RU2021129575A

RU2021129575A - Способы комбинированного лечения злокачественных новообразований, включающие средства, блокирующие ctla-4 и pd-1

Info

Publication number: RU2021129575A
Application number: RU2021129575A
Authority: RU
Inventors: Дрейк Лафейс; Юха Пуннонен; Эдвард Бауман; Дэвид БОШ; Алисса Чекериан; Джеффри ГРЕЙН; Смита МАУЗЕ; Ананди САВАНТ; Лакшманан АННАМАЛАИ
Original assignee: МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи
Priority date: 2019-03-13
Filing date: 2020-03-10
Publication date: 2023-04-13

Claims

1. Комбинированное лечение для лечения злокачественного новообразования у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, способ, включающий:

введение индивидууму, нуждающемуся в терапии злокачественных новообразований, PD-1-блокирующего средства и CTLA-4-блокирующего средства,

где CTLA-4-блокирующее средство включает (i) эффекторно-молчащее антитело против CTLA-4, неимеющее измеримого связывания с одним или более Fc-рецепторами (FcR) или имеющее сниженное связывание с одним или более FcR по сравнению с IgG дикого типа того же изотипа, что и антитело, что определяют посредством анализа Biacore, или (ii) эффекторно-молчащий фрагмент антитела против CTLA-4, в котором отсутствует Fc-домен или те области Fc-домена, которые связываются с одним или более Fc-рецепторами.

2. Комбинированное лечение по п.1, где PD-1-блокирующее средство выбрано из группы, состоящей из антитела против PD-1, фрагмента антитела против PD-1, антитела против PD-L1 и фрагмента антитела против PD-L1.

3. Комбинированное лечение по п.1, где PD-1-блокирующее средство является антителом против PD-1 или антителом против PD-L1, и CTLA-4-блокирующее средство является эффекторно-молчащим антителом против CTLA-4.

4. Комбинированное лечение по п.1, где PD-1-блокирующее средство является антителом против PD-1 или антителом против PD-L1, и CTLA-4-блокирующее средство является эффекторно-молчащим фрагментом антитела против CTLA-4.

5. Комбинированное лечение по п.2, где антитело против PD1 или антитело против PD-L1 содержит:

Fc-домен IgG2 или IgG4;

Fc-домен IgG1, IgG2 или IgG4, содержащий мутацию в участке N-гликозилирования Asn-Xaa-Ser/Thr, начинающуюся в положении аминокислоты 297, устраняющую N-гликозилирование в указанном участке N-гликозилирования, или мутантный Fc-домен, дополнительно содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот;

Fc-домен IgG1, содержащий замены аминокислот N297A, L234A/L235A/D265A, L234A/L235A/P329G, L235E, D265A, E233A/L235A, N297A/D356E/L358M, L234F/L235E/P331S/D356E/L358M или D265A/N297G, или мутантный Fc-домен, дополнительно содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот;

Fc-домен IgG2, содержащий замены аминокислот N297A/D265S, D265A, P329G/D265A/N297G или V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, или мутантный Fc-домен, дополнительно содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот; или

Fc-домен IgG4, содержащий замену аминокислоты S228P и замену аминокислоты N267A, P329G, D265A/N297A, или мутантный Fc-домен, дополнительно содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот;

где положения аминокислот определяют в соответствии с нумерацией Eu.

6. Комбинированное лечение по п.2, где PD-1-блокирующее средство является фрагментом антитела против PD-1 или фрагментом антитела против PD-L1, и CTLA-4-блокирующее средство является эффекторно-молчащим антителом против CTLA-4 или эффекторно-молчащим фрагментом антитела против CTLA-4.

7. Комбинированное лечение по п.3, где эффекторно-молчащее антитело против CTLA-4 содержит:

8. Комбинированное лечение по п.1, где эффекторно-молчащий фрагмент антитела против CTLA-4 представляет собой или содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), антигенсвязывающий фрагмент (Fab) или димер антигенсвязывающего фрагмента F(ab’)₂.

9. Комбинированное лечение по п.1, где

(a) антитело против PD1 или фрагмент антитела против PD-1 содержит (i) три определяющие комплементарность области (CDR) тяжелой цепи (HC) и три CDR легкой цепи (LC) пембролизумаба, (ii) три CDR HC и три CDR LC ниволумаба или (iii) три CDR HC и три CDR LC цемиплимаба-rwlc, и

(b) антитело против PD-L1 или фрагмент антитела против PD-L1 содержит (i) три CDR HC и три CDR LC дурвалумаба, (ii) три CDR HC и три CDR LC авелумаба или (iii) три CDR HC и три CDR LC атезолизумаба.

10. Комбинированное лечение по п.1, где антитело против CTLA-4 или фрагмент антитела против CTLA-4 содержит (i) три определяющие комплементарность области (CDR) тяжелой цепи (HC) и три CDR легкой цепи (LC) ипилимумаба,(ii) три CDR HC и три CDR LC тремелимумаба, (iii) три CDR HC и три CDR LC REGN4659, (iv) три CDR HC и три CDR LC ofAGEN1884w, (v) три CDR HC и три CDR LC 8D2/8D2 (RE), (vi) три CDR HC и три CDR LC 8D2/8D2 (RE)-варианта 1, (vii) три CDR HC и три CDR LC 8D2H1L1, (viii) три CDR HC и три CDR LC 8D2H1L1-варианта 1, (ix) три CDR HC и три CDR LC 8D2H2L2, (x) три CDR HC и три CDR LC 8D2H2L2-варианта 1, (xi) три CDR HC и три CDR LC 8D3H3L3, (xii) три CDR HC и три CDR LC 8D2H2L15, (xiii) три CDR HC и три CDR LC 8D2H2L15-варианта 1, (xiv) три CDR HC и три CDR LC 8D2H2L17 или (xv) три CDR HC и три CDR LC 8D2H2L17-варианта 1.

11. Комбинированное лечение по п.1, где CTLA-4-блокирующее средство вводят в дозе, содержащей более 1 мг/кг, или фиксированной дозе, независящей от массы тела индивидуума, составляющей 100 мг или более.

12. Комбинированное лечение по п.1, где PD-1-блокирующее средство вводят в дозе, содержащей (i) 2 или 3 мг/кг, или фиксированную дозу, независящую от массы тела индивидуума, составляющую 200 мг, (ii) более 3 мг/кг или фиксированную дозу, независящую от массы тела индивидуума, составляющую более 200 мг, или (iii) фиксированную дозу, независящую от массы тела индивидуума, составляющую от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг.

13. Комбинированное лечение по п.1, где PD-1-блокирующее средство вводят индивидууму первым и CTLA-4-блокирующее средство вводят индивидууму вторым; CTLA-4-блокирующее средство вводят индивидууму первым и PD-1-блокирующее средство вводят индивидууму вторым; или PD-1-блокирующее средство и CTLA-4-блокирующее средство вводят индивидууму одновременно.

14. Комбинированное лечение по п.1, где индивидууму дополнительно вводят химиотерапевтическое средство до, после или одновременно с комбинированным лечением.

15. Комбинированное лечение по п.1, где злокачественное новообразование является меланомой, немелкоклеточным раком легких, раком головы и шеи, уротелиальным раком, раком молочной железы, желудочно-кишечным злокачественным новообразованием, множественной миеломой, печеночно-клеточным раком, неходжкинской лимфомой, раком почки, лимфомой Ходжкина, мезотелиомой, раком яичников, мелкоклеточным раком легких, раком пищевода, раком анального канала, раком желчных протоков, колоректальным раком, раком шейки матки, раком щитовидной железы или раком слюнных желез.

16. Комбинированное лечение по п.1, где злокачественное новообразование является раком поджелудочной железы, раком бронхов, раком предстательной железы, раком поджелудочной железы, раком желудка, раком яичников, раком мочевого пузыря, злокачественным новообразованием головного мозга или центральной нервной системы, злокачественным новообразованием периферической нервной системы, раком матки или эндометрия, раком полости рта или глотки, раком печени, раком почки, раком яичка, раком желчных протоков, раком тонкого кишечника или аппендикса, раком надпочечника, остеосаркомой, хондросаркомой или злокачественным новообразованием кроветворных тканей.

17. Комбинированное лечение по любому из пп. 1-16, где индивидуум является человеком, CTLA-4-блокирующее средство связывается с CTLA-4 человека, PD-1-блокирующее средство связывается с PD-1 человека, и PD-L1-блокирующее средство связывается с PD-L1 человека.

18. CTLA-4-блокирующее средство, включающее:

эффекторно-молчащее антитело против CTLA-4, содержащее (i) вариабельный домен (VH) тяжелой цепи (HC), содержащий три определяющие комплементарность области (CDR) HC, и вариабельный домен (VL) легкой цепи (LC), содержащий три CDR LC ипилимумаба, (ii) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC тремелимумаба, (iii) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC REGN4659, (iv) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC AGEN1884w, (v) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2/8D2 (RE), (vi) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2H1L1, (vii) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2H2L2, (viii) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D3H3L3, (ix) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2H2L15, (x) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2H2L17, (xi) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2/8D2 (RE)-варианта 1, (xii) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2H1L1-варианта 1, (xiii) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2H2L2-варианта 1, (xiv) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2H2L15-варианта 1, или (xv) VH, содержащий три CDR HC, и VL, содержащий три CDR LC 8D2H2L17-варианта 1,

где эффекторно-молчащее антитело против CTLA-4 демонстрирует отсутствие измеримого связывания с одним или более Fc-рецепторами (FcR) или сниженное связывание с одним или более FcR по сравнению с IgG дикого типа того же изотипа, что и эффекторно-молчащее антитело против CTLA-4, что определяют посредством анализа Biacore.

19. CTLA-4-блокирующее средство по п.18, где эффекторно-молчащее антитело против CTLA-4 содержит (i) VH и VL ипилимумаба, (ii) VH и VL тремелимумаба, (iii) VH и VL REGN4659, (iv) VH и VL AGEN1884w, (v) VH и VL 8D2/8D2 (RE), (vi) VH и VL 8D2H1L1, (vii) VH и VL 8D2H2L2, (viii) VH и VL 8D3H3L3, (ix) VH и VL 8D2H2L15, (x) VH и VL 8D2H2L17, (xi) VH и VL 8D2/8D2 (RE)-варианта 1, (xii) VH и VL 8D2H1L1-варианта 1, (xiii) VH и VL 8D2H2L2-варианта 1, (xiv) VH и VL 8D2H2L15-варианта 1 или (xv) VH и VL 8D2H2L17-варианта 1.

20. CTLA-4-блокирующее средство по п.18, где эффекторно-молчащее антитело против CTLA-4 содержит (i) VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 7, и VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 8; (ii) VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 15, и VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 16; (iii) VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 95, и VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 96; или (iv) VH, имеющий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 97, и VL, имеющий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 98; (v) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 73, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 74; (vi) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 75, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 76; (vii) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 77, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 78; (viii) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 79, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 80; (ix) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 81, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 82; (x) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 83, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 84; (xi) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 85, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 86; (xii) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 87, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 88; (xiii) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 89, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 90; (xiv) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 91, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 92; или (xv) домен VH, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 93, и домен VL, содержащий аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 94.

21. CTLA-4-блокирующее средство по п.18, где эффекторно-молчащее антитело против CTLA-4 содержит один или более из:

(i) Fc-домена IgG1, IgG2 или IgG4, содержащего мутацию в участке N-гликозилирования Asn-Xaa-Ser/Thr, начинающуюся в положении аминокислоты 297, устраняющую N-гликозилирование в указанном участке N-гликозилирования, или мутантного Fc-домена, дополнительно содержащего 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот, при условии, что антитело против CTLA-4 не включает ипилимумаб, состоящий исключительно из замены N297A;

(ii) Fc-домена IgG1, содержащего замены аминокислот N297A, L234A/L235A/D265A, L234A/L235A/P329G, L235E, D265A, E233A/L235A, N297A/D356E/L358M, L234F/L235E/P331S/D356E/L358M или D265A/N297G, или мутантного Fc-домена, дополнительно содержащего 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот;

(iii) Fc-домена IgG2, содержащего замены аминокислот N297A/D265S, D265A, P329G/D265A/N297G или V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S, или мутантного Fc-домена, дополнительно содержащего 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот; и/или

(iv) Fc-домена IgG4, содержащего замену аминокислоты S228P и замену аминокислоты N267A, P329G, D265A/N297A, или мутантного Fc-домена, дополнительно содержащего 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот, где положения аминокислот определяют в соответствии с нумерацией Eu.

22. Композиция, содержащая CTLA-4-блокирующее средство по п.18, 19, 20 или 21 и фармацевтически приемлемый носитель.

23. PD-1-блокирующее средство, включающее:

(a) антитело против PD-1, содержащее тяжелую цепь (HC), содержащую вариабельный домен HC (VH), и легкую цепь (LC), содержащую вариабельный домен LC (VL), где (i) VH содержит три определяющие комплементарность области (CDR) HC пембролизумаба, и VL содержит по меньшей мере три LC-CDR пембролизумаба, (ii) VH содержит три HC-CDR ниволумаба, и VL содержит три LC-CDR ниволумаба, или (iii) VH содержит три HC-CDR цемиплимаба-rwlc, и VL содержит по меньшей мере три LC-CDR цемиплимаба-rwlc; или,

(b) антитело против PD-L1, содержащее HC, содержащую VH, и LC, содержащую VL, где (i) VH содержит три определяющие комплементарность области (CDR) HC дурвалумаба, и VL содержит три LC-CDR дурвалумаба, (ii) VH содержит три HC-CDR авелумаба, и VL содержит три LC-CDR авелумаба, или (iii) VH содержит три HC-CDR атезолизумаба, и VL содержит по меньшей мере три LC-CDR атезолизумаба;

где антитело против PD-1 или антитело против PD-L1 дополнительно содержит эффекторно-молчащий Fc-домен IgG1, IgG2 или IgG4, содержащий одно или более из

(i) мутации в участке N-гликозилирования Asn-Xaa-Ser/Thr, начинающейся в положении аминокислоты 297, устраняющей N-гликозилирование в указанном участке N-гликозилирования, или мутантного Fc-домена, дополнительно содержащего 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот;

(iv) Fc-домена IgG4, содержащего замену аминокислоты S228P и замену аминокислоты N267A, P329G, D265A/N297A, или мутантного Fc-домена, дополнительно содержащего 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 дополнительных замен, инсерций и/или делеций аминокислот;

где положения аминокислот определяют в соответствии с нумерацией Eu, и где антитело против PD-1 или антитело против PD-L1 содержит эффекторно-молчащий Fc-домен, демонстрирующий отсутствие измеримого связывания с FcγRIIIA, FcγRIIA и FcγRI или сниженное связывание по сравнению с полипептидом, содержащим область Fc-домена IgG дикого типа, что определяют посредством анализа Biacore.

24. PD-1-блокирующее средство по п.23, где антитело против PD-1 содержит VH и VL пембролизумаба, VH и VL ниволумаба или VH и VL цемиплимаба-rwlc, и антитело против PD-L1 содержит VH и VL дурвалумаба, VH и VL авелумаба или VH и VL атезолизумаба.

25. PD-1-блокирующее средство по п.23, где аминокислотные последовательности VH и VL пембролизумаба приведены в SEQ ID NO: 29 и SEQ ID NO: 30, соответственно; аминокислотные последовательности VH и VL ниволумаба приведены в SEQ ID NO: 23 и SEQ ID NO: 24, соответственно; аминокислотные последовательности VH и VL цемиплимаба-rwlc V приведены в SEQ ID NO: 99 и SEQ ID NO: 100, соответственно; аминокислотные последовательности VH и VL дурвалумаба приведены в SEQ ID NO: 103 и SEQ ID NO: 104, соответственно; аминокислотные последовательности VH и VL авелумаба приведены в SEQ ID NO: 105 и SEQ ID NO: 106, соответственно; и аминокислотные последовательности VH и VL атезолизумаб приведены в SEQ ID NO: 107 и SEQ ID NO: 108, соответственно.

26. CTLA-4-блокирующее средство по любому из пп.18-21 для лечения злокачественного новообразования у индивидуума.

27. CTLA-4-блокирующее средство по п.26, где злокачественное новообразование является меланомой, немелкоклеточным раком легких, раком головы и шеи, уротелиальным раком, раком молочной железы, желудочно-кишечным злокачественным новообразованием, множественной миеломой, печеночно-клеточным раком, неходжкинской лимфомой, раком почки, лимфомой Ходжкина, мезотелиомой, раком яичников, мелкоклеточным раком легких, раком пищевода, раком анального канала, раком желчных протоков, колоректальным раком, раком шейки матки, раком щитовидной железы или раком слюнных желез.

28. CTLA-4-блокирующее средство по п.26, где злокачественное новообразование является раком поджелудочной железы, раком бронхов, раком предстательной железы, раком поджелудочной железы, раком желудка, раком яичников, раком мочевого пузыря, злокачественным новообразованием головного мозга или центральной нервной системы, злокачественным новообразованием периферической нервной системы, раком матки или эндометрия, раком полости рта или глотки, раком печени, раком почки, раком яичка, раком желчных протоков, раком тонкого кишечника или аппендикса, раком надпочечника, остеосаркомой, хондросаркомой или злокачественным новообразованием кроветворных тканей.

29. Применение CTLA-4-блокирующего средства по любому из пп.18-21 для получения лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования у индивидуума.

30. Применение по п.29, где злокачественное новообразование является меланомой, немелкоклеточным раком легких, раком головы и шеи, уротелиальным раком, раком молочной железы, желудочно-кишечным злокачественным новообразованием, множественной миеломой, печеночно-клеточным раком, неходжкинской лимфомой, раком почки, лимфомой Ходжкина, мезотелиомой, раком яичников, мелкоклеточным раком легких, раком пищевода, раком анального канала, раком желчных протоков, колоректальным раком, раком шейки матки, раком щитовидной железы или раком слюнных желез.

31. Применение по п.29, где злокачественное новообразование является раком поджелудочной железы, раком бронхов, раком предстательной железы, раком поджелудочной железы, раком желудка, раком яичников, раком мочевого пузыря, злокачественным новообразованием головного мозга или центральной нервной системы, злокачественным новообразованием периферической нервной системы, раком матки или эндометрия, раком полости рта или глотки, раком печени, раком почки, раком яичка, раком желчных протоков, раком тонкого кишечника или аппендикса, раком надпочечника, остеосаркомой, хондросаркомой или злокачественным новообразованием кроветворных тканей.

32. PD-1-блокирующее средство по любому из пп. 23-25 для лечения злокачественного новообразования у индивидуума.

33. PD-1-блокирующее средство по п.32, где злокачественное новообразование является меланомой, немелкоклеточным раком легких, раком головы и шеи, уротелиальным раком, раком молочной железы, желудочно-кишечным злокачественным новообразованием, множественной миеломой, печеночно-клеточным раком, неходжкинской лимфомой, раком почки, лимфомой Ходжкина, мезотелиомой, раком яичников, мелкоклеточным раком легких, раком пищевода, раком анального канала, раком желчных протоков, колоректальным раком, раком шейки матки, раком щитовидной железы или раком слюнных желез.

34. PD-1-блокирующее средство по п.32, где злокачественное новообразование является раком поджелудочной железы, раком бронхов, раком предстательной железы, раком поджелудочной железы, раком желудка, раком яичников, раком мочевого пузыря, злокачественным новообразованием головного мозга или центральной нервной системы, злокачественным новообразованием периферической нервной системы, раком матки или эндометрия, раком полости рта или глотки, раком печени, раком почки, раком яичка, раком желчных протоков, раком тонкого кишечника или аппендикса, раком надпочечника, остеосаркомой, хондросаркомой или злокачественным новообразованием кроветворных тканей.

35. Применение PD-1-блокирующего средства по любому из пп.23-25 для получения лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования у индивидуума.

36. Применение по п.35, где злокачественное новообразование является меланомой, немелкоклеточным раком легких, раком головы и шеи, уротелиальным раком, раком молочной железы, желудочно-кишечным злокачественным новообразованием, множественной миеломой, печеночно-клеточным раком, неходжкинской лимфомой, раком почки, лимфомой Ходжкина, мезотелиомой, раком яичников, мелкоклеточным раком легких, раком пищевода, раком анального канала, раком желчных протоков, колоректальным раком, раком шейки матки, раком щитовидной железы или раком слюнных желез.

37. Применение по п.35, где злокачественное новообразование является раком поджелудочной железы, раком бронхов, раком предстательной железы, раком поджелудочной железы, раком желудка, раком яичников, раком мочевого пузыря, злокачественным новообразованием головного мозга или центральной нервной системы, злокачественным новообразованием периферической нервной системы, раком матки или эндометрия, раком полости рта или глотки, раком печени, раком почки, раком яичка, раком желчных протоков, раком тонкого кишечника или аппендикса, раком надпочечника, остеосаркомой, хондросаркомой или злокачественным новообразованием кроветворных тканей.