JP2023052614A - うっ血の処置と治療を必要とする患者でその処置と治療に使用するための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗ADM抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場 - Google Patents
うっ血の処置と治療を必要とする患者でその処置と治療に使用するための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗ADM抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の主題は、うっ血の処置と治療を必要とする患者でその処置と治療に使用するための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗ADM抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場である。
アドレノメデュリン(ADM)というペプチドは、52個のアミノ酸を含む新規な血圧低下ペプチドとして1993年に初めて報告された(Kitamura他 1993年、Biochem Biophys Res Comm 第192巻(2):553~560ページ)が、それ以前にヒト褐色細胞腫細胞系から単離されていた(配列番号20)。同年、185個のアミノ酸を含む前駆ペプチドをコードするcDNAと、この前駆ペプチドの完全なアミノ酸配列も報告された。この前駆ペプチドは、特にN末端に21個のアミノ酸からなるシグナル配列を含んでおり、「プレ-プロアドレノメデュリン」(プレ-プロADM)と呼ばれる。本明細書では、特定するすべてのアミノ酸位置が、通常は、185個のアミノ酸を含むプレ-プロADMに関係している。アドレノメデュリン(ADM)というペプチドは、52個のアミノ酸を含むペプチド(配列番号20)であり、プレ-プロADMのアミノ酸95~146を含んでいて、そこからタンパク質分解による切断でこのペプチドが形成される。現在、プレ-プロADMの切断によって形成されるペプチド断片のうちの実質的にいくつかの断片だけがより正確に調べられている。それは特に、生理学的に活性なペプチドADMと、プレ-プロADMの中のシグナルペプチドの21個のアミノ酸の後に続く20個のアミノ酸(22~41)を含む「PAMP」である。1993年にADMが発見されて特徴が明らかにされたことによって精力的な研究活動が開始され、その結果がさまざまな概説論文にまとめられている。本明細書の文脈では、特に「Peptides」のADM特集号に掲載された論文を参照する(Takahashi 2001年、Peptides第22巻:1691ページ;Eto 2001年、Peptides 第22巻:1693~1711ページ)。さらに別の概説論文は、Hinson他、2000年(Hinson他 2000年、Endocrine Reviews 第21巻(2):138~167ページ)である。現在までの科学的研究において、ADMを多機能の調節ペプチドと見なせることが特にわかっている。ADMは、グリシンによって延長された不活性な形態で循環の中に放出される(Kitamura他 1998年、Biochem Biophys Res Comm 第244巻(2):551~555ページ)。ADMに対して特異的な結合タンパク質も存在しており(Pio他 2001年、The Journal of Biological Chemistry第276巻(15):12292~12300ページ)、おそらく同様にADMの効果を調節している。現在までの研究において最も重要なADMとPAMPのこれら生理学的効果は、血圧に及ぼす効果であった。
本発明によれば、うっ血の処置と治療を必要とする患者の処置と治療を目的として、ADMに結合する抗ADM抗体または抗ADM抗体フラグメントを投与すること、またはADMに結合する抗ADM非Ig足場を投与することができる。
・対象から得られた体液中のプロ-アドレノメデュリンのレベル、または少なくとも5個のアミノ酸からなるその断片のレベルを求め;
a)プロ-アドレノメデュリンまたはその断片に関するそのレベルを対象のうっ血の程度と相関させるか、うっ血を診断すること(上昇したレベルが所定の閾値を超えているというのは、うっ血であること、またはうっ血の程度を示す)、または
b)プロ-アドレノメデュリンまたはその断片に関するそのレベルを、その対象におけるうっ血の治療の必要性または成功と、または処置と治療の必要性または成功と相関させること(レベルが所定の閾値よりも低いというのは、うっ血の治療の成功、または処置と治療の成功を予測しており、レベルが所定の閾値よりも上であるというのは、うっ血の治療の必要性、または処置と治療の必要性を示している)、または
c)プロ-アドレノメデュリンまたはその断片に関するそのレベルを、うっ血を治療した後に、または処置と治療をした後にうっ血が除去されるかうっ血が残留するかの予測と相関させること(上昇したレベルが所定の閾値を超えているというのは、うっ血を治療した後に、または処置と治療をした後にうっ血が残留することを予測しているのに対し、レベルが所定の閾値よりも低いというのは、うっ血を治療した後、または処置と治療をした後にうっ血が除去されることを予測している)、または
d)プロ-アドレノメデュリンまたはその断片に関するそのレベルを、うっ血を治療した後に、または処置と治療をした後にうっ血が除去されるかうっ血が残留するかと相関させること(上昇したレベルが所定の閾値を超えているというのは、うっ血を治療した後に、または処置と治療をした後にうっ血が残留することを示しているのに対し、レベルが所定の閾値よりも低いというのは、うっ血を治療した後、または処置と治療をした後にうっ血が除去されることを示している)、または
e)プロ-アドレノメデュリンまたはその断片に関するそのレベルを、退院に関する判断の評価と相関させること(上昇したレベルが所定の閾値を超えているというのは、対象が退院できないことを意味し、レベルが所定の閾値よりも低いというのは、対象を退院させてもよいことを意味する)であり、
プロ-アドレノメデュリンまたはその断片の選択は、配列番号31のプロ-アドレノメデュリン、配列番号32のPAMP、配列番号33のMR-プロADM、配列番号20のADM-NH2、配列番号34のADM-Gly、配列番号35のCT-プロADMを含むグループからなされる。
配列番号31(プロADM):164個のアミノ酸(プレプロADMのアミノ酸22~185)
ARLDVASEF RKKWNKWALS RGKRELRMSS SYPTGLADVK AGPAQTLIRP QDMKGASRSP EDSSPDAARI RVKRYRQSMN NFQGLRSFGC RFGTCTVQKL AHQIYQFTDK DKDNVAPRSK ISPQGYGRRR RRSLPEAGPG RTLVSSKPQA HGAPAPPSGS APHFL、
配列番号32(プロアドレノメデュリンN-20末端ペプチド、PAMP):プレプロADMのアミノ酸22~41
ARLDVASEF RKKWNKWALS R、
配列番号33(中央領域プロアドレノメデュリン、MR-プロADM):プレプロADMのアミノ酸45~92
ELRMSS SYPTGLADVK AGPAQTLIRP QDMKGASRSP EDSSPDAARI RV、
配列番号20(成熟アドレノメデュリン(成熟ADM);アミド化されたADM;バイオADM):アミノ酸95~146-CONH2
YRQSMN NFQGLRSFGC RFGTCTVQKL AHQIYQFTDK DKDNVAPRSK ISPQGY-CONH2、
配列番号34(アドレノメデュリン1-52-Gly(ADM 1-52-Gly)):プレプロADMのアミノ酸95~147
YRQSMN NFQGLRSFGC RFGTCTVQKL AHQIYQFTDK DKDNVAPRSK ISPQGYG、
配列番号35(C末端プロアドレノメデュリン、CT-プロADM):プレプロADMのアミノ酸148~185
RRR RRSLPEAGPG RTLVSSKPQA HGAPAPPSGS APHFL
を含むグループからなされる。
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC(配列番号22)
に結合し、
患者は、利尿剤抵抗性であるか利尿剤療法に反応しない)。
1.身体の必要に見合った十分な血流を供給する能力が損なわれる心臓の構造障害または機能障害が存在し、
2.(肺うっ血および/または全身うっ血として現われる)体液過剰および/または(低血圧および/または腎不全および/またはショック症候群として現われる)心拍出量の大きな低下は存在していないが、
患者は、緊急治療または治療調整の必要がなく、入院を必要としないことである。
1.身体の必要に見合った十分な血流を供給する能力が損なわれる心臓の構造障害または機能障害が存在し、
2.(肺および/または全身うっ血として現われる)体液過剰および/または(低血圧および/または腎不全および/またはショック症候群として現われる)心拍出量の大きな低下が存在しているが、
患者は、緊急治療の必要がなく、入院を必要としないものの、治療調整は必要とすることである。
1.身体の必要に見合った十分な血流を供給する能力が損なわれる心臓の構造障害または機能障害が存在し、
2.(肺および/または全身うっ血として現われる)体液過剰および/または(低血圧および/または腎不全および/またはショック症候群として現われる)心拍出量の大きな低下が存在しているが、
患者は、緊急治療または治療調整の必要があり、入院を必要とすることである。
CCSが0、臨床上はうっ血なし
CCSが1~3、臨床上は軽度のうっ血
CCSが4~5、臨床上は中度のうっ血
CCSが6以上、臨床上は重度のうっ血。
- ADMに結合する1個または複数の分子であって、CRLR(カルシトニン受容体様受容体)とRAMP3(受容体-活性調節タンパク質3)からなる機能的ヒト組み換えADM受容体を発現する真核細胞系の培養物に添加されると、その細胞系によって産生されるcAMPの量を、並行して添加されるヒト合成ADMペプチド(ただし添加されるこのヒト合成ADMペプチドは、分析する非中和抗体が存在していないときに半数で有効なcAMP合成の刺激となる量で添加される)の作用を通じて減らす分子であり、ADMに結合するこの分子によるcAMPの減少の程度は、分析するADMに結合するこの非中和分子が、分析するこの非中和抗体を用いてcAMPの合成を最大限減らすのに必要な量の10倍超の量で添加されるときでさえ、80%を超えることがない。
配列番号23
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVA
の中にある好ましくは少なくとも4個または少なくとも5個の領域に結合する抗体またはフラグメントまたは足場が、患者の急性疾患または急性状態の治療または予防に用いるために提供される。
配列番号22
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC
の中にある好ましくは少なくとも4個または少なくとも5個の領域に結合する抗体またはフラグメントまたは足場が、患者の急性疾患または急性状態の治療または予防に用いるために提供される。
YRQSMNNFQGLRSF(配列番号25)
YRQSMNNFQG(配列番号26)
YRQSMN(配列番号27)
PRSKISPQGY-NH2
- ヒトクエン酸血漿の中で、ADM安定化抗体またはアドレノメデュリン安定化抗体フラグメントまたはアドレノメデュリン安定化非Ig足場それぞれの不在下と存在下にてADMを希釈し、24℃でインキュベートすることができる。
- 選択した時点(例えば24時間以内)にアリコートを採取して-20℃に冷凍することにより、そのアリコートの中でADMが分解するのを停止させることができる。
- 選択したhADMイムノアッセイが安定化抗体による影響を受けないのであれば、そのアッセイによってADMの量を直接求めることができる。あるいはアリコートを変性剤(HClなど)で処理し、(例えば遠心分離によって)サンプルからゴミを除去した後、pHを中和し、ADMイムノアッセイによってADMを定量することができる。あるいはイムノアッセイではない技術(例えばRP-HPLC)を利用してADMを定量することができる。
- ADM安定化抗体、またはアドレノメデュリン安定化抗体フラグメント、またはアドレノメデュリン安定化非Ig足場それぞれの不在下と存在下でインキュベートしたADMについて半減期を計算する。
- 安定化されたADM では、ADM安定化抗体、またはアドレノメデュリン安定化抗体フラグメント、またはアドレノメデュリン安定化非Ig足場の不在下でインキュベートしたADMと比べて半減期が増大することを計算する。
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQ(配列番号28)
YRQSMNQGSRSNGCRFGTCTFQKLAHQIYQLTDKDKDGMA(配列番号29)
YRQSMNQGSRSNGCRFGTCTFQKLAHQIYQL(配列番号30)。
- そのアドレノメデュリン受容体cAMP機能アッセイにおいてADMを用いて用量-反応曲線を求める。
- cAMP刺激の半数効果ADM濃度を計算することができる。
- cAMP刺激の半数効果ADM濃度を一定にして、ADM安定化抗体、またはアドレノメデュリン安定化抗体フラグメント、またはアドレノメデュリン安定化非Ig足場のそれぞれにより(最終濃度100μg/mlまで)用量-反応曲線を求める。
配列番号1
GYTFSRYW、および/または
配列番号2
ILPGSGST、および/または
配列番号3
TEGYEYDGFDY
を含む抗体重鎖(H鎖)を含んでいる、および/または
配列番号4
QSIVYSNGNTY、および/または
配列「RVS」(配列リストの一部ではない)
RVS、および/または
配列番号5
FQGSHIPYT
を含む抗体軽鎖(L鎖)をさらに含んでいる。
配列番号1
GYTFSRYW、
配列番号2
ILPGSGST、
配列番号3
TEGYEYDGFDY
を含むグループから選択された少なくとも1つのCDRを含んでいて、軽鎖は、
配列番号4
QSIVYSNGNTY、
配列「RVS」(配列リストの一部ではない)
RVS、
配列番号5
FQGSHIPYT
を含むグループから選択された少なくとも1つのCDRを含んでいる。
配列番号1
GYTFSRYW、
配列番号2
ILPGSGST、
配列番号3
TEGYEYDGFDY
を含んでいて、軽鎖は、以下の配列:
配列番号4
QSIVYSNGNTY、
配列「RVS」(配列リストの一部ではない)
RVS、
配列番号5
FQGSHIPYT
を含んでいる。
配列番号6(AM-VH-C)
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号7(AM-VH1)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号8(AM-VH2-E40)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号9(AM-VH3-T26-E55)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号10(AM-VH4-T26-E40-E55)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号11(AM-VL-C)
DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC、
配列番号12(AM-VL1)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC、
配列番号13(AM-VL2-E40)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
を含むグループから選択された配列を含んでいる。
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVA(配列番号23)
の中の好ましくは少なくとも4個、または少なくとも5個の領域に結合する、患者でうっ血の処置と治療に使用するための項1~5のいずれか1項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗ADM抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC(配列番号22)
に結合する、患者でうっ血の処置と治療に使用するための項1~6のいずれか1項に記載の抗ADM抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。
PRSKISPQGY-NH2(配列番号24)
を有するADMのC末端部分に結合しないことを特徴とする、患者でうっ血の処置と治療に使用するための項1~8のいずれか1項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗ADM抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。
配列番号1
GYTFSRYW、
配列番号2
ILPGSGST、
配列番号3
TEGYEYDGFDY
を含み、軽鎖は、配列:
配列番号4
QSIVYSNGNTY、
配列「RVS」(配列リストの一部ではない)
RVS、
配列番号5
FQGSHIPYT
を含む、患者でうっ血の処置と治療に使用するための項1~11のいずれか1項に記載の抗ADM抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント。
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号7(AM-VH1)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号8(AM-VH2-E40)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号9(AM-VH3-T26-E55)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号10(AM-VH4-T26-E40-E55)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号11(AM-VL-C)
DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC、
配列番号12(AM-VL1)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC、
配列番号13(AM-VL2-E40)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
を含むグループから選択された配列を含む、患者でうっ血の処置と治療に使用するための、項12項に記載の、ADMに結合するヒトモノクローナル抗体またはフラグメント、またはその抗体フラグメント。
抗体の作製とその親和定数の決定
いくつかのヒト抗体とマウス抗体を作製し、その親和定数を求めた(表1と表2を参照されたい)。
免疫化のためのペプチドを、ウシ血清アルブミン(BSA)にこのペプチドを共役させるための追加のN末端システイン残基(選択されたADM配列にシステインが存在していない場合)を用いて合成した(表1を参照されたい)(JPT Technologies社、ベルリン、ドイツ国)。このペプチドは、Sulfolinkカップリングゲル(Perbio-science社、ボン、ドイツ国)を用いてBSAに共有結合させた。Perbio社のマニュアルに従ってカップリング手続きを実施した。
標準的な抗体作製法(Marx他、1997年、Monoclonal Antibody Production, ATLA第25巻、121ページ)によって抗体を作製し、プロテインAで精製した。抗体の純度は、SDSゲル電気泳動分析に基づくと95%超であった。
ヒト抗体を以下の手続きに従うファージ提示によって作製した。
アドレノメデュリンに対する抗体の親和性を求めるため、固定化された抗体に対するアドレノメデュリンの結合速度を、Biacore 2000システム(GE Healthcare Europe GmbH社、フライブルク、ドイツ国)を用いた標識なしの表面プラズモン共鳴によって求めた。CM5センサー表面に高密度で共有結合した抗マウスFc抗体(マウス抗体捕獲キット;GE Healthcare社)を製造者の指示に従って用いて抗体を可逆的に固定化した。(Lorenz他 2011年、Antimicrob Agents Chemother. 第55巻(1):165~173ページ)。
酵素でマウス完全長抗体NT-Mを消化させることによってFabフラグメントとF(ab)2フラグメントを生成させた。a)ペプシンをベースとするF(ab)2調製キット(Pierce社、44988)とb)パパインをベースとするFab調製キット(Pierce社、44985)を用いて抗体NT-Mを消化させた。断片化の手続きは、供給者によって提供される指示に従って実施した。消化は、F(ab)2を断片化する場合には37℃で8時間実施した。Fabを断片化するための消化は16時間実施した。
樹脂を0.5 mlの消化緩衝液で洗浄することによって固定化されたパパインを平衡させた後、カラムを5000×gで1分間遠心分離した。緩衝液をその後廃棄した。貯蔵溶液を除去することによって脱塩カラムを用意し、それを消化緩衝液で洗浄し、それをあとで毎回1000×gで2分間遠心分離した。調製したIgGサンプル0.5 mlを、平衡状態の固定化されたパパインを収容したスピンカラム管に添加した。卓上ロッカーの上で37℃にて16時間にわたって消化反応物をインキュベートした。カラムを5000×gで1分間遠心分離することにより、固定化されたパパインから消化物を分離した。その後樹脂を0.5 mlのPBSで洗浄し、5000×gで1分間遠心分離した。洗浄分画を消化された抗体に添加した。サンプルの全体積は1.0 mlであった。PBSとIgG溶離緩衝液を室温で用いてNAbプロテインAカラムを平衡させた。カラムを1分間遠心分離して(0.02%のアジ化ナトリウムを含有する)貯蔵溶液を除去し、2 mlのPBSを添加することによって平衡させ、再び1分間遠心分離し、フロースルーを廃棄した。サンプルをカラムに適用し、ひっくり返すことによって再懸濁させた。反転させて混合しながら室温で10分間インキュベートした。カラムを1分間遠心分離し、Fabフラグメントを含むフロースルーを保存した。(参考文献:CoulterとHarris 1983年、J. Immunol. Meth. 第59巻、199~203ページ;Lindner他 2010年、Cancer Res. 第70巻、277~287ページ;Kaufmann他 2010年、PNAS. 第107巻、18950~18955ページ;Chen他 2010年、PNAS. 第107巻、14727~14732ページ;Uysal他 2009年、J. Exp. Med. 第206巻、449~462ページ;Thomas他 2009年、J. Exp. Med. 第206巻、1913~1927ページ;Kong他 2009年、J. Cell Biol. 第185巻、1275~1284ページ)。
樹脂を0.5 mlの消化緩衝液で洗浄することによって固定化されたペプシンを平衡させた後、カラムを5000×gで1分間遠心分離した。緩衝液をその後廃棄した。貯蔵溶液を除去することによって脱塩カラムを用意し、それを消化緩衝液で洗浄し、それをあとで毎回1000×gで2分間遠心分離した。調製したIgGサンプル0.5 mlを、平衡状態の固定化されたペプシンを収容したスピンカラム管に添加した。卓上ロッカーの上で37℃にて16時間にわたって消化反応物をインキュベートした。カラムを5000×gで1分間遠心分離することにより、固定化されたペプシンから消化物を分離した。その後樹脂を0.5 mlのPBSで洗浄し、5000×gで1分間遠心分離した。洗浄分画を消化された抗体に添加した。サンプルの全体積は1.0 mlであった。PBSとIgG溶離緩衝液を室温で用いてNAbプロテインAカラムを平衡させた。カラムを1分間遠心分離して(0.02%のアジ化ナトリウムを含有する)貯蔵溶液を除去し、2 mlのPBSを添加することによって平衡させ、再び1分間遠心分離し、フロースルーを廃棄した。サンプルをカラムに適用し、ひっくり返すことによって再懸濁させた。反転させて混合しながら室温で10分間インキュベートした。カラムを1分間遠心分離し、F(ab)2フラグメントを含むフロースルーを保存した。(参考文献:Mariani他 1991年、Mol. Immunol. 第28巻:69~77ページ;Beale 1987年、Exp Comp Immunol第11巻:287~296ページ;Ellerson他 1972年、FEBS Letters第24巻(3): 318~322ページ;KerbelとElliot 1983年、Meth Enzymol第93巻:113~147ページ;Kulkarni他 1985年、Cancer Immunol Immunotherapy第19巻:211~214ページ;Lamoyi 1986年、Meth Enzymol第121巻:652~663ページ;Parham他 1982年、J Immunol Meth第53巻:133~173ページ;Raychaudhuri他 1985年、Mol Immunol第22巻(9):1009~1019ページ;Rousseaux他 1980年、Mol Immunol第17巻:469~482ページ;Rousseaux他 1983年、J Immunol Meth第64巻:141~146ページ;Wilson他 1991年、J Immunol Meth 第138巻:111~119ページ)。
抗体フラグメントをCDRグラフティング法によってヒト化した(Jones他 1986年、Nature 第321巻、522~525ページ)。
全RNAの抽出:Qiagenキットを用いてNT-Hハイブリドーマから全RNAを抽出した。
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
選択された抗ADM抗体が抗ADM生物活性に及ぼす効果
選択された抗ADM抗体が抗ADM生物活性に及ぼす効果をヒト組み換えアドレノメデュリン受容体cAMP機能アッセイ(アドレノメデュリンバイオアッセイ)で調べた。
細胞系:CHO-K1
受容体:アドレノメデュリン(CRLR+RAMP3)
受容体登録番号細胞系:CRLR: U17473; RAMP3: AJ001016
アンタゴニストを調べるため、6μlの参照アゴニスト(ヒトアドレノメデュリン(5.63 nM)またはマウスアドレノメデュリン(0.67 nM))を、アンタゴニストの希釈度が異なる6μlの試験サンプルと混合するか、6μlの緩衝液と混合した。室温で60分間インキュベートした後、12μlの細胞(2,500細胞/ウエル)を添加した。プレートを室温で30分間インキュベートした。溶解緩衝液を添加した後、Cis-Bio International社からのHTRFキット(カタログ番号62AM2 PEB)を製造者の指示に従って用いてDeltaFの割合を評価する。hADM 22-52を参照アンタゴニストとして使用した。
ヒト組み換えアドレノメデュリン受容体(FAST-027C)cAMP機能アッセイにおいて、5.63 nMのヒトADM 1-52の存在下で抗h-ADM抗体(NT-H、MR-H、CT-H)のアンタゴニスト活性を調べた。最終的な抗体濃度は以下の通りであった:100μg/ml、20μg/ml、4μg/ml、0.8μg/ml、0.16μg/ml。
抗hADM抗体によるhADMの安定化のデータ
ヒトADM抗体によってヒトADMが安定化する効果を、hADMイムノアッセイを利用して調べた。
用いる技術は、アクリジニウムエステル標識に基づくサンドイッチ被覆試験管ルミネセンスイムノアッセイであった。
100μg(100μl)のCT-H(PBSの中に1 mg/ml、pH 7.4、AdrenoMed AG社、ドイツ国)を10μlのアクリジニウムNHS-エステル(アセトニトリルの中に1 mg/ml、InVent GmbH社、ドイツ国)(EP 0353971)と混合し、室温で20分間インキュベートした。標識したCT-HをBio-Sil(登録商標)SEC 400-5(Bio-Rad Laboratories, Inc.社、アメリカ合衆国)上のゲル濾過HPLCによって精製した。精製されたCT-Hを(300ミリモル/lのリン酸カリウム、100ミリモル/lのNaCl、10ミリモル/lのNa-EDTA、5 g/lのウシ血清アルブミン、pH 7.0)の中で希釈した。最終濃度は、標識された化合物(標識された約20 ngの抗体)200μl当たりほぼ800,000相対光単位(RLU)であった。AutoLumat LB 953(Berthold Technologies GmbH & Co. KG社)を用いてアクリジニウムエステルの化学発光を測定した。
ポリスチレン管(社、オーストリア国)をMR-H(AdrenoMed AG社、ドイツ国)(1.5μg MR-H/0.3 ml 100ミリモル/lのNaCl、50ミリモル/lのTRIS/ HCl、pH 7.8)で被覆した(室温で18時間)。5%ウシ血清アルブチンを用いてブロックした後、管をPBS、pH 7.4で洗浄し、真空中で乾燥させた。
250ミリモル/lのNaClと、2 g/lのTriton X-100と、50 g/lのウシ血清アルブミンと、20錠/lのプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Diagnostics AG社、スイス国)の中に希釈したhADM(BACHEM AG社、スイス国)を用いてアッセイを較正した。
50μlのサンプル(またはキャリブレータ)を被覆された試験管の中にピペットで入れ、標識されたCT-H(200μl)を添加した後、試験管を4℃で4時間インキュベートした。結合しなかったトレーサを洗浄溶液(20 mM PBS、pH 7.4、0.1%Triton X-100)で5回(各回1 ml)洗浄することによって除去した。
ヒトADMをヒトクエン酸血漿(最終濃度10 nM)の中で希釈し、24℃でインキュベートした。選択した時点で-20℃に冷凍することによってhADMの分解を停止させた。NT-H(100μg/ml)の不在下と存在下でインキュベートした。残ったhADMを上記のhADMイムノアッセイを利用して定量した。
抗体NT-Hの生体内副作用の測定
12~15週齢のオスC57B1/6マウス(Charles River Laboratories社、ドイツ国)を研究に用いた。6匹のマウスを、(体重1 g当たり10μlの)用量のNT-Mを0.2 mg/ml用いて処理した。対照として、6匹のマウスを(体重1 g当たり10μlの)PBSで処理した。生存と体調を14日間にわたってモニタした。死亡は両群で0匹であり、NT-M群と対照群の間で体調に差はなかった。
NT-Hの効果の用量依存性
マウスCLPモデルにおけるNT-Hの効果の用量依存性を、腎臓の免疫組織学的染色によって明らかになる腎臓関門機能障害に基づいて調べた。12~15週齢のオスC57B1/6マウス(Charles River Laboratories社、ドイツ国;n=6/群、4つの群)を研究に用いた。軽くイソフラン(と手術でリマジルを0.5 mg/kg皮下注射)で麻酔し、腹膜炎を手術によって誘導した。腹腔の左上1/4の区画に切れ込みを入れた(盲腸の通常位置)。盲腸を露出させてその周辺をきつく結紮し、縫い目が小腸の入口の遠位に位置するようにした。24ゲージの針で盲腸に穿刺傷を1つ作り、その傷から少量の盲腸内容物を外に出した。盲腸を腹腔の中に戻し、開腹部位を閉じた。最後にマウスをケージに戻し、餌と水に自由にアクセスできるようにした。500μlの生理食塩水を体液の代わりに皮下注射した。CLPを実施して試験化合物を適用してから18時間後、マウスを安楽死させて腎臓を取り出した。
マウスを失血によって安楽死させた。それゆえ腎臓には血液が満たされていなかったため、腎臓をその直後に取り出した。取り出した後に腎臓を切断して矢状の切片にすると2つの完全な半体が得られた。その2つの腎臓半体を少なくとも10倍体積の10%ホルマリン(4%ホルムアルデヒド中性緩衝化:Fischer 639 3113)の中に入れた。2つの半体を別々に(くっついた状態ではなく)、10%ホルマリンを満たした5 mlのコップの中に入れ、(固定中にサンプルをわれわれに郵送することができた)室温で6日間固定した(脱水とパラフィン包埋を一晩:dH20での洗浄を2時間、40%エタノールで1時間、70%エタノールで1時間×2、80%エタノールで1時間、90%エタノールで1時間、100%エタノールで1時間×2、キシレンで40℃にて1時間、キシレンで45℃にて1.5時間、パラフィンで60℃にて1時間×3、カセットの中に包埋)。左の腎臓を受け取ってからすぐに解剖し、ホルマリンで6日間固定し、パラフィンの中に包埋し、5μmの切片からパラフィンを除去し、HIERに、またはヤギかロバの10%血清に、または1°抗体(VEGF、Alb、Ang1)に、または2°ab 抗ウサギか抗ヤギIgG APに曝露した後、Dako REALクロモゲンに曝露し、ヘマトキシリンで対比染色した。スライドをAxio Vision(rel. 4.8)ソフトウエア(Zeiss社、イエナ、ドイツ国)で分析し、平均濃度の和の読み取り値として表わす。アルブミンに関して染色した腎臓の濃度評価から、調べた3つの用量すべてで血管外アルブミンの蓄積が有意に低く、20 mg/kgの用量では効果がわずかにより低いことがわかった(図6)。
PROTECT試験
試験集団と測定
この試験の詳細は公開されている(Massie他 2010年、N Engl J Med. 第363巻:1419~1428ページ;Weatherleyfunctioned al. 2010年、J Card Fail. 第16巻:25~35ページ;Voors他 2011年、J Am Coll Cardiol. 第57巻:1899~1907ページ)。簡単に述べると、(コッククロフト-ゴールトの式でクレアチニンクリアランスが20~80 ml/分であると推定される)腎臓機能が損なわれた2,033人の急性心不全患者が含まれていて、これらの人をロロフィリン群とプラセボ群にランダムに振り分けた。PROTECT試験のプロトコルは、各参加機関の倫理委員会によって承認され、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られた。
すでに強調したように、臨床代替マーカーはうっ血の検出にとって最適な予測値をもたらさない。この分析では、うっ血に関する最強の臨床代替マーカーのうちの3つ(すなわちJVP、末梢浮腫、起坐呼吸)を組み合わせて精度を向上させ、下に示すスキームを利用して複合臨床うっ血スコア(CCS)を開発した。
CCSが0、臨床的なうっ血なし
CCSが1~3、軽度の臨床的うっ血
CCSが4~5、中度の臨床的うっ血
CCSが6以上、重度の臨床的うっ血。
ベースライン臨床変数とバイオマーカー(バイオADMを含む)を、ベースラインでの臨床的うっ血の重症度ごとにまとめた(上記のスキーム)。多変数ロジスティック回帰モデルを利用して、ベースラインでの臨床的うっ血の重症度と独立に関係するベースライン因子を明らかにした(CCS変数を2レベルの2値出力として再コード化した;0=軽度/中度(CCSが6未満)と1=重度(CCSが6以上))。
表4に、バイオADMの濃度がうっ血の重症度とともに上昇することが示されている。
BIOSTAT試験
BIOSTAT(慢性心不全における個別化治療のための生物学的研究)試験において追加の分析を実施した。この試験は詳細に報告されている(WWW.BIOSTAT-CHF.EU; Voors他 2016年、Eur J Heart Fail. 6月;第18巻(6):716~726ページ)。慢性心不全における個別治療の生物学研究(BIOSTAT-CHF)には、心不全が悪化している徴候および/または症状を有する欧州11カ国からの2516人の患者が含まれており、彼らは最適とは言えない医療を受けていると見なされた。スコットランドからの別の1738人の患者が検証コホートに含まれていた。要するに、両方の患者コホートはよく一致していた。患者の大半は急性心不全で入院しており、残りは外来クリニックで心不全が悪化している徴候および/または症状を示していた。患者のほぼ半数がニューヨーク心臓協会(New York Heart Association)のクラスIIIであり、指標コホートの7%と検証コホートの34%が、駆出率が維持された心不全を持っていた。試験設計に従うと、すべての患者が利尿剤を使用していたが、両方のコホートの包含基準が理由で患者は根拠に基づく最適な医療は受けていなかった。追跡段階では、ガイドラインが推奨する用量まで増量することが勧められた。
患者は以下の包含基準を満たしていた:
・年齢が18歳以上で、新たに発症した心不全または悪化しつつある心不全の症状を有する、
・心臓機能障害の客観的な証拠があって文書化されており、その証拠とは以下のいずれかである、
・左心室駆出率が40%OR以下である、
・BNPの血漿濃度および/またはN末端プロ脳利尿ペプチド(NT-プロBNP)が、それぞれ400 pg/ml超または2000 pg/ml超である、
・包含時に、40 mg/日以下のフロセミドを経口投与または静脈内投与する治療を受けているか、それと同等な治療を受けている、
・根拠に基づく治療[アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤/アンジオテンシン受容体アンタゴニスト(ARB)とβ-ブロッカー]を以前に受けていないか、包含時にこれらの薬の標的用量の50%以下を投与されている、
・担当医師によってACE阻害剤/ARBおよび/またはβ-ブロッカーで開始するか、その用量を増やすことが予定されている。
健康なヒトへのNT-Hの投与
この試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験として健康な男性対象で実施し、3つの順次群(それぞれが8人の健康な男性対象からなる)でNT-H抗体の用量を単純に増やしながら静脈内(i.v.)輸液として投与した(第1の群は0.5 mg/kg、第2の群は2 mg/kg、第3の群は8 mg/kg)(各群でn=6が活性剤、n=2がプラセボ)。
敗血症のブタの2ヒットモデルでのNT-Hの投与
ブタで確立されている2ヒット敗血症性ショックモデル(Simon TP他、Crit Care. 2012年1月25日;第16巻(1):R16ページ)を用いて心不全を誘導し、血行動態と臨床パラメータ(心不全を含む)に対する抗体NT-Hの影響を調べた。
すべての静脈内圧力測定を胸部中央部の位置で実施し、呼気の終わりに測定値を取得した。心拍数、平均動脈圧(MAP)、中心静脈圧(CVP)、1回拍出量変化(SVV)を連続的に記録した。心拍出量(CO)は、経肺熱希釈法(PICCO、Pulsion medical systems社、フェルトキルヒェン、ドイツ国)を利用して測定した。標準的な公式を用い、血管外肺水(EVLW)、胸腔内血液量(ITBV)、拡張末期容積(GEDV)を計算した。
カテーテルを挿入している間にブタに平衡クリスタロイド溶液を体重1 kg当たり10 ml/時で投与した。大腿静脈カテーテルを通じて出血させることでブタに出血性ショックを誘導した。ブタは、ベースラインMAPの半分に達するまで出血させた。出血性ショックを45分間維持した後、平衡クリスタロイド溶液を用いた蘇生輸液を実施し、ベースライン平均動脈圧を回復させた。出血性ショックの2時間後、出血性ショックの間に回収した血液を再び輸血した。第2の衝撃として、出血性ショックの6時間後に大腸菌を有する血栓を腹腔の中に入れて敗血症を誘導した。アドレノメデュリン抗体を投与するブタとビヒクル溶液を投与するブタをランダムに割り当てた。抗体またはビヒクル溶液を用いた処置は、敗血症を誘導した直後に開始した。体重1 kg当たり2 mgの抗体/ビヒクル溶液を30分間かけて輸液した。敗血症を誘導してから4時間後、平衡クリスタロイドとノルアドレナリンを必要に応じて用いて敗血症性ショックの治療を開始した。Surviving Sepsis Campaignが推奨しているように、補液と血管拡張剤を滴定して中心静脈圧を8~12 mmHgに、平均動脈圧を65 mmHg超に、中心静脈酸素飽和を70%に維持した。敗血症の治療をさらに8時間継続した。いくつかの測定のため、EDTA-血漿サンプルと血清サンプルを出血性ショックの前と、敗血症を誘導する前と、敗血症を誘導してから1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、6時間後、8時間後、10時間後、12時間後に取得し、測定まで-80℃で保管した。出血性ショックと敗血症性ショックはシャム群のブタには実施しなかったが、それ以外は同じ治療(血管内カテーテル、正中開腹、抗体/ビヒクル溶液のランダムな適用が含まれる)を施し、血液サンプルを敗血症のブタと同様にして採取した。治療と血液サンプル採取の時間表を図10に示してある。
LPSで誘導したラット内毒素血症におけるNT-Hの投与
この試験の目的は、ラットでLPSによって誘導された内毒素血症の後の肝臓と腎臓における血管透過性に対するHAM8101の効果を調べることであった。
配列番号1
GYTFSRYW
ILPGSGST
TEGYEYDGFDY
QSIVYSNGNTY
RVS
FQGSHIPYT
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH
DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC
CTVQKLAHQIYQ
CAPRSKISPQGY-CONH2
YRQSMNQGSRSNGCRFGTC
CTFQKLAHQIYQ
CAPRNKISPQGY-CONH2
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVAPRSKISPQGY-CONH2
YRQSMNQGSRSNGCRFGTCTFQKLAHQIYQLTDKDKDGMAPRNKISPQGY-CONH2
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVA
PRSKISPQGY-NH2
YRQSMNNFQGLRSF
YRQSMNNFQG
YRQSMN
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQ
YRQSMNQGSRSNGCRFGTCTFQKLAHQIYQLTDKDKDGMA
YRQSMNQGSRSNGCRFGTCTFQKLAHQIYQL
ARLDVASEF RKKWNKWALS RGKRELRMSS SYPTGLADVK AGPAQTLIRP QDMKGASRSP EDSSPDAARI RVKRYRQSMN NFQGLRSFGC RFGTCTVQKL AHQIYQFTDK DKDNVAPRSK ISPQGYGRRR RRSLPEAGPG RTLVSSKPQA HGAPAPPSGS APHFL
ARLDVASEF RKKWNKWALS R
ELRMSS SYPTGLADVK AGPAQTLIRP QDMKGASRSP EDSSPDAARI RV
YRQSMN NFQGLRSFGC RFGTCTVQKL AHQIYQFTDK DKDNVAPRSK ISPQGYG
RRR RRSLPEAGPG RTLVSSKPQA HGAPAPPSGS APHFL
Claims (20)
- うっ血の処置と治療を必要とする患者でその処置と治療に使用するための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場であって、その抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗ADM抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場が、アドレノメデュリンのN末端部分(アミノ酸1~21):
YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC(配列番号22)
に結合し、前記患者が利尿剤に対して抵抗性であるか、利尿剤療法に反応しない、患者でうっ血の処置と治療に使用するための抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。 - 患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項1に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場において、前記患者が、うっ血性高血圧、むくみまたは水分貯留(浮腫)、心不全(特に急性心不全)、腎臓疾患、肝臓疾患を含むグループから選択された疾患または状態を有する、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。
- 患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項1または2に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場において、前記患者が、うっ血性高血圧、むくみまたは水分貯留(浮腫)、心不全(特に急性心不全)を含むグループから選択された疾患または状態を有する、抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。
- 単特異性である、患者でうっ血の処置と治療に使用するための、請求項1~3のいずれか1項に記載の、アドレノメデュリンに結合する抗アドレノメデュリン(ADM)抗体または抗ADM抗体フラグメント、またはアドレノメデュリンに結合する抗ADM非Ig足場。
- ADMに対して少なくとも10-7 Mの結合親和性を示す、患者でうっ血の処置と治療に使用するための、請求項1~4のいずれか1項に記載の、アドレノメデュリンに結合する抗アドレノメデュリン(ADM)抗体または抗ADM抗体フラグメント、またはアドレノメデュリンに結合する抗ADM非Ig足場。
- アドレノメデュリンのN末端(アミノ酸1)を認識してそこに結合する、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項1~5のいずれか1項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。
- ADMのうちでアミノ酸43~52の配列:
PRSKISPQGY-NH2(配列番号24)
を有するC末端部分に結合しないことを特徴とする、患者でうっ血の処置と治療に使用するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の、アドレノメデュリンに結合する抗アドレノメデュリン(ADM)抗体または抗ADM抗体フラグメント、またはアドレノメデュリンに結合する抗ADM非Ig足場。 - ADMの生物活性を阻止して80%以下、好ましくは50%以下にする、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項1~7のいずれか1項に記載の抗ADM抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。
- 患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項1~8のいずれか1項に記載の抗アドレノメデュリン(ADM)抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場において、前記患者がICU患者である、抗ADM抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント、または抗ADM非Ig足場。
- ADMに結合するヒトモノクローナル抗体またはヒトモノクローナル抗体フラグメントであるか、その抗体フラグメントであり、その中の重鎖が、配列:
配列番号1
GYTFSRYW、
配列番号2
ILPGSGST、
配列番号3
TEGYEYDGFDY
を含み、軽鎖が、配列:
配列番号4
QSIVYSNGNTY、
配列:RVS、
配列番号5
FQGSHIPYT
を含む、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項1~9のいずれか1項に記載の抗ADM抗体、または抗アドレノメデュリン抗体フラグメント。 - 配列番号6(AM-VH-C)
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号7(AM-VH1)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号8(AM-VH2-E40)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号9(AM-VH3-T26-E55)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号10(AM-VH4-T26-E40-E55)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH、
配列番号11(AM-VL-C)
DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC、
配列番号12(AM-VL1)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC、
配列番号13(AM-VL2-E40)
DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
からなるグループから選択された配列を含む、患者でうっ血の処置と治療に使用するための、請求項10に記載の、ADMに結合するヒトモノクローナル抗体またはフラグメント、またはその抗体フラグメント。 - 患者でうっ血の処置と治療に使用するための、請求項1~11のいずれか1項に記載の、ADMに結合する抗ADM抗体または抗ADM抗体フラグメント、またはADMに結合する抗ADM非Ig足場において、前記患者から採取した体液のサンプルで、プロADMのレベル、および/または少なくとも5個のアミノ酸を有するその断片のレベルが所定の閾値よりも高い、ADMに結合する抗ADM抗体または抗ADM抗体フラグメント、またはADMに結合する抗ADM非Ig足場。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体、または抗体フラグメント、または足場を含む、患者でうっ血の処置と治療に使用するための医薬製剤。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体、または抗体フラグメント、または足場を含む、患者でうっ血の処置と治療に使用するための医薬製剤であって、前記患者が、うっ血性高血圧、むくみまたは水分貯留(浮腫)、心不全(特に急性心不全)、腎臓疾患、肝臓疾患を含むグループから選択された疾患または状態を有する、医薬製剤。
- 溶液、好ましくはそのまま使用できる溶液である、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項13または14に記載の医薬製剤。
- 凍結乾燥された状態である、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項15に記載の医薬製剤。
- 筋肉内に投与される、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項15~16のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 血管内に投与される、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項15~16のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 輸液を通じて投与される、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項18に記載の医薬製剤。
- 全身投与される、患者でうっ血の処置と治療に使用するための請求項15~19のいずれか1項に記載の医薬製剤。
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