JP2023078376A - 遺伝子療法 - Google Patents
遺伝子療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023078376A JP2023078376A JP2023046113A JP2023046113A JP2023078376A JP 2023078376 A JP2023078376 A JP 2023078376A JP 2023046113 A JP2023046113 A JP 2023046113A JP 2023046113 A JP2023046113 A JP 2023046113A JP 2023078376 A JP2023078376 A JP 2023078376A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- ifn
- mir
- cancer
- monocytes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 title description 20
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 366
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 263
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 228
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 204
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 192
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 192
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 165
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 155
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims abstract description 146
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims abstract description 141
- 108091028066 Mir-126 Proteins 0.000 claims abstract description 139
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 128
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 87
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 claims abstract description 78
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 71
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 70
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 70
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 247
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 247
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 237
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 140
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 140
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 120
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 112
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 104
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 79
- -1 ephrinB2 Proteins 0.000 claims description 62
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 50
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 50
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 47
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 44
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 37
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 36
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 36
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 22
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 21
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 20
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims description 20
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 20
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 claims description 20
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 claims description 20
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 19
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 19
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 19
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims description 19
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 18
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 18
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 17
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 16
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 15
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 13
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 13
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 13
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 claims description 12
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 12
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 11
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 claims description 10
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 claims description 10
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 10
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 claims description 10
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 claims description 10
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 claims description 10
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 claims description 10
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 claims description 10
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 claims description 10
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 10
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 claims description 10
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 claims description 10
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 10
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 claims description 10
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 10
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 10
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 claims description 10
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 claims description 10
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 claims description 9
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 9
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 8
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000719121 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000857677 Homo sapiens Runt-related transcription factor 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 7
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 6
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 6
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 6
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 5
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 claims description 5
- 102100021305 Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100028737 CAP-Gly domain-containing linker protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 claims description 5
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 claims description 5
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710178046 Chorismate synthase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 101710152695 Cysteine synthase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100037070 Doublecortin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 claims description 5
- 101710144543 Endosialin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims description 5
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims description 5
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims description 5
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000382 Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100028075 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 claims description 5
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000805 Galectin 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 claims description 5
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 claims description 5
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 claims description 5
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 claims description 5
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 claims description 5
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 claims description 5
- 101001042227 Homo sapiens Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000980814 Homo sapiens CAMPATH-1 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000954709 Homo sapiens Doublecortin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 claims description 5
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 claims description 5
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 101000985516 Homo sapiens Hermansky-Pudlak syndrome 5 protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 claims description 5
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000614481 Homo sapiens Kidney-associated antigen 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 101001098352 Homo sapiens OX-2 membrane glycoprotein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000743264 Homo sapiens RNA-binding protein 6 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001109419 Homo sapiens RNA-binding protein NOB1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000821981 Homo sapiens Sarcoma antigen 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000665137 Homo sapiens Scm-like with four MBT domains protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000648075 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 claims description 5
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 claims description 5
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 claims description 5
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 claims description 5
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 claims description 5
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims description 5
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 claims description 5
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 claims description 5
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 5
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 claims description 5
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 claims description 5
- SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N N-glycoloyl-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(NC(=O)CO)C(O)CC(=O)C(O)=O SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N N-glycolyl-beta-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 claims description 5
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 claims description 5
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 claims description 5
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 claims description 5
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 claims description 5
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100032831 Protein ITPRID2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims description 5
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims description 5
- 102100038150 RNA-binding protein 6 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100022491 RNA-binding protein NOB1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 claims description 5
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100021466 Sarcoma antigen 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100038689 Scm-like with four MBT domains protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710185775 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 5
- 101001051488 Takifugu rubripes Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100025256 Trafficking protein particle complex subunit 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 claims description 5
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 claims description 5
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 claims description 5
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 claims description 5
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 claims description 5
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims description 5
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710155955 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 claims description 5
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 claims description 5
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 claims description 5
- 108010038764 cytoplasmic linker protein 170 Proteins 0.000 claims description 5
- 229950010640 ensituximab Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 claims description 5
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims description 5
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 claims description 5
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 102100037931 Harmonin Human genes 0.000 claims description 4
- 101000805947 Homo sapiens Harmonin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 claims 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 abstract description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 128
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 90
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 90
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 90
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 74
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 47
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 43
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 38
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 35
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 31
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 28
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 26
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 23
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 22
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 20
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 18
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 17
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 12
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 11
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 10
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 10
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 9
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 9
- 101150103227 IFN gene Proteins 0.000 description 9
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 9
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 9
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 8
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000012174 single-cell RNA sequencing Methods 0.000 description 8
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 8
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 6
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 6
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 5
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 5
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 5
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 5
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 5
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 5
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 5
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 5
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 4
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 4
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 4
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 4
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 4
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 4
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 101100288313 Arabidopsis thaliana KTI4 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 3
- 101000800116 Homo sapiens Thy-1 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 3
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 3
- 101150033985 TPI gene Proteins 0.000 description 3
- 101150032817 TPI1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100033523 Thy-1 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 3
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 3
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 3
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 3
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011293 immunotherapeutic strategy Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 108091007428 primary miRNA Proteins 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000714175 Abelson murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 2
- 241000713840 Avian erythroblastosis virus Species 0.000 description 2
- 102000049320 CD36 Human genes 0.000 description 2
- 108010045374 CD36 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 238000010453 CRISPR/Cas method Methods 0.000 description 2
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 2
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 2
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 101150028321 Lck gene Proteins 0.000 description 2
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 101150092342 Mmp8 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 2
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 210000004504 adult stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000001845 splenic macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N sulfluramid Chemical group CCNS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F CCEKAJIANROZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010543 22q11.2 deletion syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- 101150033916 ACTN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025678 APC membrane recruitment protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710146210 APC membrane recruitment protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- 102000008682 Argonaute Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088141 Argonaute Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713834 Avian myelocytomatosis virus 29 Species 0.000 description 1
- 101710144268 B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150017312 CD3G gene Proteins 0.000 description 1
- 101150025347 CMA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150086009 CRIP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 102000004646 Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinase Type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150093868 Camk4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 101150087297 Chst3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150017093 Clip4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102100025877 Complement component C1q receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 208000000398 DiGeorge Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000713859 FBR murine osteosarcoma virus Species 0.000 description 1
- 101150005296 FCN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150019487 FXYD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150109596 Fndc5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000714475 Fujinami sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100035716 Glycophorin-A Human genes 0.000 description 1
- 101150063370 Gzmb gene Proteins 0.000 description 1
- 101150000349 HTR7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000175212 Herpesvirales Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000933665 Homo sapiens Complement component C1q receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001074244 Homo sapiens Glycophorin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000869796 Homo sapiens Microprocessor complex subunit DGCR8 Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000974349 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 1
- 101000662909 Homo sapiens T cell receptor beta constant 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000662902 Homo sapiens T cell receptor beta constant 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801254 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150007193 IFNB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 102000011781 Karyopherins Human genes 0.000 description 1
- 108010062228 Karyopherins Proteins 0.000 description 1
- 101150110311 Kcna2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 101150060255 MZB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150082854 Mertk gene Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100032459 Microprocessor complex subunit DGCR8 Human genes 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 101100384029 Mus musculus Cd300e gene Proteins 0.000 description 1
- 101100063539 Mus musculus Dmpk gene Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100396739 Mus musculus Il36g gene Proteins 0.000 description 1
- 101100127223 Mus musculus Khdc1b gene Proteins 0.000 description 1
- 101100127224 Mus musculus Khdc1c gene Proteins 0.000 description 1
- 101100181102 Mus musculus Klra4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100182715 Mus musculus Ly6c2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100351020 Mus musculus Pax5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100408049 Mus musculus Pglyrp4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100096028 Mus musculus Smok1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022929 Nuclear receptor coactivator 6 Human genes 0.000 description 1
- 240000007019 Oxalis corniculata Species 0.000 description 1
- 101150017532 PHACTR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150014332 PSRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150012695 Procr gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710133283 RNA-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101100272998 Rattus norvegicus Cacna1i gene Proteins 0.000 description 1
- 101150102686 Scn4a gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 1
- 101150044952 Sucnr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100037272 T cell receptor beta constant 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037298 T cell receptor beta constant 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100032830 Tetraspanin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101710151640 Tetraspanin-9 Proteins 0.000 description 1
- 101150001671 Tfec gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 101150009046 Tnfrsf1a gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000956368 Trittame loki CRISP/Allergen/PR-1 Proteins 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 108091079627 Type III family Proteins 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150097457 Vcam1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 101100351021 Xenopus laevis pax5 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000002593 Y chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000023402 cell communication Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003822 cell turnover Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003515 double negative t cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091000370 double-stranded RNA binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000004670 early embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002616 endonucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000002894 multi-fate stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004318 naive thymus-derived CD4-positive, alpha-beta T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001646 side-population cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
- A01K67/027—New breeds of vertebrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464436—Cytokines
- A61K39/464438—Tumor necrosis factors [TNF], CD70
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0083—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the administration regime
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0645—Macrophages, e.g. Kuepfer cells in the liver; Monocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0647—Haematopoietic stem cells; Uncommitted or multipotent progenitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/12—Animals modified by administration of exogenous cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/0331—Animal model for proliferative diseases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/02—Cells for production
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
- C12N2740/16041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/16043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2840/00—Vectors comprising a special translation-regulating system
- C12N2840/007—Vectors comprising a special translation-regulating system cell or tissue specific
Abstract
Description
幹細胞は、多くの細胞タイプに分化することができる。全ての細胞タイプに分化することができる細胞は、全能性として知られている。哺乳類において、接合子及び初期の胚細胞のみが、全能性である。幹細胞は、全部ではないが、大部分の多細胞生物において見られる。それらは、有糸細胞分裂を通じてそれら自体を再生し、多様な範囲の専門化した細胞タイプに分化する能力により特徴付けられる。2つの広範なタイプの哺乳類幹細胞は、胚盤胞の内部細胞塊から単離される胚性幹細胞、及び成体組織において見られる成体幹細胞である。発生中の胚において、幹細胞は、専門化した胚組織の全てに分化することができる。成体生物において、幹細胞及び前駆細胞は、専門化した細胞を補充するが、再生器官、例えば、血液、皮膚又は腸組織の正常なターンオーバーも維持する、身体のための修復システムとして作用する。
一実施形態において、本発明において使用されるHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球は、組織試料から得られる。
HSCは、典型的には、フローサイトメトリー法による低い前方散乱及び側方散乱プロファイルのものである。一部は、ミトコンドリア活性の決定を可能にするローダミン標識により示される通り、代謝上静止状態である。HSCは、ある種の細胞表面マーカー、例えば、CD34、CD45、CD133、CD90及びCD49fを含み得る。それらはまた、CD38及びCD45RA細胞表面マーカーの発現を欠く細胞として定義されてもよい。しかしながら、これらのマーカーの一部の発現は、発生ステージ及びHSCの組織特異的な文脈に依存する。「サイドポピュレーション細胞」と呼ばれる一部のHSCは、フローサイトメトリーにより検出されるヘキスト33342色素を除外する。従って、HSCは、それらの同定及び単離を可能にする記述的な特徴を有する。
CD38は、ヒトHSCの最も確立された、有用な単一の負のマーカーである。
CD34及びCD133は、HSCの最も有用な正のマーカーである。
細胞におけるmiRNAであるmir-126及びmir-130aの発現は、細胞が、HSC又はHPCであることを示す。より具体的には、mir-126発現は、細胞が、原始的なHPCであることを示す。Mir-130a発現は、細胞が、より原始的なHPCであることを示す。
サイトカインは、細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たす、小さいタンパク質、典型的には、およそ5~20kDaのサイズのカテゴリーである。サイトカインは、インターフェロン、ケモカイン、インターロイキン、リンホカイン及び腫瘍壊死因子を含んでもよく、マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球、マスト細胞、内皮細胞及び線維芽細胞を含む、広範な細胞により産生される。
I型インターフェロン(IFN)は、免疫細胞(白血球、例えば、NK細胞、B細胞、T細胞、マクロファージ等)により産生されるサイトカインのクラスである。I型IFNは、それらが、複数の細胞タイプに対する特定のIFN効果を有し得るので、多面的サイトカインと称される。
免疫インターフェロンとしても知られる、インターフェロン-γ(IFNγ)は、インターロイキン-12により活性化され、免疫応答の制御及び活性化において重要な役割を果たす。
腫瘍壊死因子α(TNFα)は、全身性炎症に関与するサイトカインである。その主な役割は、免疫細胞の制御におけるものである。
1-メチルトリプトファン(1-MT)は、トリプトファン分解酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害薬であり、構造:
マイクロRNA遺伝子は、Y染色体を除き、全てのヒト染色体にわたり点在する。それらは、ゲノムの非コード領域に又はタンパク質コード遺伝子のイントロン内のいずれかに位置し得る。およそ50%のmiRNAが、ポリシストロニックな一次転写物として転写されるクラスターにおいて出現する。タンパク質コード遺伝子と同様に、miRNAは、通常、ポリメラーゼIIプロモーターから転写され、いわゆる一次miRNA転写物(pri-miRNA)を生じる。次に、このpri-miRNAは、RNAseIII型ファミリーであるDrosha及びDicerに属する2つの酵素により行われる、一連のエンドヌクレアーゼ的切断工程を通じて処理される。pri-miRNAから、mirna前駆体(pre-mirna)と呼ばれる、約60ヌクレオチド長のステムループが、Drosha and DiGeorge syndrome critical region遺伝子(DGCR8)から構成される特定の核複合体により切り取られ、一次ステムループの塩基近くの両方の鎖を収穫し、5'リン酸塩及び2bp長の3'オーバーハングを離脱する。次に、pre-mirnaは、RAN-GTP及びエキスポーチンにより、核から細胞質に能動的に輸送される。次に、Dicerは、Drosha切断により定義されない、ステムループの末端での二本鎖切断を行い、成熟miRNA及びmiRNA*と呼ばれる、二重鎖の逆側の鎖から構成される、19~24bpの二重鎖を生じる。熱力学的非対称規則と一致して、二重鎖の1つの鎖のみが、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)に選択的にロードされ、成熟マイクロRNAとして蓄積する。この鎖は、通常、siRNA二重鎖の各鎖の5'末端に導入された単一ヌクレオチドのミスマッチにより示された通り、その5'末端が、その相補鎖にあまり密接に対形成されないものである。しかしながら、両方の二重鎖の鎖の蓄積を同様の程度まで支持する幾つかのmiRNAが存在する。
ベクターは、一方の環境から他方の環境への実体の移入を可能にするか、又は促進するツールである。本発明に従い、及び例として、組換え核酸技術において使用される一部のベクターは、実体、例えば、核酸のセグメント(例えば、異種性DNAセグメント、例えば、異種性Cdnaセグメント)が、標的細胞に移入されるのを可能にする。ベクターは、細胞内で異種性核酸(DNA又はRNA)を維持する、核酸のセグメントを含むベクターの複製を促進する、又は核酸のセグメントによりコードされるタンパク質の発現を促進するという目的を果たし得る。ベクターは、非ウイルス性又はウイルス性であってもよい。組換え核酸技術において使用されるベクターの例は、プラスミド、染色体、人工染色体及びウイルスを含むが、これらに限定されない。ベクターはまた、例えば、ネイキッド核酸(例えば、DNA)であってもよい。その最も単純な形態において、ベクターはそれ自体が、目的のヌクレオチドであってもよい。
一実施形態において、ベクターは、組織特異的プロモーターを含む。好ましくは、組織特異的プロモーターは、腫瘍浸潤性骨髄細胞のサブセット、例えば、Tie2発現単球(TEM)又はM2分極マクロファージを特異的な発現を駆動する。
本発明において使用されるポリヌクレオチドは、コドン最適化されていてもよい。コドン最適化は、WO1999/41397及びWO2001/79518において以前に記載されている。異なる細胞は、特定のコドンのそれらの利用において異なる。このコドンバイアスは、細胞タイプにおける特定のtRNAの相対存在量におけるバイアスに対応する。それらが、対応するtRNAの相対存在量と一致するように合わされるように、配列におけるコドンを変えることにより、発現を増大させることが可能である。同様に、対応するtRNAが、特定の細胞タイプにおいて稀であることが知られているコドンを慎重に選択することにより、発現を減少させることが可能である。従って、さらなる程度の翻訳制御が、利用可能である。
本明細書において使用される、用語、腫瘍関連抗原(TAA、腫瘍抗原としても公知)は、がん細胞、例えば、腫瘍細胞により発現される抗原分子を指す。TAAは、TAA分子の部分(例えば、エピトープ)に特異的に結合することができる免疫受容体(例えば、TCR、トランスジェニックTCR又はCAR)を発現する免疫細胞により認識され得る。
本明細書において使用される、用語「T細胞」は、CD8+T細胞、CD4+T細胞、ナイーブT細胞、メモリー幹T細胞、セントラルメモリーT細胞、ダブルネガティブT細胞、エフェクターメモリーT細胞、エフェクターT細胞、Th0細胞、Tc0細胞、Th1細胞、Tc1細胞、Th2細胞、Tc2細胞、Th17細胞、Th22細胞、ガンマ/デルタT細胞を指し得る。
抗原処理中、抗原は、細胞内で分解され、次に、主要組織適合複合体(MHC)分子により細胞表面に運ばれる。T細胞はまた、抗原提示細胞の表面にあるこのペプチド:MHC複合体を認識することができる。2つの異なるクラスのMHC分子:MHC I及びMHC IIが存在し、各クラスが、異なる細胞コンパートメント由来のペプチドを細胞表面に送達する。
CD3分子の供給が増大されるにつれ、例えば、本発明のTCRを発現するように修飾された細胞においてTCR発現が増大され得る。従って、T細胞は、CD3-ガンマ、CD3-デルタ、CD3-イプシロン及び/又はCD3-ゼータをコードする1つ以上の遺伝子を含むよう修飾されてもよい(例えば、ベクターを使用して)。一実施形態において、T細胞は、CD3-ゼータをコードする遺伝子を含む。T細胞は、CD8をコードする遺伝子を含んでもよい。そのような遺伝子をコードするベクターは、遺伝子操作された細胞の安全プロファイルを増大させるために、選択可能なマーカー又は自殺遺伝子をコードしてもよい。遺伝子は、自己切断性配列、例えば、2A自己切断性配列により連結されてもよい。
CARは、細胞外リガンド結合ドメイン、最も一般的には、細胞内シグナル伝達成分に連結したモノクローナル抗体(scFv)の一本鎖可変断片、最も一般的には、CD3ζ単独又は1つ以上の共刺激ドメインと組み合わせたCD3ζを含む。スペーサーを、多くの場合、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通型部分の間に加えて、標的との相互作用を最適化する。
(i)抗原特異的標的ドメイン、
(ii)膜貫通型ドメイン、
(iii)場合により、少なくとも1つの共刺激ドメイン、及び
(iv)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含み得る。
本明細書において使用される「キメラ抗原受容体」又は「CAR(単数又は複数)」は、細胞(例えば、T細胞、例えば、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞又はそれらの組合せ)上に抗原特異性を付与することができる操作された受容体を指す。CARは、人工T細胞受容体、キメラT細胞受容体又はキメラ免疫受容体としても知られている。好ましくは、本発明のCARは、抗原特異的標的領域、細胞外ドメイン、膜貫通型ドメイン、場合により、1つ以上の共刺激ドメイン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
抗原特異的標的ドメインは、目的の標的抗原に結合する能力をCARにもたらす。抗原特異的標的ドメインは、好ましくは、腫瘍殺傷をもたらすエフェクター免疫応答をそれに対してトリガーすることが望ましい、臨床上関心がもたれる抗原を標的にする。
本発明において使用されるCARはまた、1つ以上の共刺激ドメインを含んでもよい。このドメインは、細胞増殖、細胞生存及びメモリー細胞の発生を増強し得る。
本発明において使用されるCARはまた、細胞内シグナル伝達ドメインを含んでもよい。このドメインは、細胞質であってもよく、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞がその専門化した機能を行うよう指示してもよい。細胞内シグナル伝達ドメインの例は、T細胞受容体のζ鎖又はその相同体のいずれか(例えば、η鎖、FcεR1γ及びβ鎖、MB1(Igα)鎖、B29(Igβ)鎖等)、CD3ポリペプチド(Δ、δ及びε)、sykファミリーチロシンキナーゼ(Syk、ZAP70等)、srcファミリーチロシンキナーゼ(Lck、Fyn、Lyn等)並びにT細胞の伝達に関与する他の分子、例えば、CD2、CD5及びCD28を含むが、これらに限定されない。細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトCD3ゼータ鎖、FcyRIII、FcsRI、Fc受容体の細胞質テイル、細胞質受容体を有する免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ(ITAM)、又はそれらの組合せであってもよい。
本発明において使用されるCARはまた、膜貫通型ドメインを含んでもよい。膜貫通型ドメインは、I型、II型又はIII型膜貫通型タンパク質のいずれかを含む、膜貫通型ドメインを有する任意のタンパク質由来の膜貫通型配列を含み得る。本発明において使用されるCARの膜貫通型ドメインはまた、人工疎水性配列を含んでもよい。本発明において使用されるCARの膜貫通型ドメインは、二量体化しないように選択されてもよい。さらなる膜貫通型ドメインは、当業者に明らかである。CARコンストラクトにおいて使用される膜貫通型(TM)領域の例は、1)CD28 TM領域(Puleら、Mol Ther、2005年、11月;12(5):933~41頁;Brentjensら、CCR、2007年、9月、15;13(18 Pt 1):5426~35頁;Casucciら、Blood、2013年、11月、14;122(20):3461~72頁);2)OX40 TM領域(Puleら、Mol Ther、2005年、11月;12(5):933~41頁);3)41BB TM領域(Brentjensら、CCR、2007年、9月、15;13(18 Pt 1):5426~35頁);4)CD3ゼータTM領域(Puleら、Mol Ther、2005年、11月;12(5):933~41頁;Savoldo B、Blood、2009年、6月、18;113(25):6392~402頁);5)CD8a TM領域(Maherら、Nat Biotechnol、2002年、1月;20(1):70~5;Imai C、Leukemia、2004年、4月;18(4):676~84頁;Brentjensら、CCR、2007年、9月、15;13(18 Pt 1):5426~35頁;Miloneら、Mol Ther、2009年、8月;17(8):1453~64頁)である。
本明細書において使用される、用語、免疫チェックポイント阻害薬は、阻害性チェックポイント分子の発現を阻害するか、遮断するか、妨げるか、低減するか、若しくはダウンレギュレートするか、又はそうでなければ、阻害性チェックポイント分子に拮抗する分子、化合物、抗体又は薬物を指す。細胞表面上で発現される場合、阻害性チェックポイント分子は、前記細胞に対するT細胞媒介性免疫応答を阻害するか、又は抑える。例えば、阻害性チェックポイント分子の発現は、細胞がT細胞応答により殺傷されるのを妨げ得る。阻害性チェックポイント分子は、がん細胞が宿主T細胞応答を回避するのを可能にし得るので、がん細胞が、阻害性チェックポイント分子を発現する場合、この機序は、特に有害である。従って、腫瘍細胞上の阻害性チェックポイント分子が、免疫チェックポイント阻害薬により阻害される場合、腫瘍細胞に対する増強された宿主T細胞応答が生じるべきである。
本明細書において述べられる特定のタンパク質及びポリヌクレオチドに加えて、本発明はまた、そのバリアント、誘導体、類似体、相同体及び断片の使用を包含する。
(i)塩基性側鎖:リシン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、
(ii)酸性側鎖:アスパラギン酸(D)及びグルタミン酸(E)、
(iii)荷電していない極性側鎖:アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、セリン(S)、スレオニン(T)及びチロシン(Y)、又は
(iv)非極性側鎖:グリシン(G)、アラニン(A)、バリン(V)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、フェニルアラニン(F)、メチオニン(M)、トリプトファン(W)及びシステイン(C)。
本明細書において使用される用語「バリアント」は、野生型アミノ酸配列又は野生型ヌクレオチド配列とある種の相同性を有する実体を意味し得る。用語「相同性」は、「同一性」と同じと考えることができる。
本発明のHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ、単球又はベクターは、免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて使用されてもよい。
本発明により使用するための、HSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ、単球、免疫チェックポイント阻害薬、TAA特異的T細胞、ベクター、1-メチル-トリプトファン(1-MT)及びそれらの組合せは、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に製剤化されてもよい。
患者は、ヒト患者であってもよい。患者は、非ヒト動物であってもよい。
[実施例1]
腫瘍標的化IFNαは、ALLモデルにおけるT細胞媒介性抗腫瘍応答をブーストする
本発明者らは、C57Bl/6マウスに、mTie2-IFN-mirT LV(IFNマウス)若しくはmTie2-GFP-mirT LVのいずれかを形質導入した、又は偽形質導入したHSC(両者を対照マウスとして使用)を移植して、腫瘍において非常に豊富である分化したTIE2+単球子孫でのIFN/GFP発現を目標にした15、16。以前に示した通り、mTie2-IFN-mirT LVを形質導入した細胞を用いた再構成は、明白な副作用を示さず、機能的な多系統のグラフトを生じる8~10。次に、本発明者らは、本発明者らの以前に記載したB-ALLモデルを、再構成したマウスに負荷し(図1a)、IFN対対照マウスにおける白血病増殖の阻害を見出した(図1b、c)。抗CTLA4遮断抗体(aCTLA4)の投与は、対照マウスにおいて効果を有しなかったが、IFNマウスにおいてさらなる大幅に改善したALL阻害を有し、これは、IFNマウスにおける観察した応答に対する免疫寄与を示唆している。IFN遺伝子療法とαCTLA4の組合せは、マウスの生存を大幅に改善した(図21)。抗腫瘍免疫の誘導を調べるために、本発明者らは、双方向性プロモーターからの、卵白アルブミン(OVA)モデル抗原及び切断形態の神経成長因子受容体(NGFR)細胞表面マーカーの協調発現を可能にするレンチウイルスベクター(LV)を用いて、ALL細胞を操作した(OVA-ALL、図5a、b)。
養子移入したトランスジェニックOT-I T細胞のみが、IFNマウスにおいて拡大し、白血病を含有する
T細胞動員及び活性化に対するI型IFNの効果を調べるために、本発明者らは、IFN及び対照マウスにおいてナイーブトランスジェニックOVA特異的T細胞(OT-I)を養子移入した(図2a)。本発明者らは、同等の白血病負荷でOT-I細胞が注入されるように、2つの群の間での注入の時間を調整し、(図2b及び図8a)、3日後にマウスを解析した。本発明者らは、白血病を注射したIFNの脾臓及びBMにおいて、対照マウスよりも実質的に大きい数のOT-I細胞を観察し、ここで、OT-I細胞を、腫瘍を有さない対照と類似する少ない数で回収した(図2c)。細胞蛍光測定法解析は、OT-I細胞の多数が、白血病を有するIFN及び対照マウスにおいて、活性化受容体LAG3をアップレギュレートし、セントラルメモリー又はエフェクターメモリー表現型を獲得し、前者の群において活性化が増大したことを示した。
IFNマウスにおけるM1及びTh1応答に向けてプライミングされた免疫遺伝子シグネチャー、並びにIFN遺伝子療法は、腫瘍微小環境(TME)において白血病により誘導された変化を相殺し、免疫刺激プログラムを強いる
本発明者らのIFN遺伝子送達ストラテジーが、有効な免疫応答の誘導が有利になるように白血病微小環境を変えるかどうかを研究するために、本発明者らは、白血病負荷の前及び後に、対照及びIFNマウスの脾臓及びBMに対するがん免疫プロファイリングのため使用される750個の遺伝子のパネル上での遺伝子発現のマルチプレックス測定を行った。IFN対対照マウスの両方の組織におけるほぼ全ての大幅にアップレギュレートされた遺伝子は、IFN刺激遺伝子(ISG)であり、脾臓において、T細胞活性化、抗原処理、マクロファージ/DC活性化、NK活性化及び自然免疫遺伝子は、本発明者らの処置が、これらの組織においてIFN/Th1応答シグネチャーを強いたことを確認する。これらの変化は、腫瘍負荷後も明らかなままであり、白血病関連遺伝子のダウンレギュレーションが伴った(図3a)。次に、本発明者らは、脾臓のCD4+T細胞を精製して、選択した遺伝子を調べ、Th1転写因子TBETをコードする、Tbx21の大幅なアップレギュレーションが起きたこと、並びにIFN対対照腫瘍を有するマウスにおいてプロトタイプTh2及びTreg遺伝子における変化がなかったことを示した。本発明者らはまた、IFNマウスにおけるIl17遺伝子のアップレギュレーションを観察したが、この変化は、他のプロトタイプIl22及びRorc Th17遺伝子のアップレギュレーションを伴わなかった(図3b及び図10a)。
IFN処置は複数の腫瘍抗原を標的にする永続性のある抗腫瘍応答を誘導する
次に、本発明者らは、腫瘍標的化IFNα処置がまた、マウスにおいて長期持続性応答を促進し得るかどうかを調べた。顕著なことには、IFNマウスの平均24%(5つの異なる実験、n=11、14、8、16、12の平均)が長期生存し、疾患を有効に治癒させた一方、対照マウス(n=13、14、8、16、13)の2%のみが、そこまで生存した(1つの代表的な実験を図4a及び図14aに示す)。注目すべきは、生存期間に基づきマウスを層別化することにより、本発明者らは、腫瘍注射の直後に安楽死させたマウスが、低いパーセンテージの循環OVA特異的T細胞を示し、NGFR陰性ALLの出現を示さないことを見出した(図14b)。逆に、後の時点にて安楽死させたマウスは、様々なパーセンテージの循環OVA特異的T細胞の誘導及びNGFR陰性ALLクローンの出現を示した(図14b)。これらの結果は、疾患に屈するマウスが、免疫選択OVA陰性ALLクローンの疲弊又は出現のいずれかのため、免疫応答を開始するのに失敗し、非常に早期に死亡したか、又は抗OVA応答を開始したが、これらの細胞がマウスを保護するのに失敗したのに起因して、最終的に死亡したかのいずれかであることを示唆する。長期生存マウスは、安定な循環OVA特異的T細胞を示し、OVA-ALLを再負荷した場合、疾患がないままであった(図4b及び図14c)。腫瘍クリアランスは、循環OVA特異的T細胞の拡大と関連し、これは、メモリーT細胞応答の発生が、続く腫瘍負荷からマウスを保護するのに鍵となる役割を果たすことを示唆している(図14d)。顕著なことには、長期生存しているIFNマウスは、1対1の比のこれらの細胞又は親細胞単独を再負荷した場合、OVA発現ALL細胞と親OVA陰性ALL細胞の両方を効率的にクリアランスし、追加の腫瘍関連抗原(TAA)に対する応答の広がりが生じており、これが、長期永続性のある保護を達成するのに必要とされ得ることを示唆している(図4c、d及び図14e)。
IFN処置とCTLA-4遮断の組合せは、白血病に対する生存を増強する
次に、本発明者らは、本発明者らの実験OVA-ALLモデルにおいて、CTLA-4遮断療法の腫瘍標的化IFNα処置との組合せを調べた(図4e)。全ての処置群、IFN遺伝子療法若しくはCTLA4単独を用いた処置又はそれらの組合せは、マウス生存対対照を大幅に増大した一方、併用療法は、第2の実験(IFN+αCTLA4、30%対αCTLA4、8%;図4g及び図15b)において確認される通り、より有効であった(IFN、21%;CTLA4、20%;CTRL+アイソタイプ対照抗体、7%;IFN+aCTLA4、36%;図4f及び図15a)。IFN又はaCTLA-4処置は、PBにおけるOVA207特異的T細胞のパーセンテージを増大し、併用群においてさらに増大した(図16b)。従って、NGFR陰性ALLの免疫選択は、遅延した疾患経過を一貫して伴うわけではない(図16a)がIFN+aCTLA4及びaCTLA4群においてより明らかであり、これは、単一の新規抗原に対する免疫応答が、腫瘍保護を提供し得ないことを示唆している。優性OVA抗原に加えて、本発明者らのALLモデルはまた、形質転換した表現型を駆動するのを助ける可能性のある新規抗原として、OFP(miR-126と同時発現する)及び原核生物のトランス活性化因子tTA(miR-126発現をアップレギュレートする)を発現する(図1aを参照)。本発明者らは、LV発現tTA、OFP、NGFR又はOVAを形質導入した標的細胞を用いて、長期生存しているマウス(図4fに示す実験から)の末梢血単核細胞(PBMC)を刺激し、ELISPOTによりγ-IFN産生を測定した。これらのマウスの大部分が、OVAに加えて、1つ以上の新規抗原に対する反応性を示し、観察した最強の応答はtTAに対してで、最弱の応答はNGFRに対してであった(図4h)。
IFN遺伝子療法は、養子移入したCAR19を形質導入したT細胞の活性化及び拡大をブーストし、生存を増強する
臨床的に関連するモデルにおいてIFN遺伝子療法と養子T細胞移入の間の相乗作用をさらに調査するために、本発明者らは、マウスCD19を標的にし(CART19細胞)、CD28内部共刺激ドメインを取り込む(Kochenderfer, J.N.ら、(2010年)、Blood、116:3875~3886頁)、以前に記載した第2の世代(2G)CARを発現するT細胞を生成し、親(OVA陰性)ALLを注射したマウスを処置した。CAR遺伝子移入のため、本発明者らは、双方向性プロモーターからCAR及びNGFRマーカーを協調的に発現するLVを開発した(Casucci, M.ら、(2013年)、Blood、122:3461~3472頁)(図26a、b)。CART19細胞生着を可能にするために(Davila, M.L.ら、(2013年)、PLoS One、8:1~14頁)、マウスを、注入に先立ち、シクロホスファミドで条件付けた(図20a)。CART19細胞単独は、本発明者らの実験条件において、対照マウスにおいて迅速に増殖するALLに対してほとんど影響しなかった一方、IFNマウスにおいて白血病負荷及び枯渇した正常B細胞を大幅に阻害した(図20b及び図26c)。OT-I T細胞を用いた知見を連想させることには、CART19細胞は、IFNにおいて早期かつ一過性のLAG3及びPD1アップレギュレーションを明らかにしたが、対照マウスにおいてはアップレギュレーションはなく、これは、長期IFN生存マウスにおいて最大のピークに達した(図20c及び図26d、IFN長期生存マウスを緑色で示す)。興味深いことに、NGFR発現はまた、IFNマウスのCART19細胞上でアップレギュレートされ、これは恐らく、IFNマウスにおけるCART細胞のより高い代謝活性化に応答してホスホグリセリン酸キナーゼプロモーター(PGK)の増大した活性を反映している(図26e、f)。本発明者らのLVにおいて、NGFR及びCAR19発現は、PGKプロモーターにより同時制御されるので、後者のより高い発現はまた、IFNマウスにおいてより効率的なCD19+ALL殺傷に有利であった可能性がある。本発明者らはまた、第1及び第3のCD3ゼータITAMドメインにおける不活性化している変異を含有し、標準的CAR19と比較して、殺傷効率を改善し、T細胞生存能を増大させることが報告された(Kochenderfer, J.N.ら、(2010年)、Blood、116:3875~3886頁)、改良したCD19 CARバージョン(iCAR19)を試験した。本発明者らは、低い又は高い白血病負荷にて、CAR19又は対照T細胞のいずれかを発現するT細胞で対照又はIFNマウスを処置した(図20d及び図27a、b)。CART19及びiCART19細胞は、対照マウスにおいて検出可能だが、腫瘍負荷に対する顕著な効果を有さなかった一方、それらは、早期及び後期介入試験のいずれかにおいて、IFNマウスにおいてALLを大幅に阻害した(図20e)。本発明者らはまた、IFNマウス由来の両方のCART19細胞における早期LAG3アップレギュレーションを確認した(図20f)。長期的解析は、ALL増殖の阻害又はクリアランスに付随したIFNマウスにおけるiCART19拡大のピーク、及びIFNマウスにおけるNGFR/CAR19発現の早期アップレギュレーションを明らかにした(図27c、d)。全体としては、CART19細胞で処置したIFNマウスのかなりの割合が、最後のフォローアップにおいて依然として生きていた(図20g)。
実験設計
実験モデル及びアッセイでの以前の経験に従い、標本サイズを選択した。解析から除外した試料又は動物はなかった。各実験群にマウスを無作為に割り当てた。研究者は盲検ではなかった。
mTie2-IFN-mirT、mTie2-GFP-mirT、PGK-OFP、PGK-tTA LVは、以前に記載されている9、10、14。NGFR-GFP BdLV38においてGFP cDNA(AgeI~SalI)の代わりに、PCRによりPGK-OVA LV37から増幅したOVA cDNA(AgeI~SalI)をクローニングすることにより、NGFR-OVA移入BdLVを生成した。使用したプライマーは、以下:フォワードプライマー:5'-CGACCGGTCCACAAAGACAGCACCATGACA、リバースプライマー:5'-ATTGTCGACTTAAGGGGAAACACATCTGCCAAAGAであった。NGFR-GFP BdLVにおいてGFP cDNA(AgeI平滑末端~SalI)の代わりに、合成したプラスミド(KpnI平滑末端~SalI)からコドン最適化ヒトCD20 cDNAをクローニングすることにより、NGFR-CD20移入BdLVを生成した。以下のプライマー:リバースプライマー(不活性なCAR19):5'-AAACAGCTCCTCGAGTTATCTAGGGGCCA;リバースプライマー(CAR19):5'-AAACAGCTCCCTCGAGTCATCTAGGGGCCAGT;フォワードプライマー(CAR19及び不活性なCAR19): 5'-AACACCGGTGTACCGAATTCATGGGCGTGを使用して、NGFR-GFP BdLVにおいてGFP cDNA(AgeI~SalI)の代わりに、PCRにより以前に記載された(Kochenderfer, J.N.ら、(2010年)、Blood、116:3875~3886頁)CAR19及び不活性なCAR19配列をクローニングすることにより、NGFR-CAR19及びNGFR-iCAR19移入BdLVを生成した。濃縮したVSV-G-シュードタイプ化LVを産生し、既に記載された(Follenzi, A.ら、(2000年)、Nat. Genet、25:217~222頁)通り力価決定した。
C57Bl/6 Ly45.2及びLy45.1マウスを、Charles River Laboratoryから購入した。San Raffaele Scientific Instituteの動物実験施設において、C57Bl/6 Ly45.2とC57Bl/6 Ly45.1マウスを交配させることにより、C57Bl/6 Ly45.1/Ly45.2を得て、HPC移植のためのドナーとして使用した。San Raffaele Scientific Instituteの動物実験施設にてコロニーとして、トランスジェニックOT-I C57Bl/6 Ly45.2マウスを維持した。San Raffaele Scientific Instituteの動物実験委員会(IACUC 600)により承認され、イタリアの法律に従い、保健省及び地方当局に連絡したプロトコールに従い、全ての動物手技を行った。
C57Bl/6マウスにおけるHSPC移植
6週齢のC57Bl/6 Ly45.2/Ly45.1マウスをCO2で安楽死させ、大腿骨及び脛骨をフラッシュすることによりBMを回収した。免疫磁石カラムベースの細胞精製システム(系統細胞枯渇キットマウス、Miltenyi、#130-090-858)を使用して、総BMからHS/PCにおいて豊富な系統陰性細胞を単離した。次に、サイトカインのカクテル(20ng/ml IL-3、100ng/ml SCF、100ng/ml FLT-3L、50ng/ml TPO、全てPeprotechより)を含有する無血清StemSpan培地(StemCell Technologies)において3~4時間、106個の系統陰性細胞/mlを前刺激し、次に、同じサイトカイン含有培地において12時間、108個の形質導入単位/mlの用量で示したレンチウイルスベクターを形質導入した。形質導入後、細胞を洗浄し、106個の細胞を、致死量で照射した6週齢のC57Bl/6 Ly45.1のメスの尾静脈に注入した。放射線量は、2回に分けた935cGyであった。形質導入した細胞をまた、10%FBS、SCF(100ng/ml)、FLT3L(100ng/ml)、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及び2%グルタミンを添加したIMDMにおいて15日間、インビトロで培養し、次に、安定な造血再構成(6週間)にて、移植したマウスから単離したPBMC細胞と一緒に試験して、以前に記載された通り(De Palmaら、Blood、2005年)、qPCRによりVCNを定量した。
マウスOVA-ALL
NGFR-OVA BdLVを用いて親ALLクローン#1114を形質導入することにより、OVA-ALLサブクローンを生成した。簡潔に述べると、ALLを、10%FBS、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、2%グルタミン、IL3(20ng/ml)、SCF(100ng/ml)、FLT3L(100ng/ml)、TPO(50ng/ml)を添加したStem Spanにおいて2×106個の細胞/mlの濃度にて培養物中で維持し、NGFR-OVA BdLVを用いて2×107TU/mlにて形質導入した。LV曝露の6時間後、形質導入したALLを洗浄し、半致死量で照射した(450cGy)レシピエントC57Bl/6 Ly45.2マウスに静脈内注射した。ALLが、総PB細胞の90%に達した場合、14日後に、白血病マウスを屠殺し、大腿骨及び脛骨をフラッシュすることによりBMを回収した。
インビボT細胞枯渇について、抗CD8を枯渇させるモノクローナル抗体(mAb 53-6.72 BioXCell、#BE0004-1)を、マウスに、OVA-ALL注射の1日前に用量200μg/マウスにて、次に、実験の全持続時間の間、3日毎に腹膜内投与した。
養子T細胞実験について、免疫磁石選択(CD8+T細胞単離キット、Miltenyi、#130-104-075)により8週齢のトランスジェニックメスOT-I C57Bl/6 Ly45.2マウスの脾臓から、OT-I T細胞を精製した。抗CD8、CD4及びCD3抗体のパネルを使用して、細胞蛍光測定法解析により、選択したOT-I T細胞の純度を評価した。OVA-ALL注射後、示した時間にて移植したIFN又はCTRLマウスに、1×106個のナイーブOT-I T細胞を静脈内注射した。
免疫磁石選択(汎T細胞単離キット、Miltenyi、#130-095-130)により、8週齢のメスC57Bl/6 CD45.2+マウスの脾臓から、T細胞をまず精製し、続いて製造元の指示に従い、抗CD3/CD28ダイナビーズ(ThermoFisher、#11452D)を用いて活性化した。10%FBS、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、1%グルタミン、IL2(30u/ml)、IL7(5ng/ml)、IL15(5ng/ml)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)、へぺス(20mM)、NEAA(1μM)及びベータ-メルカプトエタノール(0.05mM)を添加したRPMIにおいて、T細胞を培養した。活性化の1日後、108TU/ml NGFR-CAR19又はNGFR-iCAR19 BdLVを含む濃度1×106個の細胞/mlにて、T細胞に形質導入した。LV曝露の12時間後、T細胞を洗浄し、マウスへの注入の8日前に、7×106個(図20bの実験から)及び107(図20eの実験から)NGFR+T細胞の用量で、培養物中で拡大した。
BrdUの代替で使用するチミジン類似体である5-エチニル-2'デオキシウリジン(EdU、Invitrogen)を使用して、インビボ増殖アッセイを行った。濃度10mg/mlで無菌の1×PBSに、EdUを溶解した。解析の24時間前に、100μgのEdUをマウスにi.p.注射した。製造元の指示に従い(Click-iT(登録商標)EdUフローサイトメトリーアッセイキット、Invitrogen、#C10636)、BM及び脾臓を回収し、処理して、白血病細胞へのEdU取り込みのパーセンテージを、フローサイトメトリー解析により測定した。
10%FBS、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及び2%グルタミンを添加したIMDMにおいて、マウスEL4 C57Bl/6に由来するリンパ腫細胞株を維持した。用量108TU/mlの示したベクターストックを含む濃度106個の細胞/mlにて、形質導入を行った。細胞を12時間インキュベートし、次に、洗浄して、ベクターを除去した。フローサイトメトリー解析により、培養の7日目に、形質導入した細胞上のOFPを評価した。形質導入の7日目に、抗NGFR又は抗CD20抗体を用いて細胞を染色することにより、NGFR及びCD20発現を評価した(フローサイトメトリーのセクションを参照)。以前に記載された(De Palmaら、Blood、2005)通り、培養の15日目にリアルタイムqPCRにより、形質導入した細胞のVCNを決定した。
全ての細胞数測定解析を、FACSCanto II及びLSRFortessa装置(BD Bioscience)を使用して行い、FlowJoソフトウエア(v. 9.3、Tree Star Inc.)を用いて解析した。
EL4細胞を洗浄し、2%FBSを含有するPBSに再懸濁した。免疫染色のため、細胞を、4℃で15分間、抗マウスFc受容体遮断抗体とインキュベートし、次に、抗NGFR又は抗CD20抗体(抗体については、補足表1を参照)を用いて、4℃で20分間染色した。解析から死細胞を除外するために、細胞を洗浄し、10ng/ml 7-アミノアクチノマイシンD(7-AAD)を含有するPBSに再懸濁した。
各マウスについて、250μlの末梢血を、45mg/mL EDTAを含有する10μLのPBSに加えた。免疫染色のため、分かっている体積の全血(100μl)を、抗マウスFcγIII/II受容体(Cd16/Cd32)遮断抗体と10分間室温でまずインキュベートし、次に、モノクローナル抗体(抗体については、添付の表1を参照)の存在下で15分間室温でインキュベートした。等体積のFBS(100μl)の存在下でTQ-Prepワークステーション(Beckman-Coulter)を用いた溶解により、赤血球を除去して、白血球を保護した。定量的フローサイトメトリーのため、本発明者らは、上記した通り、分かっている体積の血液(100μl)をまず染色し、溶解し、次に、本発明者らは、公知の濃度を有する、固定体積(50μl)のフローカウントフルオロスフェレス(Flow-count Fluorospheres)(Beckman Coulter、#7547053)を加えた。細胞の絶対数を決定するために、本発明者らは、式:絶対カウント(細胞/μl)=[カウントした細胞の総数/(カウントしたフルオロスフェレスの総数×2)]×フローカウントフルオロスフェレスの濃度を使用した。OVA特異的五量体染色のため、全血を、H2Oを用いてまず溶解した。次に、1×106個のPBMCを、2mM EDTA及び0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する50μlのPBSに再懸濁し、抗マウスFcγIII/II受容体(Cd16/Cd32)遮断抗体と10分間室温にて、次に、OVA特異的五量体試薬(0.5μg/1×106個の細胞)及びモノクローナル抗体(抗体については、補足表1を参照)とさらに10分間室温にてインキュベートした。解析から死細胞を除外するために、細胞を洗浄し、2%FBS及び10ng/ml 7-アミノアクチノマイシンD(7-AAD)を含有するPBSに再懸濁した。PBでのTreg細胞染色のため、本発明者らは、上記の通り、50μlの全血上での表面染色をまず行った(抗体については、補足表1を参照)。次に、染色した全血を洗浄し、100μlの固定/透過処理溶液(eBioscience、#00-5523-00)に再懸濁し、20分間室温にてインキュベートし、洗浄し、抗マウスFoxP3又はアイソタイプ対照抗体を含有する50μlの透過処理溶液に再懸濁し、20分間室温にてインキュベートした。
大腿骨をPBS 2%FBS溶液においてフラッシュすることにより、及び細胞懸濁液を40μmのナイロンフィルターに通すことにより、BM細胞を得た。細胞(1×106~3×106個の細胞)を洗浄し、2mM EDTA及び0.5%ウシBSAを含有する100μlのPBSに再懸濁し、抗マウスFcγIII/II受容体(Cd16/Cd32)遮断抗体と15分間4℃にてインキュベートした。次に、モノクローナル抗体(抗体については、補足表1を参照)を用いて20分間4℃にて染色を行った。OVA特異的五量体染色について、PBについて上で記載した通り、1×106個のBM細胞を染色した。全ての細胞内染色について、及び一部の表面染色について、製造元の指示に従い、LIVE/DEAD Fixable Dead Cell Staining (ThermoFisher、#L34959)を使用して、生細胞と死細胞を区別した。BMにおけるTreg染色について、本発明者らは、PBについて上で記載した通り、1×106個のBM細胞上で表面染色をまず行った。
脾臓をまず粉砕し、得られた細胞懸濁液を40μmのナイロンフィルターに通した。赤血球を、H20により溶解し、得られた細胞懸濁液を、40μmのナイロンフィルターにさらに通し、2mM EDTA及び0.5%BSAを含有する冷PBSにおいて洗浄した。BMについて上で記載した通り、細胞を処理し、免疫染色した。
OVA-ALLを注射したマウスからBM細胞及び脾臓細胞を、上記の通り、回収した。次に、細胞を表面マーカーについて染色し、洗浄し、BD Cytofixバッファー(BD #554655)を使用して固定し、洗浄し、BD Perm 2(BD #347692)を用いて透過処理し、洗浄し、PerCP-Cy5.5-又はAPCコンジュゲートKi67抗体を用いて染色し、最後に、1μg/mLのヘキストを含むBD Cytofixバッファーに再懸濁した。次に、UVレーザーを備えたBD LSRFortessaマシーン上で、細胞を解析した。
OVA-ALLを注射したマウスからBM細胞及び脾臓細胞を、上記の通り、回収した。次に、上記の通り、表面マーカーを用いて細胞を染色した。次に、染色した細胞を、細胞染色バッファー(BioLegend、#420201)を用いて2回洗浄し、(Biolegend、#422201)において再懸濁し、5μlのパシフィックブルーコンジュゲートアネキシンV及び10μlの7-AAD(Biolegend、#420403/420404)と15分間室温にてインキュベートした。次に、400μlのアネキシンV結合バッファーを、各試料に加え、OVA-ALLにおけるアポトーシス/死細胞のパーセンテージを、染色から30分以内に、フローサイトメトリー解析により測定した。
5μg/ml抗マウスIFN-g一次抗体(BD、#554430)を用いてコーティングした96ウェルの平底プレート(Millipore)において、g-IFN ELISPOTを行った。免疫磁石細胞標識化(CD8 MicroBead Kit、Miltenyi、#130-049-401)により、脾臓のCD8+エフェクターT細胞をまず精製し、抗CD8、CD4及びCD3抗体のパネルを使用して、細胞蛍光測定法解析により、純度を評価した。続いて、エフェクターT細胞を、最終濃度105又は2×105個の細胞/ウェルにて、照射した(6000cGy)105個のEL4標的細胞の存在下で播種した。一部の実験のため、本発明者らはまた、対照として、2.5μg/mlコンカナバリンAを用いてエフェクターT細胞を刺激した。37℃/5%CO2でのインキュベーションの46時間後、細胞を洗浄し、ビオチン化抗マウスIFN-g抗体(クローンXMG1.2、BD、#554410、1μg/ml)と2時間インキュベートした。次に、プレートを、PBS-ツイーンを用いて4回洗浄し、続いて、PBSを用いて3回洗浄し、次に、アビジン-POD(Roche、#11089153001)を加え1時間おいた(PBS中で1:5000希釈した)。次に、プレートを、PBS-ツイーンを用いて4回洗浄し、続いて、PBSを用いて3回洗浄し、次に、50μlの3-アミノ-9-エチルカルバゾール基質 (AEC、SIGMA、#A6926/50tab)を、各ウェルに加え15~20分間おいた。水道水の添加により、反応を停止させ、ELI-Expert.Elispot-Readerを用いて、スポットを定量し、Eli.Analyzeバージョン5.1(A.EL.VIS)により解析した。エフェクター細胞として総PBMCを使用する場合、全血をH2Oを用いてまず溶解して、赤血球を排除し、回収したPBMCをカウントし、最終濃度105個の細胞/ウェルにて播種した。
RNeasyプラスミニキット(Qiagen)を使用して、BM細胞、脾臓細胞及び精製した脾臓のCD4+T細胞からのRNA抽出を行った。ベータ-メルカプトエタノールを添加したバッファーRLTプラスにおいて、細胞を溶解した。次に、溶解物を20ゲージの針に通した。次に、製造元の指示に従い、RNAを抽出した。SuperScript Viloキット(11754250、Invitrogen)を使用して、抽出したmRNAを逆転写した。Applied BiosystemsのTaqManプローブ(以下を参照)を使用して、単一の遺伝子上での全Q-PCR解析を行った。次に、Viia7ソフトウエアを使用して、生データ(Ct)を抽出しながら、Viia7装置を使用して、40サイクル、QPCRを実行した。遺伝子発現を決定するために、各遺伝子の閾値サイクル(Ct)と参照遺伝子の閾値サイクルとの間の差(ΔCt)を計算した。ΔCtが低いほど、遺伝子発現レベルは高い。相対的定量値を得るために、次に、本発明者らは、式2-ΔΔCtにより、参照試料におけるその発現に対する目的の遺伝子の変化倍率[0]発現を計算した。2つの群の間で各遺伝子についての平均2-ΔΔCt値のマンホイットニーに基づき、p値を計算する。
腫瘍注射前(T0)、腫瘍のない長期生存しているマウスにおけるOVA-ALL注射の30日目(T1)及び1:1の比で混合したOVA-ALL並びに親ALLを用いた再負荷の4日目(T2)に、IFN及びCTRLマウスのPBMCから、インプットDNAを得た。全54種の公知の発現したVβ及び全13種のJβ領域に特異的なプライマーを含むImmunoSEQプラットフォームを使用して、Adaptive Biotechnologiesにて、TCR β鎖配列決定を行った。アミノ酸レベルでの各の固有のCDR鋳型を、100万当たりのカウント(cpm)で定量した。クローン性を、1-ピールーの均等度39:
により定義した、マウスについて最大の理論エントロピーである)
として評価した。1-試料sと時間tでの鋳型カウントの平均の間のブレイカーティス距離として、類似性を評価した。
ReliaPrep RNA MiniPrepシステム(Promega)を使用して、10,000~50,000個の分取した細胞から、RNAを抽出し、若干改変した、SMART-Seq2プロトコール(Picelli, S.ら、(2014年)、Nat. Protoc、9:171~181頁)を用いて、RNA-Seqライブラリーを調製した。簡潔に述べると、カスタムオリゴdT及び鋳型スイッチングLNAオリゴ(配列)、続いて、PCR増幅及び精製(Ampure XPビーズ、Beckman Coulter)を使用して、RNA(1~5ng)を逆転写した。得られたcDNA(0.5~1ng)を、55℃にて30分間タグメンテーションし、最終的なRNA-Seqライブラリーを、Nextera XT DNA Library Prep Kit (Illumina)の試薬を使用して生成した。NextSeq500/550 High Output v2キットを使用してNextSeq 500マシーン(Illumina、San Diego、CA)上で、配列決定を行った(75サイクル)。
製造元の指示に従い、Chromium Single Cell 3' Reagent Kit v2を使用して、Chromium Single-Cell Controller (10X Genomics、Pleasanton、CA)上で、液滴ベースのデジタル3'末端scRNA-Seqを行った。簡潔に述べると、懸濁した単一細胞を、エマルジョン中のゲルビーズ(GEM)に分配し、溶解し、続いて、RNAバーコーディング、逆転写及びPCR増幅(12~14サイクル)した。製造元の指示に従い、配列決定の準備が出来たscRNA-Seqを調製し、2100 Bioanalyzer (Agilent Genomics、Santa Clara、CA)及びQubit 3.0(Invitrogen、Carlsbad、CA)装置上でチェックし、定量した。NextSeq500/550 High Output v2キットを使用してNextSeq 500マシーン(Illumina、San Diego、CA)上で、配列決定を行った(75サイクル)。
生読み取り値を処理し、デフォルトパラメーターを用いたCellRangerバージョン1.3(https://support.10xgenomics.com/single-cell-gene-expression/software/pipelines/latest/what-is-cell-ranger)を使用して、ENSEMBL mm10トランスクリプトームに整列させた。確実にマッピングした読み取り値である、有効なバーコード及びUMI(固有の分子識別子)を有する、PCRによるものではない二重重複のみを保持した。本発明者らは、低品質の細胞をフィルタリングして取り除いた。細胞について検出した300種の固有の遺伝子という最小値を必要とし、加えて、0.1を超えるミトコンドリア対内在性遺伝子発現比を有する細胞を廃棄した。得られた10,821個の細胞をさらなる解析のため保持した。100万当たりでの転写物数をlog変換したもの(log transformed transcript per million) [log(TPM+1)]として、遺伝子発現値を定量した。RソフトウエアパッケージSeuratバージョン2.1(https://github.com/satijalab/seurat/)を使用して、下流解析を行った。細胞クラスター形成及びtSNE解析は、0.01よりも高い平均発現、及び0.5よりも高い、分散対平均の比のlog変換値を有するものとして選択した1,031個の最も可変性の遺伝子に対して行った。
製造元の指示に従い、マウスパネル(Nanostring Technologies)について、nCounter PanCancer Immune Profilerを使用して、nCounter SPRINT装置上で、RNA発現を評価した。NanoString(登録商標)を用いて得た転写カウントを、以下の通り処理した。R/ Bioconductor library NanoStringNorm (v 1.1.21)40を使用して、RCCファイルにおける生カウントを標準化し、技術的アッセイバリエーションを、内部対照の幾何平均を使用して標準化し、陰性対照の平均を計算して、バックグラウンドを推定し、ハウスキーピング遺伝子発現の幾何平均を使用して、RNAカウントを標準化し、さらなる分散安定化を適用した。R/Bioconductor limma library41において実行した線形モデルにより、標準化したデータの差次的発現を評価した。調整したp値の閾値<0.05(Benjamini-Hochberg補正)を用いて、転写物を差次的に発現したとみなした。
値を、示した通り、平均±平均の標準誤差(SEM)として表す。別段示さない限り、マンホイットニー検定又はクラスカルウォリス検定、続いて、ダン検定後補正により、統計解析を行った。p<0.05の差を、統計的に有意とみなした。R 3.2.242、NPC検定R1043及びPrism (GraphPad Prismバージョン7.0)を用いて、解析を行った。パラメトリックホテリングTスクエア2試料検定の順列ベースの代替検定である、ノンパラメトリック組合せ検定43により、図2における細胞集団の解析を行った。この方法論は、多変量の正規性について前提を満たさない、少数の観察を含む群における平均の多変量比較を行うことを可能にする。パラメトリック手技が適当でない、小さい標本サイズ、外れ値の存在、非ガウス及び非常に歪んだデータ分布を考慮可能なノンパラメトリックフレームワーク内で、図1a、l、図16b、図17及び図20b、eをモデル化した。階乗設計において縦断的解析に適したロバストかつ柔軟な順位ベースの方法を適用した44、45。この関係において、仮説検定は、平均の間の差ではなく収集した変数の分布における差を検出することに焦点を当てる46、47。R46において開発されたnparLDパッケージを使用して、この解析を実行した。カプラン-マイヤー(KM)により、生存曲線を推定した。ここで考慮される事象変数は、死亡までの時間であり、情報がある打ち切りは生じなかった。ノンパラメトリックログランク(マンテルヘンツェル)検定統計を使用して、k-試料と関連するk生存曲線を比較した48。ボンフェローニ法によりp値を調整することにより、2つより多くの群の存在下での、複数の比較の問題に取り組んだ。
本発明者らは、インターフェロン-ガンマ(IFNγ)、II型インターフェロンの腫瘍特異的発現のため、新規レンチウイルスベクターコンストラクトを開発した。腫瘍特異性は、以前に記載された(Escobar, G.ら、(2014年)、Sci Transl Med、6:217ra3)通り、miR-126-3p及びmiR-130aにより認識されるマイクロRNA標的配列の助けを借りて、造血幹及び前駆細胞における発現を妨げながら、腫瘍浸潤性骨髄細胞のサブセットにおいて選択的に導入遺伝子発現を駆動するTie2(Tek)遺伝子座由来のエンハンサー/プロモーター配列を通じた転写制御によりもたらされる。このコンストラクトを「Tig126/130a」と名付けた。
Claims (23)
- 患者におけるがんの処置又は予防における使用のための、ベクターを含む造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球であって、前記ベクターが、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含み、前記HSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球が、免疫チェックポイント阻害薬、腫瘍関連抗原(TAA)特異的T細胞及び/又は1-メチル-トリプトファン(1-MT)と組み合わせて使用され、
好ましくは、サイトカインが、インターフェロン(IFN)、IL-12又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)であり、
好ましくは、IFNが、I型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)、又はII型IFN(好ましくは、IFNγ)であり、
より好ましくは、I型IFNがIFNαである、
前記造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。 - 免疫チェックポイント阻害薬及びTAA特異的T細胞と組み合わせて使用される、請求項1に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
- TAA特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)及び/又はトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を発現する、請求項1又は2に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
- TAAが、癌胎児抗原(CEA)、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、ROR1、メソテリン、c-Met、GD-2、及びMAGE A3 TCR、4-1BB、腺癌抗原、アルファ-フェトプロテイン、BAFF、Bリンパ腫細胞、C242抗原、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、CCR4、CD152、CD200、CD22、CD19、CD22、CD123、CD221、CD23(IgE受容体)、CD28、CD4、CD40、CD44、CD44 v6、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CS-1、CNT0888、CTLA-4、DR5、EpCAM、CD3、フィブロネクチンエキストラドメインB、葉酸受容体1、糖タンパク質75、GPNMB、HGF、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、IgGl、L1-CAM、IL-13、IL-6、インスリン様増殖因子I受容体、インテグリンα5β1、インテグリンαvβ3、MORAb-009、MS4A1、ムチンCanAg、N-グリコリルノイラミン酸、NPC-1C、PDGF-Rα、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、RANKL、RON、SCH900105、SDC1、SLAMF7、テネイシンC、TGFベータ2、TGF-β、TRAIL-R1、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、血管内皮増殖因子(VEGF)、VEGF-A、VEGFR-1、VEGFR2、ビメンチン、5T4、CD5、CD19、CD20、CD21、CD25、CD37、CD30、CD33、CD45、CAMPATH-1(CDw52)、HLA-DR、抗イディオタイプ、TAG-72、Ep-CAM、MUC1、葉酸結合タンパク質、A33、G250、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺特異的抗原(PSA)、フェリチン、ガングリオシド(例えば、GD2、GD3、GM2)、Ley、CA-125、CA19-9、上皮増殖因子受容体(EGFR)、p185HER2、IL-2受容体、de2-7EGFR、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、炭酸脱水酵素、ガレクチン9、アルドラーゼA、eIFγ4、チロシナーゼ、ガレクチン4、HERKV-K10、p53、NY-LU-12、レスチン、NY-CO-38、MAGE-1、MAGE-4a、SSX2、NY-ESO-1、SCP-1、707-AP、AFP、ART-4、BAGE、b-カテニン/m、Bcr-abl、CAMEL、CAP-1、CASP-8、CDC27m、CDK4/m、CT、Cyp-B、DAM-6(MAGE-B2)及びDAM-10(MAGE-B1)、ELF2M、ETV6-AML1、G250、GAGE、GnT-V、Gp100、HAGE、HER-2/neu、HLA-A*0201-R170I、HPV-E7、HSP70-2M、HST-2、hTERT(hTRT)、iCE、KIAA0205、LAGE、LDLR/FUT、MAGE、MART-1/メラン-A、MC1R、ミオシン/m、MUC1、MUM-1、MUM-2、MUM-3、NA88-A、NY-ESO-1、P15、p190マイナーbcr-abl、Pml/RARa、PRAME、RAGE、RU1、RU2、SAGE、SART-1、SART-3、TEL/AML1、TPI/m、TRP-1、タンパク質1、gp75、TRP-2、TRP-2/INT2及びWT1からなる群から選択され、
好ましくは、TAA特異的T細胞が、CD19特異的CARを発現する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。 - TAA特異的T細胞が、患者から単離された細胞に由来する、請求項1~4のいずれか一項に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
- TAA特異的T細胞が、少なくとも1つの内在性遺伝子を破壊するように操作され、好ましくは、少なくとも1つの内在性遺伝子が、TCR α鎖、TCR β鎖及び主要組織適合複合体(MHC)をコードする内在性遺伝子から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
- 免疫チェックポイント阻害薬が、抗体であり、好ましくは、免疫チェックポイント阻害薬抗体が、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗PDL2抗体及び抗LAG-3抗体からなる群から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
- ベクターが、少なくとも1つのmir-130a標的配列及び少なくとも1つのmir-126標的配列を含み、好ましくは、ベクターが、2つのmir-130a標的配列及び2つのmir-126標的配列を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
- ベクターが、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した組織特異的プロモーターをさらに含み、好ましくは、組織特異的プロモーターが、TEK(Tie2)プロモーターである、請求項1~8のいずれか一項に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
- がんが、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍であり、好ましくは、血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性腫瘍(MPN)、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、真性多血症、非定型慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫からなる群から選択されるか、又は好ましくは、固形腫瘍が、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、結腸がん、胆管細胞癌、膵臓がん、卵巣がん、頭頸部がん、滑膜肉腫、血管肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、ニューロブラストーマ、横紋筋肉腫、肝臓がん、メラノーマ、前立腺がん、腎臓がん、軟部組織肉腫、尿路上皮がん、胆道がん、神経膠芽腫、子宮頸部がん及び結腸直腸がんからなる群から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
- 患者におけるがんの処置又は予防における使用のための腫瘍関連抗原(TAA)特異的T細胞であって、前記患者が、ベクターを含む造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球を以前に投与されており、前記ベクターが、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含み、好ましくは、TAAが、癌胎児抗原(CEA)、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、ROR1、メソテリン、c-Met、GD-2、及びMAGE A3 TCR、4-1BB、腺癌抗原、アルファ-フェトプロテイン、BAFF、Bリンパ腫細胞、C242抗原、炭酸脱水酵素9(CA-IX)、CCR4、CD152、CD200、CD22、CD19、CD22、CD123、CD221、CD23(IgE受容体)、CD28、CD4、CD40、CD44、CD44 v6、CD51、CD52、CD56、CD74、CD80、CS-1、CNT0888、CTLA-4、DR5、EpCAM、CD3、フィブロネクチンエキストラドメインB、葉酸受容体1、糖タンパク質75、GPNMB、HGF、ヒト散乱因子受容体キナーゼ、IGF-1受容体、IGF-I、IgGl、L1-CAM、IL-13、IL-6、インスリン様増殖因子I受容体、インテグリンα5β1、インテグリンαvβ3、MORAb-009、MS4A1、ムチンCanAg、N-グリコリルノイラミン酸、NPC-1C、PDGF-Rα、PDL192、ホスファチジルセリン、前立腺癌細胞、RANKL、RON、SCH 900105、SDC1、SLAMF7、テネイシンC、TGFベータ2、TGF-β、TRAIL-R1、TRAIL-R2、腫瘍抗原CTAA16.88、血管内皮増殖因子(VEGF)、VEGF-A、VEGFR-1、VEGFR2、ビメンチン、5T4、CD5、CD19、CD20、CD21、CD25、CD37、CD30、CD33、CD45、CAMPATH-1(CDw52)、HLA-DR、抗イディオタイプ、TAG-72、Ep-CAM、MUC1、葉酸結合タンパク質、A33、G250、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、前立腺特異的抗原(PSA)、フェリチン、ガングリオシド(例えば、GD2、GD3、GM2)、Ley、CA-125、CA19-9、上皮増殖因子受容体(EGFR)、p185HER2、IL-2受容体、de2-7EGFR、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、テネイシン、メタロプロテイナーゼ、エンドシアリン、炭酸脱水酵素、ガレクチン9、アルドラーゼA、eIFγ4、チロシナーゼ、ガレクチン4、HERKV-K10、p53、NY-LU-12、レスチン、NY-CO-38、MAGE-1、MAGE-4a、SSX2、NY-ESO-1、SCP-1、707-AP、AFP、ART-4、BAGE、b-カテニン/m、Bcr-abl、CAMEL、CAP-1、CASP-8、CDC27m、CDK4/m、CT、Cyp-B、DAM-6(MAGE-B2)及びDAM-10(MAGE-B1)、ELF2M、ETV6-AML1、G250、GAGE、GnT-V、Gp100、HAGE、HER-2/neu、HLA-A*0201-R170I、HPV-E7、HSP70-2M、HST-2、hTERT(hTRT)、iCE、KIAA0205、LAGE、LDLR/FUT、MAGE、MART-1/メラン-A、MC1R、ミオシン/m、MUC1、MUM-1、MUM-2、MUM-3、NA88-A、NY-ESO-1、P15、p190マイナーbcr-abl、Pml/RARa、PRAME、RAGE、RU1、RU2、SAGE、SART-1、SART-3、TEL/AML1、TPI/m、TRP-1、タンパク質1、gp75、TRP-2、TRP-2/INT2及びWT1からなる群から選択され、好ましくは、TAA特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)及び/又はトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を発現し、
好ましくは、サイトカインが、インターフェロン(IFN)、IL-12又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)であり、
好ましくは、IFNが、I型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)、又はII型IFN(好ましくは、IFNγ)であり、
より好ましくは、I型IFNが、IFNαであり、
好ましくは、TAA特異的T細胞が、CD19特異的CARを発現する、
前記腫瘍関連抗原(TAA)特異的T細胞。 - 患者におけるがんの処置又は予防における使用のための免疫チェックポイント阻害薬であって、前記患者が、ベクターを含む造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球を以前に投与されており、前記ベクターが、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含み、好ましくは、前記免疫チェックポイント阻害薬が、抗体であり、より好ましくは、免疫チェックポイント阻害薬抗体が、抗CTLA4抗体、抗PD1抗体、抗PDL1抗体、抗PDL2抗体及び抗LAG-3抗体からなる群から選択され、
好ましくは、サイトカインが、インターフェロン(IFN)、IL-12又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)であり、
好ましくは、IFNが、I型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)、又はII型IFN(好ましくは、IFNγ)であり、
より好ましくは、I型IFNが、IFNαである、
前記免疫チェックポイント阻害薬。 - 患者におけるがんの処置又は予防における使用のための1-メチル-トリプトファン(1-MT)であって、前記患者が、ベクターを含む造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球を以前に投与されており、前記ベクターが、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含み、
好ましくは、サイトカインが、インターフェロン(IFN)、IL-12又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)であり、
好ましくは、IFNが、II型IFN(好ましくは、IFNγ)である、
前記1-メチル-トリプトファン(1-MT)。 - 患者におけるがんの処置又は予防における使用のための免疫チェックポイント阻害薬と腫瘍関連抗原(TAA)特異的T細胞の組合せ物であって、前記患者が、ベクターを含む造血幹細胞(HSC)又は造血前駆細胞(HPC)を以前に投与されており、前記ベクターが、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含み、好ましくは、TAA特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)及び/又はトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を発現し、
好ましくは、サイトカインが、インターフェロン(IFN)、IL-12又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)であり、
好ましくは、IFNが、I型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)、又はII型IFN(好ましくは、IFNγ)であり、
より好ましくは、I型IFNが、IFNαである、
前記組合せ物。 - ベクターが、少なくとも1つのmir-130a標的配列及び少なくとも1つのmir-126標的配列を含み、好ましくは、ベクターが、2つのmir-130a標的配列及び2つのmir-126標的配列を含む、請求項11に記載の使用のためのTAA特異的T細胞、請求項12に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害薬、請求項13に記載の使用のための1-メチル-トリプトファン(1-MT)又は請求項14に記載の使用のための組合せ物。
- ベクターが、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した組織特異的プロモーターをさらに含み、好ましくは、組織特異的プロモーターが、TEK(Tie2)プロモーターである、請求項11若しくは15に記載の使用のためのTAA特異的T細胞、請求項12若しくは15に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害薬、請求項13若しくは15に記載の使用のための1-メチル-トリプトファン(1-MT)、又は請求項14若しくは15に記載の使用のための組合せ物。
- がんが、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍であり、好ましくは、血液悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病(AML)、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、骨髄異形成症候群、リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ腫からなる群から選択されるか、又は好ましくは、固形腫瘍が、肺がん、乳がん、食道がん、胃がん、結腸がん、胆管細胞癌、膵臓がん、卵巣がん、頭頸部がん、滑膜肉腫、血管肉腫、骨肉腫、甲状腺がん、子宮内膜がん、ニューロブラストーマ、横紋筋肉腫、肝臓がん、メラノーマ、前立腺がん、腎臓がん、軟部組織肉腫、尿路上皮がん、胆道がん、神経膠芽腫、子宮頸部がん及び結腸直腸がんからなる群から選択される、請求項11及び15~16のいずれか一項に記載の使用のためのTAA特異的T細胞、請求項12及び15~16のいずれか一項に記載の使用のための免疫チェックポイント阻害薬、請求項13若しくは15~16に記載の使用のための1-メチル-トリプトファン(1-MT)、又は請求項14~16のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物。
- がんを処置又は予防する方法であって、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含むベクターを含む造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球を、それを必要とする患者に投与する工程を含み、前記HSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球が、免疫チェックポイント阻害薬、腫瘍関連抗原(TAA)特異的T細胞及び/又は1-メチル-トリプトファン(1-MT)と組み合わせて患者に投与され、好ましくは、TAA特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)及び/又はトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を発現し、
好ましくは、サイトカインが、インターフェロン(IFN)、IL-12又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)であり、
好ましくは、IFNが、I型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)、又はII型IFN(好ましくは、IFNγ)であり、
より好ましくは、I型IFNが、IFNαである、
前記方法。 - サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含むベクターを含む造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球を以前に投与された患者におけるがんを処置又は予防する方法であって、腫瘍関連抗原(TAA)特異的T細胞を投与する工程、免疫チェックポイント阻害薬を投与する工程、及び/又は1-メチル-トリプトファン(1-MT)を投与する工程を含み、好ましくは、TAA特異的T細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)及び/又はトランスジェニックT細胞受容体(TCR)を発現し、
好ましくは、サイトカインが、インターフェロン(IFN)、IL-12又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)であり、
好ましくは、IFNが、I型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)、又はII型IFN(好ましくは、IFNγ)であり、
より好ましくは、I型IFNが、IFNαである、
前記方法。 - 患者におけるがんの処置又は予防における使用のための、第1のサイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結された少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含むベクター、並びに第2のサイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含むベクターを含む造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球であって、第1及び第2のサイトカインが、異なり、
好ましくは、第1及び第2のサイトカインが、インターフェロン(IFN)又は腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)からそれぞれ独立して選択され、
好ましくは、第1及び第2のサイトカインが、I型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)、II型IFN(好ましくは、IFNγ)及びTNFαからなる群からそれぞれ独立して選択され、
好ましくは、第1及び第2のサイトカインが、IFNα、IFNβ、IFNγ及びTNFαからなる群からそれぞれ独立して選択される、
前記造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。 - 患者におけるがんの処置又は予防における使用のための、第1のサイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結された少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含むベクター、並びに第2のサイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結された少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含むベクターが形質導入された造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球の集団であって、第1及び第2のサイトカインが、異なり、 好ましくは、第1及び第2のサイトカインが、インターフェロン(IFN)又は腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)からそれぞれ独立して選択され、
好ましくは、第1及び第2のサイトカインが、I型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)、II型IFN(好ましくは、IFNγ)及びTNFαからなる群からそれぞれ独立して選択され、
好ましくは、第1及び第2のサイトカインが、IFNα、IFNβ、IFNγ及びTNFαからなる群からそれぞれ独立して選択される、
前記造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球の集団。 - (a)第1のサイトカインが、IFNαであり、且つ、第2のサイトカインが、IFNγであるか、
(b)第1のサイトカインが、IFNαであり、且つ、第2のサイトカインが、TNFαあるか、又は
(c)第1のサイトカインが、IFNγであり、且つ、第2のサイトカインが、TNFαであり、 好ましくは、第1のサイトカインが、IFNγであり、且つ、第2のサイトカインが、TNFαである、
請求項20又は21に記載の使用のためのHSC、HPC、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ、単球又は集団。 - 患者におけるがんの処置又は予防における使用のための、サイトカインをコードするヌクレオチド配列に作動可能に連結した少なくとも1つのmir-130a及び/又はmir-126標的配列を含むベクターを含む造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球であって、サイトカインが、インターフェロン(IFN)又は腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)であり、
好ましくは、IFNが、II型IFN(好ましくは、IFNγ)又はI型IFN(好ましくは、IFNα又はIFNβ)であり、
より好ましくは、II型IFNが、IFNγである、
前記造血幹細胞(HSC)、造血前駆細胞(HPC)、骨髄/単球にコミットした前駆細胞、マクロファージ又は単球。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1706410.6 | 2017-04-21 | ||
GBGB1706410.6A GB201706410D0 (en) | 2017-04-21 | 2017-04-21 | Type 1 interferon gene therapy |
GBGB1801511.5A GB201801511D0 (en) | 2018-01-30 | 2018-01-30 | Gene therapy |
GB1801511.5 | 2018-01-30 | ||
PCT/EP2018/060238 WO2018193119A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | Gene therapy |
JP2019556929A JP7252135B2 (ja) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | 遺伝子療法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019556929A Division JP7252135B2 (ja) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | 遺伝子療法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023078376A true JP2023078376A (ja) | 2023-06-06 |
Family
ID=62165525
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019556929A Active JP7252135B2 (ja) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | 遺伝子療法 |
JP2023046113A Pending JP2023078376A (ja) | 2017-04-21 | 2023-03-23 | 遺伝子療法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019556929A Active JP7252135B2 (ja) | 2017-04-21 | 2018-04-20 | 遺伝子療法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200078408A1 (ja) |
EP (1) | EP3612624A1 (ja) |
JP (2) | JP7252135B2 (ja) |
KR (1) | KR20200020677A (ja) |
CN (1) | CN110785488A (ja) |
AU (1) | AU2018253959A1 (ja) |
BR (1) | BR112019021953A2 (ja) |
CA (1) | CA3060145A1 (ja) |
SG (1) | SG11201909814WA (ja) |
WO (1) | WO2018193119A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11202108680XA (en) * | 2019-02-22 | 2021-09-29 | Oncolytics Biotech Inc | T cell repertoire dynamics and oncolytic viral therapy |
US20220362304A1 (en) * | 2019-03-20 | 2022-11-17 | 2Seventy Bio, Inc. | Adoptive cell therapy |
CN112280829B (zh) * | 2020-04-07 | 2023-12-26 | 南方科技大学 | 一种试剂盒、样本标记方法、单细胞测序方法 |
EP4242297A1 (en) * | 2020-11-03 | 2023-09-13 | EdiGene (GuangZhou) Inc. | Cell preparation, use of protein in characterizing hematopoietic stem cells, and method for determining hematopoietic stem cells |
CN114807155A (zh) * | 2021-01-18 | 2022-07-29 | 华东师范大学 | 用于基因编辑的组合物及其应用 |
WO2024068617A1 (en) * | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Institut Curie | Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9803351D0 (en) * | 1998-02-17 | 1998-04-15 | Oxford Biomedica Ltd | Anti-viral vectors |
GB0009760D0 (en) | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Oxford Biomedica Ltd | Method |
ES2786039T3 (es) * | 2009-04-30 | 2020-10-08 | Ospedale San Raffaele Srl | Vector génico |
EP2946014A2 (en) * | 2013-01-17 | 2015-11-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
US20180362975A1 (en) * | 2015-12-04 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for immunooncology |
-
2018
- 2018-04-20 US US16/604,484 patent/US20200078408A1/en active Pending
- 2018-04-20 CA CA3060145A patent/CA3060145A1/en active Pending
- 2018-04-20 BR BR112019021953-6A patent/BR112019021953A2/pt unknown
- 2018-04-20 AU AU2018253959A patent/AU2018253959A1/en active Pending
- 2018-04-20 WO PCT/EP2018/060238 patent/WO2018193119A1/en active Application Filing
- 2018-04-20 SG SG11201909814W patent/SG11201909814WA/en unknown
- 2018-04-20 KR KR1020197034111A patent/KR20200020677A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-04-20 EP EP18724470.2A patent/EP3612624A1/en active Pending
- 2018-04-20 JP JP2019556929A patent/JP7252135B2/ja active Active
- 2018-04-20 CN CN201880040639.9A patent/CN110785488A/zh active Pending
-
2023
- 2023-03-23 JP JP2023046113A patent/JP2023078376A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3060145A1 (en) | 2018-10-25 |
JP7252135B2 (ja) | 2023-04-04 |
BR112019021953A2 (pt) | 2020-07-21 |
AU2018253959A1 (en) | 2019-11-21 |
EP3612624A1 (en) | 2020-02-26 |
JP2020517261A (ja) | 2020-06-18 |
US20200078408A1 (en) | 2020-03-12 |
KR20200020677A (ko) | 2020-02-26 |
SG11201909814WA (en) | 2019-11-28 |
WO2018193119A1 (en) | 2018-10-25 |
CN110785488A (zh) | 2020-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11344577B2 (en) | Car+ T cells genetically modified to eliminate expression of T-cell receptor and/or HLA | |
KR102618231B1 (ko) | 변형된 만능성 줄기 세포, 및 제조 및 사용 방법 | |
JP7252135B2 (ja) | 遺伝子療法 | |
KR102357004B1 (ko) | 입양 세포 면역요법의 효능을 강화하기 위한 조성물 및 방법 | |
US11186824B2 (en) | Methods for engineering allogeneic T cell to increase their persistence and/or engraftment into patients | |
JP2022050420A (ja) | キメラ抗原受容体発現細胞の製造法 | |
TW202134264A (zh) | 嵌合抗原受體及其用途 | |
CA3020993A1 (en) | Salvage chimeric antigen receptor systems | |
KR20210021522A (ko) | Cd79a 키메라 항원 수용체 | |
CN117441010A (zh) | 从诱导多能干细胞产生α-βT细胞的组合物和方法 | |
JP2024513514A (ja) | Nk細胞およびcd38-標的抗体を用いた癌治療 | |
US20230226181A1 (en) | GENETIC ENGINEERING OF gamma delta T CELLS FOR IMMUNOTHERAPY | |
EA046120B1 (ru) | Генная терапия | |
JP2024502170A (ja) | 癌のための改良された養子細胞移植療法 | |
Leonard | Ex vivo manipulation of CD8 T cells to improve adoptive cell therapy against cancer | |
Valia | Emerging Natural Killer Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia | |
WO2023230014A1 (en) | Binding proteins and engineered cells specific for neoantigens and uses thereof | |
WO2023235440A2 (en) | Compositions and methods comprising chimeric adaptor polypeptides | |
CN117835991A (zh) | 嵌合共刺激性受体、趋化因子受体及其在细胞免疫治疗中的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230421 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230421 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240305 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20240311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20240311 |