JP2023088925A - Psgl-1アンタゴニスト及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】がんを治療する方法を提供する。【解決手段】PSGL-1アンタゴニストの有効量をがんを有する対象に投与することを含む方法とする。前記PSGL-1アンタゴニストが、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択され、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体から選択されることが好ましい。【選択図】図5
Description
PSGL-1アンタゴニストを同定及び使用する方法が提供される。当該方法には、がんを治療する方法が含まれるが、それに限定されない。PSGL-1アンタゴニストには、限定されないが、PSGL-1に結合する抗体及びVISTAに結合する抗体が含まれ、これらの抗体は、酸性pH(例:pH6.0)でのPSGL-1のVISTAへの結合を阻害する。
配列表
本出願は、電子形式の配列表と共に提出される。配列表は、2018年1月10日に作成されたサイズが49152バイトの「2018-01-10_01134-0058-00PCT_Final_Seq_List_ST25.txt」というタイトルのファイルとして提出される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、電子形式の配列表と共に提出される。配列表は、2018年1月10日に作成されたサイズが49152バイトの「2018-01-10_01134-0058-00PCT_Final_Seq_List_ST25.txt」というタイトルのファイルとして提出される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
V領域免疫グロブリン含有T細胞活性化抑制因子(VISTA)は、T細胞の活性を負に調節する細胞表面発現タンパク質である(Wang et al., 2011, JEM 208(3) 577)。VISTAは、単一の細胞外IgV領域を持つ一回通過I型膜貫通タンパク質である。特に、VISTAの細胞外ドメインは、同じく免疫応答の調節に役割を果たす、PDL1などのB7ファミリーメンバーと相同性がある(Wang et al., 2011, JEM 208(3) 577)。VISTAの発現は造血細胞に限られ、単球、T細胞及び樹状細胞の一部分に存在する(Wang et al., 2011, JEM 208(3) 577 & Flies et al., 2011, JI 187:1537)。in vitroでのVISTA:Igでの治療は、CD4+T細胞による増殖とサイトカイン産生を抑制する(Wang et al., 2011, JEM 208(3) 577)。VISTA特異的モノクローナル抗体は、VISTA発現樹状細胞によって提示される抗原に応答してT細胞分裂の増加を誘発できる(Wang et al., 2011, JEM 208(3) 577)。抗VISTAモノクローナル抗体による腫瘍担持動物のin vivo治療は、腫瘍成長を阻害する免疫介在性抗腫瘍応答を誘発した(Wang et al., 2011, JEM 208(3) 577)。まとめると、これらの結果は、免疫介在性腫瘍拒絶中に観察されるようなT細胞駆動免疫応答の調節因子としてのVISTAの重要性を浮き彫りにしている。VISTAの同族結合パートナーは、現在不明である。
VISTAの結合パートナーの同定は、T細胞活性化のVISTA媒介性阻害の理解の一助となり、治療的に有効且つ安全な治療法、患者選択及びコンパニオン診断のためのバイオマーカー、併用療法の標的、並びにがん免疫療法剤を開発するための新しい標的の選択を含め、医薬品開発に多くの利点を提供する。
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストを同定する方法が提供される。いくつかの実施態様では、方法は、候補分子をVISTA分子(例:成熟VISTAタンパク質又はその断片)及びPSGL-1分子(例:成熟PSGL-1タンパク質又はその断片)と接触させることを含み、VISTA分子はVISTA、VISTA細胞外ドメイン(「ECD」)、又はVISTA ECD融合分子(例えばシグナル配列を除く;すなわち成熟VISTA又はその断片)を含み、PSGL-1分子はPSGL-1、PSGL-1 ECD、又はPSGL-1 ECD融合分子(例えばシグナル配列を除く;すなわち成熟PSGL-1又はその断片)を含み、接触は酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0で発生する。いくつかの実施態様では、方法は、候補分子、VISTA分子及びPSGL-1分子を含む組成物を形成することを含み、ここで、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で、VISTA分子はVISTA、VISTA ECD又はVISTA ECD融合分子を含み、PSGL-1分子はPSGL-1、PSGL-1 ECD又はPSGL-1 ECD融合分子を含む。いくつかの実施態様では、方法は、VISTA分子のPSGL-1分子への結合を検出することをさらに含む。いくつかの実施態様において、候補分子の非存在下でのVISTA分子のPSGL-1分子への結合と比較した、候補分子の存在下でのVISTA分子のPSGL-1分子への結合の減少は、候補分子がPSGL-1アンタゴニストであることを示している。いくつかの実施態様では、VISTA分子のPSGL-1分子への結合は、i候補分子の存在下で少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%又は少なくとも80%減少する。いくつかの実施態様では、VISTA分子のPSGL-1分子への結合は、表面プラズモン共鳴、ELISA、増幅発光近接ホモジニアスアッセイ(ALPHA)及びフローサイトメトリーから選択される方法によって検出される。
本明細書に記載のPSGL-1アンタゴニスを同定する方法の何れにおいても、PSGL-1アンタゴニストは、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0でVISTAに結合する抗体であり得る。本明細書に記載のPSGL-1アンタゴニストを同定する方法の何れにおいても、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1に結合する抗体であり得る。本明細書に記載のPSGL-1アンタゴニストを同定する方法の何れにおいても、PSGL-1アンタゴニストは小分子であってもよい。 本明細書に記載のPSGL-1アンタゴニストを同定する方法の何れにおいても、PSGL-1アンタゴニストは低分子ペプチドであってもよい。
いくつかの実施態様では、VISTA抗体がPSGL-1アンタゴニストであるかどうかを判定する方法が提供される。いくつかの実施態様では、方法は、VISTA抗体をVISTA分子及びPSGL-1分子と接触させることを含み、ここで、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で、VISTA分子はVISTA、VISTA ECD又はVISTA ECD融合分子を含み、PSGL-1分子はPSGL-1、PSGL-1 ECD又はPSGL-1 ECD融合分子を含む。いくつかの実施態様では、方法は、VISTA抗体、VISTA分子及びPSGL-1分子を含む組成物を形成することを含み、ここで、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で、VISTA分子はVISTA、VISTA ECD又はVISTA ECD融合分子を含み、PSGL-1分子はPSGL-1、PSGL-1 ECD又はPSGL-1 ECD融合分子を含む。いくつかの実施態様では、方法は、VISTA分子のPSGL-1分子への結合を検出することをさらに含む。いくつかの実施態様において、VISTA抗体の非存在下でのVISTA分子のPSGL-1分子への結合と比較した、VISTA抗体の存在下でのVISTA分子のPSGL-1分子への結合の減少は、VISTA抗体がPSGL-1アンタゴニストであることを示している。いくつかの実施態様では、VISTA分子のPSGL-1分子への結合は、VISTA抗体の存在下で少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%又は少なくとも80%減少する。いくつかの実施態様では、VISTA分子のPSGL-1分子への結合は、表面プラズモン共鳴、ELISA、増幅発光近接ホモジニアスアッセイ及びフローサイトメトリーから選択される方法によって検出される。
本明細書に記載のPSGL-1アンタゴニストを同定する方法の何れにおいても、VISTA分子は細胞の表面に発現されるVISTAであってもよく、且つ/又はPSGL-1分子は細胞の表面に発現されるPSGL-1であってもよい。
いくつかの実施態様では、対象におけるPSGL-1のVISTAへの結合を阻害する方法が提供される。いくつかの実施態様では、方法は、少なくとも1のPSGL-1アンタゴニストを対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、細胞上のPSGL-1のVISTAへの結合を阻害する方法が提供される。いくつかの実施態様では、方法は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0又は6.0-7.0、例えばpH6.0で、細胞を少なくとも1のPSGL-1アンタゴニストと接触させることを含む。いくつかの実施態様において、細胞は、in vitroである。
いくつかの実施態様では、がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施態様では、方法は、有効量の少なくとも1のPSGL-1アンタゴニストをがんを有する対象に投与することを含む。いくつかの実施態様では、該方法は、化学療法剤、抗血管新生剤、増殖阻害剤、免疫腫瘍剤及び抗腫瘍性組成物から選択される治療剤の有効量を対象に投与することをさらに含む。本明細書に記載のいかなる実施態様においても、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1のVISTAへの結合をブロックし得る。
本明細書に記載のいかなる実施態様においても、方法は、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択されるPSGL-1アンタゴニストを投与することを含み得、該抗体は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0でPSGL-1のVISTAへの結合を阻害する。本明細書に記載のいかなる実施態様においても、方法は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0でPSGL-1のVISTAへの結合を阻害するPSGL-1抗体を投与することを含み得る。本明細書に記載のいかなる実施態様においても、抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体から選択され得る。本明細書に記載のいかなる実施態様においても、抗体は、抗体断片であってもよい。いくつかの実施態様では、抗体断片は、IgG(例:IgG1、IgG2又はIgG4)、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’及び(Fab’)2から選択される。
いくつかの実施態様では、対象におけるがんの治療のための、PSGL-1アンタゴニストの使用が提供される。本明細書に記載のいかなる使用においても、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1抗体又はVISTA抗体であり得、該抗体は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0でPSGL-1のVISTAへの結合を阻害する。いくつかの実施態様では、抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体から選択される。いくつかの実施態様において、抗体は抗体断片である。いくつかの実施態様では、抗体断片は、IgG(例:IgG1、IgG2又はIgG4)、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’及び(Fab’)2から選択される。
本明細書に記載のいかなる実施態様又はそれらのいかなる組み合わせも、本明細書に記載の発明のあらゆる全ての方法に適用される。
本発明者らは、PSGL-1をVISTA,の結合パートナーとして同定し、ここで結合は酸性pHで優先的に起こる。VISTAとPSGL-1の相互作用を標的とすることは、VISTAの免疫抑制効果を阻害することにより、がん細胞に対する免疫応答を高め得る。標的分子には、PSGL-1に結合する抗体及びVISTAに結合する抗体が含まれ、これらの抗体はVISTAのPSGL-1への結合をブロックする。例示的な標的分子は、酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-70若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0でVISTA又はPSGL-1に結合する分子である。このような標的分子は、がんを治療するための治療剤として提供される。
特許出願書類及び刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参照文献は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのものであって、記載される内容を制限するものとして解釈されない。
定義
特に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上特に必要でない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
特に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈上特に必要でない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、組織培養及び形質転換(例えばエレクトロポレーション、リポフェクション)、酵素反応、並びに精製技術に関連して使用される例示的な技術は、当該技術分野で知られている。多くのそのような技術及び手順は、中でも、例えばSambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001)) に記載されている。加えて、化学合成、化学分析、医薬品の調製、製剤化、送達、及び患者の治療のための例示的な技術も、当該技術分野で知られている。
本明細書において、別途指定のない限り、「又は(or)」は「及び/又は(and/or)」を意味する。多数項従属クレームの文脈において、「又は」の使用は、1より多い先行する独立又は従属クレームを択一的な形式によってのみ引用する。別途指示がない限り、「含む」(「include」、「includes」、「including」)という用語は、「含むが、それに限定されない」と同じ意味を持つ。同様に、「(例えば)~など」(「such as」)という用語は、「限定されないが、~など」(「such as, but not limited to」)という用語と同じ意味を持つ。また、「要素」(「element」)又は「成分」(「component」)などの用語は、特に明記しない限り、1つのユニットを含む要素及び成分、並びに複数のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
本開示に従って利用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
「核酸分子」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用することができ、ヌクレオチドのポリマーを指す。そのようなヌクレオチドのポリマーは、天然及び/又は非天然のヌクレオチドを含有することができ、DNA、RNA及びPNAが含まれるが、これらに限定されない。「核酸配列」とは、核酸分子又はポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの線形配列を指す。
「ポリペプチド」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指し、最小の長さに限定されない。そのようなアミノ酸残基のポリマーは、天然又は非天然のアミノ酸残基を含んでもよく、アミノ酸残基のペプチド、オリゴペプチド、二量体、三量体、及び多量体が含まれるが、これらに限定されない。全長タンパク質及びその断片の両方が、この定義に包含される。この用語には、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化等も含まれる。さらに、本発明において、「ポリペプチド」とは、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然配列に対する修飾、例えば削除、付加及び置換を含むタンパク質(通常は保存的な性質である)を指す。これらの修飾は、部位特異的突然変異誘発によるように意図的な場合もあれば、タンパク質を産生する宿主の突然変異、又はPCR増幅に起因するエラーなどによる、偶発的な場合もある。「タンパク質」には、ポリペプチドと、2つ以上のポリペプチドの複合体(例えば二量体及びポリマー)とが含まれる。「低分子ペプチド」とは、50個以下のアミノ酸を有するペプチドを指す。いくつかの実施態様では、低分子ペプチドは、40個以下又は35個以下又は30個以下又は25個以下のアミノ酸.を有する。いくつかの実施態様では、低分子ペプチドは、10から50個のアミノ酸又は15から30個のアミノ酸.を有する。
「天然配列」ポリペプチドは、天然に見出されるポリペプチドと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。したがって、天然配列ポリペプチドは、任意の哺乳動物からの天然に存在するポリペプチドのアミノ酸配列を有することができる。このような天然配列ポリペプチドは、自然から単離することができるか、又は組換え若しくは合成手段により製造することができる。用語「天然配列」ポリペプチド」は、具体的には、ポリペプチドの天然に存在する切断又は分泌型(例えば細胞外ドメイン配列)、ポリペプチドの天然に存在するバリアント型(例えば選択的スプライシング型)及びポリペプチドの天然に存在する対立遺伝子バリアントを包含する。
ポリペプチド「バリアント」とは、配列を整列させ、最大パーセント配列同一性を達成するために必要であればギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮しない場合、天然配列ポリペプチドと少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性を有する生物学的に活性なポリペプチドを意味する。このようなバリアントには、例えば、ポリペプチドのN若しくはC末端において1若しくは複数のアミノ酸残基が付加されているか又は削除されているポリペプチドが含まれる。いくつかの実施態様では、バリアントは、少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性を有するものである。いくつかの実施態様では、バリアントは、少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するものである。いくつかの実施態様では、バリアントは、天然配列と少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有するものである。いくつかの実施態様では、バリアントは、天然配列と少なくとも約97%のアミノ酸配列同一性を有するものである。
本明細書で使用される場合、ペプチド、ポリペプチド又は抗体配列に対する「パーセント(%)アミノ酸配列同一性」及び「相同性」は、最大パーセント配列同一性を得るために必要であればギャップを導入した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮しない場合の、特定のペプチド又はポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセントと定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のためのアラインメントは、当該分野の技術の範囲内にある様々な方法、例えばBLAST、BLAST-2、ALIGN又はMEGALIGNTM(DNASTAR)ソフトウェアのような一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して得ることができる。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアライメントを得るのに必要な任意のアルゴリズムを含めた、アライメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。
用語「P-セレクチン糖タンパク質リガンド1」及び「PSGL-1」は、特に明記しない限り、天然PSGL-1を指すのに互換的に使用される。したがって、(例えば非ヒト又はマウス又はカニクイザルのPSGL-1について議論することにより).そうでないことが明記されていない限り、PSGL-1への言及は、本文を通じてヒトPSGL-1への言及と同じ意味を有する。非ヒトPSGL-1は、霊長類(例:カニクイザル)及びげっ歯類(例:マウス及びラット).などの哺乳類を含む、あらゆる脊椎動物由来のものであってよい。
PSGL-1という用語には、全長、非プロセシング型(unprocessed)PSGL-1だけでなく、細胞又はその任意の断片内でのプロセシングの結果として生じ、例えば≦1μM、≦100nM,又は≦10nM未満の親和性(Kd)でVISTA,と特異的に結合する能力を保持している任意の型のPSGL-1が含まれる。この用語はまた、天然に存在するPSGL-1のバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを包含する。いくつかの実施態様では、PSGL-1は、配列番号1(ヒトアイソフォーム1前駆体、シグナルペプチドを含む)若しくは配列番号2(成熟ヒトアイソフォーム1、シグナルペプチドを含まない)のアミノ酸配列、又は配列番号14(ヒトアイソフォーム2前駆体、シグナルペプチドを含む)若しくは配列番号15(成熟ヒトアイソフォーム2、シグナルペプチドを含まない)のアミノ酸配列を含む。
「PSGL-1」という用語には、シグナルペプチドの有無にかかわらず、全長PSGL-1、PSGL-1断片及びPSGL-1バリアントも含まれる。本明細書で使用される場合、「全長PSGL-1」という用語は、全長、非プロセシング型PSGL-1だけでなく、細胞又はその任意の断片内でのプロセシングの結果として生じ、例えば≦1μM、≦100nM又は≦10nM未満の親和性(Kd)でVISTA,と特異的に結合する能力を保持している任意の型のPSGL-1を指す。いくつかの実施態様では、全長PSGL-1は、配列番号1(アイソフォーム1前駆体、シグナルペプチドを含む)又は配列番号2(成熟アイソフォーム1、シグナルペプチドを含まない)又は配列番号14(アイソフォーム2前駆体、シグナルペプチドを含む)又は配列番号15(成熟アイソフォーム2、シグナルペプチドを含まない)のアミノ酸配列を有する。本明細書で使用される場合、「PSGL-1断片」という用語は、全長PSGL-1のN末端及び/又はC末端から1若しくは複数の残基が削除されているPSGL-1であって、VISTAに結合する能力を保持しているものを指す。PSGL-1断片は、N末端シグナルペプチドを含んでも含まなくてもよい。本明細書で使用される場合、「PSGL-1バリアント」という用語は、アミノ酸の付加、削除及び置換を含み、VISTAに結合する能力を保持しているPSGL-1を指す。そのようなバリアントには、親PSGL-1と少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%又は99%同一である。2つのポリペプチドの%同一性は、Bestfitプログラムを使用して2つのポリペプチドのアミノ酸配列を、類似性を決定するためのデフォルト設定と比較することによって決定される類似性スコアによって測定され得る。Bestfitは、Smith及びWaterman, Advances in Applied Mathematics 2:482-489 (1981)の局所相同性アルゴリズムを用いて、2つの配列間の類似性の最も高いセグメントを見つける。
用語「T細胞活性化のV-領域Igサプレッサー」、「血小板受容体Gi24アイソフォーム1前駆体」、「B7H5」及び「VISTA」は、特に明記しない限り、本明細書では天然ヒトVISTAを指す。したがって、「VISTA」及び「ヒトVISTA」という表現は、(例えば、特に非ヒトVISTA種に言及することによって)文脈から明らかにそうでないと分かる以外は、同じ意味を有する。VISTAが非ヒトの場合、霊長類(例:カニクイザル)及びげっ歯類(例:マウス及びラット)などの哺乳類を含む、あらゆる脊椎動物由来のものであり得る。この用語には、全長、非プロセシング型VISTAだけでなく、細胞又はその任意の断片内でのプロセシングの結果として生じ、例えば≦1μM、≦100nM、又は≦10nM未満の親和性(Kd)でPSGL-1,と特異的に結合する能力を保持している任意の型のISTAが含まれる。この用語はまた、天然に存在するVISTAのバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを包含する。いくつかの実施態様では、VISTAは、配列番号5(前駆体、シグナルペプチドを含む)又は配列番号6(成熟、シグナルペプチドを含まない)のアミノ酸配列を含む。非限定的且つ例示的な非ヒトVISTAは、配列番号7(前駆体、シグナルペプチドを含む)又は配列番号8(成熟、シグナルペプチドを含まない)のアミノ酸配列を有するマウスVISTAである。
「アンタゴニスト」という用語は、最も広い意味で使用され、PSGL-1又はVISTAなどのポリペプチドの生物活性を部分的又は完全に阻害又は中和するか、或いはポリペプチドをコードする核酸の転写又は翻訳を部分的又は完全に阻害する任意の分子を指す。例示的なアンタゴニスト分子には、限定されないが、アンタゴニスト抗体、小分子ペプチド、オリゴペプチド、有機分子(小分子を含む)、アプタマー及びアンチセンス核酸が含まれる。いくつかの実施態様では、アンタゴニスト剤は、ブロッキング剤(ブロッキング抗体など)と称されることがある。
「PSGL-1アンタゴニスト」という用語は、PSGL-1又はVISTAと相互作用し、PSGL-1及び/又はVISTA媒介性シグナル伝達を阻害する分子を指す。例示的なPSGL-1アンタゴニストには、PSGL-1に結合する抗体及びVISTAに結合する抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、PSGL-1アンタゴニストはPSGL-1に対する抗体である。いくつかの実施様態では、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1のVISTAに対する結合をブロックする。
PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1のVISTAへの検出可能な結合の量を少なくとも50%減少させる場合、「PSGL-1のVISTAへの結合をブロックする」と考えられる。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1のVISTAへの検出可能な結合の量を少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%又は少なくとも90%減少させる。いくつかのこのような実施態様では、アンタゴニストは、リガンド結合を少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%等ブロックすると言われている。
「阻害」又は「阻害する」という用語は、任意の表現型特性の減少又は消滅を指すか、或いはその特性の発生率、程度又は可能性の減少又は停止を指す。いくつかの実施態様では、「減少させる」又は「阻害する」とは、20%以上の減少を引き起こす能力を意味する。別の実施態様では、「減少させる」又は「阻害する」とは、50%以上の減少を引き起こす能力を意味する。さらに別の実施態様では、「減少させる」又は「阻害する」とは、75%、85%、90%、95%又はそれ以上の減少を引き起こす能力を意味する。
「PSGL-1抗体」又は「PSGL-1に結合する抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0でPSGL-1に結合する抗体を指す。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1及び/又はVISTA媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0でPSGL-1のVISTAへの結合をブロックする。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、それがPSGL-1を標的とするうえで診断及び/又は治療剤として有用であるように十分な親和性でPSGL-1に結合することができる抗体を指す。いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体の、無関係な非PSGL-1タンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定された抗体のPSGL-1への結合の約10%未満である。いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体は、異なる種由来のPSGL-1の中で保存されているPSGL-1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1に結合する、ヒト又はヒト化PSGL-1抗体と同じエピトープに結合する。
「VISTA抗体」又は「VISTAに結合する抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0でVISTAに結合する抗体を指す。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、PSGL-1及び/又はVISTA媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、上で定義されているように、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0でPSGL-1のVISTAへの結合をブロックする。したがっていくつかの実施態様では、VISTA抗体はPSGL-1アンタゴニストである。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、それがVISTAを標的とするうえで診断及び/又は治療剤として有用であるように十分な親和性でVISTAに結合することができる抗体を指す。いくつかの実施態様において、VISTA抗体の、無関係な非VISTAタンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定された抗体のVISTAへの結合の約10%未満である。いくつかの実施態様において、VISTA抗体は、異なる種由来のVISTAの中で保存されているVISTAのエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、ヒトVISTAに結合する、ヒト又はヒト化VISTA抗体と同じエピトープに結合する。
本明細書における用語「抗体」は、最も広い意味で用いられ、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、及び、所望の抗原結合活性を示す限り、抗体断片を含むがこれらの限定されない種々の抗体構造を包含する。本明細書で使用される「抗体」という用語はさらに、重鎖の相補性決定領域(CDR)1、CDR2及びCDR3と、軽鎖のCDR1、CDR2及びCDR3とを含む分子を指し、この分子は抗原に結合する能力を有する。抗体という用語には、限定されないが、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’及び(Fab’)2など、抗原に結合する能力を有する断片が含まれる。抗体という用語には、限定されないが、キメラ抗体、ヒト化抗体、及びマウス、ヒト、カニクイザル等の様々な種の抗体も含まれる。
いくつかの実施態様では、抗体は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを含む。いくつかの実施態様では、抗体は、重鎖可変領域及び重鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも1の重鎖と、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも1の軽鎖とを含む。いくつかの実施態様では、抗体は、各重鎖が重鎖可変領域及び重鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも2つの重鎖と、各軽鎖が軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む少なくとも2つの軽鎖とを含む。本明細書で使用される場合、単鎖Fv(scFv)、又は例えば6つのCDR(3つの重鎖CDRと3つの軽鎖CDR)全てを含む単一ポリペプチド鎖を含む他の任意の抗体は、重鎖及び軽鎖を有するとみなされる。いくつかのそのような実施態様では、重鎖は3つの重鎖CDRを含む抗体の領域であり、軽鎖は3つの軽鎖CDRを含む抗体の領域である。
本明細書で使用される「重鎖可変領域」という用語は、重鎖CDR1、フレームワーク(FR)2、CDR2、FR3及びCDR3を含む領域を指す。いくつかの実施態様では、重鎖可変領域はまた、CDR1のN末端にあるFR1の少なくとも一部及び/又はCDR3のC末端にあるFR4の少なくとも一部も含む。
本明細書で使用される「重鎖定常領域」という用語は、少なくとも3つの重鎖定常領域、CH1、CH2及びCH3を含む領域を指す。非限定的且つ例示的な重鎖定常領域には、γ、δ及びαが含まれる。また、非限定的且つ例示的な重鎖定常領域には、ε及びμも含まれる。各重鎖定常領域は、抗体アイソタイプに対応している。例えば、γ定常領域を含む抗体はIgG抗体であり、δ定常領域を含む抗体はIgD抗体であり、α定常領域を含む抗体はIgA抗体である。さらに、μ定常領域を含む抗体はIgM抗体であり、ε定常領域を含む抗体はIgE抗体である。いくつかのアイソタイプは、さらにサブクラスに分類できる。例えば、IgG抗体には、限定されないが、IgG1(γ1定常領域を含む)、IgG2(γ2定常領域を含む)、IgG3(γ3定常領域を含む)及びIgG4(γ4定常領域を含む)抗体が含まれ、IgA抗体には、限定されないが、IgA1(α1定常領域を含む)及びIgA2(α2定常領域を含む)抗体が含まれ、IgM抗体には、限定されないが、IgM1及びIgM2が含まれる。
本明細書で使用される「重鎖」という用語は、リーダー配列の有無にかかわらず、少なくとも重鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施態様では、重鎖は、重鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される「全長重鎖」という用語は、リーダー配列の有無にかかわらず、また、C末端リジンの有無にかかわらず、重鎖可変領域及び重鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
本明細書で使用される「軽鎖可変領域」という用語は、軽鎖CDR1、フレームワーク(FR)2、CDR2、FR3及びCDR3を含む領域を指す。いくつかの実施態様では、軽鎖可変領域は、FR1及び/又はFR4も含む。
本明細書で使用される「軽鎖定常領域」という用語は、軽鎖定常領域CLを含む領域を指す。非限定的且つ例示的な軽鎖定常領域には、λ及びλも含まれる。
本明細書で使用される「軽鎖」という用語は、リーダー配列の有無にかかわらず、少なくとも軽鎖可変領域を含むポリペプチドを指す。いくつかの実施態様では、軽鎖は、軽鎖定常領域の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される「全長重鎖」という用語は、リーダー配列の有無にかかわらず、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域を含むポリペプチドを指す。
抗体競合アッセイによって決定される参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」とは、 競合アッセイにおける参照抗体のその抗原への結合を50%以上ブロックする抗体を指し、逆に参照抗体は、競合アッセイにおける抗体のその抗原への結合を50%以上ブロックする。同じエピトープについて競合する抗体の文脈で使用される場合の「競合する」という用語は、抗体間の競合が、試験される抗体が参照抗体の共通抗原(例:PSGL-1又はVISTA)への特異的結合を防止又は阻害するアッセイによって決定されることを意味する。例えば、固相直接又は間接ラジオイムノアッセイ(RIA),固相直接又は間接エンザイムイムノアッセイ(EIA)、サンドイッチ競合アッセイ(例:Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253参照);固相直接ビオチン-アビジンEIA(例:Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619参照)、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ(例:Harlow and Lane, 1988,抗体、A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press参照);1-125標識を使用する固相直接標識RIA(例:Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15参照);固体相直接ビオチン-アビジンEIA(例:Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552参照);及び直接標識RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32 (77-82)など、多くの種類の競合結合アッセイが使用され得る。典型的には、そのようなアッセイは、非標識化試験抗原結合タンパク質及び標識化参照抗体の何れかを有する固体表面又は細胞に結合した精製抗原の使用を含む。競合的阻害は、試験抗体の存在下で、固体表面又は細胞に結合した標識の量を決定することによって測定される。通常、試験抗体は過剰に存在する。競合アッセイによって同定される抗体(競合抗体)には、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体と、参照抗体が結合するエピトープに対して立体障害が起こるほど十分に近接する隣接エピトープと結合する抗体とが含まれる。いくつかの実施態様では、競合抗体は、過剰に存在する場合、参照抗体の共通抗原への特異的結合を少なくとも40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%又は75%阻害する。場合によっては、結合は、少なくとも80%、85%、90%、95%又は97%若しくはそれ以上阻害される。
「抗原」という用語は、抗体又はその免疫機能断片などの選択的結合剤によって結合され得、且つ、その抗原に結合可能な抗体を産生するために哺乳動物において使用され得る分子又は分子の一部を指す。抗原は、抗体と相互作用することができる1又は複数のエピトープを有していてもよい。
「エピトープ」という用語は、抗体又はその断片などの選択的結合剤によって結合される分子の部分である。この用語は、抗体に特異的に結合することができる任意の決定基を含む。エピトープは、連続又は不連続であり得る(例えば、ポリペプチドにおいて、ポリペプチド配列中では互いに連続していないが、分子との関連において抗原結合タンパク質によって結合されるアミノ酸残基)。いくつかの実施態様において、エピトープは、抗体を生成するために使用されるエピトープに類似する三次元構造を含むが、抗体を生成するために使用されるそのエピトープに見られるアミノ酸残基の何れも含まないか又は一部のみを含むという意味でミメティックであり得る。エピトープ決定基は、分子の化学的に活性な表面群(surface groupings)、例えばアミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニル基等を含み、且つ、特異的な三次元構造的特性及び/又は特異的な荷電特性を有する。いくつかの実施態様では、「エピトープ」は、それを決定するために使用される方法によって特定される。例えば、いくつかの実施態様において、抗体と参照抗体は、それらが抗原の同じ領域に結合する場合、水素重水素交換(HDX)によって決定される同じエピトープに結合する。特定の実施態様において、抗体と参照抗体は、それらが抗原の同じ領域に結合する場合、X線結晶解析によって決定される同じエピトープに結合する。
本明細書で使用される「キメラ抗体」という用語は、第1の種(マウス、ラット、カニクイザル等)由来の少なくとも1の可変領域と、第2の種(ヒト、カニクイザル、ニワトリ等)由来の少なくとも1の定常領域とを含む抗体を指す。いくつかの実施態様では、キメラ抗体は、少なくとも1のマウス可変領域と、少なくとも1のヒト定常領域とを含む。いくつかの実施態様では、キメラ抗体は、少なくとも1のカニクイザル可変領域と、少なくとも1のヒト定常領域をと含む。いくつかの実施態様では、キメラ抗体の可変領域の全てが第1の種に由来し、キメラ抗体の定常領域の全てが第2の種に由来する。
本明細書で使用される「ヒト化抗体」は、非ヒト可変領域(マウス、ラット、カニクイザル、ニワトリ等)のフレームワーク領域の少なくとも1のアミノ酸が、ヒト可変領域の対応するアミノ酸で置換されている抗体を指す。いくつかの実施態様では、ヒト化抗体は、少なくとも1のヒト定常領域またはその断片を含む。いくつかの実施態様では、ヒト化抗体は、Fab、scFv、(Fab’)2等である。
本明細書で使用される「CDR移植抗体」は、第1(非ヒト)の種の1又は複数の相補性決定領域(CDR)が第2(ヒト)の種のフレームワーク領域(FR)に移植されたヒト化抗体を指す。
本明細書で使用される「ヒト抗体」は、ヒトで産生される抗体、XenoMouse(登録商標)などのヒト免疫グロブリン遺伝子を含む非ヒト動物において産生される抗体及びファージディスプレイなどのin vitro方法であって、抗体レパートリーがヒト免疫グロブリン配列に基づいているin vitro方法を用いて選択される抗体を指す。
用語「PSGL-1細胞外ドメイン」(「PSGL-1 ECD」)には、全長PSGL-1 ECD、PSGL-1 ECD断片、及びPSGL-1 ECDバリアントが含まれ、細胞内ドメイン及び膜貫通ドメインを欠く、シグナルペプチドを含むか又は含まないPSGL-1ポリペプチドを指す。PSGL-1 ECDポリペプチドは、別段の定めがない限り、天然ヒトECDである。本明細書で使用される「全長PSGL-1 ECD」という用語は、細胞外ドメインの最後のアミノ酸にまで及ぶPSGL-1 ECDを指し、N末端シグナルペプチドを含んでも含まなくてもよく、細胞外ドメインの天然ライスバリアントを指す。非限定的且つ例示的なPSGL-1 ECDは、配列番号1のアミノ酸1から24(シグナル配列を含む)又は配列番号1のアミノ酸23から241(シグナル配列を含まない)、配列番号2、配列番号3又は配列番号4のアミノ酸1から219を含む。別の例示的なPSGL-1 ECDは、配列番号14のアミノ酸1から24(シグナル配列を含む)又は配列番号14のアミノ酸23から241(シグナル配列を含まない)、又は配列番号15、配列番号16、配列番号17又は配列番号18のアミノ酸1から219を含む。本明細書で使用される場合、「PSGL-1 ECD断片」という用語は、全長ECDのN末端及び/又はC末端から1若しくは複数の残基が削除されているPSGL-1 ECDであって、VISTAに結合する能力を保持しているものを指す。PSGL-1 ECD断片は、N末端シグナルペプチドを含んでも含まなくてもよい。本明細書で使用される場合、「PSGL-1 ECDバリアント」という用語は、アミノ酸の付加、削除及び置換を含み、VISTAに結合する能力を保持しているPSGL-1 ECDを指す。そのようなバリアントには、親PSGL-1 ECDと少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%又は99%同一である。2つのポリペプチドの%同一性は、Bestfitプログラムを使用して2つのポリペプチドのアミノ酸配列を、類似性を決定するためのデフォルト設定と比較することによって決定される類似性スコアによって測定され得る。Bestfitは、Smith及びWaterman, Advances in Applied Mathematics 2:482-489 (1981)の局所相同性アルゴリズムを用いて、2つの配列間の類似性の最も高いセグメントを見つける。
「PSGL-1 ECD融合分子」という用語は、PSGL-1 ECD及び1又は複数の「融合パートナー」を含む分子を指す。いくつかの実施態様では、PSGL-1 ECD及び融合パートナーは、共有結合されている(「融合されている」)。融合パートナーもポリペプチドである(「融合パートナーポリペプチド」)場合、PSGL-1 ECD及び融合パートナーポリペプチドは連続アミノ酸配列の一部であり得、融合パートナーポリペプチドはPSGL-1 ECDのN末端又はC末端の何れかに結合され得る。そのような場合、PSGL-1 ECD及び融合パートナーポリペプチドは、PSGL-1 ECDと融合パートナーポリペプチドの両方をコードするコード配列から単一のポリペプチドとして翻訳され得る(「PSGL-1 ECD融合タンパク質」)。いくつかの実施態様では、PSGL-1 ECD及び融合パートナーは、例えばペプチド結合以外の化学結合などの他の手段を介して共有結合される。ポリペプチドを他の分子(例えば融合パートナー)に共有結合させる多くの既知の方法を用いることができる。他の実施態様では、PSGL-1 ECD及び融合パートナーは、少なくとも1のアミノ酸又は化学部分から構成される「リンカー」を介して融合され得る。配列番号19は、本明細書の実施例のPSGL-1 Fc融合分子において使用されるリンカーを提供する。非限定的で例示的なPSGL-1 ECD融合分子は、T. Pouyani et al., Cell 83: 333-343 (1995)に記載の融合分子を含む。非限定的且つ例示的なPSGL-1 ECD融合分子は、例えば(a)配列番号1のアミノ酸1から241(シグナル配列を含む)、又は配列番号1のアミノ酸23から241(シグナル配列を含まない)、配列番号2、配列番号3若しくは配列番号4のアミノ酸1から219、又は配列番号14のアミノ酸1から241(シグナル配列を含む)、又は配列番号14のアミノ酸23から241(シグナル配列を含まない)、又は配列番号15、配列番号16若しくは配列番号17若しくは配列番号18のアミノ酸1から219の、(b)ヒトIgG1由来のFc(例えば配列番号11、12又は13のFcなど)又はFc領域との結合など、Fcと結合したPSGL-1 ECDを含む。
いくつかの実施態様では、PSGL-1ポリペプチドと融合パートナーは、共有結合していない。いくつかのそのような実施態様では、それらは、例えば結合対を用いて結合され得る。例示的な結合対には、限定されないが、ビオチン及びアビジン又はストレプトアビジン、並びに抗体及びその抗原等が含まれる。
例示的な融合パートナーには、限定されないが、免疫グロブリンFc領域、アルブミン、及びポリエチレングリコールが含まれる。非限定的且つ例示的なFc領域のアミノ酸配列は、配列番号11から13に示されている。
上記のように、PSGL-1 ECDは、特に明記しない限り、天然ヒトPSGL-1配列に由来する。但し、いくつかの実施態様では、PSGL-1 ECDアミノ酸配列は、非ヒト哺乳動物のものに由来する。そのような実施態様では、非ヒトPSGL-1 ECDアミノ酸配列は、げっ歯類(マウス、ラット、ハムスターを含む)、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳類の実験動物、哺乳類の家畜、哺乳類の競技用動物及び哺乳類のペットを含むがこれらに限定されない哺乳動物に由来し得る。非humPSGL-1 ECDを組み込んだPSGL-1 ECD融合分子は、「非humPSGL-1 ECD融合分子」又は「非ヒトPSGL-1 ECD融合分子」と呼ばれる。ヒトPSGL-1 ECD融合分子と同様に、非ヒト融合分子は、融合パートナー、任意選択のリンカー、及び非ヒトPSGL-1 ECDを含んでもよい。このような非ヒト融合分子は、シグナルペプチドも含み得る。
「PSGL-1 ECD断片」という用語は、全長ヒトECDのN末端及び/又はC末端から1若しくは複数の残基が削除されているPSGL-1 ECDであって、ヒトVISTAに結合する能力を保持しているものを指す。「非ヒトPSGL-1 ECD断片」とは、全長ECDのN末端及び/又はC末端から1若しくは複数の残基が削除されている非humPSGL-1 ECDであって、配列が由来する非ヒト動物のVISTAに結合する能力を保持しているものを指す。これは、「PSGL-1 ECDバリアント」とは対照的であり、天然ヒトPSGL-1 ECDと比べてアミノ酸の付加、削除及び置換を含み、ヒトVISTAに結合する能力を保持しているPSGL-1 ECDを指す。
「非humPSGL-1 ECDバリアント」とは、アミノ酸の付加、削除及び置換を含み、配列が由来する動物のVISTAに結合する能力を保持している非ヒトPSGL-1 ECDを指す。これは、アミノ酸の付加、削除及び置換を含み、ヒトVISTAに結合する能力を保持しているヒトPSGL-1 ECDを指す「PSGL-1 ECDバリアント」と対照的である。
本明細書に記載のいかなる実施態様においても、全長PSGL-1、PSGL-1断片、PSGL-1バリアント、PSGL-1 ECD、及びPSGL-1 ECD融合タンパク質を含むがこれらに限定されないPSGL-1は、さらにタグも含み得る。非限定的且つ例示的なタグには、FITC、His6、ビオチン、並びに当該技術分野で既知の他の標識及びタグが含まれる。
用語「VISTA細胞外ドメイン」(「VISTA ECD」)には、全長VISTA ECD、VISTA ECD断片、及びVISTA ECDバリアントが含まれ、細胞内ドメイン及び膜貫通ドメインを欠く、シグナルペプチドを含むか又は含まないVISTAポリペプチドを指す。該ポリペプチドは、別段の定めがない限り、天然ヒトECDである。本明細書で使用される「全長VISTA ECD」という用語は、細胞外ドメインの最後のアミノ酸にまで及ぶVISTA ECDを指し、N末端シグナルペプチドを含んでも含まなくてもよく、細胞外ドメインの天然ライスバリアントを指す。
本明細書で使用される場合、「VISTA ECD断片」という用語は、全長ECDのN末端及び/又はC末端から欠失している1若しくは複数の残基を有し、PSGL-1に結合する能力を保持しているVISTA ECDを指す。VISTA ECD断片は、N末端シグナルペプチドを含んでも含まなくてもよい。本明細書で使用される場合、「VISTA ECDバリアント」という用語は、アミノ酸の付加、削除及び置換を含み、PSGL-1に結合する能力を保持しているVISTA ECDを指す。そのようなバリアントには、親VISTA ECDと少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%又は99%同一である。
2つのポリペプチドの%同一性は、Bestfitプログラムを使用して2つのポリペプチドのアミノ酸配列を、類似性を決定するためのデフォルト設定と比較することによって決定される類似性スコアによって測定され得る。Bestfitは、Smith及びWaterman, Advances in Applied Mathematics 2:482-489 (1981)の局所相同性アルゴリズムを用いて、2つの配列間の類似性の最も高いセグメントを見つける。いくつかの実施態様において、Hisタグを含むVISTA ECDは、配列番号10のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施態様では、HisタグのないVISTA ECDは、配列番号10のアミノ酸1-202のアミノ酸配列を有する(配列番号10の全配列からその配列の最後の6つのHis残基を差し引いたものに相当する)。
「VISTA ECD融合分子」という用語は、VISTA ECD及び1又は複数の「融合パートナー」を含む分子を指す。いくつかの実施態様では、VISTA ECD及び融合パートナーは、共有結合されている(「融合されている」)。融合パートナーもポリペプチドである(「融合パートナーポリペプチド」)場合、VISTA ECD及び融合パートナーポリペプチドは連続アミノ酸配列の一部であり得、融合パートナーポリペプチドはVISTA ECDのN末端又はC末端の何れかに結合され得る。そのような場合、VISTA ECD及び融合パートナーポリペプチドは、VISTA ECDと融合パートナーポリペプチドの両方をコードするコード配列から単一のポリペプチドとして翻訳され得る(「VISTA ECD融合タンパク質」)。いくつかの実施態様では、VISTA ECD及び融合パートナーは、例えばペプチド結合以外の化学結合などの他の手段を介して共有結合される。ポリペプチドを他の分子(例えば融合パートナー)に共有結合させる多くの既知の方法を用いることができる。他の実施態様では、VISTA ECD及び融合パートナーは、少なくとも1のアミノ酸又は化学部分から構成される「リンカー」を介して融合され得る。非限定的且つ例示的なVISTA ECD融合分子は、配列番号9の配列を含む。別の例示的なVISTA ECD融合分子は、配列番号10のアミノ酸配列1-202に配列番号11、12又は13のFc配列を加えたものを含む。
いくつかの実施態様では、VISTA ポリペプチドと融合パートナーは、共有結合していない。いくつかのそのような実施態様では、それらは、例えば結合対を用いて結合され得る。例示的な結合対には、限定されないが、ビオチン及びアビジン又はストレプトアビジン、並びに抗体及びその抗原等が含まれる。
例示的な融合パートナーには、限定されないが、免疫グロブリンFc領域、アルブミン、及びポリエチレングリコールが含まれる。非限定的且つ例示的なFc領域のアミノ酸配列は、配列番号11から13に示されている。
ここでも、特に明記しない限り、VISTA ECDアミノ酸配列はヒトの配列に由来する。但し、いくつかの実施態様では、VISTA ECDアミノ酸配列は、非ヒト哺乳動物のものに由来する。そのような実施態様では、VISTA ECDアミノ酸配列は、げっ歯類(マウス、ラット、ハムスターを含む)、ウサギ、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳類の実験動物、哺乳類の家畜、哺乳類の競技用動物及び哺乳類のペットを含むがこれらに限定されない哺乳動物に由来し得る。非ヒトVISTA ECDを組み込んだVISTA ECD融合分子は、「非ヒトVISTA ECD融合分子」と呼ばれる。ヒトVISTA ECD融合分子と同様に、非ヒト融合分子は、融合パートナー、任意選択のリンカー、及びVISTA ECDを含んでもよい。このような非ヒト融合分子は、シグナルペプチドも含み得る。対照的に、「VISTA ECD断片」という用語は、全長ヒトECDのN末端及び/又はC末端から1若しくは複数の残基が削除されている天然VISTA ECDであって、ヒトPSGL-1に結合する能力を保持しているものを指す。
「非ヒトVISTA ECD断片」とは、全長ECDのN末端及び/又はC末端から1若しくは複数の残基が削除されている非ヒトVISTA ECDであって、配列が由来する非ヒト動物のPSGL-1に結合する能力を保持しているものを指す。対照的に、「VISTA ECDバリアント」とは、天然ヒトVISTA ECDと比べてアミノ酸の付加、削除及び置換を含み、ヒトPSGL-1に結合する能力を保持しているVISTA ECDを指す。「非ヒトVISTA ECDバリアント」とは、その親VISTA ECDと比べてアミノ酸の付加、削除及び置換を含み、配列が由来する動物のPSGL-1に結合する能力を保持しているVISTA ECDを指す。
本明細書に記載のいかなる実施態様においても、全長VISTA、VISTA断片、VISTAバリアント、VISTA ECD、及びVISTA ECD融合タンパク質を含むがこれらに限定されないVISTAは、さらにタグも含み得る。非限定的且つ例示的なタグには、FITC、His6、ビオチン、並びに当該技術分野で既知の他の標識及びタグが含まれる。
「シグナルペプチド」という用語は、ポリペプチドのN末端に位置し、ポリペプチドの哺乳動物細胞からの分泌を促進するアミノ酸残基の配列を指す。シグナルペプチドは、ポリペプチドが哺乳動物細胞から外へ輸送されると切断され、成熟タンパク質を形成する。シグナルペプチドは、天然又は合成であってもよく、それらが結合しているタンパク質と異種であっても同種であってもよい。例示的なシグナルペプチドには、限定されないが、PSGL-1及びVISTAのシグナルペプチドが含まれる。また、例示的なシグナルペプチドには、異種タンパク質由来のシグナルペプチドも含まれる。「シグナル配列」とは、シグナルペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を指す。
「ベクター」という用語は、宿主細胞内でクローン化されたポリヌクレオチド又は増殖され得るポリヌクレオチドを含むように工学操作され得るポリヌクレオチドを記述するために使用される。ベクターは、以下の要素のうちの1又は複数を含んでもよい:複製起点、目的のポリペプチドの発現を調節する1又は複数の調節配列(例えばプロモーター及び/又はエンハンサーなど)、及び/又は1若しくは複数の選択マーカー遺伝子(例えば抗生物質耐性遺伝子及び比色アッセイで使用される得る遺伝子、例えばβ-ガラクトシダーゼなど)。「発現ベクター」という用語は、宿主細胞内で目的のポリペプチドを発現させるために使用されるベクターを指す。
「宿主細胞」とは、ベクター又は単離されたポリヌクレオチドのレシピエントであり得るか、又はレシピエントである細胞を指す。宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞である。例示的な真核細胞には、霊長類又は非霊長類動物細胞などの哺乳動物細胞;酵母などの真菌細胞;植物細胞;及び昆虫細胞が含まれる。非限定的且つ例示的な哺乳動物細胞には、NSO細胞、PER.C6(登録商標)細胞(Crucell)、並びに293及びCHO細胞とこれらの誘導体(それぞれ293-6E及びDG44細胞など)が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「単離された」という用語は、天然で通常一緒に見出される成分の少なくともいくつかから分離された分子、又は通常一緒に生成される成分の少なくともいくつかから分離された分子を指す。例えば、ポリペプチドは、それが産生された細胞の成分の少なくともいくつかから分離される場合、「単離された」という。ポリペプチドが発現後に細胞によって分泌される場合、ポリペプチドを含む上清をポリペプチドを産生した細胞から物理的に分離することは、ポリペプチドを「単離する」とみなされる。同様に、ポリヌクレオチドは、それが天然で通常見出される、より大きなポリヌクレオチド(例えば、DNAポリヌクレオチドの場合、ゲノムDNA又はミトコンドリアDNAなど)の一部ではない場合、又は、例えばRNAポリヌクレオチドの場合、それが産生された細胞の成分の少なくともいくつかから分離されている場合、「単離された」という。したがって、宿主細胞内のベクターに含まれるDNAポリヌクレオチドは、そのポリヌクレオチドが天然でそのベクターに見出されない限り、「単離された」と呼ぶことができる。
「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヒトを指す。いくつかの実施態様では、げっ歯類、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳類の実験動物、哺乳類の家畜、哺乳類の競技用動物及び哺乳類のペットを含むがこれらに限定されない他の哺乳類を治療する方法も提供される。場合によっては、「対象」又は「患者」は、疾患又は障害のための治療を必要とする対象又は患者を指す。
本明細書で使用される用語「試料」又は「患者試料」は、例えば、物理的、生化学的、化学的及び/又は生理学的特性に基づいて特徴付けられる及び/又は同定される細胞実体及び/又は他の分子実体を含有する、目的の対象から得られるか又は由来する材料を指す。例えば、語句「疾患試料」及びその変化形は、特徴付けられる細胞及び/又は分子実体を含むことが予想されるか又は知られている対象から得られた試料を指す。「組織又は細胞試料」は、対象又は患者の組織から得られた類似の細胞の集合を意味する。組織又は細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結した及び/又は保存された臓器又は組織試標本又は生検又は吸引液由来の固形組織;血液又はあらゆる血液成分;痰、脳脊髄液、羊水、腹水又は間質液などの体液;対象の妊娠期又は発生期の任意の時点からの細胞であってよい。組織試料はまた、初代若しくは培養細胞又は細胞株であってもよい。任意選択的に、組織又は細胞試料は、疾患組織/臓器から得られる。組織試料は、自然界で該組織と自然に混在されない化合物、例えば防腐剤、抗凝血剤、緩衝剤、定着剤、栄養剤、抗生物質等を含む場合がある。
本明細書で使用される「参照試料」、「参照細胞」又は「参照組織」とは、本発明の方法又は組成物を使用して同定しようとしている疾患又は状態に罹患していないことが分かっているか又はそう考えられる供給源から得られた試料、細胞又は組織を指す。一実施態様では、参照試料、参照細胞又は参照組織は、本発明の組成物又は方法を使用して疾患又は状態が同定されている同じ対象又は患者の身体の健康な部分から得られる。一実施態様では、参照試料、参照細胞又は参照組織は、本発明の組成物又は方法を使用して疾患又は状態が同定されている対象又は患者ではない少なくとも1の個体の身体の健康な部分から得られる。いくつかの実施態様では、参照試料、参照細胞又は参照組織は、疾患若しくは状態を発症する前に又は疾患若しくは状態の早い段階で予め患者から得たものである。
状態は、その状態を有する患者の少なくともサブセットにおいて、又はその状態の1若しくは複数の動物モデルにおいてその状態の特徴が示されていたとき、「以前に[特徴]を有すると特徴付けられていた」。いくつかの実施態様において、状態のそのような特徴は、本発明の1又は複数のPSGL-1アンタゴニストを治療する患者において決定される必要はない。本方法及び/又は組成物を使用して治療される特定の患者における該特徴の存在は、患者がその特徴を有すると以前に特徴付けられた状態を有するとみなされるために決定されている必要はない。
「障害」又は「疾患」は、本発明の1又は複数のPSGL-1アンタゴニストによる治療から利益を得るであろう任意の状態である。これには、哺乳動物が問題の障害にかかりやすくなるような病的状態を含む慢性及び急性の障害又は疾患が含まれる。本明細書において治療される障害の非限定的な例には、がんが含まれる。
「がん」という用語は、本明細書では、異常に高いレベルの増殖及び成長を示す細胞の文を指すのに使用される。がんは、良性(良性腫瘍とも呼ばれる)、前悪性又は悪性の場合がある。がん細胞は、固形がん細胞(すなわち固形腫瘍の形成)又は白血病がん細胞であり得る。「がんの成長」という用語は、本明細書において、がんのサイズ又は程度の対応する増加もたらす、がんを含む細胞(単数又は複数)による増殖又は成長を指すのに使用される。
がんの例には、限定されないが、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が含まれる。このようながんのより具体的且つ非限定的な例には、扁平上皮細胞がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟部肉腫、非小細胞肺がん、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃がん、メラノーマ、及び種々の頭頸部がんが含まれる。
「化学療法剤」は、がんの治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例には、限定されないが、チオテパ及びシトキサン(登録商標)シクロホスファミド;ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン等のアルキルスルホネート;ベンゾドパ(benzodopa)、カルボコン、メツレデパ(meturedopa)、ウレデパ(uredopa)等のアジリジン類;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチルアメラミン類(methylamelamines);アセトゲニン類(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成アナログトポテカンを含む);ブリオスタチン、カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成アナログを含む);クリプトフィシン類(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成アナログ、KW-2189及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード類;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン(ranimnustine)等のニトロソ尿素類(nitrosureas)などのアルキル化剤;エンジイン抗生物質(例:カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ1I及びカリケアマイシンオメガI1(例えばAgnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: Engl. (1994)参照);ジネマイシンAを含むジネマイシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラミシン;並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、アドリアマイシン(登録商標)、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC等のマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキサート及び5-フルオロウラシル(5-FU);デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸アナログ;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリンアナログ;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン等のピリミジンアナログなどの代謝拮抗剤;カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の副腎抑制薬(anti-adrenals);フォリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充薬(replenisher);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド(aldophosphamide glycoside);アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル; ビスアントレン;エダトレキセート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エフロルニチン(elfornithine);エリプチニウムアセテート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン(lonidainine);メイタンシン及びアンサマイトシン類などのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモル(mopidanmol);ニトラクリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(オレゴン州ユージーンのJHS Natural Products);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特にT-2トキシン、ベルカリン(verracurin)A、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えばタキソール(登録商標)(パクリタキセル)(ニュージャージー州プリンストンのブリストルマイヤーズスクイブ社腫瘍領域)、アブラキサン(登録商標)(イリノイ州シャンバーグのアメリカンファーマシューティカルパートナーズ)(クレモホール不含)、(パクリタキセルのアルブミン操作(albumin-engineered)ナノ粒子製剤)、及びタキソテール(登録商標)(ドセタキセル)(フランス、アントニーのRhone-Poulenc Rorer);クロラムブシル(chloranbucil);ジェムザール(登録商標)(ゲムシタビン);6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン等の白金アナログ;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ナベルビン(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼロータ;イバンドロネート;イリノテカン(Camptosar、CPT-11)(5-FU及びロイコボリンとイリノテカンの治療レジメンを含むj);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;カペシタビン;コンブレタスタチン;ロイコボリン(LV);オキサリプラチン(オキサリプラチン治療レジメン(FOLFOX)も含む);細胞増殖を減少させる、PKC-アルファ、Raf、H-Ras、VEGF-A、EGFRの阻害剤(例:エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、並びに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
さらなる非限定的且つ例示的な化学療法剤には、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)など、がんに対してホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン(ノルバデックス(登録商標)(タモキシフェン)を含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びフェアストン(登録商標)(トレミフェン);副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば4(5)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、メガス(Megase)(登録商標)(メゲストロールアセテート)、アロマシン(登録商標)(エキセメスタン)、ホルメスタン、ファドロゾール、リビソル(Rivisor)(登録商標)(ボロゾール)、フェマラ(登録商標)(レトロゾール)、及びアリミデクス(登録商標)(アナストロゾール);並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセリン等の抗アンドロゲン薬;並びにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、接着細胞(abherant cell)増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子(例えばPKC-アルファ、Ralf及びH-Ras等)の発現を阻害するもの;VEGF発現阻害剤(例:アンギオザイム(登録商標)(リボザイム)など)及びHER2発現阻害剤などのリボザイム;例えばアロベクチン(登録商標)ワクチン、ロイベクチン(登録商標)ワクチン、及びバキシド(Vaxid)(登録商標)ワクチン等、遺伝子治療ワクチンなどのワクチン;プロロイキン(登録商標)(rIL-2);ラルトテカン(登録商標)(トポイソメラーゼ1阻害剤);アバレリックス(登録商標)(rmRH);並びに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が含まれる。
「抗血管新生剤」又は「血管新生阻害剤」とは、血管新生、脈管形成又は望ましくない血管透過を直接的又は間接的に阻害する、低分子量の物質、ポリヌクレオチド(例えば阻害RNA(RNAi又はsiRNA)を含む)、ポリペプチド、単離タンパク質、組換えタンパク質、抗体、又はそれらのコンジュゲート若しくは融合タンパク質を指す。抗血管新生剤には、結合して血管新生因子又はその受容体の血管新生活性をブロックする薬剤が含まれる。例えば抗血管新生剤は、血管新生剤に対する抗体又は他のアンタゴニスト、例えばVEGF-A(例:ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))又はVEGF-A受容体(例:KDR受容体又はFlt-1受容体)に対する抗体、VEGF-Cに対する抗体、グリベック(登録商標)(イマチニブメシル酸塩)などの抗PDGFR阻害剤;VEGF受容体シグナル伝達を遮断する小分子(例:PTK787/ZK2284、SU6668、スーテント(登録商標)/SU11248(スニチニブリンゴ酸塩)、AMG706、又は例えば国際公開第2004/113304号に記載されているもの)である。また、抗血管新生剤には、天然の血管新生阻害剤、例えばアンジオスタチン、エンドスタチンなども含まれる。例えば、Klagsbrun及びD’Amore (1991) Annu. Rev. Physiol. 53:217-39;Streit及びDetmar (2003) Oncogene 22:3172-3179(例:悪性メラノーマにおける抗血管新生療法の一覧を示す表3);Ferrara & Alitalo (1999) Nature Medicine 5(12): 1359-1364;Tonini et al. (2003) Oncogene 22:6549-6556(例:既知の抗血管新生因子の一覧を示す表2);及びSato (2003) Int. J. Clin. Oncol. 8:200-206(例:臨床試験で使用された抗血管新生剤の一覧を示す表1)を参照のこと。
本明細書中で使用される「増殖阻害剤」は、細胞(VEGFを発現する細胞など)の増殖をiin vitro又はin vivoで阻害する化合物又は組成物を指す。したがって、増殖阻害剤は、S期で細胞(VEGF発現細胞)の割合を有意に減少させるものである。増殖阻害剤の例には、限定されないが、細胞周期の進行を(S期以外の段階で)ブロックする薬剤、例えばG1期停止及びM期停止を誘発する薬剤が含まれる。古典的なM期ブロッカーには、ビンカ類(ビンクリスチン及びビンブラスチン)、タキサン類、及びトポイソメラーゼII阻害剤(ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド及びブレオマイシン等)が含まれる。また、例えばDNAアルキル化剤(タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル及びara-C等)など、G1期で停止させる薬剤は、S期停止にも波及する。さらなる情報は、Murakamiら,「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」, Mendelsohn及びIsrael編, The Molecular Basis of Cancer, 第1章, (W.B. Saunders, Philadelphia, 1995),例えばp.13に見出すことができる。タキサン類(パクリタキセル及びドセタキセル)は、共にイチイに由来する抗がん剤である。ヨーロッパイチイに由来するドセタキセル(タキソテール(登録商標)、Rhone-Poulenc Rorer)は、パクリタキセル(タキソール(登録商標)、ブリストルマイヤーズスクイブ)の半合成アナログである。パクリタキセル及びドセタキセルは、チューブリン二量体からの微小管の集合を促進し、細胞の有糸分裂を阻害する結果を招く脱重合を防ぐことによって微小管を安定化する。
「抗腫瘍性組成物」という用語は、少なくとも1の活性治療剤を含む、がんを治療するのに有用な組成物を指す。治療剤の例には、限定されないが、化学療法剤、増殖阻害薬剤、細胞傷害性剤、放射線療法で使用される薬剤、抗血管新生剤、がん免疫療法剤(免疫腫瘍剤とも呼ばれる)、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、及びがんを治療するための他の薬剤、例えば抗HER-2抗体、抗CD20抗体、上皮増殖因子受容体(EGFR)アンタゴニスト(例:チロシキナーゼ阻害剤)、HER1/EGFR阻害剤(例:エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、血小板由来増殖因子阻害剤(例:グリベック(登録商標)(イマチニブメシル酸塩))、COX-2阻害剤(例:セレコキシブ)、インターフェロン、CTLA4阻害剤(例:抗CTLA抗体イピリムマブ(ヤーボイ(登録商標)))、PD-1阻害剤(例:抗PD1抗体、BMS-936558)、PDL1阻害剤(例:抗PDL1抗体、MPDL3280A)、PDL2阻害剤(例:抗PDL2抗体)、VISTA阻害剤(例:抗VISTA抗体)、サイトカイン、次の標的:ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-ベータ、BlyS、APRIL、BCMA、PD-1、PDL1、PDL2、CTLA4、VISTA又はVEGF受容体(単数又は複数)の1つ以上に結合するアンタゴニスト(例:中和抗体)、TRAIL/Apo2、並びに他の生物活性剤及び有機化学剤等が含まれる。これらの組み合わせも本発明に含まれる。
「治療」とは、本明細書で使用される場合、例えば標的とする病的状態又は障害を減速させる(緩和する)ことを目的とするだけではなく、例えば病的状態又は障害の再発を阻止することも目的とするものである。「治療」とは、本明細書で使用される場合、ヒトを含む哺乳動物における疾患(本明細書では「障害」又は「状態」とも呼ばれる)のための治療薬の如何なる投与又は適用をも包含し、疾患若しくは疾患の進行を阻止すること、疾患若しくはその進行を阻止若しくは遅らせること、その発生を止めること、疾患を部分的若しくは完全に取り除くこと、疾患の1若しくは複数の症状を部分的若しくは完全に取り除くこと、又は損傷、欠損、欠陥のある機能を回復させるか若しくは修復すること、又は非効率的な過程を刺激することを含む。「治療」という用語には、任意の表現型特性の重症度を下げること、及び/又はその特性の発生率、程度若しくは可能性を減らすことも含まれる。治療を必要とする者には、既にその障害を有している者だけではなく、その障害の再発のリスクがある者、又はその障害を予防若しくは減速させるべき者が含まれる。
「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、対象における疾患又は障害を治療するために有効な薬物の量を指す。いくつかの実施態様において、有効量とは、所望の治療的又は予防結果を達成するための、必要な投与で、且つ、必要な期間にわたる、有効な量を指す。本発明のPSGL-1アンタゴニストの治療的有効量は、個体の病状、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発するアンタゴニストの能力等の因子によって変わり得る。治療的有効量は、PSGL-1アンタゴニストの毒性又は有害作用よりも治療的に有益な作用が上回る量を含む。
「予防的有効量」とは、所望の予防的結果を達成するための、必要な投与における及び必要な期間にわたる有効な量を指す。必ずではないが通常、予防的用量は、疾患に先立って又は疾患の初期の段階で対象に使用されるため、治療的有効量よりも少ない。
「薬学的に許容される担体」とは、対象に投与するための「薬学的組成物」を一緒に含む治療剤と共に使用するための、当該技術分野で一般的な無毒の固体、半固体若しくは液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、製剤補助剤又は担体を指す。薬学的に許容される担体は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、製剤の他の成分と適合性である。薬学的に許容される担体は、使用される製剤に適している。例えば、治療剤が経口投与される場合、担体はゲルカプセルであってもよい。治療剤を皮下投与する場合、担体は理想的には皮膚に対して刺激性ではなく、注射部位の反応を引き起こさない。
「製造品」とは、少なくとも1の試薬、例えば疾患若しくは障害の治療のための医薬、又は本明細書に記載のバイオマーカーを特異的に検出するためのプローブを含む任意の製造物(例えばパッケージ又は容器)又はキットである。いくつかの実施態様では、製造物又はキットは、本明細書に記載の方法を実施するためのユニットとして宣伝、配布又は販売される。
治療的組成物及び方法
疾患を治療する方法
PSGL-1アンタゴニストは、ヒト及び他の哺乳動物を治療する方法における使用のために提供される。PSGL-1アンタゴニストをヒト及び他の哺乳動物に投与することを含む疾患を治療する方法が提供される。
疾患を治療する方法
PSGL-1アンタゴニストは、ヒト及び他の哺乳動物を治療する方法における使用のために提供される。PSGL-1アンタゴニストをヒト及び他の哺乳動物に投与することを含む疾患を治療する方法が提供される。
がんを治療する方法
いくつかの実施態様では、必要とする対象に有効量のPSGL-1アンタゴニストを投与することを含む、がんを治療又は予防する方法が提供される。
いくつかの実施態様では、必要とする対象に有効量のPSGL-1アンタゴニストを投与することを含む、がんを治療又は予防する方法が提供される。
本発明者らは、PSGL-1をVISTAの結合パートナーとして同定した。VISTAは、様々な免疫細胞(T細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、単球、マクロファージ等)の表面にある受容体であり、能動免疫応答の阻害剤として機能する。がん及び/又は免疫細胞(例:T細胞及びNK細胞)の表面でのPSGL-1及び/又はVISTAの発現は、PSGL-1及び/又はVISTAを結合させることにより免疫応答を阻害する可能性がある。VISTA-PSGL-1相互作用の阻害は、がん細胞の免疫介在性死滅を促進する可能性がある。
いくつかの実施態様では、がんを有する対象にPSGL-1アンタゴニストを投与することを含む、がんを治療する方法が提供される。いくつかの実施態様では、がんを治療するための、PSGL-1アンタゴニストの使用が提供される。本明細書では、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病を含む、PSGL-1アンタゴニストで治療することができる非限定的且つ例示的ながんが提供される。このようながんのより具体的且つ非限定的な例には、扁平上皮細胞がん、小細胞肺がん、下垂体がん、食道がん、星状細胞腫、軟部肉腫、非小細胞肺がん、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、肝臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝細胞癌、脳がん、子宮内膜がん、精巣がん、胆管細胞癌、胆嚢癌、胃がん、メラノーマ、及び種々の頭頸部がんが含まれる。いくつかの実施態様において、肺がんは、非小細胞肺がん又は肺扁平上皮癌.である。いくつかの実施態様において、白血病は、急性骨髄性白血病又は慢性リンパ球性白血病である。いくつかの実施態様において、乳がんは、浸潤性乳癌である。いくつかの実施態様において、卵巣がんは、卵巣漿液性嚢胞腺癌である。いくつかの実施態様において、腎臓がんは、腎明細胞癌(kidney renal clear cell carcinoma)である。いくつかの実施態様において、結腸がんは、結腸腺癌である。いくつかの実施態様において、膀胱がんは、膀胱尿路上皮癌である。
いくつかの実施態様において、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択される。いくつかの実施様態において、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1抗体である。がんを治療するためのPSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1とVISTAの間の相互作用を阻害する非抗体タンパク質(PSGL-1又はVISTAなど)又はその一部分(例:ECD)であってもよく、場合によっては融合パートナーを融合分子の形態でさらに含む。様々な例示的なPSGL-1アンタゴニストは、以下のセクションでより詳細に説明される。
投与経路及び担体
様々な実施態様において、PSGL-1アンタゴニストは、皮下又は静脈内に投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心内、脳室内、気管内、頬側、直腸内、腹腔内、吸入、皮内、局所、経皮、及び髄腔内を含むがこれらに限定されない様々な経路で、又はその他、例えば移植によって、in vivoで投与され得る。主題の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、浣腸剤、注射液、吸入薬、及びエアロゾルを含むがこれらに限定されない、固体、半固体、液体又は気体状の調製物に製剤化することができる。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、遺伝子治療を使用して送達される。非限定的な例として、PSGL-1アンタゴニストをコードする核酸分子を金微小粒子でコーティングし、例えば文献に記載されているように(例えばTang et al., Nature356:152-154 (1992)参照)、微粒子銃装置又は「遺伝子銃」によって皮内送達することができる。
様々な実施態様において、PSGL-1アンタゴニストは、皮下又は静脈内に投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心内、脳室内、気管内、頬側、直腸内、腹腔内、吸入、皮内、局所、経皮、及び髄腔内を含むがこれらに限定されない様々な経路で、又はその他、例えば移植によって、in vivoで投与され得る。主題の組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、浣腸剤、注射液、吸入薬、及びエアロゾルを含むがこれらに限定されない、固体、半固体、液体又は気体状の調製物に製剤化することができる。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、遺伝子治療を使用して送達される。非限定的な例として、PSGL-1アンタゴニストをコードする核酸分子を金微小粒子でコーティングし、例えば文献に記載されているように(例えばTang et al., Nature356:152-154 (1992)参照)、微粒子銃装置又は「遺伝子銃」によって皮内送達することができる。
様々な実施態様において、PSGL-1アンタゴニストを含む組成物は、多種多様な薬学的に許容される担体を含む製剤で提供される(例えばGennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rded., Pharmaceutical Press (2000)参照)。ビヒクル、アジュバント、及び希釈剤を含む、様々な薬学的に許容される担体が利用可能である。さらに、pH調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤等の様々な薬学的に許容される補助物質も利用可能である。非限定的且つ例示的な担体には、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、及びこれらの組み合わせが含まれる。
様々な実施態様において、PSGL-1アンタゴニストを含む組成物は、それを植物油又は他の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル又はプロピレングリコール等の水性又は非水性溶媒に、所望であれば可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、及び防腐剤等の従来の添加剤と共に溶解、懸濁又は乳化させることによって、皮下注射を含む注射用に製剤化することができる。様々な実施態様において、組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の許容可能な加圧噴射剤を使用して、吸入用に製剤化することができる。組成物は、様々な実施態様において、生分解性又は非生分解性ポリマーなどを用いて、徐放性マイクロカプセルに製剤化することもできる。非限定的且つ例示的な生分解性製剤には、ポリ乳酸-グリコール酸ポリマーが含まれる。非限定的且つ非生分解性製剤には、ポリグリセリン脂肪酸エステルが含まれる。このような製剤を作製する特定の方法は、例えばEP第1125584号に記載されている。
また、各々に1以上の用量のPSGL-1アンタゴニストが入っている1又は複数の容器を含む医薬品包装も提供される。いくつかの実施態様では、単位用量が提供され、ここで単位用量は、1又は複数の追加の薬剤の有無にかかわらず、PSGL-1アンタゴニストを含む組成物の所定量を含む。いくつかの実施態様では、このような単位用量は、使い捨ての注射用事前充填シリンジで供給される。いくつかの実施態様では、単位用量に含まれる組成物は、生理食塩水、スクロース等;リン酸塩などの緩衝液等を含んでもよく、且つ/又は安定で効果的なpH範囲内で製剤化される。或いは、いくつかの実施態様において組成物は、適切な液体、例えば滅菌水の添加により再構成され得る凍結乾燥粉末として提供され得る。いくつかの実施態様では、組成物は、スクロース及びアルギニンを含むがこれらに限定されない、タンパク質凝集を阻害する1又は複数の物質を含む。いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、ヘパリン及び/又はプロテオグリカンを含む。
薬学的組成物は、特定の適応症の治療又は予防のために有効な量で投与される。治療的有効量は通常、治療される対象の体重、体調又は健康状態、治療される状態の範囲、又は治療される対象の年齢に依存する。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、用量当たり約50μg/kg体重から約50mg/kg体重の範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、用量当たり約100μg/kg体重から約50mg/kg体重の範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、用量当たり約100μg/kg体重から約20mg/kg体重の範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、用量当たり約0.5mg/kg体重から約20mg/kg体重の範囲の量で投与され得る。
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、用量当たり約10mgから約1000mgの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、用量当たり約20mgから約500mgの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、用量当たり約20mgから約300mgの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、用量当たり約20mgから約200mgの範囲の量で投与され得る。
PSGL-1アンタゴニスト組成物は、必要に応じて対象に投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストの有効用量が対象に1回以上投与される。様々な実施態様では、有効用量のPSGL-1アンタゴニストが、1ヶ月に1回、1ヶ月に1回未満、例えば2ヶ月ごと、3ヶ月ごと又は6ヶ月ごとに対象に投与される。他の実施態様では、有効用量のPSGL-1アンタゴニストが、月に1回以上、例えば2週間ごと、毎週、週2回、週3回、毎日、又は1日に複数回投与される。有効用量のPSGL-1アンタゴニストは、少なくとも1回、対象に投与される。いくつかの実施態様では、有効用量のPSGL-1アンタゴニストは、少なくとも1ヶ月、少なくとも6ヶ月、又は少なくとも1年などの期間に複数回投与され得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、状態の1又は複数の症状を緩和するために必要に応じて対象に投与される。
併用療法
疾患の治療のために、本発明によるPSGL-1アンタゴニストは、その機能断片も含め、他の生物学的に活性な物質又は他の治療手順と組み合わせて、必要とする対象に投与することができる。例えば、PSGL-1アンタゴニストは、単独で又は他の治療方法と共に投与され得る。PSGL-1アンタゴニストは、放射線療法などの他の治療方法の前、実質的に同時、又は後に提供され得る。
疾患の治療のために、本発明によるPSGL-1アンタゴニストは、その機能断片も含め、他の生物学的に活性な物質又は他の治療手順と組み合わせて、必要とする対象に投与することができる。例えば、PSGL-1アンタゴニストは、単独で又は他の治療方法と共に投与され得る。PSGL-1アンタゴニストは、放射線療法などの他の治療方法の前、実質的に同時、又は後に提供され得る。
がんの治療のために、PSGL-1アンタゴニストは、化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤又は抗腫瘍性組成物等の抗がん剤の1又は複数と併せて投与されてもよい。本発明の1又は複数のPSGL-1アンタゴニストと組み合わせて使用され得る化学療法剤、増殖阻害剤、抗血管新生剤、及び抗腫瘍性組成物の非限定的な例は、本明細書の「定義」で提供される。
特定の実施態様では、PSGL-1に特異的に結合するPSGL-1アンタゴニスト(「PSGL-1結合アンタゴニスト」)、例えばPSGL-1アンタゴニスト抗体は、VISTAに特異的に結合するアンタゴニスト(「VISTA結合アンタゴニスト」)、例えばVISTAアンタゴニスト抗体と共に、免疫系の刺激が有益である疾患、例えばがん又は感染症を有する対象に投与される。この2つのアンタゴニストは、例えばPSGL-1アンタゴニストと免疫腫瘍剤との組み合わせについて以下に記載されるように、同時に又は逐次に投与され得る。例えばがん又は感染症のために、PSGL-1結合アンタゴニスト及びVISTA結合アンタゴニストによる治療に、1又は複数の追加の治療法、例えばチェックポイント調節薬を追加してもよい。
特定の実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、別の治療と共に同時に又は逐次に、対象、例えばがんを有する対象に投与される。例えば、PSGL-1アンタゴニストは、放射線療法、手術、又は化学療法、例えば標的化学療法又は免疫療法のうちの1つ以上と共に投与され得る。免疫療法、例えばがん免疫療法には、がんワクチン及び免疫腫瘍剤が含まれる。PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1に結合する、例えばタンパク質、抗体、抗体断片又は小分子であってもよい。PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であってもよい。PSGL-1アンタゴニストは、VISTAに結合する、例えばタンパク質、抗体、抗体断片又は小分子であってもよい。PSGL-1アンタゴニストは、VISTAに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であってもよい。
特定の実施態様では、がんを有する対象を治療する方法は、がんを有する対象にPSGL-1アンタゴニスト(例えばPSGL-1抗体又はVISTA抗体)及び1又は複数の免疫腫瘍剤を投与することを含む。免疫療法、例えば免疫腫瘍剤を用いる療法は、対象における免疫応答を強化、刺激及び/又は上方制御するのに有効である。一態様では、免疫腫瘍剤とPSGL-1アンタゴニストの投与は、がんの治療において、例えば腫瘍増殖の阻害において相乗効果を有する。
PSGL-1アンタゴニストと別の薬剤(例えば免疫腫瘍剤)との組み合わせについての本明細書の説明としては、PSGL-1アンタゴニストがPSGL-1結合アンタゴニストである場合、免疫腫瘍剤はVISTA結合アンタゴニストであり、PSGL-1アンタゴニストがVISTA結合アンタゴニストである場合、免疫腫瘍剤はPSGL-1結合アンタゴニストである。
一態様では、PSGL-1アンタゴニストは、免疫腫瘍剤の投与の前に逐次的に投与される。一態様では、PSGL-1アンタゴニストは、免疫腫瘍学剤と同時に投与される。一態様では、PSGL-1アンタゴニストは、免疫腫瘍剤の投与の後に逐次的に投与される。これらの2つの薬剤の投与は、例えば30分、60分、90分、120分、3時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、5日、7日若しくは1週間以上離れた時点で開始されることもあり、又は二番目の薬剤の投与が、第1の薬剤が投与されてから例えば30分、60分、90分、120分、3時間、6時間、12時間、24時間、36時間、48時間、3日、5日、7日又は1週間以上後で開始されることもある。
特定の態様において、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤は同時に投与され、例えば30分又は60分にわたって同時に患者に注入される。PSGL-1アンタゴニストは、免疫腫瘍剤と共製剤化されていてもよい。
免疫腫瘍剤には、例えば小分子薬、抗体若しくはその断片、又は他の生体分子若しくは小分子が含まれる。生物学的免疫腫瘍剤の例には、限定されないが、抗体、抗体断片、ワクチン及びサイトカインが含まれる。一態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。特定の態様において、モノクローナル抗体は、ヒト化又はヒト抗体である。
一態様において、免疫腫瘍剤は、T細胞上などの免疫細胞上の(i)刺激性(共刺激性を含む)分子(例:受容体又はリガンド)のアゴニスト又は(ii)阻害性(共阻害性を含む)分子(例:受容体又はリガンド)アンタゴニストであり、双方とも抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす。特定の態様において、免疫腫瘍剤は、NK細胞などの自然免疫に関与する細胞上の(i)刺激性(共刺激性を含む)分子(例:受容体又はリガンド)のアゴニスト又は(ii)阻害性(共阻害性を含む)分子(例:受容体又はリガンド)アンタゴニストであり、免疫腫瘍剤は自然免疫を高める。このような免疫腫瘍剤は大抵、免疫チェックポイント調節因子、例えば免疫チェックポイント阻害剤又は免疫チェックポイント刺激剤と呼ばれる。
特定の実施態様において、免疫腫瘍剤は、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである刺激又は阻害分子を標的とする。例えば、免疫腫瘍剤は、B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5及びB7-H6を含む、膜結合リガンドのB7ファミリーのメンバーを標的とする(又はそれに特異的に結合する)薬剤、又はB7ファミリーのメンバーに特異的に結合する共刺激又は共阻害受容体であってもよい。免疫腫瘍剤は、膜結合リガンドのTNFファミリーのメンバーを標的とする薬剤、又はそれに特異的に結合する共刺激又は共阻害受容体(例えばTNF受容体ファミリーメンバー)であってもよい。免疫腫瘍剤によって標的とされ得る例示的なTNF及びTNFRファミリーメンバーには、CD40及びCD40L、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンα/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、リンホトキシンα1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY及びNGFRが含まれる。がんを治療するためにPSGL-1アンタゴニスト剤と組わせて使用され得る免疫腫瘍剤は、例えば、上記のB7ファミリーメンバー、B7受容体ファミリーメンバー、TNFファミリーメンバー又はTNFRファミリーメンバー等のIgSFメンバーを標的とする抗体などの薬剤であってもよい。
一態様では、PSGL-1アンタゴニストは、(i)CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、B7-H3、B7-H4、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、TIM-4及びGL-1等、T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例:免疫チェックポイント阻害剤)、並びに(ii)B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、CD40L、DR3及びCD28H等、T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストの1又は複数と共に投与される。
一態様では、免疫腫瘍剤は、T細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えばIL-6、IL-10、TGF-s、VEGF、及び他の免疫抑制性サイトカイン)を阻害する薬剤(すなわちサイトカインのアンタゴニスト)であるか、又はT細胞活性化を刺激し、免疫応答を刺激するサイトカイン(例えばIL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21及びIFNα)のアゴニスト(例えばサイトカイン自体)である。
例えばがん及び感染症の治療のため、免疫系を刺激するためにPSGL-1アンタゴニストと組み合わせることができる他の薬剤には、NK細胞の阻害性受容体のアンタゴニスト又はNK細胞の活性化受容体のアゴニストが含まれる。例えば、抗PSGL-1アンタゴニストは、KIRのアンタゴニストと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらなる他の薬剤には、RG7155を含むCSF-1Rアンタゴニスト抗体などのCSF-1Rアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、マクロファージ又は単球を阻害又は枯渇させる薬剤が含まれる(国際公開第11/70024号、国際公開第11/107553号、国際公開第11/131407号、国際公開第13/87699号、国際公開第13/119716号、国際公開第13/132044号)又はFPA008(国際公開第11/140249号;国際公開第13169264号;(国際公開第14/036357号)。
免疫腫瘍剤にはまた、TGF-βシグナル伝達を阻害する薬剤も含まれる。
PSGL-1アンタゴニストと組み合わせることができる追加の薬剤には、腫瘍抗原提示を増強する薬剤、例えば樹状細胞ワクチン、GM-CSF分泌細胞ワクチン、CpGオリゴヌクレオチド及びイミキモド、又は腫瘍細胞の免疫原性を高める療法(例:アントラサイクリン類)が含まれる。
PSGL-1アンタゴニストと組み合わせることができるさらなる他の療法には、Treg細胞を枯渇又はブロックする療法、例えばCD25に特異的に結合する薬剤が含まれる。
PSGL-1アンタゴニストと組み合わせることができる別の療法は、インドールアミンジオキシゲナーゼ(IDO)、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ又は一酸化窒素合成酵素等の代謝酵素を阻害する療法である。
使用され得る別のクラスの薬剤には、アデノシンの形成を阻害するか、又はアデノシンA2A受容体を阻害する薬剤が含まれる。
がんの治療のためにPSGL-1アンタゴニストと組み合わせることができる他の療法には、T細胞のアネルギー又は消耗を逆転/予防する療法、並びに腫瘍部位での自然免疫活性化及び/又は炎症を引き起こす療法が含まれる。
PSGL-1アンタゴニストは、2つ以上の免疫腫瘍剤と組み合わされてもよく、例えば、次の療法:腫瘍抗原提示を増強する療法(例:樹状細胞ワクチン、GM-CSF分泌細胞ワクチン、CpGオリゴヌクレオチド、イミキモド);例えばCTLA-4及び/若しくはPD1/PD-L1/PD-L2経路を阻害することによって、並びに/又はTreg若しくは他の免疫抑制細胞を枯渇若しくはブロックすることにより負の免疫調節を阻害する療法;例えば、CD-137、OX-40及び/若しくはGITR経路を刺激し、且つ/又はT細胞エフェクター機能を刺激するアゴニストを用いて正の免疫調節を刺激する療法;抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増加させる療法;例えばCD25のアンタゴニスト(例:ダクリズマブ)を使用するか、又はex vivoでの抗CD25ビーズ枯渇による、例えば腫瘍内のTregなどのTregを枯渇させるか又は阻害する療法;腫瘍内の抑制性骨髄細胞の機能に影響を与える療法;腫瘍細胞の免疫原性を高める療法(例:アントラサイクリン類);遺伝子改変細胞、例えばキメラ抗原受容体によって改変された細胞(CAR-T療法)を含む養子T細胞又はNK細胞移入;インドールアミンジオキシゲナーゼ(IDO)、ジオキシゲナーゼ、アルギナーゼ又は一酸化窒素合成酵素等の代謝酵素を阻害する療法;T細胞アネルギー又は消耗を逆転/予防する療法;腫瘍部位での自然免疫活性化及び/又は炎症を引き起こす療法;免疫刺激性サイトカインの投与又は免疫抑制性サイトカインの遮断のうちの1つ以上など、免疫経路の複数の要素を標的とする組み合わせ手法と組み合わされてもよい。
例えば、PSGL-1アンタゴニストは、正の共刺激受容体を結合する1若しくは複数のアゴニスト剤;腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路を克服するアンタゴニストなど、阻害性受容体を介したシグナル伝達を減衰させる1若しくは複数のアンタゴニスト(ブロッキング剤)(例えばPD-L1/PD-1/PD-L2相互作用をブロックする);T細胞などの抗腫瘍免疫細胞の頻度を全身的に増加させ、(例えばCD25を阻害することにより)Tregを枯渇又は阻害する1若しくは複数の薬剤;IDOなどの代謝酵素を阻害する1若しくは複数の薬剤;T細胞アネルギー又は消耗を逆転/予防する1若しくは複数の薬剤;及び腫瘍部位での自然免疫活性化及び/又は炎症を引き起こす1若しくは複数の薬剤と共に使用することができる。
一実施態様では、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アンタゴニストCTLA-4抗体などのCTLA-4アンタゴニストである。好適なCTLA-4抗体には、例えばYERVOY(イピリムマブ)又はトレメリムマブが含まれる。
一実施態様では、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アンタゴニストPD-1抗体などのPD-1アンタゴニストである。好適なPD-1抗体には、例えばOPDIVO(ニボルマブ)、KEYTRUDA(ペンブロリズマブ)又はMEDI-0680(AMP-514;国際公開第2012/145493号)が含まれる。また、免疫腫瘍剤には、ピディリズマブ(CT-011),も含まれ得るが、PD-1結合に対するその特異性には疑問がある。PD-1受容体を標的とする別のアプローチは、AMP-224とも呼ばれる、IgG1のFc部分に融合したPD-L2(B7-DC)の細胞外ドメインで構成される組換えタンパク質である。
一実施態様では、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アンタゴニストPD-L1抗体などのPD-L1アンタゴニストである。好適なPD-L1抗体には、例えばMPDL3280A(Rg7446;国際公開第2010/077634号)、デュルバルマブ(MEDI4736)、BMS-936559(国際公開第2007/005874号)、MSB0010718C(国際公開第2013/79174号)又はrHigM12B7が含まれる。
一実施態様では、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アンタゴニストLAG-3抗体などのLAG-3アンタゴニストである。好適なLAG3抗体には、例えばBMS-986016(国際公開第10/19570号、国際公開第14/08218号)、又はIMP-731又はIMP-321(国際公開第08/132601号、国際公開第09/44273号)が含まれる。
一実施態様では免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アゴニストCD137抗体などのCD137(4-1BB)アゴニストである。好適なCD137抗体には、例えばウレルマブ又はPF-05082566(国際公開第12/32433号)が含まれる。
一実施態様では、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アゴニストGITR抗体などのGITRアゴニストである。好適なGITR抗体には、例えばTRX-518(国際公開第06/105021号、国際公開第09/009116号)、MK-4166(国際公開第11/028683号)又は国際公開第2015/031667号に開示されているGITR抗体が含まれる。
一実施態様では免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アゴニストOX40抗体などのOX40アゴニストである。好適なOX40抗体には、例えばMEDI-6383、MEDI-6469又はMOXR0916(RG7888;国際公開第06/029879号)が含まれる。
一実施態様では免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アゴニストCD40抗体などのCD40アゴニストである。特定の実施態様では、免疫腫瘍剤は、アンタゴニストCD40抗体などのCD40アンタゴニストである。好適なCD40抗体には、例えばルカツムマブ(HCD122)、ダセツズマブ(SGN-40)、CP-870,893又はChi Lob 7/4が含まれる。
一実施態様では免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、アゴニストCD27抗体などのCD27アゴニストである。好適なCD27抗体には、例えばバルリルマブ(varlilumab)が含まれる。
一実施態様では免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、MGA271(B7H3に対する)(国際公開第11/109400号)である。
一実施態様では、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、リリルマブなどのKIRアンタゴニストである。
一実施態様では免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、IDOアンタゴニストである。好適なIDOアンタゴニストには、例えばINCB-024360((国際公開第2006/122150号、(国際公開第07/75598号、国際公開第08/36653号、国際公開第08/36642号)、インドキシモド、NLG-919(WO09/73620、国際公開第09/1156652号、国際公開第11/56652号、国際公開第12/142237号)又はF001287が含まれる。
一実施態様では免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、Toll様受容体アゴニスト、例えばTLR2/4アゴニスト(例:無菌化ウシ型結核菌(Bacillus Calmette-Guerin));TLR7アゴニスト(例:ヒルトノール(Hiltonol)又はイミキモド);TLR7/8アゴニスト(例:レシキモド);又はTLR9アゴニスト(例:CpG7909)である。
一実施態様では、免疫系の刺激から利益を得る可能性のある疾患、例えばがん又は感染症を有する対象は、PSGL-1アンタゴニスト及び免疫腫瘍剤の対象への投与により治療され、ここで免疫腫瘍剤は、TGF-β阻害剤、例えばGC1008、LY2157299、TEW7197又はIMC-TR1である。
例示的なPSGL-1アンタゴニスト
いくつかの実施態様において、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択される。いくつかの実施様態において、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1抗体である。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、VISTA抗体である。がんを治療するためのPSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1とVISTAの間の相互作用を阻害する非抗体タンパク質(PSGL-1又はVISTAなど)又はその一部分(例:ECD)であってもよく、場合によっては融合パートナーを融合分子の形態でさらに含む。また、このアンタゴニストは、他の実施態様では、小分子又は低分子ペプチドでもあり得る。
いくつかの実施態様において、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択される。いくつかの実施様態において、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1抗体である。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、VISTA抗体である。がんを治療するためのPSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1とVISTAの間の相互作用を阻害する非抗体タンパク質(PSGL-1又はVISTAなど)又はその一部分(例:ECD)であってもよく、場合によっては融合パートナーを融合分子の形態でさらに含む。また、このアンタゴニストは、他の実施態様では、小分子又は低分子ペプチドでもあり得る。
PSGL-1抗体及びVISTA抗体
いくつかの実施態様では、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0でPSGL-1のVISTAへの結合をブロックする抗体が提供される。いくつかの実施態様では、PSGL-1-媒介性シグナル伝達を阻害する抗体が提供される。いくつかの実施態様では、該抗体は、PSGL-1抗体である。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1細胞外ドメイン(ECD)に結合する。いくつかの実施様態では、PSGL-1抗体は、PSGL-1のVISTAに対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、VISTA媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1媒介性シグナル伝達を阻害する。
いくつかの実施態様では、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0でPSGL-1のVISTAへの結合をブロックする抗体が提供される。いくつかの実施態様では、PSGL-1-媒介性シグナル伝達を阻害する抗体が提供される。いくつかの実施態様では、該抗体は、PSGL-1抗体である。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1細胞外ドメイン(ECD)に結合する。いくつかの実施様態では、PSGL-1抗体は、PSGL-1のVISTAに対する結合を阻害する。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、VISTA媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1媒介性シグナル伝達を阻害する。
いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体は、PSGL-1、例えばhumPSGL-1に対して≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM又は≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M-10-13M、例えば10-9M-10-13M)の解離定数(Kd)を有する。特定の実施態様において、PSGL-1抗体は、PSGL-1、例えばhumPSGL-1に対して、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0で、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM又は≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M-10-13M、例えば10-9M-10-13M)の解離定数(Kd)を有する。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される特徴を有するPSGL-1抗体は、VISTAのPSGL-1に対する結合を少なくとも25%、50%、75%、80%、90%又は100%阻害する。
いくつかの実施態様では、抗体は、複数の種由来のPSGL-1に結合する。例えばいくつかの実施態様では、抗体は、ヒトPSGL-1に結合し、また、マウス、ラット、イヌ、モルモット及びカニクイザルから選択される少なくとも1の哺乳動物のPSGL-1にも結合する。
いくつかの実施態様では、抗体は、VISTA抗体である。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、VISTA細胞外ドメイン(ECD)に結合する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、VISTAのPSGL-1への結合を阻害する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、VISTA媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、PSGL-1-媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様において、VISTA抗体は、VISTA、例えばヒトISTAに対して≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM又は≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M-10-13M、例えば10-9M-10-13M)の解離定数(Kd)を有する。いくつかの実施態様において、VISTA抗体は、VISTA、例えばヒトVISTAに対して、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0で、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM又は≦0.001nM(例えば10-8M以下、例えば10-8M-10-13M、例えば10-9M-10-13M)の解離定数(Kd)を有する。
いくつかの実施態様では、本明細書で提供される特徴を有するVISTA抗体は、VISTAのPSGL-1に対する結合を少なくとも25%、50%、75%、80%、90%又は100%阻害する。
いくつかの実施態様では、抗体は、複数の種由来のVISTAに結合する。例えばいくつかの実施態様では、抗体は、ヒトVISTAに結合し、また、マウス、ラット、イヌ、モルモット及びカニクイザルから選択される少なくとも1の哺乳動物のVISTAにも結合する。
いくつかの実施態様では、多重特異性抗体が提供される。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体が提供される。非限定的且つ例示的な二重特異性抗体には、第1の抗原に結合する重鎖/軽鎖の組み合わせを含む第1のアームと第2の抗原に結合する重鎖/軽鎖の組み合わせを含む第2のアームとを含む抗体が含まれる。さらなる非限定的且つ例示的な多重特異性抗体は、二重可変領域抗体である。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、PSGL-1のVISTAへの結合を阻害する第1のアームと、例えばCD3を結合することによりT細胞を刺激する第2のアームとを含む。いくつかの実施態様において、第1のアームは、PSGL-1に結合する。
ヒト化抗体
いくつかの実施態様において、PSGL-1又はVISTA抗体は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体は、治療用抗体への免疫応答を引き起こし、治療効果の低下を招く可能性のある、非ヒト抗体へのヒト免疫応答(ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答など)を低減又は排除するため、治療用分子として有用である。
いくつかの実施態様において、PSGL-1又はVISTA抗体は、ヒト化抗体である。ヒト化抗体は、治療用抗体への免疫応答を引き起こし、治療効果の低下を招く可能性のある、非ヒト抗体へのヒト免疫応答(ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答など)を低減又は排除するため、治療用分子として有用である。
抗体は、任意の方法でヒト化することができる。 ヒト化の非限定的且つ例示的な方法には、例えば米国特許第5530101号;同第5585089号;同第5693761号:同第5693762号;同第6180370号;Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332: 323-27 (1988); Verhoeyen et al., Science 239: 1534-36 (1988);及び米国特許出願公開第2009/0136500号に記載されている方法を含む。
上記のように、ヒト化抗体は、非ヒト可変領域のフレームワーク領域内の少なくとも1のアミノ酸が、ヒトフレームワーク領域内の対応する位置からのアミノ酸で置換されている抗体である。いくつかの実施態様では、非ヒト可変領域のフレームワーク領域内の少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも15又は少なくとも20のアミノ酸は、1又は複数のヒトフレームワーク領域内の1又は複数の対応する位置からのアミノ酸で置換される。
いくつかの実施態様では、置換に使用される対応するヒトアミノ酸のいくつかは、異なるヒト免疫グロブリン遺伝子のフレームワーク領域からのものである。すなわち、このようないくつかの実施態様では、1又は複数の非ヒトアミノ酸を、第1のヒト抗体のヒトフレームワーク領域からの対応するアミノ酸で置き換えるか、又は第1のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードすることができ、1又は複数の非ヒトアミノ酸は、第2のヒト抗体のヒトフレームワーク領域からの対応するアミノ酸で置き換えるか、又は第2のヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードすることができ、1又は複数の非ヒトアミノ酸は、第3のヒト抗体のヒトフレームワーク領域からの対応するアミノ酸で置き換えるか、又は第3のヒト免疫ブロブリン遺伝子等によってコードすることができる。さらに、いくつかの実施態様では、単一のフレームワーク領域、例えばFR2の置換に使用される、対応するヒトアミノ酸の全てが同じヒトフレームワークからである必要はない。但し、いくつかの実施態様では、置換に使用される、対応するヒトアミノ酸は全て、同じヒト抗体からであるか、又は同じヒト免疫グロブリン遺伝子によってコードされる。
いくつかの実施態様では、抗体は、1又は複数のフレームワーク領域全体を対応するヒトフレームワーク領域で置換することによりヒト化される。いくつかの実施態様では、置換される非ヒトフレームワーク領域に対して最高レベルの相同性を有するヒトフレームワーク領域が選択される。いくつかの実施態様では、このようなヒト化抗体は、CDR移植抗体である。
いくつかの実施態様では、CDR移植に続いて、1又は複数のフレームワークアミノ酸は、マウスフレームワーク領域の対応するアミノ酸に戻される。いくつかの実施態様では、このような「逆突然変異」は、1又は複数のCDRの構造に寄与しているようであり、且つ/又は抗原接触に関与している可能性があり、且つ/又は抗体の全体的な構造的完全性に関与するようである1又は複数のマウスフレームワークアミノ酸を保持するために行われる。いくつかの実施態様では、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、2以下、1又は0の逆突然変異がCDR移植後の抗体のフレームワーク領域に対して行われる。
いくつかの実施態様では、ヒト化抗体はまた、ヒト重鎖可変領域及び/又はヒト軽鎖可変領域を含む。
キメラ抗体
いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体又はVISTA抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体又はVISTA抗体は、少なくとも1の非ヒト可変領域と、少なくとも1のヒト定常領域とを含む。このようないくつかの実施態様では、PSGL-1抗体又はVISTA抗体の可変領域の全てが非ヒト可変領域であり、PSGL-1抗体又はVISTA抗体の定常領域の全てがヒト定常領域である。いくつかの実施態様では、キメラ抗体の1又は複数の領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、それが置き換える非ヒト定常領域(もしあれば)と同じアイソタイプである必要はない。キメラ抗体は、例えば米国特許第4816567号;及びMorrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)で論じられている。
いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体又はVISTA抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体又はVISTA抗体は、少なくとも1の非ヒト可変領域と、少なくとも1のヒト定常領域とを含む。このようないくつかの実施態様では、PSGL-1抗体又はVISTA抗体の可変領域の全てが非ヒト可変領域であり、PSGL-1抗体又はVISTA抗体の定常領域の全てがヒト定常領域である。いくつかの実施態様では、キメラ抗体の1又は複数の領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、それが置き換える非ヒト定常領域(もしあれば)と同じアイソタイプである必要はない。キメラ抗体は、例えば米国特許第4816567号;及びMorrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55 (1984)で論じられている。
ヒト抗体
いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体又はVISTA抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、任意の適切な方法で作製され得る。非限定的且つ例示的な方法には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体の作製が含まれる。例えばJakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994);並びに米国特許第5545807号;同第6713610号;同第6673986号;同第6162963号;同第5545807号;同第6300129号;同第6255458号;同第5877397号;同第5874299号;及び同第,545806号を参照されたい。
いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体又はVISTA抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、任意の適切な方法で作製され得る。非限定的且つ例示的な方法には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体の作製が含まれる。例えばJakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-8 (1993); Lonberg et al., Nature 368: 856-9 (1994);並びに米国特許第5545807号;同第6713610号;同第6673986号;同第6162963号;同第5545807号;同第6300129号;同第6255458号;同第5877397号;同第5874299号;及び同第,545806号を参照されたい。
非限定的且つ例示的な方法には、ファージディスプレイライブラリーを使用してヒト抗体を作製することも含まれる。例えばHoogenboom et al., J. Mol. Biol. 227: 381-8 (1992); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-97 (1991);及び国際公開第99/10494号を参照されたい。
ヒト抗体定常領域
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化、キメラ又はヒト抗体は、1又は複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG及びIgDから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG定常領域、例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4を含む。いくつかの実施態様では、抗体又はFc融合パートナーは、例えばIgG1定常領域にC237S突然変異を含む。例えば、配列番号17を参照されたい。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG2重鎖定常領域を含む。いくつかのこのような実施態様では、IgG2定常領域は、米国特許第6900292号に記載されているような、P331S突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。いくつかのこのような実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。例えば、Angal et al. Mol. Immunol. 30(1): 105-108 (1993)を参照されたい。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載のヒト化、キメラ又はヒト抗体は、1又は複数のヒト定常領域を含む。いくつかの実施態様では、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG及びIgDから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、ヒト軽鎖定常領域は、κ及びλから選択されるアイソタイプのものである。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG定常領域、例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4を含む。いくつかの実施態様では、抗体又はFc融合パートナーは、例えばIgG1定常領域にC237S突然変異を含む。例えば、配列番号17を参照されたい。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG2重鎖定常領域を含む。いくつかのこのような実施態様では、IgG2定常領域は、米国特許第6900292号に記載されているような、P331S突然変異を含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。いくつかのこのような実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P突然変異を含む。例えば、Angal et al. Mol. Immunol. 30(1): 105-108 (1993)を参照されたい。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域及びヒトκ軽鎖を含む。
重鎖定常領域の選択により、抗体がin vivo.エフェクター機能を有するかどうかを決定できる。いくつかの実施態様では、このようなエフェクター機能は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)及び/又は補体依存性細胞傷害性(CDC)を含み、抗体が結合している細胞の死滅をもたらし得る。通常、ヒトIgG1又はIgG3重鎖を含む抗体は、エフェクター機能を有する。
いくつかの実施態様では、エフェクター機能は、望ましいものではない。いくつかの実施態様では例えば、エフェクター機能は、炎症状態及び/又は自己免疫障害の治療において望ましくない場合がある。いくつかのこのような実施態様では、ヒトIgG4又はIgG2重鎖定常領域が選択されるか又は工学操作される。いくつかの実施態様では、IgG4定常領域は、S241P突然変異を含む。
抗体の例示的な特性
PSGL-1抗体の例示的な特性
いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0でPSGL-1へ結合し、PSGL-1媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1のVISTAに対する結合をブロックする。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1のVISTAへの結合を少なくとも25%、50%、75%、80%、90%又は100%ブロックする。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、50nM未満、20nM未満、10nM未満、又は1nM未満の結合親和性(Kd)でPSGL-1に結合する。いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体の、無関係な非PSGL-1タンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定された抗体のPSGL-1への結合の約10%未満である。いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体は、異なる種由来のPSGL-1の中で保存されているPSGL-1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体は、humPSGL-1に結合するヒト又はヒト化PSGL-1抗体と同じエピトープに結合する。
PSGL-1抗体の例示的な特性
いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0でPSGL-1へ結合し、PSGL-1媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1のVISTAに対する結合をブロックする。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、PSGL-1のVISTAへの結合を少なくとも25%、50%、75%、80%、90%又は100%ブロックする。いくつかの実施態様では、PSGL-1抗体は、50nM未満、20nM未満、10nM未満、又は1nM未満の結合親和性(Kd)でPSGL-1に結合する。いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体の、無関係な非PSGL-1タンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定された抗体のPSGL-1への結合の約10%未満である。いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体は、異なる種由来のPSGL-1の中で保存されているPSGL-1のエピトープに結合する。いくつかの実施態様において、PSGL-1抗体は、humPSGL-1に結合するヒト又はヒト化PSGL-1抗体と同じエピトープに結合する。
VISTA抗体の例示的な特性
いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0でVISTAへ結合し、PSGL-1媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、PSGL-1のVISTAに対する結合をブロックする。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、PSGL-1のVISTAへの結合を少なくとも25%、50%、75%、80%、90%又は100%ブロックする。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、50nM未満、20nM未満、10nM未満、又は1nM未満の結合親和性(Kd)でVISTAに結合する。いくつかの実施態様において、VISTA抗体の、無関係な非VISTAタンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定された抗体のVISTAへの結合の約10%未満である。いくつかの実施態様において、VISTA抗体は、異なる種由来のVISTAの中で保存されているVISTAのエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、ヒトVISTAに結合する、ヒト又はヒト化VISTA抗体と同じエピトープに結合する。
いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0でVISTAへ結合し、PSGL-1媒介性シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、PSGL-1のVISTAに対する結合をブロックする。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、PSGL-1のVISTAへの結合を少なくとも25%、50%、75%、80%、90%又は100%ブロックする。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、50nM未満、20nM未満、10nM未満、又は1nM未満の結合親和性(Kd)でVISTAに結合する。いくつかの実施態様において、VISTA抗体の、無関係な非VISTAタンパク質への結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)によって測定された抗体のVISTAへの結合の約10%未満である。いくつかの実施態様において、VISTA抗体は、異なる種由来のVISTAの中で保存されているVISTAのエピトープに結合する。いくつかの実施態様では、VISTA抗体は、ヒトVISTAに結合する、ヒト又はヒト化VISTA抗体と同じエピトープに結合する。
抗体コンジュゲート
いくつかの実施態様において、PSGL-1又はVISTA抗体は、標識にコンジュゲートしている。本明細書で使用される場合、標識は、抗体の検出を容易にし、且つ/又は抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的且つ例示的な標識には、限定されないが、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチンタグ、金属結合タグ等が含まれる。当業者は、当該技術分野で目的の用途に従って適切なラベルを選択することができる。
いくつかの実施態様において、PSGL-1又はVISTA抗体は、標識にコンジュゲートしている。本明細書で使用される場合、標識は、抗体の検出を容易にし、且つ/又は抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的且つ例示的な標識には、限定されないが、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチンタグ、金属結合タグ等が含まれる。当業者は、当該技術分野で目的の用途に従って適切なラベルを選択することができる。
いくつかの実施態様では、in vitroで化学的方法を使用して、標識を抗体に結合させる。コンジュゲーションの非限定的且つ例示的な方法は、当該技術分野で知られており、例えばThermo Scientific Life Science Research Produces(旧Pierce;イリノイ州ロックフォード)、Prozyme(カリフォルニア州ヘイワード)、SACRI Antibody Services(カナダ、カルガリー)、AbD Serotec(ノースカロライナ州ローリー)等の一般に利用可能なサービス、方法及び/又は試薬を含む。いくつかの実施態様では、標識がポリペプチドである場合、該標識は、抗体鎖に融合された標識を含むポリペプチドを生成するために、少なくとも1の抗体鎖を有する同じ発現ベクターから発現され得る。
PSGL-1及びVISTA ECD、ECD融合分子、並びに低分子ペプチド
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1のVISTAへの結合を阻害するPSGL-1ポリペプチド、例えば全長PSGL-1又はPSGL-1の断片などである。いくつかの実施様態において、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1細胞外ドメイン(ECD)である。いくつかの実施様態において、PSGL-1アンタゴニストは、全長PSGL-1 ECDである。いくつかの実施態様では、PSGL-1 ECDは、それが由来する全長PSGL-1 ECDアミノ酸配列の、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%又は少なくとも95%を含むPSGL-1 ECD断片である。いくつかの実施態様では、PSGL-1 ECDは、それが由来する全長PSGL-1 ECDと、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を含むPSGL-1 ECDバリアントである。他の実施態様では、PSGL-1 ECDは、非ヒトPSGL-1 ECDからのものであり、全長、断片又はバリアントの何れかであり得る。
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1のVISTAへの結合を阻害するPSGL-1ポリペプチド、例えば全長PSGL-1又はPSGL-1の断片などである。いくつかの実施様態において、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1細胞外ドメイン(ECD)である。いくつかの実施様態において、PSGL-1アンタゴニストは、全長PSGL-1 ECDである。いくつかの実施態様では、PSGL-1 ECDは、それが由来する全長PSGL-1 ECDアミノ酸配列の、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%又は少なくとも95%を含むPSGL-1 ECD断片である。いくつかの実施態様では、PSGL-1 ECDは、それが由来する全長PSGL-1 ECDと、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を含むPSGL-1 ECDバリアントである。他の実施態様では、PSGL-1 ECDは、非ヒトPSGL-1 ECDからのものであり、全長、断片又はバリアントの何れかであり得る。
いくつかの実施態様では、PSGL-1又はPSGL-1断片は、少なくとも1の融合パートナーと組み合わされる。したがって、いくつかのこのような実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、全長PSGL-1 ECDと少なくとも1の融合パートナーとを含み、PSGL-1 ECD融合分子を形成し得る。いくつかの実施態様では、該融合分子のPSGL-1 ECD部分は、それが由来する全長PSGL-1 ECDアミノ酸配列の、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%又は少なくとも95%を含むPSGL-1 ECD断片である。いくつかの実施態様では、該融合分子のPSGL-1 ECD部分は、それが由来する全長PSGL-1 ECDと、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を含むPSGL-1 ECDバリアントである。他の実施態様では、PSGL-1 ECD成分は、非ヒトPSGL-1 ECDからのものであり、全長、断片又はバリアントの何れかであり得る。上記の融合分子の実施態様の何れにおいても、融合パートナーは、免疫グロブリンFc分子(例えばヒトFc分子)か、又はいくつかの実施態様において配列番号11-13から選択される配列を有するFcを含んでもよい。他の実施態様において、融合パートナーは、アルブミン又はポリエチレングリコール(PEG)などの異なる分子であってもよい。いくつかの実施態様では、1又は複数の融合パートナーは、PSGL-1 ECDに結合され得る。いくつかの実施態様では、融合パートナー(単数及び複数)は、ECDのC末端に結合しているが、アミノ酸側鎖上又はN末端でなど、他の結合も可能である。融合パートナーのPSGL-1 ECDへの結合は、直接的(すなわち共有結合による)であっても、又はリンカーを介して間接的であってもよい。リンカーは、共有結合又は非共有結合のいずれかで融合パートナーをECDに連結する役割を果たす、例えば少なくとも1の介在アミノ酸又は他の化学部分を含んでもよい。
上記の実施態様の何れにおいても、PSGL-1ポリペプチドは、シグナル配列を含むか、又は成熟形態である(すなわちシグナル配列.を含まない)かの何れかである。シグナル配列は、天然のPSGL-1分子からのものであっても、又は異なるタンパク質、例えば細胞培養におけるPSGL-1ポリペプチドの発現を増強するために選択されたタンパク質からのものであってもよい。
いくつかの実施態様において、PSGL-1 ECDは、配列番号1のアミノ酸配列1-241又は配列番号14のアミノ酸配列1-241(それぞれ、シグナル配列を含むヒトアイソフォーム1及び2)を含み得る。他の実施態様では、PSGL-1 ECDは、配列番号1のアミノ酸配列23-241又は配列番号14のアミノ酸配列23-241又は配列番号2のアミノ酸配列1-219又は配列番号15のアミノ酸配列1-219、又は配列番号3若しくは配列番号4若しくは配列番号16若しくは配列番号17(ヒトアイソフォーム1及び2、シグナル配列を含まない成熟型)のアミノ酸配列又は配列番号18(別の例示的なECD配列)を含み得る。いくつかの実施態様では、PSGL-1 ECDは、上記アミノ酸配列のうちの1つから成っていてもよい。上記の場合の何れにおいても、PSGL-1 ECDは、上記のアミノ酸配列が直接的に、又はFc、アルブミン若しくはPEG等のリンカーを介して間接的に融合パートナーに結合できるように、融合分子の一部であってもよい。例えば、アンタゴニストがPSGL-1 ECD融合分子であるいくつかの実施態様では、融合分子は、上記配列のうちの1つに加えて配列番号11-13(免疫グロブリンFc配列)の少なくとも1又はヒトIgG1からのFcを含み得る。PSGL-1 ECD Fc融合分子は、PSGL-1 ECDアミノ酸配列のFcアミノ酸配列への直接結合によって、又はリンカー(介在アミノ酸又はアミノ酸配列又は別の化学部分の何れか)を介して形成され得る。例えば配列番号19は、後述の実施例で使用されるPSGL-1 Fc分子において用いられるリンカーを提供する。追加のPSGL-1 ECD Fc融合分子は、T. Pouyani et al., Cell83: 333-343 (1995)に記載されている。
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、VISTAとPSGL-1との間の相互作用を阻害する全長VISTA又はVISTAの断片などのVISTAポリペプチドである。例えば、いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、全長VISTAポリペプチドである。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、VISTA細胞外ドメイン(ECD)である。いくつかの実施様態において、PSGL-1アンタゴニストは、全長ヒトVISTA ECDである。いくつかの実施態様では、VISTA ECDは、それが由来する全長VISTA ECDアミノ酸配列の、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%又は少なくとも95%を含むVISTA ECD断片であり得る。いくつかの実施態様では、VISTA ECDは、それが由来する全長VISTA ECDと、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を含むVISTA ECDバリアントである。他の実施態様では、VISTA ECDは、非ヒトVISTA ECDからのものであり、全長、断片又はバリアントの何れかであり得る。
いくつかの実施態様では、VISTA又はVISTA断片は、少なくとも1の融合パートナーと組み合わされる。したがって、いくつかのこのような実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、全長VISTA ECDと少なくとも1の融合パートナーとを含み、VISTA ECD融合分子を形成し得る。いくつかの実施態様では、該融合分子のVISTA ECD部分は、それが由来する全長VISTA ECDアミノ酸配列の、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%又は少なくとも95%を含むVISTA ECD断片である。いくつかの実施態様では、該融合分子のVISTA ECD部分は、それが由来する全長VISTA ECDと、例えば少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも92%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%又は少なくとも99%の配列同一性を含むVISTA ECDバリアントである。他の実施態様では、VISTA ECD成分は、非ヒトVISTA ECDからのものであり、全長、断片又はバリアントの何れかであり得る。上記の融合分子の実施態様の何れにおいても、融合パートナーは、いくつかの実施態様において配列番号11-13から選択される配列を有する免疫グロブリンFc分子(例えばヒトFc分子)を含むことができる。他の実施態様において、融合パートナーは、アルブミン又はポリエチレングリコール(PEG)などの異なる分子であってもよい。いくつかの実施態様では、1又は複数の融合パートナーは、VISTA ECDに結合され得る。いくつかの実施態様では、融合パートナー(単数及び複数)は、ECDのC末端に結合しているが、アミノ酸側鎖上又はN末端でなど、他の結合も可能である。融合パートナーのVISTA ECDへの結合は、直接的(すなわち共有結合による)であっても、又はリンカーを介して間接的であってもよい。リンカーは、共有結合又は非共有結合のいずれかで融合パートナーをECDに連結する役割を果たす、例えば少なくとも1の介在アミノ酸又は他の化学部分を含んでもよい。
上記の実施態様の何れにおいても、VISTAポリペプチドは、シグナル配列を含むか、又は成熟形態である(すなわちシグナル配列.を含まない)かの何れかである。シグナル配列は、天然のVISTA分子からのものであっても、又は異なるタンパク質、例えば細胞培養におけるVISTAポリペプチドの発現を増強するために選択されたタンパク質からのものであってもよい。
いくつかの実施態様において、VISTA ECDは、配列番号10のアミノ酸配列1-202を含み得る。いくつかの実施態様では、VISTA ECDは、上記アミノ酸配列から成っていてもよい。上記の場合の何れにおいて、VISTA ECDは、上記のアミノ酸配列が直接的に、又はFc、アルブミン若しくはPEG等のリンカーを介して間接的に融合パートナーに結合できるように、融合分子の一部であってもよい。例えば、アンタゴニストがVISTA ECD融合分子であるいくつかの実施態様において、融合分子は、配列番号10のアミノ酸配列1-202に加えて、配列番号11-13(免疫グロブリンFc配列)の少なくとも1を含んでもよく、又は融合分子全体は、配列番号9のアミノ酸配列(例示的なVISTA ECD Fc融合タンパク質)を含むか若しくはそれから成っていてもよい。VISTA ECD Fc融合分子は、VISTA ECDアミノ酸配列のFcアミノ酸配列への直接結合によって、又はリンカー(介在アミノ酸又はアミノ酸配列又は別の化学部分の何れか)を介して形成され得る。
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、小分子又はペプチド、例えば低分子ペプチドであってもよい。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、PSGL-1 ECD断片のアミノ酸配列を含む低分子ペプチドであってもよい。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは、VISTA ECD断片のアミノ酸配列を含む低分子ペプチドであってもよい。いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストは例えば3から20、例えば3から15又は3から10のアミノ酸を有する低分子ペプチドであり、そのペプチドは直鎖でも環状でもよく、PSGL-1断片、PSGL-1 ECD断片、VISTA断片又はVISTA ECD断片、又はPSGL-1断片、PSGL-1 ECD断片、VISTA断片若しくはVISTA ECD断片のバリアントを含む配列を含む。このようなPSGL-1又はVISTA断片のバリアントは、それが由来する天然の断片配列に対し、例えば少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%の配列同一性を有し得る。
シグナルペプチド
いくつかの分泌タンパク質が大量に発現及び分泌するためには、異種タンパク質からのシグナルペプチドが望ましい場合がある。異種シグナルペプチドを使用することは、シグナルペプチドが分泌プロセス中にERで除去されるため、得られる成熟ポリペプチドが変化しないままであるという点で有利あり得る。いくつかのタンパク質を発現及び分泌するために、異種シグナルペプチドの追加が必要になる場合がある。
いくつかの分泌タンパク質が大量に発現及び分泌するためには、異種タンパク質からのシグナルペプチドが望ましい場合がある。異種シグナルペプチドを使用することは、シグナルペプチドが分泌プロセス中にERで除去されるため、得られる成熟ポリペプチドが変化しないままであるという点で有利あり得る。いくつかのタンパク質を発現及び分泌するために、異種シグナルペプチドの追加が必要になる場合がある。
非限定的且つ例示的なシグナルペプチド配列は、例えば、シンガポール国立大学生化学部によって維持されているオンラインシグナルペプチドデータベースに記載されている。Choo et al., BMC Bioinformatics, 6: 249 (2005);及び国際公開第2006/081430号を参照されたい。
共翻訳修飾及び翻訳後修飾
いくつかの実施態様では、PSGL-1若しくはVISTA抗体又はPSGL-1若しくはVISTA ECD等のポリペプチドは、翻訳中又は翻訳後に、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護/ブロック基による誘導体化、タンパク質分解切断、又は抗体分子若しくは他の細胞リガンドへの結合によって差次的に修飾される。複数の化学修飾の何れも、臭化シアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V8プロテアーゼによる特異的な化学開裂;NABH4;アセチル化;ホルミル化;酸化;還元;及び/又はツニカマイシンの存在下での代謝合成を含むがこれらに限定されない既知の技法によって実行され得る。
いくつかの実施態様では、PSGL-1若しくはVISTA抗体又はPSGL-1若しくはVISTA ECD等のポリペプチドは、翻訳中又は翻訳後に、例えばグリコシル化、シアリル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、既知の保護/ブロック基による誘導体化、タンパク質分解切断、又は抗体分子若しくは他の細胞リガンドへの結合によって差次的に修飾される。複数の化学修飾の何れも、臭化シアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V8プロテアーゼによる特異的な化学開裂;NABH4;アセチル化;ホルミル化;酸化;還元;及び/又はツニカマイシンの存在下での代謝合成を含むがこれらに限定されない既知の技法によって実行され得る。
本発明に包含される追加の翻訳後修飾には、例えばN-結合型又はO-結合型糖鎖;N末端又はC末端のプロセシング;化学部分のアミノ酸骨格への結合;N-結合型又はO-結合型糖鎖の化学修飾;及び細胞発現の結果としてのN末端メチオニン残基の付加又は削除が含まれる。
PSGL-1アンタゴニストをコードする核酸分子
核酸分子が提供され、該核酸分子は、PSGL-1又はVISTA抗体など、本明細書に記載の抗体の1又は複数の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様では、核酸分子は、本明細書に記載の抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様では、核酸分子は、本明細書に記載の抗体の重鎖をコードすると軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施態様では、第1の核酸分子は、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチドを含み、第2の核酸分子は軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む。
核酸分子が提供され、該核酸分子は、PSGL-1又はVISTA抗体など、本明細書に記載の抗体の1又は複数の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様では、核酸分子は、本明細書に記載の抗体の重鎖又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様では、核酸分子は、本明細書に記載の抗体の重鎖をコードすると軽鎖をコードするポリヌクレオチドの両方を含む。いくつかの実施態様では、第1の核酸分子は、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチドを含み、第2の核酸分子は軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む。
いくつかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、2つの別個のポリペプチドとして、1つの核酸分子から、又は2つの別個の核酸分子から発現される。抗体がscFvである場合などのいくつかの実施態様では、単一のポリヌクレオチドは、一緒に連結された重鎖と軽鎖の両方を含む単一のポリペプチドをコードする。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドは、翻訳されると重鎖又は軽鎖のN末端に位置するリーダー配列をコードするヌクレオチド配列を含む。上述のように、リーダー配列は、天然の重又は軽鎖のリーダー配列であっても、別の異種リーダー配列であってもよい。
PSGL-1 ECD分子又はPSGL-1 ECD融合分子を含むPSGL-1の断片又はバリアントなど、及びVISTA ECD分子又はVISTA ECD融合分子を含むVISTAの断片又はバリアントなどのような、他のPSGL-1アンタゴニストをコードする核酸も提供される。核酸分子は、当該技術分野で一般的な組換えDNA技術を使用して構築することができる。いくつかの実施態様では、核酸分子は、選択された宿主細胞内での発現に適した発現ベクターである。
ポリペプチドの発現及び生産
ベクター
本明細書に記載の抗体の重鎖及び/又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。このようなベクターには、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、ベクターは、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチド配列と軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチド配列とを含む。いくつかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、2つの別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施態様において、重鎖及び軽鎖は、例えば抗体がscFvである場合などは、単一のポリペプチドの一部として発現される。
ベクター
本明細書に記載の抗体の重鎖及び/又は軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。このようなベクターには、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクター等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、ベクターは、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチド配列と軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチド配列とを含む。いくつかの実施態様では、重鎖及び軽鎖は、2つの別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。いくつかの実施態様において、重鎖及び軽鎖は、例えば抗体がscFvである場合などは、単一のポリペプチドの一部として発現される。
いくつかの実施態様では、第1のベクターは重鎖をコードするポリヌクレオチドを含み、第2のベクターは軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。いくつかの実施態様では、第1のベクター及び第2のベクターは、同様の量(同様のモル量又は同様の質量量など)で宿主細胞にトランスフェクトされる。いくつかの実施態様では、第1のベクターと第2のベクターの5:1から1:5の間のモル比又は質量比が、宿主細胞にトランスフェクトされる。いくつかの実施態様では、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターに対して1:1から1:5の間の質量比が用いられる。いくつかの実施態様では、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターに対して1:2の質量比が用いられる。
いくつかの実施態様では、CHO若しくはCHO由来細胞又はNSO細胞におけるポリペプチドの発現のために最適化されたベクターが選択される。例示的なこのようなベクターは、例えばRunning Deer et al., Biotechnol. Prog. 20:880-889 (2004)に記載されている。
いくつかの実施態様では、ヒトを含む動物におけるPSGL-1アンタゴニストのin vivo発現のためにベクターが選択される。いくつかのこのような実施態様において、ポリペプチド又はポリペプチドの発現は、組織特異的に機能するプロモーター(単数又は複数)の制御下にある。例えば、肝臓特異的プロモーターは、例えば国際公開第2006/076288号に記載されている。
宿主細胞
様々な実施態様において、本明細書に記載の抗体の重鎖及び/又は軽鎖は、細菌細胞などの原核細胞内で、又は真菌細胞(酵母など)、植物細胞、昆虫細胞及び哺乳類細胞などの真核細胞内で発現され得る。このような発現は、例えば当該技術分野で既知の手順に従って実施され得る。ポリペプチドを発現させるために使用することができる例示的な真核細胞には、COS 7細胞を含むCOS細胞;293-6E細胞を含む293細胞;CHO-S及びDG44細胞を含むCHO細胞;PER.C6(登録商標)細胞(Crucell);並びにNSO細胞が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体の重鎖及び/又は軽鎖は、酵母内で発現され得る。例えば米国特許出願公開第2006/0270045号を参照のこと。いくつかの実施態様では、特定の真核生物宿主細胞は、PSGL-1又はVISTA抗体の重鎖及び/又は軽鎖に所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施態様では、CHO細胞は、293細胞内で産生される同じポリペプチドよりも高レベルのシアリル化を有するポリペプチドを産生する。
様々な実施態様において、本明細書に記載の抗体の重鎖及び/又は軽鎖は、細菌細胞などの原核細胞内で、又は真菌細胞(酵母など)、植物細胞、昆虫細胞及び哺乳類細胞などの真核細胞内で発現され得る。このような発現は、例えば当該技術分野で既知の手順に従って実施され得る。ポリペプチドを発現させるために使用することができる例示的な真核細胞には、COS 7細胞を含むCOS細胞;293-6E細胞を含む293細胞;CHO-S及びDG44細胞を含むCHO細胞;PER.C6(登録商標)細胞(Crucell);並びにNSO細胞が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体の重鎖及び/又は軽鎖は、酵母内で発現され得る。例えば米国特許出願公開第2006/0270045号を参照のこと。いくつかの実施態様では、特定の真核生物宿主細胞は、PSGL-1又はVISTA抗体の重鎖及び/又は軽鎖に所望の翻訳後修飾を行う能力に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施態様では、CHO細胞は、293細胞内で産生される同じポリペプチドよりも高レベルのシアリル化を有するポリペプチドを産生する。
1又は複数の核酸の所望の宿主細胞への導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラン媒介性トランスフェクション、カチオン性脂質媒介性トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染等を含むがこれらに限定されない任意の方法によって達成され得る。非限定的且つ例示的な方法は、例えばSambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rded. Cold Spring Harbor Laboratory Press (2001)に記載されている。核酸は、任意の適切な方法に従って、所望の宿主細胞に一過性に又は安定にトランスフェクトされ得る。
いくつかの実施態様では、1又は複数のポリペプチドは、任意の適切な方法に従って、ポリペプチドをコードする1又は複数の核酸分子で工学操作又はトランスフェクトされた動物においてin vivoで生産され得る。
ポリペプチドの精製
本明細書に記載の抗体は、任意の適切な方法に従って、精製され得る。当該方法には、限定されないが、親和性マトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が含まれる。適切な親和性リガンドには、抗体が結合する抗原及び/又はエピトープ、並びに抗体定常領域に結合するリガンドが含まれる。例えば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G又は抗体アフィニティーカラムを使用して、定常領域に結合し、抗体を精製することができる。
本明細書に記載の抗体は、任意の適切な方法に従って、精製され得る。当該方法には、限定されないが、親和性マトリックス又は疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が含まれる。適切な親和性リガンドには、抗体が結合する抗原及び/又はエピトープ、並びに抗体定常領域に結合するリガンドが含まれる。例えば、プロテインA、プロテインG、プロテインA/G又は抗体アフィニティーカラムを使用して、定常領域に結合し、抗体を精製することができる。
いくつかの実施態様では、疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えばブチル又はフェニルカラムも、いくつかのポリペプチドを精製するために使用される。ポリペプチドを精製する多くの方法が、当該技術分野で既知である。
ポリペプチドの無細胞生産
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、無細胞系において生産される。非限定的且つ例示的な無細胞系は、例えばSitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv.21: 695-713 (2003)に記載されている。
いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗体は、無細胞系において生産される。非限定的且つ例示的な無細胞系は、例えばSitaraman et al., Methods Mol. Biol. 498: 229-44 (2009); Spirin, Trends Biotechnol. 22: 538-45 (2004); Endo et al., Biotechnol. Adv.21: 695-713 (2003)に記載されている。
PSGL-1アンタゴニストを同定する方法
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストを同定する方法が提供される。いくつかの実施態様では、方法は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で候補分子(すなわちアンタゴニスト活性について試験されている分子)をVISTA、VISTA ECD又はVISTA ECD融合分子(まとめて「VISTA分子」という),と接触させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、候補分子/VISTA分子混合物をPSGL-1、PSGL-1 ECD又はPSGL-1 ECD融合分子(まとめて「PSGL-1分子」という)と接触させることをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で、候補分子をPSGL-1分子と接触させ、その後候補分子/PSGL-1分子混合物をVISTA分子と接触させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、候補分子をVISTA分子及びPSGL-1分子とほぼ同時に接触させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0又は6.0-7.0、例えばpH6.0で、VISTA分子とPSGL-1分子とを含む第1の組成物を形成し、その後候補分子を第1の組成物と接触させることを含む。当業者は、成分が互いに接触する順序がアッセイ設計に応じて変化し得ることを認識するであろう。いくつかの実施態様では、VISTA分子、PSGL-1分子及び候補分子の接触は、酸性pH、又はpH8.0未満、pH7.0未満、pH6.5未満若しくはpH6.0未満のpHで、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で起こる。該組成物のpHは、pH5.0-pH8.0、pH5.5-pH7.0、pH6.0-pH8又はpH6.5-pH8であり得る。
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストを同定する方法が提供される。いくつかの実施態様では、方法は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で候補分子(すなわちアンタゴニスト活性について試験されている分子)をVISTA、VISTA ECD又はVISTA ECD融合分子(まとめて「VISTA分子」という),と接触させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、候補分子/VISTA分子混合物をPSGL-1、PSGL-1 ECD又はPSGL-1 ECD融合分子(まとめて「PSGL-1分子」という)と接触させることをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で、候補分子をPSGL-1分子と接触させ、その後候補分子/PSGL-1分子混合物をVISTA分子と接触させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、候補分子をVISTA分子及びPSGL-1分子とほぼ同時に接触させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0又は6.0-7.0、例えばpH6.0で、VISTA分子とPSGL-1分子とを含む第1の組成物を形成し、その後候補分子を第1の組成物と接触させることを含む。当業者は、成分が互いに接触する順序がアッセイ設計に応じて変化し得ることを認識するであろう。いくつかの実施態様では、VISTA分子、PSGL-1分子及び候補分子の接触は、酸性pH、又はpH8.0未満、pH7.0未満、pH6.5未満若しくはpH6.0未満のpHで、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0で起こる。該組成物のpHは、pH5.0-pH8.0、pH5.5-pH7.0、pH6.0-pH8又はpH6.5-pH8であり得る。
いくつかの実施態様では、VISTA分子は、全長VISTA、例えば細胞の表面に発現されるVISTAである。いくつかの実施態様では、VISTA分子は、VISTA ECD又はVISTA ECD融合分子などの可溶性VISTAである。いくつかの実施態様では、PSGL-1分子は、全長PSGL-1、例えば細胞の表面に発現されるPSGL-1である。いくつかの実施態様では、PSGL-1分子は、PSGL-1 ECD又はPSGL-1 ECD融合分子などの可溶性PSGL-1である。
いくつかの実施態様では、候補分子をVISTA分子及び/又はPSGL-1分子と接触させた後、VISTA分子に結合するPSGL-1分子を検出するためのアッセイ(単数又は複数)を実施する。VISTA分子に結合するPSGL-1分子を検出するための非限定的且つ例示的なアッセイには、ELISAアッセイ、表面プラズモン共鳴アッセイ(例えばBiacore(登録商標))、フローサイトメトリーベースのアッセイ(例えば、1若しくは複数の成分がビーズに結合する場合、または細胞の表面に発現される場合)、増幅発光近接ホモジニアスアッセイ(ALPHA)等が含まれる。タンパク質間結合を検出する方法は当該技術分野で知られており、当業者は適切なアッセイ方法を選択することができる。さらに、抗体(標識あり又はなし)、二次抗体(標識あり又はなし)、標識アッセイ成分(標識PSGL-1分子及び/又は標識VISTA分子などを含むがこれらに限定されない)等、必要に応じて様々な試薬が検出のために使用され得る。
いくつかの実施態様では、PSGL-1アンタゴニストを同定する方法は、候補分子の存在下及び非存在下、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0、例えばpH6.0でVISTA分子/PSGL-1分子結合の程度を比較することを含む。いくつかの実施態様において、候補分子の非存在下での結合と比較して、候補分子の存在下でVISTA分子/PSGL-1分子の結合が減少する場合、候補分子はPSGL-1アンタゴニストである。いくつかの実施態様では、VISTA分子とPSGL-1分子との間の結合は、候補分子の存在下で少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、又は少なくとも90%減少する。いくつかのこのような実施態様では、候補分子はPSGL-1アンタゴニストである。
候補分子の例示的な種類には、限定されないが、抗体、ペプチド、小分子、及びアプタマーが含まれる。いくつかの実施態様では、候補分子は、VISTAに結合することが知られている抗体(すなわちVISTA抗体)である。いくつかの実施態様では、候補分子は、PSGL-1に結合することが知られている抗体(すなわちPSGL-1抗体)である。
いくつかの実施態様では、VISTA抗体がPSGL-1アンタゴニストであるかどうかを判定する方法が提供される。このような実施態様では、VISTA抗体は、候補分子として上記のアッセイにおいて試験される。いくつかの実施態様では、例えば酸性pH、例えばpH<7.0、≦6.8、≦6.5若しくは≦6.3で、又はpH5.5-6.5、6.0-6.5、6.5-7.0若しくは6.0-7.0で、例えばpH6.0でVISTA抗体がPSGL-1のVISTAへの結合をブロックするかどうかを判定する方法が提供される。いくつかの実施態様において、当該方法は、VISTA抗体をVISTA分子及びPSGL-1分子と接触させることと、該抗体の存在下で、例えば上記及び本明細書に記載のように、VISTA分子のPSGL-1分子への結合を検出することとを含む。
製造品
いくつかの実施態様では、バイオマーカー(例えばPSGL-1又はVISTA)の検出又は上記の障害の治療、予防及び/若しくは診断に有用な材料を含む製造品又はキットが提供される。製造品は、容器と容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を含む。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ等が含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。いくつかの実施態様では、容器は、状態の治療、予防、及び/又は診断に有効な、単独の又はその他の組成物と併用される組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有することができる(例えば、容器は皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液のバッグ又はバイアルであってよい)。ラベル又は添付文書は、組成物を選択肢の状態の治療のために使用するよう指示するものである。いくつかの実施態様では、製造品は、(a)本発明のPSGL-1アンタゴニストを含む組成物を中に収容する第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性剤を含む組成物を中に収容する第2の容器を含んでもよい。製造品は、組成物が特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含んでもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む第2(又は第3)の容器をさらに含んでもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料をさらに含んでもよい。
いくつかの実施態様では、バイオマーカー(例えばPSGL-1又はVISTA)の検出又は上記の障害の治療、予防及び/若しくは診断に有用な材料を含む製造品又はキットが提供される。製造品は、容器と容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を含む。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、シリンジ等が含まれる。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。いくつかの実施態様では、容器は、状態の治療、予防、及び/又は診断に有効な、単独の又はその他の組成物と併用される組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有することができる(例えば、容器は皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有する静脈内溶液のバッグ又はバイアルであってよい)。ラベル又は添付文書は、組成物を選択肢の状態の治療のために使用するよう指示するものである。いくつかの実施態様では、製造品は、(a)本発明のPSGL-1アンタゴニストを含む組成物を中に収容する第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性剤を含む組成物を中に収容する第2の容器を含んでもよい。製造品は、組成物が特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書をさらに含んでもよい。代替的に又は追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む第2(又は第3)の容器をさらに含んでもよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた、商業的及び使用者の観点から望ましいその他の材料をさらに含んでもよい。
いくつかの実施態様では、本発明の分子は、単独で、又はキットとして他の治療化合物と組み合わせてパッケージ化することができる。一実施態様では、治療化合物は、抗がん剤である。別の実施態様では、治療化合物は、免疫抑制剤である。キットには、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたIV送達系、吸入器等、患者への単位用量の投与を支援する任意選択の構成要素を含めることができる。さらに、単位用量キットは、組成物の調製及び投与のための指示書を含むことができる。該キットは、1名の患者のための1回使用の単位用量として、又は1名の特定の患者のための複数回使用(一定用量での、又は治療が進行するにつれて個々の化合物の効力が変動し得るもの)として製造されることが可能であり、又は該キットは、複数の患者への投与に適した複数用量を含有し得る(「バルクパッケージング」)。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブ等の中に集められる。
以下の実施例は、本発明を単に例示することを意図しており、決して本発明を限定するものと考えられるべきではない。実施例は、下記の実験が実施された全て又は唯一の実験であることを表すものではない。使用された数値(例えば量、温度など)に関して正確性を確保するように努力がなされたが、いくらかの実験の誤差及び偏差を考慮する必要がある。別段の指示がない限り、部は重量部、分子量は平均分子量、温度は摂氏温度、圧力は大気圧又は大気圧近傍である。
実施例1:VISTA ECDはヒスチジンリッチ、VISTAデキストラマーは酸性pHで白血球に選択的に結合
免疫グロブリン受容体スーパーファミリー(IgSF)メンバーの細胞外ドメイン内のヒスチジン残基の頻度を分析し、VISTAは、他の受容体又はリガンドに比べて非常にヒスチジンが豊富であることが分かった。
免疫グロブリン受容体スーパーファミリー(IgSF)メンバーの細胞外ドメイン内のヒスチジン残基の頻度を分析し、VISTAは、他の受容体又はリガンドに比べて非常にヒスチジンが豊富であることが分かった。
PBMC CD4+T細胞は、RosetteSep(登録商標)(Stem Cell Technologies)で血液から分離され、1:1の比率の抗CD3/CD28 Dynabeads(登録商標)(ThermoFisher)及び組換えヒトIL-2で3-4日間刺激された。刺激後、CD4+T細胞を洗浄し、その後6.97から5.99の範囲のpHで、蛍光コンジュゲートヒトVISTAデキストラマー(最適なモル比のモノビオチン化組換えヒトVISTA分子をロードしたストレプトアビジンデキストラマー)とインキュベートした。フローサイトメトリーで結合が検出された。
結果は、図1に示すが、VISTAが中性pHではなく酸性pHで選択的にT細胞に結合することを示している。
実施例2:酸性pHでのVISTAカウンター受容体としてのPSGL-1の同定
LRC-TriCEPSTM技術を使用して、T細胞上のVISTA受容体を同定した(Frei et al. (2013) Nat. Protoc. 8:1321; Frei and Jeon (2012) Nat. Biotechnol. 30:997 and Omasits et al. (2014) Bioinformatics 15:884)。ヒトVISTA-FcをTriCEPSに結合し、pH6.0で初代ヒトT細胞上でインキュベートした。抗CD3もTriCEPS試薬に結合し、ポジティブコントロールとして機能させた。いくつかのタンパク質がスクリーニングで同定され、そのうちのいくつかはVISTA-FcのFc部分にのみ結合するようであった。ヒトPSGL-1は、ヒトVISTAに結合するタンパク質と同定された。スクリーニング実験を同じ条件でもう一度繰り返し、PSGL-1を再度同定した。
LRC-TriCEPSTM技術を使用して、T細胞上のVISTA受容体を同定した(Frei et al. (2013) Nat. Protoc. 8:1321; Frei and Jeon (2012) Nat. Biotechnol. 30:997 and Omasits et al. (2014) Bioinformatics 15:884)。ヒトVISTA-FcをTriCEPSに結合し、pH6.0で初代ヒトT細胞上でインキュベートした。抗CD3もTriCEPS試薬に結合し、ポジティブコントロールとして機能させた。いくつかのタンパク質がスクリーニングで同定され、そのうちのいくつかはVISTA-FcのFc部分にのみ結合するようであった。ヒトPSGL-1は、ヒトVISTAに結合するタンパク質と同定された。スクリーニング実験を同じ条件でもう一度繰り返し、PSGL-1を再度同定した。
P-セレクチン糖タンパク質リガンド1(PSGL-1又はSELPL)は、P-、E-、及びL-セレクチンのリガンドであり、高度にグリコシル化及びチロシン硫酸化され、T細胞を含むほとんどの白血球によって発現.される。セレクチンのPSGL-1の関与は、白血球の血管外漏出と細胞内輸送に不可欠である。
実施例3:PSGL-1発現はVISTAデキストラマー結合と相関する
ficoll-paque勾配遠心分離によってPBMCを血液から単離し、洗浄し、その後pH7.2のハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中、蛍光コンジュゲート抗PSGL-1抗体と共に、又はpH6.0で蛍光コンジュゲートヒトVISTAデキストラマー(最適なモル比のモノビオチン化組換えヒトVISTA分子をロードしたストレプトアビジンデキストラマー)と共にインキュベートした。フローサイトメトリーで結合が検出された。
ficoll-paque勾配遠心分離によってPBMCを血液から単離し、洗浄し、その後pH7.2のハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中、蛍光コンジュゲート抗PSGL-1抗体と共に、又はpH6.0で蛍光コンジュゲートヒトVISTAデキストラマー(最適なモル比のモノビオチン化組換えヒトVISTA分子をロードしたストレプトアビジンデキストラマー)と共にインキュベートした。フローサイトメトリーで結合が検出された。
結果は、図2A-Bに示すが、PBMCリンパ球上のPSGL-1表面発現が酸性pHでVISTAデキストラマー結合と相関することを示している。
実施例4:可溶性PSGL-1及びP-セレクチンは、活性化CD4+T細胞へのVISTAデキストラマーの結合をブロックする
可溶性PSGL-1がT細胞へのVISTAデキストラマーの結合を妨害する能力を、pH6.0のハンクス平衡塩類溶液中、滴定濃度のコントロール(すなわち非VISTA又はPSGL-1特異的)抗体(点)、組換えヒトPSGL-1-Fc融合タンパク質(三角形)又は組換えヒトP-セレクチン(R&D Systems、菱形)の存在下で、活性化T細胞を蛍光コンジュゲートVISTAデキストラマー(準最適なモル比のモノビオチン化組換えヒトVISTA分子をロードしたストレプトアビジンデキストラマー)とインキュベートすることによって評価した。組換えヒトPSGL-1 Fc融合分子は、R&D Systems、カタログ番号3345-PSから入手したものであり、配列番号18に示されるPSGL-1 ECD配列を含み、この配列は、C末端でIEGRMDリンカー配列(配列番号19)に結合した寄託番号AA50061のヒトPSGL-1配列の42-295位、その後にヒトIgG1のアミノ酸P100-K330を含む。インキュベーション後、VISTAデキストラマーのT細胞への結合をフローサイトメトリーで測定した。IC50値は、Prismソフトウェア(GraphPad)の非線形回帰によって計算した。結果は、図3と表1に示すが、PSGL-1及びP-セレクチンがVISTAの活性化CD4+T細胞への結合を酸性pHで用量依存的に阻害することを示している。
表1
可溶性PSGL-1がT細胞へのVISTAデキストラマーの結合を妨害する能力を、pH6.0のハンクス平衡塩類溶液中、滴定濃度のコントロール(すなわち非VISTA又はPSGL-1特異的)抗体(点)、組換えヒトPSGL-1-Fc融合タンパク質(三角形)又は組換えヒトP-セレクチン(R&D Systems、菱形)の存在下で、活性化T細胞を蛍光コンジュゲートVISTAデキストラマー(準最適なモル比のモノビオチン化組換えヒトVISTA分子をロードしたストレプトアビジンデキストラマー)とインキュベートすることによって評価した。組換えヒトPSGL-1 Fc融合分子は、R&D Systems、カタログ番号3345-PSから入手したものであり、配列番号18に示されるPSGL-1 ECD配列を含み、この配列は、C末端でIEGRMDリンカー配列(配列番号19)に結合した寄託番号AA50061のヒトPSGL-1配列の42-295位、その後にヒトIgG1のアミノ酸P100-K330を含む。インキュベーション後、VISTAデキストラマーのT細胞への結合をフローサイトメトリーで測定した。IC50値は、Prismソフトウェア(GraphPad)の非線形回帰によって計算した。結果は、図3と表1に示すが、PSGL-1及びP-セレクチンがVISTAの活性化CD4+T細胞への結合を酸性pHで用量依存的に阻害することを示している。
表1
実施例5:PSGL-1-Fcは酸性pHで細胞表面に発現したVISTAに結合する
humPSGL-1-Fcの、ヒトVISTAを異所性発現する293T細胞への結合を試験した。ヒトVISTA及びGFPを発現する293T細胞(点と四角形と、VISTAもGFPも発現しない293T細胞(菱形と三角形)とを培養した。これらの細胞を洗浄し、その後pH7.2(三角形と四角形)又はpH6.0(菱形と点曲線)のハンクス平衡塩類溶液中で、PSGL-1-Fc融合タンパク質((R&D Systems;カタログ番号3345)とインキュベートした。一次インキュベーション後、細胞を洗浄し、蛍光コンジュゲート抗hIgG二次検出抗体とインキュベートした。二次インキュベーション後、細胞を洗浄し、フローサイトメトリーにより結合を検出した。結果は、図4AとBに示すが、humPSGL-1-Fcは、ヒトVISTA(hVISTA)を発現する293T細胞には結合するが、ヒトVISTAを発現しない293T細胞には結合しないことを示している。さらにこの結果は、PSGL-1-Fcの結合は、pH6.0(図4Bの丸/点と図4Aの右曲線)では結合するが、pH7.2(図4Bの四角形と図4Aの左曲線)ではそれほどでもないことから、pH依存的であることが示している。
humPSGL-1-Fcの、ヒトVISTAを異所性発現する293T細胞への結合を試験した。ヒトVISTA及びGFPを発現する293T細胞(点と四角形と、VISTAもGFPも発現しない293T細胞(菱形と三角形)とを培養した。これらの細胞を洗浄し、その後pH7.2(三角形と四角形)又はpH6.0(菱形と点曲線)のハンクス平衡塩類溶液中で、PSGL-1-Fc融合タンパク質((R&D Systems;カタログ番号3345)とインキュベートした。一次インキュベーション後、細胞を洗浄し、蛍光コンジュゲート抗hIgG二次検出抗体とインキュベートした。二次インキュベーション後、細胞を洗浄し、フローサイトメトリーにより結合を検出した。結果は、図4AとBに示すが、humPSGL-1-Fcは、ヒトVISTA(hVISTA)を発現する293T細胞には結合するが、ヒトVISTAを発現しない293T細胞には結合しないことを示している。さらにこの結果は、PSGL-1-Fcの結合は、pH6.0(図4Bの丸/点と図4Aの右曲線)では結合するが、pH7.2(図4Bの四角形と図4Aの左曲線)ではそれほどでもないことから、pH依存的であることが示している。
実施例6:PBMC CD4 T細胞PSGL-1 CRISPRはVISTAデキストラマー結合を除去する
ヒトCD4 T細胞を全血から分離し、プレートに蒔かれコーティングされたOKT3及びCD28.2で2日間活性化した。その後、T細胞に、CD4、PSGL1、又はヒト配列相同性のないgRNA(非標的化コントロール)の何れかを標的とするガイドRNAをロードしたCas9リボ核タンパク質(RNP)をトランスフェクトした。トランスフェクションは、三連で行われた。トランスフェクション後、CD3/CD28コーティングDynabeads(登録商標)で細胞を4日間再活性化した。その後、細胞を組換えヒトaviタグ付きVISTAをロードしたデキストラマーで染色して、VISTAへの結合を評価した。最大のVISTA結合のパーセンテージは、ノックアウト集団の平均的な(average)VISTAデキストラマー平均蛍光強度(mean fluorescence intensity: MFI)を非標的化コントロールの平均的なISTAデキストラマーMFIで割ることによって決定された。
ヒトCD4 T細胞を全血から分離し、プレートに蒔かれコーティングされたOKT3及びCD28.2で2日間活性化した。その後、T細胞に、CD4、PSGL1、又はヒト配列相同性のないgRNA(非標的化コントロール)の何れかを標的とするガイドRNAをロードしたCas9リボ核タンパク質(RNP)をトランスフェクトした。トランスフェクションは、三連で行われた。トランスフェクション後、CD3/CD28コーティングDynabeads(登録商標)で細胞を4日間再活性化した。その後、細胞を組換えヒトaviタグ付きVISTAをロードしたデキストラマーで染色して、VISTAへの結合を評価した。最大のVISTA結合のパーセンテージは、ノックアウト集団の平均的な(average)VISTAデキストラマー平均蛍光強度(mean fluorescence intensity: MFI)を非標的化コントロールの平均的なISTAデキストラマーMFIで割ることによって決定された。
結果は、図5に示すが、PSGL-1が除去されたT細胞では、T細胞へのVISTA結合が約半分減少したことを示している。さらにこれらの結果は、PSGL-1がT細胞のVISTAカウンター受容体であることを示唆している。
Claims (78)
- 少なくとも1のPSGL-1アンタゴニストの有効量をがんを有する対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
- 化学療法剤、抗血管新生剤、増殖阻害剤、免疫腫瘍剤及び抗腫瘍性組成物から選択される治療剤の有効量を対象に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストがPSGL-1に(例えばPSGL-1 ECDに)結合する抗体である、請求項3に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストがVISTAに(例えばVISTA ECDに)結合する抗体である、請求項3に記載の方法。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体から選択される、請求項3から5の何れか一項に記載の方法。
- 抗体が抗体断片である、請求項3から6の何れか一項に記載の方法。
- 抗体断片が、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’、及び(Fab’)2から選択される、請求項7に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)で、PSGL-1のVISTAへの結合をブロックする、請求項1から8の何れか一項に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)でVISTAに結合する抗体であるか、又は例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)でPSGL-1に結合する抗体である、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストが、10nM以下のKDでVISTA又はPSGL-1に結合する抗体である、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストが免疫刺激分子である、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストがT細胞活性化を刺激する、請求項12に記載の方法。
- 対象におけるがんを治療するための、PSGL-1アンタゴニストの使用。
- PSGL-1アンタゴニストが、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択される、請求項14に記載の使用。
- PSGL-1アンタゴニストがPSGL-1に(例えばPSGL-1 ECDに)結合する抗体である、請求項15に記載の使用。
- PSGL-1アンタゴニストがVISTAに(例えばVISTA ECDに)結合する抗体である、請求項15に記載の使用。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体から選択される、請求項15から17の何れか一項に記載の使用。
- 抗体が抗体断片である、請求項15から18の何れか一項に記載の使用。
- 抗体断片が、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’、及び(Fab’)2から選択される、請求項19に記載の使用。
- PSGL-1アンタゴニストが、例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)で、PSGL-1のVISTAへの結合をブロックする、請求項14から20の何れか一項に記載の使用。
- PSGL-1アンタゴニストが、例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)でVISTAに結合する抗体であるか、又は例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)でPSGL-1に結合する抗体である、請求項15から21の何れか一項に記載の使用。
- アンタゴニストが、10nM以下のKDでVISTA又はPSGL-1に結合する抗体である、請求項15から22の何れか一項に記載の使用。
- アンタゴニストが免疫刺激分子である、請求項14から23の何れか一項に記載の使用。
- アンタゴニストがT細胞活性化を刺激する、請求項24に記載の使用。
- 対象に少なくとも1のPSGL-1アンタゴニストを投与することを含む、対象におけるPSGL-1のVISTAへの結合を阻害する方法。
- 化学療法剤、抗血管新生剤、増殖阻害剤、免疫腫瘍剤及び抗腫瘍性組成物から選択される治療剤の有効量を対象に投与することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択される、請求項26又は27に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストがPSGL-1に(例えばPSGL-1 ECDに)結合する抗体である、請求項28に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストがVISTAに(例えばVISTA ECDに)結合する抗体である、請求項28に記載の方法。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体から選択される、請求項28から30の何れか一項に記載の方法。
- 抗体が抗体断片である、請求項28から31の何れか一項に記載の方法。
- 抗体断片が、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’、及び(Fab’)2から選択される、請求項32に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)で、PSGL-1のVISTAへの結合をブロックする、請求項26から33の何れか一項に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)でVISTAに結合する抗体であるか、又は例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)でPSGL-1に結合する抗体である、請求項26から34の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストが、10nM以下のKDでVISTA又はPSGL-1に結合する抗体である、請求項26から35の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストが免疫刺激分子である、請求項26から36の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストがT細胞活性化を刺激する、請求項37に記載の方法。
- 細胞上のPSGL-1のVISTAへの結合を阻害する方法であって、細胞を少なくとも1のPSGL-1アンタゴニストと接触させることを含む方法。
- 細胞がin vitroである、請求項27に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択される、請求項39又は40に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストがPSGL-1に(例えばPSGL-1 ECDに)結合する抗体である、請求項41に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストがVISTAに(例えばVISTA ECDに)結合する抗体である、請求項41に記載の方法。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体から選択される、請求項41から43の何れか一項に記載の方法。
- 抗体が抗体断片である、請求項41から44の何れか一項に記載の方法。
- 抗体断片が、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’、及び(Fab’)2から選択される、請求項45に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)で、PSGL-1のVISTAへの結合をブロックする、請求項39から46の何れか一項に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが、例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)でVISTAに結合する抗体であるか、又は例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)でPSGL-1に結合する抗体である、請求項39から47の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストが、10nM以下のKDでVISTA又はPSGL-1に結合する抗体である、請求項39から48の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストが免疫刺激分子である、請求項39から49の何れか一項に記載の方法。
- アンタゴニストがT細胞活性化を刺激する、請求項50に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストを同定する方法であって、
a)候補分子、VISTA分子(例えば成熟全長VISTAタンパク質又はその断片)及びPSGL-1分子(例えば成熟全長PSGL-1タンパク質又はその断片)を含む組成物を形成することであって、VISTA分子がVISTA、VISTA ECD又はVISTA ECD融合分子を含み、PSGL-1分子がPSGL-1、PSGL-1 ECD又はPSGL-1 ECD融合分子を含む、形成することと、
b)VISTA分子のPSGL-1分子への結合を検出すること
とを含む方法において、
組成物が例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)を有し、且つ、候補分子の非存在下でのVISTA分子のPSGL-1分子への結合と比較した、候補分子の存在下でのVISTA分子のPSGL-1分子への結合の減少が候補分子はPSGL-1アンタゴニストであることを示す、
方法。 - VISTA分子のPSGL-1分子への結合が、候補分子の存在下で少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%又は少なくとも80%減少する、請求項52に記載の方法。
- VISTA分子のPSGL-1分子への結合が、表面プラズモン共鳴、ELISA、増幅発光近接ホモジニアスアッセイ及びフローサイトメトリーから選択される方法によって検出される、請求項52又は53に記載の方法。
- VISTA分子が細胞の表面で発現される、請求項52から54の何れか一項に記載の方法。
- PSGL-1分子が細胞の表面で発現される、請求項52から55の何れか一項に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストがVISTAに結合する抗体である、請求項52から56のいずれか一項に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストがPSGL-1に結合する抗体である、請求項52から56の何れか一項に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが小分子である、請求項52から56の何れか一項に記載の方法。
- PSGL-1アンタゴニストが低分子ペプチドである、請求項52から56の何れか一項に記載の方法。
- VISTA抗体がPSGL-1アンタゴニストであるかどうかを判定する方法であって、
a)VISTA抗体、VISTA分子(例えば成熟全長VISTAタンパク質又はその断片)及びPSGL-1分子(例えば成熟全長PSGL-1タンパク質又はその断片)を含む組成物を形成することであって、VISTA分子がVISTA、VISTA ECD又はVISTA ECD融合分子を含み、PSGL-1分子がPSGL-1、PSGL-1 ECD又はPSGL-1 ECD融合分子を含む、形成することと、
b)VISTA分子のPSGL-1分子への結合を検出すること
とを含む方法において、
組成物が例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)を有し、且つ、VISTA又はPSGL-1抗体の非存在下でのVISTA分子のPSGL-1分子への結合とそれぞれ比較した、VISTA又はPSGL-1抗体の存在下でのVISTA分子のPSGL-1分子への結合の減少がVISTA又はPSGL-1抗体はPSGL-1アンタゴニストであることを示す、
方法。 - VISTA分子のPSGL-1分子への結合が、候補分子の存在下で少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%又は少なくとも80%減少する、請求項61に記載の方法。
- VISTA分子のPSGL-1分子への結合が、表面プラズモン共鳴、ELISA、増幅発光近接ホモジニアスアッセイ及びフローサイトメトリーから選択される方法によって検出される、請求項61又は62に記載の方法。
- VISTA分子が、細胞の表面で発現されるVISTAである、請求項61から63の何れか一項に記載の方法。
- PSGL-1分子が、細胞の表面で発現されるPSGL-1である、請求項61から64の何れか一項に記載の方法。
- 例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)で、VISTAのPSGL-1への結合を少なくとも部分的に阻害するPSGL-1アンタゴニスト。
- 例えばpH5.5からpH6.5の範囲のpH(例えばpH6.0)で、VISTAのPSGL-1への結合を少なくとも90%阻害する、請求項66に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- 免疫刺激分子である、請求項66又は67に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- T細胞活性化を阻害する、請求項68に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- PSGL-1抗体及びVISTA抗体から選択される、請求項66から69の何れか一項に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- PSGL-1に(例えばPSGL-1 ECDに)結合する抗体である、請求項70に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- VISTAに(例えばVISTA ECDに)結合する抗体である、請求項70に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体から選択される、請求項70から72の何れか一項に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- 抗体が抗体断片である、請求項70から73の何れか一項に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- 抗体断片が、Fv、単鎖Fv(scFv)、Fab、Fab’、及び(Fab’)2から選択される、請求項74に記載のPSGL-1アンタゴニスト。
- 請求項66から75の何れか一項に記載のPSGL-1アンタゴニストを含む組成物。
- 例えば、請求項1から65の何れか一項に記載の方法における使用のための、(a)VISTA、又はそのPSGL-1結合部分と(b)PSGL-1、又はそのVISTA結合部分とを含む組成物。
- 例えば、請求項1から65の何れか一項に記載の方法における使用のための、(a)VISTA、又はそのPSGL-1結合部分と(b)PSGL-1、又はそのVISTA結合部分とを含む複合体。
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