JP2023071827A - グルカゴン様ペプチド1受容体アゴニストおよびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
容体に特異的に結合する。特定実施形態では、GLP1受容体アゴニストはGLP1受容体に結合し、GLP1受容体の活性化をもたらす。特定実施形態では、GLP1受容体アゴニストはGLP1受容体の活性化によって機能し、血糖制御、すなわち血糖レベルの低減をもたらす。
または状態である。特定実施形態では、本発明は、GLP1受容体関連疾患または障害の少なくとも1つの症状を予防、治療または軽減する方法を提供し、これらの方法は、治療有効量の本発明のGLP1受容体アゴニストを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明のGLP1受容体アゴニストタンパク質を投与する工程によって、対象におけるGLP1受容体関連疾患または障害の少なくとも1つの症状または徴候の重症度を軽減または低減するための方法を提供し、少なくとも1つの症状または徴候は、高血糖レベル、過剰な喉の渇き、頻尿、尿中ケトン体の存在、疲労、体重変動、かすみ目、治癒が遅い痛み、頻繁な感染、歯肉の腫れまたは圧痛、肥満症、心疾患、脳卒中、腎疾患、眼部疾患、神経損傷および高血圧からなる群から選択される。特定実施形態では、本発明は、体重過多または肥満状態の対象において体重を減らすための方法を提供し、これらの方法は、GLP1受容体と結合しGLP1受容体活性を活性化する治療有効量の本発明のGLP1受容体アゴニストを、対象に投与する工程を含む。特定実施形態では、本発明は、対象における血糖レベルを低減するための方法を提供し、これらの方法は、GLP1受容体と結合しGLP1受容体活性を活性化する治療有効量の本発明のGLP1受容体アゴニストを、対象に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、GLP1受容体アゴニストを、高血糖症を有する対象または高血糖症を有するリスクがある対象に予防的または治療的に投与することができる。リスクがある対象は、高齢の対象、妊婦、高HbA1cレベルを有する対象、および肥満症、多量の血中コレステロール、喫煙、過度のアルコール摂取、および/または運動不足を含めた1つまたはそれ以上の危険因子がある対象を非制限的に含む。特定実施形態では、本発明は、インスリンおよび/またはメトホルミンを用いた治療によって制御できない2型糖尿病を治療するための方法を提供し、これらの方法は、治療有効量の本発明のGLP1受容体アゴニストを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。特定実施形態では、本発明のGLP1受容体アゴニストを、それを必要とする対象に第2の治療剤と組み合わせて投与する。第2の治療剤は、インスリンまたはインスリンアナログ、ビグアニド(例えばメトホルミン)、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア(例えばクロプロパミド)、グリニド(例えばナテグリニド)、αグルコシダーゼ阻害薬、DPP4阻害薬(例えばシタグリプチン)、プラムリンチド、ブロモクリプチン、SGLT2阻害薬(例えばカナグリフロジン)、降圧薬、スタチン、アスピリン、食生活改善、エクササイズ、および栄養補助食品からなる群から選択することができる。本発明のGLP1受容体アゴニスト融合タンパク質と組み合わせて使用することができる他の治療剤は、本明細書中の他の箇所に記載する。特定実施形態では、第2の治療剤は、そのような副作用(複数可)が起こり得る場合、本発明のGLP1受容体アゴニストと関連した任意の考えられる副作用(複数可)の抑制または低減を助長する作用物質であってよい。GLP1受容体アゴニストは、皮下、静脈内、皮内、腹腔内、経口、筋肉内、または頭蓋内投与することができる。GLP1受容体アゴニストは、対象の体重1kgあたり約0.1mg~対象の体重1kgあたり約100mgの用量で投与することができる。特定実施形態では、本発明のGLP1受容体アゴニストを、0.1mg~600mgを含む1回またはそれ以上の用量で投与することができる。
であることを意図するものではないことも理解されたい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるからである。
「グルカゴン様ペプチド1」とも呼ばれる用語「GLP1」は、栄養摂取後に腸管L細胞から放出される31アミノ酸のペプチドホルモンを指す。GLP1はGLP1受容体と結合し、膵臓β細胞からのグルコース応答性インスリン分泌を増強し、インスリン発現を増加させ、β細胞アポトーシスを阻害し、β細胞新生を促進し、グルカゴン分泌を低減し、胃内消化時間を遅延し、飽満を促進し、末梢グルコース処理能を増大させる。特定実施形態では、用語「GLP1」は、完全長GLP1ペプチド(配列番号3)のアミノ酸7~37を含む、成熟型31アミノ酸のペプチドホルモン(配列番号4)を指す。この用語はGLP1の変異体も含み、これらの変異体は1、2、3、4、5または6個のアミノ酸置換、付加または欠失を含む。例えばこの用語は、配列番号5、6、7、または8のアミノ酸配列を含む変異体を含む。
タンパク質の「抗原結合性断片」などは、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然、酵素により入手可能、合成、または遺伝子操作型ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。本明細書中で使用する用語、抗原結合性タンパク質の「抗原結合性断片」、または「抗原結合性タンパク質断片」は、GLP1受容体に特異的に結合する能力を保持する抗原結合性タンパク質の1つまたはそれ以上の断片を指す。抗原結合性タンパク質断片は、Fab断片、F(ab’)2断片、Fv断片、dAb断片、CDR、または単離CDRを含有する断片を含む可能性がある。特定実施形態では、用語「抗原結合性断片」は、多重特異性抗原結合性分子のポリペプチド断片を指す。抗原結合性タンパク質または抗体の抗原結合性断片は、タンパク質分解消化、または抗原結合性タンパク質可変ドメインおよび(場合により)定常ドメインをコードするDNAの操作と発現を含む組換え遺伝子操作技法などの、任意の適切な標準技法を使用して、例えば完全タンパク質分子から誘導することができる。このようなDNAは知られており、および/または例えば市販の供給源、(例えば、ファージ-抗体ライブラリーを含めた)DNAライブラリーから容易に入手可能であり、または合成することができる。化学的に、または分子生物学的技法の使用により、DNAを塩基配列決定し操作して、1つまたはそれ以上の可変ドメインおよび/または定常ドメインを適切な立体配座中に配置する、またはコドンを導入する、システイン残基を生成する、アミノ酸を修飾、付加または欠失することなどが可能である。
および/または定常ドメインの間に柔軟性または半柔軟性結合をもたらす。さらに、本発明の抗原結合性タンパク質の抗原結合性断片は、(例えば、ジスルフィド結合(複数可)による)互いおよび/または1つまたはそれ以上のモノマーVHまたはVLドメインとの非共有結合中に、前述のいずれかの可変ドメインおよび定常ドメイン立体配座のホモジマーまたはヘテロジマー(または他のマルチマー)を含む可能性がある。
ズムは、コンピュータープログラムBLAST、特にデフォルトパラメーターを使用するBLASTPまたはTBLASTNである。例えば、その各々を参照によって本明細書に組み入れる、Altschulら、(1990年)J.Mol.Biol.215:403~410頁および(1997年)Nucleic Acids Res.25:3389~3402頁を参照。
はAlaの欠失のいずれかにより、GLP1のアミノ末端を延長または短縮する突然変異を導入して、DPP4切断に対するより高い耐性を与えることであると仮定した。本発明者らは、これらの新規なGLP1変異体はDPP4による分解に対して実際非常に高い耐性があることを、本明細書中で示している。第2の工程は、弱化GLP1とGLP1受容体を結合させる抗GLP1受容体抗体とGLP1の融合により、任意の弱化または低減GLP1活性を補償し、それによってその効力を増大させることであった。さらに本発明者らは、これらの融合タンパク質は、おそらくFcドメインを含有するため長い血中半減期を有しており、10日間を超えて持続した血糖レベルのさらなる低減をもたらしたことを発見した。本明細書中に開示する新規なGLP1変異体および融合タンパク質には、本明細書中に示すように、in vitroおよびin vivoでDPP4による分解に対する有意に改善された耐性があり、血糖制御において非常に改善された効力を示す。本明細書中で使用する用語「有意に改善された」または「向上した」または「増大した」は、DPP4による分解に対する耐性の文脈では、本明細書中に記載するアッセイにより測定して、4時間超、8時間超、16時間超、24時間超、36時間超または70時間超のDPP4とのインキュベーション時の分解に対する増大した耐性を指す。本明細書中で使用する用語「有意に改善された」または「向上した」または「増大した」は、血糖レベルの低減の文脈では、本発明のGLP1受容体アゴニストの投与時の、対象における1日超、2日超、3日超、4日超、5日超、6日超、7日超、8日超、9日超、または10日超の血糖レベルの持続的低下を指す。
vivoアッセイにより測定して、GLP1受容体と結合することができ、その活性を刺激することができる。GLP1受容体と結合しその活性を高める本発明のタンパク質の能力は、本明細書中に記載した結合アッセイまたは活性アッセイを含めた、当業者に知られる任意の標準法を使用して測定することができる。
本発明のGLP1受容体アゴニストは、記載したGLP1受容体アゴニストのアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有するが、GLP1受容体と結合する能力は保持するタンパク質を包含する。このような変異体GLP1受容体アゴニストは、親配列と比較したときアミノ酸の1つまたはそれ以上の付加、欠失、または置換を含むが、記載したGLP1受容体アゴニストのそれとほぼ等しい生物活性を示す。同様に、本発明のGLP1受容体アゴニストコードDNA配列は、開示配列と比較したときヌクレオチドの1つまたはそれ以
上の付加、欠失、または置換を含むが、本発明のGLP1受容体アゴニストと生物学的にほぼ同等であるGLP1受容体アゴニストをコードする配列を包含する。
一般に、本発明のGLP1受容体アゴニストはGLP1受容体と結合することによって機能し、結合時にGLP1受容体の活性化を助長する。特定実施形態では、本発明のタンパク質はGLP1受容体と高いアフィニティーで結合する。例えば本発明は、例えば本明細書中の実施例2中で定義したアッセイ形式を使用し、ルシフェラーゼアッセイにより測定して(例えば、25℃または37℃で)GLP1受容体の活性化をもたらすGLP1受容体アゴニストを含む。特定実施形態では、GLP1受容体アゴニストは、例えば本明細書中の実施例2中で定義したアッセイ形式、または実質的に類似したアッセイを使用し、
ルシフェラーゼアッセイにより測定して10nM未満、500pM未満、または250pM未満のEC50でGLP1受容体を活性化する。
本発明は、本発明のGLP1受容体アゴニストを含む治療用組成物を提供する。本発明による治療用組成物を、製剤中に取り込まれた適切な担体、賦形剤、および他の作用物質と共に投与して、改善された移動性、送達性、耐性などをもたらす。多数の適切な製剤を、全ての製薬化学者に知られている処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA中に見ることができる。これらの製剤は、例えば粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、(カチオン性またはアニオン性)脂質含有小胞(LIPOFECTIN(商標)など)、DNAコンジュゲート、無水吸収性ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルションカルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル、およびカルボワックス含有半固形混合物を含む。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998年)J Pharm Sci
Technol52:238~311頁も参照。
も6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも10週間、少なくとも12週間、または少なくとも14週間隔てる。
デリバリーデバイスでは医薬組成物を予め充填し、デバイス内の貯蔵器中に保つ。貯蔵器中の医薬組成物が空になった後、デバイス全体を廃棄する。
Lakes、NJ)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、およびOPTICLIK(商標)(Sanofi-Aventis、フランクフルト、ドイツ)があるが、これらに限られないことは確かである。本発明の医薬組成物の皮下送達において幾つかの用途がある、使い捨てペン型デリバリーデバイスの例には、わずか数例を挙げると、SOLOSTAR(商標)ペン(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)Autoinjector(Amgen、Thousand Oaks、CA)、PENLET(商標)(Haselmeier、シュトットガルト、ドイツ)、EPIPEN(Dey、L.P.)およびHUMIRA(商標)Pen(Abbott Labs、Abbott Park、IL)があるが、これらに限られないことは確かである。
本発明のGLP1受容体アゴニストは、糖尿病などの高血糖症と関係がある疾患もしくは障害もしくは状態の治療、および/または予防、および/またはこのような疾患、障害もしくは状態と関係がある少なくとも1つの症状の軽減に有用である。一実施形態では、本発明のGLP1受容体アゴニストを、糖尿病(例えば、2型糖尿病)がある患者に治療用量で投与することができる。
併用療法剤は、本発明のGLP1受容体アゴニスト、および本発明のGLP1受容体アゴニスト、またはその本発明の生物活性断片と有利に併用することができる任意の他の治療剤を含むことができる。本発明のGLP1受容体アゴニストは、高血糖症(例えば糖尿病)と関係がある任意の疾患または障害を治療するのに使用される1つまたはそれ以上の薬物または治療剤と相乗的に併用することができる。幾つかの実施形態では、本発明のGLP1受容体アゴニストを第2の治療剤と併用して、対象における血糖レベルを低減することができ、または糖尿病の1つまたはそれ以上の症状を軽減することができる。
与または同時投与も含む。
特定実施形態に従い、一回用量の本発明のGLP1受容体アゴニスト(またはGLP1受容体アゴニストと本明細書で言及する任意の他の治療活性成分の組合せを含む医薬組成物)を、それを必要とする対象に投与することができる。本発明の特定実施形態に従い、複数用量の本発明のGLP1受容体アゴニスト(またはGLP1受容体アゴニストと本明細書で言及する任意の他の治療活性成分の組合せを含む医薬組成物)を、規定の時間行程にわたり対象に投与することができる。本発明のこの態様に従う方法は、複数用量の本発明のGLP1受容体アゴニストを対象に逐次的に投与する工程を含む。本明細書中で使用する「逐次的に投与する」は、異なる時間地点で、例えば所定間隔(例えば数時間、数日間、数週間または数カ月)隔てた異なる日に、各用量のGLP1受容体アゴニストを対象に投与することを意味する。本発明は、1回の初回用量のGLP1受容体アゴニスト、次に1回またはそれ以上の二次用量のGLP1受容体アゴニスト、および場合により次に1回またはそれ以上の三次用量のGLP1受容体アゴニストを患者に逐次的に投与する工程を含む方法を含む。
があるが、一般には投与の頻度の点で互いに異なる可能性がある。しかしながら、特定実施形態では、初回、二次および/または三次用量中に含有されるGLP1受容体アゴニストの量は、治療行程中互いに異なる(例えば、適切に上方または下方調節する)。特定実施形態では、1つまたはそれ以上(例えば2、3、4、または5つの)用量を「充填用量」として治療レジメンの最初に、次により少ない頻度で投与される後続用量(例えば「維持量」)を投与する。
本発明の方法に従い対象に投与されるGLP1受容体アゴニストの量は、一般に治療有効量である。本明細書中で使用する語句「治療有効量」は、(a)正常レベル(例えば、80~130mg/dLの食前血中グルコースレベル)への高血糖レベルの低減、および/または(b)糖尿病の1つまたはそれ以上の症状または徴候の検出可能な改善の、1つまたはそれ以上をもたらすGLP1受容体アゴニストの量を意味する。
90mg、約95mg、約100mgのGLP1受容体アゴニストである可能性がある。特定実施形態では、0.005mg~50mg、0.005mg~30mg、0.005mg~10mg、0.1mg~10mg、または0.1mg~5mgのGLP1受容体アゴニストを、それを必要とする対象に投与する。
実施形態1では、本発明は、(i)N末端へのアミノ酸の付加、および(ii)ペプチド配列からのアミノ酸の欠失からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾がある成熟GLP1(7~37)(配列番号4)を含むグルカゴン様ペプチド1(GLP1)変異体であって、タンパク質分解切断に対する高い耐性および/または高い血中グルコース低下能力を有するGLP1変異体を提供する。
グロブリン(Ig)またはその断片である融合タンパク質を提供する。
酵素ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)によるその急速な不活性化のため、GLP1(7~37)は非常に短い循環半減期(1~2分)を有する。以前の研究は、GLP1(7~37)の位置8における様々なアミノ酸置換によってDPP4に対する耐性が高まり、それによってさらに長い半減期をもたらすことを示した(Deaconら、1998年、Diabetologia41:271~278頁)。しかしながら、これらの分子のDPP4切断に対する感受性は残る。したがって、DPP4に対してより一層の耐性がある、新たな分子を開発する必要がある。
、修飾型GLP1(7~37)リガンド配列をGLP1R抗体の軽鎖のN末端に融合させた。
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(配列番号4)を有する。
・アミノ酸配列HEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(配列番号5)を含むDes-Ala-GLP1
・アミノ酸配列QHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(配列番号6)を含むQ-GLP1
・アミノ酸配列AHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(配列番号7)を含むA-GLP1
・アミノ酸配列AEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(配列番号8)を含むdesH-GLP1
Laboratories])の軽鎖のN末端への、成熟GLP1またはGLP1変異体の融合によって作製し、それらを以下に列挙する:
・mAb1の軽鎖のN末端と融合したDes-Ala-GLP1-mAb1:Des-Ala-GLP1(配列番号5)
・mAb1の軽鎖のN末端と融合したQ-GLP1-mAb1:Q-GLP1(配列番号6)
・mAb1の軽鎖のN末端と融合したA-GLP1-mAb1:A-GLP1(配列番号7)
・GLP1-hFc(配列番号9)
・A-GLP1-hFc(配列番号10)
・Q-GLP1-hFc(配列番号11)
・Des-Ala-GLP1-hFc(配列番号12)
・desH-GLP1-hFc(配列番号13)
コンパレーター:Glaesnerら、2010年(Diabetes Metab.Res.Rev.26:287~296頁)中に開示された、hIgG4Fcドメインと融合したLY2189265のアミノ酸配列特性を有するGLP1アナログ(デュラグルチド;Eli Lilly)を、以下の実施例中でコンパレーター(配列番号14)として使用した。
cAMPに応答するcreプロモーターの制御下でヒトGLP1受容体およびルシフェラーゼコード配列を安定的に発現するレポーター細胞株293/FSC11/Cre-Lucにおいて、cAMP生成を刺激するそれらの能力に関してGLP1融合タンパク質を試験した。
血中グルコースおよびグルコース抵抗性に対する抗GLP1R抗体の軽鎖のN末端と融合したQ-GLP1(Q-GLP1-mAb1)の影響を、ヒトGLP1Rタンパク質を
発現する遺伝子操作型マウス(「GLP1Rヒト化マウス」)において決定した。31匹のGLP1Rヒト化マウスを、7~8匹の動物の4群に分けた。各群に、194nmol/kgでアイソタイプ対照、Q-GLP1-hFc、mAb1、またはQ-GLP1-mAb1を一回皮下注射した。マウスは第0、1、4、7、11、14、16、18日に飼育状態で出血させ、第22日に血中グルコースを測定した。各時間地点での血中グルコースレベルの平均±SEMを各群に関して計算し、それを表2中に示す。
様々なGLP1変異体および融合タンパク質の安定性を、血中プロテアーゼとそれらをインキュベートし、質量分析によって切断ペプチドを分析することにより試験した。
ntific)によって分離し、エレクトロスプレータンデム質量分析(Orbitrap Elite、Thermo Fisher Scientific)によって分析した。ペプチド混合物は、250nL/分の流速で75μm内径「PepMap RSLC」カラム(C18、25cm、100Å、2μm、Thermo Fisher Scientific)に注入し、その後60分勾配において2%~35%ACN、0.1%ギ酸で溶出した。質量分析計をデータ依存モードで操作してMS収集とMS/MS収集間を自動的に変更した。サーベイフルスキャンMSスペクトル(m/z350~2000)を120,000の解像度でOrbitrapにおいて収集した。最強度イオン(最大10)を、5000の標的値で35%の正常衝突エネルギーを伴う衝突誘起解離(CID)を使用し、ハイブリッドイオントラップで断片化用に順に単離した。MS/MS用に既に選択した標的イオンは30秒間動的に除外した。
血清酵素による切断に対する各構築物の感受性を特徴付けるため、各構築物に関して完全ペプチド(N末端ペプチド)、切断ペプチド(切断後のN末端ペプチド)、および1つの内部参照ペプチド(構築物における如何なる修飾にも影響を受けない安定ペプチド)をナノLC-MS/MSによってモニタリングした。完全ペプチドと参照ペプチドの低減した比、および切断ペプチドと参照ペプチドの付随的に増大した比は、経時的な構築物の酵素媒介切断を示唆した。以下の式:100×切断ペプチドの面積/(切断ペプチドの面積+非切断ペプチドの面積)を使用して切断率を計算した。
築物を組換えヒトDPP4と混合し、各構築物に関して完全ペプチド(N末端ペプチド)、切断ペプチド(切断後のN末端ペプチド)、および1つの内部参照ペプチド(構築物における如何なる修飾にも影響を受けない安定ペプチド)をナノLC-MS/MSによってモニタリングした。
Claims (24)
- グルカゴン様ペプチド1(GLP1)変異体を含む融合タンパク質であって、該GLP1変異体がN末端にアミノ酸の付加がある成熟GLP1(7~37)(配列番号4)を含み、該融合タンパク質がタンパク質分解切断に対する高い耐性および/または高い血中グルコース低下能力を有する、前記融合タンパク質。
- アミノ酸がアラニン(Ala)およびグルタミン(Gln)からなる群から選択される、請求項1に記載の融合タンパク質。
- アミノ酸がGlnを含む、請求項1または2に記載の融合タンパク質。
- GLP1変異体が配列番号6および7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- GLP1変異体が配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 安定型ドメインをさらに含み、該安定型ドメインが、GLP1受容体と特異的に結合し重鎖可変領域(HCVR)と軽鎖可変領域(LCVR)を含む抗原結合性タンパク質またはその抗原結合性断片である、請求項1~5のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- GLP1変異体が抗原結合性タンパク質またはその抗原結合性断片のHCVRのN末端またはC末端と融合した、請求項6に記載の融合タンパク質。
- GLP1変異体が抗原結合性タンパク質またはその抗原結合性断片のLCVRのN末端またはC末端と融合した、請求項6に記載の融合タンパク質。
- 安定型ドメインが抗体またはその断片である、請求項6~8のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 安定型ドメインと融合したグルカゴン様ペプチド1(GLP1)変異体を含む融合タンパク質であって、(i)該GLP1変異体がN末端にグルタミン(Gln)の付加がある成熟GLP1(7~37)(配列番号4)を含み、(ii)該安定型ドメインがGLP1受容体と特異的に結合する抗原結合性タンパク質またはその抗原結合性断片であり、かつ(iii)該融合タンパク質がタンパク質分解切断に対する高い耐性および/または高い血中グルコース低下能力を有する、前記融合タンパク質。
- 安定型ドメインがHCVRおよびLCVRを含む抗体またはその抗原結合性断片である、請求項10に記載の融合タンパク質。
- GLP1変異体が抗体またはその抗原結合性断片のLCVRのN末端と融合した、請求項11に記載の融合タンパク質。
- GLP1変異体が配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項10~12のいずれか1項に記載の融合タンパク質。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の融合タンパク質および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離ポリヌクレオチド分子。
- 請求項15に記載のポリヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項16に記載のベクターを発現する細胞。
- 血糖レベルを低減する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~13のいずれか1項に記載のタンパク質を治療有効量含む医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
- 対象が、糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性、高血圧、脂質異常症、2型糖尿病、1型糖尿病、前糖尿病、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、動脈硬化症、末梢動脈疾患、脳卒中、呼吸機能障害、腎疾患、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、およびメタボリックシンドロームからなる群から選択される疾患または障害を有する、請求項18に記載の方法。
- 2型糖尿病の少なくとも1つの症状、兆候または合併症を予防、治療または軽減する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1~13のいずれか1項に記載のタンパク質を治療有効量含む医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
- 少なくとも1つの症状、徴候または合併症が、高血糖レベル、過剰な喉の渇き、頻尿、尿中ケトン体の存在、疲労、体重変動、かすみ目、治癒が遅い痛み、頻繁な感染、歯肉の腫れまたは圧痛、肥満症、心疾患、脳卒中、腎疾患、眼部疾患、神経損傷および高血圧からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 第2の治療剤または治療と組み合わせて医薬組成物を投与する、請求項18~21のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の治療剤または治療が、インスリンまたはインスリンアナログ、メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニルウレア、ビグアニド、クロプロパミド、グリニド、αグルコシダーゼ阻害薬、ナテグリニド、DPP4阻害薬、プラムリンチド、シタグリプチン、ブロモクリプチン、SGLT2阻害薬、カナグリフロジン、降圧薬、スタチン、アスピリン、食生活改善、エクササイズ、および栄養補助食品からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 医薬組成物を皮下、静脈内、皮内、腹腔内、経口、または筋肉内投与する、請求項18~23のいずれか1項に記載の方法。
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