JP2023089245A5

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Publication number: JP2023089245A5
Application number: JP2023069335A
Authority: JP
Filing date: 2023-04-20
Publication date: 2023-10-16

Claims

Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であって、（ｉ）ＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）であって、前記ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３が、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨのＣＤＲである、重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに、（ｉｉ）ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、およびＶＬＣＤＲ３が、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＬのＣＤＲである、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、抗体またはその断片。
請求項１に記載の抗体またはその断片であって、前記抗体またはその断片が、以下の特徴：
（ｉ）Ｃｈｏｔｈｉａシステムに従って定義する場合、前記ＶＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＴＨＹ（配列番号１８）を有し、前記ＶＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＲＮＫＡＫＧＹＴ（配列番号１９）を有し、前記ＶＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有し、前記ＶＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＲＳＳＫＮＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号２１）を有し、前記ＶＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＲＶＳＮＬＡＳ（配列番号２２）を有し、前記ＶＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹＴ（配列番号２３）を有する、
（ｉｉ）ＡｂＭシステムに従って定義する場合、前記ＶＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＧＦＴＦＴＨＹＹＭＳ（配列番号４２）を有し、前記ＶＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥ（配列番号４５）を有し、前記ＶＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有し、前記ＶＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＲＳＳＫＮＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号２１）を有し、前記ＶＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＲＶＳＮＬＡＳ（配列番号２２）を有し、前記ＶＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹＴ（配列番号２３）を有する、
（ｉｉｉ）Ｋａｂａｔシステムに従って定義する場合、前記ＶＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＨＹＹＭＳ（配列番号４３）を有し、前記ＶＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥＹＳＡＳＶＫＧ（配列番号４６）を有し、前記ＶＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＤＩＧＤＮ（配列番号２０）を有し、前記ＶＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＲＳＳＫＮＬＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹ（配列番号２１）を有し、前記ＶＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＲＶＳＮＬＡＳ（配列番号２２）を有し、前記ＶＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹＴ（配列番号２３）を有する、
（ｉｖ）Ｃｏｎｔａｃｔシステムに従って定義する場合、前記ＶＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＴＨＹＹＭＳ（配列番号４４）を有し、前記ＶＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＷＬＧＦＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡＥ（配列番号４７）を有し、前記ＶＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＡＲＤＩＧＤ（配列番号４８）を有し、前記ＶＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＬＨＳＮＧＩＴＹＬＹＷＹ（配列番号４９）を有し、前記ＶＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＬＬＩＳＲＶＳＮＬＡ（配列番号５０）を有し、前記ＶＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹ（配列番号５１）を有する、または
（ｖ）ＩＭＧＴシステムに従って定義する場合、前記ＶＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＦＴＦＴＨＹＹ（配列番号１４４）を有し、前記ＶＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＩＲＮＫＡＫＧＹＴＡ（配列番号１４５）を有し、前記ＶＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＡＲＤＩＧＤＮ（配列番号１４６）を有し、前記ＶＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＫＮＬＬＨＳＮＧＩＴＹ（配列番号１４７）を有し、前記ＶＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＲＶＳを有し、前記ＶＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＡＱＬＬＥＬＰＹＴ（配列番号２３）を有する、
を含む、抗体またはその断片。
配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％または９５％の配列同一性を有するＶＨを含み、そして／または、配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％または９５％の配列同一性を有するＶＬを含む、請求項１または２に記載の抗体または断片。
配列番号３６のアミノ酸配列を有するＶＨ、および、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＶＬを含む、請求項３に記載の抗体または断片。
ＭＣＮＴＮＭＳＶＰＴＤＧＡＶＴ（配列番号１）からなるアミノ酸配列を有するペプチド内の、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合する、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体または断片。
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４がＨＤＭ２である、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗体または断片。
前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗体または断片。
前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
前記抗体が、キメラ抗体である、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体または断片。
免疫グロブリンである、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗体または断片。
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧまたはＩｇＭである、請求項１０に記載の抗体または断片。
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧである、請求項１１に記載の抗体または断片。
前記免疫グロブリンが、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、またはヒトＩｇＧ４である、請求項１２に記載の抗体または断片。
前記免疫グロブリンが、ヒトＩｇＧ１である、請求項１３に記載の抗体または断片。
前記抗体または断片が、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）および／または抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介する、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の抗体または断片。
Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、一本鎖抗体分子、または一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗体または断片。
ｓｃＦｖである、請求項１６に記載の抗体または断片。
前記Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４がＨＤＭ２であり、前記抗体または断片が、ヒト化ＩｇＧ１抗体またはヒト化ｓｃＦｖである、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体または断片。
細胞傷害性成分に結合していない、請求項１から１８のいずれか一項に記載の抗体または断片。
腫瘍細胞の増殖をｉｎｖｉｖｏで阻害する、請求項１９に記載の抗体または断片。
細胞障害性薬物に結合した、請求項１から１８のいずれか一項に記載の抗体または断片。
精製されている、請求項１から２１のいずれか一項に記載の抗体または断片。
Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４への結合について、請求項１から２２のいずれか一項に記載の抗体または断片と競合する、抗体または断片であって、ここで、Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４は、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、ＨＤＭ４、ＭＤＭ４、あるいは、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、ＨＤＭ４、またはＭＤＭ４のホモログであるヒトもしくはマウス以外の種に由来するタンパク質である、抗体または断片。
配列番号１の配列のペプチドへの結合について、配列番号３６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号３７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むマウス抗ＨＤＭ２ＩｇＧ１抗体と競合する、請求項２３に記載の抗体または断片。
細胞障害性薬物に結合した、請求項１から１８、２３または２４のいずれか一項に記載の抗体または断片を含む抗体－薬物コンジュゲート。
治療有効量の、請求項１から２４のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片または請求項２５に記載の抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。
それを必要とする対象においてがんを処置するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片を含む組成物、請求項２５に記載の抗体－薬物コンジュゲート、あるいは、請求項２６に記載の医薬組成物。
がんを有する対象において転移を阻害または予防するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の抗体もしくは断片を含む組成物、請求項２５に記載の抗体－薬物コンジュゲート、あるいは、請求項２６に記載の医薬組成物。
それを必要とする対象においてがん再発生を予防またはがん再発を予防するための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の抗体または断片を含む組成物、請求項２５に記載の抗体－薬物コンジュゲート、あるいは、請求項２６に記載の医薬組成物。
抗Ｍ（Ｈ）ＤＭ２／４抗体または断片で処置していない対象と比べてがんを有する対象における生存を増加させるための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の抗体または断片を含む組成物、請求項２５に記載の抗体－薬物コンジュゲート、あるいは、請求項２６に記載の医薬組成物。
前記対象が、ヒトである、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の組成物。
前記抗体または断片が、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、または腫瘍内で投与するためのものである、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが、固形がんである、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが、肺がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、結腸がん、膀胱がん、星状細胞新生物、膠芽腫、または小児横紋筋肉腫である、請求項３３に記載の組成物。
前記がんが、非固形がんであり、前記非固形がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の組成物。
前記がんが、（ｉ）転移することが公知の種類のがんであるか、（ｉｉ）進行期がんであるか、または、（ｉｉｉ）転移性がんである、請求項１から３５のいずれか一項に記載の組成物。
前記治療、予防、阻害、または、増加がさらに、前記対象に、前記抗体もしくは断片または抗体－薬物コンジュゲートとは異なるがん療法を投与することを包含する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組成物。
前記がん療法が、化学療法である、請求項３７に記載の組成物。
前記化学療法が、ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセル、シスプラチン、５－ＦＵ、または、パクリタキセルである、請求項３８に記載の組成物。
前記がんが、膵臓がんであり、前記化学療法が、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルの組合せである、請求項３９に記載の組成物。
前記ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルが、ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルを抗がん抗体と組み合わせずに投与した場合に使用される用量よりも低い用量で投与されることを特徴とする、請求項４０に記載の組成物。
前記対象が、ヒトであり、前記ゲムシタビンが、１，０００ｍｇ／ｍ^２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与され、前記ｎａｂ－パクリタキセルが、１２５ｍｇ／ｍ^２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与されることを特徴とする、請求項４１に記載の組成物。
ゲムシタビンが、５００ｍｇ／ｍ^２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与され、前記ｎａｂ－パクリタキセルが、６２．５ｍｇ／ｍ^２に等しいかまたはそれよりも低い用量で投与され、前記ゲムシタビンおよびｎａｂ－パクリタキセルの組合せが、２週間に１回またはそれよりも低い頻度で投与されることを特徴とする、請求項４２に記載の組成物。
前記がん療法が、免疫療法である、請求項３７に記載の組成物。
前記免疫療法が、１つまたは複数の阻害性チェックポイント分子の阻害剤であり、前記１つまたは複数の阻害性チェックポイント分子が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＴＩＭ－３、ＯＸ４０、およびＬＡＧ－３からなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。
前記対象に前記組成物を投与する前に、前記がんのインタクトな細胞が前記対象から得られ、請求項１から１８のいずれか一項に記載の抗体または断片が前記がんの前記インタクトな細胞の表面上のＭ（Ｈ）ＤＭ２／４の細胞外からアクセス可能なエピトープに特異的に結合することを決定する、請求項２７から４５のいずれか一項に記載の組成物。
対象におけるがんの指標を提供する方法であって、前記方法は、
請求項１から１８のいずれか一項に記載の抗体または断片が、前記対象のインタクトな細胞の表面に結合するかどうかを検出するステップを含み、
ここで、請求項１から１８のいずれか一項に記載の抗体または断片の、前記対象のインタクトな細胞の表面への結合の存在が、前記対象における前記がんの指標であり、
ここで、前記インタクトな細胞は、検出前に前記対象から得られているか、あるいは、前記検出が、前記検出前に前記抗体または断片が投与された前記対象のｉｎｖｉｖｏイメージングによって行われる、
方法。
検出において、前記抗体または断片が標識されており、前記対象が、ヒトである、請求項４７に記載の方法。