JP2023066631A - 長尺状医療機器およびその製造方法 - Google Patents

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Soichi Futami
佑珠 ▲高▼田
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秦平 山本
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Abstract

【課題】より簡便な方法によりハイドロゲル膜が形成された長尺状医療機器を提供する。【解決手段】基材と、基材を被覆する膨潤ゲル膜と、を備える長尺状医療機器において、膨潤ゲル膜は、ベタイン構造を有する重合単位と、カルボキシル基を有する重合単位（但し、前記ベタイン構造を有する重合単位を除く。）と、を含むポリマー（ａ１）を含む。【選択図】図１

Description

本明細書に開示される技術は、長尺状医療機器およびその製造方法に関する。
一般に、血管内等の体内へ挿入される医療機器等には、血管内等への良好な挿入性や、血管内等での良好な操作性が求められる。このため、例えば、長尺状医療機器としてのガイドワイヤやカテーテルでは、その表面に親水性ポリマー等を塗布することにより、ガイドワイヤ表面に良好な潤滑性を付与し、良好な挿入性や操作性を確保している。
一方、長尺状医療機器上にコーティングするポリマー組成物として、両性イオン性モノマーもしくはポリアルキレングリコールモノマー、シリコーンもしくはフルオロカーボンモノマー、もしくはこれらの組合せ、または、アルキルで置換されたメタクリレート、アクリレート、アクリルアミド、もしくはビニルモノマー、もしくはこれらの組合せのうちの２種またはそれ超から形成されるオリゴマー性またはポリマー性添加剤を含む、表面改質化添加剤組成物が知られている。上記コーティングは、浸漬コーティング等により表面改質化添加剤組成物を医療機器上に塗布することにより行われている。また、上記両性イオン性モノマーの一種として、カルボキシベタインモノマーが開示されている（例えば、特許文献１参照）。
特表２０１８－５２４０２９号公報
長尺状医療機器等の表面における潤滑性を確保する観点から、その表面に生体適合性の高いハイドロゲル膜を形成することがある。しかしながら、従来では、ハイドロゲル膜を形成するために、例えば、親水性モノマーへ架橋剤等を添加し、架橋された親水性ポリマーを作製する方法や、親水性ポリマーを塗布後にＵＶ照射することにより架橋された親水性ポリマーを作製する方法等、煩雑な工程を含む方法が採用されている。また、上記架橋剤等を利用する方法によれば、例えば、生体適合性等の性能面を維持するために未反応の架橋剤を除去する工程を要することもある。このため、これらの煩雑な工程を経ることなく、より簡便な方法により、長尺状医療機器等の表面にハイドロゲル膜を形成する方法や、当該ハイドロゲル膜が形成された長尺状医療機器を提供することが求められていた。
なお、より簡便な方法により、長尺状医療機器の表面にハイドロゲル膜を形成する方法や、当該ハイドロゲル膜が形成された長尺状医療機器を提供するという課題は、血管内等の体内へ挿入される医療機器に限らず、潤滑性が要求される医療機器や、他の基材一般に共通の課題である。
本明細書では、上述した課題を解決することが可能な技術を開示する。
本明細書に開示される技術は、例えば、以下の形態として実現することが可能である。
（１）本明細書に開示される長尺状医療機器は、基材と、前記基材を被覆する膨潤ゲル膜と、を備える。前記膨潤ゲル膜は、ベタイン構造を有する重合単位と、カルボキシル基を有する重合単位（但し、前記ベタイン構造を有する重合単位を除く。）と、を含むポリマー（ａ１）を含む。本長尺状医療機器によれば、良好な潤滑性を有しながら、架橋剤を用いずに、加熱だけで膨潤ゲル膜を形成することができる。
（２）上記長尺状医療機器において、前記ベタイン構造を有する重合単位は、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位を含む構成としてもよい。
（３）上記長尺状医療機器において、前記膨潤ゲル膜は、膨潤度が１８０％以上、９００％以下である構成としてもよい。
（４）上記長尺状医療機器において、前記膨潤ゲル膜は、前記ポリマー（ａ１）中のベタイン構造を有する重合単位：カルボキシル基を有する重合単位のモル比が、８０：２０～６０：４０である構成としてもよい。
（５）上記長尺状医療機器において、前記基材は、ガイドワイヤまたはカテーテルである構成としてもよい。
（６）本明細書に開示される長尺状医療機器の製造方法は、コーティング剤を基材上に塗布する塗布工程と、前記コーティング剤を加熱することにより、膨潤ゲル膜を形成させる形成工程と、を含み、前記コーティング剤は、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位を含むポリマーと、２５℃におけるハンセン溶解度パラメータにおいて、分散項δＤが１０～２４ＭＰａ１／２、極性項δＰが５～１９ＭＰａ１／２、水素結合項δＨが３～１７ＭＰａ１／２であり、１００℃より高い沸点を有する有機溶媒と、水と、を含み、前記形成工程では、前記ポリマー中のエステル結合が加水分解することにより、前記膨潤ゲル膜が形成される。本長尺状医療機器の製造方法によれば、コーティング剤が、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位を含むポリマーと、上記ハンセンの溶解度パラメータを満たし、沸点が１００℃超の有機溶媒とを含んでいるため、煩雑な工程を経ることなく、基材上に膨潤ゲル膜を良好に形成することができる。
（７）上記長尺状医療機器の製造方法において、前記有機溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ダイアセトンアルコール（ＤＡＯＨ）、および、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＥＤＧ）から選択される少なくとも一種である構成としてもよい。
（８）上記長尺状医療機器の製造方法において、前記基材は、ガイドワイヤまたはカテーテルであり、前記形成工程において、前記ポリマー中のエステル結合の加水分解率は、２０％以上、４０％以下である構成としてもよい。本膨潤ゲル膜の形成方法によれば、適度な膨潤度に調整することができるため、ガイドワイヤまたはカテーテルに適した潤滑性を有する膨潤ゲル膜を形成することができる。
本実施形態におけるガイドワイヤ１００の縦断面（ＹＺ断面）の構成を概略的に示す説明図 本実施形態における膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法を概念的に示す説明図 本実施形態における膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法における加水分解反応を示す反応式
Ａ．実施形態：
Ａ－１．コーティング剤ＣＡ：
本実施形態のコーティング剤ＣＡは、下記一般式（１）で表されるポリマーＰＡと、有機溶媒ＨＳとを含有する。
＜ポリマーＰＡ＞
下記式（１）で表されるように、本実施形態のポリマーＰＡは、エステル結合型ベタイン構造の繰り返し単位（以下、「構成単位ａ１」とよぶ）を含んでいる。
Figure 2023066631000002
 （式（１）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は炭素数１以上６以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に炭素数１以上４以下のアルキル基であり、Ｒ５は炭素数１以上４以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、Ｙは－ＣＯＯ－又は－ＳＯ３ －であり、ｍは１以上の整数である。）ポリマーＰＡにおける構成単位ａ１の割合は、例えば、１０～１００モル％である。
上記エステル結合型ベタイン構造の繰り返し単位としては、例えば、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＧＬＢＴ）、３－｛［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチルアンモニオ｝プロピオナート（ＣＥＢＭＡ）、３－｛［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］ジメチルアンモニオ｝プロパン－１－スルホネート（ＳＰＢＭＡ）等に由来する繰り返し単位である。中でも、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＧＬＢＴ）に由来する繰り返し単位であることが好ましい。
ポリマーＰＡは、下記一般式（２）で表されるように、上記式（１）で表される構成単位ａ１に加えて、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルに由来する繰り返し単位（以下、「構成単位ａ２」とよぶ）を含んでいてもよい。
Figure 2023066631000003
 （式（２）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は炭素数１以上６以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に炭素数１以上４以下のアルキル基であり、Ｒ５は炭素数１以上４以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基である繰り返し単位であり、Ｒ６は水素原子またはメチル基であり、Ｒ７は少なくとも１つの炭素原子に水酸基が結合された炭素数１以上４以下のアルキル基であり、Ｙは－ＣＯＯ－又は－ＳＯ３ －であり、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１以上の整数である。）構成単位ａ２を含むことによって成膜性や基材との密着性が向上する。ポリマーＰＡにおける構成単位ａ２の割合は、例えば、０～９０モル％である。
ポリマーＰＡは、上記式（１）で表される構成単位ａ１に加えて、エステル結合型以外のベタイン構造の繰り返し単位（以下、「構成単位ａ４」とよぶ）を有してもよい。構成単位ａ４としては、例えば、下記式（３）で表される繰り返し単位が挙げられる。
Figure 2023066631000004
 （式（３）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は炭素数１以上６以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に炭素数１以上４以下のアルキル基であり、Ｒ５は炭素数１以上４以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、Ｙは、－ＣＯＯ－又は－ＳＯ３ －であり、ｍは１以上の整数である。）ポリマーＰＡにおける構成単位ａ４の割合は、例えば、０～９０モル％である。
上記エステル結合型以外のベタイン構造の繰り返し単位としては、例えば、２－｛ジメチル［３－（２－メチルプロプ－２－エンアミド）－プロピル］アンモニオ｝アセテート（ＭＡＭＣＭＢ）、３－［（３－メタクリロイルアミノ－プロピル）－ジメチル－アンモニオ］－プロピオネート（ＭＡＭＣＥＢ）、３－［（３－アクリロイルアミノ－プロピル）－ジメチル－アンモニオ］プロパン－１－スルホネート（ＳＰＢＡＭ）、３－［（３－メタクリロイルアミノ－プロピル）－ジメチル－アンモニオ］プロパン－１－スルホネート（ＳＰＢＭＡＭ）等のアミド結合型ベタイン構造を有するモノマーに由来する繰り返し単位である。
すなわち、ポリマーＰＡは、上記式（１）で表される構成単位ａ１を単一の繰り返し単位として有するホモポリマーであってもよく、また、構成単位ａ１と、上記式（２）で表される構成単位ａ２と、を有するコポリマーであってもよいし、さらに、他の単量体に基づく構成単位を有する重合体であってもよい。ポリマーがコポリマーである場合、ポリマーＰＡは、構成単位ａ１と構成単位ａ２とのランダム共重合体、ブロック共重合体、交互共重合体、グラフト共重合体のいずれであってもよい。
上記ポリマーＰＡは、形成される膜の親水性及び水膨潤性を向上させやすい観点から、少なくとも１種の親水性構造を有する構成単位をさらに含んでもよい。親水性構造を有する構成単位における親水性構造としては、アミド構造（例えば、（メタ）アクリルアミド構造等）、アルキレンオキシド構造、及びラクタム構造（例えば、α-ラクタム（三員環）、β-ラクタム（四員環）、γ-ラクタム（五員環）、δ-ラクタム（六員環）等）からなる群から選択される少なくとも１種の構造が挙げられる。アミド構造を持つモノマーの具体例としては、（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチル（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。アルキレンオキシド構造を持つモノマーの具体例としては、エチレングリコール、メトキシエチレングリコール等が挙げられる。ラクタム構造を持つモノマーの具体例としては、Ｎ－ビニル－２－カプロラクタム、Ｎ－ビニルピロリドン、Ｎ－ビニルピペリドンなどが挙げられる。
ポリマーＰＡが親水性構造を有する構成単位をさらに含む場合、親水性構造を有する構成単位の割合は、形成される膜の親水性及び水膨潤性を向上させやすい観点から、ポリマーＰＡの全構成単位に基づいて、好ましくは２０モル％以上、より好ましくは３０モル％以上、さらに好ましくは４０モル％以上である。また、形成される膜の対水性及び基材に対する密着性を向上させやすい観点から、ポリマーＰＡの全構成単位に基づいて、好ましくは６０モル％以下、より好ましくは５５モル％以下、さらに好ましくは５０モル％以下である。
本実施形態のコーティング剤ＣＡにおいて、ポリマーＰＡは、例えば、下記式（４）で表される。
Figure 2023066631000005
 （式（４）中、ｍおよびｎはそれぞれ独立に１以上の整数である。）
すなわち、本実施形態において、ポリマーＰＡは、例えば、構成単位ａ１として、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＭＢ）に由来する繰り返し単位を含有し、構成単位ａ２として、２－ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）に由来する繰り返し単位を含有するランダム共重合体である。本実施形態において、ポリマーＰＡにおけるＣＭＢとＨＰＭＡとのモル比は、例えば、９０：１０～１０：９０であり、好ましくは６０：４０～４０：６０である。本実施形態において、ポリマーＰＡの分子量は、例えば、１万以上、２００万以下であり、例えば、約１０万である。
なお、本実施形態のコーティング剤ＣＡに含有されるポリマーＰＡは、上記式（４）において、ＨＰＭＡに代えて、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を含有していてもよく、また、ＨＰＭＡとＨＥＭＡとを含有した三次元共重合体であってもよい。また、ポリマーＰＡは、構成単位ａ１，ａ２に加えて、他の繰り返し単位を含有していてもよい。他の繰り返し単位としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、n－ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、４－メタクリロイルオキシベンゾフェノン（ＢＥＭＡ）等が挙げられる。
＜有機溶媒ＨＳ＞
ポリマーＰＡを有機溶媒ＨＳに溶解させることにより、高温環境下においてもコーティング剤ＣＡ（具体的には、ポリマーＰＡ）の流動性を確保することができ、この結果、後述の膨潤ゲル膜ＧＭを良好に形成することができる。詳しくは、後で説明する。
本実施形態の有機溶媒ＨＳは、２５℃におけるハンセン溶解度パラメータにおいて、分散項δＤが１０～２４ＭＰａ１／２、極性項δＰが５～１９ＭＰａ１／２、水素結合項δＨが３～１７ＭＰａ１／２である。例えばハンセン溶解度パラメータの水素結合項δＨが１７ＭＰａ１／２を超える場合、該溶媒のポリマーＰＡに対する非相溶性が低くなり、場合によっては溶解性になるため、ポリマーＰＡから形成されるゲル構造が生じにくくなる。その結果、得られる膜の耐水性や膨潤性を高めにくくなる。また、ポリマーＰＡが、構成単位ａ１を含むポリマーである場合には、ポリマーＰＡの後述する加水分解が生じにくくなり、その結果ゲル構造が生じにくくなる。水素結合項δＨが３を下回る場合、及び、極性項δＰが５を下回る場合、水との適度な混和性を示さなくなり、場合によっては分離するため、ポリマーＰＡから形成されるゲル構造が生じにくくなる。
上記分散項δＤは、１０～２４ＭＰａ１／２であり、好ましくは１２～２０ＭＰａ１／２であり、より好ましくは１５～１９ＭＰａ１／２である。上記極性項δＰは、５～１９ＭＰａ１／２であり、好ましくは８～１７ＭＰａ１／２であり、より好ましくは１０～１５ＭＰａ１／２でる。上記水素結合項δＨは、３～１７ＭＰａ１／２、であり、好ましくは５～１４ＭＰａ１／２であり、より好ましくは７～１３ＭＰａ１／２である。
有機溶媒ＨＳのハンセン溶解度パラメータは、計算ソフトＨａｎｓｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｉｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｈ ＳＰｉＰ、メーカー；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ．Ｈａｎｓｅｎ）に収録されている値を用いてよい。コーティング剤ＣＡが１種類の有機溶媒を含有する場合、該有機溶媒のハンセン溶解度パラメータが上記の範囲内であればよい。２種類以上の有機溶媒を含有する場合、そのうちの少なくとも１つの有機溶媒が、上記のハンセン溶解度パラメータを満たすものであればよい。
有機溶媒ＨＳのハンセン溶解度パラメータは、その分散項δＤ、極性項δＰ及び水素結合項δＨが、以下：
√（（δＤ－１７）２＋（δＰ－１２）２＋（δＨ－１０）２）≦７
の関係を満たすことが好ましい。該式により算出される値は、好ましくは７以下である。上記の式は、分散項δＤ＝１７、極性項δＰ＝１２、水素結合項δＨ＝１０である中心値に対し、相互作用半径Ｒ＝７．０であるハンセン球内に該有機溶媒が属していることを表す。
また、本実施形態の有機溶媒ＨＳは、１００℃超、より好ましくは１１０℃以上、さらに好ましくは１１５℃以上、さらにより好ましくは１５０℃以上、特に好ましくは１８０℃以上、の沸点を有する高沸点有機溶媒である。本実施形態の有機溶媒ＨＳは、より好ましくは、極性溶媒であり、更に好ましくは、非プロトン性極性溶媒である。また、得られる水膨潤性膜の製造性や入手の容易性の観点から、有機溶媒ＨＳの沸点は、好ましくは２０５℃以下である。なお、コーティング剤ＣＡが複数種の有機溶媒を含有する場合、少なくとも１種の有機溶媒が、上記の沸点を有する有機溶媒であればよい。
コーティング剤ＣＡは、ポリマーＰＡおよび有機溶媒ＨＳに加えて、水を含有する。コーティング剤ＣＡが水を含有している構成では、コーティング剤ＣＡは、水と有機溶媒ＨＳとの混合溶媒と、ポリマーＰＡと、を含み、コーティング剤ＣＡに対して、ポリマーＰＡの濃度が、例えば、１ｗｔ％以上が好ましく、２ｗｔ％以上がより好ましく、３ｗｔ％以上がさらに好ましい。また、２０ｗｔ％以下が好ましく、１５ｗｔ％以下がより好ましく、１０ｗｔ％以下がさらに好ましい。さらにより好ましくは５ｗｔ％程度であればよい。また、上記混合溶媒における有機溶媒ＨＳの割合は、例えば、５ｗｔ％以上が好ましく、１０ｗｔ％以上がより好ましく、１５ｗｔ％以上がさらに好ましい。また、５０ｗｔ％以下が好ましく、４５ｗｔ％以下がより好ましく、４０ｗｔ％以下がさらに好ましい。さらにより好ましくは、１５ｗｔ％程度である。
Ａ－２．膨潤ゲル膜ＧＭ：
本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭは、下記一般式（５）で表されるポリマーＰＢを含有する。より具体的には、膨潤ゲル膜ＧＭは、水を含んで膨潤したハイドロゲル膜であり、その膨潤度は、例えば、膨潤度が１８０％以上、９００％以下であり、好ましくは３００％以上、８００％以下である。なお、上記膨潤度は、膨潤ゲル膜ＧＭを十分に乾燥（例えば、水含有量を０．１重量％以下に乾燥）した時の膜厚をｄ1、膨潤ゲル膜ＧＭを十分に膨潤させた時の膜厚をｄ２としたとき、ｄ２／ｄ１×１００（％）として算出される。また、本実施形態において、膨潤ゲル膜ＧＭは、物理架橋ゲルを意味する。
＜ポリマーＰＢ＞
下記式（５）で表されるように、本実施形態のポリマーＰＢは、上述の構成単位ａ１と、（メタ）アクリル酸に由来する繰り返し単位（以下、「構成単位ａ３」とよぶ）とを含んでいることが好ましい。
Figure 2023066631000006
 （式（５）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は炭素数１以上６以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に炭素数１以上４以下のアルキル基であり、Ｒ５は炭素数１以上４以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、Ｙは－ＣＯＯ－又は－ＳＯ３ －であり、ｍおよびｏはそれぞれ独立に１以上の整数である。）
ポリマーＰＢは、下記一般式（６）に表されるように、上記式（５）で表される構成単位ａ１および構成単位ａ３に加えて、上述の構成単位ａ２を含んでいてもよい。
Figure 2023066631000007
 （式（６）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は炭素数１以上６以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に炭素数１以上４以下のアルキル基であり、Ｒ５は炭素数１以上４以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基である繰り返し単位であり、Ｒ６は水素原子またはメチル基であり、Ｒ７は少なくとも１つの炭素原子に水酸基が結合された炭素数１以上４以下のアルキル基であり、Ｙは－ＣＯＯ－又は－ＳＯ３ －であり、ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ独立に１以上の整数である。）
上記ポリマーＰＢはまた、ベタイン構造を有する重合単位を含んでいれば、構成単位ａ１を含んでいなくてもよい。例えば、上述した構成単位ａ４と、構成単位ａ３とを含むポリマーであってもよい。構成単位ａ４と構成単位ａ３との相互作用により膨潤ゲル膜を形成することができる。このようなポリマーＰＢは、ポリマーＰＡとして構成単位ａ１と、構成単位ａ４と、を含むポリマーを用い、構成単位ａ１のエステル結合型ベタイン構造を全て加水分解させて構成単位ａ３にすることで得られる。また、構成単位ａ１と、構成単位ａ４と、構成単位ａ３とを含むポリマーであってもよい。
上記膨潤ゲル膜に包含されるポリマーＰＢは、ベタイン構造を有する重合単位と、カルボキシル基を有する重合単位と、を含む。ポリマーＰＢにおいて、ベタイン構造を有する重合単位：カルボキシル基を有する重合単位は９０：１０～１０：９０（モル比）であることが好ましく、８０：２０～６０：４０（モル比）であることがより好ましい。
すなわち、ポリマーＰＢは、上記式（５）で表されるように、構成単位ａ１と構成単位ａ３とのコポリマーであってもよく、また、上記式（６）で表されるように構成単位ａ１と、構成単位ａ２と、構成単位ａ３と、を有するコポリマーであってもよいし、上記式（５）又は式（６）で表される構造に、更に、構成単位ａ４を含むポリマーであってもよい。また、構成単位ａ１を含まない、構成単位ａ４と、構成単位ａ３とのコポリマー、構成単位ａ４と、構成単位ａ２と、構成単位ａ３とのコポリマー、であってもよい。ポリマーＰＢは、上記構成単位を含むランダム共重合体、ブロック共重合体、交互共重合体、グラフト共重合体のいずれであってもよい。
本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭにおいて、ポリマーＰＢは、例えば、下記式（７）で表される。
Figure 2023066631000008
 （式（７）中、ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ独立に１以上の整数である。）
すなわち、本実施形態において、ポリマーＰＢは、例えば、構成単位ａ１として、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＭＢ）に由来する繰り返し単位を含有し、構成単位ａ２として、２－ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）に由来する繰り返し単位を含有し、構成単位ａ３として、メタクリル酸（ＭＡ）に由来する繰り返し単位を含有するランダム共重合体である。本実施形態において、ポリマーＰＢにおけるＣＭＢとＨＰＭＡとＭＡとのモル比は、例えば、４７：５０：３～４０：５０：１０であり、より好ましくは、４５：５０：５～４３：５０：７である。本実施形態において、ポリマーＰＢの分子量は、例えば、１万以上、２００万以下である。
なお、本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭに含有されるポリマーＰＢは、上記式（７）において、ＨＰＭＡに代えて、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を含有していてもよく、また、ＨＰＭＡとＨＥＭＡとを含有した三次元共重合体であってもよい。また、ポリマーＰＢは、構成単位ａ１，ａ２，ａ３に加えて、他の繰り返し単位を含有していてもよい。他の繰り返し単位としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、ｎ－ブチルメタクリレート（ＢＭＡ）、４－メタクリロイルオキシベンゾフェノン（ＢＥＭＡ）等が挙げられる。
本実施形態において、膨潤ゲル膜ＧＭ中のポリマーＰＢの割合は、例えば、１ｗｔ％以上、３０ｗｔ％以下が好ましく、３ｗｔ％以上、２０ｗｔ％以下がより好ましい。
Ａ－３．ガイドワイヤ１００：
図１は、本実施形態におけるガイドワイヤ１００の構成を概略的に示す説明図である。図１には、ガイドワイヤ１００の縦断面（ＹＺ断面）の構成が示されている。なお、図１では、ガイドワイヤ１００の一部分の図示が省略されている。図１において、Ｚ軸正方向側が、体内に挿入される先端側（遠位側）であり、Ｚ軸負方向側が、医師等の手技者によって操作される基端側（近位側）である。図１では、ガイドワイヤ１００が全体としてＺ軸方向に略平行な直線状となった状態を示しているが、ガイドワイヤ１００は湾曲させることができる程度の可撓性を有している。
なお、本明細書では、説明の便宜上、ガイドワイヤ１００が図１に示された状態であるものとし、Ｚ軸方向を「ガイドワイヤ１００の軸方向」または単に「軸方向」といい、Ｚ軸を中心とする回転方向を「ガイドワイヤ１００の周方向」または単に「周方向」という。
ガイドワイヤ１００は、血管等における病変部（狭窄部や閉塞部）にカテーテルを案内するために、血管等に挿入される長尺状の医療用デバイスである。ガイドワイヤ１００の全長は、例えば１５００ｍｍ～３０００ｍｍ程度であり、ガイドワイヤ１００の外径は、例えば０．５～１．２ｍｍ程度である。
ガイドワイヤ１００は、コアシャフト１０と、コイル体２０と、先端側接合部３２と、基端側接合部３４と、上述の膨潤ゲル膜ＧＭからなる樹脂部４０とを備えている。コアシャフト１０と、コイル体２０と、先端側接合部３２と、基端側接合部３４との少なくとも１つは、特許請求の範囲における基材の一例である。
コアシャフト１０は、先端側が細径であり基端側が太径である長尺状の部材である。より具体的には、コアシャフト１０は、棒状の細径部１１と、細径部１１に対して基端側に位置し、細径部１１より径の大きい棒状の太径部１３と、細径部１１と太径部１３との間に位置し、細径部１１との境界位置から太径部１３との境界位置に向けて径が徐々に大きくなるテーパ部１２とから構成されている。コアシャフト１０の各位置における横断面（ＸＹ断面）の形状は、任意の形状を取り得るが、例えば、円形や平板形である。太径部１３の外径は、例えば０．２～０．６ｍｍ程度である。
コアシャフト１０を構成する材料としては、公知の材料が使用され、例えば金属材料、より具体的には、ステンレス鋼（ＳＵＳ３０２、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６等）、Ｎｉ－Ｔｉ合金、ピアノ線、ニッケル－クロム系合金、コバルト合金、タングステン等が使用される。コアシャフト１０は、全体が同じ材料により構成されていてもよいし、部分毎に互いに異なる材料により構成されていてもよい。
図１に示すように、コイル体２０は、素線を螺旋状に巻回することにより中空円筒状に形成したコイル状の部材であり、コアシャフト１０の外周を取り囲むように配置されている。コイル体２０を構成する形成材料としては、公知の材料が使用され、例えば金属材料、より具体的には、ステンレス鋼（ＳＵＳ３０２、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６等）、Ｎｉ－Ｔｉ合金、ピアノ線、ニッケル－クロム系合金、コバルト合金、タングステン等が使用される。
先端側接合部３２は、コアシャフト１０の先端とコイル体２０の先端とを接合する部材である。すなわち、コアシャフト１０の先端とコイル体２０の先端とが、先端側接合部３２の内部に埋め込まれるようにして固着されている。先端側接合部３２の先端側の外周面は、滑らかな面（例えば、略半球面）となっている。また、基端側接合部３４は、軸方向に沿ってコアシャフト１０の基端と先端との間の所定の位置において、コアシャフト１０とコイル体２０の基端とを接合する部材である。すなわち、コイル体２０の基端は、基端側接合部３４の内部に埋め込まれるようにして固着されている。
先端側接合部３２および基端側接合部３４を構成する材料としては、公知の材料が使用され、例えば、ロウ材（アルミニウム合金ロウ、銀ロウ、金ロウ等）、金属ハンダ（Ａｇ－Ｓｎ合金、Ａｕ－Ｓｎ合金等）、接着剤（エポキシ系接着剤等）等が使用される。本実施形態では、先端側接合部３２および基端側接合部３４を構成する材料として、ロウ材が使用されている。
樹脂部４０は、樹脂により形成され、コイル体２０、先端側接合部３２および基端側接合部３４の外周面を覆うコート部材である。樹脂部４０は、上述の膨潤ゲル膜ＧＭから構成されている。樹脂部４０の厚みは、例えば０．０１～０．１ｍｍ程度である。樹脂部４０は、コイル体２０の外周面において、素線の外周面の形状に沿って、略均一に配置されている。
Ａ－４．膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法：
次に、本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法の一例を説明する。図２は、基材上に膨潤ゲル膜ＧＭを形成する方法を概念的に示す説明図である。なお、図２には、基材としてのガイドワイヤの一部分の構成が示されている。また、膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法は、ガイドワイヤ１００の製造方法の一部である。
はじめに、コアシャフト１０と、コイル体２０と、先端側接合部３２と、基端側接合部３４と、が組み立てられたガイドワイヤを準備する（図２（Ａ）参照）。次いで、上述のコーティング剤ＣＡを準備する。すなわち、コーティング剤ＣＡは、エステル結合型ベタイン構造の繰り返し単位である構成単位ａ１と、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルに由来する繰り返し単位である構成単位ａ２とを含むポリマーＰＡと、有機溶媒ＨＳとを含有している。上記準備されたガイドワイヤのコイル体２０の外周面と、先端側接合部３２および基端側接合部３４の外表面（以下、「ガイドワイヤ表面」ともよぶ）とにコーティング剤ＣＡを塗布する（塗布工程、図２（Ｂ）参照）。コーティング剤ＣＡを塗布する方法としては、特に限定されず、例えば、浸漬法（ディップコート法）、噴霧法（スプレー法）等が挙げられる。
次いで、コーティング剤ＣＡを１００℃超の温度で加熱することにより、膨潤ゲル膜ＧＭを形成させる（形成工程、図２（Ｃ）参照）。より詳しくは、コーティング剤ＣＡに含まれるポリマーＰＡ中のエステル結合が加水分解することにより、膨潤ゲル膜ＧＭが形成される。より具体的には、例えば、コーティング剤ＣＡが塗布されたガイドワイヤを、熱風循環式乾燥炉にて所定温度で所定時間（例えば、１２０℃で３時間）乾燥させることにより、ポリマーＰＡ中のエステル結合を加水分解する。形成工程における、ポリマーＰＡ中のエステル結合の加水分解率は、良好な保水性と良好な潤滑性とを兼ね備えた膨潤ゲル膜ＧＭを得る観点から、例えば、２０％以上、４０％以下である。上記加水分解率を実現すべく、形成工程における、加水分解温度は、例えば、１１０℃以上、より好ましくは１１５℃以上、１３５℃以下、加水分解時間は、例えば、３０分以上、５時間以下とすることができる。このような高温での加水分解を実現すべく、コーティング剤ＣＡに含まれる有機溶媒ＨＳを加水分解温度に応じて選択することができる。以上の工程により、ガイドワイヤ表面上に膨潤ゲル膜ＧＭ（樹脂部４０）を形成することができる（図２（Ｄ）参照）。
このように、本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法では、コーティング剤ＣＡを用いることにより、一般的に加水分解反応において用いられる架橋剤を用いることなく、加熱のみによって加水分解を進行させ、膨潤ゲル膜ＧＭを形成することができる。以下に、コーティング剤ＣＡから膨潤ゲル膜ＧＭを形成する際のメカニズムについて説明する。なお、以下では、コーティング剤ＣＡに含有されるポリマーＰＡが、上記式（４）で表されるように、構成単位ａ１としてＣＭＢを、構成単位ａ２としてＨＰＭＡを有している構成について説明するが、以下のメカニズムは、構成単位ａ１および構成単位ａ２が、上述のいずれかの繰り返し単位であるポリマーＰＡや、構成単位ａ２を有していないポリマーＰＡについても同様に適用される。
図３に、上述の形成工程における加水分解反応を示す。このように、形成工程を経ることにより、ポリマーＰＡを構成するＣＭＢの繰り返し単位の一部が加水分解され、ＭＡの繰り返し単位を有するポリマーＰＢが生成される。すなわち、ポリマーＰＡが加水分解されることにより、正電荷を有するＣＭＢの繰り返し単位と、負電荷を有するＭＡの繰り返し単位とを一分子内に含むポリマーＰＢを生成することができる。ここで、ＭＡの繰り返し単位におけるカルボキシル基は、高い負電荷を帯びている。このため、正電荷を帯びたベタイン構造と、高い負電荷を帯びたカルボキシル基との間で強い静電相互作用が良好に誘発され、その結果、ポリマーＰＢは、各分子内においてゲル化を進行させることができたと考えられる。
また、ベタイン構造部分と、カルボキシル基とは、例えば下記の図に示すような反応により、その少なくとも一部においてアンフォライト化しているとも考えられる。
Figure 2023066631000009
したがって、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位を含むポリマーを、コーティング剤ＣＡに含まれる特定の有機溶媒ＨＳと水の存在下で、エステル結合部分が加水分解されるような、例えば１００℃を超える温度で加熱することによって、下記のような相互作用が生じ、アンフォライトに由来する架橋構造も形成され、水膨潤性の膜が形成されると考えられる。
Figure 2023066631000010
上述したように、本実施形態では、コーティング剤ＣＡが有機溶媒ＨＳを含んでいることにより、コーティング剤ＣＡから膨潤ゲル膜ＧＭを良好に形成することができる。コーティング剤ＣＡに含まれるポリマーＰＡ中のエステル結合は、高温環境下（例えば、１１０℃以上）で良好に加水分解される。このため、コーティング剤ＣＡでは、有機溶媒ＨＳを含んでいることにより、コーティング剤ＣＡ（具体的には、ポリマーＰＡ）の流動性を維持しつつ、ポリマーＰＡ中のエステル結合が良好に加水分解可能な高温環境を実現することができる。この結果、ポリマーＰＡの分子内外において、均一に加水分解を進行させることができる。また、コーティング剤ＣＡでは、高温環境下でのコーティング剤ＣＡの流動性を維持できることにより、加水分解を経て生成されたポリマーＰＢ中において、ポリマーＰＢを構成する分子鎖の柔軟性を確保することができる。この結果、ポリマーＰＢ中のベタイン構造とカルボキシル基とが、強い静電相互作用を誘発させることが可能な程度に近づくことができるため、分子内においてゲル化を進行させることができる。従って、コーティング剤ＣＡが有機溶媒ＨＳを含んでいることにより、ポリマーＰＡの加水分解を均一に進行させることができ、ひいては、潤滑性の良好な膨潤ゲル膜ＧＭを形成することができる。
Ａ－５．性能評価：
膨潤ゲル膜ＧＭ（樹脂部４０）を備えたガイドワイヤ１００について、以下の項目につき性能評価を行った。まず、サンプルＳ１～Ｓ５の作製方法について説明する。
＜サンプルＳ１＞
（ポリマーＰＡの合成）
まず、ＣＭＢ（大阪有機化学工業株式会社製、商品名：ＧＬＢＴ） ０．０１４ｍｏｌと、ＨＰＭＡ（富士フィルム和光純薬製、商品名：メタクリル酸ヒドロキシプロピル）０．０１４ｍｏｌとを、混合溶液（水：エタノール比 ５０：５０） ２０ｇに添加し、溶解させた。得られた溶液を撹拌しながら、過硫酸アンモニウム（東京化成工業株式会社製、商品名：APS） ０．０００２６ｍｏｌを更に添加し、溶解させた。得られた溶液を６０℃の恒温槽で２０時間撹拌しつつ反応させることにより、ＣＭＢ－ＨＰＭＡ共重合体を含むポリマー溶液を得た。得られたポリマー溶液を、２０倍量のアセトン溶液に滴下して再結晶させ、濾過後真空乾燥してポリマー固体（ポリマーＰＡ）を得た。得られたポリマーＰＡの数平均分子量は、約１０万であった。ポリマーＰＡの数平均分子量は、ＮＭＲ（核磁気共鳴）およびＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー）を用いて測定した。
（コーティング剤ＣＡの調製）
有機溶媒ＨＳ（富士フィルム和光純薬製、商品名：１－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ））を含む混合溶液（蒸留水：ＮＭＰ比 ７０：３０）にポリマーＰＡを溶解させて、５ｗｔ％のポリマー溶液を調製した。本性能評価では、ポリマー溶液の粘度を上げるために、上記ポリマー溶液に、増粘剤としてカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ、Sigma-Aldrich社製、商品名：CMC ultra high viscosity） ０．３ｗｔ％を添加し、撹拌してコーティング剤ＣＡを調整した。なお、ＣＭＣの添加量は、基材上に形成する膨潤ゲル膜ＧＭの厚みに応じて、適宜調整することができる。より具体的には、ＣＭＣを添加しなくてもよく、また、ＣＭＣに代えて、低粘剤を添加してもよい。また、ＣＭＣに代えて、他の増粘剤を添加してもよい。
（膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法）
コアシャフト１０と、コイル体２０と、先端側接合部３２と、基端側接合部３４と、を備えたガイドワイヤに対して、ディップコート法により、上述のコーティング剤ＣＡを塗布した。その後、加熱温度１２０℃、加熱時間３時間で加水分解した。具体的には、１２０℃の熱風循環乾燥炉内で、３時間乾燥させて、ガイドワイヤ上に膨潤ゲル膜ＧＭ（樹脂部４０）を形成し、サンプルＳ１を作製した。
ポリマーの分解率は、液体クロマトグラフィーにて、エステル結合型ベタイン構造の加水分解により生じるＨＣＭＢ［２－（２－ヒドロキシエチルジメチルアンモニオ）アセテート］を定量し、ＨＣＭＢ量（ｍｏｌ） およびポリマー中の理論ＧＬＢＴ量（ｍｏｌ，仕込み量）より下記式にあてはめて算出した。
分解率（％）＝ＨＣＭＢ（ｍｏｌ）／ポリマー中の理論ＧＬＢＴ（ｍｏｌ）×１００
＜サンプルＳ２～Ｓ５＞
調製条件を下記表１に示すように変更した以外は、サンプルＳ１と同様の条件でサンプルＳ２～Ｓ５を作製した。
＜性能評価結果＞
下記表１には、サンプルＳ１～Ｓ５の潤滑性および膜強度についての評価結果が示されている。潤滑性は、サンプルＳ１～Ｓ５をそれぞれ生理食塩水に浸漬し、その後、指先で膨潤ゲル膜ＧＭ部分を挟んで擦過させた際の感触により評価した。当該感触において、ヌルヌルしている状態を潤滑性「Ａ」（潤滑性：高）とし、ザラザラしている状態を潤滑性「Ｂ」（潤滑性：低）とした。また、膨潤ゲル膜ＧＭの存在が確認されないときを潤滑性「Ｃ」（膨潤ゲル膜なし）とした。また、膜強度は、抵抗値の測定により評価した。すなわち、抵抗値が低いほど、膜強度が高いことを意味する。抵抗値の測定は、サンプルＳ１～Ｓ５をそれぞれ、上のウレタンローラー(ミスミ製、AXFM-D25-L15-V8-N)と下のステンレス板（ＳＵＳ３０４、３０ｍｍ×３０ｍｍ)との間に挟み、ウレタンローラーが１００ｇとなるように重量を調整した状態とし、その上で流水を周辺に流しながら、サンプルを引っ張った際の抵抗荷重をフォースゲージで測定することにより実施した。また、初期抵抗値および５０回抵抗値を測定し、両者を比較することにより耐久性を評価した。初期抵抗値は、１回目の測定で得られた抵抗値であり、５０回目抵抗値は、同様の測定を連続して５０回行った際の５０回目の測定で得られた抵抗値である。
Figure 2023066631000011
潤滑性の評価結果において、サンプルＳ１～Ｓ３は「Ａ」（潤滑性：高）であったのに対して、サンプルＳ４は「Ｂ」（潤滑性：低）であった。上述したように、サンプルＳ１～Ｓ３では、加熱温度が１２０℃であるのに対して、サンプルＳ４では、加熱温度が８０℃と低い温度である。このように、サンプルＳ４では、膨潤ゲル膜ＧＭを乾燥する際の加熱温度が低かったため、コーティング剤ＣＡに含まれるポリマーＰＡの加水分解が十分に行われなかったことに起因するものと考えられた。すなわち、ポリマーＰＡの加水分解が十分に行われたサンプルＳ１～Ｓ３と比較して、サンプルＳ４では、加水分解後のポリマーＰＢ中のＭＡに由来する繰り返し単位（構成単位ａ３）がなく、この結果、ポリマーＰＢ中においてベタイン構造との静電相互作用が低く、ゲル化が進行しなかったと考えられた。
サンプルＳ５の潤滑性の評価結果は、「Ｃ」（膨潤ゲル膜なし）であった。すなわち、サンプルＳ５では、ガイドワイヤ上に膨潤ゲル膜の存在が確認されなかった。これは、サンプルＳ５では、コーティング剤が有機溶媒ＨＳを含んでいなかったことにより、ポリマーＰＡ中のエステル結合が良好に加水分解可能な高温環境を実現できなかったことに起因するものと考えられた。すなわち、ポリマーＰＢのゲル化が進行せず、上記生理食塩水に浸漬した際に、コーティング剤が流失したと考えられた。
膜強度の評価結果において、良好な膨潤ゲル膜ＧＭが形成されたサンプルＳ１～Ｓ３では、サンプルＳ４，Ｓ５と比較して、初期抵抗値および５０回目抵抗値ともに低い結果となった。すなわち、サンプルＳ１～Ｓ３は、サンプルＳ４，Ｓ５と比較して高い膜強度を有することが確認できた。また、サンプルＳ１～Ｓ３では、５０回目抵抗値においても、初期抵抗値と同等の抵抗値を得ることができた。換言すれば、サンプルＳ１～Ｓ３における膨潤ゲル膜ＧＭは、良好な膜強度および耐久性を有していることを意味する。従って、サンプルＳ１～Ｓ３は、良好な潤滑性を有しつつ、良好な膜強度および耐久性を有することが確認できた。
Ａ－６．本実施形態の効果：
以上説明したように、本実施形態のコーティング剤ＣＡは、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位（構成単位ａ１）を含むポリマーＰＡと、２５℃におけるハンセン溶解度パラメータにおいて、分散項δＤが１０～２４ＭＰａ１／２、極性項δＰが５～１９ＭＰａ１／２、水素結合項δＨが３～１７ＭＰａ１／２であり、沸点が１００℃超の有機溶媒である有機溶媒ＨＳと、を含んでいる。本実施形態のコーティング剤ＣＡが有機溶媒ＨＳを含んでいることにより、コーティング剤ＣＡから膨潤ゲル膜ＧＭを良好に形成することができる。より具体的には、コーティング剤ＣＡに含まれるポリマーＰＡ中のエステル結合は、高温環境下（例えば、１１０℃以上）で良好に加水分解される。このため、本実施形態のコーティング剤ＣＡでは、有機溶媒ＨＳを含んでいることにより、コーティング剤ＣＡ（具体的には、ポリマーＰＡ）の流動性を維持しつつ、ポリマーＰＡ中のエステル結合が良好に加水分解可能な高温環境を実現することができる。この結果、ポリマーＰＡの分子内外において、均一に加水分解を進行させることができる。また、本実施形態のコーティング剤ＣＡでは、高温環境下でのコーティング剤ＣＡの流動性を維持できることにより、加水分解を経て生成されたポリマーＰＢ中において、ポリマーＰＢを構成する分子鎖の柔軟性を確保することができる。ここで、ポリマーＰＢは、一分子内に、正電荷を有するエステル結合型ベタイン構造を有する重合単位（構成単位ａ１）と、負電荷を有する（メタ）アクリル酸重合単位（構成単位ａ３）とを有する。また、（メタ）アクリル酸重合単位（構成単位ａ３）に含まれるカルボキシル基は、高い負電荷を帯びている。上述の通り、本実施形態のコーティング剤ＣＡでは、ポリマーＰＢを構成する分子鎖の柔軟性が確保できることにより、ポリマーＰＢ中において、正電荷を帯びたベタイン構造と、高い負電荷を帯びたカルボキシル基とが、強い静電相互作用を誘発させることが可能な程度に近づくことができる。このため、ポリマーＰＢの分子内においてゲル化を進行させることができる。従って、本実施形態のコーティング剤ＣＡによれば、有機溶媒ＨＳを含んでいることにより、煩雑な工程を経ることなく、換言すれば、単に１００℃超の温度で加熱することにより、ポリマーＰＡの加水分解を均一に進行させることができ、ひいては、潤滑性の良好な膨潤ゲル膜ＧＭを形成することができる。また、本実施形態のコーティング剤ＣＡによれば、比較的粘度の低い状態で基材（ガイドワイヤ１００のコイル体２０等）の表面に塗布することができるため、ガイドワイヤ１００等の複雑な表面形状を有する医療機器の表面においても、当該表面からの離脱が抑制された、膨潤ゲル膜ＧＭを形成することができる。
本実施形態のコーティング剤ＣＡにおいて、有機溶媒ＨＳは、２５℃におけるハンセン溶解度パラメータにおいて、分散項δＤが１０～２４ＭＰａ１／２、極性項δＰが５～１９ＭＰａ１／２、水素結合項δＨが３～１７ＭＰａ１／２であり、１００℃より高い沸点を有する有機溶媒であり、特にはＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ダイアセトンアルコール（ＤＡＯＨ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＥＤＧ）から選択される少なくとも一種である。上記有機溶媒ＨＳとして、非プロトン性極性溶媒であり、沸点が比較的高い（例えば、１５０℃以上）の上記溶媒を用いることにより、上記高温環境下におけるコーティング剤ＣＡの流動性をより良好に維持することができる。従って、本実施形態のコーティング剤ＣＡによれば、より効果的にポリマーＰＡの加水分解を均一に進行させることができ、ひいては、潤滑性の良好な膨潤ゲル膜ＧＭを形成することができる。
本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭは、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位（構成単位ａ１）と、（メタ）アクリル酸重合単位（構成単位ａ２）と、を含むポリマーＰＢを含んでいる。すなわち、本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭによれば、膨潤ゲル膜ＧＭに含まれるポリマーＰＢが、一分子内に、正電荷を有するエステル結合型ベタイン構造を有する重合単位（構成単位ａ１）と、負電荷を有する（メタ）アクリル酸重合単位（構成単位ａ３）とを有する。また、（メタ）アクリル酸重合単位（構成単位ａ３）に含まれるカルボキシル基は、高い負電荷を帯びている。このため、本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭは、ポリマーＰＢを構成する各分子内において、正電荷を帯びたベタイン構造と、高い負電荷を帯びたカルボキシル基との間で、強い静電相互作用が良好に誘発され、その結果、各分子内においてゲル化状態を良好に維持することができる。
本実施形態のガイドワイヤ１００には、上述の膨潤ゲル膜ＧＭが被覆されている。このため、本実施形態のガイドワイヤ１００によれば、各分子内において良好なゲル化状態が維持された膨潤ゲル膜ＧＭを備えたガイドワイヤ１００を提供することができる。
本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法は、コーティング剤ＣＡを基材上に塗布する塗布工程と、コーティング剤ＣＡを１００℃超の温度で加熱することにより、膨潤ゲル膜ＧＭを形成させる形成工程と、を含んでいる。コーティング剤ＣＡは、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位（構成単位ａ１）を含むポリマーＰＡと、沸点が１００℃超の有機溶媒ＨＳと、を含んでいる。形成工程では、ポリマーＰＡ中のエステル結合が加水分解することにより、膨潤ゲル膜ＧＭが形成される。本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法によれば、コーティング剤ＣＡが、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位（構成単位ａ１）を含むポリマーＰＡと、沸点が１００℃超の有機溶媒ＨＳとを含んでいるため、煩雑な工程を経ることなく、基材上に膨潤ゲル膜ＧＭを良好に形成することができる。
本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法において、基材は、ガイドワイヤである。また、形成工程において、ポリマーＰＢ中のエステル結合の加水分解率は、２０％以上、４０％以下である。本実施形態の膨潤ゲル膜ＧＭの形成方法によれば、適度な膨潤度に調整することができるため、ガイドワイヤ１００に適した潤滑性を有する膨潤ゲル膜ＧＭを形成することができる。
〔参考例（樹脂組成物１～１６）〕
ＧＬＢＴ、ＨＰＭＡ、ＭＡＡをモル比が４３：５０：７、モノマー総濃度が１０％になるように、水に溶解させた以外はポリマーＰＡの合成と同様に行うことで、ポリマーの溶液を得た。得られたポリマーの粘度平均分子量は１００，０００であった。このようにして得たポリマーの溶液とＮＭＰとを１：０．１５の質量比で混合し、樹脂組成物を得た。樹脂組成物における共重合体、有機溶媒、および水との質量比は、共重合体：有機溶媒：水＝８．７：１３．０：７８．３であった。
上記で得た共重合体を含む樹脂組成物（表２中、樹脂組成物５－１として示す）において、ＮＭＰに代えて、表２に示す各溶媒を用いたこと以外はポリマーＰＡの合成と同様にして、樹脂組成物５－２～５－１６を得た。これらの樹脂組成物の不溶性膜形成性、耐水性、および水膨潤性を上記と同様に測定した。結果を表２に示す。
（不溶性膜形成性）
樹脂組成物をテフロン（登録商標）コーティングされたトレイに広げた後、市販の温風乾燥機を用いて、８５℃で３時間乾燥した。得られた共重合体固形物１０部に９０部の水を加え、室温で３０分間撹拌した後、２４時間静置し、溶液の状態を次の基準で評価した。
A：溶液が透明である
B：溶液中に溶け残りがある、又は溶液が白濁する
（耐水性 目視評価）
樹脂組成物２．５部をテフロン（登録商標）コーティングされたトレイ（１０ｃｍ×１０ｃｍ）に広げた後、１２５℃の雰囲気下で３時間放置し、硬化物を得た。硬化物をトレイから剥ぎ取り、剥ぎ取った硬化物２部を容器に入れ、水９８部を加えて室温で２４時間静置した後、溶液の状態を目視で確認し次の基準で評価した。なお、評価結果をカッコつきで示しているものは予測値を示す。後述の他の評価においても同様である。
A：硬化物が膨潤した状態で残留している。
B：硬化物が溶解している、あるいは、膨潤していない状態で残留している。
（水膨潤性 目視評価）
前述した耐水性と同様にして得られた硬化物２部を容器に入れ、水９８部を加えて室温で２４時間静置した後、溶液の状態を目視で確認し次の基準で評価した。
A：硬化物が膨潤した状態で残留している。
B：硬化物が溶解している、あるいは、膨潤していない状態で残留している。
Figure 2023066631000012
Ｂ．変形例：
上記実施形態において、膨潤ゲル膜ＧＭを被膜する基材は、ガイドワイヤ１００以外の医療機器であってもよく、良好な潤滑性が求められる他の基材であってもよい。
上記実施形態では、長尺状医療機器として、ガイドワイヤを例に用いて説明したが、本明細書に開示される技術は、例えばカテーテルといった他の長尺状医療機器にも同様に適用可能である。以下、長尺状医療機器について説明する。
長尺状医療機器：
本発明の長尺状医療機器は、体内に挿入して用いる医療機器とすることができる。具体的には、本発明の長尺状医療機器は、例えば、外周が金属製の長尺状医療機器や、外周がウレタン等の樹脂で形成された長尺状医療機器を基材として用い、基材の表面に既述した膨潤ゲル膜を形成した長尺状医療機器とすることができる。本発明の長尺状医療機器としては、例えば、ガイドワイヤまたはカテーテルを、特に好適な形態として挙げることができる。具体的には、例えば、外周が金属製のガイドワイヤ、外周がポリウレタン等の樹脂製の中空シャフトを備えるカテーテル等を、基材として用いることができる。
本開示のカテーテルとしては特に限定されず、例えば、ガイディングカテーテル、貫通カテーテル、マイクロカテーテル、バルーンカテーテル、異物除去カテーテル、造影カテーテル、胆管カテーテル、尿道カテーテル、内視鏡、ダイレータ等の、任意のカテーテルで適用可能である。また、本開示のガイドワイヤとしても特に限定されず、例えば、冠動脈治療用のＰＣＩガイドワイヤ、下肢血管治療用のＰＴＡガイドワイヤ、抹消血管治療用のＩＶＲガイドワイヤ、脳血管治療用のＩＮＲガイドワイヤ、造影用のＣＡＧガイドワイヤ等の、任意のガイドワイヤに適用可能である。
本実施形態の長尺状医療機器は、より具体的には、例えば、以下の（ａ）～（ｅ）に示すような種々の構成を採用可能である。以下の（ａ）～（ｅ）における膨潤ゲル膜は、本明細書で述べた、ベタイン構造を有する重合単位と、カルボキシル基を有する重合単位と、を含むポリマー（ａ１）を含む膨潤ゲル膜である。また、下記の被覆層や管状部材を形成する材料としては、樹脂が好ましく、例えば、ポリアミド、ポリイミド、変性ポリオレフィン、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリウレア、ポリエステル、ポリエーテル、ポリ乳酸、及びそれらを組み合わせた樹脂等が挙げられる。
（ａ）線状のコアワイヤと、該コアワイヤの外周の少なくとも一部に設けられた被覆層と、該被覆層の表面に形成された膨潤ゲル膜と、を備えるガイドワイヤ。
（ｂ）線状のコアワイヤと、該コアワイヤの外周の少なくとも一部に線材が螺旋状に巻回されたコイル層と、該コイル層の表面に形成された膨潤ゲル膜と、を備えるガイドワイヤ。
（ｃ）線状のコアワイヤと、該コアワイヤの外周の少なくとも一部に線材が螺旋状に巻回されたコイル層と、該コイル層の外周に設けられた被覆層と、該被覆層の表面に形成されたゲル膜と、を備えるガイドワイヤ。
（ｄ）管状部材と、該管状部材の表面に形成された膨潤ゲル膜と、を備えるカテーテル。
（ｅ）管状部材と、該管状部材の片端に配置されたバルーンと、該バルーンの表面に形成された膨潤ゲル膜と、を備えるカテーテル。
ただし、本実施形態の長尺状医療機器は、上記した（ａ）～（ｅ）とは異なる構成であってもよく、ガイドワイヤまたはカテーテル以外の長尺状医療機器としてもよい。長尺状医療機器の少なくとも一部の表面に、上述した膨潤ゲル膜を備えていればよい。
１０：コアシャフト １１：細径部 １２：テーパ部 １３：太径部 ２０：コイル体 ３２：先端側接合部 ３４：基端側接合部 ４０：樹脂部 １００：ガイドワイヤ ＣＡ：コーティング剤 ＧＭ：膨潤ゲル膜 ＨＳ：有機溶媒 ＰＡ：ポリマー ＰＢ：ポリマー

Claims (8)

  1. 基材と、前記基材を被覆する膨潤ゲル膜と、を備える長尺状医療機器において、
    前記膨潤ゲル膜は、ベタイン構造を有する重合単位と、カルボキシル基を有する重合単位（但し、前記ベタイン構造を有する重合単位を除く。）と、を含むポリマー（ａ１）を含む、
    長尺状医療機器。
  2. 請求項１に記載の長尺状医療機器であって、
    前記ベタイン構造を有する重合単位は、エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位を含む、
    長尺状医療機器。
  3. 請求項１または請求項２に記載の長尺状医療機器であって、
    前記膨潤ゲル膜は、膨潤度が１８０％以上、９００％以下である、
    長尺状医療機器。
  4. 請求項１から請求項３までのいずれか一項に記載の長尺状医療機器であって、
    前記膨潤ゲル膜は、前記ポリマー（ａ１）中のベタイン構造を有する重合単位：カルボキシル基を有する重合単位のモル比が、８０：２０～６０：４０である、
    長尺状医療機器。
  5. 請求項１から請求項４までのいずれか一項に記載の長尺状医療機器であって、
    前記基材は、ガイドワイヤまたはカテーテルである、
    長尺状医療機器。
  6. 長尺状医療機器の製造方法であって、
    コーティング剤を基材上に塗布する塗布工程と、
    前記コーティング剤を加熱することにより、膨潤ゲル膜を形成させる形成工程と、を含み、
    前記コーティング剤は、
    エステル結合型ベタイン構造を有する重合単位を含むポリマーと、
    ２５℃におけるハンセン溶解度パラメータにおいて、分散項δＤが１０～２４ＭＰａ１／２、極性項δＰが５～１９ＭＰａ１／２、水素結合項δＨが３～１７ＭＰａ１／２であり、１００℃より高い沸点を有する有機溶媒と、
    水と、を含み、
    前記形成工程では、前記ポリマー中のエステル結合が加水分解することにより、前記膨潤ゲル膜が形成される、
    長尺状医療機器の製造方法。
  7. 請求項６に記載の長尺状医療機器の製造方法において、
    前記有機溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ダイアセトンアルコール（ＤＡＯＨ）、および、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＥＤＧ）から選択される少なくとも一種である、
    長尺状医療機器の製造方法。
  8. 請求項６または請求項７に記載の長尺状医療機器の製造方法であって、
    前記基材は、ガイドワイヤまたはカテーテルであり、
    前記形成工程において、前記ポリマー中のエステル結合の加水分解率は、２０％以上、４０％以下である、
    長尺状医療機器の製造方法。
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