JP2023078118A - 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ-グルコシダーゼ - Google Patents
炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ-グルコシダーゼ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023078118A JP2023078118A JP2023017964A JP2023017964A JP2023078118A JP 2023078118 A JP2023078118 A JP 2023078118A JP 2023017964 A JP2023017964 A JP 2023017964A JP 2023017964 A JP2023017964 A JP 2023017964A JP 2023078118 A JP2023078118 A JP 2023078118A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rhgaa
- leu
- pro
- gly
- ala
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 title description 15
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 title description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 title description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 title description 3
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 89
- 101001018026 Homo sapiens Lysosomal alpha-glucosidase Proteins 0.000 claims abstract description 81
- 102000045921 human GAA Human genes 0.000 claims abstract description 81
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 95
- 229940091827 lumizyme Drugs 0.000 claims description 78
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 73
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 73
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 claims description 64
- 201000004502 glycogen storage disease II Diseases 0.000 claims description 63
- 208000032007 Glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 claims description 60
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 47
- 102100033448 Lysosomal alpha-glucosidase Human genes 0.000 claims description 43
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 claims description 39
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 claims description 32
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 claims description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 31
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 31
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims description 21
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 claims description 19
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 9
- 229960004593 alglucosidase alfa Drugs 0.000 claims description 8
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 claims description 3
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- VFRROHXSMXFLSN-KVTDHHQDSA-N aldehydo-D-mannose 6-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O VFRROHXSMXFLSN-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N D-Mannose-6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-QTVWNMPRSA-N 0.000 abstract description 68
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 61
- 101710145225 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 45
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 description 28
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 description 28
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 25
- 229940103023 myozyme Drugs 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 19
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 19
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 19
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 17
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 16
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 13
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 12
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 12
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 12
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 8
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 7
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010009254 Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 7
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- 101710116782 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 6
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 6
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 6
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 6
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N Pro-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 5
- CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLJLVCYFABNTHP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 5
- LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N duvoglustat Chemical compound OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LXBIFEVIBLOUGU-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 5
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 5
- OMFMCIVBKCEMAK-CYDGBPFRSA-N Ala-Leu-Val-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OMFMCIVBKCEMAK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 4
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BOKLLPVAQDSLHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 4
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 4
- TZFQICWZWFNIKU-KKUMJFAQSA-N Asn-Leu-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TZFQICWZWFNIKU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 4
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XZUUUKNKNWVPHQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N His-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O BCISUQVFDGYZBO-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 4
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FMEICTQWUKNAGC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 4
- BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N Met-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N Pro-Phe-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 AJNGQVUFQUVRQT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N Ser-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N Thr-Arg-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 4
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 4
- ZEJBJDHSQPOVJV-UAXMHLISSA-N Thr-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZEJBJDHSQPOVJV-UAXMHLISSA-N 0.000 description 4
- WYKFHMXJQQQNQL-UHFFFAOYSA-N Tyr-Arg-Pro-Tyr Natural products C1CCC(C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(O)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 WYKFHMXJQQQNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNERGSKJJZQGEA-JYJNAYRXSA-N Tyr-Met-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N HNERGSKJJZQGEA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 4
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 4
- -1 chaperones Chemical class 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 4
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 108010064486 phenylalanyl-leucyl-valine Proteins 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 4
- 210000001189 slow twitch fiber Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 4
- 210000003854 type 2 muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010005834 tyrosyl-alanyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZJIHMALTJRDNQI-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC[C@H]1NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O ZJIHMALTJRDNQI-VFQQELCFSA-N 0.000 description 3
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 3
- UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N Ala-Arg-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IKKVASZHTMKJIR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N Ala-Gly-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N 0.000 description 3
- LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N Ala-His-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N 0.000 description 3
- FAJIYNONGXEXAI-CQDKDKBSSA-N Ala-His-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 FAJIYNONGXEXAI-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 3
- PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PNALXAODQKTNLV-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- NMXKFWOEASXOGB-QSFUFRPTSA-N Ala-Ile-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NMXKFWOEASXOGB-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 3
- LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N Ala-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LXAARTARZJJCMB-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 3
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PIXQDIGKDNNOOV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N Ala-Phe-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 3
- CKIBTNMWVMKAHB-RWGOJESNSA-N Ala-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 CKIBTNMWVMKAHB-RWGOJESNSA-N 0.000 description 3
- USNSOPDIZILSJP-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USNSOPDIZILSJP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N Arg-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N Arg-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YKZJPIPFKGYHKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ZPWMEWYQBWSGAO-ZJDVBMNYSA-N Arg-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZPWMEWYQBWSGAO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 3
- UGJLILSJKSBVIR-ZFWWWQNUSA-N Arg-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 UGJLILSJKSBVIR-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 3
- AZHXYLJRGVMQKW-UMPQAUOISA-N Arg-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O AZHXYLJRGVMQKW-UMPQAUOISA-N 0.000 description 3
- PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N Arg-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- MFFOYNGMOYFPBD-DCAQKATOSA-N Asn-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MFFOYNGMOYFPBD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N Asn-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- ODBSSLHUFPJRED-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ODBSSLHUFPJRED-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N Asn-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N REQUGIWGOGSOEZ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- AMRANMVXQWXNAH-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AMRANMVXQWXNAH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VIRHEUMYXXLCBF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- RQYMKRMRZWJGHC-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RQYMKRMRZWJGHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JNNVNVRBYUJYGS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PAYPSKIBMDHZPI-CIUDSAMLSA-N Asp-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PAYPSKIBMDHZPI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N Asp-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O PWAIZUBWHRHYKS-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N Cys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PQHYZJPCYRDYNE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- ZFHXNNXMNLWKJH-HJPIBITLSA-N Cys-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZFHXNNXMNLWKJH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 3
- LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N LPBUBIHAVKXUOT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N Deoxymannojirimycin Natural products OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJAYYNIXQNERSO-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FJAYYNIXQNERSO-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- LPYPANUXJGFMGV-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LPYPANUXJGFMGV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ZQPOVSJFBBETHQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZQPOVSJFBBETHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CAXXTYYGFYTBPV-IUCAKERBSA-N Gln-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CAXXTYYGFYTBPV-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- YJSCHRBERYWPQL-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N YJSCHRBERYWPQL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- RNPGPFAVRLERPP-QEJZJMRPSA-N Gln-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RNPGPFAVRLERPP-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- JKDBRTNMYXYLHO-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-Leu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JKDBRTNMYXYLHO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N Gln-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 3
- FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N Glu-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FHPXTPQBODWBIY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N Glu-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N Glu-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CBWKURKPYSLMJV-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 3
- FGSGPLRPQCZBSQ-AVGNSLFASA-N Glu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FGSGPLRPQCZBSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QCMVGXDELYMZET-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N Glu-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O GPSHCSTUYOQPAI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- UMZHHILWZBFPGL-LOKLDPHHSA-N Glu-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O UMZHHILWZBFPGL-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 3
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- QIZJOTQTCAGKPU-KWQFWETISA-N Gly-Ala-Tyr Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QIZJOTQTCAGKPU-KWQFWETISA-N 0.000 description 3
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- UEGIPZAXNBYCCP-NKWVEPMBSA-N Gly-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(=O)O UEGIPZAXNBYCCP-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N Gly-His-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 ADZGCWWDPFDHCY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- FXLVSYVJDPCIHH-STQMWFEESA-N Gly-Phe-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FXLVSYVJDPCIHH-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 3
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYMSVYVUSPSAAO-IHRRRGAJSA-N His-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYMSVYVUSPSAAO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- WGVPDSNCHDEDBP-KKUMJFAQSA-N His-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WGVPDSNCHDEDBP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- UPGJWSUYENXOPV-HGNGGELXSA-N His-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UPGJWSUYENXOPV-HGNGGELXSA-N 0.000 description 3
- NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N His-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- SKYULSWNBYAQMG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SKYULSWNBYAQMG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- LJUIEESLIAZSFR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LJUIEESLIAZSFR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LVXFNTIIGOQBMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- KHUFDBQXGLEIHC-BZSNNMDCSA-N His-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 KHUFDBQXGLEIHC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- JSQIXEHORHLQEE-MEYUZBJRSA-N His-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JSQIXEHORHLQEE-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N His-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- PBVQWNDMFFCPIZ-ULQDDVLXSA-N His-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 PBVQWNDMFFCPIZ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- YERBCFWVWITTEJ-NAZCDGGXSA-N His-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N)O YERBCFWVWITTEJ-NAZCDGGXSA-N 0.000 description 3
- KFQDSSNYWKZFOO-LSJOCFKGSA-N His-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KFQDSSNYWKZFOO-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LOXMWQOKYBGCHF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N Ile-Gly-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PDTMWFVVNZYWTR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N Ile-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UWLHDGMRWXHFFY-HPCHECBXSA-N 0.000 description 3
- YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 3
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XLXPYSDGMXTTNQ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 3
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 3
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N 0.000 description 3
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- CUXRXAIAVYLVFD-ULQDDVLXSA-N Leu-Arg-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUXRXAIAVYLVFD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- WCTCIIAGNMFYAO-DCAQKATOSA-N Leu-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WCTCIIAGNMFYAO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N Leu-Gln-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVVBWTWPNFDYBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N Leu-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVJVUYQWFYMGJS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N Leu-Met-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 3
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- OLWAOWXIADGIJG-AVGNSLFASA-N Met-Arg-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O OLWAOWXIADGIJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N Met-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N Met-Gly-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O GVIVXNFKJQFTCE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- LSXGADJXBDFXQU-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LSXGADJXBDFXQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N Phe-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- FXYXBEZMRACDDR-KKUMJFAQSA-N Phe-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FXYXBEZMRACDDR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- FXPZZKBHNOMLGA-HJWJTTGWSA-N Phe-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FXPZZKBHNOMLGA-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 3
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- SRILZRSXIKRGBF-HRCADAONSA-N Phe-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N SRILZRSXIKRGBF-HRCADAONSA-N 0.000 description 3
- AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AAERWTUHZKLDLC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- JLDZQPPLTJTJLE-IHPCNDPISA-N Phe-Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JLDZQPPLTJTJLE-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- BQMFWUKNOCJDNV-HJWJTTGWSA-N Phe-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BQMFWUKNOCJDNV-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 3
- DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBALDZKOTNSBFM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XKHCJJPNXFBADI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- FISHYTLIMUYTQY-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FISHYTLIMUYTQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- HATVCTYBNCNMAA-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HATVCTYBNCNMAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N Pro-Thr-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 3
- JRBWMRUPXWPEID-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Cys Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 JRBWMRUPXWPEID-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- QMABBZHZMDXHKU-FKBYEOEOSA-N Pro-Tyr-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QMABBZHZMDXHKU-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 3
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QWZIOCFPXMAXET-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QWZIOCFPXMAXET-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N Ser-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ZFVFHHZBCVNLGD-GUBZILKMSA-N Ser-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFVFHHZBCVNLGD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=C(O)C=C1 HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 3
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N Thr-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 3
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- YUOCMLNTUZAGNF-KLHWPWHYSA-N Thr-His-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O YUOCMLNTUZAGNF-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 3
- YDWLCDQXLCILCZ-BWAGICSOSA-N Thr-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YDWLCDQXLCILCZ-BWAGICSOSA-N 0.000 description 3
- XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N XYFISNXATOERFZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 3
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N Thr-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 3
- YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWJDQTTXXZDJKV-BPUTZDHNSA-N Trp-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TWJDQTTXXZDJKV-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N Trp-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- PHNBFZBKLWEBJN-BPUTZDHNSA-N Trp-Glu-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PHNBFZBKLWEBJN-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- DZIKVMCFXIIETR-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DZIKVMCFXIIETR-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- HLDFBNPSURDYEN-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N HLDFBNPSURDYEN-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 3
- WMIUTJPFHMMUGY-ZFWWWQNUSA-N Trp-Pro-Gly Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)NCC(=O)O WMIUTJPFHMMUGY-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 3
- ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- QHWMVGCEQAPQDK-UMPQAUOISA-N Trp-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O QHWMVGCEQAPQDK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 3
- FHHYVSCGOMPLLO-IHPCNDPISA-N Trp-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHHYVSCGOMPLLO-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N Tyr-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N 0.000 description 3
- YGKVNUAKYPGORG-AVGNSLFASA-N Tyr-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YGKVNUAKYPGORG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 3
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 3
- YSGAPESOXHFTQY-IHRRRGAJSA-N Tyr-Met-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N YSGAPESOXHFTQY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N Tyr-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O XUIOBCQESNDTDE-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N Val-Ala-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N YFOCMOVJBQDBCE-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- UBTBGUDNDFZLGP-SRVKXCTJSA-N Val-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UBTBGUDNDFZLGP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZQGPWORGSNRQLN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- WHVSJHJTMUHYBT-SRVKXCTJSA-N Val-Met-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N WHVSJHJTMUHYBT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 3
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 108010010679 lysyl-valyl-leucyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 108010034507 methionyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 3
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- XEOXPCNONWHHSW-AVGNSLFASA-N Arg-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N XEOXPCNONWHHSW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N Asp-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KBJVTFWQWXCYCQ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 101150115151 GAA gene Proteins 0.000 description 2
- WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 2
- 102000038460 IGF Type 2 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010031792 IGF Type 2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N Phe-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- UGDMQJSXSSZUKL-IHRRRGAJSA-N Pro-Ser-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O UGDMQJSXSSZUKL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N Trp-Val-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)=CNC2=C1 RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 2
- USLVEJAHTBLSIL-CYDGBPFRSA-N Val-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C USLVEJAHTBLSIL-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004717 laryngeal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 1
- HJGZVLLLBJLXFC-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HJGZVLLLBJLXFC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NLOMBWNGESDVJU-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NLOMBWNGESDVJU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N Ala-Phe-Pro Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N 0.000 description 1
- FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NHWYNIZWLJYZAG-XVYDVKMFSA-N Ala-Ser-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N NHWYNIZWLJYZAG-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N Ala-Thr-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N Arg-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N Arg-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010051330 Arg-Pro-Gly-Pro Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N Asn-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GMRGSBAMMMVDGG-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N GMRGSBAMMMVDGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N Asn-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- GFFRWIJAFFMQGM-NUMRIWBASA-N Asn-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFFRWIJAFFMQGM-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N Asn-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MVXJBVVLACEGCG-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- XZFONYMRYTVLPL-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XZFONYMRYTVLPL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OEUQMKNNOWJREN-AVGNSLFASA-N Asp-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N OEUQMKNNOWJREN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N Asp-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZSJFGGSPCCHMNE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N Asp-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WOKXEQLPBLLWHC-IHRRRGAJSA-N Asp-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WOKXEQLPBLLWHC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- JGLWFWXGOINXEA-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGLWFWXGOINXEA-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010051093 Cardiopulmonary failure Diseases 0.000 description 1
- PKNIZMPLMSKROD-BIIVOSGPSA-N Cys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N PKNIZMPLMSKROD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- BNRHLRWCERLRTQ-BPUTZDHNSA-N Cys-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N BNRHLRWCERLRTQ-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- GHUVBPIYQYXXEF-SRVKXCTJSA-N Cys-Cys-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 GHUVBPIYQYXXEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YJIUYQKQBBQYHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IPHGBVYWRKCGKG-FXQIFTODSA-N Gln-Cys-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IPHGBVYWRKCGKG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N Gln-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BJPPYOMRAVLXBY-YUMQZZPRSA-N Gln-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BJPPYOMRAVLXBY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FGWRYRAVBVOHIB-XIRDDKMYSA-N Gln-Pro-Trp Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O FGWRYRAVBVOHIB-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- NVHJGTGTUGEWCG-ZVZYQTTQSA-N Gln-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NVHJGTGTUGEWCG-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- AKDOUBMVLRCHBD-SIUGBPQLSA-N Gln-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AKDOUBMVLRCHBD-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N Glu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PHONAZGUEGIOEM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O AIGROOHQXCACHL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N Glu-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DVLZZEPUNFEUBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IRXNJYPKBVERCW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RXESHTOTINOODU-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RXESHTOTINOODU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- MZZSCEANQDPJER-ONGXEEELSA-N Gly-Ala-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MZZSCEANQDPJER-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XUORRGAFUQIMLC-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN)O XUORRGAFUQIMLC-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- LJXWZPHEMJSNRC-KBPBESRZSA-N Gly-Gln-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LJXWZPHEMJSNRC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Leu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- TTYVAUJGNMVTRN-GJZGRUSLSA-N Gly-Met-Trp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)CN TTYVAUJGNMVTRN-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- DHNXGWVNLFPOMQ-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)CN DHNXGWVNLFPOMQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Arg Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N Gly-Thr-Trp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O WSWWTQYHFCBKBT-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 208000032008 Glycogen storage disease due to glycogen debranching enzyme deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010053250 Glycogen storage disease type III Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- HDXNWVLQSQFJOX-SRVKXCTJSA-N His-Arg-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HDXNWVLQSQFJOX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JWTKVPMQCCRPQY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N His-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VHHYJBSXXMPQGZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FLYSHWAAHYNKRT-JYJNAYRXSA-N His-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FLYSHWAAHYNKRT-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N His-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N His-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CKONPJHGMIDMJP-IHRRRGAJSA-N His-Val-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CKONPJHGMIDMJP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHCVYQKVKOLAIU-NAKRPEOUSA-N Ile-Cys-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N JHCVYQKVKOLAIU-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WZDCVAWMBUNDDY-KBIXCLLPSA-N Ile-Glu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N WZDCVAWMBUNDDY-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N Leu-Asp-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O ULXYQAJWJGLCNR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LAGPXKYZCCTSGQ-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LAGPXKYZCCTSGQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YWYQSLOTVIRCFE-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YWYQSLOTVIRCFE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- MAXILRZVORNXBE-PMVMPFDFSA-N Leu-Phe-Trp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MAXILRZVORNXBE-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- YWFZWQKWNDOWPA-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YWFZWQKWNDOWPA-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N Leu-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O HOMFINRJHIIZNJ-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N Lys-Gln-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XBAJINCXDBTJRH-WDSOQIARSA-N Lys-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XBAJINCXDBTJRH-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000489861 Maximus Species 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BLIPQDLSCFGUFA-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BLIPQDLSCFGUFA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YCUSPBPZVJDMII-YUMQZZPRSA-N Met-Gly-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YCUSPBPZVJDMII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N Met-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BCRQJDMZQUHQSV-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DBXMFHGGHMXYHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UDOYVQQKQHZYMB-DCAQKATOSA-N Met-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDOYVQQKQHZYMB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YGNUDKAPJARTEM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010040066 N-acetylglucosamine-1-phosphodiester alpha-N-acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- PPHFTNABKQRAJV-JYJNAYRXSA-N Phe-His-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N PPHFTNABKQRAJV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N Phe-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SMFGCTXUBWEPKM-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- JKJSIYKSGIDHPM-WBAXXEDZSA-N Phe-Phe-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O JKJSIYKSGIDHPM-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N Phe-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BONHGTUEEPIMPM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 241000223503 Platysma Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N Pro-Ala-His Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O FCCBQBZXIAZNIG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DRVIASBABBMZTF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWAQEUOYCYMGHB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N Pro-Asp-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GURGCNUWVSDYTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- CPRLKHJUFAXVTD-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CPRLKHJUFAXVTD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AWQGDZBKQTYNMN-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O AWQGDZBKQTYNMN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AJBQTGZIZQXBLT-STQMWFEESA-N Pro-Phe-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 AJBQTGZIZQXBLT-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CWZUFLWPEFHWEI-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CWZUFLWPEFHWEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEUACYMXJKXALX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000411545 Punargentus Species 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N Ser-Ala-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DWUIECHTAMYEFL-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N Ser-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N Ser-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PURRNJBBXDDWLX-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- QNBVFKZSSRYNFX-CUJWVEQBSA-N Ser-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O QNBVFKZSSRYNFX-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- WMZVVNLPHFSUPA-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 WMZVVNLPHFSUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- JOHPFOKBAAOQDI-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N JOHPFOKBAAOQDI-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- SDFUZKIAHWRUCS-QEJZJMRPSA-N Ser-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SDFUZKIAHWRUCS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N Thr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- LHUBVKCLOVALIA-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LHUBVKCLOVALIA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N Thr-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CCCN=C(N)N WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- RJBFAHKSFNNHAI-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O RJBFAHKSFNNHAI-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O CQNFRKAKGDSJFR-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONNSECRQFSTMCC-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- DDDLIMCZFKOERC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N DDDLIMCZFKOERC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O KZURUCDWKDEAFZ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- GQPQJNMVELPZNQ-GBALPHGKSA-N Thr-Ser-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O GQPQJNMVELPZNQ-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- DXDMNBJJEXYMLA-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 DXDMNBJJEXYMLA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- DVIIYMVCSUQOJG-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DVIIYMVCSUQOJG-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N Tyr-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N Tyr-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UNUZEBFXGWVAOP-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HHFMNAVFGBYSAT-IGISWZIWSA-N Tyr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N HHFMNAVFGBYSAT-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- BSCBBPKDVOZICB-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BSCBBPKDVOZICB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RCMWNNJFKNDKQR-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RCMWNNJFKNDKQR-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N Tyr-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- CWOSXNKDOACNJN-BZSNNMDCSA-N Val-Arg-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N CWOSXNKDOACNJN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZMDCGGKHRKNWKD-LAEOZQHASA-N Val-Asn-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZMDCGGKHRKNWKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N Val-Cys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- HURRXSNHCCSJHA-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HURRXSNHCCSJHA-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- CELJCNRXKZPTCX-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CELJCNRXKZPTCX-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N Val-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N BVWPHWLFGRCECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- APEBUJBRGCMMHP-HJWJTTGWSA-N Val-Ile-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 APEBUJBRGCMMHP-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SVLAAUGFIHSJPK-JYJNAYRXSA-N Val-Trp-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N SVLAAUGFIHSJPK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N Val-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NLNCNKIVJPEFBC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000852 deltoid muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000002388 eustachian tube Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004543 glycogen storage disease III Diseases 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-prolyl-L-arginine Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O JYPCXBJRLBHWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000036545 infantile onset glycogen storage disease due to acid maltase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000001184 pharyngeal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 210000002176 pterygoid muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003689 pubic bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 210000001139 rectus abdominis Anatomy 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001050 stape Anatomy 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002396 uvula Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/24—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2)
- C12N9/2402—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1)
- C12N9/2465—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2) hydrolysing O- and S- glycosyl compounds (3.2.1) acting on alpha-galactose-glycoside bonds, e.g. alpha-galactosidase (3.2.1.22)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
- C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
- C12Y302/0102—Alpha-glucosidase (3.2.1.20)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/02—Cells for production
Abstract
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2014年9月30日に出願された米国仮特許出願第62/057,842号明細書、2014年9月30日に出願された米国仮特許出願第62/057,847号明細書、2015年2月5日に出願された米国仮特許出願第62/112,463号明細書および2015年3月19日に出願された米国仮特許出願第62/135,345号明細書に対する優先権の利益を主張し、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。
本出願は、2014年9月30日に出願された米国仮特許出願第62/057,842号明細書、2014年9月30日に出願された米国仮特許出願第62/057,847号明細書、2015年2月5日に出願された米国仮特許出願第62/112,463号明細書および2015年3月19日に出願された米国仮特許出願第62/135,345号明細書に対する優先権の利益を主張し、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。
本発明は、医学、遺伝学および組み換え糖タンパク質生化学の分野を含み、具体的には、マンノース6-リン酸担持グリカンの総含有量がより高い組み換えヒトアルファグルコシダーゼ(rhGAA)組成物に関し、このマンノース6-リン酸担持グリカンは筋細胞上のCIMPRを効率的に標的にし、かつその後にrhGAAをリソソームへ送達し、このリソソームにおいて、rhGAAは、異常に高レベルの蓄積グリコーゲンを分解することができる。本発明のrhGAAは、従来のrhGAA製品と比較して筋細胞への優れたターゲティングおよびその後のリソソームへの送達を示し、かつポンペ病を有する対象の酵素補充療法に対して本発明のrhGAAを特に有効とするその他の薬物動態特性を示す。
ポンペ病用の既存の酵素補充療法では、M6P担持グリカンおよびビス-M6P担持グリカンの総含有量が低い従来のrhGAA製品が使用される。従来の製品は、Lumizyme(登録商標)、Myozyme(登録商標)およびアルグルコシダーゼアルファという名称で知られている。「Lumizyme」および「Myozyme」は、Genzymeにより生物製剤として製造または市販され、かつ米国食品医薬品局により承認されている従来型のrhGAAであり、Physician’s Desk Reference(2014)(これは参照により本明細書に援用される)を参照してまたは2014年10月1日時点においてFDAにより米国内での使用に承認された「Lumizyme(登録商標)」または「Myozyme(登録商標)」という名称の製品で説明される。アルグルコシダーゼアルファは、化学名[199-アルギニン,223-ヒスチジン]プレプロ-α-グルコシダーゼ(ヒト);分子式、C4758H7262N1274O1369S35;CAS番号420794-05-0として同定されている。これらの製品は、グリコーゲン貯蔵症II型(GSD-II)または酸性マルターゼ欠損症としても知られているポンペ病を有する対象に投与される。酵素補充療法は、rhGAAを投与してリソソーム中において欠損しているGAAを置き換え、それによりリソソームグリコーゲンを分解する細胞の能力を回復させることにより、ポンペ病を処置しようとする。
ポンペ病は、酸性α-グルコシダーゼ(GAA)活性の欠乏に起因する遺伝性のリソソーム貯蔵症である。ポンペ病の罹患者は、グリコーゲンを分解する酵素である酸性アルファ-グルコシダーゼ(GAA)と、身体がエネルギー源として使用する物質とを欠いているか、またはこれらのGAAおよび物質のレベルが低下している。この酵素欠乏により、リソソーム中において過剰なグリコーゲン蓄積が起こり、このリソソームは、グリコーゲンとその他の細胞残屑または老廃物とを通常分解する酵素を含む細胞内オルガネラである。ポンペ病を有する対象のある種の組織(特に筋肉)中でのグリコーゲン蓄積により、正常に機能する細胞の能力が損なわれる。ポンペ病では、グリコーゲンは適切に代謝されず、リソソーム中に次第に蓄積し、特に骨格筋細胞中に次第に蓄積し、乳児発症型の疾患では心筋肉細胞中に次第に蓄積する。グリコーゲンの蓄積により、筋細胞および神経細胞が損傷し、その他の患部組織中の細胞も損傷する。
従来、発症年齢に応じて、ポンペ病は早期乳児型または後期発症型のいずれかとして臨床的に認識される。発症年齢は、ポンペ病を引き起こす遺伝子変異の重症度に対応する傾向がある。最も重症の遺伝子変異は、乳児期の早発性疾患として現れるGAA活性の完全な喪失を引き起こす。GAA活性を低下させるが完全には排除しない遺伝子変異は、発症および進行が遅延しているポンペ病の形態と関連している。乳児発症性ポンペ病は出生直後に現れ、筋力低下、呼吸不全および心不全を特徴とする。未処置の場合、通常は2年以内に死亡する。若年発症性および成人発症性のポンペ病は後年に現れ、通常は乳児発症性疾患と比べて緩やかに進行する。この形態の疾患は概して心臓に影響を及ぼさないが、骨格筋と呼吸に関与する骨格筋との衰弱により死に到ることもある。
現在のポンペ病の非対症療法的処置として、Lumizyme(登録商標)またはMyozyme(登録商標)等の組み換えヒトGAA(rhGAA)を使用する酵素補充療法(ERT)が挙げられる。このrhGAAは、ポンペ病を有する対象中において欠如または欠損しているGAAを置き換えるためにまたは補充するために投与される。しかしながら、従来のrhGAA製品中のrhGAAの大部分は筋組織を標的としないことから、rhGAAは投与後に非生産的に除去される。
これは、rhGAA分子の標的を標的筋細胞上のCIMPRに設定する(rhGAA分子はその後に細胞のリソソーム中へと運ばれる)M6P担持グリカンおよびビス-M6P担持グリカンの総含有量が従来のrhGAAでは高くないために起こる。酵素補充療法のためのrhGAAのこの細胞取り込みは、後の外因性酵素のリソソームへの送達のために細胞表面上に存在するカチオン非依存性マンノース6-リン酸受容体(CIMPR)に結合する特定の炭水化物(マンノース-6-リン酸(M6P))によって促進される。
rhGAA上には7種の潜在的なN結合グリコシル化部位が存在する。存在するN結合オリゴ糖(N-グリカン)のタイプでは各グリコシル化部位が不均一であることから、rhGAAは、タンパク質と、M6P受容体およびその他の炭水化物受容体に対する様々な結合親和性を有するN-グリカンとの複合混合物からなる。1個のM6P基(モノ-M6P)を有する高マンノースN-グリカンを含むrhGAAは、低い(約6,000nM)親和性でCIMPRに結合するが、同一のN-グリカン上に2個のM6P基(ビス-M6P)を含むrhGAAは、高い(約2nM)親和性で結合する。非リン酸化グリカン、モノ-M6Pグリカンおよびビス-M6Pグリカンの代表的な構造を図1Aに示す。マンノース-6-P基を図1Bに示す。リソソーム内に入ると、rhGAAは蓄積グリコーゲンを酵素的に分解することができる。しかしながら、従来のrhGAAはM6P担持グリカンおよびビス-M6P担持グリカンの総レベルが低く、そのため、標的筋細胞はリソソームへのrhGAAの下位送達(inferior delivery)を生じにくい。これらの従来の製品中のrhGAA分子の大部分はリン酸化N-グリカンを有しておらず、そのためCIMPRに対する親和性を欠如している。非リン酸化高マンノースグリカンはマンノース受容体によっても除去され得、ERTの非生産的クリアランスが起こる(図2)。
rhGAA上には、ガラクトースおよびシアル酸を含む複合炭水化物であるその他のタイプのN-グリカンも存在する。複合体N-グリカンはリン酸化されていないことから、この複合体N-グリカンはCIMPRに対する親和性を有しない。しかしながら、露出しているガラクトース残基を有する複合型N-グリカンは、肝臓の肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に対する中~高の親和性を有し、rhGAAの迅速な非生産的クリアランスが起こる(図2)。
GAAまたはrhGAAのグリコシル化は、M6P基を生成するために、Canfieldらの米国特許第6,534,300号明細書で説明されているホスホトランスフェラーゼおよび露出酵素(uncovering enzyme)によりin vitroで酵素的に改変され得る。酵素的グリコシル化を適切に制御することはできず、望ましくない免疫学的特性および薬理学的特性を有するrhGAAが生じる。酵素的改変rhGAAは、全てがホスホトランスフェラーゼ/露出酵素によりin vitroで潜在的におよび酵素的にリン酸化され得る高マンノースN-グリカンのみを含む場合があり、1個のGAA当たり平均5~6個のM6P基を含む場合がある。GAAのin vitroでの酵素的処理によって生じるグリコシル化パターンは、付加的な末端マンノース残基(特に非リン酸化末端マンノース残基)が改変rhGAAの薬物動態に悪影響を及ぼすことから問題である。そのような酵素的改変産物がin vivoで投与される場合、このマンノース基は、GAAの非生産的クリアランスを増加させ、免疫細胞による酵素的改変GAAの取り込みを増加させ、心筋または骨格筋の筋細胞等の標的組織に到達するGAAの少なさに起因してrhGAAの治療効果を低下させる。例えば、末端非リン酸化マンノース残基は、酵素的改変rhGAAの迅速なクリアランスおよびrhGAAの標的組織へのターゲティングの低下をもたらす肝臓および脾臓中でのマンノース受容体用のリガンドとして知られている。更に、末端非リン酸化マンノース残基を有する高マンノースN-グリカンを有する酵素的改変GAAのグリコシル化パターンは、この酵素的改変rhGAAに対する免疫応答またはアレルギー応答(例えば、命に関わる重度のアレルギー(アナフィラキシー)反応または過敏性反応)を引き起こすリスクを増大させる酵母、カビおよび機能内で起こる糖タンパク質のグリコシル化パターンに類似している。
上記で説明したように、Lumizyme(登録商標)のような従来のrhGAA製品は、モノリン酸化グリカンのレベルが低く、ビスリン酸化グリカンは更に低い。ポンペ病の治療が有効であるには、rhGAAを筋細胞中のリソソームへと送達する必要がある。従来のrhGAAでのモノ-M6Pターゲティング基およびビス-M6Pターゲティング基の低い総量により、CIMPRによる細胞取り込みおよびリソソーム送達が制限され、そのため、従来の酵素補充療法が非効率になる。例えば、20mg/kg以上の用量での従来のrhGAA製品はポンペ病の一部の態様を寛解させるが、多くの標的組織(特に骨格筋)中の蓄積グリコーゲンを十分に低減させて疾患の進行を逆転させることはできない。
従来の酵素補充療法のリソソームへの送達の非効率性に起因して、そのような療法は、GAAに対する免疫応答の発生等のその他の問題を伴うことが多い。従来のrhGAA中のGAAの大部分は、モノ-M6Pまたはビス-M6Pを担持するグリカンを含まず、このグリカンはrhGAAの標的を筋細胞に設定する。対象の免疫系は、この過剰な非リン酸化GAAに曝露されており、GAAを認識する有害な免疫応答を生じ得る。標的組織に侵入せず、かつリソソームに送達されない非リン酸化GAAに対する免疫応答の誘導により、投与されたrhGAAの免疫学的不活性化に起因する処置失敗のリスクが増大し、患者がrhGAA処置に対する有害な自己免疫反応またはアレルギー反応を経験するリスクが増大する。本発明に係るrhGAAは、この標的が設定されていない非リン酸化rhGAAを有意に少なく含み、そのため、この非リン酸化rhGAAへの患者の免疫系の曝露が低減する。
ロジスティック的に、より大きい用量は、対象者およびこの対象者を処置する医療専門家に更なる負担(例えば、rhGAAを静脈内投与するのに必要な注入時間が延びる)をかける。これは、従来のrhGAAが、筋細胞上のCIMPRを標的としない非リン酸化rhGAAをより高い含有量で含むからである。筋細胞上のCIMPRに結合してリソソームに侵入しないrhGAAは、リソソームでグリコーゲンを酵素的に分解しない。従来のrhGAAおよび本発明に係るrhGAAを同じ用量で投与する場合、本発明に係る組成物中のより多くのrhGAAが筋細胞上のCIMPRに結合し、次いでリソソームに送達される。本発明のrhGAAは、より少ない量のrhGAAを投与するが、同じまたはより多いrhGAAをリソソームに送達する選択肢を医師に提供する。
Myozyme(登録商標)、Lumizyme(登録商標)またはアルグルコシダーゼアルファ等の従来のrhGAAの製造に使用される現在の製造プロセスでは、細胞炭水化物の処理が当然のことながら複雑であり、操作することが極度に困難であることから、M6Pまたはビス-M6Pの含有量は有意に増加しなかった。従来のrhGAA製品のこれらの欠点を考慮して、本発明者らは、効率的にrhGAAの標的を筋細胞に設定してrhGAAをリソソームへ送達し、投与されたrhGAAの非生産的クリアランスを最小化し、その結果、より生産的にrhGAAの標的を筋組織に設定する方法を探すことに努め、それを特定した。
従来の形態のrhGAAのターゲティングおよび投与と関連する問題ならびにそのように良好に標的設定された形態のrhGAAの製造と関連する困難に対して、本発明者らは、従来のrhGAA組成物と比べてM6Pグリカンおよびビス-M6Pグリカンの含有量が高いことにより、筋組織中においてより効率的にCIMPRを標的とし、かつリソソームに送達されるrhGAAを製造するための手段を研究および開発した。更に、本発明のrhGAAは、非標的組織によるrhGAAの非生産的クリアランスを最小化する、十分に処理された複合型N-グリカンを有する。
Lumizyme(登録商標)等の従来のrhGAA製品を使用する現在の酵素補充処置と関連する問題を考慮して、熱心な研究および調査を経て、本発明者らは、筋細胞上のCIMPRを標的とし、かつ次いでrhGAAをリソソームに送達するモノ-M6Pグリカンおよびビス-M6Pグリカンの総含有量が有意に高いCHO細胞中でrhGAAを製造する方法を開発した。
この方法により製造されたrhGAAはまた、ポンペ病を有する対象への投与後に標的組織取り込みを増加させ、かつ非生産的クリアランスを低減させるrhGAAの全体的なグリコシル化パターンによる有利な薬物動態学的特性も有する。本発明者らは、ATB-200と表されるrhGAAにより例示されるように、本発明のrhGAAが、Lumizyme(登録商標)等の従来のrhGAAと比べて骨格筋組織の標的化でより強力であり、より効率的であることを示す。本発明に係るrhGAAは、ポンペ病を有する患者において筋組織を生産的に標的とし、図2に示すようにrhGAAの非生産的クリアランスを低減させる優れた能力を有する。
本発明に係る優れたrhGAAをシャペロンにより更に完成させることができ、またはシャペロンと組み合わせることができ、またはIGF2におけるCIMPRに結合する部分等の筋組織中のCIMPRを標的とするその他の基にコンジュゲートさせることができる。下記の実施例は、本発明のrhGAA(ATB-200 rhGAAにより例示される)が、従来のrhGAA製品Lumizyme(登録商標)を使用する既存のレジメンと比較して骨格筋中で有意に良好なグリコーゲンクリアランスを提供することにより、酵素補充療法の既存の標準治療を超えることを示す。
本出願のファイルは、カラーで制作された少なくとも1つの図面を含む。
定義:本明細書で使用する用語は、概して、本発明に関連しておよび各用語が使用される具体的な文脈において、当技術分野でのその用語の通常の意味を有する。本発明の組成物および方法ならびに本発明の組成物の製造方法および使用方法の説明において当業者に更なるガイダンスを提供するために、ある特定の用語を下記でまたは本明細書の別の箇所で論じる。
用語「GAA」は、リソソームグリコーゲンのα-1,4-グリコシド結合およびα-1,6-グリコシド結合の加水分解を触媒する酵素であるヒト酸性α-グルコシダーゼ(GAA)、ならびにGAAアミノ酸配列およびより長いGAA配列の酵素活性を発揮する断片の挿入多様体、関係多様体(relational variant)または置換多様体を意味する。用語「rhGAA」を、GAAをコードするDNAによるCHO細胞の形質転換により産生されるGAA等の合成GAAまたは組み換え産生GAAから内在性GAAを区別するために使用する。GAAをコードする例示的なDNA配列は、参照により援用されるNP_000143.2(配列番号4)である。GAAおよびrhGAAは、様々なグリコシル化パターンを有するGAA分子の混合物(例えば、グリカン上にモノ-M6P基またはビス-M6P基を担持するrhGAA分子とM6Pまたはビス-M6Pを担持しないGAA分子との混合物)を含む組成物中に存在することができる。GAAおよびrhGAAを、シャペロン等のその他の化合物により完成させることもでき、またはGAAコンジュゲートもしくはrhGAAコンジュゲート中のその他の部分に結合させることもでき、例えば、このコンジュゲートの標的をCIMPRに設定し、その後、このコンジュゲートをリソソームに送達するIGF2部分に結合させることもできる。
グリコーゲンの蓄積を伴う障害を有するその他の動物および非ヒト動物も処置することができるが、「対象」または「患者」は好ましくはヒトである。対象は、ポンペ病またはその他のグリコーゲン貯蔵障害もしくはグリコーゲン蓄積障害を有する胎児、新生児、小児、若年または成人であることができる。処置する個体の一例は、GSD-II(例えば、乳児型GSD-II、若年型GSD-IIまたは成人発症型GSD-II)を有する個体(胎児、新生児、小児、若年、青年または成人)である。この個体は残留GAA活性を有する可能性がある、または測定可能な活性を有しない可能性がある。例えば、GSD-IIを有する個体は、正常なGAA活性の約1%未満であるGAA活性(乳児型GSD-II)、正常なGAA活性の約1~10%であるGAA活性(若年型GSD-II)、または正常なGAA活性の約10~40%であるGAA活性(成人型GSD-II)を有する可能性がある。
用語「処置する」および「処置」は、本明細書で使用する場合、疾患と関連する1種もしくは複数種の症状の寛解、疾患の1種もしくは複数種の症状の発症の予防もしくは遅延、および/または疾患の1種もしくは複数種の症状の重症度もしくは頻度の緩和を意味する。例えば、処置は、心臓の状態の改善(例えば、拡張末期および/もしくは収縮末期の容積の増加、または典型的にはGSD-IIで見られる進行性心筋症の低減、寛解もしくは予防)または肺機能の改善(例えば、ベースライン活量を超える啼泣時肺活量の増加および/もしくは啼泣中の酸素飽和度の正常化);神経発達および/または運動技能の改善(例えばAIMSスコアの上昇);疾患を患う個体の組織中のグリコーゲンレベルの低下;またはこれらの効果の任意の組合せを意味することができる。好ましい一実施形態では、処置は心臓の状態の改善を含み、特にGSD-II関連心筋症の軽減または予防における心臓の状態の改善を含む。
用語「改善する」、「増加させる」または「低減させる」は、本明細書で使用する場合、本明細書で説明する処置の開始前の同じ個体での測定値または本明細書で説明する処置の非存在下でのコントロール個体(もしくは複数のコントロール個体)での測定値等のベースライン測定値と相対的な値を示す。コントロール個体とは、処置する個体と同じ形態のGSD-II(乳児発症、若年発症または成人発症のいずれか)に罹患している個体のことであり、この個体は、(処置する個体における疾患のステージとコントロール個体における疾患のステージとが同等であることを保証するために)処置する個体とほぼ同じ年齢である。
用語「精製された」は、本明細書で使用する場合、単離される物質が得られる天然の物質を含む無関係な物質(即ち夾雑物)の存在を低減または除去する条件下で単離されている物質を意味する。例えば、精製されたタンパク質は、この精製されたタンパク質が細胞中で関連するその他のタンパク質または核酸を好ましくは実質的に含まず、精製された核酸分子は、この精製された核酸分子が細胞内で共に見出されるタンパク質またはその他の無関係の核酸分子を好ましくは実質的に含まない。本明細書で使用する場合、用語「実質的に含まない」を、物質の分析試験との関係において操作的に(operationally)使用する。好ましくは、夾雑物を実質的に含まない精製物質は少なくとも95%純粋であり、より好ましくは少なくとも97%純粋であり、より好ましくは更に少なくとも99%純粋である。純度を、クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、イムノアッセイ、組成分析、生物学的アッセイ、酵素アッセイおよび当技術分野で既知のその他の方法により評価することができる。具体的な実施形態では、精製されたとは、夾雑物のレベルが、ヒトまたは非ヒト動物への安全な投与のために規制当局にとって許容可能なレベルを下回ることを意味する。クロマトグラフィーサイズ分離、アフィニティークロマトグラフィー、または陰イオン交換クロマトグラフィーによる等の当技術分野で既知の方法を使用して、CHO細胞から組み換えタンパク質を単離または精製することができる。
用語「遺伝子改変された」または「組み換え」は、特定の遺伝子産物(例えばrhGAAまたはATB-200 rhGAA)をコードするコード配列を、このコード配列の発現を制御する調節エレメントと一緒に含む核酸の導入後に、この特定の遺伝子産物を発現する細胞(例えばCHO細胞)を意味する。核酸の導入を、遺伝子ターゲティングおよび相同組み換え等の当技術分野で既知の任意の方法により達成することができる。本明細書で使用する場合、この用語はまた、例えば遺伝子活性化技術により、通常は発現しない内在性の遺伝子または遺伝子産物を発現または過剰発現するように操作されている細胞も含む。
「ポンペ病」は、リソソームグリコーゲン代謝を損なう不十分な酸性アルファグルコシダーゼ(GAA)活性を特徴とする常染色体劣性LSDを意味する。酵素欠乏によりリソソームグリコーゲンが蓄積し、その結果、骨格筋の衰弱が進行し、心機能が低下し、呼吸不全が起こり、および/または疾患の後期ではCNS機能障害が起こる。GAA遺伝子における遺伝子変異により、発現の低下、または最終的には疾患に到る安定性および/もしくは生物学的活性の変更を有する酵素の変異型の生成のいずれかが起こる。(一般に、Hirschhorn R,1995,Glycogen Storage Disease Type II:Acid α-Glucosidase(Acid Maltase)Deficiency,The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease,Scriver et al.,eds.,McGraw-Hill,New York,7th ed.,pages 2443-2464を参照されたい)。ポンペ病の3種の認識された臨床形態(乳児、若年および成人)は、残留α-グルコシダーゼ活性のレベルと相関関係にある(Reuser A J et al.,1995,Glycogenosis Type II(Acid Maltase Deficiency),Muscle&Nerve Supplement 3,S61-S69)。乳児型ポンペ病(I型またはA型)は最も一般的で最も重度であり、生後2年以内での発育不全、全身性の筋緊張低下、心肥大および心肺不全を特徴とする。若年型ポンペ病(II型またはB型)は中間の重症度であり、心拡大がない優性の筋肉症状を特徴とする。若年型ポンペの個体は通常、呼吸不全により20歳に達する前に死亡する。成人型ポンペ病(III型またはC型)は、10代または60代の後半で緩徐進行性のミオパシーとして現れることが多い(Felicia K J et al.,1995,Clinical Variability in Adult-Onset Acid Maltase Deficiency:Report of Affected Sibs and Review of the Literature,Medicine 74,131-135)。ポンペでは、α-グルコシダーゼが、グリコシル化、リン酸化およびタンパク質分解処理により翻訳後に広範囲にわたって改変されることが分かっている。最適なグリコーゲン触媒作用には、リソソーム中におけるタンパク質分解により110キロダルトン(kids)の前駆体の76および70kidsの成熟型への変換が必要である。本明細書で使用する場合、用語「ポンペ病」は全てのタイプのポンペ病を意味する。本明細書で開示する製剤および投与レジメンを、例えばI型、II型またはIII型のポンペ病の処置に使用することができる。
本発明の非限定的実施形態
モノ-マンノース-6-リン酸(M6P)またはビス-M6Pを担持するN-グリカンを含むrhGAAを、Lumizyme(登録商標)(アルグルコシダーゼアルファ;CAS420794-05-0)により例示される従来のrhGAAと比べて多量に含む、CHO細胞に由来するrhGAA組成物。本発明に係る例示的rhGAA組成物は、実施例で説明するATB-200(ATB-200、ATB-200またはCBP-rhGAAと表される場合もある)である。本発明のrhGAA(ATB-200)は、高い親和性(KD約2~4nM)でCIMPRに結合し、ポンペ線維芽細胞および骨格筋筋芽細胞によって効率的に内在化される(Kuptake約7~14nM)ことが分かっている。ATB-200がin vivoで特性決定され、現在のrhGAA ERT(t1/2約60分)と比べて見かけ上の血漿中半減期が短い(t1/2約45分)ことが分かった。
モノ-マンノース-6-リン酸(M6P)またはビス-M6Pを担持するN-グリカンを含むrhGAAを、Lumizyme(登録商標)(アルグルコシダーゼアルファ;CAS420794-05-0)により例示される従来のrhGAAと比べて多量に含む、CHO細胞に由来するrhGAA組成物。本発明に係る例示的rhGAA組成物は、実施例で説明するATB-200(ATB-200、ATB-200またはCBP-rhGAAと表される場合もある)である。本発明のrhGAA(ATB-200)は、高い親和性(KD約2~4nM)でCIMPRに結合し、ポンペ線維芽細胞および骨格筋筋芽細胞によって効率的に内在化される(Kuptake約7~14nM)ことが分かっている。ATB-200がin vivoで特性決定され、現在のrhGAA ERT(t1/2約60分)と比べて見かけ上の血漿中半減期が短い(t1/2約45分)ことが分かった。
rhGAAのアミノ酸配列は、配列番号1、3または4に記載のアミノ酸配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、95%もしくは99%同一であることができ、または1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個もしくはより多くの欠失、置換もしくは付加を含むことができる。本発明のGAAまたはrhGAAのいくつかの実施形態、例えばATB-200 rhGAAでは、GAAまたはrhGAAは、配列番号1または3の野生型GAAアミノ酸配列等の野生型GAAアミノ酸配列を含むことができる。その他の非限定的実施形態では、rhGAAは、野生型GAA中に存在するアミノ酸残基の一部を含み、この一部は、野生型GAAにおいて基質結合用および/または基質還元用の活性部位を形成するアミノ酸残基を含む。一実施形態では、rhGAAは、この遺伝子の9種の観測したハプロタイプの内の最も優性なものでコードされるグルコシダーゼアルファ(ヒト酵素酸性α-グルコシダーゼ(GAA)である)である。ATB-200 rhGAA等の本発明のrhGAAは、受託番号AHE24104.1(GI:568760974)で示され、かつ米国特許第8,592,362号明細書を参照することにより援用されるアミノ酸配列(配列番号1)等のヒトアルファグルコシダーゼのアミノ酸配列またはNP_000143.2のアミノ酸配列(配列番号4)と90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むことができる。GAAのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列もそれぞれ配列番号2および3で示す。このアミノ酸配列の多様体として、下記のGAAアミノ酸配列に対して1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個またはより多くのアミノ酸の欠失、挿入または置換を有するものも挙げられる。GAAおよびそのような多様体ヒトGAAをコードするポリヌクレオチド配列も考えられ、このポリヌクレオチド配列を、本発明に係るrhGAAを組み換えにより発現するために使用するこができる。
様々なアラインメントアルゴリズムおよび/またはアラインメントプログラム(例えば、GCG配列分析パッケージ(University of Wisconsin,Madison,Wis.)の一部として利用可能であり、例えばデフォルト設定で使用することができるFASTAまたはBLAST)を使用して、2種の配列間の同一性を算出することができる。例えば、本明細書で説明する特定のポリペプチドと少なくとも70%、85%、90%、95%、98%または99%の同一性を有し、かつ好ましくは実質的に同じ機能を示すポリペプチドならびにそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが考えられる。別途指定しない限り、類似性スコアはBLOSUM62の使用に基づくであろう。BLASTPを使用する場合、類似性の割合はBLASTP陽性スコアに基づき、配列同一性の割合はBLASTP同一性スコアに基づく。BLASTP「同一性」は、同一である高スコア配列対における総残基の数および割合を示し、BLASTP「陽性」は、アラインメントスコアが正の値を有し、かつ互いに類似している残基の数および割合を示す。本開示は、本明細書で開示するアミノ酸配列に対するこれらの程度の同一性もしくは類似性または任意の中程度の同一性もしくは類似性を有するアミノ酸配列を意図し、かつ包含する。類似のポリヌクレオチドのポリヌクレオチド配列は遺伝暗号を使用して推定され、このポリヌクレオチド配列を従来の手段により得ることができ、特に、遺伝暗号を使用するアミノ酸配列の逆翻訳により得ることができる。
好ましくは、本発明に係る組成物中の総rhGAAの70、65、60、55、45、40、35、30、25、20、15、10または5%以下が、M6Pもしくはビス-M6Pを担持するN-グリカンを欠いているか、またはカチオン非依存性マノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合する能力を欠いている。あるいは、この組成物中のrhGAAの30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99%、<100%またはより多くが、M6Pを担持するN-グリカンおよび/もしくはビス-M6Pを担持するN-グリカンを少なくとも1個含むか、またはCIMPRに結合する能力を有する。
本発明のrhGAA組成物中のrhGAA分子は、このrhGAAb分子のグリカン上に1個、2個、3個または4個のM6P基を有することができる。例えば、rhGAA分子上の少なくとも1個のN-グリカンがM6Pを担持することができる(モノ-リン酸化)か、単一のN-グリカンが2個のM6P基を担持することができる(ビス-リン酸化)か、または同じrhGAA分子上の2個の異なるN-グリカンが共通のM6P基を担持することができる。このrhGAA組成物中のrhGAA分子はまた、M6P基を担持していないN-グリカンも有することができる。別の実施形態では、平均して、N-グリカンは3mol/mol超のM6Pと4mol/mol超のシアル酸とを含む。平均してrhGAA上の総グリカンの少なくも約3、4、5、6、7、8、9または10%がモノ-M6Pグリカンの形態であることができ、例えば総グリカンの約6.25%が単一のM6P基を担持することができ、平均してrhGAA上の総グリカンの少なくとも約0.5、1、1.5、2.0、2.5、3.0%がビス-M6Pグリカンの形態であり、平均して本発明の総rhGAAの25%未満が、CIMPRに結合するリン酸化グリカンを含まない。
本発明に係るrhGAA組成物は、M6Pを担持するN-グリカンの平均含有量が0.5~7.0mol/mol rhGAAの範囲であることができ、または0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5もしくは7.0mol/mol rhGAA等の部分範囲のあらゆる中間値を有することができる。実施例で示すように、本発明のrhGAAを分画してrhGAA上のM6P担持グリカンまたはビス-M6P担持グリカンの平均数が異なるrhGAA組成物を生成し、それにより、特定の画分を選択することにより、または様々な画分を選択的に組み合わせることにより、標的組織中のリソソームへのrhGAAターゲティングの更なるカスタマイズを可能にすることができる。
rhGAA上のN-グリカンの最大60%が完全にシアル化され得、例えば、このN-グリカンの最大10%、20%、30%、40%、50%または60%が完全にシアル化され得る。いくつかの実施形態では、rhGAA組成物中の総N-グリカンの4~20%が完全にシアル化されている。
その他の実施形態では、rhGAA上のN-グリカンの5%、10%、20%または30%以下が、シアル酸と末端Galとを担持する。この範囲は全ての中間値および部分範囲を含み、例えば、本組成物中のrhGAA上の総N-グリカンの7~30%がシアル酸と末端Galとを担持することができる。
更にその他の実施形態では、rhGAA上のN-グリカンの5、10、15、16、17、18、19または20%以下は末端Galのみを有してシアル酸を含まない。この範囲は全ての中間値および部分範囲を含み、例えば、本組成物中のrhGAA上の総N-グリカンの8~19%が末端Galのみを有することができてシアル酸を含まない。
本発明のその他の実施形態では、本組成物中のrhGAA上の総N-グリカンの40、45、50~60%が複合型N-グリカンであり、または本組成物中のrhGAA上の総N-グリカンの1、2、3、4、5、6、7%以下がハイブリッド型N-グリカンであり、本組成物中のrhGAA上の高マンノース型N-グリカンの5、10または15%以下が非リン酸化型であり、本組成物中のrhGAA上の高マンノース型N-グリカンの少なくとも5%または10%がモノ-M6Pリン酸化型であり、および/または本組成物中のrhGAA上の高マンノース型N-グリカンの少なくとも1または2%がビス-M6Pリン酸化型である。これらの値は全ての中間値および部分範囲を含む。本発明に係るrhGAA組成物は、上記で説明した含有量範囲の内の1つまたは複数を満たすことができる。
いくつかの実施形態では、本発明のrhGAA組成物は平均して、1molのrhGAA当たり2.0~8.0個のシアル酸残基を担持することができる。この範囲は、2.0個、2.5個、3.0個、3.5個、4.0個、4.5個、5.0個、5.5個、6.0個、6.5個、7.0個、7.5個および8.0個の残基/mol rhGAA等の全ての中間値および部分範囲を含む。シアル酸残基は、アシアロ糖タンパク質受容体による非生産的クリアランスを防ぐことができる。
好ましくは、本発明のrhGAA組成物は、CHO細胞株GA-ATB-200等のCHO細胞によりまたはそのようなCHO細胞培養物の継代培養物もしくは派生物により産生される。GAAの対立遺伝子多様体またはその他の多様体GAAのアミノ酸配列、例えば配列番号1と少なくとも90%、95%または99%同一であるアミノ酸配列を発現するDNA構築物を構築してCHO細胞中で発現させることができる。当業者は、そのようなDNA構築物の産生用のCHO細胞の形質転換に適した別のベクターを選択することができる。
本発明者らは、CIMPRおよび細胞リソソームを標的とする優れた能力ならびにin vivoでのrhGAAの非生産的クリアランスを低減させるグリコシル化パターンを有するrhGAAを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を使用して産生し得ることを発見した。この細胞は、従来のrhGAA製品と比べて総M6Pおよび総ビス-M6Pのレベルが有意に高いrhGAAを発現するように誘導され得る。例えば実施例で説明するrhGAA ATB-200により例示されるように、この細胞により産生される組み換えヒトGAAは、筋細胞ターゲティングM6P基および筋細胞ターゲティングビス-M6P基がLumizyme(登録商標)等の従来のGAAと比べて有意に多く、CIMPRに効率的に結合して骨格筋および心筋により効率的に取り込まれることが分かっている。この組み換えヒトGAAは、有利な薬物動態プロファイルを提供し、かつin vivoでの非生産的クリアランスを低減させるグリコシル化パターンを有することも分かっている。
本発明に係るrhGAAを医薬組成物として製剤化することができ、またはポンペ病もしくはGAAの欠乏に関連するその他の状態の処置用の薬剤の製造で使用することができる。本組成物を、生理学的に許容される担体または添加剤と共に製剤化することができる。この担体および組成物は無菌であることができ、その他に投与様式に適合することができる。
薬学的に許容される適切な担体として、水、塩溶液(例えばNaCl)、生理食塩水、緩衝生理食塩水、アルコール、グリセロール、エタノール、アラビアガム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、糖、例えばマンニトール、スクロース等、ブドウ糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等ならびにこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。医薬調製物を必要に応じて補助剤と混合することができ、例えば、ポリソルベート80のようなポリソルベート等の界面活性剤、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、香味料および/または芳香物質等と混合することができ、これらは活性化合物と有害に反応しない。好ましい実施形態では、静脈内投与に適した水溶性担体が使用される。
本組成物または薬剤は、必要に応じて少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含むこともできる。本組成物は、液体溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル、徐放製剤または粉末であることができる。本組成物を、従来の結合剤および担体(例えばトリグリセリド)と共に坐薬として製剤化することもできる。経口製剤は、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含むことができる。好ましい実施形態では、IV注入によりrhGAAを投与する。
本組成物または薬剤を、ヒトへの投与に適した医薬組成物として通常の手順に従って製剤化することができる。例えば、好ましい実施形態では、静脈内投与用の組成物は無菌等張水性緩衝液の溶液である。必要に応じて、本組成物は、注射の部位での痛みを和らげるために可溶化剤および局所麻酔薬を含むこともできる。通常、成分は別々にまたは単位剤形中で一緒に混合されて供給され、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたは小袋等の密封された容器中の凍結乾燥粉末または水フリー濃縮物として供給される。本組成物を注入により投与する場合、本組成物を、無菌の医薬グレードの水、生理食塩水またはブドウ糖/水を含む注入ボトルにより分注することができる。本組成物を注射により投与する場合、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを、投与前に成分が混合され得るように提供することができる。
rhGAAを中性または塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩として、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等に由来するもの等の遊離アミノ基により形成される塩、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等に由来するもの等の遊離カルボキシル基により形成される塩が挙げられる。
rhGGA(またはGAAを含む組成物もしくは薬剤)を適切な経路により投与する。一実施形態では、GAAを静脈内投与する。その他の実施形態では、GAAを、心臓または骨格筋(例えば筋肉内)等の標的組織または神経系(例えば脳中、脳室内、髄腔内への直接注射)に直接投与する。必要に応じて、複数の経路を同時に使用することができる。
rhGAA(またはGAAを含む組成物もしくは薬剤)を、治療上有効な量(例えば、規則的な間隔で投与する場合、上記で説明したように、例えば疾患に関連する症状を改善することにより、疾患の発症を予防するもしくは遅延させることにより、および/または疾患の症状の重症度もしくは頻度も低下させることにより、疾患を処置するのに十分である投薬量)で投与する。疾患の処置において治療上有効であろう量は、疾患の影響の性質および程度に依存し得、標準的な臨床技術により決定され得る。加えて、in vitroまたはin vivoでのアッセイを任意選択で用いて、適切な投薬量範囲を容易に明らかにすることができる。用いる正確な用量は、投与経路および疾患の重症度にも依存し得、当業者の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。効果的な用量を、in vitroまたは動物モデルの試験系に由来する用量応答曲線から推定することができる。好ましい実施形態では、治療上有効な量は、個体の体重1kg当たり20mg以下の酵素であり、好ましくは体重1kg当たり約1~10mgの酵素の範囲であり、更により好ましくは体重1kg当たり約10mgの酵素または体重1kg当たり約5mgの酵素である。特定の個体に有効な用量を、個体の必要性に応じて経時的に変える(増加または低減させる)ことができる。例えば、身体的疾病もしくはストレスの際には、または抗GAA抗体が存在もしくは増加するようになる場合、または疾患の症状が悪化した場合、この量を増加させることができる。
治療上有効な量のGAA(またはGAAを含む組成物もしくは薬剤)を、疾患の影響の性質または程度に応じて規則的な間隔でかつ継続的に投与する。「規則的な間隔」での投与は、本明細書で使用する場合、治療上有効な量を(1回の用量と区別して)定期的に投与することを示す。この間隔を標準的な臨床技術により決定することができる。好ましい実施形態では、GAAを1ヶ月に1回、2ヶ月に1回、1週間に1回、1週間に2回、または毎日投与する。単一の個体のための投与間隔は固定された間隔である必要はなく、個体の必要性に応じて経時的に変動され得る。例えば、身体的疾病もしくはストレスの際には、抗GAA抗体が存在もしくは増加するようになる場合、または疾患の症状が悪化した場合、用量間の間隔を短縮することができる。いくつかの実施形態では、5、10、20、50、100または200mg酵素/kg体重である治療上有効な量を、1週間に2回、1週間に1回または隔週でシャペロンと共にまたはシャペロンなしで投与する。
本発明のGAAまたはrhGAAを後の使用のために調製することができ、例えば、単位用量のバイアルもしくはシリンジ中または静脈内投与用のボトルもしくは袋中で調製することができる。GAAまたはrhGAAと、任意選択的な添加剤またはシャペロン等のその他の活性成分またはその他の薬剤とを含むキットを包装材中に封入することができ、ポンペ病を有する患者等の処置を必要とする対象を処置するための再構成、希釈または投薬に関する説明書を添付することができる。
GAA(またはGAAを含む組成物もしくは薬剤)を、単独でまたはシャペロン等のその他の薬剤と共に投与することができる。モノ-M6Pもしくはビス-M6Pによるグリコシル化の程度が異なるrhGAAを投与することができ、またはM6Pグリコシル化もしくはビスM6Pグリコシル化の程度が異なるrhGAAの組合せを投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のrhGAA組成物を、AT2200またはAT-2221等のシャペロンと複合体化させることができ、またはこのシャペロンと混合することができる。シャペロン(「薬理学的シャペロン」と称される場合がある)とは、rhGAAと複合体化された場合またはrhGAAと共投与された場合にrhGAAの薬物動態およびその他の薬理学的特性を変更する化合物のことである。本明細書で例示する代表的なシャペロンとして、AT2221(ミグルスタット、N-ブチル-デオキシノジリマイシン)およびAT2220(ドゥボグルスタット(duvoglustat)HCl、1-デオキシノジリマイシン)が挙げられる。そのような複合体化または混合は体外または体内で生じることができ、例えば、rhGAAおよびシャペロンの別々の投薬量を投与する。例えば、本発明の活性rhGAA、この活性rhGAAの画分または誘導体のCIMPRへのターゲティングおよびその後の細胞リソソームへのターゲティングを、この活性rhGAAをドゥボグルスタット-HCl(AT2220、デオキシノジリマイシン、AT2220)またはミグルスタット(AT2221、N-ブチル-デオキシノジリマイシン)と組み合わせることにより改善することができる。下記の実施例は、シャペロンと組み合わせて本発明の良好に標的設定されたrhGAAを投与したGAAノックアウトマウスの重要な骨格筋中における有意なグリコーゲン基質低減を示す。
本発明の別の態様は、本発明に係るrhGAAを産生するCHO細胞またはその誘導体またはその他の均等物に関係する。そのようなCHO細胞株の一例は、本明細書で説明するrhGAA組成物を産生するGA-ATB-200またはその継代培養物である。そのようなCHO細胞株は、GAAをコードするポリヌクレオチドからなる遺伝子の複数のコピー(例えば、5、10、15もしくは20またはより多くのコピー)を含むことができる。
GAAをコードするDNA構築物でCHO細胞(チャイニーズハムスター卵巣細胞)を形質転換させることにより、本発明の高M6P rhGAAおよび高ビス-M6P rhGAA(例えばATB-200 rhGAA)を産生することができる。CHO細胞はrhGAAの製造に既に使用されているが、CIMPRを標的とするM6Pグリカンおよびビス-M6Pグリカンの含有量が高いrhGAAを産生するように形質転換CHO細胞を培養して選択し得ることが認識されていなかった。
驚くべきことに、本発明者らは、CHO細胞株を形質転換させ、CIMPRを標的とするM6Pまたはビス-M6Pを担持するグリカンを高含有量で含むrhGAAを産生する形質転換体を選択し、この高M6P rhGAAを安定的に発現することが可能であることを発見した。そのため、本発明の関連態様は、このCHO細胞株を製造する方法を対象とする。この方法は、GAAまたはGAA多様体をコードするDNAでCHO細胞を形質転換させることと、GAAをコードするDNAをCHO細胞の染色体に安定的に組み込み、かつGAAを安定的に発現するCHO細胞を選択することと、M6Pまたはビス-M6Pを担持するグリカンの含有量が高いGAAを発現するCHO細胞を選択することと、任意選択で、シアル酸含有量が高いN-グリカンを有し、かつ/または非リン酸化高マンノース含有量が低いN-グリカンを有するCHO細胞を選択することとを含む。
このCHO細胞株を培養し、CHO細胞の培養物から本発明に係るrhGAA組成物を回収することにより、このCHO細胞株を使用して本発明に係るrhGAAおよびrhGAA組成物を製造することができる。
本発明のrhGAA組成物またはその画分もしくは誘導体を有利に使用して、このrhGAA組成物を投与することにより、不十分なリソソームGAAに関連する状態、障害または疾患を有する対象を処置する。処置を必要とする対象として、グリコーゲン貯蔵症II型(ポンペ病)を有する対象、ならびにrhGAAの投与により利益を得るであろうその他の状態、障害または疾患を有する対象が挙げられる。
下記の実施例は、本発明のrhGAA(ATB-200)が、従来のrhGAA製品と比べて有意に低い投薬量で投与された場合、骨格筋細胞に取り込まれ、CIMPRに結合し、骨格筋細胞からグリコーゲンを効率的に除去することを示す。ATB-200の静脈内投与の隔週レジメンを使用するGAAノックアウトマウスでは、骨格筋筋芽細胞中のグリコーゲンの最大75%の低減が達成された。この低減は同量のLumizyme(登録商標)によりもたらされる低減を上回っており、これは、M6Pを担持するN-グリカンおよびビス-M6Pを担持するグリカンの含有量が増大している本発明のrhGAAによりグリコーゲン基質の優れた低減がもたらされたことを示す。ターゲティングの改善に起因して、Lumizyme(登録商標)またはMyozyme(登録商標)等の従来rhGAA製品と比べて低い投薬量で本発明のrhGAA組成物の薬理および薬物動態を与えることができる。
本発明のrhGAAを使用して、心筋、平滑筋または横紋筋からグリコーゲンを分解するか、低減させるか、また除去することができる。処置対象の骨格筋または横紋筋の例として、小指外転筋(足)、小指外転筋(手)、母趾外転筋(abductor halluces)、短母指外転筋、長母指外転筋、短内転筋、母趾内転筋、長内転筋、大内転筋、母指内転筋、肘筋、肘関節筋、膝関節筋(articularis genu)、披裂喉頭蓋筋(aryepiglotticus)、アリヨルダニクス(aryjordanicus)、耳介筋、上腕二頭筋、大腿二頭筋、上腕筋、腕橈骨筋、頬筋、球海綿体筋、下咽頭の収縮筋、中咽頭の収縮筋、上咽頭の収縮筋、烏口腕筋、皺眉筋、精巣挙筋、輪状甲状筋、肉様膜、深会陰横筋(deep transverse perinei)、三角筋、口角下制筋、下唇下制筋、横隔膜、二腹筋、二腹筋(前面像)、脊柱起立筋-棘筋、脊柱起立筋-腸肋筋、脊柱起立筋-最長筋、短橈側手根伸筋、長橈側手根伸筋、尺側手根伸筋、小指伸筋(手)、指伸筋(手)、短指伸筋(足)、長指伸筋(足)、長母趾伸筋、示指伸筋、短母指伸筋、長母指伸筋、外腹斜筋(external oblique abdominis)、橈側手根屈筋、尺側手根屈筋、短小指屈筋(足)、短小指屈筋(手)、短指屈筋、長指屈筋(足)、深指屈筋、浅指屈筋、短母趾屈筋、長母趾屈筋、短母指屈筋、長母指屈筋、前頭筋、腓腹筋、下双子筋、上双子筋、オトガイ舌筋、オトガイ舌骨筋、大殿筋、中殿筋、小殿筋、薄筋、舌骨舌筋、腸骨筋、下斜筋、下直筋、棘下筋、外肋間筋、最内肋間筋、内肋間筋、内腹斜筋(internal oblique abdominis)、手の背側骨間筋、足の背側骨間筋、手の掌側骨間筋、足の底側骨間筋、棘間筋、横突間筋、舌の内在筋、坐骨海綿体筋、外側輪状披裂筋、外側翼突筋、外側直筋、広背節、口角挙筋、肛門挙筋-尾骨、肛門挙筋-腸骨尾骨筋、肛門挙筋-恥骨尾骨筋、肛門挙筋-恥骨直腸筋、肛門挙筋-恥骨膣筋、上唇挙筋、上唇鼻翼挙筋、上眼瞼挙筋、肩甲挙筋、口蓋帆挙筋、肋骨挙筋、頭長筋、頚長筋、足の中様筋(4)、手の中様筋、咬筋、内側翼突筋、内直筋、オトガイ筋、口蓋垂筋、顎舌骨筋、鼻筋、斜披裂筋、下頭斜筋、上頭斜筋、外閉鎖筋、内閉鎖筋(A)、内閉鎖筋(B)、肩甲舌骨筋、小指対立筋(手)、母指対立筋、眼輪筋、口輪筋、舌口蓋筋、口蓋咽頭筋、短掌筋、長掌筋、恥骨筋、大胸筋、小胸筋、短腓骨筋、長腓骨筋、第三腓骨筋、梨状筋(A)、梨状筋(B)、足底筋、広頚筋、膝窩筋、後輪状披裂筋、鼻根筋、方形回内筋、円回内筋、大腰筋、小腰筋、錐体筋、大腿方形筋、腰方形筋、足底方形筋、腹直筋、前側頭直筋、外側頭直筋、大後頭直筋、小後頭直筋、大腿直筋、大菱形筋、小菱形筋、笑筋、耳管咽頭筋、縫工筋、前斜角筋、中斜角筋、最小斜角筋、後斜角筋、半膜様筋、半腱様筋、前鋸筋、下後鋸筋、上後鋸筋、ヒラメ筋、肛門括約筋、尿道括約筋、頭板状筋、頚板状筋、アブミ骨筋、胸鎖乳突筋、胸骨舌骨筋、胸骨甲状筋、茎突舌筋、茎突舌骨筋、茎突舌骨筋(前面像)、茎突咽頭筋、鎖骨下筋、肋下筋、肩甲下筋、浅会陰横筋、上斜筋、上直筋、回外筋、棘上筋、側頭筋、側頭頭頂筋、大腿筋膜張筋、鼓膜張筋、口蓋帆張筋、大円筋、小円筋、甲状披裂筋および声帯筋、甲状喉頭蓋筋、甲状舌骨筋、前脛骨筋、後脛骨筋、横披裂筋、横突棘筋-多裂筋、横突棘筋-回旋筋、横突棘筋-半棘筋、腹横筋、胸横筋、僧帽筋、三頭筋、中間広筋、外側広筋、内側広筋、大頬骨筋および小頬骨筋からなる群からから選択される少なくとも1種の筋肉が挙げられる。
本発明のGAA組成物を、1型(緩徐収縮)筋繊維もしくは2型(速収縮)筋繊維もしくはそのような筋繊維中でグリコーゲンを蓄積している対象に投与することもでき、または本発明のGAA組成物を使用して、1型(緩徐収縮)筋繊維もしくは2型(速収縮)筋繊維もしくはそのような筋繊維中でグリコーゲンを蓄積している対象を処置することができる。I型(緩徐収縮)筋または赤筋は、毛細管が密集しており、ならびにミトコンドリアおよびミオグロビンに富んでおり、筋組織に特徴的な赤色が付与される。I型筋は、より多くの酸素を担持することができ、燃料として脂肪または炭水化物を使用して有酸素活動を持続することができる。緩徐収縮繊維は、長期にわたるが小さい力で収縮する。II型(速収縮)筋は、収縮速度および生じる力の両方が異なる3種の主要なサブタイプ(IIa、IIxおおびIIb)を有する。速収縮繊維は急速かつ強力に収縮するが非常に急激に疲労し、筋収縮が有痛性になる前に無酸素性の爆発的活動を短期間だけ維持する。速収縮繊維は筋力に最も寄与し、質量の増加の可能性をより高める。IIb型は、ミトコンドリアおよびミボグロビンがわずかに密集している無酸素性で糖分解性の「白」筋である。小動物(例えば齧歯動物)ではIIB型が主要な速筋型であり、この小動物の肉の浅色を説明する。
本発明のrhGAA組成物、その画分または誘導体を、例えば静脈内(IV)注入により全身投与することができ、または所望の部位(例えば心筋、もしくは四頭筋、三頭筋等の骨格筋、もしくは横隔膜)中に直接投与することができる。本発明のrhGAA組成物を筋細胞に投与することができ、特に筋組織、筋肉または筋群に投与することができる。例えば、そのような処置では、このrhGAA組成物を対象の四頭筋または三頭筋または横隔膜中に直接、筋肉内投与することができる。
上述したように、本発明のrhGAA組成物、その画分または誘導体を、AT-2220(ドゥボグルスタットHCl、1-デオキシノジリマイシン)もしくはAT-2221(ミグルスタット、N-ブチル-デオキシノジリマイシン)またはこれらの塩等のシャペロンと複合体化させ、またはこのシャペロンと混合し、rhGAA投与の薬物動態を改善することができる。rhGAAおよびシャペロンを一緒にまたは別々に投与することができる。同時に投与する場合、この組成物中のGAAにシャペロンを予め組み込むことができる。あるいは、GAAおよびシャペロンを同時にまたは異なる時間で別々に投与することができる。
AT2221の代表的な投薬量は0.25~400mg/kgの範囲であり、好ましくは0.5~200mg/kgの範囲であり、最も好ましくは2~50mg/kgの範囲である。AT2221の具体的な投薬量として、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45および50mg/kgが挙げられる。これらの投薬量を、15:1~150:1の範囲のAT2221対rhGAAのモル比でrhGAA(例えばATB-200 rhGAA)と組み合わせることができる。具体的な比として、15:1、20:1、25:1、50:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、100:1、125:1および150:1が挙げられる。rhGAAおよびAT2221を、これらの量またはモル比で、同時に、順次にまたは別々に共投与することができる。上記の範囲は、この範囲の端点の間の全ての整数値等の全ての中間の部分範囲および値を含む。
AT2220の代表的な投薬量は0.1~120mg/kgの範囲であり、好ましくは0.25~60の範囲であり、最も好ましくは0.6~15mg/kgの範囲である。AT2220の具体的な投薬量として、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25および30mg/kgが挙げられる。これらの投薬量を、15:1~150:1の範囲のAT2220対rhGAAのモル比でrhGAA(例えばATB-200 rhGAA)と組み合わせることができる。具体的な比として、15:1、20:125:1、50:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、100:1、125:1および150:1が挙げられる。rhGAAおよびAT2220を、これらの量またはモル比で、同時に、順次にまたは別々に共投与することができる。上記の範囲は、この範囲の端点の間の全ての整数値等の全ての中間の部分範囲および値を含む。
本発明のrhGAA組成物、その画分または誘導体を使用して、組織、筋肉、筋繊維、筋細胞、リソソーム、オルガネラ、細胞内コンパートメントまたは細胞質中のグリコーゲンを代謝するか、分解するか、除去するか、またはその他に低減させることもできる。任意選択で、シャペロンまたはrhGAAに対する免疫応答を低減させる薬剤と共に、このrhGAA組成物を対象に投与することによる。
この使用方法の別の実施形態では、本発明のrhGAA、その画分または誘導体を、任意選択でシャペロンとの組合せにおいて、または任意選択で別のターゲティング部分とのコンジュゲートとして、細胞中におけるリソソームの増殖、自食作用または開口分泌の調節を必要とする細胞、組織または対象に投与することにより、本発明のrhGAAを使用して細胞中におけるリソソームの増殖、自食作用または開口分泌を調節することができる。自食作用とは、細胞が、この細胞のリソソームの作用によりグリコーゲンまたはその他の不必要なもしくは機能不全の細胞成分を分解することを可能にする異化メカニズムのことである。この方法はまた、処置を必要とする対象にGAA組成物を全身投与または局所投与することも含むことができる。
本発明に係るrhGAA(Lumizyme(登録商標)およびMyozymeと比較してモノ-M6Pおよびビス-M6Pが富化されており、このrhGAAのグリコシル化パターンにより付与された有利な薬物動態特性を有する)を、複合炭水化物の分解を必要とするその他の状態の処置に使用することもでき、例えば、グリコーゲンまたはrhGAAにより分解されるその他の炭水化物がリソソーム中にまたはrhGAAがアクセス可能な細胞のその他の部分(例えば細胞質)中に蓄積しているその他の障害(例えばグリコーゲン貯蔵症III型)の処置に使用することもできる。本発明に係るrhGAAを非治療目的にも使用することができ、例えば、デンプンおよびグリコーゲン等の複合炭水化物のこのモノマーへの分解を必要とする食品、飲料品、化学製品および医薬品の製造に使用することもできる。
下記の非限定的な実施例は本発明の態様を例証する。
第I節:ATB-200 rhGAAおよびその特性
既存のMyozyme(登録商標)rhGAA製品およびLumizyme(登録商標)rhGAA製品の限界
ポンペ病用に現在承認されている唯一の処置剤であるMyozyme(登録商標)およびLumizyme(登録商標)におけるrhGAAの能力を評価するために、これらのrhGAA調製物をCIMPRカラム(M6P基を有するrhGAAに結合する)上に注入し、その後に遊離M6勾配で溶出させた。画分を96ウェルプレート中に回収し、4MU-α-グルコース基質でGAA活性をアッセイした。結合したrhGAAおよび結合していないrhGAAの相対量をGAA活性に基づいて決定し、全酵素の割合として報告した。
既存のMyozyme(登録商標)rhGAA製品およびLumizyme(登録商標)rhGAA製品の限界
ポンペ病用に現在承認されている唯一の処置剤であるMyozyme(登録商標)およびLumizyme(登録商標)におけるrhGAAの能力を評価するために、これらのrhGAA調製物をCIMPRカラム(M6P基を有するrhGAAに結合する)上に注入し、その後に遊離M6勾配で溶出させた。画分を96ウェルプレート中に回収し、4MU-α-グルコース基質でGAA活性をアッセイした。結合したrhGAAおよび結合していないrhGAAの相対量をGAA活性に基づいて決定し、全酵素の割合として報告した。
図5は、従来のERT(Myozyme(登録商標)およびLumizyme(登録商標))に関連する問題を説明しており、Myozyme(登録商標)中のrhGAAの73%(図5B)およびLumizyme(登録商標)中のrhGAAの78%(図5A)がCIMPRに結合しなかった(各図の左端のピークを参照されたい)。わずかにMyozyme(登録商標)中のrhGAAの27%およびLumizyme(登録商標)中のrhGAAの22%が、rhGAAの標的を筋細胞上のCIMPRに生産的に設定することができるM6Pを含んだ(生産的薬剤ターゲティングおよび非生産的薬剤クリアランスを説明する図2を参照されたい)。
Myozyme(登録商標)およびLumizyme(登録商標)の有効用量は、筋細胞上のCIMPRを標的とするM6Pを含むrhGAAの量に対応する。しかしながら、これら2種の従来製品中のrhGAAの大部分は、標的筋細胞上のCIMPR受容体を標的としない。rhGAAの大部分が筋細胞を標的としない従来のrhGAAの投与により、標的が設定されていないrhGAAに対するアレルギー反応または免疫の誘導のリスクが増大する。
モノ-M6P担持N-グリカンまたはビス-M6P担持N-グリカンの含有量が高いATB-200 rhGAAを産生するCHO細胞の調製
rh-GAAを発現するDNAでCHO細胞をトランスフェクトした後、rhGAAを産生する形質転換体を選択した。rh-GAAをコードするDNAによるCHO細胞の形質転換用のDNA構築物を図5に示す。rh-GAAを発現するDNAでCHO細胞をトランスフェクトした後、rhGAAを産生する形質転換体を選択した。
rh-GAAを発現するDNAでCHO細胞をトランスフェクトした後、rhGAAを産生する形質転換体を選択した。rh-GAAをコードするDNAによるCHO細胞の形質転換用のDNA構築物を図5に示す。rh-GAAを発現するDNAでCHO細胞をトランスフェクトした後、rhGAAを産生する形質転換体を選択した。
トランスフェクション後、安定的に組み込まれたGAA遺伝子を含むDG44 CHO(DHFR-)細胞をヒポキサンチン/チミジン欠乏(-HT)培地)で選択した。この細胞中でのGAA発現の増幅を、メトトレキサート処理(MTX、500nM)により誘発した。GAAを多量に発現する細胞プールをGAA酵素活性アッセイにより同定し、この細胞プールを使用して、rhGAAを産生する個々のクローンを確立した。個々のクローンを半固体培地プレート上で生成し、ClonePixシステムで採取し、24ディープウェルプレートに移した。個々のクローンをGAA酵素活性に関してアッセイし、高レベルでGAAを発現するクローンを同定した。GAA活性を測定するための条件培地は、4-MU-α-グルコシダーゼ基質を使用した。GAA酵素アッセイで測定した場合にGAAをより高いレベルで産生するクローンを、生存率、増殖能、GAA産生力、N-グリカン構造および安定的なタンパク質発現に関して更に評価した。この手順を使用して、モノ-M6P N-グリカンまたはビス-M6P N-グリカンが増大しているrhGAAを発現するCHO細胞株(例えばCHO細胞株GA-ATB-200)を単離した。
rhGAA ATB-200 rhGAAの精製
CHO細胞株GA-ATB-200を使用して、本発明に係るrhGAAの複数のバッチを振とうフラスコ中でおよび潅流バイオリアクタ中で製造し、CIMPR結合を測定した。様々な製造バッチからの精製されたATB-200 rhGAAに関して、図6Bおよび図7に示すCIMPR受容体結合と同様のCIMPR受容体結合(約70%)を観測し、これは、ATB-200 rhGAAが常に産生され得ることを示す。図6Aおよび図6Bに示すように、Myozyme(登録商標)およびLumizyme(登録商標)のrhGAAは、ATB-200 rhGAAと比べて有意に少ないCIMPR結合を示した。
CHO細胞株GA-ATB-200を使用して、本発明に係るrhGAAの複数のバッチを振とうフラスコ中でおよび潅流バイオリアクタ中で製造し、CIMPR結合を測定した。様々な製造バッチからの精製されたATB-200 rhGAAに関して、図6Bおよび図7に示すCIMPR受容体結合と同様のCIMPR受容体結合(約70%)を観測し、これは、ATB-200 rhGAAが常に産生され得ることを示す。図6Aおよび図6Bに示すように、Myozyme(登録商標)およびLumizyme(登録商標)のrhGAAは、ATB-200 rhGAAと比べて有意に少ないCIMPR結合を示した。
ATB-200とLumizymeとの分析比較
弱陰イオン交換(「WAX」)液体クロマトグラフィーを使用して、末端リン酸塩に従ってATB-200 rhGAAを分画した。塩の量を増加させてERTを溶出させることにより、溶出プロファイルを作成した。このプロファイルをUV(A280nm)でモニタリングした。ATB-200 rhGAAをCHO細胞から得て精製した。Lumizyme(登録商標)を商業的供給源から得た。Lumizyme(登録商標)は、その溶出プロファイルの左側で高いピークを示した。ATB-200 rhGAAは、Lumizyme(登録商標)の右側に溶出する4つの突出したピークを示した(図8)。このことから、ATB-200 rhGAAがLumizyme(登録商標)と比べて大きい程度までリン酸化されたことが確認される。なぜなら、この評価は、CIMPR親和性ではなく末端電荷によるからである。
弱陰イオン交換(「WAX」)液体クロマトグラフィーを使用して、末端リン酸塩に従ってATB-200 rhGAAを分画した。塩の量を増加させてERTを溶出させることにより、溶出プロファイルを作成した。このプロファイルをUV(A280nm)でモニタリングした。ATB-200 rhGAAをCHO細胞から得て精製した。Lumizyme(登録商標)を商業的供給源から得た。Lumizyme(登録商標)は、その溶出プロファイルの左側で高いピークを示した。ATB-200 rhGAAは、Lumizyme(登録商標)の右側に溶出する4つの突出したピークを示した(図8)。このことから、ATB-200 rhGAAがLumizyme(登録商標)と比べて大きい程度までリン酸化されたことが確認される。なぜなら、この評価は、CIMPR親和性ではなく末端電荷によるからである。
ATB-200 rhGAAのオリゴ糖の特性決定
精製されたATB-200 rhGAAおよびLumizyme(登録商標)のグリカンをMALDI-TOFで評価し、各ERT上で見出される個々のグリカン構造を決定した(図9)。ATB-200サンプルは、Lumizyme(登録商標)と比べて非リン酸化高マンノース型N-グリカンをわずかに低い量で含むことが分かった。ATB-200中のM6Pグリカンの含有量はLumizyme中と比べて高いことから、ATB-200 rhGAAの標的が筋細胞により効率的に設定される。MALDIにより決定したモノ-リン酸化構造およびビス-リン酸化構造の高い割合は、CIMPR受容体へのATB-200の有意に高い結合を示したCIMPRプロファイルと一致する。MALDI-TOF質量分析によるN-グリカン分析から、平均して、各ATB200分子は少なくとも1個の天然ビス-M6P N-グリカン構造を含むことを確認した。ATB-200 rhGAAに関するより高いビス-M6P N-グリカン含有量は、M6P受容体プレート結合アッセイでのCIMPRへの高親和性結合(KD約2~4nM)(図10A)と直接相関した。
精製されたATB-200 rhGAAおよびLumizyme(登録商標)のグリカンをMALDI-TOFで評価し、各ERT上で見出される個々のグリカン構造を決定した(図9)。ATB-200サンプルは、Lumizyme(登録商標)と比べて非リン酸化高マンノース型N-グリカンをわずかに低い量で含むことが分かった。ATB-200中のM6Pグリカンの含有量はLumizyme中と比べて高いことから、ATB-200 rhGAAの標的が筋細胞により効率的に設定される。MALDIにより決定したモノ-リン酸化構造およびビス-リン酸化構造の高い割合は、CIMPR受容体へのATB-200の有意に高い結合を示したCIMPRプロファイルと一致する。MALDI-TOF質量分析によるN-グリカン分析から、平均して、各ATB200分子は少なくとも1個の天然ビス-M6P N-グリカン構造を含むことを確認した。ATB-200 rhGAAに関するより高いビス-M6P N-グリカン含有量は、M6P受容体プレート結合アッセイでのCIMPRへの高親和性結合(KD約2~4nM)(図10A)と直接相関した。
ATB-200のCIMPR親和性の特性決定
CIMPRに結合することができるrhGAAをより高い割合で有することに加えて、この相互作用の質を理解することが重要である。CIMPRプレート結合アッセイを使用して、Lumizyme(登録商標)およびATB200 rhGAAの受容体結合を測定した。簡潔に言うと、CIMPR被覆プレート使用してGAAを捕捉した。固定した受容体に様々な濃度のrhGAAを塗布し、結合していないrhGGAを洗い落とした。残存するrhGAAの量をGAA活性により測定した。図10Aに示すように、ATB-200 rhGAAは、Lumizymeと比べて有意に多くCIMPRに結合した。
CIMPRに結合することができるrhGAAをより高い割合で有することに加えて、この相互作用の質を理解することが重要である。CIMPRプレート結合アッセイを使用して、Lumizyme(登録商標)およびATB200 rhGAAの受容体結合を測定した。簡潔に言うと、CIMPR被覆プレート使用してGAAを捕捉した。固定した受容体に様々な濃度のrhGAAを塗布し、結合していないrhGGAを洗い落とした。残存するrhGAAの量をGAA活性により測定した。図10Aに示すように、ATB-200 rhGAAは、Lumizymeと比べて有意に多くCIMPRに結合した。
図10Bは、従来のrhGAAであるLumizyme中のビス-M6Pグリカンおよび本発明に係るATB-200中のビス-M6Pグリカンの相対含有量を示す。Lumizyme(登録商標)の場合、平均してわずか10%の分子がビス-リン酸化グリカンを有する。これとは対照的に、ATB-200では、平均して全てのrhGAA分子が少なくとも1個のビス-リン酸化グリカンを有する。
ATB-200 rhGAAは、線維芽細胞によりLumizymeと比べて効率的に内在化された。
正常な線維芽細胞株およびポンペ線維芽細胞株を使用して、ATB-200およびLumizyme(登録商標)のrhGAAの相対的な細胞取り込みを比較した。比較には、5~100nMの本発明に係るATB-200 rhGAAと、10~500nMの従来のrhGAA Lumizyme(登録商標)とを含めた。16時間のインキュベーション後、外部のrhGAAをTRIS塩基で不活性化し、細胞をPBSで3回洗浄した後に回収した。内在化されたGAAを4MU-α-グルコシド加水分解により測定して総細胞タンパク質に対してグラフ化し、結果を図11に示す。
正常な線維芽細胞株およびポンペ線維芽細胞株を使用して、ATB-200およびLumizyme(登録商標)のrhGAAの相対的な細胞取り込みを比較した。比較には、5~100nMの本発明に係るATB-200 rhGAAと、10~500nMの従来のrhGAA Lumizyme(登録商標)とを含めた。16時間のインキュベーション後、外部のrhGAAをTRIS塩基で不活性化し、細胞をPBSで3回洗浄した後に回収した。内在化されたGAAを4MU-α-グルコシド加水分解により測定して総細胞タンパク質に対してグラフ化し、結果を図11に示す。
ATB-200 rhGAAはそれぞれの細胞中に効率的に内在化されることも分かり(図11Aおよび図11B)、これは、ATB-200 rhGAAが正常な線維芽細胞およびポンペ線維芽細胞の両方に内在化されること、ならびに従来のLumizyme(登録商標)のrhGAAと比べて大きい程度まで内在化されることを示す。ATB-200 rhGAAは約20nMで細胞受容体を飽和させるが、Lumizyme(登録商標)では約250nMが必要である。これらの結果から推定される取り込み効率定数(Kuptake)は、図11Cに示すように、ATB-200の場合には2~3nmであり、Lumizyme(登録商標)の場合には56nMである。これらの結果は、ATB-200 rhGAAがポンペ病を目的とした良好な標的化処置であることを示唆する。
第II節:前臨床研究
優れたグリコシル化を有するATB-200 rhGAAは、GAA KOマウスの骨格筋におけるグリコーゲンクリアランスに関して、標準的な治療ERTと比べ有意に良好であった
上記で説明したように、組み換えヒトGAA(rhGAA)を使用する酵素補充療法(ERT)は、ポンペ病に利用可能な唯一の承認された処置である。このERTには、細胞取り込みおよびその後の細胞カチオン非依存性M6P受容体(CIMPR)によるリソソームへの送達のために、特殊な炭水化物マンノース6-リン酸(M6P)が必要である。しかしながら、現在のrhGAA ERTが含むM6Pは少量であり、そのため薬剤ターゲティングと疾患関連組織中での有効性とが制限される。本発明者らは、薬物ターゲティングの改善のために、従来のrhGAAと比べて(特に高親和性ビス-M6P N-グリカン構造と比べて)優れたグリコシル化および高いM6P含有量を有するrhGAA(ATB-200 rhGAAと表す)が得られる産生用細胞株および製造方法を開発した。ATB-200 rhGAAは高親和性(KD約2~4nM)でCI-MPRに結合し、ポンペ線維芽細胞および骨格筋筋芽細胞によりに効率的に内在化された(Kuptake約7~14nM)。
優れたグリコシル化を有するATB-200 rhGAAは、GAA KOマウスの骨格筋におけるグリコーゲンクリアランスに関して、標準的な治療ERTと比べ有意に良好であった
上記で説明したように、組み換えヒトGAA(rhGAA)を使用する酵素補充療法(ERT)は、ポンペ病に利用可能な唯一の承認された処置である。このERTには、細胞取り込みおよびその後の細胞カチオン非依存性M6P受容体(CIMPR)によるリソソームへの送達のために、特殊な炭水化物マンノース6-リン酸(M6P)が必要である。しかしながら、現在のrhGAA ERTが含むM6Pは少量であり、そのため薬剤ターゲティングと疾患関連組織中での有効性とが制限される。本発明者らは、薬物ターゲティングの改善のために、従来のrhGAAと比べて(特に高親和性ビス-M6P N-グリカン構造と比べて)優れたグリコシル化および高いM6P含有量を有するrhGAA(ATB-200 rhGAAと表す)が得られる産生用細胞株および製造方法を開発した。ATB-200 rhGAAは高親和性(KD約2~4nM)でCI-MPRに結合し、ポンペ線維芽細胞および骨格筋筋芽細胞によりに効率的に内在化された(Kuptake約7~14nM)。
ATB-200 rhGAAは、骨格筋中においてLumizyme(登録商標)と比べて有意に良好にグリコーゲンを除去する。GAA KOマウスにおけるグリコーゲンクリアランスに関するLumizyme(登録商標)およびATB-200 rhGAAの投与の効果を評価した。動物に2回IVボーラス投与し(隔週)、最後の用量から2週後に組織を摘出してGAA活性およびグリコーゲン含有量に関して分析した(図12)。ATB-200 rhGAAおよびLumizyme(登録商標)rhGAAは、心臓中のグリコーゲンの除去に関して同等に有効であった(図12A)。図12Bおよび図12Cに示すように、5mg/kgでのATB-200 rhGAAは、骨格筋中のグリコーゲンの低減に関して20mg/kgでのLumizyme(登録商標)rhGAAと同等であり、10および20mg/kgで投与したATB-200は、骨格筋中のグリコーゲンの除去に関してLumizyme(登録商標)と比べて有意に良好であった。
ATB-200 rhGAAとAT2221との共投与の理論的根拠(CHART技術)
シャペロンはrhGAA ERTに結合して安定化させ、活性酵素の組織中への取り込みを増加させ、忍容性を改善し、免疫原性を潜在的に軽減する。上記に示すように、CHART(商標)を使用して、好ましくない条件下でのERTのタンパク質安定性を大幅に改善した。CHART:シャペロン改良型補充療法、参照により援用するhttp://_www.amicusrx.com/chaperone.aspx(最終アクセス2015年9月22日)を参照されたい。図13Aおよび図13Bに示すように、AT2221(ミグルスタット、N-ブチル-デオキシノジリマイシン)によりATB-200の安定性が有意に改善した。中性(pH7.4-血漿環境)緩衝液または酸性(pH5.2-リソソーム環境)緩衝液中での熱変性により、rhGAAタンパク質の折り畳みを37℃でモニタリングした。AT2220は、中性pH緩衝液中において24時間を超えてrhGAAタンパク質を安定化させた。
シャペロンはrhGAA ERTに結合して安定化させ、活性酵素の組織中への取り込みを増加させ、忍容性を改善し、免疫原性を潜在的に軽減する。上記に示すように、CHART(商標)を使用して、好ましくない条件下でのERTのタンパク質安定性を大幅に改善した。CHART:シャペロン改良型補充療法、参照により援用するhttp://_www.amicusrx.com/chaperone.aspx(最終アクセス2015年9月22日)を参照されたい。図13Aおよび図13Bに示すように、AT2221(ミグルスタット、N-ブチル-デオキシノジリマイシン)によりATB-200の安定性が有意に改善した。中性(pH7.4-血漿環境)緩衝液または酸性(pH5.2-リソソーム環境)緩衝液中での熱変性により、rhGAAタンパク質の折り畳みを37℃でモニタリングした。AT2220は、中性pH緩衝液中において24時間を超えてrhGAAタンパク質を安定化させた。
ATB-200 rhGAAとAT2221(ミグルスタット)との共投与と比較した、Myozyme(登録商標)とミグルスタットとの共投与
12週齢のGAA KOマウスをLumizyme(登録商標)またはATB200(20mg/kg IVの隔週での4回注射)で処置し、適応がある場合にrhGAAの30分前にミグルスタットを10mg/kgのPOで共投与した。グリコーゲン測定のために、最後の酵素用量の14日後に組織を採取した。図14は、四頭筋および三頭筋の骨格筋中のグリコーゲンの相対的低減を示す。
12週齢のGAA KOマウスをLumizyme(登録商標)またはATB200(20mg/kg IVの隔週での4回注射)で処置し、適応がある場合にrhGAAの30分前にミグルスタットを10mg/kgのPOで共投与した。グリコーゲン測定のために、最後の酵素用量の14日後に組織を採取した。図14は、四頭筋および三頭筋の骨格筋中のグリコーゲンの相対的低減を示す。
薬理学的シャペロンAT2221(ミグルスタット)と共投与したATB-200 rhGAAによる組織グリコーゲンの低減
薬理学的シャペロンとATB-200 rhGAAとの組合せがin vivoでグリコーゲンクリアランスを増強することが分かった。GAA KOマウスに、隔週で20mg/kgにおいてrhGAAを2回IVボーラス投与した。薬理学的シャペロンAT2221を0、1、2および10mg/kgの投与量でrhGAAの30分前に経口投与した。ERTの最後の用量の2週後に組織を摘出し、GAA活性、グリコーゲン含有量、細胞特異的グリコーゲンおよびリソソーム増殖に関して分析した。
薬理学的シャペロンとATB-200 rhGAAとの組合せがin vivoでグリコーゲンクリアランスを増強することが分かった。GAA KOマウスに、隔週で20mg/kgにおいてrhGAAを2回IVボーラス投与した。薬理学的シャペロンAT2221を0、1、2および10mg/kgの投与量でrhGAAの30分前に経口投与した。ERTの最後の用量の2週後に組織を摘出し、GAA活性、グリコーゲン含有量、細胞特異的グリコーゲンおよびリソソーム増殖に関して分析した。
図15に示すように、ATB200+シャペロンAT2221を投与した動物は、四頭筋からのグリコーゲンクリアランスの増強を示した。ATB-200 rhGAA(20mg/kg)は同じ用量のLumizyme(登録商標)と比べてグリコーゲンを低減させ、ATB-200 rhGAAを10mg/kgのAT2220と組み合わせた場合、筋肉中のグリコーゲンの正常付近のレベルを達成した。
図16Aおよび図16Bに示すように、グリコーゲン低減の制限を示した(大量の点状のPASシグナルで示す)従来のrhGAAとは異なり、ATB-200rhGAA単独でPASシグナルの有意な低減を示した。10mg/kgのミグルスタットとの共投与により、基質の大幅な更なる低減が起きた。TEMから、膜結合した電子密度の高い物質としてリソソーム中のグリコーゲンの大部分が明らかとなり、これらは点状のPASシグナルに対応する。ATB-200 rhGAAとミグルスタットとの共投与により、基質含有リソソームの数、サイズおよび密度が低減し、これは、ATB-200 rhGAAの筋細胞を標的とした送達およびその後のリソソームを標的とした送達を示唆する。
上記に示した研究(2回のIVボーラス隔週注射)から、組織を、LAMP1マーカーを使用してリソソーム増殖に関して処理し、この上方制御はポンペ病の別の特徴である。LAMP:リソソーム関連膜タンパク質。上記に示した研究(2回のIVボーラスEOW注射)から、ヒラメ筋組織を、隣接区画においてLAMP1染色に関しておよび隣接区画においてI型繊維特異的抗体(NOQ7.5.4D)に関して処理し図16Cおよび図16D)、ATB-200 rhGAAは、従来のrhGAAと比較して大幅なLAMP1低減を生じ、WT動物で見られるレベルまで低減した図16C)。
加えて、効果がI型繊維(緩徐収縮、アスタリスクで印を付けている)にほとんど限定されているrhGAAとは異なり、ATB-200 rhGAAではII型(速収縮)繊維(赤色の矢頭)の一部においてもLAMP1シグナルが有意に低減した(図16D)。重要なことに、ミグルスタットとの共投与により、II型繊維の大部分において、LAMP1増殖のATB-200により媒介される低減が更に改善された(図16Cおよび図16D)。結果として、LAMP1シグナルのレベルで繊維型に特異的で有意な差異は見られなかった。同様の結論が四頭筋および横隔膜から得られた(データを示さない)。
同様に設計された別の研究では、4回の隔週IVボーラス注射により、より長い期間にわたりATB-200±AT2221の効果を調べた。心臓では、rhGAAまたはATB-200のいずれかの反復投与により、心筋細胞での主なグリコーゲン貯蔵が野生型(WT)動物で見られるレベルまで容易に除去された(図17A)。しかしながら、心臓の平滑筋細胞中の基質は好ましくはATB-200 rhGAAにより除去されるように思われ、これは、rhGAAと比較してATB-200の潜在的に広域な生体内分布を示唆する(アスタリスクは心臓の血管の管腔を示す)。重要なことに、ミグルスタットとの共投与により、LAMP1増殖のATB-200により媒介される低減が更に改善された。
これらの結果から、ATB-200 rhGAA(このN-グリカン上のM6Pおよびビス-M6Pのレベルがより高い)は骨格筋中のCIMPRを効率的に標的にすることが分かる。ATB-200 rhGAAはまた、in vivoでの非生産的クリアランスを最小化する、十分に処理された複合型N-グリカンも有し、in vivoでの使用に適した薬物動態特性も有し、in vivoでの重要な筋組織への良好なターゲティングも示す。これらから、ATB-200 rhGAAは筋組織中のグリコーゲンの低減に関して従来の標準的治療Lumizymeと比べて良好であること、およびATB-200 rhGAAとシャペロンAT2221との組合せにより、標的組織からのグリコーゲンの除去が更に改善されて筋肉病理が改善されることも分かる。
これらの結果から、ATB-200 rhGAA(このN-グリカン上のM6Pおよびビス-M6Pのレベルがより高い)は骨格筋中のCIMPRを効率的に標的にすることが分かる。ATB-200 rhGAAはまた、in vivoでの非生産的クリアランスを最小化する、十分に処理された複合型N-グリカンも有し、in vivoでの使用に適した薬物動態特性も有し、in vivoでの重要な筋組織への良好なターゲティングも示す。これらから、ATB-200 rhGAAは筋組織中のグリコーゲンの低減に関して従来の標準的治療Lumizymeと比べて良好であること、およびATB-200 rhGAAとシャペロンAT2221との組合せにより、標的組織からのグリコーゲンの除去が更に改善されて筋肉病理が改善されることも分かる。
<配列表>
SEQUENCE LISTING
<110> AMICUS THERAPEUTICS
GOTSCHALL, Russell
DO, Hung
<120> HIGHLY POTENT MODIFIED ACID ALPHA-GLUCOSIDASE WITH ENHANCED CARBOHYDRATES
<130> 442420WO
<150> US 62/135,345
<151> 2015-03-19
<150> US 62/112,643
<151> 2015-02-05
<150> US 62/057,847
<151> 2014-09-30
<150> US 62/057,842
<151> 2014-09-30
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 952
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(952)
<223> Sequence 4 from patent US 8592362GenBank: AHE24104.1
<400> 1
Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys
1 5 10 15
Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu
20 25 30
His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val
35 40 45
Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly
50 55 60
Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr
65 70 75 80
Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys
85 90 95
Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe
115 120 125
Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu
165 170 175
Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Pro Leu Glu Thr Pro Arg Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu
195 200 205
Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg
210 215 220
Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe
225 230 235 240
Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr
245 250 255
Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser
260 265 270
Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly
275 280 285
Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly
290 295 300
Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val
305 310 315 320
Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile
325 330 335
Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln
340 345 350
Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly
355 360 365
Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr
370 375 380
Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val
385 390 395 400
Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe
405 410 415
Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser
435 440 445
Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg
450 455 460
Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val
465 470 475 480
Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu
485 490 495
Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe
500 505 510
Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly
515 520 525
Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val
530 535 540
Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser
545 550 555 560
Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly
565 570 575
Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly
580 585 590
Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg
595 600 605
Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu
610 615 620
Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro
625 630 635 640
Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu
645 650 655
Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg
660 665 670
Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser
675 680 685
Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala
690 695 700
Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly
705 710 715 720
Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser
725 730 735
Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile
740 745 750
Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro
755 760 765
Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Ile Glu Ala Leu Gly
770 775 780
Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser
785 790 795 800
Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val
805 810 815
His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr
820 825 830
Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr
835 840 845
Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser
850 855 860
Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala
865 870 875 880
Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly
885 890 895
Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala
900 905 910
Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr
915 920 925
Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly
930 935 940
Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
945 950
<210> 2
<211> 3624
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (220)..(3078)
<223> H.sapiens GAA mRNA for lysosomal alpha-glucosidase (acid maltase); GenBank: Y00839.1
<400> 2
cagttgggaa agctgaggtt gtcgccgggg ccgcgggtgg aggtcgggga tgaggcagca 60
ggtaggacag tgacctcggt gacgcgaagg accccggcca cctctaggtt ctcctcgtcc 120
gcccgttgtt cagcgaggga ggctctgggc ctgccgcagc tgacggggaa actgaggcac 180
ggagcgggcc tgtaggagct gtccaggcca tctccaacc atg gga gtg agg cac 234
Met Gly Val Arg His
1 5
ccg ccc tgc tcc cac cgg ctc ctg gcc gtc tgc gcc ctc gtg tcc ttg 282
Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys Ala Leu Val Ser Leu
10 15 20
gca acc gct gca ctc ctg ggg cac atc cta ctc cat gat ttc ctg ctg 330
Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu His Asp Phe Leu Leu
25 30 35
gtt ccc cga gag ctg agt ggc tcc tcc cca gtc ctg gag gag act cac 378
Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val Leu Glu Glu Thr His
40 45 50
cca gct cac cag cag gga gcc agc aga cca ggg ccc cgg gat gcc cag 426
Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly Pro Arg Asp Ala Gln
55 60 65
gca cac ccc ggc cgt ccc aga gca gtg ccc aca cag tgc gac gtc ccc 474
Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr Gln Cys Asp Val Pro
70 75 80 85
ccc aac agc cgc ttc gat tgc gcc cct gac aag gcc atc acc cag gaa 522
Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys Ala Ile Thr Gln Glu
90 95 100
cag tgc gag gcc cgc ggc tgc tgc tac atc cct gca aag cag ggg ctg 570
Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro Ala Lys Gln Gly Leu
105 110 115
cag gga gcc cag atg ggg cag ccc tgg tgc ttc ttc cca ccc agc tac 618
Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe Phe Pro Pro Ser Tyr
120 125 130
ccc agc tac aag ctg gag aac ctg agc tcc tct gaa atg ggc tac acg 666
Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser Glu Met Gly Tyr Thr
135 140 145
gcc acc ctg acc cgt acc acc ccc acc ttc ttc ccc aag gac atc ctg 714
Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe Pro Lys Asp Ile Leu
150 155 160 165
acc ctg cgg ctg gac gtg atg atg gag act gag aac cgc ctc cac ttc 762
Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu Asn Arg Leu His Phe
170 175 180
acg atc aaa gat cca gct aac agg cgc tac gag gtg ccc ttg gag acc 810
Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu Val Pro Leu Glu Thr
185 190 195
ccg cgt gtc cac agc cgg gca ccg tcc cca ctc tac agc gtg gag ttc 858
Pro Arg Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu Tyr Ser Val Glu Phe
200 205 210
tcc gag gag ccc ttc ggg gtg atc gtg cac cgg cag ctg gac ggc cgc 906
Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg Gln Leu Asp Gly Arg
215 220 225
gtg ctg ctg aac acg acg gtg gcg ccc ctg ttc ttt gcg gac cag ttc 954
Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe Phe Ala Asp Gln Phe
230 235 240 245
ctt cag ctg tcc acc tcg ctg ccc tcg cag tat atc aca ggc ctc gcc 1002
Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr Ile Thr Gly Leu Ala
250 255 260
gag cac ctc agt ccc ctg atg ctc agc acc agc tgg acc agg atc acc 1050
Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser Trp Thr Arg Ile Thr
265 270 275
ctg tgg aac cgg gac ctt gcg ccc acg ccc ggt gcg aac ctc tac ggg 1098
Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly Ala Asn Leu Tyr Gly
280 285 290
tct cac cct ttc tac ctg gcg ctg gag gac ggc ggg tcg gca cac ggg 1146
Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly Gly Ser Ala His Gly
295 300 305
gtg ttc ctg cta aac agc aat gcc atg gat gtg gtc ctg cag ccg agc 1194
Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val Val Leu Gln Pro Ser
310 315 320 325
cct gcc ctt agc tgg agg tcg aca ggt ggg atc ctg gat gtc tac atc 1242
Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile Leu Asp Val Tyr Ile
330 335 340
ttc ctg ggc cca gag ccc aag agc gtg gtg cag cag tac ctg gac gtt 1290
Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln Gln Tyr Leu Asp Val
345 350 355
gtg gga tac ccg ttc atg ccg cca tac tgg ggc ctg ggc ttc cac ctg 1338
Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly Leu Gly Phe His Leu
360 365 370
tgc cgc tgg ggc tac tcc tcc acc gct atc acc cgc cag gtg gtg gag 1386
Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr Arg Gln Val Val Glu
375 380 385
aac atg acc agg gcc cac ttc ccc ctg gac gtc caa tgg aac gac ctg 1434
Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val Gln Trp Asn Asp Leu
390 395 400 405
gac tac atg gac tcc cgg agg gac ttc acg ttc aac aag gat ggc ttc 1482
Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe Asn Lys Asp Gly Phe
410 415 420
cgg gac ttc ccg gcc atg gtg cag gag ctg cac cag ggc ggc cgg cgc 1530
Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His Gln Gly Gly Arg Arg
425 430 435
tac atg atg atc gtg gat cct gcc atc agc agc tcg ggc cct gcc ggg 1578
Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser Ser Gly Pro Ala Gly
440 445 450
agc tac agg ccc tac gac gag ggt ctg cgg agg ggg gtt ttc atc acc 1626
Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg Gly Val Phe Ile Thr
455 460 465
aac gag acc ggc cag ccg ctg att ggg aag gta tgg ccc ggg tcc act 1674
Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val Trp Pro Gly Ser Thr
470 475 480 485
gcc ttc ccc gac ttc acc aac ccc aca gcc ctg gcc tgg tgg gag gac 1722
Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu Ala Trp Trp Glu Asp
490 495 500
atg gtg gct gag ttc cat gac cag gtg ccc ttc gac ggc atg tgg att 1770
Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe Asp Gly Met Trp Ile
505 510 515
gac atg aac gag cct tcc aac ttc atc aga ggc tct gag gac ggc tgc 1818
Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly Ser Glu Asp Gly Cys
520 525 530
ccc aac aat gag ctg gag aac cca ccc tac gtg cct ggg gtg gtt ggg 1866
Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val Pro Gly Val Val Gly
535 540 545
ggg acc ctc cag gcg gcc acc atc tgt gcc tcc agc cac cag ttt ctc 1914
Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser Ser His Gln Phe Leu
550 555 560 565
tcc aca cac tac aac ctg cac aac ctc tac ggc ctg acc gaa gcc atc 1962
Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly Leu Thr Glu Ala Ile
570 575 580
gcc tcc cac agg gcg ctg gtg aag gct cgg ggg aca cgc cca ttt gtg 2010
Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly Thr Arg Pro Phe Val
585 590 595
atc tcc cgc tcg acc ttt gct ggc cac ggc cga tac gcc ggc cac tgg 2058
Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg Tyr Ala Gly His Trp
600 605 610
acg ggg gac gtg tgg agc tcc tgg gag cag ctc gcc tcc tcc gtg cca 2106
Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu Ala Ser Ser Val Pro
615 620 625
gaa atc ctg cag ttt aac ctg ctg ggg gtg cct ctg gtc ggg gcc gac 2154
Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro Leu Val Gly Ala Asp
630 635 640 645
gtc tgc ggc ttc ctg ggc aac acc tca gag gag ctg tgt gtg cgc tgg 2202
Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu Leu Cys Val Arg Trp
650 655 660
acc cag ctg ggg gcc ttc tac ccc ttc atg cgg aac cac aac agc ctg 2250
Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg Asn His Asn Ser Leu
665 670 675
ctc agt ctg ccc cag gag ccg tac agc ttc agc gag ccg gcc cag cag 2298
Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser Glu Pro Ala Gln Gln
680 685 690
gcc atg agg aag gcc ctc acc ctg cgc tac gca ctc ctc ccc cac ctc 2346
Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala Leu Leu Pro His Leu
695 700 705
tac aca ctg ttc cac cag gcc cac gtc gcg ggg gag acc gtg gcc cgg 2394
Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly Glu Thr Val Ala Arg
710 715 720 725
ccc ctc ttc ctg gag ttc ccc aag gac tct agc acc tgg act gtg gac 2442
Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser Thr Trp Thr Val Asp
730 735 740
cac cag ctc ctg tgg ggg gag gcc ctg ctc atc acc cca gtg ctc cag 2490
His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile Thr Pro Val Leu Gln
745 750 755
gcc ggg aag gcc gaa gtg act ggc tac ttc ccc ttg ggc aca tgg tac 2538
Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro Leu Gly Thr Trp Tyr
760 765 770
gac ctg cag acg gtg cca ata gag gcc ctt ggc agc ctc cca ccc cca 2586
Asp Leu Gln Thr Val Pro Ile Glu Ala Leu Gly Ser Leu Pro Pro Pro
775 780 785
cct gca gct ccc cgt gag cca gcc atc cac agc gag ggg cag tgg gtg 2634
Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser Glu Gly Gln Trp Val
790 795 800 805
acg ctg ccg gcc ccc ctg gac acc atc aac gtc cac ctc cgg gct ggg 2682
Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val His Leu Arg Ala Gly
810 815 820
tac atc atc ccc ctg cag ggc cct ggc ctc aca acc aca gag tcc cgc 2730
Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr Thr Thr Glu Ser Arg
825 830 835
cag cag ccc atg gcc ctg gct gtg gcc ctg acc aag ggt gga gag gcc 2778
Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr Lys Gly Gly Glu Ala
840 845 850
cga ggg gag ctg ttc tgg gac gat gga gag agc ctg gaa gtg ctg gag 2826
Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser Leu Glu Val Leu Glu
855 860 865
cga ggg gcc tac aca cag gtc atc ttc ctg gcc agg aat aac acg atc 2874
Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala Arg Asn Asn Thr Ile
870 875 880 885
gtg aat gag ctg gta cgt gtg acc agt gag gga gct ggc ctg cag ctg 2922
Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly Ala Gly Leu Gln Leu
890 895 900
cag aag gtg act gtc ctg ggc gtg gcc acg gcg ccc cag cag gtc ctc 2970
Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala Pro Gln Gln Val Leu
905 910 915
tcc aac ggt gtc cct gtc tcc aac ttc acc tac agc ccc gac acc aag 3018
Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr Ser Pro Asp Thr Lys
920 925 930
gtc ctg gac atc tgt gtc tcg ctg ttg atg gga gag cag ttt ctc gtc 3066
Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly Glu Gln Phe Leu Val
935 940 945
agc tgg tgt tag ccgggcggag tgtgttagtc tctccagagg gaggctggtt 3118
Ser Trp Cys
950
ccccagggaa gcagagcctg tgtgcgggca gcagctgtgt gcgggcctgg gggttgcatg 3178
tgtcacctgg agctgggcac taaccattcc aagccgccgc atcgcttgtt tccacctcct 3238
gggccggggc tctggccccc aacgtgtcta ggagagcttt ctccctagat cgcactgtgg 3298
gccggggcct ggagggctgc tctgtgttaa taagattgta aggtttgccc tcctcacctg 3358
ttgccggcat gcgggtagta ttagccaccc ccctccatct gttcccagca ccggagaagg 3418
gggtgctcag gtggaggtgt ggggtatgca cctgagctcc tgcttcgcgc ctgctgctct 3478
gccccaacgc gaccgcttcc cggctgccca gagggctgga tgcctgccgg tccccgagca 3538
agcctgggaa ctcaggaaaa ttcacaggac ttgggagatt ctaaatctta agtgcaatta 3598
ttttaataaa aggggcattt ggaatc 3624
<210> 3
<211> 952
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys
1 5 10 15
Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu
20 25 30
His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val
35 40 45
Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly
50 55 60
Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr
65 70 75 80
Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys
85 90 95
Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe
115 120 125
Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu
165 170 175
Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Pro Leu Glu Thr Pro Arg Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu
195 200 205
Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg
210 215 220
Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe
225 230 235 240
Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr
245 250 255
Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser
260 265 270
Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly
275 280 285
Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly
290 295 300
Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val
305 310 315 320
Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile
325 330 335
Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln
340 345 350
Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly
355 360 365
Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr
370 375 380
Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val
385 390 395 400
Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe
405 410 415
Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser
435 440 445
Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg
450 455 460
Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val
465 470 475 480
Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu
485 490 495
Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe
500 505 510
Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly
515 520 525
Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val
530 535 540
Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser
545 550 555 560
Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly
565 570 575
Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly
580 585 590
Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg
595 600 605
Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu
610 615 620
Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro
625 630 635 640
Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu
645 650 655
Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg
660 665 670
Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser
675 680 685
Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala
690 695 700
Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly
705 710 715 720
Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser
725 730 735
Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile
740 745 750
Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro
755 760 765
Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Ile Glu Ala Leu Gly
770 775 780
Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser
785 790 795 800
Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val
805 810 815
His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr
820 825 830
Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr
835 840 845
Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser
850 855 860
Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala
865 870 875 880
Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly
885 890 895
Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala
900 905 910
Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr
915 920 925
Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly
930 935 940
Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
945 950
<210> 4
<211> 952
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(952)
<223> Lysosomal alpha-glucosidase preproprotein [Homo sapiens]; NCBI Reference Sequence: NP_000143.2
<400> 4
Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys
1 5 10 15
Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu
20 25 30
His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val
35 40 45
Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly
50 55 60
Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr
65 70 75 80
Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys
85 90 95
Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe
115 120 125
Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu
165 170 175
Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Pro Leu Glu Thr Pro His Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu
195 200 205
Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val Arg Arg
210 215 220
Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe
225 230 235 240
Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr
245 250 255
Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser
260 265 270
Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly
275 280 285
Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly
290 295 300
Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val
305 310 315 320
Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile
325 330 335
Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln
340 345 350
Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly
355 360 365
Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr
370 375 380
Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val
385 390 395 400
Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe
405 410 415
Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser
435 440 445
Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg
450 455 460
Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val
465 470 475 480
Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu
485 490 495
Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe
500 505 510
Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly
515 520 525
Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val
530 535 540
Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser
545 550 555 560
Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly
565 570 575
Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly
580 585 590
Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg
595 600 605
Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu
610 615 620
Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro
625 630 635 640
Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu
645 650 655
Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg
660 665 670
Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser
675 680 685
Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala
690 695 700
Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly
705 710 715 720
Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser
725 730 735
Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile
740 745 750
Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro
755 760 765
Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Val Glu Ala Leu Gly
770 775 780
Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser
785 790 795 800
Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val
805 810 815
His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr
820 825 830
Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr
835 840 845
Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser
850 855 860
Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala
865 870 875 880
Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly
885 890 895
Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala
900 905 910
Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr
915 920 925
Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly
930 935 940
Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
945 950
<配列表>
SEQUENCE LISTING
<110> AMICUS THERAPEUTICS
GOTSCHALL, Russell
DO, Hung
<120> HIGHLY POTENT MODIFIED ACID ALPHA-GLUCOSIDASE WITH ENHANCED CARBOHYDRATES
<130> 442420WO
<150> US 62/135,345
<151> 2015-03-19
<150> US 62/112,643
<151> 2015-02-05
<150> US 62/057,847
<151> 2014-09-30
<150> US 62/057,842
<151> 2014-09-30
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 952
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(952)
<223> Sequence 4 from patent US 8592362GenBank: AHE24104.1
<400> 1
Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys
1 5 10 15
Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu
20 25 30
His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val
35 40 45
Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly
50 55 60
Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr
65 70 75 80
Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys
85 90 95
Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe
115 120 125
Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu
165 170 175
Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Pro Leu Glu Thr Pro Arg Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu
195 200 205
Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg
210 215 220
Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe
225 230 235 240
Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr
245 250 255
Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser
260 265 270
Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly
275 280 285
Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly
290 295 300
Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val
305 310 315 320
Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile
325 330 335
Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln
340 345 350
Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly
355 360 365
Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr
370 375 380
Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val
385 390 395 400
Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe
405 410 415
Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser
435 440 445
Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg
450 455 460
Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val
465 470 475 480
Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu
485 490 495
Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe
500 505 510
Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly
515 520 525
Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val
530 535 540
Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser
545 550 555 560
Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly
565 570 575
Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly
580 585 590
Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg
595 600 605
Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu
610 615 620
Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro
625 630 635 640
Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu
645 650 655
Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg
660 665 670
Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser
675 680 685
Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala
690 695 700
Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly
705 710 715 720
Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser
725 730 735
Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile
740 745 750
Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro
755 760 765
Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Ile Glu Ala Leu Gly
770 775 780
Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser
785 790 795 800
Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val
805 810 815
His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr
820 825 830
Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr
835 840 845
Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser
850 855 860
Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala
865 870 875 880
Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly
885 890 895
Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala
900 905 910
Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr
915 920 925
Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly
930 935 940
Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
945 950
<210> 2
<211> 3624
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (220)..(3078)
<223> H.sapiens GAA mRNA for lysosomal alpha-glucosidase (acid maltase); GenBank: Y00839.1
<400> 2
cagttgggaa agctgaggtt gtcgccgggg ccgcgggtgg aggtcgggga tgaggcagca 60
ggtaggacag tgacctcggt gacgcgaagg accccggcca cctctaggtt ctcctcgtcc 120
gcccgttgtt cagcgaggga ggctctgggc ctgccgcagc tgacggggaa actgaggcac 180
ggagcgggcc tgtaggagct gtccaggcca tctccaacc atg gga gtg agg cac 234
Met Gly Val Arg His
1 5
ccg ccc tgc tcc cac cgg ctc ctg gcc gtc tgc gcc ctc gtg tcc ttg 282
Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys Ala Leu Val Ser Leu
10 15 20
gca acc gct gca ctc ctg ggg cac atc cta ctc cat gat ttc ctg ctg 330
Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu His Asp Phe Leu Leu
25 30 35
gtt ccc cga gag ctg agt ggc tcc tcc cca gtc ctg gag gag act cac 378
Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val Leu Glu Glu Thr His
40 45 50
cca gct cac cag cag gga gcc agc aga cca ggg ccc cgg gat gcc cag 426
Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly Pro Arg Asp Ala Gln
55 60 65
gca cac ccc ggc cgt ccc aga gca gtg ccc aca cag tgc gac gtc ccc 474
Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr Gln Cys Asp Val Pro
70 75 80 85
ccc aac agc cgc ttc gat tgc gcc cct gac aag gcc atc acc cag gaa 522
Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys Ala Ile Thr Gln Glu
90 95 100
cag tgc gag gcc cgc ggc tgc tgc tac atc cct gca aag cag ggg ctg 570
Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro Ala Lys Gln Gly Leu
105 110 115
cag gga gcc cag atg ggg cag ccc tgg tgc ttc ttc cca ccc agc tac 618
Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe Phe Pro Pro Ser Tyr
120 125 130
ccc agc tac aag ctg gag aac ctg agc tcc tct gaa atg ggc tac acg 666
Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser Glu Met Gly Tyr Thr
135 140 145
gcc acc ctg acc cgt acc acc ccc acc ttc ttc ccc aag gac atc ctg 714
Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe Pro Lys Asp Ile Leu
150 155 160 165
acc ctg cgg ctg gac gtg atg atg gag act gag aac cgc ctc cac ttc 762
Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu Asn Arg Leu His Phe
170 175 180
acg atc aaa gat cca gct aac agg cgc tac gag gtg ccc ttg gag acc 810
Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu Val Pro Leu Glu Thr
185 190 195
ccg cgt gtc cac agc cgg gca ccg tcc cca ctc tac agc gtg gag ttc 858
Pro Arg Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu Tyr Ser Val Glu Phe
200 205 210
tcc gag gag ccc ttc ggg gtg atc gtg cac cgg cag ctg gac ggc cgc 906
Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg Gln Leu Asp Gly Arg
215 220 225
gtg ctg ctg aac acg acg gtg gcg ccc ctg ttc ttt gcg gac cag ttc 954
Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe Phe Ala Asp Gln Phe
230 235 240 245
ctt cag ctg tcc acc tcg ctg ccc tcg cag tat atc aca ggc ctc gcc 1002
Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr Ile Thr Gly Leu Ala
250 255 260
gag cac ctc agt ccc ctg atg ctc agc acc agc tgg acc agg atc acc 1050
Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser Trp Thr Arg Ile Thr
265 270 275
ctg tgg aac cgg gac ctt gcg ccc acg ccc ggt gcg aac ctc tac ggg 1098
Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly Ala Asn Leu Tyr Gly
280 285 290
tct cac cct ttc tac ctg gcg ctg gag gac ggc ggg tcg gca cac ggg 1146
Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly Gly Ser Ala His Gly
295 300 305
gtg ttc ctg cta aac agc aat gcc atg gat gtg gtc ctg cag ccg agc 1194
Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val Val Leu Gln Pro Ser
310 315 320 325
cct gcc ctt agc tgg agg tcg aca ggt ggg atc ctg gat gtc tac atc 1242
Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile Leu Asp Val Tyr Ile
330 335 340
ttc ctg ggc cca gag ccc aag agc gtg gtg cag cag tac ctg gac gtt 1290
Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln Gln Tyr Leu Asp Val
345 350 355
gtg gga tac ccg ttc atg ccg cca tac tgg ggc ctg ggc ttc cac ctg 1338
Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly Leu Gly Phe His Leu
360 365 370
tgc cgc tgg ggc tac tcc tcc acc gct atc acc cgc cag gtg gtg gag 1386
Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr Arg Gln Val Val Glu
375 380 385
aac atg acc agg gcc cac ttc ccc ctg gac gtc caa tgg aac gac ctg 1434
Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val Gln Trp Asn Asp Leu
390 395 400 405
gac tac atg gac tcc cgg agg gac ttc acg ttc aac aag gat ggc ttc 1482
Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe Asn Lys Asp Gly Phe
410 415 420
cgg gac ttc ccg gcc atg gtg cag gag ctg cac cag ggc ggc cgg cgc 1530
Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His Gln Gly Gly Arg Arg
425 430 435
tac atg atg atc gtg gat cct gcc atc agc agc tcg ggc cct gcc ggg 1578
Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser Ser Gly Pro Ala Gly
440 445 450
agc tac agg ccc tac gac gag ggt ctg cgg agg ggg gtt ttc atc acc 1626
Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg Gly Val Phe Ile Thr
455 460 465
aac gag acc ggc cag ccg ctg att ggg aag gta tgg ccc ggg tcc act 1674
Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val Trp Pro Gly Ser Thr
470 475 480 485
gcc ttc ccc gac ttc acc aac ccc aca gcc ctg gcc tgg tgg gag gac 1722
Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu Ala Trp Trp Glu Asp
490 495 500
atg gtg gct gag ttc cat gac cag gtg ccc ttc gac ggc atg tgg att 1770
Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe Asp Gly Met Trp Ile
505 510 515
gac atg aac gag cct tcc aac ttc atc aga ggc tct gag gac ggc tgc 1818
Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly Ser Glu Asp Gly Cys
520 525 530
ccc aac aat gag ctg gag aac cca ccc tac gtg cct ggg gtg gtt ggg 1866
Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val Pro Gly Val Val Gly
535 540 545
ggg acc ctc cag gcg gcc acc atc tgt gcc tcc agc cac cag ttt ctc 1914
Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser Ser His Gln Phe Leu
550 555 560 565
tcc aca cac tac aac ctg cac aac ctc tac ggc ctg acc gaa gcc atc 1962
Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly Leu Thr Glu Ala Ile
570 575 580
gcc tcc cac agg gcg ctg gtg aag gct cgg ggg aca cgc cca ttt gtg 2010
Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly Thr Arg Pro Phe Val
585 590 595
atc tcc cgc tcg acc ttt gct ggc cac ggc cga tac gcc ggc cac tgg 2058
Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg Tyr Ala Gly His Trp
600 605 610
acg ggg gac gtg tgg agc tcc tgg gag cag ctc gcc tcc tcc gtg cca 2106
Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu Ala Ser Ser Val Pro
615 620 625
gaa atc ctg cag ttt aac ctg ctg ggg gtg cct ctg gtc ggg gcc gac 2154
Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro Leu Val Gly Ala Asp
630 635 640 645
gtc tgc ggc ttc ctg ggc aac acc tca gag gag ctg tgt gtg cgc tgg 2202
Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu Leu Cys Val Arg Trp
650 655 660
acc cag ctg ggg gcc ttc tac ccc ttc atg cgg aac cac aac agc ctg 2250
Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg Asn His Asn Ser Leu
665 670 675
ctc agt ctg ccc cag gag ccg tac agc ttc agc gag ccg gcc cag cag 2298
Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser Glu Pro Ala Gln Gln
680 685 690
gcc atg agg aag gcc ctc acc ctg cgc tac gca ctc ctc ccc cac ctc 2346
Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala Leu Leu Pro His Leu
695 700 705
tac aca ctg ttc cac cag gcc cac gtc gcg ggg gag acc gtg gcc cgg 2394
Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly Glu Thr Val Ala Arg
710 715 720 725
ccc ctc ttc ctg gag ttc ccc aag gac tct agc acc tgg act gtg gac 2442
Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser Thr Trp Thr Val Asp
730 735 740
cac cag ctc ctg tgg ggg gag gcc ctg ctc atc acc cca gtg ctc cag 2490
His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile Thr Pro Val Leu Gln
745 750 755
gcc ggg aag gcc gaa gtg act ggc tac ttc ccc ttg ggc aca tgg tac 2538
Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro Leu Gly Thr Trp Tyr
760 765 770
gac ctg cag acg gtg cca ata gag gcc ctt ggc agc ctc cca ccc cca 2586
Asp Leu Gln Thr Val Pro Ile Glu Ala Leu Gly Ser Leu Pro Pro Pro
775 780 785
cct gca gct ccc cgt gag cca gcc atc cac agc gag ggg cag tgg gtg 2634
Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser Glu Gly Gln Trp Val
790 795 800 805
acg ctg ccg gcc ccc ctg gac acc atc aac gtc cac ctc cgg gct ggg 2682
Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val His Leu Arg Ala Gly
810 815 820
tac atc atc ccc ctg cag ggc cct ggc ctc aca acc aca gag tcc cgc 2730
Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr Thr Thr Glu Ser Arg
825 830 835
cag cag ccc atg gcc ctg gct gtg gcc ctg acc aag ggt gga gag gcc 2778
Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr Lys Gly Gly Glu Ala
840 845 850
cga ggg gag ctg ttc tgg gac gat gga gag agc ctg gaa gtg ctg gag 2826
Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser Leu Glu Val Leu Glu
855 860 865
cga ggg gcc tac aca cag gtc atc ttc ctg gcc agg aat aac acg atc 2874
Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala Arg Asn Asn Thr Ile
870 875 880 885
gtg aat gag ctg gta cgt gtg acc agt gag gga gct ggc ctg cag ctg 2922
Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly Ala Gly Leu Gln Leu
890 895 900
cag aag gtg act gtc ctg ggc gtg gcc acg gcg ccc cag cag gtc ctc 2970
Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala Pro Gln Gln Val Leu
905 910 915
tcc aac ggt gtc cct gtc tcc aac ttc acc tac agc ccc gac acc aag 3018
Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr Ser Pro Asp Thr Lys
920 925 930
gtc ctg gac atc tgt gtc tcg ctg ttg atg gga gag cag ttt ctc gtc 3066
Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly Glu Gln Phe Leu Val
935 940 945
agc tgg tgt tag ccgggcggag tgtgttagtc tctccagagg gaggctggtt 3118
Ser Trp Cys
950
ccccagggaa gcagagcctg tgtgcgggca gcagctgtgt gcgggcctgg gggttgcatg 3178
tgtcacctgg agctgggcac taaccattcc aagccgccgc atcgcttgtt tccacctcct 3238
gggccggggc tctggccccc aacgtgtcta ggagagcttt ctccctagat cgcactgtgg 3298
gccggggcct ggagggctgc tctgtgttaa taagattgta aggtttgccc tcctcacctg 3358
ttgccggcat gcgggtagta ttagccaccc ccctccatct gttcccagca ccggagaagg 3418
gggtgctcag gtggaggtgt ggggtatgca cctgagctcc tgcttcgcgc ctgctgctct 3478
gccccaacgc gaccgcttcc cggctgccca gagggctgga tgcctgccgg tccccgagca 3538
agcctgggaa ctcaggaaaa ttcacaggac ttgggagatt ctaaatctta agtgcaatta 3598
ttttaataaa aggggcattt ggaatc 3624
<210> 3
<211> 952
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys
1 5 10 15
Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu
20 25 30
His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val
35 40 45
Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly
50 55 60
Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr
65 70 75 80
Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys
85 90 95
Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe
115 120 125
Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu
165 170 175
Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Pro Leu Glu Thr Pro Arg Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu
195 200 205
Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val His Arg
210 215 220
Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe
225 230 235 240
Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr
245 250 255
Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser
260 265 270
Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly
275 280 285
Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly
290 295 300
Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val
305 310 315 320
Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile
325 330 335
Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln
340 345 350
Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly
355 360 365
Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr
370 375 380
Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val
385 390 395 400
Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe
405 410 415
Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser
435 440 445
Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg
450 455 460
Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val
465 470 475 480
Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu
485 490 495
Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe
500 505 510
Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly
515 520 525
Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val
530 535 540
Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser
545 550 555 560
Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly
565 570 575
Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly
580 585 590
Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg
595 600 605
Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu
610 615 620
Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro
625 630 635 640
Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu
645 650 655
Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg
660 665 670
Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser
675 680 685
Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala
690 695 700
Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly
705 710 715 720
Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser
725 730 735
Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile
740 745 750
Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro
755 760 765
Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Ile Glu Ala Leu Gly
770 775 780
Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser
785 790 795 800
Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val
805 810 815
His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr
820 825 830
Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr
835 840 845
Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser
850 855 860
Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala
865 870 875 880
Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly
885 890 895
Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala
900 905 910
Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr
915 920 925
Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly
930 935 940
Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
945 950
<210> 4
<211> 952
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(952)
<223> Lysosomal alpha-glucosidase preproprotein [Homo sapiens]; NCBI Reference Sequence: NP_000143.2
<400> 4
Met Gly Val Arg His Pro Pro Cys Ser His Arg Leu Leu Ala Val Cys
1 5 10 15
Ala Leu Val Ser Leu Ala Thr Ala Ala Leu Leu Gly His Ile Leu Leu
20 25 30
His Asp Phe Leu Leu Val Pro Arg Glu Leu Ser Gly Ser Ser Pro Val
35 40 45
Leu Glu Glu Thr His Pro Ala His Gln Gln Gly Ala Ser Arg Pro Gly
50 55 60
Pro Arg Asp Ala Gln Ala His Pro Gly Arg Pro Arg Ala Val Pro Thr
65 70 75 80
Gln Cys Asp Val Pro Pro Asn Ser Arg Phe Asp Cys Ala Pro Asp Lys
85 90 95
Ala Ile Thr Gln Glu Gln Cys Glu Ala Arg Gly Cys Cys Tyr Ile Pro
100 105 110
Ala Lys Gln Gly Leu Gln Gly Ala Gln Met Gly Gln Pro Trp Cys Phe
115 120 125
Phe Pro Pro Ser Tyr Pro Ser Tyr Lys Leu Glu Asn Leu Ser Ser Ser
130 135 140
Glu Met Gly Tyr Thr Ala Thr Leu Thr Arg Thr Thr Pro Thr Phe Phe
145 150 155 160
Pro Lys Asp Ile Leu Thr Leu Arg Leu Asp Val Met Met Glu Thr Glu
165 170 175
Asn Arg Leu His Phe Thr Ile Lys Asp Pro Ala Asn Arg Arg Tyr Glu
180 185 190
Val Pro Leu Glu Thr Pro His Val His Ser Arg Ala Pro Ser Pro Leu
195 200 205
Tyr Ser Val Glu Phe Ser Glu Glu Pro Phe Gly Val Ile Val Arg Arg
210 215 220
Gln Leu Asp Gly Arg Val Leu Leu Asn Thr Thr Val Ala Pro Leu Phe
225 230 235 240
Phe Ala Asp Gln Phe Leu Gln Leu Ser Thr Ser Leu Pro Ser Gln Tyr
245 250 255
Ile Thr Gly Leu Ala Glu His Leu Ser Pro Leu Met Leu Ser Thr Ser
260 265 270
Trp Thr Arg Ile Thr Leu Trp Asn Arg Asp Leu Ala Pro Thr Pro Gly
275 280 285
Ala Asn Leu Tyr Gly Ser His Pro Phe Tyr Leu Ala Leu Glu Asp Gly
290 295 300
Gly Ser Ala His Gly Val Phe Leu Leu Asn Ser Asn Ala Met Asp Val
305 310 315 320
Val Leu Gln Pro Ser Pro Ala Leu Ser Trp Arg Ser Thr Gly Gly Ile
325 330 335
Leu Asp Val Tyr Ile Phe Leu Gly Pro Glu Pro Lys Ser Val Val Gln
340 345 350
Gln Tyr Leu Asp Val Val Gly Tyr Pro Phe Met Pro Pro Tyr Trp Gly
355 360 365
Leu Gly Phe His Leu Cys Arg Trp Gly Tyr Ser Ser Thr Ala Ile Thr
370 375 380
Arg Gln Val Val Glu Asn Met Thr Arg Ala His Phe Pro Leu Asp Val
385 390 395 400
Gln Trp Asn Asp Leu Asp Tyr Met Asp Ser Arg Arg Asp Phe Thr Phe
405 410 415
Asn Lys Asp Gly Phe Arg Asp Phe Pro Ala Met Val Gln Glu Leu His
420 425 430
Gln Gly Gly Arg Arg Tyr Met Met Ile Val Asp Pro Ala Ile Ser Ser
435 440 445
Ser Gly Pro Ala Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Asp Glu Gly Leu Arg Arg
450 455 460
Gly Val Phe Ile Thr Asn Glu Thr Gly Gln Pro Leu Ile Gly Lys Val
465 470 475 480
Trp Pro Gly Ser Thr Ala Phe Pro Asp Phe Thr Asn Pro Thr Ala Leu
485 490 495
Ala Trp Trp Glu Asp Met Val Ala Glu Phe His Asp Gln Val Pro Phe
500 505 510
Asp Gly Met Trp Ile Asp Met Asn Glu Pro Ser Asn Phe Ile Arg Gly
515 520 525
Ser Glu Asp Gly Cys Pro Asn Asn Glu Leu Glu Asn Pro Pro Tyr Val
530 535 540
Pro Gly Val Val Gly Gly Thr Leu Gln Ala Ala Thr Ile Cys Ala Ser
545 550 555 560
Ser His Gln Phe Leu Ser Thr His Tyr Asn Leu His Asn Leu Tyr Gly
565 570 575
Leu Thr Glu Ala Ile Ala Ser His Arg Ala Leu Val Lys Ala Arg Gly
580 585 590
Thr Arg Pro Phe Val Ile Ser Arg Ser Thr Phe Ala Gly His Gly Arg
595 600 605
Tyr Ala Gly His Trp Thr Gly Asp Val Trp Ser Ser Trp Glu Gln Leu
610 615 620
Ala Ser Ser Val Pro Glu Ile Leu Gln Phe Asn Leu Leu Gly Val Pro
625 630 635 640
Leu Val Gly Ala Asp Val Cys Gly Phe Leu Gly Asn Thr Ser Glu Glu
645 650 655
Leu Cys Val Arg Trp Thr Gln Leu Gly Ala Phe Tyr Pro Phe Met Arg
660 665 670
Asn His Asn Ser Leu Leu Ser Leu Pro Gln Glu Pro Tyr Ser Phe Ser
675 680 685
Glu Pro Ala Gln Gln Ala Met Arg Lys Ala Leu Thr Leu Arg Tyr Ala
690 695 700
Leu Leu Pro His Leu Tyr Thr Leu Phe His Gln Ala His Val Ala Gly
705 710 715 720
Glu Thr Val Ala Arg Pro Leu Phe Leu Glu Phe Pro Lys Asp Ser Ser
725 730 735
Thr Trp Thr Val Asp His Gln Leu Leu Trp Gly Glu Ala Leu Leu Ile
740 745 750
Thr Pro Val Leu Gln Ala Gly Lys Ala Glu Val Thr Gly Tyr Phe Pro
755 760 765
Leu Gly Thr Trp Tyr Asp Leu Gln Thr Val Pro Val Glu Ala Leu Gly
770 775 780
Ser Leu Pro Pro Pro Pro Ala Ala Pro Arg Glu Pro Ala Ile His Ser
785 790 795 800
Glu Gly Gln Trp Val Thr Leu Pro Ala Pro Leu Asp Thr Ile Asn Val
805 810 815
His Leu Arg Ala Gly Tyr Ile Ile Pro Leu Gln Gly Pro Gly Leu Thr
820 825 830
Thr Thr Glu Ser Arg Gln Gln Pro Met Ala Leu Ala Val Ala Leu Thr
835 840 845
Lys Gly Gly Glu Ala Arg Gly Glu Leu Phe Trp Asp Asp Gly Glu Ser
850 855 860
Leu Glu Val Leu Glu Arg Gly Ala Tyr Thr Gln Val Ile Phe Leu Ala
865 870 875 880
Arg Asn Asn Thr Ile Val Asn Glu Leu Val Arg Val Thr Ser Glu Gly
885 890 895
Ala Gly Leu Gln Leu Gln Lys Val Thr Val Leu Gly Val Ala Thr Ala
900 905 910
Pro Gln Gln Val Leu Ser Asn Gly Val Pro Val Ser Asn Phe Thr Tyr
915 920 925
Ser Pro Asp Thr Lys Val Leu Asp Ile Cys Val Ser Leu Leu Met Gly
930 935 940
Glu Gln Phe Leu Val Ser Trp Cys
945 950
Claims (27)
- モノ-マンノース-6-リン酸(M6P)またはビス-M6Pを担持するN-グリカンを含むrhGAAを、Lumizyme(登録商標)(アルグルコシダーゼアルファ;CAS420794-05-0)により例示される従来のrhGAAと比べて多量に含む、CHO細胞に由来するrhGAA組成物。
- 前記rhGAAが、配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- 前記rhGAAの30%以上がカチオン非依存性マノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合するか、または前記rhGAAの30%以上が、モノ-M6Pもしくはビス-M6Pを担持するN-グリカンを含む、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- 前記rhGAAの50%以上がカチオン非依存性マノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合するか、または前記rhGAAの50%以上が、モノ-M6Pもしくはビス-M6Pを担持するN-グリカンを含む、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- 前記rhGAAの90%~100%がカチオン非依存性マノース-6-リン酸受容体(CIMPR)に結合するか、または前記rhGAAの90%~100%もしくはより多くが、モノ-M6Pもしくはビス-M6Pを担持するN-グリカンを含む、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- M6Pを担持するN-グリカンの平均含有量が0.5~7.0mol/mol rhGAAの範囲である、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- M6Pを担持するN-グリカンの平均含有量が1.0~4.0mol/mol rhGAAの範囲である、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- M6Pを担持するN-グリカンの平均含有量が5.0~6.0mol/mol rhGAAの範囲である、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- 平均して、前記N-グリカンが3mol/mol超のM6Pと4mol/mol超のシアル酸とを含む、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- 平均して、前記rhGAA上の前記N-グリカンの40~60%が複合型N-グリカンであり、前記rhGAA上のN-グリカンの6.5%以下がハイブリッド型N-グリカンであり、前記rhGAA上の高マンノース型N-グリカンの15%以下が非リン酸化型であり、前記rhGAA上の前記高マンノース型N-グリカンの少なくとも10%がモノ-M6Pリン酸化型であり、および/または前記rhGAA上の前記高マンノース型N-グリカンの少なくとも2%がビス-M6Pリン酸化型である、請求項1に記載のrhGAA組成物。
- 前記rhGAAが平均して、1molのrhGAA当たり2.0~8.0個のシアル酸残基を担持する、請求項1に記載の組成物。
- 前記rhGAAがCHO細胞株ATB200-001-X5-14によりまたはその継代培養物により産生される、請求項1に記載の組成物。
- シャペロンを更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物を製造する方法であって、CHO細胞株を培養することと、前記CHO細胞の培養物から前記組成物を回収することとを含む方法。
- 請求項1に記載の組成物を産生するCHO細胞株。
- 請求項1に記載の組成物を産生するCHO細胞株GA-ATB-200またはその継代培養物。
- 請求項15に記載のCHO細胞株を製造する方法であって、rhGAAをコードするDNAでCHO細胞を形質転換させることと、前記rhGAAをコードするDNAを前記CHO細胞の染色体に安定的に組み込み、かつrhGAAを安定的に発現するCHO細胞を選択することと、M6Pまたはビス-M6Pを担持するグリカンの含有量が高いrhGAAを発現するCHO細胞を選択することと、任意選択で、シアル酸含有量が高いN-グリカンを有するおよび/または非リン酸化高マンノース含有量が低いN-グリカンを有するCHO細胞を選択することとを含む方法。
- 不十分なリソソームrhGAAに関連する状態、障害または疾患を処置する方法であって、請求項1に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 前記対象がグリコーゲン貯蔵症II型(ポンペ病)を有する、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物を前記対象の心筋に投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物を前記対象の四頭筋、三頭筋またはその他の骨格筋に投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物を前記対象の横隔膜に投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物が薬理学的シャペロンと組み合わされるか、それと共投与されるか、またはそれと共に別々に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物がAT2220もしくはその塩と組み合わされるか、それと共投与されるか、またはそれと共に別々に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記組成物がAT2221もしくはその塩と組み合わされるか、それと共投与されるか、またはそれと共に別々に投与される、請求項18に記載の方法。
- 組織、筋肉、筋繊維、筋細胞、リソソーム、オルガネラ、細胞内コンパートメントまたは細胞質中のグリコーゲンを代謝するか、分解するか、除去するか、またはその他に低減させる方法であって、任意選択でシャペロンまたはrhGAAに対する免疫応答を低減させる薬剤と共に、請求項1に記載の組成物を対象に投与することを含む方法。
- 細胞中におけるリソソームの増殖、自食作用または開口分泌を調節する方法であって、任意選択でシャペロンとの組合せにおいて、請求項1に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462057847P | 2014-09-30 | 2014-09-30 | |
US201462057842P | 2014-09-30 | 2014-09-30 | |
US62/057,842 | 2014-09-30 | ||
US62/057,847 | 2014-09-30 | ||
US201562112463P | 2015-02-05 | 2015-02-05 | |
US62/112,463 | 2015-02-05 | ||
US201562135345P | 2015-03-19 | 2015-03-19 | |
US62/135,345 | 2015-03-19 | ||
JP2020161470A JP7225176B2 (ja) | 2014-09-30 | 2020-09-25 | 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ-グルコシダーゼ |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020161470A Division JP7225176B2 (ja) | 2014-09-30 | 2020-09-25 | 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ-グルコシダーゼ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023078118A true JP2023078118A (ja) | 2023-06-06 |
Family
ID=55631441
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017516917A Active JP6851964B2 (ja) | 2014-09-30 | 2015-09-30 | 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ−グルコシダーゼ |
JP2020161470A Active JP7225176B2 (ja) | 2014-09-30 | 2020-09-25 | 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ-グルコシダーゼ |
JP2023017964A Pending JP2023078118A (ja) | 2014-09-30 | 2023-02-08 | 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ-グルコシダーゼ |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017516917A Active JP6851964B2 (ja) | 2014-09-30 | 2015-09-30 | 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ−グルコシダーゼ |
JP2020161470A Active JP7225176B2 (ja) | 2014-09-30 | 2020-09-25 | 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ-グルコシダーゼ |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10208299B2 (ja) |
EP (2) | EP4273241A3 (ja) |
JP (3) | JP6851964B2 (ja) |
KR (3) | KR102306577B1 (ja) |
CN (2) | CN107075468B (ja) |
AU (2) | AU2015325028B2 (ja) |
BR (1) | BR112017005810A2 (ja) |
CA (2) | CA2961762C (ja) |
CL (1) | CL2017000722A1 (ja) |
CO (1) | CO2017002776A2 (ja) |
CR (1) | CR20170107A (ja) |
DK (1) | DK3201320T3 (ja) |
DO (1) | DOP2017000079A (ja) |
EA (1) | EA038986B1 (ja) |
EC (1) | ECSP17019103A (ja) |
FI (2) | FI3201320T3 (ja) |
HR (1) | HRP20240041T1 (ja) |
IL (4) | IL307587A (ja) |
LT (1) | LT3201320T (ja) |
MX (2) | MX2017003989A (ja) |
MY (1) | MY186336A (ja) |
NI (1) | NI201700039A (ja) |
PE (1) | PE20170906A1 (ja) |
PH (1) | PH12017500455A1 (ja) |
PL (1) | PL3201320T3 (ja) |
PT (1) | PT3201320T (ja) |
RS (1) | RS65066B1 (ja) |
SG (2) | SG11201702114TA (ja) |
SI (1) | SI3201320T1 (ja) |
SV (1) | SV2017005416A (ja) |
TN (1) | TN2017000082A1 (ja) |
WO (1) | WO2016054231A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201701945B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT3201320T (pt) | 2014-09-30 | 2024-01-12 | Amicus Therapeutics Inc | Alfa-glucosidase ácida altamente potente com hidratos de carbono intensificados |
KR102510941B1 (ko) * | 2015-12-30 | 2023-03-20 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 폼페병 치료용의 강화된 산 알파-글루코시다제 |
HUE054733T2 (hu) * | 2015-12-30 | 2021-09-28 | Amicus Therapeutics Inc | Megnövelt savas alfa-glükozidáz Pompe-kór kezelésére |
KR102343162B1 (ko) * | 2016-03-30 | 2021-12-23 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 고 m6p 재조합 단백질의 선택 방법 |
KR102618519B1 (ko) | 2016-03-30 | 2023-12-28 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 재조합 산 알파-글루코시다제를 포함하는 제형 |
EP3436577A1 (en) * | 2016-03-30 | 2019-02-06 | Amicus Therapeutics, Inc. | Method for selection of high m6p recombinant proteins |
TW201829770A (zh) * | 2017-01-10 | 2018-08-16 | 美商阿米庫斯醫療股份有限公司 | 用於治療fabry氏病之重組α-半乳糖苷酶A |
EA039750B1 (ru) * | 2017-03-30 | 2022-03-10 | Амикус Терапьютикс, Инк. | Способ отбора рекомбинантных белков с высоким содержанием m6p |
CA3063615A1 (en) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Amicus Therapeutics, Inc. | Recombinant human acid alpha-glucosidase |
CA3149955A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Kumar DHANASEKHARAN | Method for capturing and purification of biologics |
BR112023016212A2 (pt) * | 2021-02-11 | 2023-11-28 | Amicus Therapeutics Inc | Alfa-glucosidase ácida humana recombinante e usos da mesma |
WO2023150387A1 (en) * | 2022-02-07 | 2023-08-10 | M6P Therapeutics, Inc. | Compositions comprising acid alpha glucosidase and methods of use thereof |
WO2023215865A1 (en) * | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Amicus Therapeutics, Inc. | Methods for treating pompe disease |
Family Cites Families (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4837237A (en) | 1985-07-09 | 1989-06-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Therapy using glucosidase processing inhibitors |
US5879680A (en) | 1987-12-23 | 1999-03-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Cloned DNA for synthesizing unique glucocerebrosidase |
US4985445A (en) | 1988-02-12 | 1991-01-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitors and novel compounds |
US6451600B1 (en) | 1989-12-22 | 2002-09-17 | Genzyme Corporation | Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase |
US5236838A (en) | 1988-12-23 | 1993-08-17 | Genzyme Corporation | Enzymatically active recombinant glucocerebrosidase |
US5179023A (en) | 1989-03-24 | 1993-01-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Recombinant α-galactosidase a therapy for Fabry disease |
US5011829A (en) | 1989-06-02 | 1991-04-30 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutical composition and method of inhibiting virus |
US5103008A (en) | 1989-08-17 | 1992-04-07 | Monsanto Company | Compound, N-butyl-deoxynojirimycin-6-phosphate |
US5401650A (en) | 1990-10-24 | 1995-03-28 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Cloning and expression of biologically active α-galactosidase A |
US5399567A (en) | 1993-05-13 | 1995-03-21 | Monsanto Company | Method of treating cholera |
US6118045A (en) | 1995-08-02 | 2000-09-12 | Pharming B.V. | Lysosomal proteins produced in the milk of transgenic animals |
US6458574B1 (en) | 1996-09-12 | 2002-10-01 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Treatment of a α-galactosidase a deficiency |
US6083725A (en) | 1996-09-13 | 2000-07-04 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Tranfected human cells expressing human α-galactosidase A protein |
US6210666B1 (en) | 1997-10-21 | 2001-04-03 | Orphan Medical, Inc. | Truncated α-galactosidase A to treat fabry disease |
AU753336B2 (en) | 1997-11-10 | 2002-10-17 | G.D. Searle & Co. | Use of alkylated iminosugars to treat multidrug resistance |
US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
US6274597B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-08-14 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A |
WO2000034451A1 (en) | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Pharming Intellectual Property B.V. | Treatment of pompe's disease |
US6545021B1 (en) | 1999-02-12 | 2003-04-08 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-D-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections |
EP1196190B1 (en) | 1999-07-26 | 2003-03-19 | G.D. SEARLE & CO. | Use of long-chain n-alkyl derivatives of deoxynojirimycin and a glucocerebrosidase enzyme for the manufacture of a medicament for the treatment of glycolipid storage diseases |
US6642038B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-11-04 | Genzyme Glycobiology Research Institute, Inc. | GlcNAc phosphotransferase of the lysosomal targeting pathway |
WO2001097829A2 (en) | 2000-06-19 | 2001-12-27 | Genzyme Corporation | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
US20040204379A1 (en) | 2000-06-19 | 2004-10-14 | Cheng Seng H. | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
DK1301201T3 (da) | 2000-07-18 | 2007-04-02 | Univ Duke | Behandling af glycogenosis type II |
CN1638739A (zh) | 2000-08-18 | 2005-07-13 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 治疗成瘾性障碍的化合物 |
US7723296B2 (en) * | 2001-01-18 | 2010-05-25 | Genzyme Corporation | Methods for introducing mannose-6-phosphate and other oligosaccharides onto glycoproteins and its application thereof |
DE60224816T2 (de) | 2001-04-30 | 2009-01-22 | ZyStor Therapeutics, Inc., Milwaukee | Subzelluläres targeting von therapeutischen proteinen |
US7560424B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-07-14 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
US20030072761A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-17 | Lebowitz Jonathan | Methods and compositions for targeting proteins across the blood brain barrier |
MXPA04003640A (es) | 2001-10-16 | 2005-04-11 | Rxkinetix Inc | Formulaciones de proteina de alta concentracion y metodo de fabricacion. |
WO2003086452A2 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Genzyme Corporation | Methods of enhancing lysosomal storage disease therapy |
CA2814767C (en) | 2003-01-31 | 2016-03-15 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Combination therapy for treating protein deficiency disorders |
FR2861991B1 (fr) | 2003-11-07 | 2008-01-18 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'inhibiteurs de glucosidase pour une therapie de la mucoviscidose |
US20080014188A1 (en) * | 2004-02-06 | 2008-01-17 | Zankel Todd C | Manufacture of Highly Phosphorylated Lysosomal Enzymes and Uses Thereof |
EP1716232B9 (en) | 2004-02-10 | 2010-10-13 | ZyStor Therapeutics , Inc. | Acid alpha-glucosidase and fragments thereof |
US20060142234A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
KR20080025373A (ko) | 2005-05-17 | 2008-03-20 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 1-데옥시노지리마이신 및 유도체를 이용한 폼페병의 치료방법 |
CN101636200A (zh) * | 2006-11-13 | 2010-01-27 | 齐斯特治疗公司 | 用于治疗庞贝氏症的方法 |
JP2010509344A (ja) | 2006-11-13 | 2010-03-25 | ザイストール セラピューティクス, インコーポレイテッド | ポンペ病を治療するための方法 |
WO2008112525A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Link Medicine Corporation | Treatment of lysosomal storage diseases |
CA2685332A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones |
US20100317690A1 (en) | 2007-11-21 | 2010-12-16 | Summit Corporation Plc | Treatment of protein folding disorders |
WO2009075815A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Duke University | Immunomodulating gene therapy |
SI3470077T1 (sl) | 2008-02-12 | 2020-12-31 | Amicus Therapeutics, Inc. | Postopek za napovedovanje odgovora na zdravljenje bolezni s farmakološkim spremljevalcem |
AU2009223125A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Amicus Therapeutics, Inc. | Assays for diagnosing and evaluating treatment options for Pompe disease |
CA2718182A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Amicus Therapeutics, Inc. | Treatment of pompe disease with specific pharmacological chaperones and monitoring treatment using surrogate markers |
EP3778652A1 (en) * | 2008-05-07 | 2021-02-17 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Lysosomal targeting peptides and uses thereof |
WO2010015816A2 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Summit Corporation Plc | Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases |
WO2010056746A1 (en) | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Amicus Therapeutics, Inc. | Therapy regimens, dosing regimens and stable medicaments for the treatment of pompe disease |
LT2889043T (lt) | 2008-12-16 | 2019-07-10 | Genzyme Corporation | Sintetiniai tarpiniai junginiai oligosacharido-baltymo konjugatų gamybai |
WO2010096369A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Amicus Therapeutics, Inc. | Mouse model for pompe disease and methods of use thereof |
CN102625661B (zh) | 2009-04-09 | 2015-05-27 | 阿米库斯治疗学公司 | 用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法 |
US8785168B2 (en) | 2009-06-17 | 2014-07-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Formulations for lysosomal enzymes |
JP5415170B2 (ja) | 2009-07-21 | 2014-02-12 | 富士フイルム株式会社 | 複眼撮像装置 |
WO2011039634A2 (en) | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Universiteit Gent | Hydrolysis of mannose-1-phospho-6-mannose linkage to phospho-6-mannose |
WO2011109600A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modifying the glycosylation pattern of a polypeptide |
CA2812870C (en) | 2010-09-29 | 2020-06-09 | Oxyrane Uk Limited | Mannosidases capable of uncapping mannose-1-phospho-6-mannose linkages and demannosylating phosphorylated n-glycans and methods of facilitating mammalian cellular uptake of glycoproteins |
WO2012145644A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Genzyme Corporation | Modified acid alpha glucosidase with accelerated processing |
PL2714752T3 (pl) * | 2011-05-27 | 2018-04-30 | Amicus Therapeutics, Inc. | Sposoby sprzęgania peptydów nakierowanych na rekombinowane enzymy lizosomalne dla poprawy leczenia lizosomalnych chorób spichrzeniowych |
WO2013013017A2 (en) * | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modifying the glycosylation of lysosomal storage disorder therapeutics |
WO2013016249A2 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Insight Photonic Solutions, Inc. | System and method of dynamic and adaptive creation of a wavelength-continuous and prescribed wavelength versus time sweep from a laser |
WO2013091897A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Centogene Gmbh | Combination of a compound having the ability to rearrange a lysosomal enzyme and ambroxol and/or a derivative of ambroxol |
JP6236406B2 (ja) | 2012-03-07 | 2017-11-22 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | ポンペ病の処置のための高濃度α−グルコシダーゼ組成物 |
RS61598B1 (sr) * | 2012-05-03 | 2021-04-29 | Amicus Therapeutics Inc | Režimi doziranja za tretman pompeove bolesti |
CA2915127A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Giancarlo PARENTI | Allosteric chaperones and uses thereof |
TWI529396B (zh) | 2014-07-18 | 2016-04-11 | Mpi Corp | Probe card and its transfer circuit board and signal feed structure |
PT3201320T (pt) | 2014-09-30 | 2024-01-12 | Amicus Therapeutics Inc | Alfa-glucosidase ácida altamente potente com hidratos de carbono intensificados |
-
2015
- 2015-09-30 PT PT158456640T patent/PT3201320T/pt unknown
- 2015-09-30 IL IL307587A patent/IL307587A/en unknown
- 2015-09-30 CA CA2961762A patent/CA2961762C/en active Active
- 2015-09-30 KR KR1020177011346A patent/KR102306577B1/ko active Application Filing
- 2015-09-30 CN CN201580052512.5A patent/CN107075468B/zh active Active
- 2015-09-30 SI SI201531983T patent/SI3201320T1/sl unknown
- 2015-09-30 EA EA201790724A patent/EA038986B1/ru unknown
- 2015-09-30 BR BR112017005810A patent/BR112017005810A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-09-30 SG SG11201702114TA patent/SG11201702114TA/en unknown
- 2015-09-30 HR HRP20240041TT patent/HRP20240041T1/hr unknown
- 2015-09-30 LT LTEPPCT/US2015/053252T patent/LT3201320T/lt unknown
- 2015-09-30 CN CN202111483006.5A patent/CN114540327A/zh active Pending
- 2015-09-30 CA CA3228032A patent/CA3228032A1/en active Pending
- 2015-09-30 SG SG10202003753PA patent/SG10202003753PA/en unknown
- 2015-09-30 PL PL15845664.0T patent/PL3201320T3/pl unknown
- 2015-09-30 WO PCT/US2015/053252 patent/WO2016054231A1/en active Application Filing
- 2015-09-30 CR CR20170107A patent/CR20170107A/es unknown
- 2015-09-30 KR KR1020217030450A patent/KR102455814B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-30 EP EP23191307.0A patent/EP4273241A3/en active Pending
- 2015-09-30 PE PE2017000507A patent/PE20170906A1/es unknown
- 2015-09-30 TN TN2017000082A patent/TN2017000082A1/en unknown
- 2015-09-30 RS RS20240027A patent/RS65066B1/sr unknown
- 2015-09-30 MY MYPI2017000365A patent/MY186336A/en unknown
- 2015-09-30 AU AU2015325028A patent/AU2015325028B2/en active Active
- 2015-09-30 MX MX2017003989A patent/MX2017003989A/es unknown
- 2015-09-30 JP JP2017516917A patent/JP6851964B2/ja active Active
- 2015-09-30 DK DK15845664.0T patent/DK3201320T3/da active
- 2015-09-30 EP EP15845664.0A patent/EP3201320B1/en active Active
- 2015-09-30 KR KR1020227035610A patent/KR20220146662A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-09-30 FI FIEP15845664.0T patent/FI3201320T3/fi active
- 2015-09-30 US US15/515,808 patent/US10208299B2/en active Active
- 2015-09-30 IL IL289383A patent/IL289383B2/en unknown
-
2017
- 2017-03-10 PH PH12017500455A patent/PH12017500455A1/en unknown
- 2017-03-14 IL IL251152A patent/IL251152B/en active IP Right Grant
- 2017-03-20 ZA ZA2017/01945A patent/ZA201701945B/en unknown
- 2017-03-20 DO DO2017000079A patent/DOP2017000079A/es unknown
- 2017-03-23 CO CONC2017/0002776A patent/CO2017002776A2/es unknown
- 2017-03-27 CL CL2017000722A patent/CL2017000722A1/es unknown
- 2017-03-27 MX MX2021014565A patent/MX2021014565A/es unknown
- 2017-03-28 EC ECIEPI201719103A patent/ECSP17019103A/es unknown
- 2017-03-28 NI NI201700039A patent/NI201700039A/es unknown
- 2017-03-28 SV SV2017005416A patent/SV2017005416A/es unknown
-
2019
- 2019-01-18 US US16/252,505 patent/US10961522B2/en active Active
- 2019-03-19 ZA ZA2019/01690A patent/ZA201901690B/en unknown
-
2020
- 2020-09-23 IL IL277529A patent/IL277529B/en unknown
- 2020-09-25 JP JP2020161470A patent/JP7225176B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-23 US US17/249,175 patent/US11753632B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-04 US US17/665,179 patent/US11591583B2/en active Active
- 2022-05-24 AU AU2022203498A patent/AU2022203498A1/en active Pending
-
2023
- 2023-02-08 JP JP2023017964A patent/JP2023078118A/ja active Pending
- 2023-02-17 US US18/111,321 patent/US20230203465A1/en active Pending
-
2024
- 2024-04-03 FI FIC20240010C patent/FIC20240010I1/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7225176B2 (ja) | 炭水化物が増大している非常に強力な酸性アルファ-グルコシダーゼ | |
CA2641070C (en) | Enzyme replacement therapy for treating lysosomal storage diseases | |
JP7046003B2 (ja) | 高m6p組換えタンパク質の選択方法 | |
HUE025212T2 (en) | A method for treating glycogen storage disease | |
TWI760296B (zh) | 高效經修飾之酸性α-葡萄糖苷酶及其製造與使用方法 | |
NZ729507B2 (en) | Highly potent acid alpha-glucosidase with enhanced carbohydrates | |
LaCroix | Studies of the N-linked oligosaccharides of Fc [epsilon] receptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230310 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240312 |