JP2023130361A - セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ阻害剤の調製及びその応用 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ阻害剤の調製およびその応用を提供する。【解決手段】具体的には、式Iに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩を開示する。前記化合物がセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼを阻害することができることを開示する。【選択図】図1
Description
本発明は、医薬の技術分野に関し、より具体的には、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ阻害剤に関する。
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(semicarbazide―sensitive amine oxidase、SSAO)は、ドーパミンキノン基を含むアミン酸化オキシダーゼであり、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼファミリーに属し、血管接着タンパク質―1、VAP―1(vascular adhesion protein 1)とも呼ばれる。動物体内では、主にAOC3遺伝子によってコードされる。哺乳動物の平滑筋細胞、脂肪細胞、内皮細胞のSSAO含有量は、比較的に豊富であり、血管系、軟骨、腎臓等の様々な臓器でも発現している。哺乳動物において、SSAOは、膜結合型および可溶性の二つのタイプに分けられる。酵素の活性は、異なる種や同じ種の異なる組織間で大きく異なる。SSAOは、内因性または食品中のアミンを触媒してアルデヒドに代謝し、それに伴って過酸化水素およびアンモニアを生成する。
体内の天然代謝基質は、主に脂肪族アミンおよび芳香族アミンであり、ここで、メチルアミン(Methylamine、MA)およびアミノアセトン(Aminoacetone)は、SSAOの生理学的基質として認識され、それぞれ、ホルムアルデヒドおよびピルブアルデヒドに触媒される。内皮細胞において、SSAOは、血管接着タンパク質―1の形態で存在し、白血球と内皮細胞との接着および浸出のプロセスを仲介する。
大量の研究によると、SSAOおよびその代謝物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびその合併症、肥満、脳卒中、慢性腎臓病、網膜症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、関節炎による疼痛、アルツハイマー病等の炎症関連疾患に密接に関連されることが確認された。SSAO/VAP―1は、癌生物学において重要な役割をはたしており、SSAO/VAP―1小分子阻害剤は、黒色腫およびリンパ腫の血管新生因子骨髄細胞の数を現象させると報告された。近年の研究によると、SSAOの異常な機能が、脂肪肝等の肝疾患の発生や発症において役割を果たすことを示唆した。炎症を伴う脂肪肝疾患は、進行後に非アルコール性脂肪肝に発展し、一定の割合の患者は、一定期間後にさらに肝線維症、肝硬変、さらには、肝がんに発展する。
SSAOの機能が様々な炎症関連疾患の病理学的過程で重要な役割を果たしていることを考えると、効果的な阻害剤を見つけることは、異常なSSAOによって引き起こされる疾患を制御するために、非常に重要な価値および意味を有する。
本発明の目的は、新しいSSAO阻害剤並びにその調製方法および用途を提供することである。
本発明の第1の態様は、式Iに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式I:
式I:
ここで、
Aは、置換または非置換のC6~C10芳香族環(aromatic ring)、および置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香族環(hetero aromatic ring)からなる群から選択されるか、またはAは、化学結合(またはなし)であり、
Bは、置換または非置換のC3~10シクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換または非置換のC6~C10芳香族環(単環および縮合環を含む)、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香族環(単環および縮合環を含む)、および置換または非置換の3~12員複素環(heterocycle)(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環(spirocyclic)を含む)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロ芳香族環または複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子をさらに含み、
Aは、置換または非置換のC6~C10芳香族環(aromatic ring)、および置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香族環(hetero aromatic ring)からなる群から選択されるか、またはAは、化学結合(またはなし)であり、
Bは、置換または非置換のC3~10シクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換または非置換のC6~C10芳香族環(単環および縮合環を含む)、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香族環(単環および縮合環を含む)、および置換または非置換の3~12員複素環(heterocycle)(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環(spirocyclic)を含む)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロ芳香族環または複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子をさらに含み、
L1は、―O―、―NH―、―(C=O)―、―NH(C=O)―、―(C=O)nH―、―NHS(=O)2―、―S(=O)2NH―、または(CR9R10)nからなる群から選択され、前記各基において、左から右に書く場合、基の左側がA環に接続され、右側が―CR3R4―に接続されることを指し、
L2は、化学結合(またはなし)であるか、または―O―、―NH―、―S―、―(C=O)―、―SO2―、―NH―(C=O)―NH―、―NH―S(=O)2―NH―、―(S=O)―、―NH―(S=O)―NH―、―NH―(C=O)―、―(C=O)―NH―、―(CH=CH)n―、―(C≡C)n―、―NH―S(=O)2―、―S(=O)2―NH―、C3―C8シクロアルキル基、5―8員複素環基、または(CR9R10)nからなる群から選択される基であり、
L3は、置換または非置換のC3~12炭素環(carbocyclic)(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む)、置換または非置換の5~12員複素環(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む)、または置換または非置換の5~6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、
L2は、化学結合(またはなし)であるか、または―O―、―NH―、―S―、―(C=O)―、―SO2―、―NH―(C=O)―NH―、―NH―S(=O)2―NH―、―(S=O)―、―NH―(S=O)―NH―、―NH―(C=O)―、―(C=O)―NH―、―(CH=CH)n―、―(C≡C)n―、―NH―S(=O)2―、―S(=O)2―NH―、C3―C8シクロアルキル基、5―8員複素環基、または(CR9R10)nからなる群から選択される基であり、
L3は、置換または非置換のC3~12炭素環(carbocyclic)(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む)、置換または非置換の5~12員複素環(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む)、または置換または非置換の5~6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、FおよびClからなる群から選択され、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、F、―OH、―CN、置換または非置換のC1―C8―アルキル基、置換または非置換のC3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1―C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―C6~C10アリール基、置換または非置換の―O―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基、および置換または非置換の―S―C1―C8アルキル基からなる群から選択されるか、またはR3とR4とが、その結合している炭素原子とともに3~8員炭素環、または3~8員複素環を形成し、L1が―O―、―NH―、―(C=O)nH―または―S(=O)2NH―である場合、R3およびR4は、いずれも―OH、置換または非置換の―O―C1―C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基、および置換または非置換の―S―C1―C8アルキル基からなる群から選択される基でなく、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、F、―OH、―CN、置換または非置換のC1―C8―アルキル基、置換または非置換のC3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1―C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―C6~C10アリール基、置換または非置換の―O―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基、および置換または非置換の―S―C1―C8アルキル基からなる群から選択されるか、またはR3とR4とが、その結合している炭素原子とともに3~8員炭素環、または3~8員複素環を形成し、L1が―O―、―NH―、―(C=O)nH―または―S(=O)2NH―である場合、R3およびR4は、いずれも―OH、置換または非置換の―O―C1―C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基、および置換または非置換の―S―C1―C8アルキル基からなる群から選択される基でなく、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素であるか、またはR5とR6とが、その結合している窒素原子とともに置換または非置換の5~6員窒素含有複素環を形成するか、またはそれぞれ独立して、―NRaRbからなる群から選択され、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、―C1―C8アルキル基、置換または非置換のC3―C8シクロアルキル基、―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基であるか、またはRaとRbとが、その結合している窒素原子とともに5~6員窒素含有複素環を形成し、
R7は、C5~C6シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、フルオロ(Fluoro)C1~C6アルコキシ基(alkoxyl group)、C1~C6アルコキシ―C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基(alkylcarbonyl group)、C2―C6アミド基(amide group)、C1~C6アルキルNH―、および(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)N―からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され、前記置換とは、前記基が、C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基、5~12員ヘテロ芳香族環(単環、縮合環、または接合環)、およびC6―C12芳香族環(単環、縮合環および接合環)からなる群から選択される基によって置換されることを指し、
またはR7は、H、および置換または非置換のC1~C6アルコキシ基からなる群から選択され、L3は、置換または非置換の5~12員架橋環、または5~12員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択され、
R7は、C5~C6シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、フルオロ(Fluoro)C1~C6アルコキシ基(alkoxyl group)、C1~C6アルコキシ―C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基(alkylcarbonyl group)、C2―C6アミド基(amide group)、C1~C6アルキルNH―、および(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)N―からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され、前記置換とは、前記基が、C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基、5~12員ヘテロ芳香族環(単環、縮合環、または接合環)、およびC6―C12芳香族環(単環、縮合環および接合環)からなる群から選択される基によって置換されることを指し、
またはR7は、H、および置換または非置換のC1~C6アルコキシ基からなる群から選択され、L3は、置換または非置換の5~12員架橋環、または5~12員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択され、
R8およびR8’は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、―NO2、―OH、―CN、置換または非置換のC1―C8―アルキル基、置換または非置換のC3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1―C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―C6~C10アリール基、置換または非置換の―O―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基、置換または非置換の―S―C1―C8アルキル基、―NRaRb、―NHRc,―SO2―(C1―C8アルキル)、および―CONRaRbからなる群から選択され、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、―C1―C8アルキル基、―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基であるか、またはRaとRbとがその結合している窒素原子とともに5~6員窒素含有複素環を形成し、Rcは、―C(=O)―(C1―C8アルキル)、―C(=O)―(C6~C10アリール基)からなる群から選択され、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1―C8アルキル基、―O―C1―C8アルキル基、―O―C3―C8シクロアルキル基、―C6~C10アリール基、―O―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基、―S―C1―C8アルキル基、―CF3、―S―CF3、―OCF3、―OCH2CF3、F、―OH、および―CNからなる群から選択されるか、またはR9とR10とが、その結合している炭素原子とともに、C3―C8シクロアルキル基、および5~12員複素環基からなる群から選択される基を形成し、
Xは、―(C=O)―、―(C=O)―NH―、および―CR11R12からなる群から選択され、
Xは、―(C=O)―、―(C=O)―NH―、および―CR11R12からなる群から選択され、
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、F、―OH、―CN、置換または非置換のC1―C8―アルキル基、置換または非置換のC3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1―C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3―C8シクロアルキル基、置換または非置換の―C6~C10アリール基、置換または非置換の―O―C1―C4アルキル―C6~C10アリール基、および置換または非置換の―S―C1―C8アルキル基からなる群から選択されるか、またはR11とR12とが、その結合している炭素原子とともに、3~8員炭素環、または3~8員複素環を形成し、
条件は、前記各基が共に化学的に安定した構造を形成することであり、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、基上の一つまたは複数の水素原子が、オキソ(=O)、ヒドロキシル基(hydroxyl group)、置換または非置換のC5~C6シクロアルキル基、置換または非置換の一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、フルオロC1~C6アルコキシ基、C1~C6アルコキシ―C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基、C2―C6アミド基、C1~C6アルキルNH―、(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)N―からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、前記置換とは、前記基が、C1~C6アルコキシ基、およびC1~C6アルキルカルボニル基からなる群から選択される基によって置換されることを指す。
特に明記しない限り、前記「置換」とは、基上の一つまたは複数の水素原子が、オキソ(=O)、ヒドロキシル基(hydroxyl group)、置換または非置換のC5~C6シクロアルキル基、置換または非置換の一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、フルオロC1~C6アルコキシ基、C1~C6アルコキシ―C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基、C2―C6アミド基、C1~C6アルキルNH―、(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)N―からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、前記置換とは、前記基が、C1~C6アルコキシ基、およびC1~C6アルキルカルボニル基からなる群から選択される基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、前記5~12員酸素含有スピロ環複素環は、酸素含有スピロ[3,3]環、酸素含有スピロ[3,4]環、酸素含有スピロ[3,5]環、酸素含有スピロ[3,6]環、および酸素含有スピロ[4,5]環からなる群から選択されるスピロ環である。
別の好ましい例において、L3は、ピペラジン環(Piperazine ring)、
からなる群から選択される構造であり、前記L3は、置換または非置換である。
別の好ましい例において、前記式Iの化合物は、以下の式に示される構造を有し、
ここで、mは、0、1、2、3または4である。
別の好ましい例において、前記R7は、C5~C6シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、および5~12員ヘテロ芳香族環(単環、縮合環、または接合環)からなる群から選択される置換または非置換の基から選択され、またはR7は、H、および置換または非置換のC1~C6アルコキシ基からなる群から選択され、L3は、置換または非置換の5~12員架橋環、およびまたは5~12員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記R7は、C5~C6シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、および5~12員ヘテロ芳香族環(単環、縮合環、または接合環)からなる群から選択される置換または非置換の基から選択され、またはR7は、H、および置換または非置換のC1~C6アルコキシ基からなる群から選択され、L3は、置換または非置換の5~12員架橋環、およびまたは5~12員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記R7は、
からなる群から選択され、ここで、前記pおよびqは、それぞれ独立して、0、1、2、3または4からなる群から選択され、前記pとqとの合計は、≧1である。
別の好ましい例において、前記化合物は、
からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記化合物は、
化合物番号 化合物構造
からなる群から選択される。
化合物番号 化合物構造
本発明の第2態様は、本発明の第1の態様に記載の治療有効量の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質または活性によって調節される疾患を予防および/または治療するために使用され、好ましくは、前記疾患は、炎症性疾患および/または炎症関連疾患、糖尿病および/または糖尿病関連疾患、精神障害、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、癌、疼痛、線維症または組織移植拒絶からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質または活性によって調節される疾患を予防および/または治療するために使用され、好ましくは、前記疾患は、炎症性疾患および/または炎症関連疾患、糖尿病および/または糖尿病関連疾患、精神障害、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、癌、疼痛、線維症または組織移植拒絶からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記炎症性疾患および/または炎症関連疾患は、別の好ましい例において、前記炎症は、関節炎(若年性関節リウマチを含む)および関節炎による疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(例えば、刺激性腸症候群)、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、および全身性炎症敗血症等からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、筋肉痛、骨関節痛、神経因性疼痛、腫瘍による疼痛、腰痛、および炎症性疼痛等。からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記眼疾患は、ブドウ膜炎または黄斑変性症である。
別の好ましい例において、前記眼疾患は、ブドウ膜炎または黄斑変性症である。
別の好ましい例において、前記線維症は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝(NASH)を含む非アルコール性脂肪性肝疾患およびアルコール誘発性線維化による肝硬変、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症、および線維症による合併症からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記神経炎症性疾患は、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症、慢性多発性硬化症等からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記神経炎症性疾患は、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症、慢性多発性硬化症等からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記癌は、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、肛門がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、肝臓および胆管がん、食道がん、非ホジキンリンパ腫、膀胱がん、子宮がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、髄芽細胞腫および他の脳腫瘍、腎臓がん、頭頚部がん、胃がん、多発性骨髄腫、精巣がん、胚細胞腫瘍、神経内分泌腫瘍、子宮頚部がん、胃腸管及び乳房並びに他の器官の良性腫瘍、シグネットリング細胞がん、肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫間質性過形成、筋線維芽細胞種、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞種、細胞腫、血管細胞腫、顆粒膜細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等を含む間葉系細胞腫瘍からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記糖尿病および/または糖尿病関連疾患は、I型糖尿病、II型糖尿病、X症候群、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害または糖尿病性黄斑浮腫である。
別の好ましい例において、前記精神障害は、大うつ病、双極性うつ病または注意欠陥多動性障害である。
別の好ましい例において、前記虚血性疾患は、脳卒中および/またはその合併症、心筋梗塞および/またはその合併症または脳卒中後の炎症細胞による組織への損傷である。
別の好ましい例において、前記精神障害は、大うつ病、双極性うつ病または注意欠陥多動性障害である。
別の好ましい例において、前記虚血性疾患は、脳卒中および/またはその合併症、心筋梗塞および/またはその合併症または脳卒中後の炎症細胞による組織への損傷である。
別の好ましい例において、前記血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全またはうっ血性心不全である。
別の好ましい例において、前記関節炎は、変形性関節症、リウマチ性関節炎(rheumatic arthritis)、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)または若年性関節リウマチである。
別の好ましい例において、前記全身性炎症症候群は、全身性炎症性敗血症である。
別の好ましい例において、前記炎症性腸疾患は、過敏性腸疾患である。
別の好ましい例において、前記肝疾患は、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝疾患である。
別の好ましい例において、前記関節炎は、変形性関節症、リウマチ性関節炎(rheumatic arthritis)、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)または若年性関節リウマチである。
別の好ましい例において、前記全身性炎症症候群は、全身性炎症性敗血症である。
別の好ましい例において、前記炎症性腸疾患は、過敏性腸疾患である。
別の好ましい例において、前記肝疾患は、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝疾患である。
別の好ましい例において、前記呼吸器疾患は、喘息、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、肺の炎症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎または気管支拡張症である。
別の好ましい例において、前記眼疾患は、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜炎、自己免疫性眼の炎症、血管新生および/またはリンパ球形成による炎症または黄斑変性症である。
別の好ましい例において、前記皮膚疾患は、接触性皮膚炎、皮膚炎症、乾癬または湿疹である。
別の好ましい例において、前記神経炎症性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症または慢性多発性硬化症である。
別の好ましい例において、ここで、前記非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性単純脂肪性肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患に関連す特発性肝硬変、または原発性肝がんである。
別の好ましい例において、前記眼疾患は、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜炎、自己免疫性眼の炎症、血管新生および/またはリンパ球形成による炎症または黄斑変性症である。
別の好ましい例において、前記皮膚疾患は、接触性皮膚炎、皮膚炎症、乾癬または湿疹である。
別の好ましい例において、前記神経炎症性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症または慢性多発性硬化症である。
別の好ましい例において、ここで、前記非アルコール性脂肪性肝疾患は、非アルコール性単純脂肪性肝、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患に関連す特発性肝硬変、または原発性肝がんである。
本発明の第3の態様は、SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質または活性によって調節される疾患を予防および/または治療ための薬物の調製に使用される、本発明の第1の態様に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩または本発明の第2態様所述的医薬組成物の用途を提供する。
別の好ましい例において、前記SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質または活性によって調節される疾患は、炎症性疾患および/または炎症関連疾患、糖尿病および/または糖尿病関連疾患、精神障害、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、癌、線維症または組織移植拒絶からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質または活性によって調節される疾患は、炎症性疾患および/または炎症関連疾患、糖尿病および/または糖尿病関連疾患、精神障害、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、癌、線維症または組織移植拒絶からなる群から選択される。
本発明の方法および用途の一実施形態において、疾患は、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患および脈絡膜血管新生から選択される糖尿病誘発性疾患である。
本発明の方法および用途の別の実施形態において、疾患は、神経炎症性疾患である。本発明の方法および用途の他の実施形態において、前記疾患は、肝線維症、肝硬変、腎線維症、特発性肺線維症および放射線誘発性線維症から選択される。本発明の方法および用途の他の実施形態において、疾患は、癌である。
本発明の方法および用途の別の実施形態において、疾患は、神経炎症性疾患である。本発明の方法および用途の他の実施形態において、前記疾患は、肝線維症、肝硬変、腎線維症、特発性肺線維症および放射線誘発性線維症から選択される。本発明の方法および用途の他の実施形態において、疾患は、癌である。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下(例えば、実施例)に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究を通じて、新規で効率的な構造を有するタイプのSSAO小分子阻害剤を初めて発見した。これに基づいて本発明を完了した。
用語
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「含有」または「包括(含む)」という用語は、開放式、半閉鎖式および閉鎖式であり得る。言い換えれば、前記用語も、「基本的にからなる」、または「からなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「アルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、単結合によって分子の残りの部分に接続された、例えば、1~12個(好ましくは、1~8個、より好ましくは、1~6個)の炭素原子を有する、完全に飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル基(methyl group)、エチル基(ethyl group)、n―プロピル基(n-propyl group)、イソプロピル基(isopropyl group)、n―ブチル(n-butyl group)、イソブチル基(isobutyl group)、sec―ブチル(sec-butyl group)、tert―ブチル(tert-butyl group)、n―ペンチル基(n-pentyl group)、2―メチルブチル基(2-methylbutyl group)、2,2―ジメチルプロピル基(2,2- Dimethylpropyl group)、n―ヘキシル基(n-hexyl group)、ヘプチル基(heptyl group)、2―メチルヘキシル基(2-methylhexyl group)、3―メチルヘキシル基(3-methylhexyl group)、オクチル基(octyl group)、ノニル基(nonyl group)およびデシル基(decyl group)等を含むが、これらに限定されない。本発明において、「C1~C6アルキル基」という用語は、1~6個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「含有」または「包括(含む)」という用語は、開放式、半閉鎖式および閉鎖式であり得る。言い換えれば、前記用語も、「基本的にからなる」、または「からなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「アルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、単結合によって分子の残りの部分に接続された、例えば、1~12個(好ましくは、1~8個、より好ましくは、1~6個)の炭素原子を有する、完全に飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル基(methyl group)、エチル基(ethyl group)、n―プロピル基(n-propyl group)、イソプロピル基(isopropyl group)、n―ブチル(n-butyl group)、イソブチル基(isobutyl group)、sec―ブチル(sec-butyl group)、tert―ブチル(tert-butyl group)、n―ペンチル基(n-pentyl group)、2―メチルブチル基(2-methylbutyl group)、2,2―ジメチルプロピル基(2,2- Dimethylpropyl group)、n―ヘキシル基(n-hexyl group)、ヘプチル基(heptyl group)、2―メチルヘキシル基(2-methylhexyl group)、3―メチルヘキシル基(3-methylhexyl group)、オクチル基(octyl group)、ノニル基(nonyl group)およびデシル基(decyl group)等を含むが、これらに限定されない。本発明において、「C1~C6アルキル基」という用語は、1~6個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
本明細書に使用されるように、「アルコキシ基」という用語は、アルキルオキシ基を指す。前記アルキル基は、前記の定義とおりである。
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなる環状アルキル基を指す。例えば、シクロプロピル基(cyclopropyl group)、シクロブチル基(cyclobutyl group)、シクロペンチル基(cyclopentyl group)、およびシクロヘキシル基(cyclohexyl group)等を含むが、これらに限定されなく、前記シクロアルキル基は、選択的に、接合環、スピロ環または架橋環構造を有することができる。「C3~C5シクロアルキル基」とは、3~5個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、「C5~C6シクロアルキル基」とは、5~6個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなる環状アルキル基を指す。例えば、シクロプロピル基(cyclopropyl group)、シクロブチル基(cyclobutyl group)、シクロペンチル基(cyclopentyl group)、およびシクロヘキシル基(cyclohexyl group)等を含むが、これらに限定されなく、前記シクロアルキル基は、選択的に、接合環、スピロ環または架橋環構造を有することができる。「C3~C5シクロアルキル基」とは、3~5個の炭素原子を有する環状アルキル基を指し、「C5~C6シクロアルキル基」とは、5~6個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。
本発明において、基または他の基の一部として、「5~12員複素環基」または「5~12員複素環」という用語は、炭素原子並びに窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子によって構成される安定した5員~12員非芳香族環状基を指す。本明細書で別に特に明記しない限り、複素環基は、単環式、二環式、三環式またはそれ以上の環の環系であり得、接合環系、架橋環系またはスピロ環系を含むことができ、複素環基の窒素、炭素または硫黄原子は、任意に酸化されることができ、窒素原子は、任意に四級化することができ、複素環基は、部分的または完全に飽和させることができる。複素環基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して、単結合によって分子の残りの部分に接続することができる。接合環を含む複素環基において、一つまたは複数の環は、分子の残りの部分への結合点が非芳香族環原子であるという条件で、以下で定義されるアリール基またはヘテロアリール基であり得る。複素環基の例は、テトラヒドロピロリル基(tetrahydropyrrolyl group)、モルホリニル基(morpholinyl group)、ピペラジニル基(piperazinyl group)、ピペリジニル基(piperidinyl group)、チオモルホリニル基(thiomorpholinyl group)、2,7―ジアザ―スピロ[3.5]ノナン―7―イル(2,7-diaza-spiro[3.5]nonane-7-yl)、2―オキサ―6―アザ―スピロ[3.3]ヘプタン―6―イル(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane-6-yl)、2,5―ジアザ―ジシクロ[2.2.1]ヘプタン―2―イル(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)、アゼチジニル基(azetidinyl group)、ピラニル基(Pyranyl group)、テトラヒドロピラニル基(tetrahydropyranyl group)、チオピラニル基(thiopyranyl group)、テトラヒドロフラニル基(tetrahydrofuranyl)、オキサジニル基(oxazinyl group)、ジオキソペンチル基(dioxopentyl group)、テトラヒドロイソキノリニル基(tetrahydroisoquinolinyl group)、デカヒドロイソキノリニル基(decahydroisoquinolinyl group)、イミダゾリニル基(imidazolinyl group)、イミダゾリジニル基(imidazolidinyl group)、キナジニル基(Quinazinyl group)、チアゾリジニル基(thiazolidinyl group)、イソチアゾリジニル基(isothiazolidinyl group)、イソキサゾリジニル基(isoxazolidinyl group)、インドリニル基(indolinyl group)、オクタヒドロインドリル基(octahydroindolyl group)、オクタヒドロイソインドリル基(octahydroisoindolyl group)、ピロリジニル基(pyrrolidinyl group)、ピラゾリジニル基(pyrazolidinyl group)、フタルイミド基(Phthalimide group)等を含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用されるように、「1個の窒素原子を含む5~6員複素環」という用語は、環中に1個の窒素原子のみを含む5員または6員複素環を指す。
本明細書に使用されるように、「1個の酸素原子を含む4~6員複素環」という用語は、環中に1個の酸素原子のみを含む4員、5員または6員複素環を指す。
本明細書に使用されるように、「1個の酸素原子を含む4~6員複素環」という用語は、環中に1個の酸素原子のみを含む4員、5員または6員複素環を指す。
本明細書に使用されるように、「5~6員芳香族環」という用語は、5員または6員芳香族環を指す。
本明細書に使用されるように、「5~6員ヘテロ芳香族環」という用語は、窒素、硫黄および酸素から選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環を指す。
本明細書に使用されるように、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
本明細書に使用されるように、「5~6員ヘテロ芳香族環」という用語は、窒素、硫黄および酸素から選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員または6員芳香族環を指す。
本明細書に使用されるように、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
本発明の化合物
本発明の化合物は、式Iに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、一つまたは複数のキラル炭素原子を含むことができるため,エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて(R)―または(S)―として定義されることができる。本発明は、すべての可能な異性体、並びにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。本発明の化合物の調製において、ラセミ化合物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを原料または中間体として選択されることができる。光学活性異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または結晶化やキラルクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して分離することができる。
個々の異性体を調製/分離する従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはキラル高速液体クロマトグラフィー等を使用してラセミ化合物(または塩または誘導体のラセミ化合物)の分離を含み、例えば、Gerald Gubitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004、A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341―63,2010、Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809―816、およびHeller,Acc.Chem.Res.1990,23,128を参照することができる。
本発明の化合物は、式Iに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の化合物は、一つまたは複数のキラル炭素原子を含むことができるため,エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて(R)―または(S)―として定義されることができる。本発明は、すべての可能な異性体、並びにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。本発明の化合物の調製において、ラセミ化合物、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを原料または中間体として選択されることができる。光学活性異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または結晶化やキラルクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して分離することができる。
個々の異性体を調製/分離する従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはキラル高速液体クロマトグラフィー等を使用してラセミ化合物(または塩または誘導体のラセミ化合物)の分離を含み、例えば、Gerald Gubitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004、A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341―63,2010、Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809―816、およびHeller,Acc.Chem.Res.1990,23,128を参照することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸または有機酸で形成される塩を指す。無機酸性塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩等を含むが、これらに限定されなく、有機酸性塩は、ホルメート(formate)、アセテート(acetate)、2,2―ジクロロアセテート(2,2-dichloroacetate)、トリフルオロアセテート(trifluoroacetate)、プロピオネート(propionate)、カプロエート(caproate)、カプリレート(caprylate)、カプレート(caprate)、ウンデカノエートアセノエート(undecanoate Acenoate)、グリコレート(glycolate)、グルコン酸塩(gluconate)、乳酸塩(lactate)、セバ酸塩(sebacate)、アジペート(adipate)、グルタル酸塩(glutarate)、マロン酸塩(malonate)、シュウ酸塩(oxalate)、マレイン酸塩(maleate)、コハク酸塩(succinate)、フマル酸塩(Fumarate)、酒石酸塩(tartrate)、クエン酸塩(citrate)、パルミテート(palmitate)、ステアリン酸塩(stearate)、オレイン酸塩(oleate)、シンナメート(cinnamate)、ラウレート(laurate)、リンゴ酸塩(malate)、グルタミン酸塩(glutamate)、ピログルタミン酸塩(pyroglutamate)、アスパラギン酸塩(aspartame Amino acid salt)、安息香酸塩(benzoate)、メタンスルホン酸塩(methanesulfonate)、ベンゼンスルホン酸塩(benzenesulfonate)、p―トルエンスルホン酸塩(p-toluenesulfonate)、アルギン酸塩(alginate)、アスコルビン酸塩(ascorbate)、サリチル酸塩(salicylate)、4―アミノサリチル酸塩(4-aminosalicylate)、ナフタレンジスルホン酸塩(naphthalene disulfonate)等を含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製されることができる。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸または有機酸で形成される塩を指す。無機酸性塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、およびリン酸塩等を含むが、これらに限定されなく、有機酸性塩は、ホルメート(formate)、アセテート(acetate)、2,2―ジクロロアセテート(2,2-dichloroacetate)、トリフルオロアセテート(trifluoroacetate)、プロピオネート(propionate)、カプロエート(caproate)、カプリレート(caprylate)、カプレート(caprate)、ウンデカノエートアセノエート(undecanoate Acenoate)、グリコレート(glycolate)、グルコン酸塩(gluconate)、乳酸塩(lactate)、セバ酸塩(sebacate)、アジペート(adipate)、グルタル酸塩(glutarate)、マロン酸塩(malonate)、シュウ酸塩(oxalate)、マレイン酸塩(maleate)、コハク酸塩(succinate)、フマル酸塩(Fumarate)、酒石酸塩(tartrate)、クエン酸塩(citrate)、パルミテート(palmitate)、ステアリン酸塩(stearate)、オレイン酸塩(oleate)、シンナメート(cinnamate)、ラウレート(laurate)、リンゴ酸塩(malate)、グルタミン酸塩(glutamate)、ピログルタミン酸塩(pyroglutamate)、アスパラギン酸塩(aspartame Amino acid salt)、安息香酸塩(benzoate)、メタンスルホン酸塩(methanesulfonate)、ベンゼンスルホン酸塩(benzenesulfonate)、p―トルエンスルホン酸塩(p-toluenesulfonate)、アルギン酸塩(alginate)、アスコルビン酸塩(ascorbate)、サリチル酸塩(salicylate)、4―アミノサリチル酸塩(4-aminosalicylate)、ナフタレンジスルホン酸塩(naphthalene disulfonate)等を含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製されることができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持することができる無機塩基または有機塩基で形成される塩を指す。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂を含むが、これらに限定されなく、例えば、アンモニア(ammonia)、イソプロピルアミン(isopropylamine)、トリメチルアミン(trimethylamine)、ジエチルアミン(diethylamine)、トリエチルアミン(triethylamine)、トリプロピルアミン(tripropylamine)、エタノールアミン(ethanolamine)、ジタノールアミン(diethanolamine)、トリタノールアミン(triethanolamine)、ジメチルエタノールアミン(dimethylethanolamine)、2―ジメチルアミノエタノール(2-dimethylaminoethanol)、2―ジエチルアミノエタノール(2-diethylaminoethanol)、ジシクロヘキサンアミン(dicyclohexane amine)、リジン(lysine)、アルギニン(arginine)、ヒスチジン(histidine)、カフェイン(caffeine)、プロカイン(procaine)、コリン(choline)、べたイン(betaine)、エチレンジアミン(ethylenediamine)、グルコサミン(glucosamine)、メチルグルコサミン(methylglucosamine)、テオブロミン(theobromine)、プリン(purine)、ピペラジン(piperazine)、ピペリジン(piperidine)、N―エチルピペリジン(N-ethylpiperidine)、ポリアミン樹脂(polyamine resin)等である。好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインを含む。これらの塩は、当技術分野で知られている奉納によって調製されることができる。
調製方法
以下の反応スキームは、式Iに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を例示的に示しており、ここで、各基は、すべて上記のとおりである。以下の反応スキームにおいて、前記一般式における置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容されることを理解されたい。他の一般式は、本明細書に開示される方法(適切に置換された出発物質を適用し、当業者に知られたいる方法を使用して、必要に応じて合成パラメーターを変更する)または既知の方法によって、有機化学の分野の当業者によって調製されることができることも理解されるべきである。
当業者は、いかに記載される方法において、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解すべきである。このような官能基は、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基およびカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ保護基は、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基(例えば、tert―ブチルジメチルシリル基、tert―ブチルジフェニルシリル基またはトリメチルシリル基)、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基等を含む。アミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基の適切な保護基は、tert―ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を含む。スルフヒドリル基の適切な保護基は、―C(O)―R’’(ここで、R’’は、アルキル基、アリール基またはアラルキル基である)、p―メトキシベンジル基、トリチル基等を含む。適切なカルボキシ基の保護基は、アルキル基、アリール基またはアラルキルエステルを含む。
保護基は、当業者に知られている標準的な技術に従って、本明細書に記載されているように、導入および除去することができる。保護基の使用は、Greene,T.W.およびP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi Synthesis,(1999),4th Ed.,Wileyに詳述されている。保護基は、ポリマー樹脂でもあり得る。
以下の反応スキームは、式Iに示される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法を例示的に示しており、ここで、各基は、すべて上記のとおりである。以下の反応スキームにおいて、前記一般式における置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容されることを理解されたい。他の一般式は、本明細書に開示される方法(適切に置換された出発物質を適用し、当業者に知られたいる方法を使用して、必要に応じて合成パラメーターを変更する)または既知の方法によって、有機化学の分野の当業者によって調製されることができることも理解されるべきである。
当業者は、いかに記載される方法において、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解すべきである。このような官能基は、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基およびカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ保護基は、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基(例えば、tert―ブチルジメチルシリル基、tert―ブチルジフェニルシリル基またはトリメチルシリル基)、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基等を含む。アミノ基、アミジノ基およびグアニジノ基の適切な保護基は、tert―ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を含む。スルフヒドリル基の適切な保護基は、―C(O)―R’’(ここで、R’’は、アルキル基、アリール基またはアラルキル基である)、p―メトキシベンジル基、トリチル基等を含む。適切なカルボキシ基の保護基は、アルキル基、アリール基またはアラルキルエステルを含む。
保護基は、当業者に知られている標準的な技術に従って、本明細書に記載されているように、導入および除去することができる。保護基の使用は、Greene,T.W.およびP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organi Synthesis,(1999),4th Ed.,Wileyに詳述されている。保護基は、ポリマー樹脂でもあり得る。
応用
本発明の化合物は、優れたSSAO阻害活性を有し、SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質によって調節される疾患を予防および/または治療する有効成分として、本発明の化合物を使用する医薬組成物において使用されることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびその合併症、肥満、脳卒中、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、関節炎による疼痛、アルツハイマー病、眼病、肝疾患(例えば、脂肪肝、肝炎、肝線維症、肝硬変、肝がん等)である。
本発明の化合物は、優れたSSAO阻害活性を有し、SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質によって調節される疾患を予防および/または治療する有効成分として、本発明の化合物を使用する医薬組成物において使用されることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびその合併症、肥満、脳卒中、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、関節炎による疼痛、アルツハイマー病、眼病、肝疾患(例えば、脂肪肝、肝炎、肝線維症、肝硬変、肝がん等)である。
本発明において、「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物、および生物学的に活性な化合物を哺乳動物(例えば、ヒト)に当技術分野で一般に許容される媒体を送達する製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容されるベクターを含む。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進することであり、有効成分の吸収、従って生物的活性を助長する。
本発明において、「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物的活性または特性に影響を及ぼさず、比較的毒性がない物質(例えば、ベクターまたは希釈剤)を指し、即ち、当該物質は、有害な生物学的反応を引き起こしたり、組成物に含まれる成分と望ましくない方法で相互作用したりすることなく、個体に投与することができる。
本発明において、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、関連する政府機関によってヒトまたは家畜の使用に許容可能であると承認された任意のアジュバント、ベクター、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、香料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明において、「予防的」、「予防」および「防止」という用語は、患者における疾患または悪化の可能性を提言することを含む。
本発明において、「予防的」、「予防」および「防止」という用語は、患者における疾患または悪化の可能性を提言することを含む。
本発明において、「治療」という用語および他の類似な同義語は、
(i)哺乳動物における疾患または病症の発生を予防すること、特にそのような哺乳動物が疾患または病症に感受性があるが、疾患または病症を有すると診断されている場合、
(ii)疾患または病症の阻害、即ち、その発症の阻害、
(iii)疾患または病症を緩和し、即ち、当該疾患または病症の状態の治め、または
(iv)当該疾患または病症による症状の緩和等の意味を含む。
本発明において、「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」という用語は、投与後に治療される疾患または病症の一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な少なくとも一つの薬剤または化合物の量を指す。その結果、兆候、症状または病因の軽減および/または緩和、あるいは生物学的システムにおけるその望ましい変化が生じる可能性がある。例えば、治療に使用される「有効量」は、臨床的に有意な疾患緩和の効果を提供するのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験等の技術を使用して、任意の症例に適した有効量を測定することができる。
(i)哺乳動物における疾患または病症の発生を予防すること、特にそのような哺乳動物が疾患または病症に感受性があるが、疾患または病症を有すると診断されている場合、
(ii)疾患または病症の阻害、即ち、その発症の阻害、
(iii)疾患または病症を緩和し、即ち、当該疾患または病症の状態の治め、または
(iv)当該疾患または病症による症状の緩和等の意味を含む。
本発明において、「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」という用語は、投与後に治療される疾患または病症の一つまたは複数の症状を緩和するのに十分な少なくとも一つの薬剤または化合物の量を指す。その結果、兆候、症状または病因の軽減および/または緩和、あるいは生物学的システムにおけるその望ましい変化が生じる可能性がある。例えば、治療に使用される「有効量」は、臨床的に有意な疾患緩和の効果を提供するのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験等の技術を使用して、任意の症例に適した有効量を測定することができる。
本発明において、「服用」、「施用」、「投与」等の用語は、生物学的作用をために化合物または組成物を所望の部位に送達することができる方法を指す。これらの方法は、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射または注入)、局所投与および直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載の化合物および方法に使用することができる投与技術に精通しており、例えば、Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.、Pergamon、およびRemington’s,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Paで議論されたものである。好ましい実施形態において、本明細書で議論される化合物および組成物は、経口投与される。
本発明において、「薬物の組み合わせ」、「薬物の併用」、「併用投与」、「他の治療の投与」、「他の治療剤の投与」等の用語は、有効成分の固定および非固定の組み合わせを含む、複数の活性物質を混合または組み合わせることによって得られる薬物の治療を指す。「固定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの相乗剤の、単一の実体または単一の剤形の形態での患者への同時投与を指す。「非固定の組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの相乗剤の、別個の実体の形態での患者への同時投与、組み合わせまたは連続投与を指す。これらは、三つ以上の有効成分の投与等のカクテル療法にも適用される。
化合物の相対的な阻害効力は、様々な方法でSSAO/VAP―1のアミン酸化オキシダーゼ活性を阻害するのに必要な量によって決定されることができ、例えば、インビトロ試験、正常な歯類動物酵素を発現する細胞の試験、ヒトタンパク質でトランスフェクトされた細胞の試験、げっ歯類動物および他の哺乳動物のインビボ試験等の試験における組換えヒトタンパク質または使用組換え非ヒト酵素を使用する。
化合物の相対的な阻害効力は、様々な方法でSSAO/VAP―1のアミン酸化オキシダーゼ活性を阻害するのに必要な量によって決定されることができ、例えば、インビトロ試験、正常な歯類動物酵素を発現する細胞の試験、ヒトタンパク質でトランスフェクトされた細胞の試験、げっ歯類動物および他の哺乳動物のインビボ試験等の試験における組換えヒトタンパク質または使用組換え非ヒト酵素を使用する。
本発明は、式Iおよび式IIに記載される化合物を使用して、炎症性疾患に罹患している患者においてSSAO/VAP―1を阻害する方法、および炎症性疾患を治療する方法をさらに開示する。ヒトの炎症性疾患は、関節炎および関節炎による疼痛、クローン病、刺激性腸症候群、乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、関節硬化症、糖尿病による炎症および脳卒中後の炎症性細胞破壊を含む。
従って、一態様において、本発明は、必要とする個体においてアミン酸化オキシダーゼを阻害する方法に関し、前記方法は、有効量の式Iまたは式IIの化合物を個体にとうよして、陽性の治療反応をもたらすことを含む。
別の一態様において、本発明は、アミン酸化オキシダーゼに関連する疾患を治療する方法に関し、前記方法は、必要とする個体に治療有効量の式Iまたは式IIの化合物を投与することを含む。
従って、一態様において、本発明は、必要とする個体においてアミン酸化オキシダーゼを阻害する方法に関し、前記方法は、有効量の式Iまたは式IIの化合物を個体にとうよして、陽性の治療反応をもたらすことを含む。
別の一態様において、本発明は、アミン酸化オキシダーゼに関連する疾患を治療する方法に関し、前記方法は、必要とする個体に治療有効量の式Iまたは式IIの化合物を投与することを含む。
別の一態様において、本発明は、SSAO/VAP―1によって調節される疾患を治療する方法に関し、前記方法は、必要とする個体に治療有効量の式Iまたは式IIの化合物を投与することを含む。
前記方法は、疾患が炎症である場合にも適用可能である。本明細書に使用されるように、「炎症」は、関節炎(若年性関節リウマチを含む)、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(例えば、刺激性腸症候群)、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、全身性炎症敗血症等を含む、様々な適応症を含む。
前記方法は、疾患が炎症である場合にも適用可能である。本明細書に使用されるように、「炎症」は、関節炎(若年性関節リウマチを含む)、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(例えば、刺激性腸症候群)、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、全身性炎症敗血症等を含む、様々な適応症を含む。
前記方法は、前記疾患がI型糖尿病およびその合併症、II型糖尿病およびその合併症等である場合にも適用可能である。
前記方法は、前記疾患が黄斑変性症および/または他の眼病である場合にも適用可能である。
前記方法は、前記疾患が線維症である場合にも適用可能である。ここで使用されるように、「線維症」は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝(NASH)を含む非アルコール性脂肪性肝疾患およびアルコール誘発性線維化による肝硬変、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症および過剰な線維症が疾患の病理に寄与する他の疾患等のような疾患を含む。
前記方法は、前記疾患が黄斑変性症および/または他の眼病である場合にも適用可能である。
前記方法は、前記疾患が線維症である場合にも適用可能である。ここで使用されるように、「線維症」は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝(NASH)を含む非アルコール性脂肪性肝疾患およびアルコール誘発性線維化による肝硬変、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症および過剰な線維症が疾患の病理に寄与する他の疾患等のような疾患を含む。
前記方法は、神経炎症性疾患の治療にも適用される。本明細書に使用されるように、「神経炎疾患」は、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症、および慢性多発性硬化症等を含む、様々な適応症を含む。
前記方法は、筋肉痛、骨関節痛、神経因性疼痛、腫瘍による疼痛、腰痛、および炎症性疼痛等からなる群から選択されるがこれらに限定されない疼痛関連疾患にも適用可能である。
前記方法は、筋肉痛、骨関節痛、神経因性疼痛、腫瘍による疼痛、腰痛、および炎症性疼痛等からなる群から選択されるがこれらに限定されない疼痛関連疾患にも適用可能である。
前記方法は、癌の治療にも適用可能である。一実施形態において、前記癌は、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、肛門がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、肝臓および胆管がん、食道がん、非ホジキンリンパ腫、膀胱がん、子宮がん、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、髄芽細胞腫および他の脳腫瘍、腎臓がん、頭頚部がん、胃がん、多発性骨髄腫、精巣がん、胚細胞腫瘍、神経内分泌腫瘍、子宮頚部がん、胃腸管及び乳房並びに他の器官の良性腫瘍、シグネットリング細胞がん、肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫間質性過形成、筋線維芽細胞種、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞種、細胞腫、血管細胞腫、顆粒膜細胞腫、神経線維腫、神経鞘腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫または平滑筋肉腫等を含む間葉系細胞腫瘍から選択される。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、特に明記しない限り、商業チャネルから入手することができる。
中間体の合成方法は、次のとおりである。
実施例A:tert―ブチル(E)―(2―(ブロモメチル)―3―フルオロアリル)カルバメート
実施例A1:
0~10℃下で、攪拌した3―アミノプロパン―1,2―ジオール(400g、4395.6mmol)およびトリエチルアミン(665.9g、6593.4mmol)のメタノール溶液(4L)に二炭酸ジ-tert-ブチル(1040.1g、4835.2mmol)を加える。25℃下で、反応溶液を2時間攪拌する。反応溶液を、メタノールがなくなるまで減圧下で濃縮する。濃縮物をジクロロメタン(5L)に溶解し、イミダゾール(448.6g、6593.4mmol)を加える。0~10℃下で、TBDMSCl(791.2g、5274.7mmol)のジクロロメタン(1L)溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、室温で2時間攪拌する。1%クエン酸溶液(2L)を加える。有機相を分離する。飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、無色油状物を得る。当該油状物をn―ヘプタン(5L)で溶解し、イミダゾールおよびトリエチルアミンの残留がなくなるまで5%食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、無色油状物の粗生成物(1206.6g、91%)を得る。
実施例A:tert―ブチル(E)―(2―(ブロモメチル)―3―フルオロアリル)カルバメート
実施例A2:
―78℃下で、窒素ガスの雰囲気下で、塩化オキサリル(203.4g、1603.2mmol)の無水ジクロロメタン(3000mL)溶液に無水DMSO(158.4g、2030.8mmol)をゆっくりと滴下する(注:大量のCOおよびCO2が放出され、温度は、-60℃を超えることはできない)。滴下完了後、―78℃下で、反応溶液を攪拌しながら30分間反応させる。―78℃下で、反応溶液に化合物1―4(326.0g、1068.8mmol)の無水ジクロロメタン(500mL)溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、―78℃下で、反応溶液を攪拌しながら1時間反応させる。―78℃下で、トリエチルアミン(545.1g、5344.0mmol)をゆっくりと滴下する(水分を制御する必要がある)。滴下完了後、反応溶液を室温に昇温させ、攪拌しながら1時間反応させ、TLCによって反応をモニターする。反応溶液に原料が残っていない場合、反応溶液に水(1000mL)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(200mL*2)で抽出し、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、粗生成物を得、粗生成物を3Ln―ヘプタンで溶解し、トリエチルアミンの残留がなくなるまで3%食塩水で洗浄し、蒸留によって精製して、表題化合物A2(無色油状物、225.0g、70.1%)を得る。
実施例A4:
―68℃下で、化合物A3(438.0g、1148.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(1000mL)溶液にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(2M、1673.0mL、3346.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、―68℃下で、反応溶液を攪拌しながら1時間反応させる。―68℃下で、反応溶液に化合物1―5(290.0g、956.0mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、―68℃下で、反応溶液を攪拌しながら8時間反応させる。反応溶液を0℃に昇温させ、0℃下で、2時間攪拌する。LCMSによって反応をモニターする。反応溶液に原料が残っていない場合、反応溶液に水(1000mL)を加え、次に、酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水(200mL×2)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、粗生成物を得る。粗生成物に1kgシリカゲルを加え、石油エーテルで溶出し、スピン乾燥して、濃縮物を得、濃縮物を減圧蒸留して(100~110℃の留分を収集する)、A4(淡黄色油状物、173.0g、46.2%、E/Z=10:1)を得る。MS(ESI):m/z=264.15[M―56+H]+。
実施例A5:tert―ブチル(E)―(3―フルオロ―2―(ヒドロキシメチル)アリル)カルバメート
0℃下で、実施例A4(173.0g、538.9mmol、E:Z=10:1)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液にTBAF四水和物(170.0g、538.9mmol)を加える。加えた後、反応溶液を室温に昇温させ、攪拌しながら1時間反応させる。LCMSによって反応をモニターする。反応溶液に原料が残っていない場合、反応溶液に水(1000mL)を加えて、酢酸エチル(400mL×2)で抽出し、有機相を合併し、0.1N塩酸水溶液(200mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥して、粗生成物を得る。粗生成物を減圧下で蒸留(100~120℃の留分を招集する)によって精製して、表題化合物A5(淡黄色油状物、104.0g、94.2%、E:Z=10:1)を得る。1H NMR(400MHz,CDCl¬3)δ6.59(d,J=83.7Hz,1H),5.01(br s,1H),3.95(s,2H),3.91(dd,J=6.5,1.6Hz,2H),3.81(br s,1H),1.43(s,9H).
実施例A:tert―ブチル(E)―(2―(ブロモメチル)―3―フルオロアリル)カルバメート
0℃下で、実施例A5(104.0g、507.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(199.4g、761.0mmol)の無水1,2―ジクロロメタン(580mL)の溶液にCBR4(251.9g、761.0mmol)の無水1,2―ジクロロメタン(100mL)溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、反応溶液を室温に昇温させて、攪拌しながら30分間反応させる。LCMSによって反応をモニターする。反応溶液に原料が残っていない場合、反応溶液をスピン乾燥して、粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、表題化合物A(白色固体104.0g、E:Z=10:1)を得る。石油エーテル(500mL)で2回再結晶して、白色固体(85.5g、63.2%、E:Z=50:1)を得る。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.77(d,J=81.2Hz,1H),4.76(brs,1H),4.00(d,J=4.6Hz,2H),3.95(dd,J=3.4,0.6Hz,2H),1.45(s,9H).
実施例1:(E)―2―(((2―(3,5―ジメチル―4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン―5―イル)オキソ)メチル)―3―フルオロプロップ―2―エン―1―アミン
実施例1―1:tert―ブチル4―(5―(ベンジルオキシ)ピリミジン―2―イル)―2,6―ジメチルピペラジン―1―カルボキシレート
化合物CAS:138274―14―3(220mg、1.0mmol)、tert―ブチル3,5―ジメチルピペラジン―1―カルボキシレート(291mg、1.5mmol)、ナトリウムtert―ブトキシド(174mg、2.0mmol)のトルエン(3mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(45mg、0.05mmol)および2―ジシクロヘキシルホスホ―2,4,6―トリイソプロピルビフェニル(47mg、0.1mmol)を加え、窒素ガス保護下で、105℃で加熱しながら密封して1時間反応させる。冷却後、反応溶液を濃縮する。残留物をシリカゲルカラムによって分離および精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、黄色油状物である表題化合物1―1(141mg、39%)を得る。MS(ESI):m/z=399.2[M+H]+.
実施例1―2:5―(ベンジルオキシ)―2―(3,5―ジメチルピペラジン―1―イル)ピリミジン
化合物1―1(141mg、0.35mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温下で16時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを9に調節し、酢酸エチルで抽出し(20mL×2)、乾燥し、濃縮して、黄色油状物である表題化合物1―2(105mg、99%)を得る。MS(ESI):m/z=299.1[M+H]+.
実施例1―3:5―(ベンジルオキシ)―2―(3,5―ジメチル―4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン
化合物1―2(104mg、0.35mmol)、3―オキセタノン(126mg、1.75mmol)のメタノール(5mL)溶液に塩化亜鉛テトラヒドロフラン溶液(1M、0.52mL、0.52mmol)、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(66mg、1.05mmol)を加える。加熱および攪拌しながら48時間反応させる。反応溶液を冷却した後、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムによって分離および精製して(石油エーテル:酢酸エチル=13:87)、黄色固体である表題化合物1―3(44mg、35%)を得る。MS(ESI):m/z=355.2[M+H]+.
実施例1―3:5―(ベンジルオキシ)―2―(3,5―ジメチル―4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン
実施例1―4:2―(3,5―ジメチル―4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン―5―フェノール
実施例1―3(44mg、0.12mmol)のメタノール(5mL)溶液をシングルネックフラスコに入れ、パラジウム炭素(20mg)を加える。ガスを水素気球に3回交換し、反応溶液を室温下で1時間攪拌する。パラジウム炭素をろ過および除去し、母液を濃縮して、黄色油状物である表題化合物1―4(22mg、67%)を得る。MS(ESI):m/z=265.1[M+H]+.
実施例1―5:tert―ブチル(E)―(2―(((2―(3,5―ジメチル―4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン―5―イル)オキソ)メチル)―3―フルオロアリル)カルバメート
実施例1―4(22mg、0.08mmol)、tert―ブチル(E)―(2―(ブロモメチル)―3―フルオロアリル)カルバメート(26mg、0.1mmol)のN,N―ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸カリウム(17mg、0.12mmol)を加え、50℃に加熱し、攪拌しながら1時間反応させる。反応溶液を直接逆相C―18カラムによって分離および精製して(アセトニトリル/ギ酸水溶液)、無色油状物である表題化合物1―5(15mg、40%)を得る。MS(ESI):m/z=452.2[M+H]+.
実施例1:(E)―2―(((2―(3,5―ジメチル―4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン―5―イル)オキソ)メチル)―3―フルオロプロップ―2―エン―1―アミン
実施例1―5(15mg、0.033mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温下で、30分間攪拌する。反応溶液を濃縮し、アンモニア水でpHを7~8に調節する。反応溶液を直接逆相C―18カラムによって分離および精製して(アセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液)、白色固体である表題化合物3(5.5mg、47%)を得る。MS(ESI):m/z=352.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(s,2H),8.20(d,J=83.6Hz,1H),4.73(t,J=6.4Hz,2H),4.54―4.53(M、2H),4.12―4.14(M、1H),3.76―3.72(M、2H),3.57―3.52(M、2H),3.48(d,J=2.4Hz,2H),2.81―2.73(M、2H),1.04(d,J=6.4Hz,6H).
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.15(s,2H),8.20(d,J=83.6Hz,1H),4.73(t,J=6.4Hz,2H),4.54―4.53(M、2H),4.12―4.14(M、1H),3.76―3.72(M、2H),3.57―3.52(M、2H),3.48(d,J=2.4Hz,2H),2.81―2.73(M、2H),1.04(d,J=6.4Hz,6H).
以下の化合物は、実施例1と類似な方法を使用して、対応する原材料を置き換えることにより得られる。
実施例4:(E)―3―フルオロ―2―(((2―(4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン―5―イル)オキソ)メチル)プロプ―2―エン―1―アミン
実施例4―1:tert―ブチル(E)―(2―(((2―クロロピリミジン―5―イル)オキソ)メチル)―3―フルオロアリル)カルバメート
2―クロロピリミジン―5―フェノール(5725mg、44.0mmol)、K2CO3(7600mg、55.0mmol)のN,N―ジメチルアセトアミド(80mL)溶液に化合物A(9800mg、36.7mmol)を加え、50℃に加熱しながら3時間反応させる。反応終了後、反応溶液を室温に冷却し、水(800mL)にゆっくりと滴下し、固体をゆっくりと沈殿し、固体が均等になるまで室温下で2時間攪拌する。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した後、200mLの溶媒(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)を加えて6時間スラリー化し、固体をろ過し、乾燥して、オフホワイト固体である表題化合物4―1(9600mg、82.5%)を得る。MS(ESI):m/z=262.0[M―55]+.
実施例4―2:tert―ブチル(E)―(3―フルオロ―2―(((2―(4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン―5―イル)オキソ)メチル)アリル)カルバメート
実施例4―1(9600mg、30.2mmol)のN―メチルピロリドン(80mL)溶液に1―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン(10750mg、75.7mmol)およびN,N―ジイソプロピルエチルアミン(7813mg、60.5mmol)を加え、密閉管条件下で120℃に加熱しながら一晩反応させる。反応終了後、水(500mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で3回抽出し、有機相を合併し、水(80mL)で3回洗浄し、飽和食塩水(80mL)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、80mLの溶媒(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)を加えて6時間スラリー化し、固体をろ過し、乾燥して、オフホワイト固体である表題化合物4―2(10200mg、79.6%)を得る。MS(ESI):m/z=424.2[M+H]+.
実施例4:(E)―3―フルオロ―2―(((2―(4―(オキソブタン―3―イル)ピペラジン―1―イル)ピリミジン―5―イル)オキソ)メチル)プロプ―2―エン―1―アミン
0℃条件下で、実施例4―2(8460mg、20mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(30mL)を加え、0℃下で3時間反応させる。反応終了後、濃縮した後水(10mL)を加え、アンモニア水を滴下してpH=9に調節し、逆相カラムによって精製して(流動相:アセトニトリル/重炭酸アンモニウム水溶液)、オフホワイト固体である表題化合物(6000mg、92.8%)を得る。MS(ESI):m/z=324.0[M+H]+.1HNMR(400MHz,CD¬3OD)δ8.15(s,2H),6.94(s,0.5H),6.73(s,0.5H),4.69(t,J=6.7Hz,2H),4.62(t,J=6.2Hz,2H),4.52(dd,J=3.6,0.8Hz,2H),3.73(t,J=3.9Hz,4H),3.53―3.45(M、1H),3.43(d,J=2.4Hz,2H),2.38(t,J=3.9Hz,4H).
以下の化合物は、実施例1および4と類似な方法を使用して、対応する原材料を置き換えることにより得られる。
生物学的試験例1:インビトロでSSAO/VAP―1酵素活性を阻害する化合物の検出方法
本検出方法は、異なる種のSSAO/VAP―1に対する本発明の化合物のインビトロ阻害活性を評価するために使用される。本方法では、組換えヒトSSAOタンパク質またはマウスSSAOタンパク質またはラットSSAOタンパク質(イーライリリー会社から提供された)を使用する。酵素活性検出キットMAO―Gloアッセイキット(Assays kit)(V1402)は、プロメガ(Promega)会社から購入された。酵素反応緩衝液(50mMのHEPES、120mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1.4mMのMgCl2、0.001%Tween―20、pH7.4)を調製する。試験化合物をDMSOに溶解し、3倍の濃度勾配で希釈し、SSAOを検出する場合、10μlの反応系での試験化合物の最終濃度は、1μM~0.05nMである。検出反応におけるDMSOの含有量は、1%である。試験化合物のDMSO溶液を酵素反応緩衝液で1:25の体積比で希釈した後、2.5μlを検出プレートの各ウェルに加え、各濃度に二つのデュープリケートウェルを加える。5μlの酵素反応緩衝液で希釈したSSAOタンパク質を各ウェルに加え、10μlの反応系における最終濃度は、10nM~80nMである。室温下で、10分間インキュベートする。2.5μlの酵素反応緩衝液で希釈した反応基質を各ウェルに加え、10μlの反応系における最終濃度は、10μMである。室温下で120分間反応させた後、10μlの検出試薬を各ウェルに加える。室温下で20分間インキュベートし、シナジーネオ(Synergy Neo)2プレートを読み取って検出する。数値は、次の式で検出値を阻害率に変換される。
本検出方法は、異なる種のSSAO/VAP―1に対する本発明の化合物のインビトロ阻害活性を評価するために使用される。本方法では、組換えヒトSSAOタンパク質またはマウスSSAOタンパク質またはラットSSAOタンパク質(イーライリリー会社から提供された)を使用する。酵素活性検出キットMAO―Gloアッセイキット(Assays kit)(V1402)は、プロメガ(Promega)会社から購入された。酵素反応緩衝液(50mMのHEPES、120mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1.4mMのMgCl2、0.001%Tween―20、pH7.4)を調製する。試験化合物をDMSOに溶解し、3倍の濃度勾配で希釈し、SSAOを検出する場合、10μlの反応系での試験化合物の最終濃度は、1μM~0.05nMである。検出反応におけるDMSOの含有量は、1%である。試験化合物のDMSO溶液を酵素反応緩衝液で1:25の体積比で希釈した後、2.5μlを検出プレートの各ウェルに加え、各濃度に二つのデュープリケートウェルを加える。5μlの酵素反応緩衝液で希釈したSSAOタンパク質を各ウェルに加え、10μlの反応系における最終濃度は、10nM~80nMである。室温下で、10分間インキュベートする。2.5μlの酵素反応緩衝液で希釈した反応基質を各ウェルに加え、10μlの反応系における最終濃度は、10μMである。室温下で120分間反応させた後、10μlの検出試薬を各ウェルに加える。室温下で20分間インキュベートし、シナジーネオ(Synergy Neo)2プレートを読み取って検出する。数値は、次の式で検出値を阻害率に変換される。
阻害率=(Signalpositive―Signaltest)/(Signalpositive―Signalnegative)×100%
Signalpositiveは、検出化合物を含まない陽性対照であり、Signalnegativeは、検出化合物およびSSAOを含まない陰性対照であり、Signaltestは、様々な化合物の各濃度の検出値である。4パラメータ曲線をフィッティングしてIC50データを計算する。化合物の試験範囲内で阻害率が50%未満の化合物の場合、IC50数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
検出によって、本発明の実施例の化合物は、異なる種のSSAO/VAP―1の酵素活性を効果的に阻害することができ、結果は、表1に示される。
Signalpositiveは、検出化合物を含まない陽性対照であり、Signalnegativeは、検出化合物およびSSAOを含まない陰性対照であり、Signaltestは、様々な化合物の各濃度の検出値である。4パラメータ曲線をフィッティングしてIC50データを計算する。化合物の試験範囲内で阻害率が50%未満の化合物の場合、IC50数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
検出によって、本発明の実施例の化合物は、異なる種のSSAO/VAP―1の酵素活性を効果的に阻害することができ、結果は、表1に示される。
生物学的試験例2:MAO―AおよびMAO―B酵素活性を阻害する化合物の検出
組換えヒトMAO―AおよびMAO―Bタンパク質は、シグマ(Sigma)(M7316、M7441)から購入された。他の試薬は、生物学的試験例1と同じである。MAO―AおよびMAO―Bを検出する場合、10μlの反応系での試験化合物の最終濃度は、100μM~5nMである。10μlの反応系におけるMAO―AおよびMAO―Bタンパク質の最終濃度は、それぞれ70nMおよび300nMである。他の反応条件は、生物学的試験例1と同じである。データ分析およびIC50計算方法は、生物学的試験例1と同じである。化合物の試験範囲内で阻害率が50%未満の化合物の場合、IC50数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。結果は、表1に示される。
組換えヒトMAO―AおよびMAO―Bタンパク質は、シグマ(Sigma)(M7316、M7441)から購入された。他の試薬は、生物学的試験例1と同じである。MAO―AおよびMAO―Bを検出する場合、10μlの反応系での試験化合物の最終濃度は、100μM~5nMである。10μlの反応系におけるMAO―AおよびMAO―Bタンパク質の最終濃度は、それぞれ70nMおよび300nMである。他の反応条件は、生物学的試験例1と同じである。データ分析およびIC50計算方法は、生物学的試験例1と同じである。化合物の試験範囲内で阻害率が50%未満の化合物の場合、IC50数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。結果は、表1に示される。
生物学的試験例3:AOC1酵素活性を阻害する化合物の検出方法
組換えヒトAOC1/DAOタンパク質は、R&Dシステムズ(R&D systems)(カタログ:8298―AO)から購入された。Amplex UltraRedは、サーもサイエンティフィック(Thermo scientific)(カタログ:A36006)から購入された。HRP(カタログ:P8250)、プトレシン(Putrescine)(カタログ:V900377)は、シグマから購入された。酵素反応緩衝液を調製する(50mMのHEPES、120mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1.4mMのMgCl2、0.001%Tween―20、pH7.4)。試験化合物をDMSOに溶解し、3倍の濃度勾配で希釈し、AOC1を検出する場合、10μlの反応系での試験化合物の最終濃度は、100μM~5nMである。検出反応におけるDMSOの含有量は、1%である。試験化合物のDMSO溶液を酵素反応緩衝液で1:25の体積比で希釈した後、10μlを検出プレートの各ウェルに加える。酵素反応緩衝液で4×基質混合物を調製し(400μMのプトレシン、4U/mlのHRP、4μMのAmplex UltraRedを含む)、10μlを各ウェルに加える。酵素反応緩衝液で希釈した20μlのAOC1タンパク質を各ウェルに加え、40μlの反応系での最終濃度は、0.4nMである。シナジーネオ2プレートを読み取って検出し、機器は、温度30℃、励起波長530nM、送信波長590nM、1分に1回の検出、30分間の連続検出に設定する。各ウェルの第10分から第30分までの増加された数値で酵素活性を計算する。数値は、次の式で検出値を阻害率に変換される。
組換えヒトAOC1/DAOタンパク質は、R&Dシステムズ(R&D systems)(カタログ:8298―AO)から購入された。Amplex UltraRedは、サーもサイエンティフィック(Thermo scientific)(カタログ:A36006)から購入された。HRP(カタログ:P8250)、プトレシン(Putrescine)(カタログ:V900377)は、シグマから購入された。酵素反応緩衝液を調製する(50mMのHEPES、120mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1.4mMのMgCl2、0.001%Tween―20、pH7.4)。試験化合物をDMSOに溶解し、3倍の濃度勾配で希釈し、AOC1を検出する場合、10μlの反応系での試験化合物の最終濃度は、100μM~5nMである。検出反応におけるDMSOの含有量は、1%である。試験化合物のDMSO溶液を酵素反応緩衝液で1:25の体積比で希釈した後、10μlを検出プレートの各ウェルに加える。酵素反応緩衝液で4×基質混合物を調製し(400μMのプトレシン、4U/mlのHRP、4μMのAmplex UltraRedを含む)、10μlを各ウェルに加える。酵素反応緩衝液で希釈した20μlのAOC1タンパク質を各ウェルに加え、40μlの反応系での最終濃度は、0.4nMである。シナジーネオ2プレートを読み取って検出し、機器は、温度30℃、励起波長530nM、送信波長590nM、1分に1回の検出、30分間の連続検出に設定する。各ウェルの第10分から第30分までの増加された数値で酵素活性を計算する。数値は、次の式で検出値を阻害率に変換される。
阻害率=(Signalpositive―Signaltest)/(Signalpositive―Signalnegative)×100%
Signalpositiveは、検出化合物を含まない陽性対照であり、Signalnegativeは、検出化合物およびAOC1を含まない陰性対照であり、Signaltestは、様々な化合物の各濃度の検出値である。4パラメータ曲線をフィッティングしてIC50データを計算する。化合物の試験範囲内で阻害率が50%未満の化合物の場合、IC50数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
結果は、表1に示される。
Signalpositiveは、検出化合物を含まない陽性対照であり、Signalnegativeは、検出化合物およびAOC1を含まない陰性対照であり、Signaltestは、様々な化合物の各濃度の検出値である。4パラメータ曲線をフィッティングしてIC50データを計算する。化合物の試験範囲内で阻害率が50%未満の化合物の場合、IC50数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
結果は、表1に示される。
生物学的試験例4:AOC2酵素活性を阻害する化合物の検出方法
組換えヒトAOC2タンパク質(イーライリリー会社から提供される)を使用する。他の試薬は、生物学的試験例1と同じである。AOC2を検出する場合、10μlの反応系での試験化合物の最終濃度は、100μM~5nMである。10μlの反応系でのAOC2タンパク質の最終濃度は、10nMである。他の反応条件は、生物学的試験例1と同じである。データ分析およびIC50計算方法は、生物学的試験例1と同じである。化合物の試験範囲内で阻害率が50%未満の化合物の場合、IC50数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
結果は、表1に示される。
組換えヒトAOC2タンパク質(イーライリリー会社から提供される)を使用する。他の試薬は、生物学的試験例1と同じである。AOC2を検出する場合、10μlの反応系での試験化合物の最終濃度は、100μM~5nMである。10μlの反応系でのAOC2タンパク質の最終濃度は、10nMである。他の反応条件は、生物学的試験例1と同じである。データ分析およびIC50計算方法は、生物学的試験例1と同じである。化合物の試験範囲内で阻害率が50%未満の化合物の場合、IC50数値は、最高試験濃度より高いと報告されている。
結果は、表1に示される。
表1.異なる種のSSAOおよび他のアミン酸化オキシダーゼに対する本発明の化合物のインビトロ阻害活性IC50(nM)
生物学的試験例5:マウス/ラットモデルにおけるSSAO/VAP―1酵素活性を阻害する化合物の検出
MAO―Gloキット(プロメガ、V1402)を使用して、動物組織におけるSSAOの活性を測定する。試験化合物を動物に投与した後、SSAO酵素活性は、MAO阻害剤であるClogylineおよびPargylineに感受性のない動物組織ホモジネート中のモノアミン酸化オキシダーゼの活性を測定することによって計算される。異なる目的投与濃度において、本発明の化合物をラットに経口投与し、同量の体積のビヒクルを対照グループの動物に経口投与する。動物の血漿、脳、網膜、小腸、肺、肝臓および腎臓の組織は、投与の24時間後にそれぞれを収集され(小腸、肺、肝臓および腎臓を収集する前に、動物を全身にPBSで灌流する)、分析のために取り出されるまで―80℃の冷蔵庫に保管する。組織ホモジネート溶解液(20mMのHEPES、pH7.4、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%Triton X―100およびlxロシュコンプリートプロテアーゼ阻害剤錠(Roche Complete protease inhibitor tablet))の各組織部分をホモジナイズする。ホモジナイズした組織液を12000rpm、4℃で30分間遠心分離し、組織破片を除去する。
MAO―Gloキット(プロメガ、V1402)を使用して、動物組織におけるSSAOの活性を測定する。試験化合物を動物に投与した後、SSAO酵素活性は、MAO阻害剤であるClogylineおよびPargylineに感受性のない動物組織ホモジネート中のモノアミン酸化オキシダーゼの活性を測定することによって計算される。異なる目的投与濃度において、本発明の化合物をラットに経口投与し、同量の体積のビヒクルを対照グループの動物に経口投与する。動物の血漿、脳、網膜、小腸、肺、肝臓および腎臓の組織は、投与の24時間後にそれぞれを収集され(小腸、肺、肝臓および腎臓を収集する前に、動物を全身にPBSで灌流する)、分析のために取り出されるまで―80℃の冷蔵庫に保管する。組織ホモジネート溶解液(20mMのHEPES、pH7.4、150mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%Triton X―100およびlxロシュコンプリートプロテアーゼ阻害剤錠(Roche Complete protease inhibitor tablet))の各組織部分をホモジナイズする。ホモジナイズした組織液を12000rpm、4℃で30分間遠心分離し、組織破片を除去する。
5ulの上清と2ulのClogyline(10μΜ)およびPargyline(10μΜ)との混合物を室温下で10分間共同インキュベートした後、MAO―Glo検出キットに加えて、2ulの基質を検出し、室温下で60分間反応させる。キットの説明書に従って、検出試薬を加えて、反応を停止させる。Biotek NeO2アナライザーでフルオレセインデータを読み取る。MAO阻害剤に感受性のない組織におけるモノアミン酸化オキシダーゼ活性は、SSAOの活性を代表する。投与された動物のSSAO活性を対照グループの動物の活性のパーセンテージと比較して、化合物の阻害率を計算する。
検出結果によると、本発明の化合物が、投与後の動物体内の異なる組織におけるSSAOの活性を効果的に阻害することができることを示す。結果は、表2および表3に示される。
表2.化合物の単回投与の24時間後の残りのSSAO活性パーセンテージ(SSAO活性(activity)%)
表のデータは、平均値±SEMとして表示され、N=3である。
表3.実施例4の化合物の単回投与24時間後の残りのSSAO活性パーセンテージ(SSAO活性(activity)%)
表のデータは、平均値±SEMとして表示され、N=3である。
生物学的試験例6:眼の炎症関連疾患モデルにおけるSSAO化合物の薬力学的研究
22匹のラット(7~8週、220~250g)を、対照グループ(6匹)、モデルグループ(8匹)および投与グループ(8匹)の三つのグループに分ける。モデルグループおよび投与グループに対して、8ug/100ulリポ多糖(Sigma―Aldrich―L2880)のフットパッド注射を1回使用して、眼の炎症を誘発する。誘発の1時間前にラットを体重に応じてグループに分け、化合物の実施例4(6mg/kg、10ml/kg)またはビヒクル(10ml/kg)をそれぞれ経口投与する。誘導の24時間後、眼房水を収集し、眼球を摘出して網膜を分離し、房水中のタンパク質の濃度および細胞数を検出することにより、眼の炎症を定量的に評価し、QPCR法を使用して、眼の網膜の炎症関連遺伝子の発現の変化状況を検証する。
22匹のラット(7~8週、220~250g)を、対照グループ(6匹)、モデルグループ(8匹)および投与グループ(8匹)の三つのグループに分ける。モデルグループおよび投与グループに対して、8ug/100ulリポ多糖(Sigma―Aldrich―L2880)のフットパッド注射を1回使用して、眼の炎症を誘発する。誘発の1時間前にラットを体重に応じてグループに分け、化合物の実施例4(6mg/kg、10ml/kg)またはビヒクル(10ml/kg)をそれぞれ経口投与する。誘導の24時間後、眼房水を収集し、眼球を摘出して網膜を分離し、房水中のタンパク質の濃度および細胞数を検出することにより、眼の炎症を定量的に評価し、QPCR法を使用して、眼の網膜の炎症関連遺伝子の発現の変化状況を検証する。
眼房水中の細胞量およびタンパク質の濃度の測定方法:
10ulの房水を40ulのPBSで希釈して混合した後、25ulを75ulのPBSと混合し、300g、4℃条件下で5分間遠心分離する。タンパク質検出キット(BCA Protein Assay Kit、Pierce―23227)に記載の方法に従って、55ulの上清を注意深く吸引し、タンパク質の濃度を測定し、残りのサンプルを再懸濁した後、40ulの細胞懸濁液を取り。100ulの1%FBS/PBSを加えて、NovoCyte3130フローサイトメーターで細胞破片を除去した後、残りの生細胞を分析したカウントする。
10ulの房水を40ulのPBSで希釈して混合した後、25ulを75ulのPBSと混合し、300g、4℃条件下で5分間遠心分離する。タンパク質検出キット(BCA Protein Assay Kit、Pierce―23227)に記載の方法に従って、55ulの上清を注意深く吸引し、タンパク質の濃度を測定し、残りのサンプルを再懸濁した後、40ulの細胞懸濁液を取り。100ulの1%FBS/PBSを加えて、NovoCyte3130フローサイトメーターで細胞破片を除去した後、残りの生細胞を分析したカウントする。
対照グループと比較して、モデルグループの房水中の総タンパク質の濃度は、有意に高くなり(平均値±SEM:9730.04±1232.30ug/ml対3147.42±404.79ug/ml)、細胞数は、有意に増加され(平均値±SEM:48.28±21.46細胞*10^4/ml対2.69±0.45細胞*10^4/ml)、眼の炎症性疾患モデルの誘導の成功を提示する。
モデルグループと比較して、投与グループのタンパク質濃度は、減少され(平均値±SEM:7275.44±622.66対9730.04±1232.30ug/ml)、細胞数は、有意に減少され(平均値±SEM:5.07±0.80細胞*10^4/ml対48.28±21.46細胞*10^4/ml)、化合物の実施例4が眼の炎症関連疾患の症状を有意に減少させることができることを示す。図1に示されるように、実施例4は、ラットのLPS誘発性炎症性疾患モデルにおける眼の炎症関連症状を有意に軽減することができる。図1Aは、房水中のタンパク質濃度(ug/ml)の変化を示し、図1Bは、房水中の細胞数(*10^4/ml)の変化を示す。
眼の網膜における炎症関連遺伝子の発現レベルの測定:
1) プライマーを合成し、情報は、次のとおりである。
2)RNA抽出キット(RNeasy Mini Kit、Qiagen―74104)の取扱説明書に従って、網膜RNAを抽出し、次に、RNAをcDNA(High Capacity cDNA Reverse Transcription Kits、ABI―4374966)に逆転写する。得られたcDNAを10倍に希釈した後、QPCR反応テンプレートとして使用し、Power SYBR Green kit(ABI―A25918)の使用要件に従って、CFX384リアルタイム(Real―Time)QPCR装置でQPCR反応を行い、CFX Maestroソフトウェアを使用して、ΔΔCt方法で各遺伝子の遺伝子発現の変化を定量的に分析し、UBCを内部参照遺伝子として使用する。
対照グループと比較して、モデルグループのALOX5AP、SOCS3およびTLR7遺伝子発現レベルは、有意に増加する。図2に示されるように、モデルグループと比較して、投与グループのALOX5AP、SOCS3およびTLR7遺伝子発現レベルは、有意に減少する。分析後、ALOX5AP、SOCS3およびTLR7の遺伝子発現は、すべてNFkBシグナル経路によって調節され、NFkBシグナル経路は、炎症性疾患における非常に重要な分子シグナル経路である。
図2の実施例4は、ラットのLPS誘発性炎症性疾患モデルにおける網膜の炎症関連遺伝子の発現レベルA.ALOX5AP、B.SOCS3およびC.TLR7を有意に低下させることができる。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態もまた添付の本出願の特許請求の範囲によって定義される範囲内にあることを理解されたい。
Claims (15)
- 式Iで表される化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式I:
Aは、置換または非置換のC6~C10芳香族環(aromatic ring)、および置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香族環(hetero aromatic ring)からなる群から選択されるか、またはAは、化学結合(またはなし)であり、
Bは、置換または非置換のC3~10シクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換または非置換のC6~C10芳香族環(単環および縮合環を含む)、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香族環(単環および縮合環を含む)、および置換または非置換の3~12員複素環(heterocycle)(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環(spirocyclic)を含む)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロ芳香族環または複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子をさらに含み、
L1は、―O―、―NH―、―(C=O)―、―NH(C=O)―、―(C=O)NH―、―NHS(=O)2―、―S(=O)2NH―、および(CR9R10)nからなる群から選択され、前記各基において、左から右に書く場合、基の左側がA環に接続され、右側が―CR3R4―に接続されることを指し、
L2は、化学結合(またはなし)であるか、または―O―、―NH―、―S―、―(C=O)―、―SO2―、―NH―(C=O)―NH―、―NH―S(=O)2―NH―、―(S=O)―、―NH―(S=O)―NH―、―NH―(C=O)―、―(C=O)―NH―、―(CH=CH)n―、―(C≡C)n―、―NH―S(=O)2―、―S(=O)2―NH―、C3―C8シクロアルキル基、5―8員複素環基、および(CR9R10)nからなる群から選択される基であり、
L3は、置換または非置換のC3~12炭素環(carbocyclic)(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む)、置換または非置換の5~12員複素環(単環、縮合環、架橋環およびスピロ環を含む)、および置換または非置換の5~6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、FおよびClからなる群から選択され、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、F、―OH、―CN、置換または非置換のC1~C8―アルキル基、置換または非置換のC3~C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1~C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3~C8シクロアルキル基、置換または非置換の―C6~C10アリール基、置換または非置換の―O―C1~C4アルキル―C6~C10アリール基、および置換または非置換の―S―C1~C8アルキル基からなる群から選択されるか、またはR3とR4とが、その結合している炭素原子とともに3~8員炭素環、または3~8員複素環を形成し、L1が―O―、―NH―、―(C=O)NH―または―S(=O)2NH―である場合、R3およびR4は、いずれも―OH、置換または非置換の―O―C1~C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3~C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1~C4アルキル―C6~C10アリール基、および置換または非置換の―S―C1~C8アルキル基からなる群から選択される基でなく、
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素であるか、またはR5とR6とが、その結合している窒素原子とともに置換または非置換の5~6員窒素含有複素環を形成するか、またはそれぞれ独立して、―NRaRbであり、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、―C1~C8アルキル基、置換または非置換のC3~C8シクロアルキル基、―C1~C4アルキル―C6~C10アリール基であるか、またはRaとRbとが、その結合している窒素原子とともに5~6員窒素含有複素環を形成し、
R7は、C5~C6シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、フルオロ(Fluoro)C1~C6アルコキシ基(alkoxyl group)、C1~C6アルコキシ―C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基(alkylcarbonyl group)、C2―C6アミド基(amide group)、C1~C6アルキルNH―、および(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)N―からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択され、前記置換とは、前記基が、C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基、5~12員ヘテロ芳香族環(単環、縮合環、または接合環)、およびC6~C12芳香族環(単環、縮合環および接合環)からなる群から選択される基によって置換されることを指し、
またはR7は、H、および置換または非置換のC1~C6アルコキシ基からなる群から選択され、L3は、置換または非置換の5~12員架橋環、および5~12員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択され、
R8およびR8’は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、―NO2、―OH、―CN、置換または非置換のC1~C8―アルキル基、置換または非置換のC3~C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1~C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3~C8シクロアルキル基、置換または非置換の―C6~C10アリール基、置換または非置換の―O―C1~C4アルキル―C6~C10アリール基、置換または非置換の―S―C1~C8アルキル基、―NRaRb、―NHRc、―SO2―(C1~C8アルキル)、および―CONRaRbからなる群から選択され、ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、H、―C1~C8アルキル基、―C1~C4アルキル―C6~C10アリール基であるか、またはRaとRbとがその結合している窒素原子とともに5~6員窒素含有複素環を形成し、Rcは、―C(=O)―(C1~C8アルキル)、および―C(=O)―(C6~C10アリール基)からなる群から選択され、
R9およびR10は、それぞれ独立して、H、C1~C8アルキル基、―O―C1―C8アルキル基、―O―C3~C8シクロアルキル基、―C6~C10アリール基、―O―C1~C4アルキル―C6~C10アリール基、―S―C1~C8アルキル基、―CF3、―S―CF3、―OCF3、―OCH2CF3、F、―OH、および―CNからなる群から選択されるか、またはR9とR10とが、その結合している炭素原子とともに、C3~C8シクロアルキル基、および5~12員複素環基からなる群から選択される基を形成し、
Xは、―(C=O)―、―(C=O)―NH―、および―CR11R12からなる群から選択され、
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、F、―OH、―CN、置換または非置換のC1~C8―アルキル基、置換または非置換のC3~C8シクロアルキル基、置換または非置換の―O―C1~C8アルキル基、置換または非置換の―O―C3~C8シクロアルキル基、置換または非置換の―C6~C10アリール基、置換または非置換の―O―C1~C4アルキル―C6~C10アリール基、および置換または非置換の―S―C1~C8アルキル基からなる群から選択されるか、またはR11とR12とが、その結合している炭素原子とともに、3~8員炭素環、または3~8員複素環を形成し、
条件は、前記各基が共に化学的に安定した構造を形成することであり、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、基上の一つまたは複数の水素原子が、オキソ(=O)、ヒドロキシル基(hydroxyl group)、置換または非置換のC5~C6シクロアルキル基、置換または非置換の一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、フルオロC1~C6アルコキシ基、C1~C6アルコキシ―C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルカルボニル基、C2~C6アミド基、C1~C6アルキルNH―、(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)N―からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、前記置換とは、前記基が、C1~C6アルコキシ基、およびC1~C6アルキルカルボニル基からなる群から選択される基によって置換されることを指すことを特徴とする、前記化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - L3は、ピペラジン環(Piperazine ring)、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記式Iの化合物は、以下の式に示される構造を有し、
請求項2に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記R7は、置換または非置換のC5~C6シクロアルキル基、一つの窒素原子を含む5~6員複素環、一つの酸素原子を含む4~6員複素環、および5~12員ヘテロ芳香族環(単環、縮合環、または接合環)からなる群から選択される基から選択され、またはR7は、H、および置換または非置換のC1~C6アルコキシ基からなる群から選択され、L3は、置換または非置換の5~12員架橋環、および5~12員酸素含有スピロ環複素環からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記R7は、
請求項4に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、
請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬組成物であって、
請求項1~6のいずれか1項に記載の治療有効量の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質によって調節される疾患を予防および/または治療するために使用され、好ましくは、前記疾患は、炎症性疾患および/または炎症関連疾患、糖尿病および/または糖尿病関連疾患、精神障害、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、疼痛関連疾患、癌または組織移植拒絶からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項7に記載の医薬組成物。 - 前記炎症性疾患および/または炎症関連疾患は、関節炎(若年性関節リウマチを含む)および関節炎による疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(例えば、刺激性腸症候群)、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、および全身性炎症敗血症等からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 前記炎症性疾患および/または炎症関連疾患は、別の好ましい例において、前記炎症は、関節炎(若年性関節リウマチを含む)および関節炎による疼痛、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(例えば、刺激性腸症候群)、乾癬、喘息、肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、皮膚炎症、眼病、接触性皮膚炎、肝炎、肝臓自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆道肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中およびその合併症、心筋梗塞およびその合併症、脳卒中後の炎症性細胞破壊、滑膜炎、全身性炎症敗血症等からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 前記糖尿病および/または糖尿病関連疾患は、I型糖尿病、II型糖尿病、X症候群、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害または糖尿病性黄斑浮腫であることを特徴とする、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 前記眼疾患は、ブドウ膜炎または黄斑変性症であることを特徴とする、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 前記線維症は、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝(NASH)を含む非アルコール性脂肪性肝疾患およびアルコール誘発性線維化による肝硬変、腎線維症、強皮症、放射線誘発性線維症、および線維症による合併症からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体またはラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩または請求項7に記載の医薬組成物の用途であって、
SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質によって調節される疾患を予防および/または治療するための薬物の調製に使用されることを特徴とする、前記用途。 - 前記SSAOに関連するか、またはSSAO/VAP―1タンパク質によって調節される疾患は、炎症性疾患および/または炎症関連疾患、糖尿病および/または糖尿病関連疾患、精神障害、疼痛関連疾患、虚血性疾患、血管疾患、眼疾患、線維症、神経炎症性疾患、癌、線維症または組織移植拒絶からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項14に記載の用途。
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