественная меланома, рак кожи из клеток Меркеля, немеланомный рак кожи, подглоточный рак, рак носоглотки, рак ротоглотки, рак полости рта, плоскоклеточный рак, меланома полости рта, СПИД-ассоциированная лимфома, кожная Т-клеточная лимфома, лимфома центральной нервной системы, злокачественная фиброзная гистиоцитома, саркома лимфатических узлов, рабдомиосаркома, злокачественный гистиоцитоз, фибробластическая саркома, гемангиосаркома, гемангиоперицитома, лейомиосаркома (ЛМС), карцинома молочной железы собак и карцинома молочной железы кошек.