CN118159308A - 长条状医疗器械及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种通过更简便的方法形成水凝胶膜的长条状医疗器械。长条状医疗器械具备基材和覆盖基材的溶胀凝胶膜，在长条状医疗器械中，溶胀凝胶膜包含聚合物(a1)，聚合物(a1)包含具有甜菜碱结构的聚合单元和具有羧基的聚合单元(但是，具有所述甜菜碱结构的聚合单元除外)。

Description

长条状医疗器械及其制造方法
技术领域
本说明书中公开的技术涉及一种长条状医疗器械及其制造方法。
背景技术
一般，插入血管内等体内的医疗器械等要求具有良好的插入血管内等的插入性和良好的在血管内等进行操作的操作性。因此，例如，在作为长条状医疗器械的导丝或导管中，通过在其表面涂布亲水性聚合物等，以赋予导丝表面良好的润滑性，确保良好的插入性和操作性。
另一方面，作为涂布在长条状医疗器械上的聚合物组合物，已知一种表面改性添加剂组合物，所述表面改性添加剂组合物包含由以下两种或更多种形成的低聚或聚合物添加剂：两性离子单体或聚亚烷基二醇单体、硅氧烷或氟碳单体、或其组合，或者，烷基取代的甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、丙烯酰胺或乙烯基单体、或其组合。上述涂层是通过浸渍涂层等将表面改性添加剂组合物涂布在医疗器械上进行的。另外，作为上述两性离子单体的一种，公开了羧基甜菜碱单体(例如，参照专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特表2018-524029号公报
发明内容
发明要解决的课题
从确保长条状医疗器械等的表面的润滑性的观点考虑，有时在其表面上形成生物相容性高的水凝胶膜。然而，以往，为了形成水凝胶膜，采用了包含繁杂工序的方法来制作交联亲水性聚合物，例如，向亲水性单体中添加交联剂等来制作交联亲水性聚合物的方法，或在涂布亲水性聚合物后通过进行UV照射来制作交联亲水性聚合物的方法等。另外，根据利用上述交联剂等的方法，例如，为了维持生物相容性等性能方面，有时需要除去未反应的交联剂的工序。因此，需要提供一种在不经过这些繁杂的工序的情况下通过更简便的方法在长条状医疗器械等的表面上形成水凝胶膜的方法和形成有该水凝胶膜的长条状医疗器械。
需要说明的是，提供一种通过更简便的方法在长条状医疗器械的表面上形成水凝胶膜的方法和形成有该水凝胶膜的长条状医疗器械的课题，并不限于插入血管内等体内的医疗器械，而是与需要润滑性的医疗器械和其他基材普遍共同的课题。
在本说明书中，公开了一种能够解决上述课题的技术。
解决课题的手段
本说明书中公开的技术例如能够以以下方式来实现。
(1)本说明书中公开的长条状医疗器械具备基材和覆盖所述基材的溶胀凝胶膜。所述溶胀凝胶膜包含聚合物(a1)，所述聚合物(a1)包含具有甜菜碱结构的聚合单元和具有羧基的聚合单元(但是，具有所述甜菜碱结构的聚合单元除外)。通过该长条状医疗器械，能够在具有良好的润滑性的同时，不使用交联剂而仅通过加热来形成溶胀凝胶膜。
(2)在上述长条状医疗器械中，也可以设为如下结构，具有所述甜菜碱结构的聚合单元包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元。
(3)在上述长条状医疗器械中，也可以设为如下结构，所述溶胀凝胶膜的溶胀度为180％以上且900％以下。
(4)在上述长条状医疗器械中，也可以设为如下结构，在所述溶胀凝胶膜中，所述聚合物(a1)中的具有甜菜碱结构的聚合单元：具有羧基的聚合单元的摩尔比为80:20～60:40。
(5)在上述长条状医疗器械中，也可以设为如下结构，所述基材为导丝或导管。
(6)本说明书中公开的长条状医疗器械的制造方法包括：涂布工序，所述涂布工序在基材上涂布涂层剂；和形成工序，所述形成工序通过加热所述涂层剂来形成溶胀凝胶膜。所述涂层剂包含：聚合物，所述聚合物包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元；有机溶剂，所述有机溶剂在25℃下的汉森溶解度参数中，分散项δD为10～24MPa1/2，极性项δP为5～19MPa1/2，氢键项δH为3～17MPa1/2，所述有机溶剂具有沸点高于100℃；以及水。在所述形成工序中，是通过所述聚合物中的酯键水解来形成所述溶胀凝胶膜的。根据该长条状医疗器械的制造方法，由于涂层剂包含聚合物和有机溶剂，所述聚合物包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元，所述有机溶剂满足上述汉森溶解度参数，且沸点超过100℃，因此不需要经过繁杂的工序，就能够在基材上良好地形成溶胀凝胶膜。
(7)在上述长条状医疗器械的制造方法中，也可以设为如下结构，所述有机溶剂可以是选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二丙酮醇(DAOH)以及二甘醇单乙醚(EDG)中的至少一种。
(8)在上述长条状医疗器械的制造方法中，也可以设为如下结构，所述基材为导丝或导管，在所述形成工序中，所述聚合物中的酯键的水解率为20％以上且40％以下。通过该溶胀凝胶膜的形成方法，由于能够调整为适当的溶胀度，因此能够形成具有适合于导丝或导管的润滑性的溶胀凝胶膜。
附图说明
图1是概略性地示出本实施方式中的导丝100的纵截面(YZ截面)的结构的说明图。
图2是示意性地示出本实施方式中的溶胀凝胶膜GM的形成方法的说明图。
图3是示出本实施方式中的溶胀凝胶膜GM的形成方法中的水解反应的反应方程式。
具体实施方式
A.实施方式：
A-1.涂层剂CA：
本实施方式的涂层剂CA含有由下述式(1)表示的聚合物PA和有机溶剂HS。
＜聚合物PA＞
如下述式(1)所示，本实施方式的聚合物PA包含酯键型甜菜碱结构的重复单元(以下称为“结构单元a1”)。
[化学式1]
(式(1)中，R1是氢原子或甲基，R2是碳原子数为1以上且6以下的直链或支链的亚烷基，R3和R4分别是独立的碳原子数为1以上且4以下的烷基，R5是碳原子数为1以上且4以下的直链或支链的亚烷基，Y是-COO-或-SO3 -，m是1以上的整数。)聚合物PA中的结构单元a1的比例例如为10～100摩尔％。
作为上述酯键型甜菜碱结构的重复单元，例如是来自N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(GLBT)、3-{[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基铵}丙酸酯(CEBMA)、3-{[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基铵}丙烷-1-磺酸盐(SPBMA)等的重复单元。其中，优选为来自N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(GLBT)的重复单元。
聚合物PA，如下述式(2)所示，除了上述式(1)所示的结构单元a1之外，还可以包含来自(甲基)丙烯酸羟烷基酯的重复单元(以下称为“结构单元a2”)。
[化学式2]
(式(2)中，R1是氢原子或甲基，R2是碳原子数为1以上且6以下的直链或支链的亚烷基，R3和R4分别是独立的碳原子数为1以上且4以下的烷基，R5是作为碳原子数为1以上且4以下的直链或支链的亚烷基的重复单元，R6是氢原子或甲基，R7是在至少一个碳原子上键合有羟基的碳原子数为1以上且4以下的烷基，Y是-COO-或-SO3 -，m和n分别是独立的1以上的整数。)通过包含结构单元a2来提高成膜性或与基材的密合性。聚合物PA中的结构单元a2的比例例如为0～90摩尔％。
聚合物PA除了上述式(1)所示的结构单元a1之外，还可以具有酯键型以外的甜菜碱结构的重复单元(以下称为“结构单元a4”)。作为结构单元a4，例如可以举出下述式(3)所示的重复单元。
[化学式3]
(式(3)中，R1是氢原子或甲基，R2是碳原子数为1以上且6以下的直链或支链的亚烷基，R3和R4分别是独立的碳原子数为1以上且4以下的烷基，R5是碳原子数为1以上且4以下的直链或支链的亚烷基，Y是-COO-或-SO3 -，m是1以上的整数。)聚合物PA中的结构单元a4的比例例如为0～90摩尔％。
作为上述酯键型以外的甜菜碱结构的重复单元，是来自如下单体的重复单元，该单体例如是2-{二甲基[3-(2-甲基丙-2-烯酰胺)-丙基]铵}乙酸盐(MAMCMB)、3-[(3-甲基丙烯酰氨基-丙基)-二甲基-铵]-丙酸酯(MAMCEB)、3-[(3-丙烯酰氨基-丙基)-二甲基-铵]丙烷-1-磺酸酯(SPBAM)、3-[(3-甲基丙烯酰氨基-丙基)-二甲基-铵]丙烷-1-磺酸盐(SPBMAM)等具有酰胺键合型甜菜碱结构的单体。
即，聚合物PA可以是具有上述式(1)所示的结构单元a1以作为单一重复单元的均聚物，另外，也可以是具有结构单元a1和上述式(2)所示的结构单元a2的共聚物，还可以是具有基于其他单体的结构单元的聚合体。在聚合物是共聚物的情况下，聚合物PA可以是结构单元a1和结构单元a2的无规共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、接枝共聚物中的任一种。
从容易提高所形成的膜的亲水性和水溶胀性的观点考虑，上述聚合物PA也可以还包含具有至少一种亲水性结构的结构单元。作为具有亲水性结构的结构单元中的亲水性结构，可以举出选自由酰胺结构(例如，(甲基)丙烯酰胺结构等)、环氧烷结构以及内酰胺结构(例如，α-内酰胺(三元环)、β-内酰胺(四元环)、γ-内酰胺(五元环)、δ-内酰胺(六元环)等)组成的组中的至少一种结构。作为具有酰胺结构的单体的具体例，可以举出(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺等。作为具有环氧烷结构的单体的具体例，可以举出乙二醇、甲氧基乙二醇等。作为具有内酰胺结构的单体的具体例，可以举出N-乙烯基-2-己内酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮等。
在聚合物PA还包含具有亲水性结构的结构单元的情况下，从容易提高所形成的膜的亲水性和水溶胀性的观点考虑，基于聚合物PA的全部结构单元，具有亲水性结构的结构单元的比例优选为20摩尔％以上，更优选为30摩尔％以上，进一步优选为40摩尔％以上。另外，从容易提高所形成的膜的抗水性和与基材之间的密合性的观点考虑，基于聚合物PA的全部结构单元，具有亲水性结构的结构单元的比例优选为60摩尔％以下，更优选为55摩尔％以下，进一步优选为50摩尔％以下。
在本实施方式的涂层剂CA中，聚合物PA例如由下述式(4)表示。
[化学式4]
(式(4)中，m和n分别是独立的1以上的整数。)
即，在本实施方式中，聚合物PA例如是无规共聚物，该无规共聚物含有来自N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的重复单元作为结构单元a1，并含有来自甲基丙烯酸2-羟丙酯(HPMA)的重复单元作为结构单元a2。在本实施方式中，聚合物PA中的CMB与HPMA之间的摩尔比例如为90:10～10:90，优选为60:40～40:60。在本实施方式中，聚合物PA的分子量例如为1万以上且200万以下，例如约10万。
需要说明的是，在上述式(4)中，本实施方式的涂层剂CA中含有的聚合物PA也可以含有甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)来代替HPMA，另外，也可以是含有HPMA和HEMA的三维共聚物。另外，聚合物PA除了结构单元a1、a2之外，也可以含有其他重复单元。作为其他重复单元，例如可以举出聚乙二醇(PEG)、丙烯酸甲氧基乙酯(MEA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、4-甲基丙烯酰氧二苯甲酮(BEMA)。
＜有机溶剂HS＞
通过将聚合物PA溶解在有机溶剂HS中，即使在高温环境下也能够确保涂层剂CA(具体而言，聚合物PA)的流动性，其结果是，能够良好地形成下文所述的溶胀凝胶膜GM。详细情况将在后面进行说明。
本实施方式的有机溶剂HS在25℃下的汉森溶解度参数中，分散项δD为10～24MPa1 /2，极性项δP为5～19MPa1/2，氢键项δH为3～17MPa1/2。例如，在汉森溶解度参数的氢键项δH超过17MPa1/2的情况下，该溶剂对聚合物PA的非相溶性变低，在某些情况下会变为溶解性，因此难以产生由聚合物PA形成的凝胶结构。其结果是，难以提高所得的膜的耐水性和溶胀性。另外，在聚合物PA是含有结构单元a1的聚合物的情况下，聚合物PA难以发生下文所述的水解，其结果是，难以产生凝胶结构。在氢键项δH低于3以及极性项δP低于5的情况下，不再显示出与水的适度的混合性，在某些情况下会进行分离，因此难以产生由聚合物PA形成的凝胶结构。
上述分散项δD为10～24MPa1/2，优选为12～20MPa1/2，更优选为15～19MPa1/2。上述极性项δP为5～19MPa1/2，优选为8～17MPa1/2，更优选为10～15MPa1/2。上述氢键项δH为3～17MPa1/2，优选为5～14MPa1/2，更优选为7～13MPa1/2。
有机溶剂HS的汉森溶解度参数可以使用计算软件Hansen Solubility Parameterin Practice(H SPiP，制造商：Charles M.Hansen)中收录的值。在涂层剂CA含有一种有机溶剂的情况下，只要该有机溶剂的汉森溶解度参数在上述范围内即可。在含有两种以上有机溶剂的情况下，只要其中的至少一种有机溶剂满足上述汉森溶解度参数即可。
在有机溶剂HS的汉森溶解度参数中，其分散项δD、极性项δP以及氢键项δH的关系优选满足下述以下的关系。
由该公式计算出的值优选为7以下。在上述公式中，相对于分散项δD＝17、极性项δP＝12、氢键项δH＝10的中心值，示出了该有机溶剂属于相互作用半径R＝7.0的汉森球内。
另外，本实施方式的有机溶剂HS是高沸点有机溶剂，该高沸点有机溶剂的沸点超过100℃，更优选为110℃以上，进一步优选为115℃以上，更进一步优选为150℃以上，特别优选为180℃以上。本实施方式的有机溶剂HS更优选为极性溶剂，进一步优选为非质子极性溶剂。另外，从所得的水溶胀性膜的制造性和容易获得的观点考虑，有机溶剂HS的沸点优选为205℃以下。需要说明的是，在涂层剂CA含有多种有机溶剂的情况下，只要至少一种有机溶剂是具有上述沸点的有机溶剂即可。
涂层剂CA除了聚合物PA和有机溶剂HS之外还含有水。在涂层剂CA含有水的结构中，涂层剂CA包含水与有机溶剂HS的混合溶剂和聚合物PA。相对于涂层剂CA，聚合物PA的浓度例如优选为1wt％以上，更优选为2wt％以上，进一步优选为3wt％以上。另外，相对于涂层剂CA，聚合物PA的浓度优选为20wt％以下，更优选为15wt％以下，进一步优选为10wt％以下。相对于涂层剂CA，聚合物PA的浓度更进一步优选为5wt％左右。另外，上述混合溶剂中的有机溶剂HS的比例例如优选为5wt％以上，更优选为10wt％以上，进一步优选为15wt％以上。另外，上述混合溶剂中的有机溶剂HS的比例优选为50wt％以下，更优选为45wt％以下，进一步优选为40wt％以下。上述混合溶剂中的有机溶剂HS的比例更进一步优选为15wt％左右。
A-2.溶胀凝胶膜GM：
本实施方式的溶胀凝胶膜GM含有下述式(5)所示的聚合物PB。具体而言，溶胀凝胶膜GM是包含水且经溶胀后的水凝胶膜，其溶胀度例如为180％以上且900％以下，优选为300％以上且800％以下。需要说明的是，若将溶胀凝胶膜GM充分干燥(例如，干燥至含水量为0.1重量％以下)时的膜厚设为d1，将溶胀凝胶膜GM充分溶胀后的膜厚设为d2，则上述溶胀度通过d2/d1×100(％)进行计算。另外，在本实施方式中，溶胀凝胶膜GM是指物理交联凝胶。
＜聚合物PB＞
如下述式(5)所示，本实施方式的聚合物PB优选含有上述结构单元a1和来自(甲基)丙烯酸的重复单元(以下称为“结构单元a3”)。
[化学式5]
(式(5)中，R1是氢原子或甲基，R2是碳原子数为1以上且6以下的直链或支链的亚烷基，R3和R4分别是独立的碳原子数为1以上且4以下的烷基，R5是碳原子数为1以上且4以下的直链或支链的亚烷基，Y是-COO-或-SO3 -，m和o分别是独立的1以上的整数。)
聚合物PB如下述化学式(6)所示，除了上述式(5)所示的结构单元a1和结构单元a3之外，也可以还包含上述结构单元a2。
[化学式6]
(式(6)中，R1是氢原子或甲基，R2是碳原子数为1以上且6以下的直链或支链的亚烷基，R3和R4分别是独立的碳原子数为1以上且4以下的烷基，R5是作为碳原子数为1以上且4以下的直链或支链的亚烷基的重复单元，R6是氢原子或甲基，R7是在至少一个碳原子上键合有羟基的碳原子数为1以上且4以下的烷基，Y是-COO-或-SO3 -，m、n以及o分别是独立的1以上的整数。)
另外，上述聚合物PB只要包含具有甜菜碱结构的聚合单元，也可以不包含结构单元a1。例如，也可以是包含上述结构单元a4和结构单元a3的聚合物。通过结构单元a4与结构单元a3的相互作用，能够形成溶胀凝胶膜。这样的聚合物PB是通过如下方式得到的：使用包含结构单元a1和结构单元a4的聚合物作为聚合物PA，使结构单元a1的酯键型甜菜碱结构全部水解以形成结构单元a3。另外，也可以是包含结构单元a1、结构单元a4以及结构单元a3的聚合物。
在上述溶胀凝胶膜中含有的聚合物PB包含具有甜菜碱结构的聚合单元和具有羧基的聚合单元。在聚合物PB中，具有甜菜碱结构的聚合单元：具有羧基的聚合单元优选为90:10～10:90(摩尔比)，更优选为80:20～60:40(摩尔比)。
即，聚合物PB如上述式(5)所示，可以是结构单元a1与结构单元a3的共聚物，另外，如上述式(6)所示，也可以是具有结构单元a1、结构单元a2以及结构单元a3的共聚物，在上述式(5)或式(6)所示的结构中，也可以是还包含结构单元a4的聚合物。另外，也可以是不包含结构单元a1的结构单元a4与结构单元a3的共聚物、或不包含结构单元a1的结构单元a4、结构单元a2以及结构单元a3的共聚物。聚合物PB可以是包含上述结构单元的无规共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、接枝共聚物中的任一种。
在本实施方式的溶胀凝胶膜GM中，聚合物PB例如由下述式(7)表示。
[化学式7]
(式(7)中，m、n以及o分别是独立的1以上的整数。)
即，在本实施方式中，聚合物PB例如是无规共聚物，该无规共聚物含有来自N-甲基丙烯酰氧基乙基-N,N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱(CMB)的重复单元作为结构单元a1，含有来自甲基丙烯酸2-羟丙酯(HPMA)的重复单元作为结构单元a2，以及含有来自甲基丙烯酸(MA)的重复单元作为结构单元a3。在本实施方式中，聚合物PB中的CMB、HPMA以及MA之间的摩尔比例如为47:50:3～40:50:10，更优选为45:50:5～43:50:7。在本实施方式中，聚合物PB的分子量例如为1万以上且200万以下。
需要说明的是，本实施方式的溶胀凝胶膜GM中含有的聚合物PB可以含有甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)来代替上述式(7)中的HPMA，可以含有甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)，另外，也可以是含有HPMA和HEMA的三维共聚物。另外，聚合物PB除了结构单元a1、a2、a3之外，也可以还含有其他重复单元。作为其他重复单元，例如可以举出聚乙二醇(PEG)、丙烯酸甲氧基乙酯(MEA)、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、4-甲基丙烯酰氧二苯甲酮(BEMA)。
在本实施方式中，溶胀凝胶膜GM中的聚合物PB的比例例如优选为1wt％以上且30wt％以下，更优选为3wt％以上且20wt％以下。
A-3.导丝100：
图1是概略性地示出本实施方式中的导丝100的结构的说明图。图1示出了导丝100的纵截面(YZ截面)的结构。需要说明的是，在图1中，省略了导丝100的一部分图示。在图1中，Z轴正方向侧是要插入体内的前端侧(远位侧)，Z轴负方向侧是由医生等手术者操作的基端侧(近位侧)。在图1中，示出了导丝100整体呈与Z轴方向大致平行的直线状的状态，但导丝100具有能够弯曲的程度的可挠性。
需要说明的是，在本说明书中，为了便于说明，将导丝100设为图1所示的状态，将Z轴方向称为“导丝100的轴向”或简称为“轴向”，将以Z轴为中心的旋转方向称为“导丝100的周向”或简称为“周向”。
导丝100是被插入血管等中以将导管引导到血管等中的病变部(狭窄部或闭塞部)的长条状的医疗用装置。导丝100的全长例如为1500mm～3000mm左右，导丝100的外径例如为0.5～1.2mm左右。
导丝100具备芯轴10、线圈体20、前端侧接合部32、基端侧接合部34以及由上述溶胀凝胶膜GM构成的树脂部40。芯轴10、线圈体20、前端侧接合部32、基端侧接合部34中的至少一个是权利要求书中的基材的一例。
芯轴10是前端侧为细径且基端侧为粗径的长条状的构件。具体而言，芯轴10由棒状的细径部11、棒状的粗径部13以及锥形部12构成，粗径部13位于比细径部11更靠近基端侧的位置，且直径大于细径部11，锥形部12位于细径部11与粗径部13之间，且直径从与细径部11之间的边界位置开始向与粗径部13之间的边界位置逐渐变大。芯轴10的各位置处的横截面(XY截面)的形状可以采取任意形状，例如为圆形或平板形。粗径部13的外径例如为0.2～0.6mm左右。
作为构成芯轴10的材料，使用公知材料，例如使用金属材料，具体的而言，使用不锈钢(SUS302、SUS304、SUS316等)、Ni-Ti合金、琴钢线、镍-铬系合金、钴合金、钨等。芯轴10可以整体由相同的材料构成，也可以每个部分由彼此不同的材料构成。
如图1所示，线圈体20是通过螺旋状地卷绕线材以形成为中空圆筒状的线圈状构件，且被配置为包围芯轴10的外周。作为构成线圈体20的形成材料，使用公知材料，例如使用金属材料，具体的而言，使用不锈钢(SUS302、SUS304、SUS316等)、Ni-Ti合金、琴钢线、镍-铬系合金、钴合金、钨等。
前端侧接合部32是将芯轴10的前端与线圈体20的前端接合的构件。即，芯轴10的前端和线圈体20的前端以埋入前端侧接合部32的内部的方式被固定。前端侧接合部32的前端侧的外周面为光滑面(例如，大致半球形面)。另外，基端侧接合部34是沿轴向在芯轴10的基端与前端之间的规定位置处将芯轴10与线圈体20的基端接合的构件。即，线圈体20的基端以埋入基端侧接合部34的内部的方式被固定。
作为构成前端侧接合部32和基端侧接合部34的材料，使用公知的材料，例如使用焊料(铝合金焊料、银焊料、金焊料等)、金属钎料(Ag-Sn合金、Au-Sn合金等)、粘合剂(环氧系粘接剂等)等。在本实施方式中，作为构成前端侧接合部32和基端侧接合部34的材料，使用焊料。
树脂部40是由树脂形成且覆盖线圈体20、前端侧接合部32以及基端侧接合部34的外周面的涂层构件。树脂部40由上述溶胀凝胶膜GM构成。树脂部40的厚度例如为0.01～0.1mm左右。树脂部40在线圈体20的外周面上沿线材外周面的形状大致均匀地配置。A-4.溶胀凝胶膜GM的形成方法：
接着，对本实施方式的溶胀凝胶膜GM的形成方法的一个示例进行说明。图2是示意性地示出在基材上形成溶胀凝胶膜GM的方法的说明图。需要说明的是，图2示出了作为基材的导丝的一部分结构。另外，溶胀凝胶膜GM的形成方法是导丝100的制造方法的一部分。
首先，准备组装有芯轴10、线圈体20、前端侧接合部32以及基端侧接合部34的导丝(参照图2中的(A))。接着，准备上述涂层剂CA。即，涂层剂CA含有聚合物PA和有机溶剂HS，该聚合物PA包含酯键型甜菜碱结构的重复单元、即结构单元a1和来自(甲基)丙烯酸羟烷基酯的重复单元、即结构单元a2。在上述已准备的导丝的线圈体20的外周面和前端侧接合部32及基端侧接合部34的外表面(以下也称为“导丝表面”)上涂布涂层剂CA(涂布工序，参照图2中的(B))。作为涂布涂层剂CA的方法，没有特别限定，例如可以举出浸渍法(浸渍涂布法)、喷雾法(喷涂法)等。
然后，通过在超过100℃的温度下加热涂层剂CA来形成溶胀凝胶膜GM(形成工序，参照图2中的(C))。具体而言，通过涂层剂CA中包含的聚合物PA中的酯键水解，会形成溶胀凝胶膜GM。更具体地说，例如，通过在热风循环式干燥炉中，在规定温度下，使涂布了涂层剂CA的导丝干燥规定时间(例如，在120℃下干燥3小时)，来将聚合物PA中的酯键水解。在形成工序中，从得到兼具良好的保水性和良好的润滑性的溶胀凝胶膜GM的观点考虑，聚合物PA中的酯键的水解率例如为20％以上且40％以下。为了实现上述水解率，在形成工序中，水解温度例如可以设置为110℃以上，更优选为115℃以上且135℃以下，水解时间例如可以设置为30分钟以上且5小时以下。为了实现在这种高温下的水解，可以根据水解温度来选择涂层剂CA中包含的有机溶剂HS。通过以上工序，能够在导丝表面上形成溶胀凝胶膜GM(树脂部40)(参照图2中的(D))。
这样，在本实施方式的溶胀凝胶膜GM的形成方法中，通过使用涂层剂CA，能够不使用一般在水解反应中使用的交联剂，而仅通过加热使水解进行来形成溶胀凝胶膜GM。以下，对由涂层剂CA形成溶胀凝胶膜GM时的机理进行说明。需要说明的是，在下述说明中，如上述式(4)所示，对涂层剂CA中所含有的聚合物PA具有CMB作为结构单元a1和具有HPMA作为结构单元a2的结构进行了说明，但下述机理也同样适用于结构单元a1和结构单元a2为上述任一重复单元的聚合物PA、或不具有结构单元a2的聚合物PA。
图3示出了上述形成工序中的水解反应。这样，通过进行形成工序，构成聚合物PA的CMB的重复单元的一部分被水解，生成具有MA的重复单元的聚合物PB。即，聚合物PA通过水解，能够生成聚合物PB，聚合物PB在一分子内包含具有正电荷的CMB的重复单元和具有负电荷的MA的重复单元。在此，MA的重复单元中的羧基带高负电荷。因此，可以认为在带正电荷的甜菜碱结构与带高负电荷的羧基之间会良好地诱发强静电相互作用，其结果是，聚合物PB能够在各分子内进行凝胶化。
另外，也可以认为甜菜碱结构部分与羧基通过例如下图所示的反应，在其至少一部分中进行了两性电解质化。
[化学式8]
因此，可以认为：在涂层剂CA所含有的特定有机溶剂HS和水的存在下，在例如使酯键部分能够被水解的超过100℃的温度下，通过将包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元的聚合物加热，会产生如下所述的相互作用，还会形成来自两性电解质的交联结构，形成水溶胀性的膜。
[化学式9]
如上所述，在本实施方式中，由于涂层剂CA包含有机溶剂HS，能够良好地由涂层剂CA形成溶胀凝胶膜GM。涂层剂CA中包含的聚合物PA中的酯键在高温环境下(例如110℃以上)被良好地水解。因此，在涂层剂CA中，由于包含有机溶剂HS，能够维持涂层剂CA(具体而言，聚合物PA)的流动性的同时，实现聚合物PA中的酯键能够良好地进行水解的高温环境。其结果是，能够在聚合物PA的分子内外均匀地进行水解。另外，在涂层剂CA中，由于能够维持高温环境下的涂层剂CA的流动性，因此在经水解生成的聚合物PB中，能够确保构成聚合物PB分子链的柔软性。其结果是，聚合物PB中的甜菜碱结构与羧基能够以可诱发强静电相互作用程度接近，因此能够在分子内进行凝胶化。因此，由于涂层剂CA包含有机溶剂HS，能够使聚合物PA的水解均匀地进行，进而，能够形成润滑性良好的溶胀凝胶膜GM。
A-5.性能评价：
对于具备溶胀凝胶膜GM(树脂部40)的导丝100，就以下项目进行了性能评价。首先，对样品S1～S5的制作方法进行说明。
＜样品S1＞
(聚合物PA的合成)
首先，将0.014mol的CMB(大阪有机化学工业株式会社制，商品名：GLBT)和0.014mol的HPMA(富士胶片和光纯药制，商品名：甲基丙烯酸羟丙酯)添加到20g的混合溶液(水：乙醇的比为50:50)中，并使其溶解。对所得的溶液进行搅拌的同时，进一步添加0.00026mol的过硫酸铵(东京化成工业株式会社制，商品名：APS)，并使其溶解。通过在60℃的恒温槽中对所得溶液进行搅拌20小时并使其反应，得到包含CMB-HPMA共聚物的聚合物溶液。将所得的聚合物溶液滴加到20倍量的丙酮溶液中使其再结晶，过滤后进行真空干燥，得到聚合物固体(聚合物PA)。所得的聚合物PA的数均分子量约为10万。聚合物PA的数均分子量是使用NMR(核磁共振)和GPC(凝胶渗透色谱)测量的。
(涂层剂CA的调制)
将聚合物PA溶解在包含有机溶剂HS(富士胶片和光纯药制，商品名：1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))的混合溶液(蒸馏水：NMP的比为70:30)中，调制5wt％的聚合物溶液。在本性能评价中，在上述聚合物溶液中添加0.3wt％的羧甲基纤维素(CMC，Sigma-Aldrich公司制，商品名：CMC ultra high viscosity)作为增稠剂，以提高聚合物溶液的粘度，并进行搅拌，调制涂层剂CA。需要说明的是，CMC的添加量可以根据基材上形成的溶胀凝胶膜GM的厚度进行适当调整。更具体地说，可以不添加CMC，另外，也可以添加降粘剂来代替CMC。另外，也可以添加其他增稠剂来代替CMC。
(溶胀凝胶膜GM的形成方法)
通过浸涂法，对具备芯轴10、线圈体20、前端侧接合部32以及基端侧接合部34的导丝涂布上述涂层剂CA。然后，在120℃的加热温度和3小时的加热时间下进行水解。具体而言，在120℃的热风循环干燥炉内干燥3小时，在导丝上形成溶胀凝胶膜GM(树脂部40)，制作了样品S1。
聚合物的分解率是通过如下方式计算出的，即通过液相色谱法将HCMB[2-(2-羟乙基二甲基铵)乙酸盐]定量，根据HCMB量(mol)和聚合物中的理论GLBT量(mol，加入量)，并套用下述式(3)计算出的，其中，所述HCMB是通过酯键型甜菜碱结构的水解而产生的。
分解率(％)＝HCMB(mol)/聚合物中的理论GLBT(mol)×100
＜样品S2～S5＞
如下述表1所示，除了变更调制条件以外，在与样品S1相同条件下制作样品S2～S5。
＜性能评价结果＞
下述表1示出了对于样品S1～S5的润滑性和膜强度的评价结果。润滑性是通过将样品S1～S5分别浸渍在生理盐水中，然后用指尖夹着溶胀凝胶膜GM部分使其擦过时的触感来评价的。在该触感中，将滑溜状态设为润滑性“A”(润滑性：高)，将粗糙状态设为润滑性“B”(润滑性：低)。另外，将溶胀凝胶膜GM的存在没有被确认的情况设为润滑性“C”(无溶胀凝胶膜)。另外，膜强度是通过测量电阻值来评价的。即，电阻值越低，意味着膜强度越高。电阻值的测量是通过下述方法实施的：将样品S1～S5分别夹在上方为聚氨酯辊(MISUMI制，AXFM-D25-L15-V8-N)与下方为不锈钢板(SUS304，30mm×30mm)之间，在调整重量以使聚氨酯辊为100g的状态下，在其上使流水流向周边的同时，用测力计测量拉动样品时的电阻负荷。另外，测量初始电阻值和50次电阻值，通过比较两者来评价耐用性。初始电阻值是在第1次测量中得到的电阻值，第50次电阻值是在连续进行50次同样的测量时的第50次测量中得到的电阻值。
[表1]
在润滑性的评价结果中，样品S1～S3为“A”(润滑性：高)，而样品S4为“B”(润滑性：低)。如上所述，在样品S1～S3中，加热温度为120℃，而在样品S4中，加热温度为80℃的低温度。这样，可以认为：其原因在于，在样品S4中，将溶胀凝胶膜GM干燥时的加热温度较低，因此导致涂层剂CA中包含的聚合物PA的水解没有充分进行。即，可以认为：与经充分进行聚合物PA的水解后的样品S1～S3相比，在样品S4中，没有来自水解后的聚合物PB中的MA的重复单元(构成单元a3)，其结果是，在聚合物PB中，与甜菜碱结构的静电相互作用较低，没有进行凝胶化。
样品S5的润滑性的评价结果为“C”(无溶胀凝胶膜)。即，在样品S5中，在导丝上，溶胀凝胶膜的存在没有被确认。可以认为：原因在于，在样品S5中，涂层剂不包含有机溶剂HS，因此导致不能实现聚合物PA中的酯键能够良好地进行水解的高温环境。即，可以认为：没有进行聚合物PB的凝胶化，在浸渍于上述生理盐水中时，涂层剂流失。
在膜强度的评价结果中，在形成有良好的溶胀凝胶膜GM的样品S1～S3中，与样品S4、S5相比，初始电阻值和第50次电阻值的结果都较低。即，可以确认样品S1～S3与样品S4、S5相比具有较高的膜强度。另外，在样品S1～S3中，即使在第50次电阻值中，也能够得到与初始电阻值相同的电阻值。换言之，意味着样品S1～S3中的溶胀凝胶膜GM具有良好的膜强度和耐用性。因此，可以确认样品S1～S3具有良好的润滑性，并且具有良好的膜强度和耐用性。
A-6.本实施方式的效果
如上所述，本实施方式的涂层剂CA包含聚合物PA和有机溶剂HS，该聚合物PA包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元(结构单元a1)，该有机溶剂HS在25℃下的汉森溶解度参数中，分散项δD为10～24MPa1/2，极性项δP为5～19MPa1/2，氢键项δH为3～17MPa1/2，是沸点超过100℃的有机溶剂。本实施方式的涂层剂CA通过包含有机溶剂HS，能够由涂层剂CA良好地形成溶胀凝胶膜GM。更具体地说，涂层剂CA中包含的聚合物PA中的酯键在高温环境下(例如110℃以上)被良好地水解。因此，在本实施方式的涂层剂CA中，通过包含有机溶剂HS，能够维持涂层剂CA(具体而言，聚合物PA)的流动性的同时，实现聚合物PA中的酯键能够良好地进行水解的高温环境。其结果是，能够在聚合物PA的分子内外均匀地进行水解。另外，在本实施方式的涂层剂CA中，由于能够维持高温环境下的涂层剂CA的流动性，因此在经水解生成的聚合物PB中，能够确保构成聚合物PB分子链的柔软性。在此，聚合物PB在一分子内含有聚合单元(结构单元a1)和具有负电荷的(甲基)丙烯酸聚合单元(结构单元a3)，该聚合单元(结构单元a1)具有带正电荷的酯键型甜菜碱结构。另外，(甲基)丙烯酸聚合单元(结构单元a3)中包含的羧基带高负电荷。如上所述，在本实施方式的涂层剂CA中，通过能够确保构成聚合物PB的分子链的柔软性，在聚合物PB中，带正电荷的甜菜碱结构与带高负电荷的羧基能够以可诱发强静电相互作用程度接近。因此，能够在聚合物PB的分子内进行凝胶化。因此，根据本实施方式的涂层剂CA，通过包含有机溶剂HS，就能够不经过繁杂的工序，换言之，仅在超过100℃的温度下进行加热，使聚合物PA的水解均匀地进行，进而，能够形成润滑性良好的溶胀凝胶膜GM。另外，根据本实施方式的涂层剂CA，由于能够在粘度较低的状态下涂布在基材(导丝100的线圈体20等)的表面上，因此即使在如导丝100等具有复杂表面形状的医疗器械的表面上，也能够抑制从该表面的脱离，能够形成溶胀凝胶膜GM。
在本实施方式的涂层剂CA中，有机溶剂HS在25℃下的汉森溶解度参数中，分散项δD为10～24MPa1/2，极性项δP为5～19MPa1/2，氢键项δH为3～17MPa1/2，是沸点高于100℃的有机溶剂，特别是选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二丙酮醇(DAOH)以及二甘醇单乙醚(EDG)中的至少一种。作为上述有机溶剂HS，通过使用为非质子极性溶剂且沸点较高(例如150℃以上)的上述溶剂，能够更好地维持上述高温环境下的涂层剂CA的流动性。因此，根据本实施方式的涂层剂CA，能够更有效地使聚合物PA的水解均匀地进行，进而能够形成润滑性良好的溶胀凝胶膜GM。
本实施方式的溶胀凝胶膜GM包含聚合物PB，该聚合物PB包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元(结构单元a1)和(甲基)丙烯酸聚合单元(结构单元a2)。即，根据本实施方式的溶胀凝胶膜GM，溶胀凝胶膜GM中包含的聚合物PB在一分子内含有聚合单元(结构单元a1)和具有负电荷的(甲基)丙烯酸聚合单元(结构单元a3)，该所述聚合单元(结构单元a1)具有带正电荷的酯键型甜菜碱结构。另外，(甲基)丙烯酸聚合单元(结构单元a3)中包含的羧基带高负电荷。因此，本实施方式的溶胀凝胶膜GM在构成聚合物PB的各分子内，在带正电荷的甜菜碱结构与带高负电荷的羧基之间会良好地诱发强静电相互作用，其结果是，能够在各分子内良好地维持凝胶化状态。
本实施方式的导丝100上覆盖有上述溶胀凝胶膜GM。因此，根据本实施方式的导丝100，能够提供一种具备溶胀凝胶膜GM的导丝100，该溶胀凝胶膜GM在各分子内维持良好的凝胶化状态。
本实施方式的溶胀凝胶膜GM的形成方法包含涂布工序和形成工序，该涂布工序在基材上涂布涂层剂CA，该形成工序通过在超过100℃的温度下加热涂层剂CA，来形成溶胀凝胶膜GM。涂层剂CA包含聚合物PA和沸点超过100℃的有机溶剂HS，该聚合物PA包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元(结构单元a1)。在形成工序中，通过水解聚合物PA中的酯键来形成溶胀凝胶膜GM。根据本实施方式的溶胀凝胶膜GM的形成方法，由于涂层剂CA包含聚合物PA(该聚合物PA包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元(结构单元a1))和沸点超过100℃的有机溶剂HS，因此不需要经过繁杂的工序，就能够在基材上良好地形成溶胀凝胶膜GM。
在本实施方式的溶胀凝胶膜GM的形成方法中，基材是导丝。另外，在形成工序中，聚合物PB中的酯键的水解率为20％以上且40％以下。根据本实施方式的溶胀凝胶膜GM的形成方法，由于能够调整为适度的溶胀度，因此能够形成具有适合于导丝100的润滑性的溶胀凝胶膜GM。
[参考例(树脂组合物1～16)]
除了以GLBT、HPMA、MAA的摩尔比为43：50:7、单体总浓度为10％的方式将它们溶解在水中以外，其他与合成聚合物PA同样地进行，由此得到聚合物溶液。所得的聚合物的粘度平均分子量为100000。将这样得到的聚合物溶液与NMP以1：0.15的质量比进行混合，得到树脂组合物。树脂组合物中的共聚物、有机溶剂与水的质量比为共聚物：有机溶剂：水＝8.7:13.0:78.3。
在包含上述所得共聚物的树脂组合物(表2中表示为树脂组合物5-1)中，除了使用表2所示的各溶剂来代替NMP以外，以与合成聚合物PA同样的方法，得到树脂组合物5-2～5-16。这些树脂组合物的不溶性膜形成性、耐水性以及水溶胀性以与上述同样的方法进行测量。结果如表2所示。
(不溶性膜形成性)
将树脂组合物铺展到涂有特氟隆(注册商标)的托盘上，然后使用市售的暖风干燥机，在85℃下干燥3小时。向10份所得的共聚物固形物中加入90份水，在室温下搅拌30分钟，然后静置24小时，按以下基准对溶液的状态进行评价。
A：溶液是透明的
B：溶液中有溶解残留物，或者溶液白浊(耐水性目视评价)
将2.5份的树脂组合物铺展到涂有特氟隆(注册商标)的托盘(10cm×10cm)上，然后在125℃的气氛下放置3小时，得到固化物。将固化物从托盘上剥离，将剥离后的2份的固化物放入容器中，加入98份水并在室温下静置24小时，然后通过目视确认溶液的状态，按照以下基准进行评价。需要说明的是，用括号示出评价结果的数值表示预测值。在下文描述的其他评价中也是相同的。
A：固化物以溶胀的状态残留
B：固化物溶解或以不溶胀的状态残留(水溶胀性目视评价)
将与上述耐水性相同得到的2份的固化物放入容器中，加入98份水并在室温下静置24小时，然后通过目视确认溶液的状态，按照以下基准进行评价。
A：固化物以以溶胀的状态残留
B：固化物溶解或以不溶胀的状态残留
[表2]
B.变形例：
在上述实施方式中，覆盖溶胀凝胶膜GM的基材可以是导丝100以外的医疗器械，也可以是要求良好润滑性的其他基材。
在上述实施方式中，作为长条状医疗器械，以导丝为例进行了说明，但本说明书中公开的技术同样也可以适用于其他长条状医疗器械，例如导管。以下，对长条状医疗器械进行说明。
长条状医疗器械：
本发明的长条状医疗器械可以是插入体内使用的医疗器械。具体而言，本发明的长条状医疗器械例如可以是将外周由金属制成的长条状医疗器械或外周由聚氨酯等树脂形成的长条状医疗器械作为基材使用，并在基材的表面上形成已述的溶胀凝胶膜的长条状医疗器械。作为本发明的长条状医疗器械，例如，可以举出将导丝或导管作为特别优选的方式。具体而言，例如可以将外周具备金属制成的导丝、外周具备聚氨酯等树脂制成的中空轴的导管等作为基材使用。
作为本公开的导管没有特别限定，例如，可以适用于引导导管、贯通导管、微导管、球囊导管、除异物导管、造影导管、胆管导管、尿道导管、内窥镜、扩张器等任意导管。另外，作为本公开的导丝也没有特别限定，例如，可以适用于冠状动脉治疗用的PCI导丝、下肢血管治疗用的PTA导丝、消去血管治疗用的IVR导丝、脑血管治疗用的INR导丝、造影用的CAG导丝等任意导丝。
更具体地说，本实施方式的长条状医疗器械例如可以采用以下(a)～(e)所示的各种结构。以下(a)～(e)中的溶胀凝胶膜是本说明书中所述的包含聚合物(a1)的溶胀凝胶膜，所述聚合物(a1)包含具有甜菜碱结构的聚合单元和具有羧基的聚合单元。另外，作为形成下述被覆层或管状构件的材料，优选树脂，例如可以举出聚酰胺、聚酰亚胺、改性聚烯烃、聚乙烯醇、聚氨酯、聚脲、聚酯、聚醚、聚乳酸以及将它们组合而成的树脂等。
(a)一种导丝，具备：线状的芯线；被覆层，所述被覆层设置在所述芯线的外周的至少一部分上；以及溶胀凝胶膜，所述溶胀凝胶膜形成于所述被覆层的表面。
(b)一种导丝，具备：线状的芯线；线圈层，所述线圈层的线材在所述芯线的外周的至少一部分上螺旋状地卷绕；以及溶胀凝胶膜，所述溶胀凝胶膜形成于所述线圈层的表面。
(c)一种导丝，具备：线状的芯线；线圈层，所述线圈层的线材在所述芯线的外周的至少一部分上螺旋状地卷绕；被覆层，所述被覆层设置在所述线圈层的外周上；以及凝胶膜，所述凝胶膜形成于所述被覆层的表面。
(d)一种导管，具备：管状构件；和溶胀凝胶膜，所述溶胀凝胶膜形成于所述管状构件的表面。
(e)一种导管，具备：管状构件；球囊，所述球囊配置于所述管状构件的一端；以及溶胀凝胶膜，所述溶胀凝胶膜形成于所述球囊的表面。
但是，本实施方式的长条状医疗器械也可以是与上述(a)～(e)不同的结构，也可以是导丝或导管以外的长条状医疗器械。只要长条状医疗器械的至少一部分表面具备上述溶胀凝胶膜即可。
附图标记说明
10：芯轴 11：细径部 12：锥形部 13：粗径部 20：线圈体 32：前端侧接合部 34：基端侧接合部 40：树脂部 100：导丝 CA：涂层剂 GM：溶胀凝胶膜 HS：有机溶剂 PA：聚合物PB：聚合物

Claims (8)

1.一种长条状医疗器械，其中，具备基材、和覆盖所述基材的溶胀凝胶膜，
在所述长条状医疗器械中，所述溶胀凝胶膜包含聚合物(a1)，所述聚合物(a1)包含具有甜菜碱结构的聚合单元和具有羧基的聚合单元(但是，具有所述甜菜碱结构的聚合单元除外)。
2.根据权利要求1所述的长条状医疗器械，其中，
具有所述甜菜碱结构的聚合单元包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元。
3.根据权利要求1或2所述的长条状医疗器械，其中，
所述溶胀凝胶膜的溶胀度为180％以上且900％以下。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的长条状医疗器械，其中，
在所述溶胀凝胶膜中，所述聚合物(a1)中的具有甜菜碱结构的聚合单元：具有羧基的聚合单元的摩尔比为80:20～60:40。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的长条状医疗器械，其中，
所述基材为导丝或导管。
6.一种长条状医疗器械的制造方法，包括：
涂布工序，所述涂布工序在基材上涂布涂层剂；和
形成工序，所述形成工序通过加热所述涂层剂来形成溶胀凝胶膜，
所述涂层剂包含：
聚合物，所述聚合物包含具有酯键型甜菜碱结构的聚合单元；
有机溶剂，所述有机溶剂在25℃下的汉森溶解度参数中，分散项δD为10～24MPa1/2，极性项δP为5～19MPa1/2，氢键项δH为3～17MPa1/2，所述有机溶剂具有高于100℃沸点；以及
水，
在所述形成工序中，是通过所述聚合物中的酯键水解来形成所述溶胀凝胶膜的。
7.根据权利要求6所述的长条状医疗器械的制造方法，其中，
所述有机溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二丙酮醇(DAOH)以及二甘醇单乙醚(EDG)中的至少一种。
8.根据权利要求6或7所述的长条状医疗器械的制造方法，其中，
所述基材为导丝或导管，
在所述形成工序中，所述聚合物中的酯键的水解率为20％以上且40％以下。
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