JP2023052946A - 置換2-アミノイミダゾールを含む組成物と方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】癌細胞に対する選択的活性を含む治療活性を有する2-(アシルアミノ)イミダゾール、及びそれらを含む組成物の提供。【解決手段】本発明は、癌細胞に対する選択的活性を含む治療活性を有する2-(アシルアミノ)イミダゾール、及びそれらを含む組成物を提示する。2-(アシルアミノ)イミダゾールを使用及び調製する方法も提示される。【選択図】図3
Description
関連出願への相互参照
本出願は、米国仮特許出願第62/480,173号(2017年3月31日出願)の利益を主張するものである。本出願は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
本出願は、米国仮特許出願第62/480,173号(2017年3月31日出願)の利益を主張するものである。本出願は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明に至る研究の一部は、国立衛生研究所によって提供された米国政府の支援により行われた(NIH Grant Nos. 2R01-RGM090082-A1及びR01 CA140296)。従って、米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明に至る研究の一部は、国立衛生研究所によって提供された米国政府の支援により行われた(NIH Grant Nos. 2R01-RGM090082-A1及びR01 CA140296)。従って、米国政府は本発明に一定の権利を有する。
発明の分野
いくつかの実施態様において本発明は、その位置選択的調製及び医療用途を含む、2-(アシルアミノ)イミダゾール類を含む組成物及び方法に関する。
いくつかの実施態様において本発明は、その位置選択的調製及び医療用途を含む、2-(アシルアミノ)イミダゾール類を含む組成物及び方法に関する。
結核は、世界的な健康上の脅威である。中程度の細胞毒性を維持しながらこの細菌を効果的に死滅させることができる薬剤は、ヒトのこの病気を治療できる見込みがある。この病原体の多剤耐性株(MDR)と完全な薬剤耐性株(XDR)の両方の出現を考えると、この疾患を治療するための「次世代」シリーズの小分子の開発は大きな利益をもたらす可能性がある。
海洋海綿動物ロイセッタ・チャゴセンシス(Leucetta chagosensis)から単離された天然物であるナアミジンA(Naamidine A)は、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(IC50=0.94μM又は0.41μg/mL)及びカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)(MIC100=0.78μM)の両方に対して抗増殖活性を示す。関連する天然物であるケアリイニン(kealiinine)B及びCも抗結核活性を示す(それぞれIC50=8.9μM及び42μM)。ナアミジンAは、マウスモデルでインビボ耐容性が比較的高く、最大耐量は25mg/Kgであることが示されている(Ireland et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3909を参照)。さらに、CEM-TART細胞では、IC50=34.8μMであり、これは37の選択性比を示している。
ナアミジンAはまた、治療的に関連する選択的抗癌活性を示す。例えば、米国特許第5,574,057号を参照されたい。多くの抗がん剤は細胞毒性がほぼ無差別的であり、健康な細胞と腫瘍細胞に同等に影響を及ぼす。結果として生じる狭い治療的処置ウィンドウは、患者に投与できる薬物の量と治療期間の両方を制限し、この治療の全体的な有効性を低下させる。さらに、低い治療指数から生じる有害な副作用は、追加の緩和ケアを必要とし、患者の回復にさらなる負担をかける可能性がある。対照的にナアミジンAは癌細胞の増殖を選択的に阻害し、それにより選択性の低い薬剤よりも潜在的な利点を提供する。
ナアミジンAの活性は部分的には、亜鉛を調整するその能力から生じ得る。亜鉛は必須の微量金属である。プロテオームの10%が亜鉛に結合し、これらのタンパク質の40%が転写因子として機能し、残りの60%が酵素又はイオン輸送能力で動作すると推定されている。Andreini et al. J Proteome Res 2005;5(1):196-201。亜鉛ホメオスタシスの変動は様々な疾患状態と相関しており、乳癌の場合、亜鉛レベルの上昇が、悪性ではない組織と比較して悪性の乳房組織で観察されている。Margalioth et al. Cancer 1983;52(5):868-72; Geraki et al. Phys Med Biol 2004;49(1):99。従って健康な組織と疾患組織との間の亜鉛ホメオスタシスの違いを利用することは、抗癌治療薬の開発のための方法となるかもしれない。
ナアミジンAが治療薬として可能性があるにもかかわらず、その1H-イミダゾール-2,5-ジオン置換体は、可能性のある薬剤としてのその調製及び評価を複雑にしている。治療上興味深い活性、特に抗結核活性又は抗癌活性を有する、より簡便に作成できるナアミジンAの類似体は、特に類似体が効率的な合成経路で入手できる場合、ナアミジンA自体よりも有利であろう。
本発明の2-アミノイミダゾール組成物及び方法は、これら及び他の利点を備えた実施態様を提示する。
第1の実施態様において本発明は、構造I:
の2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物又はその塩を提示する
[式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルを含む群から選択されるメンバーであり;
Xは、結合、O、及びNR5aを含む群から選択されるメンバーであり;
Yは、O、S、又はNR5bを含む群から選択されるメンバーであり;又は、XがO又は結合である場合、YはOであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールアルキルを含む群から独立して選択されるメンバーであり;又はあるいは、R2とR7は結合して追加のヘテロシクリル縮合環を形成し;
R4は、アリール及びヘテロアリールを含む群から独立して選択されるメンバーであり、ここでR4は置換されていないか、又は1~5個のR6n置換基を有し;
R5a及びR5bはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルを含む群から独立して選択されるメンバーであり;
R6nメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルアミノから成る群から独立して選択され;又は、あるいは、一対の隣接するR6nメンバーが結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクロアリールからなる群から選択される追加の縮合環を形成し;そして
R7は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり;又は、あるいは、R2とR7は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する]。第1の実施態様のいくつかの好適な態様において、2-(アシルアミド)イミダゾール化合物は天然物ではない。
[式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルを含む群から選択されるメンバーであり;
Xは、結合、O、及びNR5aを含む群から選択されるメンバーであり;
Yは、O、S、又はNR5bを含む群から選択されるメンバーであり;又は、XがO又は結合である場合、YはOであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールアルキルを含む群から独立して選択されるメンバーであり;又はあるいは、R2とR7は結合して追加のヘテロシクリル縮合環を形成し;
R4は、アリール及びヘテロアリールを含む群から独立して選択されるメンバーであり、ここでR4は置換されていないか、又は1~5個のR6n置換基を有し;
R5a及びR5bはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルを含む群から独立して選択されるメンバーであり;
R6nメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルアミノから成る群から独立して選択され;又は、あるいは、一対の隣接するR6nメンバーが結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクロアリールからなる群から選択される追加の縮合環を形成し;そして
R7は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり;又は、あるいは、R2とR7は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する]。第1の実施態様のいくつかの好適な態様において、2-(アシルアミド)イミダゾール化合物は天然物ではない。
いくつかの実施態様において本発明は、本明細書の態様の1つの2-(アシルアミノ)イミダゾールを含む治療用途の組成物を提示する。いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
第2の実施態様において本発明は、第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物を用いて細菌を処理することを含む、インビトロで細菌を死滅させる方法を提示する。
第3の実施態様において本発明は、第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物を患者に投与することを含む、インビボで細菌を死滅させる方法を提示する。
第4の実施態様において本発明は、第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物を癌患者に投与し、それによって患者を治療することを含む、癌を治療する方法を提示する。
第5の実施態様において本発明は、4-置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む:
α-アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミン生成物を形成する工程;そして
前記2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミンを2-アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程;ここで、前記2-アシルアミノ生成物は、1-アシル及び3-アシル位置異性体を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、2-アシルアミノ生成物は、N2,N2-ジアシル生成物を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。
α-アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミン生成物を形成する工程;そして
前記2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミンを2-アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程;ここで、前記2-アシルアミノ生成物は、1-アシル及び3-アシル位置異性体を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、2-アシルアミノ生成物は、N2,N2-ジアシル生成物を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。
第6の実施態様において本発明は、2-アシルアミノ4-置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む:
α-アミノ酸、エステル、又はアミドをそのα-アミノ基でモノアルキル化する工程;
前記α-アルキルアミノ酸、エステル、又はアミドをα-アルキルアミノケトンに変換する工程;
前記α-アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミン生成物を形成する工程;そして
前記2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミンを2-アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程;ここで、前記2-アシルアミノ生成物は、1-アシル及び3-アシル位置異性体を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、2-アシルアミノ生成物は、N2,N2-ジアシル生成物を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。
α-アミノ酸、エステル、又はアミドをそのα-アミノ基でモノアルキル化する工程;
前記α-アルキルアミノ酸、エステル、又はアミドをα-アルキルアミノケトンに変換する工程;
前記α-アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミン生成物を形成する工程;そして
前記2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミンを2-アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程;ここで、前記2-アシルアミノ生成物は、1-アシル及び3-アシル位置異性体を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、2-アシルアミノ生成物は、N2,N2-ジアシル生成物を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。
第7の実施態様において本発明は、金属イオンのホメオスタシス不全(dyshomeostasis)を誘発する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む:
第1の実施態様又はその態様の1つの組成物を金属イオンと接触させ、それによりキレート化錯体を形成する工程、ここで前記キレート化錯体はリソソームの外側に形成される;
前記キレート化錯体がリソソームに入ることを可能にする工程;
前記キレート化錯体をリソソーム内で解離することを可能にし、それにより金属イオンの内部濃度を増加させる工程。いくつかの態様において、金属イオンはZn2+である。いくつかの態様において、ホメオスタシス不全は細胞死を引き起こす。
第1の実施態様又はその態様の1つの組成物を金属イオンと接触させ、それによりキレート化錯体を形成する工程、ここで前記キレート化錯体はリソソームの外側に形成される;
前記キレート化錯体がリソソームに入ることを可能にする工程;
前記キレート化錯体をリソソーム内で解離することを可能にし、それにより金属イオンの内部濃度を増加させる工程。いくつかの態様において、金属イオンはZn2+である。いくつかの態様において、ホメオスタシス不全は細胞死を引き起こす。
本発明のさらなる実施態様は、詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかである。
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。さらに、材料、方法、及び例は例示のみであり、限定することを意図していない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、整理番号96175-890651-000800USによって指定される米国仮特許出願(すなわち、米国仮特許出願番号62/051,837)及び米国特許出願公開番号2013/0197049を含み、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、これらの定義を含む本明細書が優先する。
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。さらに、材料、方法、及び例は例示のみであり、限定することを意図していない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、整理番号96175-890651-000800USによって指定される米国仮特許出願(すなわち、米国仮特許出願番号62/051,837)及び米国特許出願公開番号2013/0197049を含み、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、これらの定義を含む本明細書が優先する。
本明細書で使用される用語「a」、「an」、又は「the」は、1つのメンバーの態様を含むだけでなく、2つ以上のメンバーの態様も含む。例えば「2-(アシルアミノ)イミダゾール及び賦形剤」を含む実施態様は、少なくとも第2の2-(アシルアミノ)イミダゾール、少なくとも第2の賦形剤、又はその両方を伴う特定の態様を提示すると理解されるべきである。
数値を変更するために本明細書で使用される用語「約」は、その値の周りの定義された範囲を示す。「X」が値の場合、「約X」は一般に0.90X~1.10Xの値を示す。「約X」への言及は具体的には、少なくとも値X、0.90X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X、及び1.10Xを示す。従って「約X」は、例えば「0.98X」などのクレーム制限に対する書面による支持を教示及び提供することを意図している。量「X」が整数値のみを含む場合(「X個の炭素」など)、「約X」は(X-1)から(X+1)までを示す。この場合、本明細書で使用される「約X」は具体的には、少なくとも値X、X-1、及びX+1を示す。
用語「約」が数値範囲の先頭に適用される場合、それは範囲の両端に適用される。従って「約5~20%」は「約5%~約20%」に相当する。「約」が値のセットの最初の値に適用されると、それはそのセットのすべての値に適用される。従って、「約7、9、又は11%」は「約7%、約9%、又は約11%」に相当する。ただし、修飾子「約」が範囲の終わりのみ又は値のセットの後の値のみを記載するために使用される場合、それはその値又はその範囲の最後にのみ適用される。従って、範囲「約2~10」は「約2~約10」と同じであるが、範囲「2~約10」はそうではない。
本明細書で使用される用語「アシル」は、本明細書で定義されるアルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、又はヘテロアロイル基を含む。アシル基の例には、特に限定されるものではないが、アセチル、ベンゾイル、及びニコチノイルが含まれる。
本明細書で使用される用語「薬剤」は、組成物に添加されると、組成物の特性に特定の効果をもたらす傾向がある化合物又は化合物の混合物を含む。例えば、増粘剤を含む組成物は、増粘剤を含まない点以外では同一の比較組成物よりも粘性が高い可能性が高い。
本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、アルキル基が本明細書で定義される通りであるアルキル-C(O)-基を含む。アルカノイル基の例には、特に限定されるものではないが、アセチル及びプロパノイルが含まれる。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を含む。鎖は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば「C1~C12アルケニル」は、その基が1~12個(両端を含む)の炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し得ることを示す。炭素原子の示された数が1である場合、C1アルケニルは炭素に二重結合している(すなわち、オキソ基に対する炭素類似体)。特定の態様において、鎖は1~12、約2~15、約2~12、約2~8、又は約2~6個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、特に限定されるものではないが、エテニル(すなわちビニル)、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ドデセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、2-イソペンテニル、アレニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、及びヘキサジエニルが含まれる。
いくつかの好適な態様において、アルケニル基は置換されていない。いくつかの態様において、アルケニル基は任意選択的に置換されている。任意に置換される場合、アルケニル基の1つ以上の水素原子(例えば、1~4個、1~2個、又は1個)は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換されてもよいが、炭素-炭素二重結合上の水素原子置換基は、ヒドロキシ、アミノ、又はチオ基で置換されない。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、エーテル基(例えば、EtO-)中に少なくとも1つの酸素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素を指す。鎖は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば「C1~C12アルコキシ」は、その基が1~12個(両端を含む)の炭素原子及び少なくとも1個の酸素原子を有し得ることを示す。C1~C12アルコキシ基の例には、特に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。
アルコキシ基は、置換されていないか又は任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、アルコキシ基の1つ以上の水素原子(例えば、1~4個、1~2個、又は1個)は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される1つ以上の部分で置換されてもよいが、エーテル酸素に対してアルファの水素原子は、置換される場合、フルオロ又はアルコキシのみで置換され得る。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素鎖を含む。鎖は、指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、C1~C12は、基が1~12個(両端を含む)の炭素原子を含み得ることを示す。別の指定がなければ、アルキル基は約1~約20個の炭素原子を有する。いくつかの態様において、アルキル基は鎖内に1~約12個の炭素原子を有する。いくつかの態様において、アルキル基(「低級アルキル」)は、鎖中に1~約6個の炭素原子を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、鎖中に1~約4、3、又は2個の炭素原子を有する。例には、特に限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル(iPr)、1-ブチル、2-ブチル、イソブチル(iBu)、tert-ブチル、ペンチル、2-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドセシル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが含まれる。いくつかの態様において、アルキル基はメチル(例えば、鎖内の2~6個の炭素原子)を除外する場合がある。いくつかの態様において、アルキル基はメチルであり得る。
アルキル基は、置換されていなくても任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、アルキル基の1つ以上の水素原子(例えば、1~4個、1~2個、又は1個)は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖、分岐、又は環状炭化水素を含む。例には、特に限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、又はデシニルが含まれる。
アルキニル基は、置換されていないか又は任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、アルキニル基の1つ以上の水素原子(例えば、1~4個、1~2個、又は1個)は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換されてもよいが、sp水素原子置換基は、ヒドロキシ、アミノ、又はチオ基で置換されない。
本明細書で使用される用語「2-アミノイミダゾール」は、一般的な環式を有する化合物を指す:
この式では、「N2」又は「N2」は、考えられる反応(アシル化又はジアシル化など)の部位である2-アミノ置換基を指す。いくつかの実施態様において、2-アミノイミダゾールは、一般的な環式の互変異性型であり得る:
本出願の発明のいくつかの態様において、環置換基は、本明細書で別に定義されている通りである(例えば、R基の1つはアシルである;請求項1など)。
本明細書で使用される用語「アロイル」は、アリール-CO-基を含み、ここで、アリールは本明細書で定義される通りである。例には、特に限定されるものではないが、ベンゾイル、ナフト-1-オイル、及びナフト-2-オイルが含まれる。
本明細書で使用される用語「アリール」は、6~18個の炭素を含む環状芳香族炭素環系を含む。アリール基の例には、特に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル、ビフェニル、及びフェナントレニルが含まれる。
アリール基は、置換されていなくても任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、アリール基の1つ以上の水素原子(例えば、1~5、1~2、又は1個)は、アルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、同義で使用され、少なくとも1つの水素置換基が本明細書で定義されるアリール基で置換された本明細書で定義されるアルキル基を含む。例には、特に限定されるものではないが、ベンジル、1-フェニルエチル、4-メチルベンジル、及び1,1-ジメチル-1-フェニルメチルが含まれる。
本明細書で使用される用語「触媒」は、反応の速度を高めるために化学反応に関与するが、それ自体は反応で消費されない物質を指す。触媒の例には、特に限定されるものではないが、金属、金属酸化物、金属錯体、酸、及び塩基が含まれる。
基は、置換されていないか、又はその構成部分に従って任意選択的に置換されていてもよい。例えば、特に限定されるものではないが、アリールアルキル基のアリール基は、アリールアルキル基4-メチルベンジルのように置換され得る。いくつかの好適な実施態様において、基は、独立して選択される最大で3つの任意の置換基を含み、これらの置換基はさらなる任意の置換基を含まない。いくつかの実施態様において、基は、独立して選択される最大で3つの任意の置換基を含むが、これらの置換基は、さらなる任意の置換基を含む。
本明細書で使用される結合用語「含む(comprising)」又は「含む(comprise)」は排他的ではない。例えば「Aを含む組成物」は、少なくとも成分Aを含む必要があるが、1つ以上の他の成分(B;B及びC;B、C、及びD;など)も含む場合がある。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を含むことができる環状炭化水素基を含む。例えばC3~C12は、その基が3~12個(両端を含む)の炭素原子を有し得ることを示す。特に他に言及しない場合は、シクロアルキル基は約3~約20個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、その基の中に3~約12個の炭素原子を有する。他の態様において、シクロアルキル基は、その基の中に3~約7個の炭素原子を有する。例には、特に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4-ジメチルシクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
シクロアルキル基は、置換されていないか又は任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、シクロアルキル基の1つ以上の水素原子(例えば、1~4、1~2、又は1個)は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。いくつかの態様において、置換シクロアルキル基は、環外又は環内アルケン(例えば、シクロヘキサ-2-エン-1-イル)を組み込むことができる。
用語「障害」、「疾患」、及び「状態」は、本明細書において被験体の状態に対して同義で使用される。障害は、被験体の身体の正常な機能に影響を及ぼす妨害又は乱れである。疾患は、感染、遺伝的欠陥、又は環境ストレスなどの様々な原因から生じる臓器、身体部分、又はシステムの病的状態であり、特定可能な症状の群によって特徴付けられる。
本明細書で使用される用語「有効量」又は「有効用量」は、所望の結果を達成するのに十分な量を含み、従って、その成分及び所望の結果に依存する。それにもかかわらず、いったん所望の効果が特定されると、有効量の決定は当業者の技術の範囲内である。
本明細書で使用される「フルオロアルキル」には、アルキル基が1つ以上のフルオロ置換基を含むアルキル基が含まれる。例には、特に限定されるものではないが、トリフルオロメチルが含まれる。
本明細書で使用される「ジェミナル(geminal)」置換は、同じ原子に直接結合する2つ以上の置換基を含む。例は、シクロヘキシル又はスピロシクロヘキシル環上の3,3-ジメチル置換である。
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードが含まれる。いくつかの態様において、「ハロ」にはフルオロ又はクロロが含まれる。
用語「ヘテロアリール」には、少なくとも1個のヘテロ原子を含む約4~約14個の環原子(例えば、4~10個又は5~10個の原子)の単環式及び2環式芳香族基が含まれる。用語ヘテロアリールで使用されるヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素を指す。ヘテロアリールの窒素原子は、任意選択的に、対応するN-オキシドに酸化される。例には、特に限定されるものではないが、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、及びベンゾチアゾリルが含まれる。
ヘテロアリール基は、置換されていなくても任意選択的に置換されていてもよい。いくつかの態様において、任意選択的に置換される場合、ヘテロアリール基の1つ以上の水素原子(例えば、1~5個、1~2個、又は1個)は、アルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。
本明細書で使用される用語「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリールが本明細書で定義されるとおりであるヘテロアリール-C(O)-基を含む。ヘテロアロイル基には、特に限定されるものではないが、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール-2-イルカルボニル、及びピリジノイルが含まれる。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロイル」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義されるとおりであるヘテロシクリル-C(O)-基を含む。例には、特に限定されるものではないが、N-メチルプロリノイル及びテトラヒドロフラノイルが含まれる。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」は、約4~約10個の環原子(例えば、5~約8個の環原子、又は5~約6個の環原子)の非芳香族飽和単環式又は多環式系を含み、環系の1つ以上の原子は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、又は硫黄である。ヘテロシクリル基は、少なくとも1つのsp2混成原子(例えば、カルボニル、環内オレフィン、又は環外オレフィンを組み込んだ環)を任意選択的に含む。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、任意選択的に、対応するN-オキシド、S-オキシド、又はS、S-ジオキシドに酸化される。単環式ヘテロシクリル環の例には、特に限定されるものではないが、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。
ヘテロシクリル基は、置換されていないか又は任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、基の1つ以上の水素原子(例えば、1~4個、1~2個、又は1個)は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。いくつかの態様において、置換ヘテロシクリル基は、環外又は環内アルケンを組み込むことができる。
本明細書で使用される用語「疎水性部分」又は「疎水性基」は、水をはじく部分又は官能基を含む。例には、特に限定されるものではないが、5個を超える炭素を有する非置換アルキル基、フェニル基、及びアントラセニル基などの非極性部分が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、用語「親水性部分」又は「親水性基」には、水に対して強い親和性を有する部分又は官能基が含まれる。例には、特に限定されるものではないが、カチオン性部分及びアニオン性部分などの荷電部分、又はアルコキシ基及びアミン基などの極性非荷電部分が含まれる。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1つの水素置換基がアルコール(-OH)基で置換されているアルキル基を含む。特定の態様において、ヒドロキシアルキル基は1つのアルコール基を有する。特定の態様において、ヒドロキシアルキル基は、それぞれ異なる炭素原子上に1つ又は2つのアルコール基を有する。特定の態様において、ヒドロキシアルキル基は1、2、3、4、5、又は6個のアルコール基を有する。例には、特に限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、及び1-ヒドロキシエチルが含まれ得る。
任意の2つの置換基又は同じ置換基の任意の2つの例が代替物のリストから「独立して選択される」場合、これらの基は同じでも異なっていてもよい。例えば、Ra及びRbが、アルキル、フルオロ、アミノ、及びヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される場合、2つのRa基と2つのRb基を有する分子は、すべての基がアルキル基(4つの異なるアルキル基)になる可能性がある。あるいは、最初のRaがアルキルで、2番目のRaがフルオロで、最初のRbがヒドロキシアルキルで、2番目のRbがアミノ(又はこの群から取られる他の置換基)にすることができる。あるいは、Raと第1のRbの両方がフルオロであり、一方第2のRbがアルキルであってもよい(すなわち、置換基のいくつかの対が同じであり、他の対が異なっていてもよい)。
本明細書で使用される「又は」は、一般に非排他的に解釈されるべきである。例えば「A又はBを含む組成物」の実施態様は、通常1つ以上の態様を提示し、A及びBの両方を含む組成物を含む。しかし「又は」は、矛盾なしに組み合わせることができない提示された態様を除外すると解釈すべきである(例えば、組成物のpHは9~10又は7~8である)。
本明細書で使用される用語「塩」は、化合物の酸塩又は塩基塩、例えばZNA又は別の2-(アシルアミノ)イミダゾールを指す。薬学的に許容される塩の例は、カチオン塩、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属(例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム)塩、アンモニウム(アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)メチルアンモニア)塩、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)塩、有機カルボン酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)塩、有機スルホン酸(メタンスルホン酸)塩、及び四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)塩である。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Remington's, Pharmaceutical Sciences(現行版)、Mack Publishing Co., Easton, PA, にあり、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
用語「その1つの塩」、「その塩」、又は「その複数の塩」は、関連するマーカッシュグループの任意の先行するメンバーに適用することができる。例えば、A、B、C、及びその塩からなる群は、その範囲内に、Aの塩である実施態様、Bの塩である実施態様、及びCの塩である実施態様を含む。
本明細書で使用される「スピロシクロアルキル」は、その中の炭素原子上のジェミナル置換基が置換され結合して1,1-置換環を形成するシクロアルキルを含む。例えば、特に限定されるものではないが、より長い炭素鎖の一部であるC(R1)(R2)-基の場合、R1とR2が結合して、R1とR2が結合した炭素を組み込んだシクロプロピル環を形成するなら、これはスピロシクロアルキル基(すなわち、スピロシクロプロピル)であろう。
本明細書で使用される「スピロヘテロシクリル」は、炭素原子上のジェミナル置換基が置換され結合して1,1-置換環を形成するヘテロシクロアルキルを含む。例えば、特に限定されるものではないが、より長い炭素鎖の一部である-C(R1)(R2)-基の場合、R1とR2が結合して、R1とR2が結合した炭素を組み込んだピロリジン環を形成するなら、これはスピロヘテロシクリル基であろう。
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、組成物(例えば、本明細書に記載の組成物)を、障害又はその症状を改善するのに、又は障害又はその症状の進行を予防、遅延、又は減速するのに有効な量、方法(例えば、投与スケジュール)、及び様式(例えば、投与経路)で投与又は適用することを含む。このような改善には、部分的又は全体的であっても、及び検出可能又は検出不能であっても、特に限定されるものではないが、1つ以上の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化(つまり悪化しない)、疾患の伝染又は伝播の防止、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、疾患の再発の減少、及び寛解が含まれる。
本明細書で使用される「治療する」及び「治療」には、予防的治療も含まれる。特定の実施態様において、治療方法は、治療有効量の活性剤を被験体に投与することを含む。投与工程は、単回投与で構成されるか、又は一連の投与を含んでもよい。治療期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、活性剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、又はこれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。治療又は予防に使用される薬剤の有効投与量は、特定の治療又は予防処方の過程で増加又は減少する可能性があることも理解されよう。投与量の変化が生じ、これが当該分野で知られている標準的な診断アッセイによって明らかになる可能性がある。いくつかの態様において、慢性投与が必要になる場合がある。例えば組成物は、患者を治療するのに十分な量及び期間、被験体に投与される。
上記の発明の概要、詳細な説明、及び特許請求の範囲において、方法の工程を含む本発明の特定の特徴及び態様が参照される。本明細書における本発明の開示は、少なくとも組み合わせが矛盾しない範囲で、開示される本発明の実施態様内のそのような特定の特徴のすべての可能な組み合わせを含む。例えば、詳細な説明が実施態様の態様A、B、及びCを提示する場合、これは、態様A及びBの両方、態様B及びCの両方、ならびに態様A及びCの両方を含む具体的な実施態様、並びに態様A、B、及びCを含む実施態様も開示することが理解される。
組成物
第1の実施態様において本発明は、以下を含む群から選択される2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物:
又はその塩を提示する
[式中
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるメンバーであり;
Xは、結合、O、及びNR5aから成る群から選択されるメンバーであり
Yは、O、S、又はNR5bから成る群から選択されるメンバーであり;又は、XがO又は結合である場合、YはOであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;又は、R2とR7は結合して追加のヘテロシクリル縮合環を形成し;
R4は、アリール及びヘテロアリールから成る群から独立して選択されるメンバーであり、ここでR41~5個のR6n置換基を有し;
R5a及びR5bはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R6nメンバーのそれぞれは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルアミノから成る群から独立して選択され;又は、あるいは、一対の隣接するR6nメンバーが結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクロアリールから成る群から選択される追加の縮合環を形成し;そして
R7は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;又は、あるいは、R2とR7は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成し;
ここで、2-(アシルアミド)イミダゾール化合物は天然物ではない]。
第1の実施態様において本発明は、以下を含む群から選択される2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物:
[式中
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるメンバーであり;
Xは、結合、O、及びNR5aから成る群から選択されるメンバーであり
Yは、O、S、又はNR5bから成る群から選択されるメンバーであり;又は、XがO又は結合である場合、YはOであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;又は、R2とR7は結合して追加のヘテロシクリル縮合環を形成し;
R4は、アリール及びヘテロアリールから成る群から独立して選択されるメンバーであり、ここでR41~5個のR6n置換基を有し;
R5a及びR5bはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R6nメンバーのそれぞれは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルアミノから成る群から独立して選択され;又は、あるいは、一対の隣接するR6nメンバーが結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクロアリールから成る群から選択される追加の縮合環を形成し;そして
R7は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;又は、あるいは、R2とR7は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成し;
ここで、2-(アシルアミド)イミダゾール化合物は天然物ではない]。
いくつかの態様において、R1がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである場合、R1は置換されていないか、又はアルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換される。特定の態様において、R1は置換されていない。
いくつかの態様において、本発明は、R4がヘテロアリールである組成物を示す。いくつかのより具体的な態様において、R4ヘテロアリール環は、N、O、及びSを含む群から選択される少なくとも1つの水素結合受容体を組み込む。
いくつかのより具体的な態様において、水素結合受容体はOである。いくつかの態様において、R4は、3つの独立して選択されるR6n(例えばH)で置換されたフラニルである。いくつかの態様において、R4は、2つの独立して選択されるR6n(例えばH)で置換されたオキサゾリルである。
いくつかのより具体的な態様において、水素結合受容体はSである。いくつかの態様において、R4は、3つの独立して選択されるR6n(例えばH)で置換されたチオフェニルである。いくつかの態様において、R4は、2つの独立して選択されるR6n(例えばH)で置換されたチアゾリルである。
いくつかの好適なより具体的な態様において、水素結合受容体はNである。いくつかの態様において、R4は置換されていない。いくつかの態様において、R4は、4つの独立して選択されるR6nで置換されたピリジルである。いくつかの態様において、R4は、3つの独立して選択されるR6nで置換されたピラジニルである。いくつかの態様において、R4は、3つの独立して選択されるR6nで置換されたピラミジニルである。いくつかの態様において、R4は、3つの独立して選択されるR6nで置換されたイミダゾリルである。いくつかの態様において、R4は、3つの独立して選択されるR6nで置換されたピラゾリルである。いくつかの態様において、R4は、2つの独立して選択されるR6nで置換されたオキサゾリルである。いくつかの態様において、R4は、2つの独立して選択されるR6nで置換されたチアゾリルである。
いくつかのより具体的な態様において、A1は水素結合受容体Nである。いくつかのより具体的な態様において、A1は水素結合受容体Oである。いくつかのより具体的な態様において、A1は水素結合受容体Sである。水素結合受容体が水素結合を形成するのに適した少なくとも1つの電子対を有することは、当業者には明らかであろう。いくつかの好適な態様において、水素結合受容体は、金属イオン(例えば亜鉛カチオン)を配位するのに適したルイス塩基である。
いくつかのより具体的な態様において、A2、A3、A4、及びA5は、それぞれN、O、S、CH、及びCR6nを含む群から独立して選択される。ただし、R4は形式電荷を持たない(例えば、上記の構造中のA2がOの場合、これはA3-O0-A1になるが、A3=O+1-A1やA3-O+1=A1にはならない)。いくつかの態様において、A2、A3、A4、及びA5はそれぞれ独立して選択されたCH又はCR6nである。いくつかの態様において、A2、A3、A4、及びA5の1つはN、O、及びSを含む群から選択され、残りのA基はそれぞれ独立して選択されるCH又はCR6nである。
いくつかのより具体的な態様において、R4は、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラジニル、及びオキサゾイルからなる群から選択される。特定の態様において、R4は置換されていない。特定の態様において、R4は1~4個のR6n置換基を有する。
いくつかの態様において、2-アミノイミダゾール化合物は、以下:
又はその塩を含む群から選択される不純物を実質的に含まない
好適な態様において、「実質的に含まない」とは、2%未満の不純物、より好ましくは1%未満の不純物、さらにより好ましくは0.2%未満の不純物である。
好適な態様において、「実質的に含まない」とは、2%未満の不純物、より好ましくは1%未満の不純物、さらにより好ましくは0.2%未満の不純物である。
いくつかの態様において、R1は、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールを含む群から選択されるメンバーである。いくつかの好適な態様において、R1がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである場合、R1は置換されていないか、又はアルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換される。いくつかのより具体的な態様において、R1は、イソプロピル、sec-ブチル、フェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、及び2-チアゾリイソプロピルを含む群から選択されるメンバーである。いくつかのより具体的な態様において、R1は、sec-ブチル、フェニル、2-フルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、及び2-チアゾリルを含む群から選択されるメンバーである。いくつかのより具体的な態様において、R1は、フェニル、2-フルオロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-クロロフェニル、4-メトキシフェニル、及びシクロプロピルを含む群から選択されるメンバーである。
いくつかの態様において、R1はアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、R1はメチル、エチル、イソプロピル、sec-ブチル、又はtert-ブチルである。いくつかのより具体的な態様において、R1は、イソプロピル又はsec-ブチルである。いくつかのより具体的な態様において、R1はtert-ブチルである。
いくつかの態様において、R1はアルケニルである。いくつかのより具体的な態様において、R1はアリル又はメタリルである。
いくつかの態様において、R1はアルキニルである。いくつかのより具体的な態様において、R1はプロパルギルである。
いくつかの態様において、R1はアリールである。いくつかのより具体的な態様において、R1はフェニルである。いくつかの代替態様において、R1はハロアリール(例えばハロフェニル)である。いくつかのより具体的な態様において、R1は2-フルオロフェニル又は2,4-ジクロロフェニルである。いくつかのより具体的な態様において、R1は4-ハロフェニル(例えば4-クロロフェニル)である。
いくつかの態様において、R1はアリールアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、R1はベンジルである。
いくつかの態様において、R1はヘテロアリールである。いくつかのより具体的な態様において、R1は4-、3-、又は2-ピリジルである。
いくつかの態様において、R1はヘテロアリールアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、R1は4-、3-、又は2-ピリジルメチルである。
いくつかの好適な態様において、Xは結合である。いくつかの代替態様において、XはOである。いくつかの代替態様において、XはNR5aである。
いくつかの態様において、YはOである。いくつかの代替態様において、YはNR5bである。
いくつかの態様において、R7は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである;又は、あるいは、R2とR7は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する。
いくつかの態様において、R2は、アルキル、アルケニル、及びアリールアルキルを含む群から選択されるメンバーである。いくつかの態様において、R2はアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、R2はメチルである。いくつかのより具体的な態様において、R2はエチルである。いくつかの態様において、R2はアリルである。
いくつかの態様において、R2及びR7は結合して、さらなるヘテロシクリル縮合環を形成する。いくつかの態様において、R2及びR7は-(CR3aR3b)n-により連結され、ここでnは2~4の整数(好ましくは2又は3)である。そして、各R3a及びR3bは、水素、低級アルキル、低級フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びフルオロからなる群から独立して選択され;又は、あるいは、ジェミナルR3aとR3bは結合してオキソ基を形成する。
いくつかの態様において、R5a及びR5bはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルを含む群から独立して選択されるメンバーである。
いくつかの態様において、A1、A2、A3、A4、及びA5は、それぞれ独立して選択されるCH又はCR6nである。いくつかの代替態様において、A1、A2、A3、A4、及びA5の1つのみがNである。いくつかの代替態様において、A1、A2、A3、A4、及びA5を含む群から選択される2つのメンバーのみがNである。いくつかの代替態様において、A1、A2、A3、A4、及びA5を含む群から選択される3つのメンバーのみがNである。
いくつかの態様において、R6nメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、及びヘテロアリールアルキルオキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、R6nメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、及びアリールアルキルオキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、R4は置換されていない(すなわち水素置換)。
いくつかの態様において、R6nメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、及びヘテロアリールアルキルオキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、R6nメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、及びアリールアルキルオキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、R6nメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、及びアルコキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、R4は置換されていない(すなわち水素置換)。
いくつかの態様において、R4基は1つのR6n置換基を有する。いくつかのより具体的な態様において、R4基は2環式である(例えば、ナフチル、インドリル)。いくつかのさらにより具体的な態様において、R4置換基の少なくとも6個は水素である。いくつかのさらに具体的な態様において、R4置換基の少なくとも8個は水素である。
いくつかの態様において、R7は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである;又は、あるいは、R2とR7は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する。
いくつかの態様において、R7はアルキル又は水素である。いくつかの態様において、R7は水素である。いくつかの態様において、R7はアルキル(例えば、C1~C4アルキル又はC1~C3アルキル)である。いくつかの態様において、R7はメチルである。いくつかの態様において、R7はイソプロピルである。
いくつかの態様において、R7はアミノアルキル又はアルキルアミノアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、R7はモルホリニルメチルである。
いくつかの態様において、本発明は、表Iの化合物及びその塩から選択される化合物を示す。
構造的観点から、ナアミジンA又は類似化合物のN-Me-ヒダントイン由来の頭部基は、標準的な2点キナーゼ結合剤(2-アミノピリジンに類似)として十分に役立つ可能性がある。Yoon et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; Enzenmuller et al. Anticancer drugs 2013, 24 (1), 14-9; Xue et al. PLoS One 2014, 9 (10), e109180/1-e109180/6, 6 pp を参照されたい。ヒダントイン頭部基はまた、非常に無差別な結合剤(ロダニンや他のヒダントインと同様)としても機能する可能性があり、顕著な「オフターゲット」効果に寄与する。Ding et al. Cancer Res. 2005, 65 (8), 3389-3395; Lind et al. Transl. Res. 2009, 154 (3), 153-159; Yu et al. Biochem. J. 2009, 417 (1), 133-139; Takeda et al. PLoS One 2011, 6 (12), e28615; Jiang et al. Cancer Lett. 2011, 312 (1), 11-17; Park et al. Neurobiol. Dis. 2011, 42 (3), 242-51; Cao et al. Sci Rep 2014, 4 を参照されたい。有利なことに、これらの効果は、特許請求された発明の構造的により単純な一連のN2-アシル-2-アミノイミダゾールにおいて最小化又は回避されるべきである。
治療方法
第2の実施態様において本発明は、第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物を用いて細菌を処理することを含む、インビトロで細菌を死滅させる方法を提示する。提示されたいくつかの代替態様において、本発明は、そのような方法で使用するための化合物又は組成物を提示する。
第2の実施態様において本発明は、第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物を用いて細菌を処理することを含む、インビトロで細菌を死滅させる方法を提示する。提示されたいくつかの代替態様において、本発明は、そのような方法で使用するための化合物又は組成物を提示する。
第3の実施態様において本発明は、第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物を患者に投与することを含む、インビボで細菌を死滅させる方法を提示する。提示されたいくつかの代替態様において、本発明は、そのような方法で使用するための化合物又は組成物を提示する。
第4の実施態様において本発明は、第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物を癌患者に投与し、それによって患者を治療することを含む、癌を治療する方法を提示する。提示されたいくつかの代替態様において、本発明は、そのような方法で使用するための化合物又は組成物を提示する。
理論に拘束されることを意図するものではないが、本発明の化合物及び組成物の作用の方法は、亜鉛代謝の調節を含み得る。亜鉛は必須の微量金属である。バイオインフォマティクス研究では、プロテオームの10%が亜鉛に結合することができ、これらのタンパク質の40%が転写因子として機能し、残りの60%が酵素又はイオン輸送能力で機能すると推定されている(15)。イオンの遍在性と適切な細胞機能のための亜鉛の必要性を考慮すると、亜鉛のホメオスタシスの変動が様々な病状と相関していることは驚くことではない:亜鉛の蓄積はアルツハイマー病に関連する細胞外プラークの生成と関連して起きることがわかっており、悪性ではない組織と比較して悪性の乳房組織で、亜鉛レベルの増加が観察されている(16~18)。健康な組織と疾患組織との間の亜鉛ホメオスタシスの差を利用することは、治療のための有益な治療ウィンドウを提供できるかも知れない。
いくつかの態様において、癌を治療する方法は化合物ZNAを含む。実施例が示すように、ZNAはZn2+と強く相乗作用して、カスパーゼ非依存性機構を介して癌選択的細胞死を誘導する。ZNAは、複数の最前線の化学療法剤で治療された乳癌患者に由来する原発性転移細胞に対して有効であることがわかり、マウス乳腺腫瘍モデルを使用して小分子のインビボでの有効性が確立された。まとめると、実施例は、Zn2+輸送経路を不安定化し、細胞内Zn2+のホメオスタシス不全を誘導することが、選択的に乳癌を標的とする実行可能な機構であることを示唆している。さらに、患者の治療開始後の乳癌の分子及びゲノム特性をモデル化する、化学療法抵抗性の患者由来腫瘍細胞に対するZNAの活性は、影響を受ける経路がインビボで臨床的に関連していることを示唆している。
いくつかの実施態様において本発明は、本明細書の態様の1つの2-(アシルアミノ)イミダゾールを含む治療用途の組成物を提示する。いくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物が被験体に投与される例において、化合物は医薬組成物に取り込まれる。2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物は、薬学的に許容される塩又は誘導体として医薬組成物に取り込むことができる。本発明の2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物のいくつかの薬学的に許容される誘導体は、水溶性を増加させる化学基を含んでもよい。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物又はその塩と一緒に(すなわち担体として)、又は2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物(又はその塩)と他の化合物の組み合わせと一緒に被験体に投与することができ、及びその薬理活性を破壊しない物質を意味する。薬学的に許容される担体には、例えば、医薬的投与に適した溶媒、結合剤、分散媒体、コーティング、防腐剤、着色剤、等張剤、及び吸収遅延剤などが含まれる。補助的な活性化合物も組成物に取り込むことができる。
使用できる薬学的に許容される担体の非限定例には、ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル)、PVA、部分加水分解ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル)、ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル-co-ビニルアルコール)、架橋ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル)、架橋部分加水分解ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル)、架橋ポリ(エチレン-co-酢酸ビニル-co-ビニルアルコール)、ポリ-D,L-乳酸、ポリ-L-乳酸、ポリグリコール酸、PGA、乳酸とグリコール酸の共重合体(PLGA)、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ(無水物)、ポリカプロラクトンとポリエチレングリコールの共重合体、ポリ乳酸とポリエチレングリコールの共重合体、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせ及びブレンドが含まれる。
他の担体には、例えば、水性ゼラチン、水性タンパク質、高分子担体、架橋剤、又はこれらの組み合わせが含まれる。別の例では、担体はマトリックスである。さらに別の例では、担体には、水、薬学的に許容される緩衝塩、薬学的に許容される緩衝液、薬学的に許容される抗酸化剤、アスコルビン酸、1つ以上の低分子量の薬学的に許容されるポリペプチド、約2~約10アミノ酸残基を含むペプチド、1つ以上の薬学的に許容されるタンパク質、1つ以上の薬学的に許容されるアミノ酸、ヒトに必須のアミノ酸、1つ以上の薬学的に許容される炭水化物、1つ以上の薬学的に許容される炭水化物由来材料、非還元糖、グルコース、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、マルトデキストリン、デキストリン、シクロデキストリン、薬学的に許容されるキレート剤、EDTA、DTP A、二価金属イオンのキレート剤、三価金属イオンのキレート剤、グルタチオン、薬学的に許容される非特異的血清アルブミン、又はこれらの組み合わせが含まれる。
治療薬(例えば、治療的に活性のある2-(アシルアミノ)イミダゾール又はその塩)の投与経路は、経口、腹腔内、経皮、皮下、静脈内、又は筋肉内注射、吸入、局所、病巣内注入;リポソーム媒介送達;局所、くも膜下、歯肉ポケット、直腸、気管支内、鼻、経粘膜、腸、眼又は耳送達、又は当該分野で公知の他の方法であり得る。いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩は、経口、静脈内、又は腹腔内に投与される。
いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩は、治療有効量又は投与量で投与される。約0.01mg/kg~約500mg/kg、又は約0.1mg/kg~約200mg/kg、又は約1mg/kg~約100mg/kg、又は約10mg/kg~約50mg/kgの1日の投与量範囲を使用することができる。しかし投与量は、選択された投与経路、組成物の処方、患者の反応、状態の重症度、被験体の体重、処方医の判断などの、いくつかの要因に応じて変化する可能性がある。投与量は、個々の患者の必要に応じて、経時的に増減できる。特定の例では、患者に最初に低用量を投与し、その後、これを患者に許容される有効な用量まで増加させる。有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩は、第2の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、第2の治療薬は化学療法剤である。いくつかの態様において、化学療法剤は、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、又はテモゾロミド)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン)、細胞骨格破壊剤(例えば、パクリタキセル又はドセタキセル)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ボリノスタット又はロミデプシン)、トポイソメラーゼの阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、又はテニポシド)、キナーゼ阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、又はビスモデギブ)、ヌクレオシド類似体又は前駆体類似体(例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、又はチオグアニン)、ペプチド抗生物質(例えば、アクチノマイシン又はブレオマイシン)、白金ベースの薬剤(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、又はカルボプラチン)、又は植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、又はドセタキセル)である。いくつかの態様において、化学療法剤はゲムシタビンである。
同時投与される治療薬(例えば、本明細書に記載の2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩、及び第2の治療薬)は、一緒に又は別々に、同時に又は異なる時間に投与することができる。投与される場合、治療薬は、必要に応じて、1日1回、2回、3回、又は4回、又はそれ以上若しくはそれ以下の頻度で独立して投与することができる。いくつかの態様において、投与される治療薬は1日1回投与される。いくつかの態様において、投与される治療薬は、例えば混合物として同時に投与される。いくつかの態様において、治療薬の1つ以上は徐放性製剤で投与される。
いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩、及び第2の治療薬は同時に投与される。いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩は最初に、例えば第2の治療薬(例えば化学療法剤)を投与する約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100日以上前に投与される。いくつかの態様において、第2の治療薬(例えば化学療法剤)は最初に、例えば2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩を投与する約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100日以上前に投与される。
いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩(及び任意選択的に第2の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤)は、長期間にわたって、例えば少なくとも30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350日又はそれ以上にわたって、被験体に投与される。
他の態様において、被験体の癌を治療又は予防する際に使用するための組成物及びキットが提供される。
いくつかの態様において、癌を治療するための組成物及びキットが提供される。いくつかの実施態様において、組成物又はキットは以下を含む:
第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物。
第1の実施態様又はその態様の1つに記載の組成物。
いくつかの態様において、癌を有する被験体への投与に使用するための、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩は上記のとおりである。いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩、及び第2の治療薬(例えば、本明細書に記載の化学療法剤)は、適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤を用いる製剤化により、一緒に又は別々に医薬組成物に製剤化され、及び固体、半固体、液体又は気体の形態の製剤、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座薬、注射液、吸入薬、エアロゾルなどに製剤化することができる。
本発明で使用される製剤を調製するための指針は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2006, 前述; Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press; Niazi, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, 2004, CRC Press; 及び Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, 2001, Interpharm Pressに見いだされ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に公知の方法で、すなわち、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。以下の方法及び賦形剤は、単なる例示であり決して限定的ではない。
いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩(及び任意選択的に第2の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤)は、徐放、制御放出、延長放出、時間調節放出、又は遅延放出製剤での送達のために、例えば治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス中の送達のために調製される。様々なタイプの徐放性材料が確立されており、当業者には公知である。現在の徐放性製剤には、フィルムコーティング錠剤、多粒子又はペレット系、親水性又は親油性材料を使用するマトリックス技術、及び細孔形成賦形剤を含むワックスベースの錠剤が含まれる(例えば、Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); 及び Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)を参照)。徐放性送達システムは、その設計に応じて、数時間又は数日間、例えば4、6、8、10、12、16、20、24時間、又はそれ以上にわたって化合物を放出することができる。通常、持続放出製剤は、天然又は合成ポリマー、例えば、高分子ビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドン(PVP);カルボキシビニル親水性ポリマー;疎水性及び/又は親水性ハイドロコロイド、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース;及びカルボキシポリメチレンを使用して調製することができる。
経口投与の場合、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩(及び任意選択的に第2の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤)は、当該分野で公知の薬学的に許容される担体と組み合わせて容易に製剤化することができる。そのような担体により、治療される患者による経口摂取のために、化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、エマルジョン、親油性及び親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。経口使用のための医薬製剤は、化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、所望であれば適切な補助剤を加えた後に顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることにより得られる。適切な賦形剤には、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤;トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)などのセルロース製剤が含まれる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩(及び任意選択的に第2の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤)は、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射の場合、化合物又は化合物類は、これらを、植物油又は他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル、又はプロピレングリコールなどの水性又は非水性溶媒に溶解、懸濁、又は乳化することにより、製剤に調製することができる;所望であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、防腐剤などの従来の添加剤を使用することができる。いくつかの態様において化合物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で製剤化することができる。注射用製剤は、防腐剤を加えたアンプル又は複数回投与用容器などの単位剤形で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、及び/又は分散剤などの配合剤を含むことができる。
2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩(及び任意選択的に第2の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤)は、経粘膜又は経皮手段により全身投与することができる。経粘膜又は経皮投与の場合、浸透する障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。局所投与の場合、薬剤は軟膏(ointment)、クリーム、軟膏(salve)、粉末、及びゲルに製剤化される。いくつかの態様において、経皮送達剤はDMSOであり得る。経皮送達システムには、例えばパッチが含まれ得る。経粘膜投与では、浸透するバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に当該分野で公知である。例示的な経皮送達製剤には、米国特許第6,589,549号;6,544,548号;6,517,864号;6,512,010号;6,465,006号;6,379,696号;6,312,717号、及び6,310,177号に記載のものが含まれ、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの態様において、医薬組成物は、許容される担体及び/又は賦形剤を含む。薬学的に許容される担体には、生理学的に適合性があり、好ましくは治療薬の活性を妨害しないか又は阻害しない溶媒、分散媒体、又はコーティングが含まれる。いくつかの態様において、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、経皮、局所、又は皮下投与に適している。薬学的に許容される担体は、例えば、組成物を安定化、又は活性剤の吸収を上昇又は低減するように作用する1つ以上の生理学的に許容し得る化合物を含むことができる。生理学的に許容し得る化合物は、例えば、グルコース、スクロース、又はデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、活性剤のクリアランス又は加水分解を低減する組成物、又は賦形剤、又は他の安定剤、及び/又は緩衝液を含み得る。他の薬学的に許容される担体及びこれらの製剤は公知であり、一般に、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins, 2005に記載されている。様々な薬学的に許容される賦形剤は当該分野で公知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th ed., Ed. Rowe et al., Pharmaceutical Press, Washington, D.C.)中に見いだすことができる。
いくつかの態様において、癌を有する被験体への投与に使用するためのキットが提供される。いくつかの態様において、キットには以下が含まれる。
2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩;そして
第2の治療薬。
2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩;そして
第2の治療薬。
いくつかの態様において、2-(アシルアミノ)イミダゾール治療薬又はその塩は上記の通りである。いくつかの態様において、第2の治療薬は化学療法剤である。いくつかの態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼの阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体又は前駆体類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、又は植物アルカロイドである。いくつかの態様において、化学療法剤はヌクレオシド類似体である。
いくつかの態様において、キットは、本発明の方法の実施のための指示(すなわち、プロトコール)を含む説明資料をさらに含むことができる。説明資料は通常、書面又は印刷資料で構成されているが、それらに限定されるものではない。そのような指示を保存し、それらをエンドユーザーに伝えることができる任意の媒体が、本発明によって企図される。そのような媒体には、特に限定されるものではないが、電子記憶媒体(例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ)、光学媒体(例えばCDROM)などが含まれる。そのような媒体には、そのような説明資料を提供するインターネットサイトのアドレスが含まれる場合がある。
生物学的方法の場合、タンパク質への抗体の特異的な免疫学的結合は、直接又は間接的に検出することができる。直接標識物には、抗体に結合した蛍光又は発光タグ、金属、色素、放射性核種などが含まれる。ヨウ素125(125I)で標識された抗体を使用することができる。タンパク質マーカーに特異的な化学発光抗体を使用する化学発光アッセイは、タンパク質レベルの高感度な非放射性検出に適している。蛍光色素で標識された抗体も適している。蛍光色素の例には、特に限定されるものではないが、DAPI、フルオレセイン、ヘキスト33258、R-フィコシアニン、B-フィコエリトリン、R-フィコエリトリン、ローダミン、テキサスレッド、及びリサミンが含まれる。間接標識物には、当該分野で公知の様々な酵素、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリ性ホスファターゼ(AP)、β-ガラクトシダーゼ、ウレアーゼなどが含まれる。西洋ワサビペルオキシダーゼ検出系は、例えば発色性基質テトラメチルベンジジン(TMB)とともに使用でき、これは、過酸化水素の存在下で450nmで検出可能な可溶性生成物を生成する。アルカリ性ホスファターゼ検出系は、例えば発色基質であるp-ニトロフェニルリン酸とともに使用でき、これは、405nmで容易に検出可能な可溶性生成物を生成する。同様に、β-ガラクトシダーゼ検出系は、発色基質o-ニトロフェニル-β-D-ガラクトピラノシド(ONPG)とともに使用でき、これは、410nmで検出可能な可溶性生成物を生成する。ウレアーゼ検出系は、尿素-ブロモクレゾールパープル(Sigma Immunochemicals; St. Louis, MO)などの基質とともに使用することができる。
直接又は間接標識物からの信号は、例えば、分光光度計を使用して発色基質から色を検出することにより;125Iを検出するガンマカウンターなどの放射線を検出する放射線カウンターを使用することにより;又は、特定の波長の光の存在下で蛍光を検出する蛍光計を使用することにより、分析することができる。酵素結合抗体の検出については、EMAXマイクロプレートリーダー (Molecular Devices; Menlo Park, CA)などの分光光度計を製造業者の説明書に従って使用して定量分析を行うことができる。所望であれば、本発明のアッセイを自動化するか又はロボットで実行することができ、複数の試料からの信号を同時に検出することができる。いくつかの態様において、信号の量は、自動化されたハイコンテンツイメージングシステム(high-content imaging system)を使用して定量化することができる。ハイコンテンツイメージングシステムは市販されている(例:, Molecular Devices Inc., Sunnyvale, CA)。
抗体は、種々の固体支持体、例えば磁性又はクロマトグラフィーマトリックス粒子、アッセイプレートの表面(例えばマイクロタイターウェル)、固体基質材料又は膜の断片(例えば、プラスチック、ナイロン、紙)などの上に固定化することができる。アッセイストリップは、抗体又は複数の抗体を固体支持体上のアレイに被覆することにより調製することができる。次にこのストリップを試験試料に浸し、洗浄と検出の工程を経て迅速に処理して、着色スポットなどの測定可能な信号を生成することができる。
核酸発現レベル又は遺伝子型の分析は、日常的な技術、例えばサザン分析、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)、又は目的のコード配列の一部に相補的な核酸配列へのハイブリダイゼーションに基づく任意の他の方法(例えば、スロットブロットハイブリダイゼーション)などを使用して達成することができ、これらは本発明の範囲内である。適用可能なPCR増幅技術は、例えば、Ausubel et al. and Innis et al., 前述、に記載されている。一般的な核酸ハイブリダイゼーション法は、Anderson, "Nucleic Acid Hybridization," BIOS Scientific Publishers, 1999に記載されている。複数の核酸配列(例えば、ゲノムDNA、mRNA、又はcDNA)の増幅又はハイブリダイゼーションもまた、マイクロアレイに配置されたmRNA又はcDNA配列から行うことができる。マイクロアレイ法は一般に、Hardiman, "Microarrays Methods and Applications: Nuts & Bolts," DNA Press, 2003; 及び Baldi et al., "DNA Microarrays and Gene Expression: From Experiments to Data Analysis and Modeling," Cambridge University Press, 2002に記載されている。
核酸発現レベル又は遺伝子型の分析はまた、当該分野で公知の技術、特に限定されるものではないが、例えばマイクロアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に基づく分析、配列分析、及び電気泳動分析を使用して実施することができる。PCRに基づく分析の非限定例には、Applied Biosystemsから入手可能なTaqman(登録商標)対立遺伝子識別アッセイが含まれる。配列分析の非限定例には、Maxam-Gilbert配列決定、Sanger配列決定、キャピラリーアレイDNA配列決定、熱サイクル配列決定(Sears et al., Biotechniques, 13:626-633 (1992))、固相配列決定(Zimmerman et al., Methods Mol. Cell Biol., 3:39-42 (1992))、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化飛行時間型質量分析(MALDI-TOF/MS; Fu et al., Nat. Biotechnol., 16:381-384 (1998))などの質量分析による配列決定、パイロシーケンシング法(Ronaghi et al., Science, 281:363-365 (1998))、及びハイブリダイゼーションによる配列決定(Chee et al., Science, 274:610-614 (1996); Drmanac et al., Science, 260:1649-1652 (1993); Drmanac et al., Nat. Biotechnol., 16:54-58 (1998))が含まれる。電気泳動分析の非限定例には、アガロース又はポリアクリルアミドゲル電気泳動などのスラブゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動、及び変性勾配ゲル電気泳動が含まれる。いくつかの態様において、核酸変種を検出する方法には、例えば、Third Wave Technologies, Inc.のINVADER(登録商標)アッセイ、制限断片長多型(RFLP)分析、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、ヘテロ二重鎖移動度アッセイ、1本鎖高次構造多型分析(SSCP)分析、単一ヌクレオチドプライマー伸長(SNUPE)、及びパイロシーケンシング法が含まれる。
検出可能な部分は、本明細書に記載のアッセイで使用することができる。必要な感度、抗体との結合の容易さ、安定性要件、利用可能な機器、及び廃棄規定に応じて標識物を選択して、様々な検出可能部分を使用できる。適切な検出可能部分には、特に限定されるものではないが、放射性核種、蛍光色素(例えば、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、オレゴングリーン(商標)、ローダミン、テキサスレッド、テトラロジミンイソチオシネート(TRITC)、Cy3、Cy5)、蛍光マーカー(例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)、フィコエリトリン)、腫瘍関連プロテアーゼによって活性化される自動消光蛍光化合物、酵素(例えば、ルシフェラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ)、ナノ粒子、ビオチン、ジゴキシゲニン、などが含まれる。
分析は、様々な物理的フォーマットで実行することができる。例えば、マイクロタイタープレート又は自動化を使用して、多数の検査試料の処理を促進することができる。
あるいは、タンパク質又は核酸発現のレベルを検出するために、抗体又は核酸プローブを、顕微鏡スライド上に固定化された被験体試料に塗布することができる。得られた抗体染色又はインサイチューハイブリダイゼーションパターンは、当該分野で公知の種々の光学顕微鏡法又は蛍光顕微鏡法の1つを使用して視覚化することができる。
タンパク質又は核酸の分析はまた、例えば、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により、単独で又は質量分析(例えば、MALDI/MS、MALDI-TOF/MS、タンデムMS)と組み合わせて実施することができる。
合成方法
第5の実施態様において本発明は、4-置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む:
α-アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミン生成物を形成する工程;そして
前記2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミンを2-アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程;ここで、前記2-アシルアミノ生成物は、1-アシル及び3-アシル位置異性体を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの態様において、2-アシルアミノイミダゾールへの変換は、酸触媒(例えば、エタノール中のトリフルオロ酢酸)による水の除去を含む。いくつかの好適な態様において、前記2-アシルアミノ生成物は、N2,N2 -ジアシル生成物を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。
第5の実施態様において本発明は、4-置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む:
α-アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミン生成物を形成する工程;そして
前記2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミンを2-アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程;ここで、前記2-アシルアミノ生成物は、1-アシル及び3-アシル位置異性体を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの態様において、2-アシルアミノイミダゾールへの変換は、酸触媒(例えば、エタノール中のトリフルオロ酢酸)による水の除去を含む。いくつかの好適な態様において、前記2-アシルアミノ生成物は、N2,N2 -ジアシル生成物を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。
第6の実施態様において本発明は、2-アシルアミノ4-置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は、以下の工程を含む:
α-アミノ酸、エステル、又はアミドをそのα-アミノ基でモノアルキル化する工程;
前記α-アルキルアミノ酸、エステル、又はアミドをα-アルキルアミノケトンに変換する工程;
前記α-アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミン生成物を形成する工程;そして
2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミンを2-アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程;ここで、前記2-アシルアミノ生成物は、1-アシル及び3-アシル位置異性体を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、前記2-アシルアミノ生成物は、N2,N2-ジアシル生成物を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。
α-アミノ酸、エステル、又はアミドをそのα-アミノ基でモノアルキル化する工程;
前記α-アルキルアミノ酸、エステル、又はアミドをα-アルキルアミノケトンに変換する工程;
前記α-アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミン生成物を形成する工程;そして
2-N-アシルイミダゾリジン-2-イミンを2-アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程;ここで、前記2-アシルアミノ生成物は、1-アシル及び3-アシル位置異性体を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、前記2-アシルアミノ生成物は、N2,N2-ジアシル生成物を実質的に含まない(例えば、2%未満又は1%未満のそのような生成物)。
第5又は第6の実施態様のいくつかの態様において、α-アミノ基は保護されている。いくつかのより具体的な態様において、α-アミノ保護基はカルバメート保護基である。いくつかのより具体的な態様において、3-N-保護基はtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)基である。いくつかのより具体的な態様において、3-N-保護基はCbz基である。
第5又は第6の実施態様のいくつかの態様において、この方法は、α-アミノ基を脱保護する工程をさらに含む(例えば、環化の前に)。いくつかのより具体的な態様において、この方法は、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)を用いてtert-ブチルオキシカルボニル(BOC)基を除去する工程を含む。
第5又は第6の実施態様のいくつかの態様において、2-アシルアミノイミダゾール生成物は、第1の実施態様又はその態様のいずれかの化合物である。
本発明の方法における環化反応は、任意の適切な温度で実施することができる。一般に、反応は約10℃~約200℃の範囲の温度で行われる。反応は、例えば約10℃~約100℃、又は約10℃~約40℃、又は約15℃~約150℃、又は約15℃~約35℃、又は約15℃~約25℃で行われる。反応は、約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、又は155℃未満の温度で行うことができる。一部は環化反応に使用される特定の化合物に応じて、他の反応温度を本発明の方法で使用することができる。
本発明の方法では、任意の適切な溶媒又は溶媒の組み合わせを使用することができる。適切な溶媒には、特に限定されるものではないが、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチル2-ピロリドン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、1,4-ジオキサン、スルホラン、1,2-ジメトキシエタン、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施態様において、反応混合物はエタノールを含む。
いくつかの実施態様において、反応混合物は酸触媒を含む。適切な酸触媒には、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、トリクロロ酢酸などが含まれる。
本発明の方法では、任意の適切な反応時間を使用することができる。一般に反応は、出発物質の消費と所望の生成物への変換に十分な時間、又は出発物質の変換が停止するまで実行できる。通常、反応は数分から数時間の範囲の時間で実行できる。反応は、例えば5分~48時間の間の任意の時間実行することができる。反応は、約20分間、又は約40分間、又は約60分間実行することができる。反応は、約1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、14、16、18、20、22、24、30、36、42、又は48時間実行することができる。いくつかの実施態様において、反応は24時間未満実行される。いくつかの実施態様において、反応は12時間未満実行される。いくつかの実施態様において、反応は10時間未満実行される。本発明の方法では、使用される具体的な触媒又は反応物に応じて、他の反応時間を使用することができる。
設計は単純であるが、2-アミノイミダゾールを選択的にアシル化することは非常に難しい。Zhang et al. Eur J Med Chem 2014, 83, 74-83。イミノ互変異性体の優位性は、期待されるN3-アシル化よりもN2-アシル化を開始させ、生成物はアシル基によって酸性化され、2回目のアシル化事象が容易に起こり、ジアシル化生成物をもたらす。本発明のいくつかの態様においては、位置選択的環化を採用して選択性を達成した。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、その観点から様々な修正又は変更が当業者に示唆され、それらは、本出願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一般手順A:ワインレブアミド:(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1a)の調製。磁気撹拌棒を含む250mL丸底フラスコに、室温でBoc-サルコシン(4.35g、22.99mmol)及びCH2Cl2(80mL)を加えた。次にカルボニルジイミダゾール(4.10g、25.29mmol)を15分かけて少量ずつ加えた。1.5時間後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.47g、25.29mmol)を一度に加え、反応混合物をさらに16時間撹拌させた。次に混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、1M HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)、及び食塩水(100mL)で連続して洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た(4.59g、86%)。Rf=0.33(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 4.15 (s, 1.2H, 回転異性体1), 4.07 (s, 0.8H, 回転異性体2), 3.71-3.69 (2s, 3H, 回転異性体1 及び 2), 3.19-3.18 (2s, 3H, 回転異性体1 及び 2), 2.93-2.92 (2s, 3H, 回転異性体1 及び 2), 1.47 (s, 5.4H, 回転異性体1), 1.43 (s, 3.6H, 回転異性体2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3,回転異性体の混合物) δ 170.0, 156.3, 155.7, 79.7, 79.6, 61.2, 61.2, 50.1, 49.6, 35.8, 35.6, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1 ppm. IR (薄膜) 2976, 2249, 1676, 1479, 1447, 1388, 1366, 1322, 1241, 1175, 1148, 1057, 999, 963, 911, 882, 772, 727 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C10H20N2O4Naの計算値 255.1318; 実測値 255.1336.
(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1b)。N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルフェニルアラニン(2.0g、7.16mmol)、カルボニルジイミダゾール(1.23g、7.88mmol)、及びジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(768mg、7.88mmol)から、一般手順Aに従って無色の油状物として調製(2.13g、92%)。Rf=0.47(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.31 - 7.07 (m, 5H, 回転異性体 1 & 2), 5.52 (s, 0.44H, 回転異性体 1), 5.15 (s, 0.66H, 回転異性体2), 3.61-3.58 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 3.16-3.13 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 3.04 - 2.87 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 2.83-2.82 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.32 (s, 4.3H, 回転異性体 1), 1.21 (s, 4.7H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 171.9, 171.4, 155.6, 154.9, 1380, 137.4, 129.3, 129.2, 128.4, 128.2, 126.4, 126.3, 79.8, 79.6, 61.3, 57.1, 54.7, 34.9, 32.3, 30.2, 29.7, 28.2, 28.0 ppm. IR (薄膜) 2975, 2935, 2245, 1667, 1477, 1454, 1392, 1366, 1322, 1254, 1168, 1141, 1076, 991, 958, 909, 865, 721 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C17H26N2O4Naの計算値 345.1790; 実測値 345.1790.
(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(1c)。N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルバリン(7.89g、34.1mmol)、カルボニルジイミダゾール(6.08g、37.51mmol)、及びジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.66g、37.51mmol)から、一般手順Aに従って無色の油状物として調製(7.95g、85%)。
エチル(2-(メトキシ(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル(1d)。N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-エチルグリシン(0.60g、3.00mmol)、カルボニルジイミダゾール(0.53g、3.30mmol)、及びジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.32g、3.30mmol)から、一般手順Aに従って淡黄色の油状物として調製(0.69g、90%);1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物): δ 4.14 (s, 2H, 回転異性体 1), 4.05 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.74-3.69 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 3.35-3.26 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 3.18 (s, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.48 (s, 6H, 回転異性体 1), 1.43 (s, 3H, 回転異性体 2), 1.12-1.10 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.4, 152.1, 151.3, 75.7, 57.4, 43.8, 43.5, 39.4, 38.9, 28.6, 24.5, 24.4, 9.6, 9.3 ppm. IR (薄膜) 2973, 1681, 1400, 1250, 1146, 998, 982, 771 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C11H22N2O4Naの計算値 269.1477; 実測値 269.1499.
2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1e)。Boc-プロリン(5.0g、23.2mmol)、カルボニルジイミダゾール(4.14g、25.5mmol)、及びジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.48g、25.5mmol)から、一般手順Aに従って無色の油状物として調製(5.16g、86%)。Rf=0.24(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 4.75 - 4.64 (m, 0.45H, 回転異性体 1), 4.61-4.58 (m, 0.55H, 回転異性体 2), 3.78 (s, 1.4H, 回転異性体 1), 3.71 (s, 1.6H, 回転異性体 2), 3.65 - 3.51 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 3.48-3.39 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 3.19 (s, 3H), 2.32 - 2.07 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 2.04 - 1.77 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 1.45 (s, 4.4H, 回転異性体 1), 1.41 (s, 4.6H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD, 回転異性体の混合物) δ 191.9, 165.2, 131.3, 125.3, 114.1, 62.8, 54.9 (2), 46.0, 29.8, 23.8 ppm. IR (薄膜) 2974, 1694, 1389, 1160, 1119, 998, 773 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C12H22N2O4Naの計算値 281.1477; 実測値 281.1502.
メチル(2-オキソ-2-フェニルエチル)カルバミン酸tert-ブチル(2a)。オーブンで乾燥した50mL丸底フラスコ内でTHF(15mL)中の(1a)(500mg、2.15mmol)の冷却溶液に-10℃で、エーテル中の3M PhMgBrの溶液(1.00mL、3.01mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を飽和NH4Cl(5mL)の滴下によりクエンチした。次にEtOAc(20mL)を溶液に加え、有機層を分液し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗物質を、8:2、ヘキサン/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物を得た(700mg、65%)。Rf=0.52(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.95-7.91 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 7.61-7.55 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.50- 7.44 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 4.67 (s, 1. H, 回転異性体 1), 4.58 (s, 0.9H, 回転異性体 2), 2.97 (s, 1.4H, 回転異性体 2), 2.94 (s, 1.6H, 回転異性体 1), 1.48 (s, 4.8H, 回転異性体 1), 1.37 (s, 4.2H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CHCl3, 回転異性体の混合物) δ 191.2, 190.9, 131.3, 129.6, 129.5, 129.5, 126.2, 124.9, 124.8, 124.7, 124.5, 124.0, 124.0 (2), 123.8, 120.6, 76.2, 51.7, 51.1, 31.7, 25.8, 24.4, 24.3 ppm. IIR (薄膜) 2975, 2930, 1686, 1597, 1479, 1449, 1390, 1365, 1302, 1224, 1145, 987, 882, 752 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C15H21NO4Naの計算値 302.1368; 実測値 302.1374.
(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2b)。臭化4-メトキシフェニルマグネシウム(THF中1M、17.25mL、17.25mmol)及び1a(3.34g、14.4mmol)から、一般手順B1に従って無色の油状物として調製(2.63g、55%)。Rf=0.47(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz, 回転異性体の混合物): δ 7.96 - 7.87 (m, 2H, 回転異性体 1&2), 6.96-6.92 (m, 2H, 回転異性体 1&2), 4.63 (s, 1.1H, 回転異性体 1), 4.53 (s, 0.9H, 回転異性体 2), 3.88-3.86 (m, 3H, 回転異性体 1&2), 2.96-2.93 (m, 2H, 回転異性体 1&2), 1.48 (s, 5H, 回転異性体 1), 1.37 (s, 4H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 193.6, 193.2, 163.7, 156.3, 130.2, 130.0, 128.3, 113.9, 113.8, 80.0, 79.9, 55.5, 55.3, 54.7, 53.4, 35.6, 28.4, 28.2 ppm. IR (薄膜) 2974, 2932, 1681, 1600, 1576, 1512, 1480, 1455, 1390, 1365, 1308, 1231, 1170, 1141, 1029, 986, 883, 834 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ Calcd for C15H21NO4Naの計算値 302.1368; 実測値 302.1374.
(1-(4-メトキシフェニル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2c)。臭化4-メトキシフェニルマグネシウム(THF中1M、14.5mL、14.5mmol)及び1b(3.90g、12.1mmol)から、一般手順B1に従って無色の油状物として調製(3.37g、75%)。Rf=0.63(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 回転異性体 1), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 回転異性体 2), 7.36 - 7.08 (m, 5H, 回転異性体 1 & 2), 6.90-6.88 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 5.88 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 0.5H, 回転異性体 1), 5.43 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 0.5H, 回転異性体 2), 3.84 (d, J = 5.1 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 3.26 - 2.93 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 2.64 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.30 (dd, J = 23.8, 1.7 Hz, 9H, 回転異性体 1 & 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.7, 196.3, 163.7, 163.7, 155.3, 154.4, 138.3, 137.7, 131.0, 130.6, 129.5, 129.4, 129.3, 128.5, 128.5, 128.4, 128.2, 126.4, 126.4, 126.3, 126.3, 113.8, 113.8, 113.7, 80.4, 80.1, 61.9, 59.0, 55.5, 55.4, 55.2, 34.0, 33.9, 29.9, 29.7, 28.4, 28.2, 28.2, 28.1 ppm. IR (薄膜): 1676, 1599, 1512, 1454, 1287, 1366, 1309, 1252, 1165, 1137, 1027 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C22H27NO4Naの計算値 392.1838; 実測値 392.1837.
メチル(3-メチル-1-オキソ-1-フェニルブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(2d)。臭化フェニルマグネシウム(Et2O中3M、4.0mL、12.0mmol)及び1c(2.76g、10.0mmol)から、一般手順B1に従って無色の油状物として調製(1.25g、43%)。Rf=0.75(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.18 - 8.11 (m, 1.2H, 回転異性体 1), 8.08 - 8.00 (m, 0.8H, 回転異性体 2), 7.63 - 7.54 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.49 - 7.45 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 5.32 (d, J = 10.6 Hz, 0.6H, 回転異性体 1), 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 0.4H, 回転異性体 2), 2.67 (s, 1.2H, 回転異性体 2), 2.62 (s, 1.8H, 回転異性体 1), 2.49 - 2.39 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 1.55 (s, 3H, 回転異性体 2), 1.45 (s, 5H, 回転異性体 1), 0.98 - 0.89 (m, 6H, 回転異性体 1 & 2). 13C NMR (126 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 198.1, 197.3, 155.9, 155.0, 136.5, 136.2, 133.4, 133.3, 128.7, 128.6, 128.5, 128.5, 127.2, 127.2, 80.6, 80.1, 64.0, 62.5, 29.2, 28.5, 28.3, 26.0, 25.8, 20.1, 19.9, 18.6, 18.2. IR (薄膜) 2970, 2685, 1738, 1677, 1358, 1233, 979, 762 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C17H25NO3Naの計算値 314.1732; 実測値 314.1735.
エチル(2-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル(2e)。1d(0.17g、0.69mmol)、臭化4-メトキシフェニルマグネシウム(THF中1M、1.38mL、1.38mmol)及び溶媒として無水ジエチルエーテルを使用して、一般手順B1に従って調製。生成物は黄色の油状物として単離された(0.19g、定量的)。Rf=0.5(3:1、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 回転異性体 1), 7.28 - 7.26 (m, 0.4 H, 回転異性体 2), 6.93 (t, J = 9.3 Hz, 2H, 回転異性体 1), 6.87 - 6.84 (m, 0.4 H, 回転異性体 2), 6.79 - 6.71 (m, 0.8 H, 回転異性体 2), 4.61 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.51 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.86 (s, 3H, 回転異性体 1), 3.79 - 3.73 (m, 1H, 回転異性体 2), 3.42 - 3.27 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 1.49 (s, 5H, 回転異性体 1), 1.36 (s, 4H, 回転異性体 2). 1.12 - 1.09 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 193.9, 163.9, 150.5, 130.5, 128.6, 116.2, 114.0, 80.1, 56.0, 53.1, 43.3, 28.7, 13.8. IR (薄膜): 2976, 2934, 2917, 2849, 1701, 1683, 1602, 1576, 1512, 1480, 1455, 1423, 1402, 1366, 1318, 1265, 1233, 1172, 1146, 1113, 832, 779, 733 cm-1.
エチル(2-オキソ-2-フェニルエチル)カルバミン酸tert-ブチル(2f)。1d(0.3g、1.21mmol)、臭化フェニルマグネシウム(Et2O中3M、0.81mL、2.43mmol)及び溶媒として無水ジエチルエーテルを使用して、一般手順B1に従って調製した。生成物は黄色の油状物として単離された(0.28g、88%)。Rf=0.55(3:1、ヘキサン/EtOAc)。Rf=0.55(3:1、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.88 - 7.87 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 7.52 - 7.48 (m, 1H, 回転異性体 1&2), 7.42 - 7.35 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 4.60 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.50 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H, 回転異性体 1), 3.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H, 回転異性体 2), 1.43 - 1.30 (m, 9H, 回転異性体 1 & 2), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 195.2, 156.9, 135.3, 133.4, 128.7, 125.3, 119.4, 115.4, 79.8, 53.3, 43.2, 28.3, 13.5.
2-(4-メトキシベンゾイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g)。1e(2.5g、9.68mmol)及び臭化4-メトキシフェニルマグネシウム(THF中2.0M、6.8mL、13.54mmol)から、一般手順B1に従ってオフイエローの固体として調製(850mg、29%)。Rf=0.44(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.97-7.92 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 6.95-6.90 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 5.29 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 0.4H, 回転異性体 1), 5.14 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 0.6H, 回転異性体 2), 3.86 (s, 1.75H, 回転異性体 2), 3.84 (s, 1.25H, 回転異性体 1), 3.69 - 3.41 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 2.36 - 2.20 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 1.97 - 1.84 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.45 (s, 4H, 回転異性体 1), 1.24 (s, 5H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 197.4, 196.8, 163.5, 154.4, 153.9, 130.8, 130.4, 128.2, 128.0, 113.8, 113.7, 79.6, 79.5, 61.0, 60.7, 55.5, 55.4, 46.8, 46.6, 31.0, 30.0, 28.5, 28.2, 24.2, 23.6. IR (薄膜) 1682, 1599, 1575, 1511, 1393, 1365, 1308, 1255, 1230, 1160, 1117, 1027, 990, 839 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C17H23NO4Naの計算値 328.1525; 実測値 328.1542.
(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2h)。磁気撹拌棒を備えたN2雰囲気下の火炎乾燥した100mL丸底フラスコに、4-ブロモ-1,2-メチレンジオキシベンゼン(1.81mL、15mmol)及び新たに蒸留したtert-ブチルメチルエーテル(25mL)を加えた。溶液を0℃に冷却し、続いてヘキサン中の2.5M n-BuLi(12mL、30mmol)を15分かけて滴下した。反応を0℃で1時間進行させた後、-78℃に冷却した。次にtert-ブチルメチルエーテル(25mL)に溶解した1a(3.16g、13.6mmol)の溶液を滴下した。反応物を一晩で室温まで温めた後、飽和NH4Cl(25mL)でクエンチした。懸濁液をジエチルエーテル(2×25mL)で抽出し、有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。粗残渣を、9:1、ヘキサン/EtOAcから4:1、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体を得た(1.3g、33%)。Rf=0.62(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.60 - 7.48 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.42 (s, 0.8 H, 回転異性体 1), 7.27 (s, 0.2H, 回転異性体 2), 6.93 - 6.65 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 6.06-6.05 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.60 (s, 1H 回転異性体 1), 4.51 (s, 1H, 回転異性体 2), 2.96-2.93 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 1.50 (s, 5H, 回転異性体 1), 1.39 (s, 4H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 193.2, 192.8, 156.3, 155.8, 152.1, 152.0, 148.3, 148.2, 144.0, 130.0, 124.1, 123.8, 120.7, 115.2, 108.1, 108.0, 107.8, 107.6, 101.9, 101.8, 80.1, 80.0, 55.4, 54.8, 35.7, 35.6, 28.4, 28.2 ppm. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C15H19NO5Naの計算値 316.1161; 実測値 316.1184.
メチル(2-オキソ-2-(o-トリル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(2i)。ヨードトルエン(1.91mL、15.0mmol)、nBuLi(ヘキサン中2.5M、12mL、30.0mmol)、及び1a(3.17g、13.6mmol)から、一般手順B2に従って黄色の油状物として調製(750mg、21%)。Rf=0.54(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.67 (d, J = 7.8 Hz, .55H, 回転異性体 1), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 0.45H, 回転異性体 2), 7.43-7.38 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.34 - 7.19 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 4.54 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.45 (s, 1H, 回転異性体 2), 2.98 (s, 1.4H, 回転異性体 1), 2.95 (s, 1.6H, 回転異性体 2), 2.52-2.51 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.49 (s, 4.2H 回転異性体 1), 1.42 (s, 5.8H 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 199.3, 198.8, 156.2, 155.7, 138.6, 138.2, 135.9, 135.7, 132.1, 132.0, 131.7, 128.2, 127.7, 125.7, 125.6, 78.0, 57.7, 57.1, 35.8, 35.7, 28.4, 28.3, 21.1, 20.9, 13.8 ppm.
メチル(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(2j)。15mL THF中の2-ブロモピリジン(3.81mL、40.0mmol)の溶液を、室温のN2雰囲気下で磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコ中でiPrMgCl(THF中2.0M、20.0mL、40.0mmol)の撹拌溶液に滴下した。得られた溶液を一晩撹拌させた。次に溶液を-40℃に冷却した後、15mL THFに溶解した1a(7.3g、31.4mmol)を滴下した。次に反応物を0℃まで温め、次に飽和NH4Cl(25mL)の添加によりクエンチした。懸濁液をEtOAc(3×75mL)で抽出し、有機物を集めて、Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、4:1、ヘキサン/EtOAcから100% EtOAcの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフイエローの固体を得た(4.93g、63%)。Rf=0.58(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.62 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.99 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.88 - 7.70 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.50 - 7.36 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.89 (s, 0.9H, 回転異性体 1), 4.83 (s, 1.1H, 回転異性体 2), 2.93 (d, J = 2.2 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.46 (s, 4.5H, 回転異性体 1), 1.33 (s, 5.5H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 196.3, 196.1, 156.3, 155.9, 152.4, 152.3, 140.0, 148.9, 137.0, 136.8, 127.6, 127.4, 121.8, 121.7, 79.7, 79.6, 55.6, 55.3, 35.8, 35.6, 28.4, 28.2 ppm. IR (薄膜) 2977, 1714, 1688, 1588, 1224, 1170, 1142, 996 cm-1.
メチル(2-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(2k)。3-ブロモピリジン(3.26mL、33.8mmol)、iPrMgCl(THF中2.0M、16.9mL、33.8mmol)、及び1a(3.93g、16.9mmol)から、一般手順B3に従って調製して、オフイエローの油状物を得た(1.86g、44%)。Rf=0.26(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 9.19 - 9.09 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 8.86 - 8.73 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 8.23 (tt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.44 (ddd, J = 17.3, 8.0, 4.9 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.63 (d, J = 41.4 Hz, 2H, 回転異性体 1 & 2), 2.97 (d, J = 14.5 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.43 (d, J = 55.2 Hz, 9H, 回転異性体 1 & 2). 13C NMR (126 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 194.4, 194.0, 153.9, 149.3, 149.1, 135.3, 135.2, 123.9, 123.7, 85.8, 85.0, 55.8, 55.3, 28.3, 28.3, 28.2. IR (薄膜) 1684, 1390, 1234, 1146, 987, 879 cm-1.
(2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2l)。2-ブロモ-6-メトキシピリジン(2.35g、12.5mmol)、iPrMgCl(THF中2.0M、6.3mL、12.5mmol)、及び1a(3.0g、12.9mmol)から、一般手順B3に従って調製してオフイエローの油状物を得た(625mg、18%)。Rf=0.38(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.74-7.64 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 6.99-6.95 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.93 (s, 1.1H, 回転異性体 1), 4.82 (s, 0.9H, 回転異性体 2), 4.03 - 3.93 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 2.98 (d, J = 1.3 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.51 (s, 4.6H, 回転異性体 1), 1.39 (m, 4.4H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 192.0, 191.8, 159.4, 159.3, 152.4, 152.0, 145.8, 145.7, 135.3, 135.1, 111.9, 111.1, 111.1, 75.8, 75.7, 51.7, 51.4, 49.6, 49.5, 31.8, 31.7, 24.4, 24.3 ppm. IR (薄膜) 1714, 1690, 1590, 1468, 1389, 1364, 1324, 1272, 1225, 1171, 1142, 1032 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C14H20N2O4Naの計算値 303.1321; 実測値 303.1341.
(2-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2m)。3-ブロモ-3-メトキシピリジン(2g、10.62mmol)、iPrMgCl(THF中2.0M、5.84mL、11.69mmol)、及び1a(2.54g、10.93mmol)から、一般手順B3に従って調製してオフイエローの油状物を得た(480mg、16%)。Rf=0.43(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.32 - 8.16 (m, 1.1H), 7.44 - 7.28 (m, 1.3H), 7.22 - 7.13 (m, 0.6H), 4.71 (d, J = 58.9 Hz, 1.3H), 4.09 (d, J = 37.8 Hz, 0.7H), 3.93 - 3.79 (m, 2.4H), 3.71 - 3.64 (m, 0.6H), 3.16 (d, J = 5.7 Hz, 0.4H), 2.97 - 2.86 (m, 2.6H), 1.62 - 1.30 (m, 9H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 191.0, 190.9, 151.6, 151.2, 150.9, 150.8, 150.5, 137.3, 137.2, 135.6, 135.6, 132.8, 123.2, 123.0, 119.0, 115.6, 115.2, 115.2, 75.0, 74.9, 74.8, 56.5, 56.5, 52.7, 52.1, 51.0, 50.7, 45.4, 44.9, 31.1, 31.0, 30.9, 23.6, 23.5.
(2-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2n)。2-ブロモ-4-メトキシピリジン(2.5g、13.3mmol)、iPrMgCl(THF中2.0M、7.3mL、14.6mmol)、及び1a(3.18g、13.7mmol)から、一般手順B3に従って調製してフラッシュクロマトグラフィー(勾配:95:5、ヘキサン/EtOAcから3:2、ヘキサン/EtOAc)による精製後、オフホワイトの固体を得た(1.64g、44%)。Rf=0.38(3:2、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.48 - 8.40 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.58 - 7.51 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.02 - 6.93 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.89 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.83 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.90 (s, 1.5H, 回転異性体 2), 3.88 (s, 1.5H, 回転異性体 1), 2.95 (s, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.48 (s, 4.5H, 回転異性体 2), 1.36 (s, 4.5H, 回転異性体 1). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 196.3, 196.0, 166.5, 166.4, 156.3, 155.9, 154.3, 154.2, 150.2, 150.1, 114.2, 106.9, 79.7, 79.6, 55.8, 55.5, 55.4, 35.8, 35.5, 28.4, 28.2.
メチル(2-オキソ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(2o)。2-ブロモ-6-トリフルオロメチルピリジン(2g、10.62mmol)、nBuLi(ヘキサン中2.5M、5.7mL、14.2mmol)、及び1a(3.0g、12.9mmol)から、一般手順B2に従って調製してオフイエローの油状物を得た(1.60g、39%)。Rf=0.66(3:2、ヘキサン/EtOAc)。IR (薄膜): 1721, 1690, 1390, 1366, 1338, 1226, 1140, 1112, 997 cm-1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.23 - 8.18 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 8.09 - 8.01 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.90 - 7.84 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.93 (s, 1.1H, 回転異性体 1), 4.85 (s, 0.9H, 回転異性体 2), 2.98 (s, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.47 (s, 5.4H, 回転異性体 1), 1.36 (s, 3.6H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 191.4, 191.3, 152.3, 151.8, 148.3 (2), 143.9, 143.8, 143.6, 143.5, 134.9, 134.7, 120.3, 120.2, 120.1, 120.1, 120.0 (2), 118.2, 116.0, 113.8, 76.0, 75.9, 51.6, 51.5, 31.9, 31.7, 24.4, 24.2 ppm. IR (薄膜): 1721, 1690, 1390, 1366, 1338, 1226, 1140, 1112, 997 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C14H17N2O3F3Naの計算値 341.1089; 実測値 341.1104.
(2-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2p)。3-ブロモ-6-フルオロピリジン(2g、11.36mmol)、iPrMgCl(THF中2.0M、6.25mL、12.50mmol)、及び1a(2.64g、11.36mmol)から、一般手順B3に従って調製してオフイエローの油状物を得た(780mg、26%)。Rf=0.46(3:2、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.05 - 7.87 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 7.24 - 7.08 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.83 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.77 (s, 1H, 回転異性体 2), 2.96 (d, J = 2.2 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.48 (s, 5H, 回転異性体 1), 1.36 (s, 5H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 192.4, 192.2, 160.8, 160.8, 158.9, 158.8, 153.7, 153.2, 147.9, 147.8, 147.7, 139.6, 139.6, 139.5, 139.4, 116.8, 116.8, 116.8, 116.7, 112.9, 111.9, 111.7, 111.6, 77.3 (2), 53.1, 52.8, 33.3, 33.0, 25.8, 25.6 ppm. IR (薄膜): 1718, 1691, 1577, 1449, 1389, 1365, 1267, 1225, 1172, 1146, 1017, 994 cm-1.
エチル(2-オキソ-2-(ピリジン-2-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(2q)。2-ブロモピリジン(1.3mL、13.6mmol)、iPrMgCl(THF中2.0M、7.5mL、15mmol)、及び1d(3.45g、14.0mmol)から、一般手順B3に従って調製してオフイエローの油状物を得た(2.59g、72%)。Rf=0.48(1:1、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.63 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 8.01 (t, J = 8.6 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.83 (dt, J = 19.6, 7.4 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.47 (ddd, J = 18.4, 7.5, 4.9 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.90 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.82 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 1H, 回転異性体 1), 3.32 (q, J = 7.2 Hz, 1H, 回転異性体 2), 1.47 (s, 4.5H, 回転異性体 1), 1.33 (s, 4.5H, 回転異性体 2), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 192.4, 192.3, 151.9, 151.4, 148.5, 148.5, 145.0, 144.9, 133.1, 133.0, 132.9, 123.6, 123.5, 123.4, 117.9, 117.8, 75.7, 75.6, 49.3, 49.3, 39.5, 38.9, 24.5, 24.3, 9.8, 9.4 ppm. IR (薄膜): 1715, 1686, 1421, 1391, 1365, 1282, 1251, 1224, 1167, 1142, 996 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C14H20N2O3Naの計算値 287.1372; 実測値 287.1393.
メチル(2-(6-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル(2r)。6-メチル-2-ブロモピリジン(2.00g、11.62mmol)、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、10.22mL、25.56mmol)、及び1a(2.70g、11.62mmol)から、一般手順B2に従って黄色の油状物として調製(690mg、22%)。Rf=0.42(7:3、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.84-7.80 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.73-7.67 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.34-7.30 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.93 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.84 (s, 1H, 回転異性体 2), 2.97 (s, 1.5H, 回転異性体 1), 2.96 (s, 1.5H, 回転異性体 2), 2.60 (s, 1.5H, 回転異性体 1), 2.57 (s, 1.5H, 回転異性体 2), 1.49 (s, 4.5H, 回転異性体 1), 1.37 (s, 4.5H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 196.7, 196.4, 158.0, 156.0, 152.0, 134.0, 136.8, 127.1, 127.0, 118.8, 118.8, 79.7, 79.6, 55.7, 55.3, 35.8, 35.6, 28.4, 28.2, 24.3, 22.3, 13.8. IR (薄膜): 1712, 1690, 1591, 1479, 1451, 1388, 1365, 1292, 1221, 1171, 1021, 933 cm-1.
(2-(6-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(2s)。6-tert-ブチル-2-ブロモピリジン(1.80g、8.40mmol)、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、7.4mL、18.48mmol)、及び1a(1.95g、8.40mmol)から、一般手順B2に従って黄色の油状物として調製(390mg、15%)。Rf=0.50(4:1、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.82-7.73 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 7.54-7.49 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.97 (s, 1.05H, 回転異性体 1), 4.87 (s, 0.95H, 回転異性体 2), 2.97 (d, J = 8.9 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.49 (s, 5H, 回転異性体1), 1.43 - 1.34 (m, 14H, 回転異性体 1 & 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 196.8, 168.9, 168.8, 156.4, 156.0, 151.2, 151.1, 137.1, 137.0, 123.1, 123.0, 118.5, 79.7, 79.5, 55.5, 55.5, 37.6, 35.7, 35.7, 30.2, 30.1, 28.4, 28.2. IR (薄膜): 1714, 1692, 1586, 1480, 1451, 1388, 1364, 1293, 1224, 1170, 1141, 1005, 993 cm-1.
2-(メチルアミノ)-1-フェニルエタン-1-オン・HCl(3a)。100mL三角フラスコ中の無水MeOH(35mL)の撹拌溶液に、塩化アセチル(3.5mL、50.16mmol)を滴下した。10分後、得られたメタノール性塩化水素溶液を、2a(2.43g、10.03mmol)を含む50mL丸底フラスコに加えた。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、白色の微粉(1.69g、91%)を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.07-8.04 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.85 (s, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 191.5, 134.5, 133.5, 128.8, 127.9, 54.0, 32.2 ppm. IR (薄膜) 2945, 2911, 2808, 2756, 2434, 1690, 1597, 1574, 1472, 1449, 1424, 1373, 1242, 1013, 940, 884, 764 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H12NOの計算値 150.0919; 実測値 150.0919.
1-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン・HCl(3b)。2b(2.23g、8.0mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(1.59g、92%)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.02 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 189.7, 165.1, 130.4, 126.4, 114.0, 54.9, 53.6, 32.2 ppm. IR (薄膜) 2936, 2742, 2689, 1679, 1599, 1573, 1423, 1362, 1252, 1183, 1027, 1013, 944, 831 cm-1.
1-(4-メトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-3-フェニルプロパン-1-オン・HCl(3c)。2c(3.37g、9.12g)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(2.48g、89%)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.27 (m, 2H), 2.71 (s, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 193.1, 165.1, 133.3, 131.3, 129.4, 128.6, 127.5, 127.0, 114.0, 63.3, 54.9, 36.9, 31.4 ppm. IR 2931, 2658, 2604, 1673, 1601, 1578, 1512, 1465, 1417, 1353, 1254, 1242, 1175, 1148, 1030, 1014, 939, 842, 767 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H20NO2の計算値 270.1494; 実測値 270.1497.
3-メチル-2-(メチルアミノ)-1-フェニルブタン-1-オン・HCl(3d)。2d(1.25g、4.29mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(890mg、91%)。H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 3 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 195.1, 134.9, 134.8, 129.0, 128.7, 68.1, 68.1, 32.2, 30.0, 17.3, 16.4 ppm. IR (薄膜) 2970, 2686, 2471, 1677, 1594, 1471, 1449, 1357, 1264, 1234, 1005, 980, 941, 896, 832, 762 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C12H18NOの計算値 192.1388; 実測値 192.1389.
2-(エチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エタン-1-オン・HCl(3e)。2e(63.90mg、0.21mmol)を用いて一般手順Cに従ってピンク色の粉末として調製(34.4mg、70%)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (brs, 1H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 196.2, 163.5, 129.8, 128.5, 113.7, 55.3, 55.0, 44.0, 15.2 ppm. IR (neat): 2986, 2928, 2892, 2839, 2779, 2750, 2716, 2678, 1675, 1600, 1573, 1513, 1449, 1430, 1396, 1327, 1314, 1244, 1180, 1125, 1038, 1021, 977, 907, 835, 813, 802, 612, 584 cm-1.
2-(エチルアミノ)-1-フェニルエタン-1-オン・HCl(3f)。2f(0.28g、1.07mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(0.15g、70%)。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.72 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 191.8, 134.8, 133.8, 129.0, 128.1, 52.3, 42.8, 10.3 ppm.
(4-メトキシフェニル)(ピロリジン-2-イル)メタノン・HCl(3g)。2g(750mg、2.45mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(356mg、60%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.45 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 2.70 (tdd, J = 7.4, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 191.9, 165.2, 131.3, 125.3, 114.1, 62.8, 54.9, 54.9, 46.0, 29.8, 23.8 ppm. IR (薄膜) 2843, 2631, 1668, 1597, 1574, 1422, 1243, 1176, 997, 844 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C12H15NO2Naの計算値 228.1000; 実測値 228.1005.
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン・HCl(3h)。2h(1.21 g、4.13ミリモル)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(755mg、80%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.67 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.82 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 189.4, 153.4, 148.7, 128.1, 125.0, 108.0, 106.9, 102.5, 53.7, 32.2 ppm. IR (薄膜) 2930, 2767, 2696, 2411, 1669, 1443, 1358, 1254, 1110, 1036, 925, 827, 781 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H12NO3の計算値 194.0817; 実測値 194.0825.
2-(メチルアミノ)-1-(o-トリル)エタン-1-オン・HCl(3i)。2i(759mg、2.90mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(402mg、69%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 193.7, 139.9, 133.2, 132.7, 132.2, 129.4, 126.0, 55.2, 32.1, 20.5 ppm. IR (薄膜) 2922, 2689, 1684, 1570, 1455, 13346, 1233, 1002, 940, 756 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H14NOの計算値 164.1075; 実測値 164.1078.
2-(メチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)エタン-1-オン・2HCl(3j)。2j(4.93g、19.7mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(3.97g、90%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.89 - 8.70 (m, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.78 (s, 3H) ppm. IR (薄膜) 3010, 1734, 1673, 1718, 1614, 1603, 1525, 1453, 1375, 1253, 1221, 1164, 1025, 943, 855, 759 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C8H10N2Oの計算値 151.0871; 実測値 151.0871.
2-(メチルアミノ)-1-(ピリジン-3-イル)エタン-1-オン・2HCl(3k)。2k(1.7g、6.8mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(880mg、58%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 4.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 191.3, 150.8, 146.4, 140.2, 131.1, 126.3, 54.2, 33.2. IR (薄膜) 2684, 2538, 2442, 1705, 1628, 1454, 1380, 1243, 1128, 944, 786 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C8H1N2Oの計算値 151.0871; 実測値 151.0870.
1-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン・2HCl(3l)。2l(550mg、1.96mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末(208mg、42%)として調製。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.87 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 192.2, 163.8, 148.0, 139.7, 116.9, 115.1, 54.1, 52.9, 32.2 ppm. IR (薄膜) 2929, 2747, 2687, 2444, 1705, 1592, 1470, 1419, 1367, 1335, 1278, 1236, 1152, 1043, 1019, 948, 909, 813 cm-1.
1-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン・2HCl(3m)。2m(400mg、1.43mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(331mg、91%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 191.4, 156.6, 140.8, 138.8, 130.6, 122.8, 56.6, 55.3, 32.6.
1-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン・2HCl(3n)。2n(1.8g、6.42mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(1.52g、94%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.3 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 198.07, 171.75, 157.13, 156.06, 155.98, 120.04, 112.92, 61.28, 58.96, 37.82.
2-(メチルアミノ)-1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-オン・HCl(3o)。2o(1.50g、4.71mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(490mg、36%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.17 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.89 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 191.5, 150.7, 147.4 (q, J = 35.3 Hz), 140.1, 125.2 (q, J = 2.8 Hz), 124.4, 121.1 (q, J = 273.4 Hz), 53.8, 32.3 ppm. IR (薄膜): 3007, 2703, 2602, 1718, 1601, 1528, 1457, 1372, 1338, 1297, 1252, 1231, 1167, 1037, 777 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H10N2OF3の計算値 219.0745; 実測値 219.0773.
1-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン・HCl(3p)。2p(700mg、2.61mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(450mg、84%)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (ddq, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (ddq, J = 8.3, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.85 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 192.5, 164.1 (d, J = 243.2 Hz), 149.9, 144.5 (d, J = 7.8 Hz), 141.0, 120.8 (d, J = 3.8 Hz), 117.4 (d, J = 230.8 Hz), 116.8 (d, J = 36.5 Hz), 55.20, 33.61. IR (薄膜): 3007, 2702, 2603, 1718, 1602, 1528, 1456, 1371, 1298, 1253, 1233, 1167, 1052, 1036, 777 cm-1.
2-(エチルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)エタン-1-オン・2HCl(3q)。2q(2.40g、9.08mmol)を用いて一般手順Cに従って白色粉末として調製(1.85g、86%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 23.8, 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 198.2, 155.5, 154.7 (d, J = 22.4 Hz), 143.4, 134.3, 127.0, 56.8, 47.2, 16.2. IR (薄膜): 3007, 2606, 1718, 1602, 1528, 1457, 1442, 1390, 1372, 1356, 1333, 1257, 1251, 1231, 1220, 1167, 1052, 1037, 776 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H13N2Oの計算値 165.1028; 実測値 165.1031.
2-(メチルアミノ)-1-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オン・2HCl(3r)。2r(690mg、2.61mmol)を用いて一般手順Cに従って褐色固体として調製(504mg、81%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.56 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 193.5, 158.7, 150.4, 138.6, 129.1, 119.6, 53.9, 33.1, 24.3.
1-(6-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)-2-(メチルアミノ)エタン-1-オン・2HCl(3s)。2s(390mg、1.27mmol)を用いて一般手順Cに従って褐色固体として調製(308mg、87%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 18.4, 5.8 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 197.8, 162.4, 154.5, 130.4, 127.6, 113.3, 55.3, 30.7, 27.9, 14.3.
N-シアノ-2-フルオロベンズアミド(4a)。磁気撹拌棒を備えた、大気に開放された500mL一口丸底フラスコに、シアナミド(6.3g、0.15mol)及び蒸留水(200mL)を仕込む。次に水酸化ナトリウムペレット(12.3g、0.308mol)を15分かけて少量ずつ(約3×4g)添加する。次に混合物を室温で30分間撹拌し、次に0℃に冷却する。フラスコに1000mL添加ロートを取り付け、添加ロートに塩化2-フルオロベンゾイル(23.5g、0.15mol)を仕込む。次に塩化2-フルオロベンゾイルを20分かけて滴下する。塩化ベンゾイルの添加後、反応物を室温でさらに3時間撹拌する。混合物を500mL分液ロートに移し、ジエチルエーテル(1×50mL)で洗浄する。次に水層を磁気撹拌棒を備えた1L三角フラスコに移し、濃HCl(約15mL)でpH=2まで酸性にする。次にジクロロメタン(200mL)を加えて固体を溶解し、混合物を500mL分液ロートに移す。層の分離後、水性画分をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させる。有機物を焼結ガラスロートで濾過し、得られた硫酸ナトリウムをジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にフラスコを高真空ラインに3時間移した。次に得られた白色固体(18.7g、76%)をさらに精製することなく使用した。Rf=0.16(100% EtOAc)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 164.9, 159.9 (d, J = 253.7 Hz), 135.6 (d, J = 8.9 Hz), 130.9 (d, J = 1.7 Hz), 125.3 (d, J = 3.6 Hz), 120.3 (d, J = 12.6 Hz), 117.1 (d, J = 21.4 Hz), 108.7. IR (薄膜) 3269, 2260, 1701, 1610, 1435, 1279, 1220, 890, 787 cm-1.
N-シアノ-4-メトキシベンズアミド(4b)。塩化4-メトキシベンゾイル(10.03g、59.5mmol)及びシアナミドを用いて一般手順Dに従って白色固体として調製(9.09g、87%)。Rf=0.10(100% EtOAc)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 172.2, 168.0, 136.5, 128.2, 119.0, 114.4, 60.6. IR (薄膜) 3233, 2256, 1670, 1601, 1450, 1257, 1180, 1022, 840, 755 cm-1.
4-クロロ-N-シアノベンズアミド(4c)。塩化4-クロロベンゾイル(10.52g、57.5mmol)及びシアナミドを用いて一般手順Dに従って白色固体として調製(9.24g、86%)。Rf=0.13(100% EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 166.5, 139.8, 129.5, 129.1, 128.9, 108.1 ppm. IR (薄膜) 3220, 2260, 1672, 1592, 1447, 1098, 1010, 841, 747 cm-1.
N-シアノベンズアミド(4d)。塩化ベンゾイル(8.36g、59.5mmol)及びシアナミドを用いて一般手順Dに従って白色固体として調製(6.41g、74%)。Rf=0.16(100% EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 167.5, 133.5, 130.5, 128.6, 127.9, 108.3 ppm. IR (薄膜) 3234, 2254, 1673, 1601, 1502, 1460, 1265, 1001, 795 cm-1.
N-シアノ-4-フルオロベンズアミド(4e)。塩化4-フルオロベンゾイル(13.4g、84.5mmol)及びシアナミドを用いて一般手順Dに従って白色固体として調製(9.85g、71%)。Rf=0.18(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 - 7.86 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 167.1, 165.6 (d, JCF = 143.9 Hz), 130.8 (d, JCF = 9.5 Hz), 126.8 (d, JCF = 3.2 Hz), 115.7 (d, JCF = 22.5 Hz), 108.0 ppm. IR (薄膜) 3252, 2254, 1678, 1593, 1455, 1236, 1166, 851, 753 cm-1.
2,4-ジクロロ-N-シアノベンズアミド(4f)。塩化2,4-ジクロロベンゾイル(11.8g、84.5mmol)及びシアナミドを用いて一般手順Dに従って白色固体として調製(12.17g、67%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 166.2, 137.9, 132.2, 130.9, 130.3, 130.0, 127.4, 107.0 ppm. IR (薄膜) 3129, 2280, 1693, 1449, 1372, 1289, 1240, 1111, 904, 829, 803, 760 cm-1.
3-クロロ-N-シアノベンズアミド(4g)。塩化3-クロロベンゾイル(10.9g、62.4mmol)及びシアナミドを用いて一般手順Dに従って白色固体として調製(9.2g、81%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 165.9, 134.7, 133.3, 132.3, 130.3, 127.9, 126.2, 107.6 ppm.
2-クロロ-N-シアノベンズアミド(4h)。塩化2-クロロベンゾイル(11.0g、63.0mmol)及びシアナミドを用いて一般手順Dに従って白色固体として調製(10.2g、89%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.44 (sep, J = 4.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 167.12, 132.58, 132.29, 130.93, 130.14, 128.95, 127.00, 107.14 ppm.
N-シアノ-3-フルオロベンズアミド(4i)。塩化3-フルオロベンゾイル及びシアナミドを用いて一般手順Dに従って白色固体として調製。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 166.5 (d, J = 2.7 Hz), 162.3 (d, J = 245.5 Hz), 133.1 (d, J = 7.3 Hz), 131.6 (d, J = 8.1 Hz), 124.9 (d, J = 2.9 Hz), 121.0 (d, J = 21.0 Hz), 115.5 (d, J = 23.6 Hz), 109.4. IR (薄膜) 3151, 1703, 1588, 1460, 1285, 1262, 1181, 920, 902 cm-1.
4-ブロモ-N-シアノベンズアミド(4j)。塩化4-ブロモベンゾイル(12g、55mmol)及びシアナミド(4.6g、109mmol)を用いて一般手順Dに従って白色固体として調製(4.62g、37%)。Rf=0.11(100% EtOAc)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.60 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 166.7, 132.4, 130.7, 129.8, 128.3, 109.2. IR (薄膜) 3221, 2260, 2672, 1586, 1445, 1267, 1075, 838, 742 cm-1.
2-フルオロ-N-(1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5a)。N2雰囲気下で磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥した50mL丸底フラスコに、4a(146mg、0.89mmol)及びiPr2NEt(0.42mL、2.42mmol)を加えた。次にクロロトリメチルシラン(0.12mL、0.93mmol)を加え、反応を室温で15分間進行させた。次に3a(150mg、0.81mmol)を一度に加え、反応を1.5時間進行させた。飽和NaHCO3(10mL)を加えて反応をクエンチし、反応物を分液してCH2Cl2(15mL)で抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。次に得られた粗物質をCH2Cl2(10mL)に取り、N2雰囲気下で磁気撹拌棒を備えた25mL丸底フラスコに移した。次にトリフルオロ酢酸(0.1mL)をフラスコに加え、反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。4時間後、飽和NaHCO3(15mL)を加えてクエンチし、懸濁液をCH2Cl2(2×15mL)で抽出した。合わせた有機物を集めて、Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。次に得られた粗物質を、6:4、ヘキサン/EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た(213.3mg、89%)。Rf=0.16(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.09 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5 Hz, 3.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.59 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3,) δ 169.4, 161.3 (d, JCF = 252.8 Hz), 146.1, 132.8 (d, JCF = 9.0 Hz), 131.8 (d, JCF = 1.8 Hz), 130.1, 128.9, 127.7, 124.2, 124.1 (d, JCF = 3.6 Hz), 116.5 (d, JCF = 23.5 Hz), 112.8, 32.3 ppm. IR (薄膜) 1168, 1619, 1561, 1540, 1481, 1463, 1362, 1287, 1218, 903, 723 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H15N3OFの計算値 296.1199; 実測値 296.1205.
4-メトキシ-N-(1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5b)。4b(157mg、0.89mmol)、iPr2NEt(0.42mL、2.42mmol)、クロロトリメチルシラン(0.12mL、0.93mmol)、及び3a(150mg、0.81mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(191.4、77%)。Rf=0.19(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 171.8, 162.1, 147.5, 130.3, 129.9, 129.4, 128.9, 128.8, 127.5, 124.0, 113.2, 112.4, 55.3, 32.1 ppm. IR (薄膜) 2937, 2828, 1670, 1605, 1563, 1516, 1456, 1400, 1355, 1282, 1250, 1175, 1162, 1101, 1083, 1028, 956, 906, 846, 779 cm-1.
4-クロロ-N-(1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5c)。4c(161mg、0.89mmol)、iPr2NEt(0.42mL、2.42mmol)、クロロトリメチルシラン(0.12mL、0.93mmol)、及び3a(150mg、0.81mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(205mg、81%)。Rf=0.19(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 7H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.61 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.7, 149.6, 137.3, 131.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.0, 128.0, 124.1, 124.1, 111.5, 31.9 ppm. IR (薄膜) 1684, 1614, 1561, 1462, 1403, 1358, 1286, 1261, 1217, 906, 753, 724 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H15N3OClの計算値 312.0904; 実測値 312.0916.
N-(1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5d)。4d(130mg、0.89mmol)、iPr2NEt(0.42mL、2.42mmol)、クロロトリメチルシラン(0.12mL、0.93mmol)、及び3a(150mg、0.81mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(173.8mg、77%)。Rf=0.31(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.28 (dd, J = 6.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.61 (s, 3H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.7, 149.6, 137.3, 131.1, 129.2, 129.1, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 124.4, 111.5, 31.9 ppm. IR (薄膜) 1676, 1622, 1596, 1564, 1534, 1475, 1354, 1300, 1280, 1201, 1025, 905, 725 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H16N3Oの計算値 278.1293; 実測値 278.1305.
4-フルオロ-N-(1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5e)。4e(97mg、0.59mmol)、iPr2NEt(0.38mL、2.16mmol)、クロロトリメチルシラン(0.08mL、0.62mmol)、及び3a(100mg、0.54mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(82mg、56%)。Rf=0.21(4:1、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.62 (s, 3H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.4, 164.7 (d, JCF = 248.8 Hz), 150.6, 134.1, 130.9 (d, JCF = 8.9 Hz), 129.1, 128.2, 128.2, 125.9, 124.0, 114.8 (d, JCF = 21.4 Hz), 110.9, 31. 7 ppm. IR (薄膜): 2945, 1678, 1622, 1596, 1563, 1476, 1404, 1355, 1273, 1221, 1145, 1084, 1054, 1013, 955, 893 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H15N3OFの計算値 296.1199; 実測値 296.1217.
2-フルオロ-N-(4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5f)。4a(126mg、0.77mmol)、iPr2NEt(0.37mL、2.1mmol)、クロロトリメチルシラン(0.10mL、0.81mmol)、及び3b(150mg、0.70mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(166.3mg、73%)。Rf=0.16(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.11 (dt, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ 165.7, 156.78 (d, J = 253.3 Hz), 154.70, 142.6, 127.80 (d, J = 9.0 Hz), 127.16 (d, J = 1.9 Hz), 120.94, 120.30, 119.25 (d, J = 3.5 Hz), 117.59, 111.85 (d, J = 23.7 Hz), 109.73, 106.32, 50.67, 27.45. IR (薄膜) 2950, 2836, 1684, 1614, 1560, 1511, 1480, 1461, 1363, 1328, 1290, 1245, 1217, 1179, 1155, 1090, 1031, 957, 909, 897, 832, 754, 729 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H17N3O2Fの計算値 326.1305; 実測値 326.1309.
4-メトキシ-N-(4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5g)。4b(135mg、0.77mmol)、iPr2NEt(0.37mL、2.1mmol)、クロロトリメチルシラン(0.10mL、0.81mmol)、及び3b(150mg、0.70mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(171mg、73%)。Rf=0.09(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.24 (d J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 162.0, 159.5, 149.9, 130.5, 130.2, 128.6, 125.6, 121.3, 114.5, 113.2, 109.9, 55.4, 55.3, 31.8 ppm. IR (薄膜) 2937, 2837, 1670, 1603, 1562, 1513, 1458, 1363, 1308, 1245, 1175, 1163, 1105, 1029, 957, 908, 893, 883 cm-1.
4-クロロ-N-(4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ga)。4c(138mg、0.77mmol)、iPr2NEt(0.37mL、2.1mmol)、クロロトリメチルシラン(0.10mL、0.81mmol)、及び5b(150mg、0.70mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(184.8mg、77%)。Rf=0.24(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.62 (br s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.7, 159.7, 151.0, 136.8, 136.8, 130.2, 128.1, 125.6, 125.3, 120.6, 114.6, 109.5, 55.4, 31.6 ppm. IR (薄膜) 2937, 2836, 1625, 1564, 1513, 1478, 1361, 1292, 1252, 1180, 1087, 1036, 1014, 892, 830, 769 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H17N3O2Clの計算値 342.1009; 実測値 342.1017.
N-(4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5h)。4d(113mg、0.77mmol)、iPr2NEt(0.37mL、2.1mmol)、クロロトリメチルシラン(0.10mL、0.81mmol)、及び3b(150mg、0.70mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(168mg、78%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.27 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.9, 159.5, 149.8, 137.7, 130.9, 128.7, 128.0, 125.5, 121.3, 114.5, 110.1, 55.3, 31.7 ppm. IR (薄膜) 1623, 1566, 1539, 1513, 1478, 1365, 1299, 1251, 1180, 1036, 904, 831, 722 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H18N3O2の計算値 308.1399; 実測値 308.1412.
4-フルオロ-N-(4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5i)。4e(84mg、0.51mmol)、iPr2NEt(0.33mL、1.84mmol)、クロロトリメチルシラン(0.07mL、0.53mmol)、及び3b(100mg、0.46mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(87mg、58%)。Rf=0.52(EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.7 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.2, 164.7 (d, JCF = 248.8 Hz), 159.6, 150.4, 134.2, 130.9 (d, JCF = 8.7 Hz), 125.8, 125.5, 120.8, 114.7 (d, JCF = 22.1 Hz), 114.5, 109.7, 55.3, 31.7 ppm. IR (薄膜): 1626, 1600, 1567, 1540, 1513, 1478, 1365, 1253, 1189, 1147, 1078, 903 cm-1.
2,4-ジクロロ-N-(4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5j)。4f(165mg、0.77mmol)、iPr2NEt(0.50mL、2.80mmol)、クロロトリメチルシラン(0.10mL、0.81mmol)、及び3b(150mg、0.70mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(218mg、83%)。Rf=0.41(EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.5, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), ppm. 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.1, 159.6, 136.6, 136.5, 135.3, 133.1, 131.8, 130.2, 126.6, 125.7, 121.0, 120.9, 114.5, 110.2, 55.3, 31.9 ppm. IR (薄膜): 2936, 2826, 1688, 1625, 1555, 1511, 1464, 1357, 1326, 1291, 1246, 1197, 1178, 1139, 1110, 1032, 957, 895 cm-1.
N-(5-ベンジル-4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-2-フルオロベンズアミド(5k)。4a(67mg、0.41mmol)、iPr2NEt(0.26mL、1.5mmol)、クロロトリメチルシラン(0.06mL、0.43mmol)、及び3c(150mg、0.37mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(136mg、89%)。Rf=0.19(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.8, 161.6 (d, J = 254.1 Hz), 159.6, 148.7, 137.0, 132.0 (d, J = 8.8 Hz), 131.7 (d, J = 1.9 Hz), 129.1, 128.1, 127.7, 127.1, 126.3, 124.3, 123.7 (d, J = 3.8 Hz), 121.9, 120.3, 116.6 (d, J = 23.4 Hz), 114.5, 55.3, 29.3, 29.2 ppm. IR (薄膜) 2936, 2837, 1684, 1567, 1513, 1494, 1480, 1452, 1355, 1290, 1248, 1177, 1031, 994, 906, 833, 758 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C25H23N3O2Fの計算値 416.1774; 実測値 416.1776.
N-(5-ベンジル-4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-4-メトキシベンズアミド(5l)。4b(73mg、0.41mmol)、iPr2NEt(0.26mL、1.5mmol)、クロロトリメチルシラン(0.06mL、0.43mmol)、及び3c(150mg、0.37mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(113mg、72%)。Rf=0.16(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 174.2, 161.8, 159.6, 150.4, 137.0, 130.9, 130.5, 129.1, 128.1, 127.7, 127.1, 122.8, 121.7, 119.6, 114.6, 113.1, 55.4, 55.3, 29.3, 29.0 ppm. IR (薄膜) 2935, 2837, 1670, 1568, 1514, 1454, 1351, 1291, 1246, 1165, 1113, 1029, 992, 906, 893, 833, 778 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C26H26N3O3の計算値 428.1974; 実測値 428.1981.
N-(5-ベンジル-4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-4-クロロベンズアミド(5m)。4c(74mg、0.41mmol)、iPr2NEt(0.26mL、1.5mmol)、クロロトリメチルシラン(0.06mL、0.43mmol)、及び3c(150mg、0.37mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(130mg、81%)。Rf=0.34(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 159.7, 150.6, 137.0, 136.8, 136.7, 130.2, 129.1, 128.1, 128.0, 127.6, 127.2, 122.5, 121.2, 119.8, 114.6, 55.4, 29.3, 29.0 ppm. IR (薄膜) 2934, 2836, 1634, 1566, 1512, 1476, 1349, 1291, 1249, 1178, 1086, 1031, 1012, 992, 907, 891, 832, 768 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C25H23N3O2Clの計算値 432.1479; 実測値 432.1483.
N-(5-ベンジル-4-(4-メトキシフェニル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5n)。4d(60mg、0.41mmol)、iPr2NEt(0.26mL、1.5mmol)、クロロトリメチルシラン(0.06mL、0.43mmol)、及び3c(150mg、0.37mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(125mg、85%)。Rf=0.25(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7-40-7.37 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 174.6, 159.6, 150.5, 138.3, 137.0, 130.7, 129.1, 128.7, 128.7, 128.1, 127.9, 127.7, 127.1, 122.7, 121.5, 119.8, 114.6, 55.4, 29.3, 29.0 ppm. IR (薄膜) 3061, 2934, 2836, 1676, 1635, 1568, 1541, 1513, 1453, 1350, 1291, 1248, 1177, 1066, 1028, 993, 907, 891, 832 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C25H43N3O2の計算値 398.1869; 実測値 398.1876.
2-フルオロ-N-(5-イソプロピル-1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5o)。4a(118mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.34mL、1.98mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.76mmol)、及び3d(150mg、0.66mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(152mg、66%)。Rf=0.29(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.09 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 6H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.5 Hz, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.1, 161.5 (d, JCF = 254.1 Hz), 149.0, 131.8, 131.7 (d, JCF = 2.4 Hz), 130.2, 128.7 (d, JCF = 7.2 Hz), 128.3, 128.2, 126.7 (d, JCF = 9.7 Hz), 123.6 (d, JCF = 3.6 Hz), 121.6, 116.5 (d, JCF = 23.3 Hz), 30.2, 24.5, 21.3 ppm. IR (薄膜) 2969, 1685, 1565, 1481, 1447, 1357, 1260, 1219, 1154, 1093, 1047, 1033, 987, 907, 897, 757 cm-1.
N-(5-イソプロピル-1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-4-メトキシベンズアミド(5p)。4b(127mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.34mL、1.98mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.76mmol)、及び3d(150mg、0.66mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(158.8mg、66%)。Rf=0.26(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.5 Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 174.0, 161.8, 150.2, 131.0, 130.5, 130.2, 128.7, 128.6, 128.3, 127.7, 120.8, 113.1, 55.3, 30.0, 24.5, 21.3 ppm. IR (薄膜) 2968, 1669, 1567, 1538, 1464, 1354, 1307, 1248, 1178, 1162, 1030, 987, 906, 779, 766 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C21H24N3O2の計算値 350.1869; 実測値 250.1870.
4-クロロ-N-(5-イソプロピル-1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5q)。4c(130mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.34mL、1.98mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.76mmol)、及び4d(150mg、0.66mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(150mg、64%)。Rf=0.42(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.26-8.20 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 150.6, 137.2, 136.5, 130.2, 129.6, 128.8, 128.6, 128.5, 128.0, 127.7, 120.1, 30.0, 24.5, 21.3 ppm. IR (薄膜) 2969, 1623, 1565, 1536, 1473, 1395, 1339, 1163, 1087, 1046, 1013, 987, 906, 892, 851, 767 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C20H21N3OClの計算値 354.1373; 実測値 354.1377.
N-(5-イソプロピル-1-メチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5r)。4d(105mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.34mL、1.98mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.76mmol)、及び3d(150mg、0.66mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(153mg、73%)。Rf=0.39(6:4、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.34-8.29 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 8H), 3.71 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 174.5, 150.5, 138.5, 130.6, 129.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.9, 127.7, 120.4, 30.0, 24.5, 21.3 ppm. IR (薄膜) 3061, 2968, 1676, 1622, 1592, 1567, 1540, 1466, 1353, 1300, 1168, 1066, 1046, 1024, 987, 907, 892, 766 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C20H22N3Oの計算値 320.1763; 実測値 320.1769.
N-(1-エチル-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-2-フルオロベンズアミド(5s)。4a(34.40mg、0.15mmol)、iPr2NEt(0.09mL、0.53mmol)、クロロトリメチルシラン(0.02mL、0.18mmol)、及び3e(29.50mg、0.18mmol)を使用して、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(40.20mg、79%)。Rf=0.4(3:2、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.10 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 11.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz. 2H), 6.78 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 162.6, 160.6, 159.4, 132.2 (d, JCF = 37.0 Hz), 131.8 (d, JCF = 8.0 Hz), 125.6, 123.7 (d, JCF = 15.0 Hz), 122.0, 116.6, 116.2, 114.4, 108.8, 55.3, 40.1, 14.9.
4-クロロ-N-(1-エチル-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5t)。4c(0.10g、0.43mmol)、iPr2NEt(0.27mL、1.56mmol)、クロロトリメチルシラン(0.07mL、0.54mmol)、及び3e(94.27mg、0.52mmol)を使用して、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(76.0mg、52%)。Rf=0.3(3:1、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.60 (brs, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 12.5 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 159.6, 150.4, 136.9, 136.6, 130.2, 128.0, 125.5, 125.3, 120.7, 114.6, 107.8, 55.4, 39.8, 14.8 ppm.
3-クロロ-N-(1-エチル-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5u)。4g(0.15g、0.65mmol)、iPr2NEt(0.41mL、2.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.10mL、0.81mmol)、及び3e(0.14g、0.78mmol)を使用して、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(0.22g、定量的)。Rf=0.3(2:1、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.53 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 15.0 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (q, t = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.0, 159.5, 150.2, 140.4, 133.8, 130.5, 129.1, 128.9, 126.9, 125.4, 125.2, 120.5, 114.5, 107.9, 55.3, 39.8, 14.8 ppm.
2-クロロ-N-(1-エチル-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5v)。4h(0.15g、0.65mmol)、iPr2NEt(0.41mL、2.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.10mL、0.81mmol)、及び3e(0.14g、0.78mmol)を使用して、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(0.22g、定量的)。Rf=0.5(2:1、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (12.50 (brs, 1H), 7.90-7.86 (m 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.5, 159.4, 147.6, 147.5, 147.5, 138.0, 131.9, 130.5, 130.4, 130.3, 130.2, 128.0, 126.4, 125.6, 121.8, 114.4, 109.0, 55.3, 40.2, 14.9 ppm.
N-(1-エチル-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-4-フルオロベンズアミド(5w)。4e(0.10g、0.43mmol)、iPr2NEt(0.27mL、1.56mmol)、クロロトリメチルシラン(0.07mL、0.54mmol)、及び3e(85.7mg、0.52mmol)を使用して、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(0.14g、96%)。Rf=0.7(1:1、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.56 (brs, 1H), 8.28 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.4, 165.6, 163.6, 159.5, 150.2, 134.6, 135.6, 131.0 (d, JCF = 34.5 Hz), 125.4 (d, JCF = 20.0 Hz), 120.8, 114.7, 114.5 (d, JCF = 8.5 Hz), 107.8, 55.3, 39.8, 14.7.
N-(1-エチル-4-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-3-フルオロ-ベンズアミド(5x)。4i(0.10g、0.43mmol)、iPr2NEt(0.27mL、1.56mmol)、クロロトリメチルシラン(0.07mL、0.54mmol)、及び3e(85.7mg、0.52mmol)を使用して、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(0.14g、98%)。Rf=0.4(5:2、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.61 (brs, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 10.0, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
4-クロロ-N-(1-エチル-4-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5y)。4c(0.07g、0.35mmol)、iPr2NEt(0.22mL、1.26mmol)、クロロトリメチルシラン(0.05mL、0.44mmol)、及び3f(75.85mg、0.42mmol)を使用して、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(102.8mg、90%)。Rf=0.2(5:1、ヘキサン/EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.72 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.8, 150.8, 136.8, 136.8, 130.2, 129.2, 128.2, 128.0, 125.0, 124.2, 109.0, 39.9, 14.8 ppm.
4-クロロ-N-(1-(4-メトキシフェニル)-2,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-3-イリデン)ベンズアミド(5z)。4c(122mg、0.68mmol)、iPr2NEt(0.33mL、1.86mmol)、クロロトリメチルシラン(0.09mL、0.71mmol)、及び3g(150mg、0.62mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(134mg、59%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 168.8, 154.0, 142.0, 132.1, 131.9, 125.3, 123.3, 120.6, 120.3, 111.8, 116.9, 109.8, 50.6, 38.6, 23.3, 18.7 ppm. IR (薄膜) 1572, 1513, 1338, 1249, 1011, 891, 822, 764 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C20H19N3O2Clの計算値 368.1166; 実測値 368.1174.
N-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-4-クロロベンズアミド(5aa)。4c(87mg、0.48mmol)、iPr2NEt(0.32mL、1.76mmol)、クロロトリメチルシラン(0.07mL、0.51mmol)、及び3h(100mg、0.44mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(108mg、69%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.64 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 356.1. IR (薄膜) 2969, 1738, 1558, 1528, 1345, 1232, 1036, 1012, 938, 900, 806, 756 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H15N3O3Clの計算値 356.0802; 実測値 356.0805.
N-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-2-フルオロベンズアミド(5ab)。4a(79mg、0.48mmol)、iPr2NEt(0.32mL、1.76mmol)、クロロトリメチルシラン(0.07mL、0.51mmol)、及び3h(100mg、0.44mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(98mg、66%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 340.1. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.1, 156.6 (d, J = 252.6 Hz), 143.5, 142.5, 128.1, 127.1 (d, J = 1.9 Hz), 119.9, 119.3 (d, J = 3.5 Hz), 113.3, 111.7 (d, J = 23.7 Hz), 107.3, 103.9, 100.3, 96.5, 27.6 ppm. IR (薄膜) 2970, 1738, 1558, 1473, 1356, 1230, 1034, 932, 753 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H15N3O3Fの計算値 340.1097; 実測値 340.1114.
4-クロロ-N-(1-メチル-4-(o-トリル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ac)。4c(150mg、0.83mmol)、iPr2NEt(0.53mL、3.0mmol)、クロロトリメチルシラン(0.11mL、0.86mmol)、及び3i(150mg、0.75mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(163mg、67%)。Rf=0.46(EtOAc);1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.7, 150.6, 136.8, 136.7, 135.2, 131.3, 130.2, 130.2, 128.5, 128.0, 127.9, 127.4, 126.4, 124.4, 113.1, 31.6, 21.3 ppm. IR (薄膜): 2948, 1680, 1615, 1589, 1559, 1531, 1481, 1396, 1355, 1291, 1192, 1161, 1085, 1055, 1013, 955, 907, 891 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H17N3OClの計算値 326.1060; 実測値 326.1076.
2-フルオロ-N-(1-メチル-4-(o-トリル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ad)。4a(136mg、0.83mmol)、iPr2NEt(0.53mL、3.0mmol)、クロロトリメチルシラン(0.11mL、0.86mmol)、及び3i(150mg、0.75mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(195mg、84%)。Rf=0.32(EtOAc)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.09 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 11.4, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). IR (薄膜): 2951, 1684, 1592, 1540, 1481, 1449, 1358, 1286, 1262, 1217, 1190, 1155, 1124, 1091, 955, 897cm-1.
4-クロロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ae)。4c(132mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.60mL、3.6mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(143.2mg、57%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.67 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 150.9, 149.8, 146.8, 136.8, 136.7, 136.6, 130.3, 128.1, 125.5, 122.4, 118.2, 113.0, 31.9 ppm. IR (薄膜): 1618, 1586, 1571, 1530, 1458, 1360, 1333, 1281, 1253, 1206, 1163, 1087, 1015, 891 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OClの計算値 313.0856; 実測値 313.0868.
2-フルオロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5af)。4a(120mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.60mL、3.6mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(170mg、86%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 297.1. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.0, 161.2 (d, JCF = 250.8 Hz) 149.4 (d, JCF = 7.3 Hz), 136.6 (d, JCF = 2.8 Hz), 133.1, 132.0, 131.9, 124.2, 123.5, 123.2 122.0, 121.9, 118.5, 116.6, 116.4, 116.0, 32.7 ppm. IR (薄膜) 1684, 1593, 1542, 1459, 1357, 1216, 895 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OFの計算値 297.1152; 実測値 297.1156.
4-メトキシ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ag)。4b(129mg、0.73mmol)、iPr2NEt(0.41mL、2.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(147mg、71%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H) ppm. LCMS [M+H]+ 309.2.
3-クロロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ah)。4g(131mg、0.73mmol)、iPr2NEt(0.41mL、2.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(204mg、95%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.66 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 313.1.
4-クロロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ai)。4c(133mg、0.73mmol)、iPr2NEt(0.60mL、3.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3k(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(154mg、73%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.69 (s, 3H) ppm. LCMS [M+H]+ 313.2.
4-クロロ-N-(4-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5aj)。4d(59mg、0.33mmol)、iPr2NEt(0.18mL、1.04mmol)、クロロトリメチルシラン(0.04mL、0.34mmol)、及び3l(75mg、0.30mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(55mg、54%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 343.1.
3-フルオロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5agx)。4i(120mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.60mL、3.6mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(122mg、62%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 7.67 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 3.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.4, 164.7 (d, J = 249.9 Hz), 150.8, 149.7, 147.0, 136.6, 134.3, 131.0 (d, J = 8.9 Hz), 125.6, 122.3, 118.2, 114.8, 113.1, 31.9. IR (薄膜) 1559, 1537, 1455, 1361, 1255, 1214, 1200, 1148, 1025, 929, 864 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OFの計算値 297.1152; 実測値 297.1153.
4-フルオロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ahx)。4e(120mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.60mL、3.6mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(134mg、68%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.2, 162.7 (d, J = 244.4 Hz), 149.7, 146.7, 140.8, 136.6, 129.3 (d, J = 7.7 Hz), 124.4 (d, J = 2.7 Hz), 122.4, 118.2, 117.5 (d, J = 21.4 Hz), 115.6 (d, J = 22.3 Hz), 113.0, 31.9. IR (薄膜): 1618, 1593, 1580, 1534, 1504, 1360, 1229, 1208, 1146 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OFの計算値 297.1152; 実測値 297.1160.
4-ブロモ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5aix)。4j(164mg、0.72mmol)、iPr2NEt(0.60mL、3.6mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(154mg、64%)。Rf=0.33(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.67 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.6, 150.9, 149.8, 146.8, 137.2, 136.6, 131.0, 130.5, 125.5, 122.4, 118.2, 113.0, 110.8, 31.9. IR (薄膜): 1617, 1597, 1567, 1527, 1458, 1362, 1332, 1205 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OBrの計算値 357.0351; 実測値 357.0367.
(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)カルバミン酸ベンジル(5ajx)。カリウムベンジルオキシカルボニルシアナミド(528mg、2.46mmol)、iPr2NEt(1.20mL、6.72mmol)、クロロトリメチルシラン(330μL、2.58mmol)、及び3j(500mg、2.24mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(265mg、38%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.4, 136.9, 136.5, 128.4, 128.1, 127.9, 122.0, 118.4, 114.9, 67.1, 32.4. IR (薄膜) 1726, 1622, 1573, 1456, 1380, 1295, 1221, 1085, 1062, 1028, 992, 909 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H17N4O2の計算値 309.1352; 実測値 309.1369.
4-メトキシ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5akx)。4b(129mg、0.73mmol)、iPr2NEt(0.41mL、2.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(147mg、71%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.9, 162.2, 149.5, 148.6, 136.5, 130.8, 130.4, 130.2, 121.9, 118.3, 114.7, 113.3, 112.9, 112.9, 55.3, 32.3 ppm. IR (薄膜) 1557, 1524, 1458, 1336, 1325, 1246, 1251, 1158, 1025, 891 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H17N4O2の計算値 309.1352; 実測値 309.1357.
3-クロロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5al)。4g(131mg、0.73mmol)、iPr2NEt(0.41mL、2.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(204mg、95%)。Rf=0.24(EtOAc)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.66 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.9, 149.8, 146.9, 140.0, 136.6, 133.9, 130.7, 129.2, 129.0, 126.9, 122.4, 118.2, 113.1, 32.0 ppm. IR (薄膜) 1560, 1539, 1456, 1364, 1326, 1243, 1205, 1149, 1053, 1024, 902 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OClの計算値 313.0856; 実測値 313.0864.
2-クロロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5am)。4h(131mg、0.73mmol)、iPr2NEt(0.41mL、2.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(172mg、85%)。Rf=0.23(EtOAc)。Rf=0.23(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2kH), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.70 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.3, 151.0, 149.8, 148.2, 146.7, 140.2, 136.6, 133.9, 130.6, 129.2, 129.0, 126.9, 122.4, 118.2, 112.9, 32.0. IR (薄膜) 1560, 1523, 1501, 1452, 1369, 1330, 1240, 1207, 1149, 1066, 984, 901 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OClの計算値 313.0856; 実測値 313.0859.
2,4-ジクロロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5an)。4f(157mg、0.73mmol)、iPr2NEt(0.41mL、2.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3j(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(183mg、79%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 3.60 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.9, 145.7, 145.0, 143.3, 132.6, 132.5, 131.5, 129.2, 127.9, 126.2, 122.7, 118.4, 114.4, 109.8, 28.3. IR (薄膜): 1690, 1618, 1548, 1458, 1352, 1209, 1140, 1100, 1046, 992, 894 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H13N4OCl2の計算値 347.0466; 実測値 347.0471.
4-クロロ-N-(1-メチル-4-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ao)。4c(133mg、0.73mmol)、iPr2NEt(0.60mL、3.35mmol)、クロロトリメチルシラン(0.1mL、0.77mmol)、及び3k(150mg、0.67mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(154mg、73%)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.69 (s, 3H) ppm. IR (薄膜) 1675, 1566, 1456, 1272, 1194, 1088, 947, 849, 819 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OClの計算値 313.0856; 実測値 313.0862.
4-クロロ-N-(4-(6-メトキシピリジン-2-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ap)。4d(59mg、0.33mmol)、iPr2NEt(0.18mL、1.04mmol)、クロロトリメチルシラン(0.04mL、0.34mmol)、及び3l(75mg、0.30mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(55mg、54%)。Rf=0.46(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.8, 163.9, 150.7, 144.2, 139.1, 136.8, 130.3, 128.1, 125.2, 112.7, 110.9, 110.0, 53.6, 31.9 ppm. IR (薄膜) 1589, 1558, 1467, 1353, 1325, 1290, 1086, 1013 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H16N4O2Clの計算値 343.0962; 実測値 343.0971.
4-クロロ-N-(4-(4-メトキシピリジン-2-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5aq)。4c(118mg、0.65mmol)、iPr2NEt(362μL、2.10mmol)、クロロトリメチルシラン(86μL、0.68mmol)、及び3m(150mg、0.59mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(152mg、75%)。Rf=0.38(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.2, 161.2, 148.7, 147.0, 138.3, 135.3, 134.5, 129.7, 126.3, 126.0, 110.4, 107.3, 104.8, 52.5, 33.6. IR (薄膜): 1663, 1594, 1562, 1487, 1454, 1410, 1307, 1272, 1033 cm-1.
4-クロロ-N-(4-(3-メトキシピリジン-2-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ar)。4c(118mg、0.65mmol)、iPr2NEt(362μL、2.10mmol)、クロロトリメチルシラン(86μL、0.68mmol)、及び3n(150mg、0.59mmol)から、一般手順Eに従って調製して褐色固体を得た(115mg、57%)。Rf=0.29(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 149.6, 147.6, 138.6, 134.6, 134.0, 133.6, 127.7, 127.6, 125.4, 119.9, 119.7, 114.9, 113.4, 52.9, 29.2. IR (薄膜): 1612, 1590, 1565, 1534, 1468, 1369, 1354, 1278, 1222, 1013 cm-1.
4-クロロ-N-(1-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5as)。4c(68mg、0.38mmol)、iPr2NEt(211μL、1.20mmol)、クロロトリメチルシラン(50μL、0.39mmol)、及び3o(100mg、0.34mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(87mg、67%)。Rf=0.62(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.68 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.9, 148.3 (q, J = 35.0 Hz), 148.0, 138.1, 137.3, 135.7, 130.2, 128.2, 121.2 (q, J = 274.3 Hz) 120.7, 118.6, 118.5, 115.4, 32.2. IR (薄膜) 1561, 1532, 1368, 1332, 1159, 1130, 1110, 1087, 1041, 1013, 806, 767 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H13N4OF3Clの計算値 381.0730; 実測値 381.0741.
3-クロロ-N-(1-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5at)。4g(68mg、0.37mmol)、iPr2NEt(0.18mL、1.03mmol)、クロロトリメチルシラン(0.05mL、0.40mmol)、及び(3o)(100mg、0.34mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(77mg、59%)。Rf=0.23(6:4、ヘキサン/EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.64 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.7, 148.2 (q, J = 35.1 Hz), 147.8, 139.4, 138.0, 134.0, 130.9, 129.3, 129.0, 126.8, 121.2 (q, J = 274.3 Hz), 120.8, 118.6 (d, J = 2.9 Hz), 115.2, 32.1. IR (薄膜) 1541, 1359, 1333, 1128, 1110, 778 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H13N4OF3Clの計算値 381.0730; 実測値 381.0739.
2-クロロ-N-(1-メチル-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5au)。4c(68mg、0.37mmol)、iPr2NEt(0.18mL、1.03mmol)、クロロトリメチルシラン(0.05mL、0.40mmol)、及び3o(100mg、0.34mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(19mg、14%)。Rf=0.60(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.1, 145.9, 143.3 (q, J = 34.6 Hz), 133.2, 131.0, 126.7, 126.5, 125.6, 125.5, 122.1, 116.6 (q, J = 274.3 Hz), 116.1, 113.4, 28.5. IR (薄膜) 1692, 1602, 1561, 1471, 1341, 1306, 1257, 1185, 1137, 1115 cm-1.
4-クロロ-N-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5av)。4c(370mg、2.05mmol)、iPr2NEt(1.07mL、5.98mmol)、クロロトリメチルシラン(270μL、2.14mmol)、及び3p(350mg、1.71mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(372mg、66%)。Rf=0.60(EtOAc)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.2, 163.1 (d, J = 235.0 Hz), 152.2 (d, J = 14.1 Hz), 143.1, 140.1, 137.8, 136.7, 131.8, 130.3, 129.2, 121.0, 115.9, 106.9 (d, J = 37.3 Hz), 33.2.
4-クロロ-N-(1-エチル-4-(ピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5aw)。4c(126mg、0.70mmol)、iPr2NEt(392μL、2.20mmol)、クロロトリメチルシラン(92μL、0.72mmol)、及び3q(150mg、0.63mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(159mg、77%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 147.3, 144.3, 134.3, 134.2, 134.1, 127.7, 126.3, 125.5, 122.8, 119.8, 115.6, 108.7, 37.5, 12.2. IR (薄膜): 1615, 1591, 1567, 1560, 1459, 1397, 1378, 1338, 1088 cm-1.
4-クロロ-N-(1-メチル-4-(6-メチルピリジン-2-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)ベンズアミド(5ax)。4c(108mg、0.60mmol)、iPr2NEt(311μL、1.75mmol)、クロロトリメチルシラン(79μL、0.63mmol)、及び3r(100mg、0.50mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(47mg、27%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.6, 154.0, 141.3, 132.0, 132.0, 125.5, 125.4, 123.3, 123.2, 120.6, 117.2, 110.6, 107.9, 27.1, 19.7.
N-(4-(6-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)-1-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン)-4-クロロベンズアミド(5ay)。4c(90mg、0.50mmol)、iPr2NEt(255μL、1.42mmol)、クロロトリメチルシラン(65μL、0.51mmol)、及び3s(100mg、0.41mmol)から、一般手順Eに従って調製して白色固体を得た(43mg、27%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.9, 164.8, 146.0, 140.4, 132.1, 132.0, 126.0, 125.6, 123.3, 121.0, 113.2, 110.4, 107.7, 32.9, 27.2, 25.4.
本出願における特許及び特許出願を含むすべての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるが、本出願と明らかに矛盾する場合(例えば、同じ用語の2つの矛盾する定義)は除かれる。これには、米国出願第15/268,410号(2016年9月16日出願)、国際出願第PCT/US2015/021602号(2015年3月19日出願)、及び米国仮特許出願第61/955,761号(2014年3月19日出願)、及び第62/051,863号(2014年9月17日出願)が含まれる。
Claims (34)
- 治療用途の組成物であって、構造I:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;ここで、R1がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである場合、R1は置換されていないか、又はアルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される1~5個の置換基で任意選択的に置換され;
Xは、結合、O、及びNR5aからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、O、S、又はNR5bからなる群から選択されるメンバーであり;又は、XがO又は結合である場合、YはOであり;
R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり;又は、R2とR7は結合して追加のヘテロシクリル縮合環を形成し;
R4は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここでR4は置換されていないか、又は1~5個のR6n置換基を有し;
R5a及びR5bはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり;
R6nメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ(heterocycyloxy)、ヘテロシクリルアルキルオキシ(heterocycylalkyloxy)、ヘテロシクリルアミノ(heterocycylamino)、ヘテロシクリルアルキルアミノ(heterocycylalkylamino)、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルアミノから成る群から独立して選択され;又は、あるいは、一対の隣接するR6nメンバーが結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクロアリールからなる群から選択される追加の縮合環を形成し;そして
R7は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり;又は、あるいは、R2とR7は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する;]
の2-(アシルアミノ)イミダゾール化合物、又はその塩を含有し、
ここで、前記2-(アシルアミド)イミダゾール化合物は天然物ではない、組成物。 - R4がヘテロアリールであり、前記R4ヘテロアリール環が、N、O、及びSからなる群から選択される少なくとも1つの水素結合受容体を組み込む、請求項1に記載の組成物。
- R1が、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーである、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- R1が、イソプロピル、sec-ブチル、フェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、及び2-チアゾリルからなる群から選択されるメンバーである、請求項5に記載の組成物。
- R1が4-クロロフェニルである、請求項5に記載の組成物。
- Xが結合である、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。
- XがNR5aであり、かつYがNR5bである、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- YがOである、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
- XがOである、請求項10に記載の組成物。
- R2が、アルキル、アルケニル、及びアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーである、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。
- R2がアルキルである、請求項12に記載の組成物。
- R2がメチル又はエチルである、請求項13に記載の組成物。
- R2がメチルである、請求項13に記載の組成物。
- A1、A2、A3、A4、及びA5が、それぞれ独立して選択されるCH又はCR6nである、請求項1又は請求項4~15のいずれか1項に記載の組成物。
- A1、A2、A3、A4、及びA5の1つのみがNである、請求項1~15のいずれか1項に記載の組成物。
- R4は、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラジニル、及びオキサゾイルからなる群から選択され;
R4は置換されていないか、1~4個のR6n置換基を有する、請求項1~15のいずれか1項に記載の組成物。 - R5a及びR5bがそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである、請求項1~18のいずれか1項に記載の組成物。
- R6nメンバーのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ(heterocycyloxy)、ヘテロシクリルアルキルオキシ(heterocycylalkyloxy)、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、及びヘテロアリールアルキルオキシからなる群から独立して選択される、請求項1~19のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記R6nメンバーのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、及びアリールアルキルオキシからなる群から独立して選択される、請求項1~20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記R6nメンバーのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシ、及びアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項1~21のいずれか1項に記載の組成物。
- R4が置換されていない、請求項1~22のいずれか1項に記載の組成物。
- A3がC(OH)又はC(OMe)である、請求項1に記載の組成物。
- R7がメチル、イソプロピル、又は水素である、請求項1~25のいずれか1項に記載の組成物。
- R7がメチル又は水素である、請求項1~26のいずれか1項に記載の組成物。
- R7が水素である、請求項1~27のいずれか1項に記載の組成物。
- 表1の化合物又はその塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が2%(w/w)未満のN2,N2-ジアシル化を有する、請求項1~30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が2%(w/w)未満のアシル位置異性体を有する、請求項1~31のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1~32のいずれか1項に記載の組成物を癌患者に投与し、それにより患者を治療することを含む、癌の治療方法。
- 前記癌が乳癌である、請求項33に記載の方法。
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