JP2023022148A - 分析物センサのための拡散抵抗層 - Google Patents

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Jiong Zou
ロバート・ジェー・ボオック
J Boock Robert
アンドリュー・トリニン・デニス
Trinin Dennis Andrew
テッド・タン・リー
Tang Lee Ted
ジェフ・ティー・スリ
T Suri Jeff
デイヴィッド・ジィー
Sze David
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Shanger Wang
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Abstract

【課題】分析物濃度（例えば、グルコース）を決定するためのデバイスが開示される。【解決手段】本デバイスは、分析物の濃度と関連した信号を生成するように構成されたセンサと、そのセンサ上に位置する検知膜と、を備える。検知膜は、酵素層を含み、酵素層は、酵素と、ポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメント、ならびに１つ以上の双性イオン繰り返し単位を含むポリマーと、を含む。酵素層は、酵素を保護し、それが検知膜から宿主に浸出するか、または不活性化するのを防ぐ。【選択図】図１

Description

関連出願の参照による組み込み
出願データシートに特定されるあらゆる優先権主張、またはそれに対する任意の訂正は、米国特許法施行規則第１．５７条の下で参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、２０１５年１２月３０日出願の米国仮出願第６２／２７３，１５５号、２０１５年１２月３０日出願の米国仮出願第６２／２７３，１４２号、及び２０１５年１２月３０日出願の米国仮出願第６２／２７３，２１９号の利益を主張するものである。前述の出願は各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、各々が、これによって明示的に本明細書の一部となる。
本明細書に開示される主題は、宿主における生物学的分析物を測定するためのデバイス、及びそのようなデバイスのコンポーネントに関する。
電気化学センサは、血中グルコース等の生物学的分析物の存在または濃度を決定するために有用である。そのようなセンサは、例えば、糖尿病患者におけるグルコース及び救命救急事象中の乳酸塩をモニタリングすることにおいて有効である。血中グルコースレベル等の血液分析物を連続して検出し、定量化するために、様々な血管内、経皮、及び埋め込み可能なセンサが開発されている。
いくつかの分析物センサにおいて、分析物のセンサへの拡散の制限に主に関与する膜層またはドメインが存在する。このいわゆる拡散抵抗層の機能は、関心対象の分析物がセンサの感度を超え得る量で患者に存在する場合に重要であり得る。例えば、体内の酸素の量と比較してモル過剰のグルコースが存在する。したがって、細胞外液中の遊離酸素分子毎に、典型的には１００個を超えるグルコース分子が存在する（ＵｐｄｉｋｅらのＤｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ５：２０７－２１（１９８２）を参照されたい）。しかしながら、共反応物として酸素を用いる固定化酵素ベースのグルコースセンサは、好ましくは、センサがグルコース濃度の変化に線形的に応答する一方で、酸素濃度の変化には応答しないように、非速度制限過剰で酸素が供給される。具体的には、グルコースモニタリング反応が酸素制限的である場合、線形性は、最小濃度を超えるグルコースでは達成されない。グルコース及び酸素の流動を制御するために酵素ドメイン上に位置する半透過性膜なしでは、グルコースレベルへの線形応答は、最大約４０ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度でしか得ることができない。しかしながら、臨床設定では、グルコースレベルへの線形応答は、少なくとも最大約４００ｍｇ／ｄＬが望ましい。
いくつかの拡散抵抗層は、微細構造の変化、相分離、分解、及び外部分子からの妨害のため、分析物への透過性の変化に悩まされる。これらの変化は、センサ感度に影響を及ぼし得、それ故に、経時的な同じ分析物濃度でのセンサ出力の変化をもたらし得、これは、「ドリフト」として既知の現象である。これは、センサの「ドリフト」補正を必要とするため、ロバストなアルゴリズムの開発を混乱させる。したがって、分析物透過性相が全体にわたって存在し、電気化学的センサにはかかる膜が装備されている、構造的に安定したマトリックスを提供することができるポリマーを含む設計された半透過性拡散抵抗層が所望されている。本明細書に開示される組成物、方法、及びデバイスは、これら及び他の必要性に対処する。
開示される材料及び方法の目的に従い、本明細書において具体化され、広く説明されている、開示される主題は、一態様では、化合物、組成物、ならびに化合物及び組成物、化合物及び組成物を含有するデバイスの作製及び使用方法に関する。
第１の態様では、分析物濃度（例えば、グルコース）を決定するためのデバイスであって、分析物の濃度と関連した信号を生成するように構成されたセンサと、センサ上に位置する検知膜と、を備える、デバイスが提供される。ある特定の実施形態では、分析物濃度の測定のためのデバイスであって、分析物の濃度と関連した信号を生成するように構成されたセンサと、センサ上に位置する検知膜と、を備え、検知膜が、－５０℃を超えるＡＳＴＭ Ｄ３４１８を使用して測定された最低ガラス転移温度及び６０００ｐｓｉを超えるＡＳＴＭ Ｄ１７０８によって測定された最大引張強度を有するベースポリマーを含む拡散抵抗層を含む、デバイスが本明細書に開示される。例えば、ベースポリマーのガラス転移温度は、０℃を超えてもよく、かつ／またはベースポリマーの最大引張強度は、８２５０ｐｓｉを超えてもよい。
ある特定の例では、ベースポリマーは、セグメント化ブロックコポリマーであり得る。例えば、ベースポリマーは、ポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントと、１つ以上のポリカーボネートまたはポリエステルセグメントとを含み得る。他の例では、ベースポリマーは、最低ガラス転移温度が－５０℃を超える限り、ポリエーテル－ウレタン－尿素、ポリカーボネート－ウレタン、ポリエーテル－ウレタン、ポリエステル－ウレタン、及び／またはそれらのコポリマーから選択されるポリウレタンコポリマーであり得る。他の例では、ベースポリマーは、最低ガラス転移温度が－５０℃を超える限り、エポキシ、ポリオレフィン、ポリオキシメチレン、ポリエーテル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ（エーテルケトン）、ポリ（エーテルイミド）、及び／またはそれらのコポリマーから選択されるポリマーを含む。さらに他の例では、ベースポリマーは、シリコーンを実質的に含み得ない。さらなる例では、拡散抵抗層は、親水性ポリマーをさらに含み得る。例えば、親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンアミン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリオキサゾリン（ＰＯＸ）、ならびにそれらのコポリマー及び／または混合物から選択され得る。他の例では、親水性ポリマーは、ベースポリマーとブレンドさ得るか、またはベースポリマーに共有結合され得る。さらに他の例では、ベースポリマーまたは親水性ポリマーは、１つの架橋剤またはいくつかの架橋剤を含み得、架橋剤は、多官能性イソシアネート、多官能性アジリジン、多官能性カルボジイミドから選択されるポリマーまたはオリゴマーを含む。他の例では、拡散抵抗層は、ポリカーボネート－ウレタンベースポリマーとポリビニルピロリドンとのブレンドを含み得る。拡散抵抗層は、０．０１μｍ～約２５０μｍの厚さであり得る。
ある特定の実施形態では、１０日間にわたって１０％以下のドリフトを有するセンサが開示される。本センサは、電極を備え得、本デバイスは、グルコース等の分析物濃度を連続的に測定するように構成され得る。
他の態様では、分析物濃度の測定のためのデバイスであって、分析物の濃度と関連した信号を生成するように構成されたセンサと、センサ上に位置する検知膜と、を備え、検知膜が、拡散抵抗層を含み、センサが、１０日間にわたって信号の１０％未満のドリフトを有する、デバイスが開示される。
さらに他の態様では、分析物濃度の測定のためのデバイスであって、分析物の濃度と関連した信号を生成するように構成された経皮センサと、センサ上に位置する検知膜と、を備え、検知膜が、拡散抵抗層を含み、拡散抵抗層が、ブロックコポリマーを含むポリウレタンを含み、シリコーンを実質的に含まない、デバイスが開示される。
本明細書に開示されるデバイスの全てにおいて、それらは、分析物濃度の連続測定のために構成され得る。
追加の利点は、以下の説明において一部記載され、その説明から一部明らかとなるか、または下記の態様の実施によって学習され得る。下記の利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に指摘される要素及び組み合わせによって認識され、達成される。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、単に例示的かつ説明的であり、制限的でないことを理解されたい。
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、下記のいくつかの態様を例証する。
宿主に取り付けられ、他のデバイスと通信する連続分析物センサシステムの概略図である。 膜系の様々な実施形態を例証するセンサの断面図である。 膜系の様々な実施形態を例証するセンサの断面図である。 膜系の様々な実施形態を例証するセンサの断面図である。 一実施形態における、連続分析物センサのインビボ部分を例証する側面概略図である。 一実施形態における、連続分析物センサ、のインビボ部分を例証する斜視概略図である。 一実施形態における、連続分析物センサのインビボ部分を例証する側面概略図である。 一実施形態における、連続分析物センサのインビボ部分を例証する断面／側面概略図である。 シリコーンを含むＲＬ（抵抗層）膜（細線）及びシリコーンを含まないＲＬ膜（太線）で構築されたセンサのドリフト試験を示すグラフである。 抵抗層ポリウレタンポリマー試料上のアルミニウム試料パンを使用してＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔのＱ２０００ ＤＳＣで行われた示差走査熱量測定加熱走査のプロットである。 シリコーンを含むＲＬ（抵抗層）膜及びシリコーンを含まないＲＬ膜の引張強度及び穿刺抵抗を示す一対のグラフである。引張強度データを、ＰＶＰ等の親水性ポリマーとブレンドしなかった膜上で得た。穿刺抵抗データを、ＰＶＰとブレンドした湿潤膜上で得た。 シリコーンを含むＲＬ（抵抗層）膜及びシリコーンを含まないＲＬ膜の引張強度及び穿刺抵抗を示す一対のグラフである。引張強度データを、ＰＶＰ等の親水性ポリマーとブレンドしなかった膜上で得た。穿刺抵抗データを、ＰＶＰとブレンドした湿潤膜上で得た。 インビボセンサ安定性試験（ブタモデル）の結果を示す。 図７に記載のインビボセンサ安定性試験からセンサの走査電子顕微鏡によって捕捉された画像を示す。 シリコーンを含むＲＬ（抵抗層）を有するセンサ及びＲＬ中にシリコーンを有しないセンサを使用したブタモデルにおけるセンサデータを示す一対のグラフである。 シリコーンを含むＲＬ（抵抗層）を有するセンサ及びＲＬ中にシリコーンを有しないセンサを使用したブタモデルにおけるセンサデータを示す一対のグラフである。 硬化前に水中に浸されたシリコーンを含まないＲＬ（抵抗層）膜で構築されたセンサのドリフト試験を示すグラフである。対照は、標準湿度で硬化したシリコーンを含むＲＬで構築されたセンサを表す。 複数のポリカチオン層及びポリアニオン層を含む干渉ドメインの一実施形態の一部分の概略図である。 ポリカチオン及びポリアニオンの交互吸着を用いて図１１Ａに例証される構造を作製する交互積層法の一実施形態を例証する。 膜層ポリマーのある特定の実施形態を示す概略図である。
本明細書に記載される方法、組成物、及びデバイスは、開示される主題の特定の態様に関する以下の詳細な説明、ならびにそこに含まれる実施例及び図面を参照することによって、より容易に理解され得る。
方法、組成物、及びデバイスが開示され、説明される前に、下記の態様が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、そのようなものとして、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様のみを説明する目的のためであり、限定的であることを意図しないことも理解されたい。
また、本明細書全体で、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、開示される事柄が属する技術水準をより完全に説明するために、それら全体がここで参照により本出願に組み込まれる。開示される参考文献はまた、それらに含有される材料について、参照により本明細書に個々に、かつ特異的に組み込まれ、その参考文献が依存する文章において論じられる。
定義
本明細書において、及び以下の特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義される多くの用語を参照する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それが修飾する数値を認定することが意図され、そのような値を誤差内で変動可能であるとして示す。データのチャートまたは表に示される平均値に対する標準偏差等の特定の誤差が列挙されない場合、「約」という用語は、有効数字を考慮して、列挙される値を包含する範囲及びその数字に切り上げるかまたは切り下げることによって含まれる範囲も同様に意味することが理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「分析物」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、分析され得る生体液（例えば、血液、間質液、脳脊髄液、リンパ液、尿、汗、唾液等）中の物質または化学成分を指すが、これに限定されない。分析物は、自然発生物質、人工物質、代謝産物、及び／または反応生成物を含み得る。いくつかの実施形態では、検知領域、デバイス、及び方法による測定のための分析物は、グルコースである。しかしながら、他の分析物も同様に企図され、アカルボキシプロトロンビン、アシルカルニチン、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルブミン、α－フェトプロテイン、アミノ酸プロファイル（アルギニン（クレブス回路）、ヒスチジン／ウロカニン酸、ホモシステイン、フェニルアラニン／チロシン、トリプトファン）、アンドレノステンジオン、アンチピリン、アラビニトールエナンチオマー、アルギナーゼ、ベンゾイルエクゴニン（コカイン）、ビオチニダーゼ、ビオプテリン、ｃ反応性タンパク質、カルニチン、カルノシナーゼ、ＣＤ４、セルロプラスミン、ケノデオキシコール酸、クロロキン、コレステロール、コリンエステラーゼ、共役１－βヒドロキシコール酸、コルチゾール、クレアチンキナーゼ、クレアチンキナーゼＭＭアイソザイム、サイクロスポリンＡ、ｄ－ペニシラミン、デ－エチルクロロキン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、ＤＮＡ（アセチル化多型、アルコール脱水素酵素、α１－抗トリプシン、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型／ベッカー型筋ジストロフィー、分析物－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘモグロビンＡ、ヘモグロビンＳ、ヘモグロビンＣ、ヘモグロビンＤ、ヘモグロビンＥ、ヘモグロビンＦ、Ｄパンジャブ、β－サラセミア、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ－１、ＨＴＬＶ－１、レーベル遺伝性視神経症、ＭＣＡＤ、ＲＮＡ、ＰＫＵ、三日熱マラリア原虫、性分化、２１－デオキシコルチゾール）、デスブチルハロファントリン、ジヒドロプテリジン還元酵素、ジフテリア／破傷風抗毒素、赤血球アルギナーゼ、赤血球プロトポルフィリン、エステラーゼＤ、脂肪酸／アシルグリシン、遊離β－ヒト絨毛性ゴナドトロピン、遊離赤血球ポルフィリン、遊離チロキシン（ＦＴ４）、遊離トリ－ヨードチロニン（ＦＴ３）、フマリルアセトアセターゼ、ガラクトース／ｇａｌ－１－リン酸塩、ガラクトース－１－リン酸ウリジルトランスフェラーゼ、ゲンタマイシン、分析物－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、グルタチオン、グルタチオンペリオキシダーゼ、グリココール酸、グリコシル化ヘモグロビン、ハロファントリン、ヘモグロビン変異体、ヘキソサミニダーゼＡ、ヒト赤血球炭酸脱水酵素Ｉ、１７－α－ヒドロキシプロゲステロン、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ、免疫反応性トリプシン、乳酸塩、鉛、リポタンパク質（（ａ）、Ｂ／Ａ－１、β）、リゾチーム、メフロキン、ネチルマイシン、フェノバルビトン、フェニトイン、フィタン酸／プリスタン酸、プロゲステロン、プロラクチン、プロリダーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、キニン、逆位トリ－ヨードチロニン（ｒＴ３）、セレン、血清膵臓リパーゼ、シソマイシン、ソマトメジンＣ、特異的抗体（アデノウイルス、抗核抗体、抗ゼータ抗体、アルボウイルス、オーエスキー病ウイルス、デング熱ウイルス、メジナ虫、単包条虫、赤痢アメーバ、エンテロウイルス、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓａ）、ヘリコバクターピロリ、Ｂ型肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ－１、ＩｇＥ（アトピー性疾患）、インフルエンザウイルス、ドノバンリーシュマニア、レプトスピラ、麻疹／流行性耳下腺炎／風疹、らい菌、肺炎マイコプラズマ、ミオグロビン、回旋糸状虫、パラインフルエンザウイルス、熱帯熱マラリア原虫、ポリオウイルス、緑膿菌、呼吸系発疹ウイルス、リケッチア（ツツガムシ病）、マンソン住血吸虫、トキソプラズマ原虫、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｅｎｏｍａ ｐａｌｌｉｄｉｕｍ）、クルーズ／ランゲルトリパノソーマ、水疱性口炎ウイルス（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｏｍａｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、バンクロフト糸状虫、黄熱病ウイルス）、特異的抗原（Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＩＶ－１）、スクシニルアセトン、スルファドキシン、テオフィリン、チロトロピン（ＴＳＨ）、チロキシン（Ｔ４）、チロキシン結合グロブリン、微量元素、トランスフェリン、ＵＤＰ－ガラクトース－４－エピメラーゼ、尿素、ウロポルフィリノーゲンＩシンターゼ、ビタミンＡ、白血球、及び亜鉛プロトポルフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。血液または間質液中で自然に発生する塩、糖、タンパク質、脂肪、ビタミン、及びホルモンもまた、ある特定の実施形態における分析物を構成し得る。分析物、例えば、代謝産物、ホルモン、抗原、抗体等は、生体液中に自然に存在し得るか、または内因性であり得る。あるいは、分析物、例えば、画像診断のための造影剤、放射性同位体、化学薬剤、フッ化炭素ベースの人工血液、または薬物もしくは医薬組成物が体内に導入され得るか、または外因性であり得、インスリン、エタノール、大麻（マリファナ、テトラヒドロカンナビノール、ハシシ）、吸入剤（亜酸化窒素、亜硝酸アミル、亜硝酸ブチル、クロロ炭化水素、炭化水素）、コカイン（クラックコカイン）、刺激剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、Ｒｉｔａｌｉｎ、Ｃｙｌｅｒｔ、Ｐｒｅｌｕｄｉｎ、Ｄｉｄｒｅｘ、ＰｒｅＳｔａｔｅ、Ｖｏｒａｎｉｌ、Ｓａｎｄｒｅｘ、Ｐｌｅｇｉｎｅ）、抑制剤（バルビツール酸塩、メタカロン、精神安定剤、例えば、Ｖａｌｉｕｍ、Ｌｉｂｒｉｕｍ、Ｍｉｌｔｏｗｎ、Ｓｅｒａｘ、Ｅｑｕａｎｉｌ、Ｔｒａｎｘｅｎｅ）、幻覚剤（フェンシクリジン、リゼルギン酸、メスカリン、ペヨーテ、サイロシビン）、麻薬（ヘロイン、コデイン、モルヒネ、アヘン、メペリジン、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ、Ｐｅｒｃｏｄａｎ、Ｔｕｓｓｉｏｎｅｘ、Ｆｅｎｔａｎｙｌ、Ｄａｒｖｏｎ、Ｔａｌｗｉｎ、Ｌｏｍｏｔｉｌ）、デザイナードラッグ（フェンタニル、メペリジン、アンフェタミン、メタンフェタミン、及びフェンシクリジンの類似体、例えば、Ｅｃｓｔａｓｙ）、アナボリックステロイド、ならびにニコチンが挙げられるが、これらに限定されない。薬物及び医薬組成物の代謝産物もまた、分析物として企図され得る。例えば、アスコルビン酸、尿酸、ドーパミン、ノルアドレナリン、３－メトキシチラミン（３ＭＴ）、３，４－ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、５－ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）、及び５－ヒドロキシインドール酢酸（ＦＨＩＡＡ）等、体内で生成される神経化学物質及び他の化学物質等の分析物も分析され得る。
本明細書で使用される場合、「ベースライン」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、分析物濃度に関連しない分析物センサ信号のコンポーネントを指すが、これに限定されない。グルコースセンサの一例では、ベースラインは、グルコース以外の因子（例えば、干渉種、非反応関連過酸化水素、または過酸化水素と重複する酸化電位を有する他の電気活性種）に起因する信号寄与で実質的に構成される。等式ｙ＝ｍｘ＋ｂを解くことによって較正が定義されるいくつかの実施形態では、ｂの値は、信号のベースラインを表す。
本明細書で使用される場合、「連続（または継続）分析物検知」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、分析物濃度のモニタリングが、例えば約５～１０分毎に、連続的、継続的、及びまたは断続的（しかし規則的）に実施される期間を指すが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「カウント」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、デジタル信号の測定の単位を指すが、これに限定されない。一例では、カウントで測定された未加工のデータ流は、電圧に直接関連し（例えば、Ａ／Ｄコンバータによって変換される）、これは作用電極からの電流に直接関連する。別の例では、カウントで測定されたカウンタ電極電圧は、電圧に直接関連する。
本明細書で使用される場合、「双極子」または「双極性化合物」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、化合物の中性分子が、分子内の異なる位置で正及び負の電荷を有する化合物を指すが、これに限定されない。分子内の正及び負の電荷は、フル単位電荷を含むそれ以下の任意の非ゼロ電荷であり得る。
本明細書で使用される場合、「遠位の」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、特定の基準点と比較して様々な素子間の空間関係を指すが、これに限定されない。例えば、センサのいくつかの実施形態は、バイオインターフェースドメイン及び酵素ドメインを有する膜系を含む。センサが基準点であるとみなされ、バイオインターフェースドメインが、酵素ドメインよりもセンサから離れて位置付けられる場合、バイオインターフェースドメインは、酵素ドメインよりもセンサの遠位にある。
本明細書で使用される場合、「ドメイン」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、均一もしくは不均一勾配（すなわち、異方性）の層であり得るか、または膜の部分として提供され得る膜の領域を指すが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「電位」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、電流の流れの原因である回路内の２点間の電位差を指すが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「電気化学反応表面」または「電気活性表面」という用語は、広義語であり、それらの通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、電気化学反応が起こる電極の表面を指すが、これに限定されない。一例として、作用電極において、検出される分析物の酵素触媒反応によって生成されるＨ２Ｏ２（過酸化水素）が反応し、それにより測定可能な電気回路を創出する。例えば、グルコースの検出において、グルコースオキシダーゼは、Ｈ２Ｏ２を副産物として生成する。Ｈ２Ｏ２は、作用電極の表面と反応して２つの陽子（２Ｈ＋）、２つの電子（２ｅ－）、及び１つの酸素分子（Ｏ２）を生成し、これが検出される電流を生成する。カウンタ電極の場合、還元可能な種、例えば、Ｏ２は、作用電極によって生成される電流を均衡させるために、電極表面において還元される。
本明細書で使用される場合、「宿主」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、動物（例えば、ヒト）及び植物を指すが、これらに限定されない。いくつかの例では、宿主には、飼育動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、実験室動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット等）、及び鳥類が含まれ得る。他の例では、宿主には、霊長類またはヒト等の哺乳動物が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「干渉物質」及び「干渉種」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、センサにおける関心対象の分析物の測定を干渉して、分析物測定値を正確に表していない信号を生成する効果または種を指すが、これに限定されない。例示的な電気化学センサにおいて、干渉種には、測定される分析物の酸化電位と重なる酸化電位を有する化合物が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「非双性イオン双極子」及び「非双性イオン双極性化合物」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、化合物の中性分子が、分子内の異なる位置で正及び負の電荷を有する化合物を指すが、これに限定されない。分子内の正及び負の電荷は、フル単位未満であるが、任意の非ゼロ電荷であり得る。
本明細書で使用される場合、「動作可能な接続」、「動作可能に接続された」及び「動作可能に連結された」という用語は、広義語であり、それらの通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、コンポーネント間の信号の送信を可能にする様式で、別のコンポーネント（複数可）に連結されている１つ以上のコンポーネントを指すが、これに限定されない。例えば、１つ以上の電極を使用して、試料中の分析物の量を検出し、その情報を信号に変換することができ、この信号は、次いで、回路に送信され得る。この場合、電極は、電子回路に「動作可能に連結」されている。
「任意の」または「任意に」という用語は、後に記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、及びその説明が、その事象または状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「両性高分子電解質ポリマー」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、カチオン基及びアニオン基の両方を含むポリマーを指すが、これに限定されない。そのようなポリマーは、ほぼ等しい数の正及び負の電荷を有するように調製され得、故にそのようなポリマーの表面は、ほぼ正味で電荷的に中性であり得る。あるいは、そのようなポリマーは、過剰な正または負いずれかの電荷を有するように調製され得、故にそのようなポリマーの表面は、それぞれ正味で電荷的に正または負であり得る。
本明細書で使用される場合、「ポリ双性イオン」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、ポリマー鎖の繰り返し単位が、双性イオン部分であるポリマーを指すが、これに限定されない。ポリ双性イオンはまた、ポリベタインとしても知られる。ポリ双性イオンは、カチオン基及びアニオン基の両方を有するため、それらは両性高分子電解質ポリマーの一種である。しかしながら、カチオン基及びアニオン基の両方が、同じ繰り返し単位の一部であるため、それらは固有であり、これはポリ双性イオンが、同数のカチオン基及びアニオン基を有するが、他の両性高分子電解質ポリマーは、あるイオン基を、その他よりも多く有し得ることを意味する。またポリ双性イオンは、カチオン基及びアニオン基を繰り返し単位の一部として有する。両性高分子電解質ポリマーは、アニオン基に接続されたカチオン基を有する必要はなく、それらは異なる繰り返し単位上にあり得、故にランダム間隔で互いから離れて分配され得るか、または１つのイオン基が、その他よりも数で勝る場合がある。
本明細書で使用される場合、「近位の」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、特定の基準点と比較して様々な素子間の空間関係を指すが、これに限定されない。例えば、デバイスのいくつかの実施形態は、バイオインターフェース層及び酵素層を有する膜系を含む。センサが基準点であるとみなされ、酵素層が、バイオインターフェース層よりもセンサの近くに位置付けられる場合、酵素層は、バイオインターフェース層よりもセンサの近位にある。
本明細書で使用される場合、「未加工のデータ流」及び「データ流」という用語は、広義語であり、それらの通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、グルコースセンサからの測定されたグルコース濃度に直接関連したアナログまたはデジタル信号を指すが、これに限定されない。一例では、未加工のデータ流は、アナログ信号からＡ／Ｄコンバータによって変換された「カウント」でのデジタルデータ（例えば、電圧またはアンペア数）であり、グルコース濃度を表す。これらの用語は、実質的に連続的なグルコースセンサからの複数の時間を置いたデータ点を広く包含し、これは、１秒未満から例えば最大１、２、または５分もしくは５分以上に及ぶ時間間隔で行われる個々の測定を含む。
本明細書で使用される場合、「検知膜」及び「膜系」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、１つ以上のドメインまたは層を含み得、酸素に対して透過性であり、関心対象の分析物に対して透過性であってもなくてもよい、数ミクロン以上の厚さの材料から構成される、透過性または半透過性の膜を指すが、これに限定されない。一例では、検知膜または膜系は、固定化グルコースオキシダーゼ酵素を含み得、これは、グルコースの濃度を測定するために電気化学反応が生じることを可能にする。
本明細書で使用される場合、「検知領域」、「センサ」、及び「検知機序」という用語は、広義語であり、それらの通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、特定の分析物の検出に関与するモニタリングデバイスの領域または機序を指すが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「感度」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、所定の量（単位）の測定分析物によって生成された信号の量（例えば、電流及び／または電圧の形態）を指すが、これに限定されない。例えば、一実施形態では、センサは、１ｍｇ／ｄＬのグルコース分析物毎に約１～約１００ピコアンペアの電流の感度（または傾斜）を有する。
本明細書で使用される場合、「双性イオン」及び「双性イオン化合物」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、化合物の中性分子が、分子内の異なる位置で単位正電荷及び単位負電荷を有する化合物を指すが、これに限定されない。そのような化合物は、双極性化合物の一種であり、「内塩」と称される場合もある。
本明細書で使用される場合、「双性イオン前駆体」または「双性イオン化合物前駆体」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、それ自体は双性イオンではないが、化学反応によって最終または移行状態の双性イオンになり得る任意の化合物を指すが、これに限定されない。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、デバイスは、そのデバイスのインビボ埋め込みの前に双性イオンに変換され得る双性イオン前駆体を含む。あるいは、本明細書に記載のいくつかの実施形態では、デバイスは、そのデバイスのインビボ埋め込みの後に起こるいくつかの化学反応によって双性イオンに変換され得る双性イオン前駆体を含む。そのような反応は、当業者に既知であり、開環反応、マイケル付加等の付加反応を含む。この方法は、分子量及び機械的強度等の所望の物理特性を達成するために、ベタインモノマーの可溶度等の技術的困難に起因してベタイン含有モノマーの重合が困難である場合に特に有用である。ベタイン前駆体の重合後修飾または変換は、所望のポリマー構造及び組成物を達成するための実践的な方法であり得る。そのような前駆体の例には、第三級アミン、第四級アミン、ピリジン、及び他の本明細書に詳述されるものが含まれる。
本明細書で使用される場合、「双性イオン誘導体」または「双性イオン化合物誘導体」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、それ自体は双性イオンではないが、むしろ双性イオンが非双性イオンに変換される化学反応の生成物である任意の化合物を指すが、これに限定されない。そのような反応は可逆的であり得るため、ある特定の条件下で、双性イオン誘導体は、双性イオン前駆体として作用し得る。例えば、双性イオンベタインから形成される加水分解可能なベタインエステルは、適切な条件下で加水分解を受けて双性イオンベタインに戻ることが可能なカチオン双性イオン誘導体である。
本明細書で用いられるように、以下の略語が適用される。Ｅｑ及びＥｑｓ（当量）、ｍＥｑ（ミリ当量）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、μＭ（マイクロモル）、Ｎ（規定）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、μｍｏｌ（マイクロモル）、ｎｍｏｌ（ナノモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、μｇ（マイクログラム）、Ｋｇ（キログラム）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｄＬ（デシリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｃｍ（センチメートル）、ｍｍ（ミリメートル）、μｍ（マイクロメートル）、ｎｍ（ナノメートル）、ｈ及びｈｒ（時間）、ｍｉｎ（分）、ｓ及びｓｅｃ（秒）、℃（摂氏温度）。
センサシステム
図１は、宿主に取り付けられ、多くの他の例示的なデバイス１１０～１１３と通信している、連続分析物センサシステム１００の概略図である。使い捨て筐体（図示せず）を介して宿主の皮膚に固定される、オンスキン（ｏｎ－ｓｋｉｎ）センサアセンブリ６００を備える経皮分析物センサシステムが示される。このシステムには、経皮分析物センサ２００、及び分析物情報を受信機に無線送信するための電子機器ユニット（「センサ電子機器」または「トランスミッタ」と交換可能に称される）５００が含まれる。使用中、センサ２００の検知部分は、宿主の皮膚の下にあり、センサ２００の接触部分は、電子機器ユニット５００に操作可能に接続されている（例えば、電気的に接続されている）。電子機器ユニット５００は、宿主の皮膚に固定された接着パッチに取り付けられた筐体と係合される。
オンスキンセンサアセンブリ６００は、便利かつ安全な適用を提供するために適応されたアプリケータを使用して宿主に取り付けられてもよい。そのようなアプリケータを、宿主の皮膚を通じてセンサ２００を挿入するために使用することもできる。一旦センサ２００が挿入されると、アプリケータは、センサアセンブリから引き離される。
一般に、連続分析物センサシステム１００は、分析物の濃度を示す出力信号を提供する任意のセンサ構成を含む。出力信号（例えば、未加工データ流、フィルタリングされたデータ、平滑化されたデータ、及び／または他の方法で変換されたセンサデータ等のセンサデータを含む）は、例えば、スマートフォン、スマートウォッチ、専用デバイス等であり得る、受信器に送信される。一実施形態では、分析物センサシステム１００は、米国特許公開第ＵＳ－２０１１－００２７１２７－Ａ１号（この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の経皮グルコースセンサ等を含む。いくつかの実施形態では、センサシステム１００は、連続グルコースセンサを含み、例えば、Ｓａｙらの米国特許第６，５６５，５０９号に記載されるような経皮センサを含む。別の実施形態では、センサシステム１００は、連続グルコースセンサを含み、例えば、Ｂｏｎｎｅｃａｚｅらの米国特許第６，５７９，６９０号またはＳａｙらの米国特許第６，４８４，０４６号を参照して記載される皮下センサ等の皮下センサを含む。別の実施形態では、センサシステム１００は、連続グルコースセンサを含み、Ｃｏｌｖｉｎらの米国特許第６，５１２，９３９号を参照して記載される皮下センサ等の皮下センサを含む。別の実施形態では、センサシステム１００は、連続グルコースセンサを含み、例えば、Ｓｃｈｕｌｍａｎらの米国特許第６，４７７，３９５号を参照して記載される血管内センサ等の血管内センサを含む。別の実施形態では、センサシステム１００は、連続グルコースセンサを含み、Ｍａｓｔｒｏｔｏｔａｒｏらの米国特許第６，４２４，８４７号を参照して記載される血管内センサ等の血管内センサを含む。本明細書に記載の実施形態との使用に好適な他の信号処理技法及びグルコースモニタリングシステム実施形態は、米国特許公開第ＵＳ－２００５－０２０３３６０－Ａ１号及び米国特許公開第ＵＳ－２００９－０１９２７４５－Ａ１号に記載されており、これらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。センサは、皮膚上にセンサを維持する筐体を通じて延在し、電子機器ユニットにおいて提供されて、センサとセンサ電子機器との電気接続を提供する。
一実施形態では、センサは、ワイヤから形成されるか、またはワイヤの形態である。例えば、センサは、裸の細長い導電コア（例えば、金属ワイヤ）、または各々が導電性であってもなくてもよい、１層、２層、３層、４層、５層、またはそれ以上の材料の層でコーティングされた細長い導電コア等の細長い導電体を含み得る。細長いセンサは、長く薄いが、可撓性かつ強力であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、細長い導電体の最小寸法は、約０．１インチ未満、約０．０７５インチ未満、約０．０５インチ未満、約０．０２５インチ未満、約０．０１インチ未満、約０．００４インチ未満、または約０．００２インチ未満である。センサは、円形断面を有し得る。いくつかの実施形態では、細長い導電体の断面は、卵形、矩形、三角形、多角形、星形、Ｃ形、Ｔ形、Ｘ形、Ｙ形、不規則等であり得る。一実施形態では、導電ワイヤ電極は、コアとして用いられる。そのようなクラッド電極に、１つまたは２つの追加の導電層が付加されてもよい（例えば、電気分離のために提供される絶縁層を介在させることで）。導電層は、任意の好適な材料で構成され得る。ある特定の実施形態では、ポリマーまたは他の結合剤中に導電粒子（すなわち、導電性材料の粒子）を含む導電層を用いることが望ましい場合がある。
ある特定の実施形態では、細長い導電体を形成するために使用される材料（例えば、ステンレス鋼、チタン、タンタル、白金、白金－イリジウム、イリジウム、ある特定のポリマー、及び／または同様のもの）は、強力かつ硬質であり得るため損傷を防ぐ。例えば、いくつかの実施形態では、細長い導電体の最大引張強度は、約８０ｋＰｓｉ～約５００ｋＰｓｉである。別の例では、いくつかの実施形態では、細長い導電体のヤング率は、約１６０ＧＰａ～約２２０ＧＰａである。さらに別の例では、いくつかの実施形態では、細長い導電体の収率強度は、約６０ｋＰｓｉ～約２２００ｋＰｓｉである。いくつかの実施形態では、センサの小径は、これらの材料に、したがって全体としてセンサに可撓性を提供する（例えば、付与する、可能にする）。故に、センサは、周囲組織によってそれに加えられる繰り返し力に耐えることができる。
構造支持、弾性、及び可撓性を提供することに加えて、いくつかの実施形態では、コア（またはそのコンポーネント）は、作用電極からセンサ電子機器（図示せず）への電気信号のための電導を提供する。いくつかの実施形態では、コアは、ステンレス鋼、チタン、タンタル、導電性ポリマー、及び／または同様のもの等の導電性材料を含む。しかしながら、他の実施形態では、コアは、非導電性ポリマー等の非導電性材料から形成される。なお他の実施形態では、コアは、複数の材料層を含む。例えば、一実施形態では、コアは、内部コア及び外部コアを含む。さらなる実施形態では、内部コアは、第１の導電性材料で形成され、外部コアは、第２の導電性材料で形成される。例えば、いくつかの実施形態では、第１の導電性材料は、ステンレス鋼、チタン、タンタル、導電性ポリマー、合金、及び／または同様のものであり、第２の導電性材料は、コアと第１層との間に電導を提供するように、及び／または第１層をコアに付着させるように選択される導電性材料である（例えば、第１層が、コア材料に良好に付着しない材料で形成される場合）。別の実施形態では、コアは、非導電性材料（例えば、非導電性金属及び／または非導電性ポリマー）で形成され、第１層は、ステンレス鋼、チタン、タンタル、導電性ポリマー、及び／または同様のもの等の導電性材料である。コア及び第１層は、単一（または同じ）材料、例えば、白金であり得る。当業者であれば、追加の構成が可能であることを理解する。
例証される実施形態では、電子機器ユニット５００は、センサ２００に取り外し可能に取り付け可能である。電子機器ユニット５００は、連続分析物センサデータの測定及び処理と関連した電子機器回路を含み、センサデータの処理及び較正と関連したアルゴリズムを実行するように構成される。例えば、電子機器ユニット５００は、米国特許公開第ＵＳ－２００９－０２４０１２０－Ａ１号及び２０１１年９月２８日出願の米国特許出願第１３／２４７，８５６号、表題「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＡＮＡＬＹＴＥ ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭ」（これらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載のセンサ電子機器モジュールの機能性に関する様々な態様を提供することができる。電子機器ユニット５００は、分析物センサ２００等のグルコースセンサを介して分析物のレベルの測定を可能にする、ハードウェア、ファームウェア、及び／またはソフトウェアを含み得る。例えば、電子機器ユニット５００は、ポテンショスタット、センサ２００に電力を提供するための電源、信号処理及びデータ記憶に有用な他のコンポーネント、及び好ましくは電子機器ユニット５００と１つ以上の受信器、中継器、及び／またはデバイス１１０～１１３等のディスプレイデバイスとの間の一方向または双方向データ通信のためのテレメトリモジュールを含み得る。電子機器は、プリント回路基板（ＰＣＢ）または同様のものに固定することができ、様々な形態をとり得る。例えば、電子機器は、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、マイクロコントローラ、及び／またはプロセッサ等の集積回路（ＩＣ）の形態をとり得る。電子機器ユニット５００は、センサ情報を処理する、例えばデータを記憶する、データ流を分析する、分析物センサデータを較正する、分析物値を推定する、推定分析物値を、時間対応する測定分析物値と比較する、様々な推定分析物値を分析するように構成されたセンサ電子機器を含み得る。センサ分析物データを処理するためのシステム及び方法の例は、本明細書に、かつ米国特許第７，３１０，５４４号、米国特許第６，９３１，３２７号、米国特許公開第２００５－００４３５９８－Ａ１号、米国特許公開第２００７－００３２７０６－Ａ１号、米国特許公開第２００７－００１６３８１－Ａ１号、米国特許公開第２００８－００３３２５４－Ａ１号、米国特許公開第２００５－０２０３３６０－Ａ１号、米国特許公開第２００５－０１５４２７１－Ａ１号、米国特許公開第２００５－０１９２５５７－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２２２５６６－Ａ１号、米国特許公開第２００７－０２０３９６６－Ａ１号、及び米国特許公開第２００７－０２０８２４５－Ａ１号（これらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）により詳細に記載されている。
１つ以上の中継器、受信器、及び／またはディスプレイデバイス、例えばキーフォブ中継器１１０、医療デバイス受信器１１１（例えば、インスリン送達デバイス及び／もしくは専用グルコースセンサ受信器）、スマートフォン１１２、ポータブルコンピュータ１１３等は、電子機器ユニットに動作可能に接続され、これが本明細書ではトランスミッタ及び／またはセンサ電子機器本体とも称される、電子機器ユニット５００からデータを受信し、いくつかの実施形態では、データを電子機器ユニット５００に送信する。例えば、センサデータは、センサ電子機器ユニット５００からキーフォブ中継器１１０、医療デバイス中継器１１１、スマートフォン１１２、ポータブルコンピュータ１１３等のうちの１つ以上に送信され得る。一実施形態では、ディスプレイデバイスは、電子機器ユニット５００からのデータ流を送信、受信、及び同期するように一緒に機能する、ＲＦトランシーバ（図示せず）に動作可能に接続された水晶結晶を有する入力モジュールを含む。しかしながら、入力モジュールは、電子機器ユニット５００からデータを受信することができる任意の様式で構成され得る。一旦受信されると、入力モジュールは、データ流を、下でより詳細に記載されるように、そのデータ流を処理するプロセッサに送信する。プロセッサは、データを記憶する、データ流を分析する、分析物センサデータを較正する、分析物値を推定する、推定分析値を時間対応する測定分析値と比較する、推定分析値の変動を分析する、データをダウンロードする、及び分析物値、プロンプト、メッセージ、警告、アラーム等を提供することによってユーザインターフェースを制御する等の処理を行う中央制御ユニットである。プロセッサは、本明細書に記載の処理を行うハードウェアを含み、例えば、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）は、データの永久的または半永久的記憶、センサＩＤ（センサ識別子）、受信器ＩＤ（受信器識別子）等のデータの記憶、ならびにデータ流を処理するためのプログラミング（例えば、本明細書の別の場所に記載される推定及び他のアルゴリズムを行うためのプログラミング）を提供し、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）は、システムのキャッシュメモリを記憶し、データ処理に役立つ。プロセッサと統合され得る、及び／または動作可能に接続され得る出力モジュールは、電子機器ユニットから受信したセンサデータに基づいて出力を生成するためのプログラミング（及びプロセッサ内で発生した任意の処理）を含む。
いくつかの実施形態では、分析物値は、ディスプレイデバイス上に表示される。いくつかの実施形態では、プロンプトまたはメッセージは、ディスプレイデバイス上に表示されて基準外れ値、基準分析物値の要求、治療推薦、推定分析物値からの測定分析物値の偏差等の情報をユーザに伝達することができる。さらに、較正または較正のトラブルシューティングを通じてユーザをガイドするために、プロンプトが表示され得る。
さらに、出力モジュールからのデータ出力は、受信器と外部デバイスとの間に有線または無線の一方向または双方向通信を提供することができる。外部デバイスは、受信器とインターフェースするまたは通信する任意のデバイスであり得る。いくつかの実施形態では、外部デバイスは、コンピュータであり、受信器は、例えば、医師によって遡及的分析のための現在または過去のデータをダウンロードすることができる。いくつかの実施形態では、外部デバイスは、モデムであり、受信器は、アラート、警告、緊急メッセージ等を、通信回線を介して医師または家族等の相手に送信することができる。いくつかの実施形態では、外部デバイスは、インスリンペンであり、受信器は、インスリン量及び時間等の治療推薦をインスリンペンに通信することができる。いくつかの実施形態では、外部デバイスは、インスリンポンプであり、受信器は、インスリン量及び時間等の治療推薦をインスリンポンプに通信することができる。外部デバイスは、例えば、ペースメーカー、埋め込み型分析物センサパッチ、他の注入デバイス、テレメトリデバイス等の他の技術または医療デバイスを含み得る。受信器は、外部デバイス及び／または任意の数の追加のデバイスと、無線周波数、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）、無線ローカルエリアネットワーク（ＷＬＡＮ）通信基準（ＩＥＥＥ８０２．１１、８０２．１５、８０２．２０、８０２．２２、及び他の８０２通信プロトコルを含む）、ＺｉｇＢｅｅ、無線（例えば、セルラー）電気通信、ページングネットワーク通信、磁気誘導、衛星データ通信、ＧＰＲＳ、ＡＮＴ、及び／または専売の通信プロトコルを含む、任意の好適な通信プロトコルを介して通信することができる。
本明細書に記載の実装は、概して、１つ以上のセンサワイヤによって構成されたセンサについて論じる。しかしながら、センサは、そのようなワイヤ形状または線形の配置に限定されないことが理解されるであろう。むしろセンサは、平面センサ、体積センサ、点センサとして、または本説明を考慮して理解される他の形状で実装され得る。
膜系
本明細書に開示される膜系は、生体液と接触した埋め込み可能なデバイスと共に使用するのに好適である。例えば、膜系は、生体液中の分析物レベルをモニタリングし、決定するためのデバイス、例えば、糖尿病を有する個体のグルコースレベルをモニタリングするためのデバイス等の埋め込み可能なデバイスと共に利用され得る。いくつかの実施形態では、分析物測定デバイスは、連続デバイスである。分析物測定デバイスは、任意の好適な検知素子を用いて、限定されないが、酵素的、化学的、物理的、電気化学的、分光光度的、旋光分析的、熱量測定的、放射測定的、免疫化学的、または同様の素子を伴うものを含む未加工信号を提供する。
以下の説明の一部は、記載の膜系及びそれらの仕様方法を含めてグルコース測定デバイスに向けられているが、これらの膜系は、グルコースを測定またはモニタリングするデバイスにおける使用に限定されない。これらの膜系は、例えば、生体液中に存在する他の分析物（例えば、コレステロール、アミノ酸、アルコール、ガラクトース、及び乳酸塩）を検出及び定量するデバイス、細胞移植デバイス（例えば、米国特許第６，０１５，５７２号、米国特許第５，９６４，７４５号、及び米国特許第６，０８３，５２３号を参照されたい）、薬物送達デバイス（例えば、米国特許第５，４５８，６３１号、米国特許第５，８２０，５８９号、及び米国特許第５，９７２，３６９号を参照されたい）等を含む、様々なデバイスのうちのいずれかでの使用に好適である。
一実施形態では、分析物測定デバイスは、米国特許第６，００１，０６７号及び米国特許公開第ＵＳ－２００５－００２７４６３－Ａ１号（参照によりそれらの全体が本明細書に記載される）を参照して記載されるセンサ等の埋め込み可能なグルコースセンサである。別の実施形態では、分析物測定デバイスは、米国特許公開第ＵＳ－２００６－００２０１８７－Ａ１号（参照によりその全体が本明細書に記載される）を参照して記載されるセンサ等のグルコースセンサである。さらに他の実施形態では、センサは、例えば、米国特許公開第ＵＳ－２００７－００２７３８５－Ａ１号、米国特許公開第ＵＳ－２００８－０１１９７０３－Ａ１号、米国特許公開第ＵＳ－２００８－０１０８９４２－Ａ１号、及び米国特許公開第ＵＳ－２００７－０１９７８９０－Ａ１号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、宿主の血管または体外に埋め込まれるように構成される。いくつかの実施形態では、センサは、例えば、米国特許公開第ＵＳ－２００５－０１４３６３５－Ａ１号、米国特許公開第ＵＳ－２００７－００２７３８５－Ａ１号、米国特許公開第ＵＳ－２００７－０２１３６１１－Ａ１号、及び米国特許公開第ＵＳ－２００８－００８３６１７－Ａ１号（参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、二重電極センサとして構成される。一代替実施形態では、連続グルコースセンサは、例えば、Ｓａｙらの米国特許第６，５６５，５０９号に記載のセンサ等のセンサを含む。別の代替実施形態では、連続グルコースセンサは、例えば、Ｂｏｎｎｅｃａｚｅらの米国特許第６，５７９，６９０号またはＳａｙらの米国特許第６，４８４，０４６号を参照して記載されるセンサ等の皮下センサを含む。別の代替実施形態では、連続グルコースセンサは、例えば、Ｃｏｌｖｉｎらの米国特許第６，５１２，９３９号を参照して記載されるセンサ等の再補充可能な皮下センサを含む。なお別の代替実施形態では、連続グルコースセンサは、例えば、Ｓｃｈｕｌｍａｎらの米国特許第６，４７７，３９５号を参照して記載されるセンサ等の血管内センサを含む。別の代替実施形態では、連続グルコースセンサは、Ｍａｓｔｒｏｔｏｔａｒｏらの米国特許第６，４２４，８４７号を参照して記載されるセンサ等の血管内センサを含む。いくつかの実施形態では、電極システムは、Ｗａｒｄの米国特許第７，１５７，５２８号、Ｗａｒｄらの米国特許第６，２１２，４１６号、Ｓｃｈｕｌｍａｎらの米国特許第６，１１９，０２８号、Ｌｅｓｈｏの米国特許第６，４００，９７４号、Ｂｅｒｎｅｒらの米国特許第６，５９５，９１９号、Ｋｕｒｎｉｋらの米国特許第６，１４１，５７３号、Ｓｕｎらの米国特許第６，１２２，５３６号、Ｖａｒａｌｌらの欧州特許公開第１１５３５７１号、Ｃｏｌｖｉｎらの米国特許第６，５１２，９３９号、Ｓｌａｔｅらの米国特許第５，６０５，１５２号、Ｂｅｓｓｍａｎらの米国特許第４，４３１，００４号、Ｇｏｕｇｈらの米国特許第４，７０３，７５６号、Ｈｅｌｌｅｒらの米国特許第６，５１４，７１８号、Ｇｏｕｇｈらの米国特許第５，９８５，１２９号、ＣａｄｕｆｆのＰＣＴ国際公開第ＷＯ４／０２１８７７号、Ｍａｌｅｙらの米国特許第５，４９４，５６２号、Ｈｅｌｌｅｒらの米国特許第６，１２０，６７６号、及びＧｕｙらの米国特許第６，５４２，７６５号等の様々な既知のインビボ分析物センサまたはモニタのうちのいずれかと共に使用され得る。一般に、開示される実施形態が様々な連続分析物測定デバイス構成に適用可能であることが理解される。
いくつかの実施形態では、長期センサ（例えば、完全に埋め込み可能であるかまたは血管内）は、約３０日以下～約１年以上の期間（例えば、センサセッション）にわたって機能するように構成され、配置される。いくつかの実施形態では、短期センサ（例えば、経皮的または血管内であるもの）は、約数時間～約３０日の期間、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９日の期間（例えば、センサセッション）を含む）にわたって機能するように構成され、配置される。本明細書で使用される場合、「センサセッション」という用語は、広義の用語であり、センサが宿主に適用される（例えば、埋め込まれる）、またはセンサ値を得るために使用される期間を指すが、これに限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、センサセッションは、センサ埋め込み（例えば、皮下組織へのセンサの挿入、及びセンサを宿主の循環系と流体連通するように配置することを含む）の時点からセンサが除去される時点に及ぶ。
一般に、膜系は、複数のドメイン、例えば、電極ドメイン、干渉ドメイン、酵素ドメイン、拡散抵抗ドメイン、及びバイオインターフェースドメインを含む。膜系は、既知の薄膜技法（例えば、蒸着、スプレー、電着、浸漬、刷毛コーティング、フィルムコーティング、液滴コーティング等）を使用して、曝露された電気活性表面上に堆積され得る。膜材料堆積に続いて、追加のステップ、例えば、乾燥、焼成、及び硬化（例えば、ＵＶ硬化、熱硬化、湿気硬化、放射線硬化等）を適用して、機械特性、信号安定性、及び選択性等のある特定の特性を強化することができる。典型的なプロセスにおいて、干渉層膜の堆積時に、酵素層は、約０．０５μｍ～約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６μｍの「ドライフィルム」厚さを有する。「ドライフィルム」厚さは、標準コーティング技法によるコーティング製剤からの硬化フィルム流延の厚さを指す。
図２Ａは、膜系３２の一実施形態を例証するセンサを通る断面図である。この特定の実施形態では、膜系は、電極層４２、酵素層４４、拡散抵抗層４６、及びバイオインターフェース層４８を含み、これらは全て、センサ３８の作用電極の周りに位置し、これらは全て、本明細書の他の箇所でより詳細に記載されている。いくつかの実施形態では、一体型拡散抵抗ドメイン及びバイオインターフェース層が、膜系に含まれ得る（例えば、両方の層の機能性が１つのドメインに組み込まれる）。いくつかの実施形態では、センサは、短期埋め込み（例えば、約１～３０日）のために構成される。しかしながら、膜系３２は、例えば、ドメインのうちの１つ以上のみ、または追加のドメインを含むことによって、他のデバイスでの使用のために修飾され得る。
図２Ｂは、膜系３２の別の実施形態を例証する、センサの一実施形態を通る断面図である。この特定の実施形態では、膜系は、干渉低減または遮断層４３、酵素層４４、拡散抵抗層４６、及びセンサ３８の作用電極の周りに位置するバイオインターフェース層４８を含み、これらの全ては、本明細書の別の場所でより詳細に説明される。
図２Ｃは、膜系３２のさらに別の実施形態を例証する、センサの一実施形態を通る断面図である。この特定の実施形態では、膜系は、干渉低減または遮断層４３、酵素層４４、及びセンサの作用電極の周りに位置する一体型拡散抵抗／バイオインターフェース層４７を含み、これらの全ては、本明細書の別の場所でより詳細に説明される。
いくつかの実施形態では、膜系は、本明細書の別の場所でより詳細に説明される表面修飾バイオインターフェースポリマーを含む、バイオインターフェース層４８を含み得る。しかしながら、いくつかの実施形態の検知膜３２は、複数のドメインまたは層、例えば、電極ドメイン（例えば、図２Ａに例証されるもの）、干渉低減もしくは遮断ドメイン（例えば、図２Ｂ及び２Ｃに例証されるもの）、または細胞破壊ドメイン（図示せず）、例えば、本明細書の他の箇所及び米国特許公開第ＵＳ－２００６－００３６１４５－Ａ１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）により詳細に記載されるものも含み得る。
例えば、他のセンサに対して修飾される検知膜は、より少ない層または追加の層を含み得ることが理解される。例えば、いくつかの実施形態では、膜系は、１つの電極層、１つの酵素層、及び２つのバイオインターフェース層を含み得るが、他の実施形態では、膜系は、１つの電極層、２つの酵素層、及び１つのバイオインターフェース層を含み得る。いくつかの実施形態では、バイオインターフェース層は、拡散抵抗ドメインとして機能するように構成され、下にある膜層への分析物（例えば、グルコース）の流動を制御することができる。
いくつかの実施形態では、検知膜の１つ以上のドメインは、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン－コ－テトラフルオロエチレン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリカーボネート、生体安定性ポリテトラフルオロエチレン、ホモポリマー、コポリマー、ポリウレタンのターポリマー、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、セルロースポリマー、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）ならびにそれらのコポリマー及びブレンド、ポリスルホン及びそのブロックコポリマー（例えば、ジブロック、トリブロック、交互、ランダム、及びグラフトコポリマーを含む）等の材料から形成され得る。
いくつかの実施形態では、検知膜は、既知の薄膜または厚膜技法（例えば、スプレー、電着、浸漬等）を使用して、電極材料の電気活性表面上に堆積され得る。作用電極上に位置する検知膜は、基準電極上に位置する検知膜と同じ構造を有する必要がないことが理解されるべきであり、例えば、作用電極上に堆積された酵素ドメインは、必ずしも基準電極または対電極上に堆積される必要はない。
図２Ａ～２Ｃに例証される例示的な実施形態は、膜系を周方向に延在させることを伴うが、本明細書に記載される膜は、任意の平面または非平面表面に適用され得る。
図３Ａ～３Ｃは、細長い導電体４０２を含む、連続分析物センサ４００のインビボ部分の実施形態を例証する。細長い導電体４０２は、コア４１０（図３Ｂを参照されたい）と、そのコアを少なくとも部分的に取り囲む第１層４１２と、を含む。第１層は、作用電極（例えば、窓４０６内に位置する）と、その作用電極上に位置する膜４０８と、を含む。いくつかの実施形態では、コア及び第１層は、単一材料（例えば、白金等）であり得る。いくつかの実施形態では、細長い導電体は、少なくとも２つの材料の複合体、例えば２つの導電性材料の複合体、または少なくとも１つの導電性材料及び少なくとも１つの非導電性材料の複合体である。いくつかの実施形態では、細長い導電体は、複数の層を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも２つの同心層または環状層、例えば第１の材料で形成されたコア及び第２の材料で形成された第１層がある。しかしながら、いくつかの実施形態では、追加の層が含まれ得る。いくつかの実施形態では、層は、同軸である。
細長い導電体は、長く薄いが、可撓性かつ強力であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、細長い導電体の最小寸法は、約０．１インチ、０．０７５インチ、０．０５インチ、０．０２５インチ、０．０１インチ、０．００４インチ、または０．００２インチ未満である。細長い導電体は、図３Ａ～３Ｃに円形断面を有するとして例証されているが、他の実施形態では、細長い導電体の断面は、卵形、矩形、三角形、多角形、星形、Ｃ形、Ｔ形、Ｘ形、Ｙ形、不規則等であり得る。一実施形態では、導電ワイヤ電極は、コアとして用いられる。そのようなクラッド電極に、２つの追加の導電層が付加されてもよい（例えば、電気分離のために提供される絶縁層を介在させることで）。導電層は、任意の好適な材料で構成され得る。ある特定の実施形態では、ポリマーまたは他の結合剤中に導電粒子（すなわち、導電性材料の粒子）を含む導電層を用いることが望ましい場合がある。
細長い導電体を形成するために使用される材料（例えば、ステンレス鋼、チタン、タンタル、白金、白金－イリジウム、イリジウム、ある特定のポリマー、及び／または同様のもの）は、強力かつ硬質であり得るため破損を防ぐ。いくつかの実施形態では、センサの小径は、これらの材料に、したがって全体としてセンサに可撓性を提供する。故に、センサは、周囲組織によってそれに加えられる繰り返し力に耐えることができる。
構造支持、弾性、及び可撓性を提供することに加えて、いくつかの実施形態では、コア４１０またはそのコンポーネントは、作用電極からセンサ電子機器（図示せず）への電気信号のための電導を提供する。いくつかの実施形態では、コア４１０は、ステンレス鋼、チタン、タンタル、導電性ポリマー、及び／または同様のもの等の導電性材料を含む。しかしながら、他の実施形態では、コアは、非導電性ポリマー等の非導電性材料から形成される。なお他の実施形態では、コアは、複数の材料層を含む。例えば、一実施形態では、コアは、内部コア及び外部コアを含む。さらなる実施形態では、内部コアは、第１の導電性材料で形成され、外部コアは、第２の導電性材料で形成される。例えば、いくつかの実施形態では、第１の導電性材料は、ステンレス鋼、チタン、タンタル、導電性ポリマー、合金、及び／または同様のものであり、第２の導電性材料は、コアと第１層との間に電導を提供するように、及び／または第１層をコアに付着させるように選択される導電性材料である（すなわち、第１層が、コア材料に良好に付着しない材料で形成される場合）。別の実施形態では、コアは、非導電性材料（例えば、非導電性金属及び／または非導電性ポリマー等）で形成され、第１層は、ステンレス鋼、チタン、タンタル、導電性ポリマー、及び／または同様のもの等の導電性材料で形成される。コア及び第１層は、単一（または同じ）材料、例えば、白金であり得る。当業者であれば、追加の構成が可能であることを理解する。
図３Ａ～３Ｃを再び参照して、第１層４１２は、導電性材料で形成され得、作用電極は、第１層４１２の表面の曝露部分であり得る。したがって、第１層４１２は、作用電極に好適な電気活性表面を提供するように構成された材料であって、限定されないが、白金、白金－イリジウム、金、パラジウム、イリジウム、グラファイト、炭素、導電性ポリマー、合金、及び／または同様のもの等の材料で形成され得る。
図３Ｂ及び図３Ｃに例証されるように、第２層４０４は、第１層４１２の少なくとも一部分を取り囲み、それにより作用電極の境界を定義する。いくつかの実施形態では、第２層４０４は、絶縁体として機能し、ポリイミド、ポリウレタン、パリレン、または任意の他の既知の絶縁材料等の絶縁材料で形成される。例えば、一実施形態では、第２層は、第１層上に配設され、作用電極が窓４０６を介して曝露されるように構成される。いくつかの実施形態では、コア、第１層、及び第２層を含む細長い導電体が提供される。第２層の一部分を除去して窓４０６を形成することができ、それによって作用電極の電気活性表面（すなわち、第１層４１２の曝露表面）が曝露される。いくつかの実施形態では、第２層及び（任意に）第３層の一部分を除去して窓４０６を形成することができ、そのようにして作用電極を曝露する。細長い導電体の１つ以上の層からのコーティング材料の除去（例えば、作用電極の電気活性表面を曝露する）は、手、エキシマレーザー処理、化学エッチング、レーザーアブレーション、グリットブラスト処理等によって行うことができる。
センサは、導電性材料を含む第３層４１４をさらに含み得る。例えば、第３層４１４は、銀含有材料で形成され得る基準電極を含み得、第２層４０４（すなわち、絶縁体）の上に適用される。
細長い導電体４０２は、コア４１０と第１層４１２との間に位置する１つ以上の中間層（図示せず）をさらに含み得る。例えば、中間層は、絶縁体、導体、ポリマー、及び／または接着剤のうちの１つ以上であり得る。
銀／塩化銀層の厚さと絶縁体（例えば、ポリウレタンまたはポリイミド等）層の厚さとの比は、欠陥センサ（例えば、意図したより深く切り込み、それにより電気活性表面を意図せず曝露するエッチングプロセスから生じる欠陥に起因する）、ある特定の誤差（すなわち、エッチングプロセスと関連した誤差）を許容にするように制御され得ることが企図される。この比は、使用されるエッチングプロセスの種類に応じて、それがレーザーアブレーションであるか、グリットブラスト処理であるか、化学エッチングであるか、またはいくつかの他のエッチング方法であるかによって異なり得る。レーザーアブレーションを行って銀／塩化銀層及びポリウレタン層を除去する一実施形態では、銀／塩化銀層の厚さとポリウレタン層の厚さとの比は、約１：５～約１：１、または約１：３～約１：２であり得る。
いくつかの実施形態では、コア４１０は、非導電性ポリマーを含み、第１層４１２は、導電性材料を含む。そのようなセンサ構成は、典型的に高価な材料を安価な材料で置き換えるという点で、低減した材料コストを有利に提供する。例えば、コア４１０は、白金、白金－イリジウム、金、パラジウム、イリジウム、グラファイト、炭素、導電性ポリマー、及び合金等の導電性材料、またはそれらの組み合わせでコーティング及び／またはメッキされ得る、ナイロンまたはポリエステルのフィラメント、ストリング、またはコード等の非導電性ポリマーで形成され得る。
図３Ｃ及び図３Ｄに例証されるように、センサは、例えば図２Ａ～２Ｃを参照して、本明細書の別の場所で論じられるもの等の膜４０８も含み得る。膜４０８は、本明細書の別の場所に記載される酵素層（図示せず）を含み得る。例えば、酵素層は、分析物と反応するように構成された触媒または酵素を含み得る。例えば、酵素層は、グルコースオキシダーゼを含む固定化酵素層であり得る。他の実施形態では、酵素層に、例えば、ガラクトースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、アルコールオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼ、またはウリカーゼを含む他のオキシダーゼを含浸させることができる。
図３Ｂは、細長い導電体４０２または細長い本体の実施形態を例証する概略図であり、細長い導電体は、本明細書の別の場所でより詳細に説明されるように、少なくとも２つの材料及び／または導電性材料の層から形成される。「電極」という用語は、本明細書において、分析物を検出する電気活性表面を含む、細長い導電体を指すように使用され得る。いくつかの実施形態では、細長い導電体は、電気活性表面（すなわち、作用電極）とセンサ電子機器（図示せず）との間に電気接続を提供する。ある特定の実施形態では、各電極（すなわち、上に電気活性表面が位置する細長い導電体）は、約０．００１インチ以下～約０．０１インチ以上の直径を有する細いワイヤから形成される。各電極は、例えば、メッキ絶縁体、メッキワイヤ、またはバルク導電性材料から形成され得る。例えば、いくつかの実施形態では、作用電極を形成するために使用されるワイヤ及び／または細長い導電体は、直径約０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０１５、０．０２、０．０２５、０．０３、０．０３５、０．０４、または０．０４５インチである。
さらに、第１層は、電気活性表面（すなわち、窓４０６を通じて曝露された部分）を含み得る。曝露された電気活性表面は、作用電極であり得る。例えば、センサが酵素的電気化学分析物センサである場合、分析物は、電気活性表面の少なくとも一部分を被覆する膜内で酵素と酵素的に反応する。この反応は、電気活性表面において測定可能な電流として検出される、電子（ｅ－）を生成することができる。例えば、グルコースオキシダーゼが過酸化水素を副産物として生成するグルコースの検出において、過酸化水素は、２つの陽子（２Ｈ＋）、２つの電子（２ｅ－）、及び１つの酸素分子（Ｏ２）を生成する作用電極の表面と反応し、これが検出される電流を生成する。
図３Ａを参照して前述され、図３Ｃに例証されるように、絶縁体４０４は、細長い導電体４０２の少なくとも一部分に配設される。いくつかの実施形態では、センサは、細長い本体が、コア４１０及び第１層４１２を含み、第１層４１２の一部分が、絶縁体４０４の窓４０６を介して曝露されるように構成され、配置される。他の実施形態では、センサは、細長い本体４０２が、絶縁体４０４に埋め込まれたコア４１０を含み、コア４１０の一部分が、絶縁体４０４の窓４０６を介して曝露されるように構成され、配置される。例えば、絶縁材料は、第１層４１２の表面（またはコア４１０の表面）の少なくとも一部分が曝露されたままであるように設計された構成で、細長い本体４０２に（例えば、スクリーンプリント、インクジェットプリント、及び／またはブロックプリントによって）適用され得る。例えば、絶縁材料は、細長い本体４０２の一部分を被覆しないパターンでプリントされ得る。あるいは、細長い本体４０２の一部分は、絶縁材料の適用前にマスクされ得る。絶縁材料適用後のマスクの除去は、細長い本体４０２の一部分を曝露し得る。
いくつかの実施形態では、絶縁材料４０４は、ポリマー、例えば、非導電性（すなわち、誘電）ポリマーを含む。浸漬コーティング、スプレーコーティング、蒸着、プリント、ならびに／または他の薄膜及び／もしくは厚膜コーティングもしくは堆積技法を使用して、絶縁材料を細長い本体４０２及び／またはコア４１０上に堆積させることができる。例えば、いくつかの実施形態では、絶縁材料は、約５μｍ未満、または約５、約１０、もしくは約１５μｍ～約２０、約２５、約３０、もしくは約３５μｍ以上の厚さの層として適用される。絶縁体は、本明細書の別の場所に記載されるように、単一材料層として、または同じもしくは異なる材料で構成された２つ以上の層として適用され得る。あるいは、導電性コアは、絶縁体のコーティングを必要としない。いくつかの実施形態では、絶縁材料は、分析物センサ（すなわち、作用電極）の電気活性表面を定義する。例えば、導電性コアの表面（例えば、第１層４１２の一部分等）は、絶縁体適用の間に曝露されたままであり得るか、または上記のように、適用された絶縁体の一部分が除去されて、導電性コアの表面の一部分を曝露することができる。
センサが絶縁された細長い本体または導電性構造上に配設された絶縁体を有するいくつかの実施形態では、絶縁材料の一部分は、電気活性表面を曝露するために、例えば、手、エキシマレーザー処理、化学エッチング、レーザーアブレーション、グリットブラスト処理（例えば、重炭酸ナトリウムまたは他の好適なグリットを用いる）等によって剥離され得るかまたは他の方法で除去され得る。例示的な一実施形態では、グリットブラスト処理を実装して、例えば、ポリマー材料を切断するのに十分に硬いが、下にある金属電極（例えば、白金電極）への損傷を最小限に抑えるまたは回避するのに十分に柔らかい、グリット材料を利用することによって電気活性表面（複数可）を曝露する。様々な「グリット」材料（例えば、砂、タルク、クルミ殻、粉砕したプラスチック、海塩等）を使用することができ、いくつかの実施形態では、重炭酸ナトリウムは、例えば下にある白金導体を損傷することなく、例えばパリレンコーティングを切断するのに十分に硬いため、有利なグリット材料である。重炭酸ナトリウムブラスト処理の付加的な利点には、それがポリマー層を剥離するため、金属に対するその研磨作用が含まれ、それにより、他の方法では必須であり得る洗浄ステップを排除する。あるいは、電極または他の導電体の一部分は、曝露された電気活性表面積を維持するために、絶縁体を堆積させる前にマスクされ得る。
作用電極の電気活性表面は、絶縁体４０４における窓４０６の形成によって曝露され得る。作用電極の電気活性窓４０６は、分析物の濃度を測定するように構成され得る。
いくつかの実施形態では、銀ワイヤは、センサの上に形成される、及び／またはその中に製造され、後に塩化されて銀／塩化銀基準電極を形成する。有利に、本明細書に記載される銀ワイヤの塩化は、良好なインビボ性能を有する基準電極の製造を可能にする。銀／塩化銀を形成するための銀の塩化の分量及び量を制御することにより、いくつかの実施形態では、改善された間断、基準電極の安定性、及び延長された寿命を得ることができる。さらに、上述される塩化銀の使用は、基準電極の比較的安価かつ簡単な製造を可能にする。
図３Ｂ及び図３Ｃを参照して、基準電極４１４は、本明細書の別の場所でより詳細に論じられるように、絶縁材料４０４の少なくとも一部分にわたって適用された銀含有材料（例えば、銀／塩化銀）を含み得る。例えば、銀含有材料は、本明細書の別の場所に記載されるように、浸漬、スプレー、プリント、電着、蒸着、スピンコーティング、及びスパッタ堆積等であるが、それらに限定されない薄膜及び／または厚膜技法を使用して適用され得る。例えば、銀または塩化銀含有塗料（または類似製剤）を、絶縁された導電コアのリールに適用することができる。あるいは、絶縁された細長い本体（またはコア）のリールは、単一ユニット片に切断され（すなわち、「単一化」）、銀含有インクがその上にパッドプリントされる。さらに他の実施形態では、銀含有材料は、銀箔として適用される。例えば、接着剤を、絶縁された細長い本体に適用することができ、次いでその周りに銀箔を巻き付けることができる。あるいは、センサをＡｇ／ＡｇＣｌ粒子で巻き、それにより十分な量の銀が、粒子が基準電極として機能するように、接着剤に固着する、及び／または埋め込まれる、及び／または他の方法で接着する。いくつかの実施形態では、センサの基準電極は、センサが分析物を少なくとも３日間測定及び／または検出するのに十分な量の塩化銀を含む。
ある特定の実施形態では、バイオインターフェース層は、バイオインターフェースポリマーで形成される。バイオインターフェースポリマーは、ポリ双性イオンである。バイオインターフェースポリマーは、ポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントも含み得る。例えば、バイオインターフェースポリマーは、ポリウレタンコポリマー、例えばポリエーテル－ウレタン－尿素、ポリカーボネート－ウレタン、ポリエーテル－ウレタン、シリコーン－ポリエーテル－ウレタン、シリコーン－ポリカーボネート－ウレタン、ポリエステル－ウレタン、ポリウレタン－尿素等を含み得る。これらのポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントは、水素結合を多く含む部分であるポリイソシアネート及び短鎖ポリオールまたはポリアミンから形成された尿素及び／またはウレタン結合を含むため、これらのセグメントは、本明細書において「ハードセグメント」と称される。これらのセグメントはまた、比較的疎水性であり得る。ポリウレタン及び／またはポリ尿素ハードセグメントに加えて、開示されるバイオインターフェースポリマーは、比較的不良な水素結合を有するソフトセグメントも含み得る。ソフトセグメントは、通常はポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアリーレン、及びポリアルキレン等のポリオールで構成される。ソフトセグメントは、疎水性または親水性のいずれかであり得る。ある特定の実施形態では、バイオインターフェース層は、バイオインターフェースポリマーで形成され、バイオインターフェースポリマーは、ポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントならびに１つ以上の双性イオン繰り返し単位を含む。いくつかの実施形態では、バイオインターフェースポリマーは、ポリマーに組み込まれたベタイン基及び非イオン親水性ポリエチレンオキシドセグメントを有するポリウレタン尿素で形成される。
ある特定の実施形態では、酵素層は、酵素層ポリマー及び活性酵素で形成され、酵素層ポリマーは、ポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメント、ならびに１つ以上の双性イオン繰り返し単位を含む。いくつかの実施形態では、酵素層コーティングは、ポリマーに組み込まれたカルボキシルベタイン基及び非イオン親水性ポリエチレンオキシドセグメントを有するポリウレタン尿素で形成され、ポリウレタン尿素ポリマーは、所定のコーティング製剤による有機または非有機溶媒系中に溶解され、イソシアネート架橋剤で架橋され、約５０℃の中程度の温度で硬化する。溶媒系は、ポリマーの分解または分散を助けるための単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。溶媒は、重合媒質として選択されるもの、または重合が完了した後に添加されるものであり得る。溶媒は、好ましくは、乾燥を促進するためにより低い沸点を有し、酵素を変性させる能力が低く、埋め込み適用に対する毒性の低いものから選択される。これらの溶媒の例には、水、脂肪族ケトン、エステル、エーテル、アルコール、炭水化物等が含まれる。酵素層の最終厚さ及び溶液粘度（ポリマー固体のパーセントに関連した）に応じて、コーティングは、所望の厚さを構築するための浸漬等の選択されたプロセスの単一ステップまたは複数の繰り返しステップで適用され得る。なお他の実施形態では、酵素層ポリマーは、ポリマーに組み込まれたカルボン酸基及びカルボキシルベタイン基ならびに非イオン親水性ポリエチレンオキシドセグメントを有するポリウレタン尿素で形成され、ポリウレタン尿素ポリマーは、コーティング製剤中の有機または非有機溶媒系中に分解され、カルボジイミド（例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）で架橋され、約５０℃の中程度の温度で硬化する。多官能性アジリジン等の他の架橋剤も使用され得る。
他の実施形態では、酵素層は、ポリマーに組み込まれたスルホベタイン基及び非イオン親水性ポリエチレンオキシドセグメントを有するポリウレタン尿素で形成され、ポリウレタン尿素ポリマーは、所定のコーティング製剤による有機または非有機溶媒系中に分解され、イソシアネート架橋剤で可溶され、約５０℃の中程度の温度で硬化する。溶媒系は、ポリマーの分解または分散を助けるための単一の溶媒または溶媒の混合物であり得る。溶媒は、重合媒質として選択されるもの、または重合が完了した後に添加されるものであり得る。溶媒は、好ましくは、乾燥を促進するためにより低い沸点を有し、埋め込み適用に対する毒性の低いものから選択される。これらの溶媒の例には、脂溶性ケトン、エステル、エーテル、アルコール、炭水化物等が含まれる。酵素層の最終厚さ及び溶液粘度（ポリマー固体のパーセントに関連した）に応じて、コーティングは、所望の厚さを構築するための浸漬等の選択されたプロセスの単一ステップまたは複数の繰り返しステップで適用され得る。なお他の実施形態では、酵素層ポリマーは、ポリマーに組み込まれた不飽和炭化水素基及びスルホベタイン基ならびに非イオン親水性ポリエチレンオキシドセグメントを有するポリウレタン尿素で形成され、ポリウレタン尿素ポリマーは、コーティング製剤中の有機または非有機溶媒系中に分解され、開始剤の存在下で、ＵＶ、ＬＥＤ光、電子ビーム等を含む熱または照射で架橋され、約５０℃の中程度の温度で硬化する。不飽和炭化水素の例には、アリル基、ビニル基、アクリレート、メタクリレート、アルケン、アルキン等が含まれる。
センサ電子機器
一般に、分析物センサシステムは、宿主における分析物レベルと関連したデータの測定及び処理を可能にするハードウェア、ファームウェア、またはソフトウェアを含み得る、「コンピュータシステム」とも称される、それと関連した電子機器を有する。電気化学センサの例示的な一実施形態では、電子機器は、ポテンショスタット、電力をセンサに提供するための電源、及び信号処理に有用な他のコンポーネントを含む。追加の実施形態では、電子機器のうちの一部または全ては、センサまたは電子機器の他の部分と有線または無線で通信し得る。例えば、デバイス上に配設されたポテンショスタットは、ベッドサイドにある残りの電子機器（例えば、プロセッサ、レコーダ、トランスミッタ、受信器等）に配線され得る。別の例では、電子機器のある部分が、例えば赤外線（ＩＲ）または無線周波数（ＲＦ）によって電子機器（例えば、受信器）の別の部分に無線接続される。電子機器の他の実施形態が、米国特許公開第ＵＳ－２００５－０１９２５５７－Ａ１号、米国特許公開第ＵＳ－２００５－０２４５７９５－Ａ１号、米国特許公開第ＵＳ－２００５－０２４５７９５－Ａ１号、米国特許公開第ＵＳ－２００５－０２４５７９５－Ａ１号、米国特許公開第ＵＳ－２００８－０１１９７０３－Ａ１号、及び米国特許公開第ＵＳ－２００８－０１０８９４２－Ａ１号（これらは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のもの等のセンサデータ出力の提供に有用であり得ることが企図される。
好ましい一実施形態では、ポテンショスタットは、電極（複数可）（例えば本明細書の別の場所に記載される）に動作可能に接続され、宿主における（アナログ部分とも称される）分析物濃度を示す電流信号の測定を可能にするようにセンサを偏向させる。いくつかの実施形態では、ポテンショスタットは、電流を電圧に変換する抵抗器を含む。いくつかの代替実施形態では、例えば、電荷カウントデバイスを使用して、測定電流を連続的に統合するように構成された電流・周波数変換器が提供される。いくつかの実施形態では、電子機器は、処理用の「カウント」とも称される、アナログ信号をデジタル信号にデジタル化するＡ／Ｄ変換器を含む。したがって、結果として得られるカウントでの未加工データ流（未加工センサデータとも称される）は、ポテンショスタットによって測定された電流に直接関連する。
一般に、電子機器は、センサシステムの処理を制御する中央制御ユニットを含む、プロセッサモジュールを含む。いくつかの実施形態では、プロセッサモジュールは、マイクロプロセッサを含むが、マイクロプロセッサ以外のコンピュータシステムを使用して、本明細書に記載されるデータを処理することができ、例えばＡＳＩＣを、センサの中央処理の一部または全てに使用することができる。プロセッサは、典型的には、データの半永久的記憶、例えば、センサ識別子（ＩＤ）等のデータの記憶及びデータ流を処理するためのプログラミング（例えば、米国特許公開第ＵＳ－２００５－００４３５９８－Ａ１号に記載のプログラミング等のデータ平滑化または信号アーチファクトの置換のためのプログラミング）を提供する。さらにプロセッサは、システムのキャッシュメモリ、例えば最近のセンサデータを一時的に記憶するために使用され得る。いくつかの実施形態では、プロセッサモジュールは、メモリ記憶コンポーネント、例えばＲＯＭ、ＲＡＭ、動的ＲＡＭ、静的ＲＡＭ、非静的ＲＡＭ、ＥＥＰＲＯＭ、上書き可能なＲＯＭ、フラッシュメモリ等を含む。
いくつかの実施形態では、プロセッサモジュールは、未加工データ流を平滑化するように構成されたデジタルフィルタ、例えば、無限インパルス応答（ＩＩＲ）または有限インパルス応答（ＦＩＲ）フィルタを含む。概して、デジタルフィルタは、所定の時間間隔でサンプリングされるデータをフィルタリングするようにプログラムされる（サンプリングレートとも称される）。ポテンショスタットが、別個の時間間隔で分析物を測定するように構成されるいくつかの実施形態では、これらの時間間隔は、デジタルフィルタのサンプリングレートを決定する。ポテンショスタットが、例えば、上記の電流・周波数変換器を使用して分析物を連続的に測定するように構成されるいくつかの代替実施形態では、プロセッサモジュールは、収集時間とも称される所定の時間間隔でＡ／Ｄ変換器からデジタル値を要求するようにプログラミングされ得る。これらの代替実施形態では、プロセッサによって入手される値は、電流測定の継続性に起因して、収集時間にわたって有利に平均化される。したがって、収集時間は、デジタルフィルタのサンプリングレートを決定する。
いくつかの実施形態では、プロセッサモジュールは、外部ソースへの送信、例えば、受信器へのＲＦ送信のためのデータパケットを構築するように構成される。一般に、データパケットは、電子機器ユニット、受信器、または両方を識別するプリアンブルな固有の識別子（例えば、センサＩＤコード）、データ（例えば、未加工データ、フィルタリングデータ、もしくは積分値）またはエラー検出もしくは訂正を含み得る、複数のビットを含む。好ましくは、データ（送信）パケットは、約８ビット～約１２８ビット、好ましくは約４８ビットの長さを有するが、ある特定の実施形態では、より大きいまたは小さいパケットが望ましい場合がある。プロセッサモジュールは、未加工データまたはフィルタリングデータの任意の組み合わせを送信するように構成され得る。例示的な一実施形態では、送信パケットは、電子機器ユニットの固定されたプリアンブルな固有ＩＤ、単一の５分平均（例えば、積分）センサデータ値、及び巡回冗長符号（ＣＲＣ）を含む。
いくつかの実施形態では、プロセッサは、データを記憶する、データ流を分析する、分析物センサデータを較正する、分析物値を推定する、推定分析値を時間対応する測定分析値と比較する、推定分析値の変動を分析する、データをダウンロードする、及び分析物値、プロンプト、メッセージ、警告、アラーム等を提供することによってユーザインターフェースを制御する等の処理をさらに行う。そのような場合、プロセッサは、本明細書に記載の処理を行うハードウェアを含み、例えば、フラッシュメモリは、データの永久的または半永久的記憶、センサＩＤ、受信器ＩＤ等のデータの記憶、ならびにデータ流を処理するためのプログラミング（例えば、本明細書の別の場所に記載される推定及び他のアルゴリズムを行うためのプログラミング）を提供し、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）は、システムのキャッシュメモリを記憶し、データ処理に役立つ。あるいは、データ処理のある部分（例えば、本明細書の別の場所にプロセッサを参照して記載される）は、別の（例えば、遠隔）プロセッサにおいて達成することができ、それと有線または無線接続されるように構成され得る。
いくつかの実施形態では、プロセッサと統合されるかまたは動作可能に接続される出力モジュールは、センサシステムから受信したデータ流に基づいて出力を生成するためのプログラミング、及びプロセッサ内で発生したその処理を含む。いくつかの実施形態では、出力は、ユーザインターフェースを介して生成される。
干渉物質
干渉物質は、センサに偽陽性または偽陰性の分析物信号（例えば、非分析関連信号）を生成させ得る分子または他の種である。いくつかの干渉物質は、センサの電気化学的反応表面において還元または酸化されるが、他の干渉物質は、使用される酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）が測定される分析物と反応する能力を干渉する。なお他の干渉物質は、酵素（例えば、グルコースオキシダーゼ）と反応して、電気化学的に活性である副産物を生成する。干渉物質は、応答信号を誇張またはマスクする場合があり、それにより虚偽のまたは誤解を招く結果につながる。例えば、偽陽性信号は、宿主の分析物濃度（例えば、グルコース濃度）を真の分析濃度より高く見せ得る。偽陽性信号は、いくつかの従来センサにおいて臨床的に重要な問題をもたらし得る。例えば、宿主が干渉物質（例えば、アセトアミノフェン）を摂取した深刻な低血糖状況において、結果として生じる人工的に高いグルコース信号は、宿主に正常血糖または高血糖であると信じさせる可能性がある。それに応答して、宿主は、適切な一連の行動が食事を始めることである場合に、過剰なインスリンを注入することによって、または何もしないことによって、不適切な治療決定を下し得る。順に、この不適切な行動または行動しないことが、宿主にとって危険な低血糖エピソードにつながり得る。したがって、本明細書において企図されるある特定の実施形態は、分析物測定に対する干渉物質の効果を実質的に低減または排除する膜系を含む。これらの膜系は、電極の電気活性表面への干渉物質の流れを遮断または実質的に低減することができる１つ以上のドメインを含み、米国特許公開第ＵＳ－２００９－０２４７８５６－Ａ１号により詳細に記載されるように、ノイズを低減し、センサの精度を改善し得る。
ドリフト
本明細書で使用される場合、「ドリフト」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、経時的なセンサの感度の変化を指すが、これに限定されない。ドリフトは、ポリウレタン拡散抵抗ドメインを使用する実施形態では特に明らかであり得る、センサ膜系の透過性の変化によって駆動され得る。理論に束縛されるものではないが、そのようなシステムにおける透過性の変化は、表面に対してより親水性のコンポーネントをもたらす拡散抵抗ドメインポリウレタンポリマー鎖の再配置、またはそうでなければ膜系の水和中に親水性ポリマーコンポーネントへのより優れたアクセスを可能にするような再配置から生じると考えられる。このため、水和速度の増加または膜系の湿潤性の増加は、システムドリフトを低減する。
静電的に誘導された水和に起因して、双性イオン化合物のポリマー及び架橋コーティングは、ほぼ瞬間的な湿潤性を有する。以下により詳細に論じられるように、－５０℃を超えるＡＳＴＭ Ｄ３４１８を使用して測定された最低ガラス転移温度及び６０００ｐｓｉを超えるＡＳＴＭ Ｄ１７０８によって測定された最大引張強度を有するベースポリマーを含むことにより、センサドリフトの低減がもたらされ得る。ドリフトは、開始後２時間時点での１０％未満の信号変化を特徴とし得る。
膜製造
好ましい実施形態のポリマーは、スプレー、浸漬、流延、電界紡糸、蒸着、スピンコーティング、コーティング等の溶液系技法によって処理され得る。水系ポリマーエマルジョンは、溶媒系材料に使用されるものと同様の方法によって膜を形成するように製造され得る。両方の場合において、揮発性液体（例えば、有機溶媒または水）の蒸発は、ポリマーのフィルムを残す。堆積されたフィルムまたは層の架橋は、多くの方法によって多機能反応性成分を使用して行われ得る。液体系は、熱、水分、高エネルギー照射、紫外線によって、またはコーティングされる型内もしくは基材上に最終ポリマーを生成する反応を完了させることによって硬化し得る。
いくつかの実施形態では、膜の（及びセンサによって示されるセンサドリフトの程度を拡大することによる）湿潤性は、表面活性基含有ポリマー、官能基含有ポリマー、双性イオン基を有するポリマー（またはその前駆体もしくは誘導体）、及びそれらの組み合わせとの間の共有結合架橋を作ることによって調整及び／または制御され得る。架橋は、フィルム構造に対して実質的な効果を有し得、これが順にフィルム表面の湿潤性に影響を及ぼし得る。架橋は、フィルム引張強度、機械的強度、吸水速度、及び他の特性にも影響を及ぼし得る。
架橋ポリマーは、異なる架橋密度を有し得る。ある特定の実施形態では、架橋を使用して、層間の架橋を促進する。他の実施形態では、上記の架橋技法の代わりに（またはそれに加えて）、熱を使用して架橋を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、イミド及びアミド結合は、高温の結果として２つのポリマー間に形成され得る。いくつかの実施形態では、光架橋が行われて、ポリカチオン性層（複数可）とポリアニオン層（複数可）との間に共有結合を形成することができる。光架橋に対する１つの主な利点は、それがパターン形成の可能性を提供することである。ある特定の実施形態では、光架橋を使用するパターン形成を行い、フィルム構造を修飾し、そのようにして膜の湿潤性を調整する。
架橋を許容するように機能化されるドメインまたはセグメントを有するポリマーは、当該技術分野において既知の方法によって作製され得る。例えば、求電子性官能基（例えば、カルボニル、アルデヒド、無水物、エステル、アミド、イソシアノ、エポキシ、アリル、またはハロ基）を有する芳香族または脂肪族セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求核基（例えば、ヒドロキシル、アミン、尿素、ウレタン、またはチオ基）を有する架橋剤で架橋され得る。さらなる実施形態では、求核性官能基を有する芳香族または脂肪族セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求電子基を有する架橋剤で架橋され得る。なおもさらに、求核性または求電子性官能基を有する親水性セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求電子基または求核基を有する架橋剤で架橋され得る。ポリウレタン尿素上の不飽和官能基はまた、多価遊離ラジカル剤と反応させることによって架橋に使用することもできる。好適な架橋剤の非限定例には、イソシアネート、カルボジイミド、グルタルアルデヒド、アジリジン、シラン、または他のアルデヒド、エポキシ、アクリレート、フリーラジカル系剤、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）、ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（ＰＥＧＤＥ）、またはジクミルペルオキシド（ＤＣＰ）が含まれる。一実施形態では、架橋剤の総乾燥重量に対して約０．１ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％の架橋剤が添加され、成分をブレンドするときにポリマーが添加される（一例では、約１％～約１０％）。硬化プロセスの間、架橋剤の実質的に全てが反応すると考えられ、最終フィルムに検出可能な未反応の架橋剤を実質的に残さない。
本明細書に開示されるポリマーは、当該技術分野において既知の任意の方法（例えば、スプレー、塗装、浸漬コーティング、蒸着、成型、３Ｄプリント、リソグラフィ技法（例えば、フォトリソグラフ）、マイクロ及びナノピペッティングプリント技法、シルクスクリーンプリント等）を使用してフィルムに引き込まれ得るか、または表面に適用され得る混合物中に配合され得る。次いで、混合物は、高温（例えば、５０～１５０℃）で硬化され得る。他の好適な硬化方法には、例えば、紫外線またはγ照射が含まれ得る。
バイオインターフェースドメイン
バイオインターフェース層は、宿主に埋め込まれるかまたは宿主に接続されたときに（例えば、血管への対体アクセスを提供する血管内アクセスデバイスを介して）、生体液とインターフェースする（すなわち、接触する）ように構成された埋め込み可能なデバイスのドメインまたは層である。分析物センサ、例えば、宿主に埋め込まれた連続分析物センサ上に存在する場合、バイオインターフェース層は、生体材料関連炎症応答を低減することによってセンサの寿命を増加させ、センサの不正確性を減少させることができる。バイオインターフェース層の防汚性は、センサ上の細胞、タンパク質、及び他の生物学的種の蓄積を阻害し得る。いくつかの実施形態では、バイオインターフェースドメインは、２０１５年１２月３０日出願の米国仮出願第６２／２７３，１４２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のバイオインターフェースドメインで形成され得る。
本明細書に開示されるバイオインターフェース層は、機械的に頑強であり、埋め込み時の損傷を防ぎ、センサ埋め込み中の分解に耐え得る。さらに、開示されるバイオインターフェース層は、センサの応答時間または拡散抵抗層の特性に影響を及ぼさない。また、開示されるバイオインターフェース層は、大量の吸水、速い吸水、及び迅速な安定化を有し得る親水性を有し得、それによりセンサの始動に悪影響を及ぼさない。開示されるバイオインターフェース層はまた、分析物（例えば、グルコース）に対して透過性であるが、タンパク質の吸着を防ぐ。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、バイオインターフェース層４８を含む膜を含み得る（図２Ａ及び２Ｂを参照されたい）。
さらに、開示されるバイオインターフェース層は、バイオインターフェース層から局所組織への放出時に、炎症を効果的に低減または遅延することができる医薬品または生物活性剤の宿主であり得る。抗炎症剤は、ステロイド系または非ステロイド系の薬物であり得、活性酸素種（ＲＯＳ）の捕捉剤であり得る。好適な抗炎症剤には、限定されないが、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアセトメタフェン、アミノサリチル酸、アスピリン、セレコキシブ、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インターロイキン（ＩＬ）－１０、ＩＬ－６ムテイン、抗ＩＬ－６ｉＮＯＳ阻害剤（例えば、Ｌ－ＮＡＭＥまたはＬ－ＮＭＤＡ）、インターフェロン、ケトプロフェン、ケトロラク、レフルノミド、メレナム酸、ミコフェノール酸、ミゾリビン、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、及びトリメチン；ならびにコルチコステロイド、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、フルチカゾンプロピオネート、パクリタキセル、タクロリムス、トラニラスト、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、ベタメタゾンジプロピオネート、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、クロベタゾールプロピオネート、及びデキサメタゾンが含まれる。
いくつかの実施形態では、バイオインターフェース層は、少なくともセンサ膜内の生体保護層に関するその教示について、参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１４－００９４６７１号に生体保護層として記載されるポリマーを含み得る。
他の実施形態では、バイオインターフェース層は、バイオインターフェースポリマーを含み得る。バイオインターフェースポリマーは、ポリ双性イオンである。ポリ双性イオンは、ポリマー鎖の繰り返し単位が、双性イオン部分であるポリマーである。そのようなものとして、これらのポリマーは、正電荷及び負電荷の両方を有する各双性イオン繰り返し単位に起因して、同数のカチオン基及びアニオン基を有し、故に多くの場合、広いｐＨ範囲を通じて全体ゼロ電荷を有する。
ポリ双性イオンは、高分子両性電解質がアニオン基及びカチオン基を含むが、イオン基が同じ繰り返し単位の一部として互いに相関しないという点において、他の高分子両性電解質から区別される。そのため、アニオン基及びカチオン基が、互いに離れてランダム間隔で分布され得るか、または一方のイオン基がもう一方のイオン基より多くてもよい。故に、恐らくいくらか狭いｐＨ範囲であることを除いて、高分子両性電解質が正味電荷を有することは典型的である。
開示されるポリ双性イオンは、以下のｉ）～ｖｉｉ）として例証される様々な繰り返し単位を有し得、ｎは、２～１０００のある整数である。
Figure 2023022148000002
構造ｉ～ｉｖ）において、双性イオン単位は、骨格（～～～～）に接続され、電荷は、鎖に吊り下げられた側基上にある。構造ｖ）～ｖｉｉ）において、双性イオン単位は、一方または両方の電荷が鎖自体の上にあるようなものである。
構造ｉ）～ｖｉｉ）のうちのいずれかのポリ双性イオンを生成するために使用され得る好適な双性イオンモノマーの例には、
アンモニオホスフェート（ホスホベタインもしくはレシチン類似体）、アンモニオホスホネート（ホスホノベタイン）、またはアンモニオホスフィネート（ホスフィノベタイン）が含まれ、それぞれ以下の構造を有し、
Figure 2023022148000003
式中、Ｚが、分岐または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺのうちの１つ以上が、重合基で置換される。
「重合基」とは、ホモポリマーを形成するためのモノマーとそれ自体との重合またはコポリマーを形成するための異なるモノマーとの重合を許容する官能基を意味する。用いられる重合方法の種類に応じて、重合基は、アルケン、アルカイン、エポキシド、ラクトン、アミン、ヒドロキシル、イソシアネート、カルボン酸、無水物、シラン、ハロゲン化物、アルデヒド、及びカルボジイミドから選択され得る。ステップ成長重合において、官能基のマッチング対が、重合を促進するために、例えば、双性イオンモノマーを担持するジヒドロキシル基を重合するために選択され、ジイソシアネート、エポキシド、またはジカルボン酸基を含有するコモノマーが、ウレタン、エーテル、及びエステル結合で形成されたポリマーを供給するために選択され得る。
構造ｉ）～ｖｉｉ）のうちのいずれかのポリ双性イオンを生成するために使用され得る好適な双性イオンモノマーのさらなる例には、アンモニオスルホネート（スルホベタイン）、アンモニオスルフェートが含まれ、それぞれ以下の構造を有し、
Figure 2023022148000004
式中、Ｚが、分岐または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ３が独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺのうちの１つ以上が、重合基で置換され、
アンモニオカルボキシレートは、以下の構造を有し、
Figure 2023022148000005
式中、Ｚが、分岐または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ３が独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺのうちの１つ以上が、重合基で置換される。
これらのモノマーのそれぞれにおいて、Ｚは、１～１２個の原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の原子の長さを有し得、これらの値のうちのいずれかが、ある範囲の上端点または下端点を形成し得る。
これらのモノマーは、例えば、Ｌａｓｃｈｅｗｓｋｙ，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒｓ，」Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ６：１５４４－１６０１，２０１４において詳述されるように、当業者に既知の方法によって調製され得る。ある特定の例では、開示されるポリ双性イオンは、上に開示される双性イオンモノマーのうちのいずれかから得られる繰り返し双性イオン単位を有し得る。
バイオインターフェースポリマーはまた、ポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントを含み得る。例えば、バイオインターフェースポリマーは、ポリウレタンコポリマー、例えばポリエーテル－ウレタン－尿素、ポリカーボネート－ウレタン、ポリエーテル－ウレタン、シリコーン－ポリエーテル－ウレタン、シリコーン－ポリカーボネート－ウレタン、ポリエステル－ウレタン、ポリウレタン－尿素等を含み得る。これらのポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントは、水素結合を多く含む部分であるポリイソシアネート及び短鎖ポリオールまたはポリアミンから形成された尿素及び／またはウレタン結合を含むため、これらのセグメントは、本明細書において「ハードセグメント」と称される。これらのセグメントはまた、比較的疎水性であり得る。
ポリウレタン及び／またはポリ尿素ハードセグメントに加えて、開示されるバイオインターフェースポリマーは、比較的不良な水素結合を有するソフトセグメントも含み得る。ソフトセグメントは、通常はポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアリーレン、及びポリアルキレン等のポリオールで構成される。ソフトセグメントは、疎水性または親水性のいずれかであり得る。
ある特定の実施形態に有用なバイオインターフェースポリマーは、ポリマーの骨格構造上に線形または分岐ポリマーを含み得る。故に、ハードまたはソフトセグメントのいずれかは、分岐または線形骨格を含み得る。
双性イオンモノマーは、本明細書に記載されるように、ハードもしくはソフトセグメントのいずれか、または両方の一部であり得る。
いくつかの実施形態では、バイオインターフェースポリマーのハードセグメント部分は、約５重量％～約５０重量％のポリマー、時には約１５重量％～２０重量％、また他の時には約２５重量％～４０重量％を含み得る。ハードセグメントは、約１６０ダルトン～約１０，０００ダルトン、また時には約２００ダルトン～約２，０００ダルトンの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、ソフトセグメントの分子量は、約２００ダルトン～約１０，０００，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約５，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約２，０００ダルトンであり得る。
述べられたように、ハードセグメントは、ポリウレタンまたはポリ尿素であり得る。ポリウレタンは、ジイソシアネート及び二官能性ヒドロキシル含有材料の縮合反応によって生成されたポリマーである。ポリ尿素は、ジイソシアネート及び二官能性アミン含有材料の縮合反応によって生成されたポリマーである。好ましいジイソシアネートには、約４～約９メチレン単位を含有する脂肪族ジイソシアネートが含まれる。ジイソシアネートを含有する脂環式部分はまた、好ましい実施形態の膜のポリマー及びコポリマーコンポーネントの調製において有用であり得る。
バイオインターフェースポリマーの調製において使用されるソフトセグメントは、それを通る分析物（例えば、グルコース）の透過性をもたらすのに有用であり得る、多官能性脂肪族ポリオール、多官能性脂肪族または芳香族アミン等であり得、例えば、ポリオキサゾリン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、ポリイミン、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ＰＥＧ－コ－ＰＰＯジオール、シリコーン－コ－ＰＥＧジオール、シリコーン－コ－ＰＰＯジオール、ポリエチルアクリレート（ＰＥＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びそれらの変型（例えば、ＰＶＰ酢酸ビニル）を含み得、ここでＰＥＧ及びその変型は、それらの親水性のために好適であり得る。
実施形態のうちのいくつかでは、バイオインターフェースポリマーのソフトセグメント部分は、約５重量％～約５０重量％、時には約１５重量％～２０重量％、また他の時には約２５重量％～４０重量％のポリマーを含み得る。ソフトセグメントは、約１６０ダルトン～約１０，０００ダルトン、また時には約２００ダルトン～約２，０００ダルトンの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、ソフトセグメントの分子量は、約２００ダルトン～約１０，０００，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約５，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約２，０００ダルトンであり得る。
いくつかの実施形態では、ハード及びソフトセグメント、ならびに双性イオン繰り返し単位を含むバイオインターフェースポリマーは、約１０ｋＤａ～約５００，０００ｋＤａ、例えば、約１０ｋＤａ～約１００，０００ｋＤａ、約１０００ｋＤａ～約５００，０００ｋＤａ、約１０，０００ｋＤａ～約１００，０００ｋＤａ、及び約１００，０００ｋＤａ～約５００，０００ｋＤａの分子量を有し得る。
ハード及びソフトセグメントはそれぞれ、限定されないが、引張強度、屈曲寿命、弾性率等のそれらの特性のために選択され得る。例えば、ポリウレタンは、比較的強く、多くの反応経路を提供し、その特性は、連続センサの膜ドメインに対するバルク特性として有利であり得る。
述べられたように、バイオインターフェースポリマーは、１つ以上の双性イオン繰り返し単位を含み、故にこれらの基は、ポリマー骨格関して「内部」である。そのような「内部」繰り返し単位は、そのような部分が１つの位置でポリマー鎖に結合されるにすぎないため、ポリマー鎖の端部において見出される材料から区別される。開示されるバイオインターフェースポリマーは、いくつかの実施形態では、ポリマー鎖の末端に双性イオン基を有し得るが、かかる基は、鎖内で唯一の双性イオン基ではなく、骨格に少なくとも１つの内部双性イオン基が存在する。
いくつかの好ましい実施形態では、双性イオン部分は、例えば、非定常ノイズ遮断能力、間断（低減した）、電荷種を退ける能力、カチオン性またはイオン性遮断、表面湿潤性、防汚性等の望ましい特性のために選択される。いくつかの実施形態では、双性イオンまたは双性イオン前駆体は、双性イオン基として存在するが、デバイスはインビボである。そのようなものとして、これらの基は、周囲環境に対するデバイス表面の混合電荷面積を提示し、それにより、デバイスの表面水和を増加させ、非特異的タンパク質吸着及び細胞付着を潜在的に低減する。
いくつかの実施形態では、バイオインターフェースポリマーは、ポリマーの少なくとも約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％～約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、または約５５重量％の双性イオン繰り返し単位を含む。
双性イオン繰り返し単位は、カルボキシル、スルホ、またはリンベタイン化合物等のベタイン、その前駆体または誘導体（例えば、アルキルベタインまたはアミノベタイン）であり得る。これらのセグメントまたは部分は、ハードセグメント、ソフトセグメント、または両方において、バイオインターフェースポリマーに、例えば、バイオインターフェースポリマーの最大約５５重量％で組み込まれ得る。
いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる双性イオンまたは双性イオン前駆体セグメントもしくは部分が使用されるが、他の実施形態では、単一の双性イオンまたは双性イオン前駆体セグメントもしくは部分が、バイオインターフェースポリマー中で使用され得る。
バイオインターフェースポリマーのいくつかの例が、図１２に概略的に例証されている。一般に、バイオインターフェースポリマーは、１つ以上のハードセグメント及び１つ以上のソフトセグメントを含む。ハードセグメントは、脂肪族または芳香族モノマーであり得る。ソフトセグメントは、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン等の親水性または疎水性オリゴマーであり得る。双性イオン基（例えば、ベタイン）は、ソフトセグメント、ハードセグメント、または両方の一部であり得る。図１２に例証されるように、様々なハード及びソフトセグメントが存在し得、これにより、異なるセグメント、異なるセグメント長、ある特定のセグメントの官能化、ある特定のセグメントの架橋等を使用することによって、バイオインターフェースポリマーの特性の調整が許容される。いくつかの実施形態では、ハード及びソフトセグメントを含む生体適合性セグメント化ブロックポリウレタンコポリマーを、バイオインターフェース層に使用することができる。
これらの双性イオン繰り返し単位の、ポリマーへの組み込みは、ジオールまたはジアミンを（例えば、Ｚ位に）有する双性イオンモノマーを使用することによって達成され得るか、またはＲ１～Ｒ４のうちのいずれかにおいてジオールまたはジアミンに付着され得る。Ｒ１～Ｒ４におけるジオールまたはジアミンへの付着は、対応する前駆体をハロ置換ジアミンまたはハロ置換ジオールと反応させることによって達成され得る。そのようなモノマーの例が下に示され、
Figure 2023022148000006
式中、Ｗ、Ｙ、及びＺが独立して、分岐鎖または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかが、Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、アミノ、またはアルコキシルで任意に置換され得、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。特定の例では、Ｗは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。特定の例では、Ｙは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。他の例では、Ｚは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
これらの化合物は、ジイソシアネートと反応して、ポリウレタンまたはポリ尿素を形成し得る。あるいは、カルボキシレート、スルホネート、ホスフィネート、またはホスホネート部分を保護することができ、次いで重合後に保護基を除去することができる。別の代替例において、アミンは、第三級アミンであり得、次いで重合後にアルキル化によって四級化される。
別の方法は、上に示されるモノマーにおいてＺ位で置換された不飽和部分を有する双性イオンモノマーのラジカル重合を伴う。他の例では、不飽和部分がアンモニウム基に付着される双性イオンモノマーを、ラジカル重合において使用することができる。そのようなモノマーの例が下に示され、
Figure 2023022148000007
式中、Ｘが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ４であり、Ｙ及びＺが独立して、分岐鎖または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかが、ＯＨ、ハロゲン、またはアルコキシルで任意に置換され得、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ３及びＲ５が独立して、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。特定の例では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である。他の例では、Ｘは、Ｏである。さらに他の例では、Ｘは、ＮＨまたはＮＣＨ３である。特定の例では、Ｙは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。他の例では、Ｚは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
好適な双性イオンモノマーの追加の例には、Ｎ－（２－メタクリロイルオキシ）エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオプロパンスルホネート、Ｎ－（３－メタクリロイルイミノ）プロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオプロパンスルホネート、２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスファチジルコリン、及び３－（２′－ビニル－ピリジノ）プロパンスルホネートが含まれる。
他の実施形態では、バイオインターフェースポリマーは、架橋される。例えば、求電子性官能基（例えば、カルボニル、アルデヒド、無水物、エステル、アミド、イソシアネート、エポキシ、アリル、またはハロ基）を有する芳香族または脂肪族セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求核基（例えば、ヒドロキシル、アミン、尿素、ウレタン、またはチオ基）を有する架橋剤で架橋され得る。さらなる実施形態では、求核性官能基を有する芳香族または脂肪族セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求電子基を有する架橋剤で架橋され得る。なおもさらに、求核性または求電子性官能基を有する親水性セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求電子基または求核基を有する架橋剤で架橋され得る。ポリウレタン尿素上の不飽和官能基はまた、多価遊離ラジカル剤と反応させることによって架橋に使用することもできる。
好適な架橋剤の非限定例には、イソシアネート、カルボジイミド、グルタルアルデヒド、または他のアルデヒド、アジリジン、シラン、エポキシ、アクリレート、フリーラジカル系剤、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）、ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（ＰＥＧＤＥ）、またはジクミルペルオキシド（ＤＣＰ）が含まれる。一実施形態では、架橋剤の総乾燥重量に対して約０．１ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％の架橋剤が添加され、成分をブレンドするときにポリマーが添加される（一例では、約１％～約１０％）。硬化プロセスの間、架橋剤の実質的に全てが反応すると考えられ、最終層に検出可能な未反応の架橋剤を実質的に残さない。
さらに、開示されるバイオインターフェース層は、非共有相互作用によってポリマーネットワーク内に捕捉されたまたは埋め込まれた双性イオンを有し得る。故に、さらなる実施形態では、開示されるバイオインターフェース層は、バイオインターフェースポリマー及びそれとブレンドされた追加のベタインを含み得る。例えば、バイオインターフェースポリマーは、コカミドプロピルベタイン、オレアミドプロピルベタイン、オクチルスルホベタイン、カプリリルスルホベタイン、ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、パルミチルスルホベタイン、ステアリルスルホベタイン、ベタイン（トリメチルグリシン）、オクチルベタイン、ホスファチジルコリン、グリシンベタイン、ポリ（カルボキシベタイン）（ｐＣＢ）、及びポリ（スルホベタイン）（ｐＳＢ）とブレンドされ得る。さらに多くの双性イオン化合物またはその前駆体もしくは誘導体が、適用可能であり得ること、及びこの例示的なベタインの一覧が、実施形態の範囲を限定することを意図しないことが理解されよう。
バイオインターフェース層は、ベースポリマーに添加された表面修飾ポリマーを含むドメインをさらに含み得、ここで表面修飾ポリマーは、親水性領域及び疎水性領域の両方を有するポリマー鎖を含み、１つ以上の双性イオン化合物は、ポリマーの内部領域に共有結合され、ベースポリマーは、シリコーン、エポキシ、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリオキシメチレン、ポリシロキサン、ポリエーテル、ポリアクリル、ポリメタクリル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ（エーテルケトン）、ポリ（エーテルイミド）、ポリウレタン、及びポリウレタン尿素から選択され得る。
いくつかの実施形態では、バイオインターフェース層は、１つ以上のバイオインターフェースポリマー（複数可）の組み合わせ、例えば、ポリウレタンまたはポリウレタン尿素及び１つ以上の親水性ポリマー、例えば、ＰＶＡ、ＰＥＧ、ポリアクリルアミド、ポリアセテート、ポリ双性イオン、ＰＥＯ、ＰＥＡ、ＰＶＰ、及びそれらの変型（例えば、ＰＶＰ酢酸ビニル）を、例えば、物理的ブレンドまたは混和物として含み得、ここで各ポリマーは、その固有の化学的性質を維持する。
いくつかの実施形態では、バイオインターフェース層４８は、検知領域に対して最も遠位に位置付けられ、それによりその最外ドメインは、インビボで挿入されたときに生体液と接触する。いくつかの実施形態では、バイオインターフェース層は、細胞付着に抵抗性、細胞に不透過性であり、生体安定性材料で構成され得る。理論に束縛されるものではないが、バイオインターフェースドメイン４８が、細胞付着に抵抗性である場合（例えば、マクロファージ等の炎症性細胞による付着、したがって他のドメイン、例えば酵素ドメインから十分な距離で保持される）、次亜塩素酸塩及び他の酸化種は、インビボで短命の化学種であり、生分解は一般に起こらない。さらに、バイオインターフェースドメイン４８を形成するために好ましい材料は、これらの酸化種の効果に抵抗性であり得るため、生体耐久性と呼ばれている。いくつかの実施形態では、バイオインターフェースドメインは、酸素及び他の分析物（例えば、グルコース）の、下にある酵素ドメインへの流動を制御する（例えば、拡散抵抗ドメインの機能性が、バイオインターフェースドメインに組み込まれ、それにより別個の拡散抵抗ドメインが必要とされない）。
いくつかの実施形態では、膜系の表面に適用される１つ以上の双性イオン化合物またはその前駆体は、双性イオン化合物の加水分解性カチオンエステルである。これらの実施形態では、加水分解性カチオンエステルは、カチオンエステルの、非汚染性双性イオン基への加水分解が、微生物（細菌等）を殺滅し得るか、またはＤＮＡを縮合し得るという追加の利得を提供する。さらに、結果として得られる双性イオン基の混合電荷性質は、センサの表面上の非特異的タンパク質吸着の阻害をもたらす。これらの実施形態では、カチオン性ベタインエステル、例えばカチオン性ｐＣＢエステルが好ましい。
ある特定の実施形態では、バイオインターフェースポリマーは、さらなる官能化に使用可能であり得る反応基を含み得る。例えば、アルキン等の不飽和官能基を使用して、アジドのような双極性基に付着される様々な部分を様々な部分に付着して、共有結合を形成することができる。そのようなヒュスゲン環化付加化学反応は、多くの場合、クリック化学反応と称される。故に、本明細書におけるある特定の実施形態では、バイオインターフェース層は、ポリマー骨格に吊り下がるアルキン官能基を含み得る。アジドのような双極性基に付着される、タンパク質等の防腐剤、サイトカイン、抗炎症剤、ステロイド、及び本明細書に開示される他の生物活性剤は、ポリマーに便利に付着され得、トリアゾール基をもたらす。故に、バイオインターフェース層、アルキン、トリアゾール、または両方を含むそのような層を含むセンサが、本明細書に開示される。これらの反応基は、双性イオン繰り返し単位で（例えば、ＺまたはＹ上の置換基として）存在し得る。
ポリマー骨格の内部に双性イオンまたは双性イオン前駆体セグメントもしくは部分を組み込むことは、その双性イオンまたは双性イオン前駆体のモノマーと関連した可溶度の問題に起因して困難であり得る。そのような基は、典型的に、いくつかのバイオインターフェースポリマー（例えば、ポリウレタン）の合成に好ましくないメタノール及び水等の高度に極性の溶媒にだけ溶解することができる。故に、溶液系重縮合合成によってバイオインターフェースポリマーの骨格に化学的に組み込まれて使用され得る、使用可能な官能基は限定されていた。双性イオンまたは双性イオン前駆体セグメントもしくは部分をベースポリマーの骨格に組み込む代替方法として、その双性イオンまたは双性イオン前駆体の前駆体または誘導体を使用することができる。例えば、低極性有機溶媒中でより望ましい可溶度特徴を有する双性イオン前駆体及び／または双性イオン誘導体を、モノマーとして使用することができる。バイオインターフェースポリマー（例えば、ポリウレタン尿素）は、重縮合反応によって合成され、高い分子量及び低い多分散性指数を有する明確なポリマーを形成することができる。次いでこれらのポリマーは、化学反応（加水分解、脱保護、熱により誘発される再配置、及びＵＶにより誘発される分解）またはデバイスのインビボ埋め込み後に生物学的に誘発される反応を介して、ポリマーを含有する双性イオン基に変換され得る。
ある特定の実施形態では、バイオインターフェースドメインの厚さは、約０．１、約０．５、約１、約２、約４、約６、約８μｍ以下～約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、または約２５０μｍ以上であり得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、バイオインターフェースドメインの厚さは、時には約１～約５μｍ、また時には約２～約７μｍであり得る。他の実施形態では、バイオインターフェースドメインは、約２０または約２５μｍ～約５０、約５５、または約６０μｍの厚さであり得る。いくつかの実施形態では、グルコースセンサは、経皮または短期皮下埋め込みのために構成され得、約０．５μｍ～約８μｍ、また時には約４μｍ～約６μｍの厚さを有し得る。宿主の循環系と流体連通するように構成された１つのグルコースセンサにおいて、厚さは、約１．５μｍ～約２５μｍ、また時には約３～約１５μｍであり得る。いくつかの実施形態では、バイオインターフェース層または電極の任意の他の層が、一貫した厚さを有し得るが、他の実施形態では、厚さは異なり得ることも企図される。例えば、いくつかの実施形態では、バイオインターフェース層の厚さは、電極端部の長手方向軸に沿って異なり得る。
バイオインターフェース層は、接触角によって測定して、親水性であり得る。例えば、バイオインターフェース層は、約２０°～約９０°、約６０～約９０°、約７０～約９０°、約８０～約９０°、約６０～約８０°、少なくとも約５０°、少なくとも約６０°、または少なくとも約７０°の接触角を有し得る。
バイオインターフェース層はまた、低い多分散性指数を有し得る。例えば、ポリマーは、約１．４～約３．５、約１．７５～約２．２５、約１．７５～約２．５、または約２の分散性指数を有し得る。
バイオインターフェース層はまた、センサのＴ９５応答時間に実質的に影響を及ぼすことができない。Ｔ９５応答時間は、電気的応答が第１のグルコース工程の応答と第２のグルコース工程の応答との間の９５％の差異に達するのに必要な時間の量である。例えば、本明細書に開示されるバイオインターフェース層を有するセンサは、バイオインターフェース層を有しないこと以外は同一であるセンサのＴ９５応答時間と同じまたはその５％以内であるＴ９５応答時間を有し得る。
拡散抵抗ドメイン
いくつかの現在の拡散抵抗層の欠点の１つは、それらが、インビトロ試験及びインビボデータの両方によって示されるように、センサ使用の数日以内に著しいセンサドリフトを引き起こす傾向があることである。理論に束縛されるものではないが、感度は、拡散抵抗層中の親水性ポリマーに部分的に関連する。親水性ポリマーが水和条件下にあるときに層から経時的に浸出する場合、感度の変化ならびに精度及び寿命の低下が生じ得る。
さらに、これらの２つのポリマー間での非平衡相分離が予測不可能な感度変化を経時的にもたらし得、センサ使用中に追加の較正を必要とし得る。親水性ポリマーと疎水性ポリマーとの間の較正された再現可能な相分離により、センサ精度が改善され、整合性及び再現性ならびにセンサ寿命が向上する。
拡散抵抗膜は、インビボでの組織への摩擦に抵抗し、かつ相分離微細構造を不変に保つ強い機械的安定性も必要とする。強い機械的抵抗層は、膜再配置を最小限に抑え、（フープ強度の増加により）下層安定性を改善し、（穿刺抵抗の改善により）先端破裂失敗を低減することもできる。
安定した半透過性拡散抵抗層が本明細書に開示される。開示される拡散抵抗層は、構造的に安定したマトリックスを提供することができるベースポリマーを含む。開示される拡散抵抗層は、層全体にわたって存在する親水性分析物透過性相も含む。この層は、分析物透過性相が主要疎水性ポリマーマトリックス全体にわたって浸透されるミクロ相分離形態を有する。主要マトリックスポリマーは、膜適用によって必要とされる構造的支持、ならびに分析物透過性相分離、その微細構造のサイズ及び分布への影響を提供する。透過性、ひいては所与の電気化学的センサの感度を決定するのは、分析物透過性相のサイズ及び分布である。したがって、初期展開時に分析物透過性相のサイズ及び分布を維持して、実用時間にわたる感度変化を最小限に抑え、温度及び機械的応力変動に抵抗することが理解可能であり、望ましくもある。
特定の実施形態では、開示される拡散抵抗層は、疎水性セグメント化ブロックコポリマーであるベースポリマー及び親水性ポリマーから成るポリマーブレンドを含む。疎水性セグメント化ブロックコポリマーは、水和、温度、及び機械的課題によって引き起こされる膨張に対する寸法安定性及び抵抗の増加をもたらすために、高ガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。高Ｔｇを有するポリマーを使用することによって、より剛性のマトリックスが形成され得、水和によって誘導された膨張を制限し、親水性分析物透過性ミクロ相のサイズ及び分布を維持することができる。
低温で、ポリマーは、鎖の局所またはセグメント運動を促すのに十分なエネルギーが存在しないため、脆性ガラス状である。温度が上昇すると、ある時点で、ある程度の鎖移動を可能にするのに十分なエネルギーが利用可能になる。非晶質相及び結晶質相の両方を含むか、または非晶質のみであるポリマーの場合、非晶質セグメントに対する鎖のこのセグメント移動は、ガラス転移温度（Ｔｇ）と呼ばれる。非晶質ポリマー相中に占有されていない体積が存在するため、ある程度の鎖のセグメント運動が生じる。鎖のこのセグメント運動は、時にはガラス内の「適所に」滑り進む蛇と描写される。鎖の局所運動は、占有されていない体積のさらなる増加を引き起こし、より大きいセグメントが最終的に運動することができ、ガラス内での蛇のさらなる運動を可能にする。温度のさらなる上昇により、結晶質相を破壊するのに十分なエネルギーがもたらされ得、この温度は、多くの場合、溶融転移温度（Ｔｍ）と称される。ガス及び液体分離膜において、質量移動が非晶質相内で生じる。
非晶質ポリマーの可撓性は、それらが特徴転移温度（Ｔｇ）未満に冷却されると大幅に低減される。Ｔｇ未満の温度で、準備の整ったセグメント運動は存在せず、したがって、望ましいガラス転移温度を有するポリマーが、セグメント移動を制限し、かつ構造的安定性及び寸法安定性をもたらす用途のために選択される。ポリマーと関連した特性として、Ｔｇ値は、原理ポリマー骨格におけるセグメント運動の開始と最もよく関連しており、ポリマーセグメントが剛性で嵩高であるほど、Ｔｇが高い。マルチブロックウレタンコポリマーにおいて、異なるソフトセグメントと関連した複数のＴｇ、例えば、－１２０℃の非常に低いＴｇが存在し得、これは、シリコーンが共ソフトセグメントとして使用される場合に生じ得る。同様に、－５０℃以上の比較的高いＴｇは、より剛性のポリカーボネート共ソフトセグメントに関連し得る。
拡散抵抗層の疎水性セグメント化ブロックコポリマー成分のガラス転移温度は、ＡＳＴＭ Ｄ３４１８を使用して測定され得る。特定の例では、疎水性セグメント化ブロックコポリマーの最低ガラス転移温度は、－５０℃を超える、例えば、－４０℃を超えるか、－３０℃を超えるか、－２０℃を超えるか、－１０℃を超えるか、または０℃を超え得る。他の例では、最低疎水性セグメント化ブロックコポリマーは、０℃～－５０℃、－１０℃～－５０℃、－２０℃～－５０℃、０～－４０℃、－１０℃～－４０℃、－２０℃～－４０℃、０℃～－３０℃、－１０℃～－３０℃、または０℃～－３０℃のガラス転移温度を有し得る。コポリマーは、異なるセグメントと関連したＴｇを有し得る。したがって、複数のＴｇが存在する場合、本明細書で言及されるＴｇは、コポリマーが有する最低Ｔｇを指す。図５に例証されるように、ポリウレタンブロックコポリマーのＴｇは、ポリウレタンブロックコポリマー合成に組み込まれるソフトセグメントの量及びタイプを変化させることによって変更され得る。シリコーンを含むポリウレタンは、シリコーンと関連した約－１２０℃の低Ｔｇを呈し、シリコーンを含まないポリカーボネートウレタンには不在である。Ｔｇは、ポリカーボネートジオール等のより剛性のソフトセグメントを組み込むことによってさらに上昇し得る。
開示される疎水性セグメント化ブロックコポリマーは、６０００ｐｓｉを超える、例えば、８０００ｐｓｉを超えるか、８２５０ｐｓｉを超えるか、８５００ｐｓｉを超えるか、または８７５０ｐｓｉを超える、ＡＳＴＭ Ｄ１７０８によって測定された最大引張強度も有し得る。例えば、疎水性セグメント化ブロックコポリマーは、７９００～８７５０ｐｓｉ、８２５０～８７５０ｐｓｉ、８５００～８７００ｐｓｉ、または７９００ｐｓｉ～８２５０ｐｓｉの最大引張強度を有し得る。
いくつかの実施形態では、ベースポリマーは、親水性領域及び疎水性領域の両方を有するポリウレタン膜を含むように合成されて、分析物センサへのグルコース及び酸素の拡散を制御することができる。好適な疎水性ポリマーコンポーネントは、ポリウレタンまたはポリエーテルウレタン尿素であり得る。ポリウレタンは、ジイソシアネート及び二官能性ヒドロキシル含有材料の縮合反応によって生成されたポリマーである。ポリ尿素は、ジイソシアネート及び二官能性アミン含有材料の縮合反応によって生成されたポリマーである。好ましいジイソシアネートには、約４～約８メチレン単位を含有する脂肪族ジイソシアネートが含まれる。ジイソシアネートを含有する脂環式部分はまた、好ましい実施形態の膜のポリマー及びコポリマーコンポーネントの調製において有用であり得る。非ポリウレタンタイプの膜を作製するために使用され得る材料の例には、ビニルポリマー、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、無機ポリマー（ポリシロキサン及びポリカルボシロキサン等）、天然ポリマー（セルロース及びタンパク質系材料等）、ならびにそれらのコポリマー、混合物、または組み合わせが含まれる。
特定の実施形態では、ベースポリマーは、シリコーンを実質的に含まない場合がある（例えば、１重量％未満）。好適なベースポリマーの別の実施形態では、親水性ソフトセグメントポリマー成分は、ポリエチレンオキシドであり得る。例えば、１つの有用な親水性コポリマーコンポーネントは、約２０％の親水性ポリエチレンオキシドを含むポリウレタンポリマーである。コポリマーのポリエチレンオキシド部分は、熱力学的に駆動されてコポリマーの疎水性部分及び疎水性ポリマーコンポーネントから分離する。最終ブレンドを形成するために使用されるコポリマーの２０％ポリエチレンオキシド系ソフトセグメント部分は、吸水及び後続の膜のグルコース透過性に影響を及ぼす。この場合、ハードセグメントの疎水性ソフトセグメントで形成されたポリマードメインの最低Ｔｇは、－５０℃以上である。
均質のセグメント化ブロックコポリマーを有することにより、親水性セグメントが拡散抵抗層全体にわたってより均一に分布することを確実にする助けとなり得る。膜の相分離特性（または膜透過チャネルの作製のための親水性／疎水性領域の制御された位置）は、膜合成に関与するモノマー／オリゴマーのサイズ及び長さを変更することによってさらに制御され得る。この実施形態では、１つのポリマーのみが抵抗層に使用されているため、浸出する親水性ポリマーの感度変化が最小になる。
あるいは、いくつかの実施形態では、拡散抵抗層は、ベースポリマー（例えば、本明細書に開示されるセグメント化ポリウレタンブロックコポリマー）と１つ以上の親水性ポリマー（例えば、ＰＶＡ、ＰＥＧ、ポリアクリルアミド、アセテート、ＰＥＯ、ＰＥＡ、ＰＶＰ、ＰＯＸ、ならびにそれらのコポリマー、ブレンド、及び／または変形）との組み合わせまたはブレンドを含み得る。様々なポリマーの組み合わせのうちのいずれかを使用して、所望のグルコースとのブレンド、酸素、及び干渉透過性特性をもたらし得る。親水性ポリマーは、ベースポリマーとブレンドされ得るか、またはベースポリマーに共有結合され得る。
親水性ポリマーがベースポリマーに共有結合される場合、水性分散液を作製する１つの方法は、ポリマーをアセトン中に溶解し、この溶液を水性溶媒に滴加し、高剪断速度で混合することである。水性溶媒は、蒸留水、またはＰＶＰ、塩、もしくはＳＤＳ等の水溶性安定化添加物を有する水であり得る。いずれの変形も使用され得るが、拡散抵抗層の一例は、所望のセンサ感度をもたらすＰＶＰ濃度の水（０～５０％ＰＶＰ）中ＰＶＰの水性溶媒、または分散液が作製された後に濃縮されたＰＶＰ溶液が添加され得る純水溶媒のいずれかを有する水性分散液を使用する。
いくつかの特定の実施形態では、ＰＶＰのトリブロックポリマーは、拡散抵抗層中の疎水性ポリマーとして使用され得る。さらに他の例では、親水性ポリマーは、シラン、アルコール、フッ素、またはアクリレートで官能化されたＰＶＰであり得る。さらに他の例では、シリカまたは同様のナノ複合体材料が、親水性ポリマーの代わりに、またはそれに加えてブレンド中に使用され得る。したがって、例えば、拡散抵抗層は、本明細書に開示されるポリカーボネート－ウレタンベースポリマー等の疎水性ブロックコポリマーとシリカまたはナノ複合体とのブレンドから形成され得る。
なおさらなる例では、親水性ポリマーは、例えば、ビニルラクタムで架橋され得る。特定の一例では、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ポリマーは、所定の温度の溶液中でのエポキシド含有ＰＶＰコポリマーと第三級アミン含有ＰＶＰコポリマーとの反応によって作製され得る。（ａ）８０～９９重量％のビニルピロリドン（ＶＰ）と１～２０重量％の第三級アミン含有重合性モノマー、例えば、ビニルイミダゾール（ＶＩ）または４－ビニルピリジン（ＶＰｙ）、及び（ｂ）８０～９９重量％のＶＰと１～２０重量％のエポキシド含有重合性モノマー、例えば、アリルグリシジルエーテル（ＡＧＥ）またはアクリル酸グリシジル（ＧＡ）との架橋性コポリマーは、溶液、例えば、水、アルコール、またはそれらの混合物中で、所定の温度、例えば、５０℃～７０℃で、約２：１～１：２、好ましくは、約１：１の（ａ）：（ｂ）重量比（固体ベース）（各々約１０～３０％の溶液濃度）で反応して、架橋ＰＶＰ生成物をもたらす。別の例では、拡散抵抗層は、本明細書に開示されるポリカーボネート－ウレタンベースポリマー等の疎水性ブロックコポリマーと、架橋ＰＶＰ及び／またはシラン、アルコール、もしくはフッ素で官能化されたＰＶＰとのブレンドから形成され得る。
いくつかの実施形態では、拡散抵抗層は、本明細書に開示されるポリカーボネート－ウレタンベースポリマーとＰＶＰ親水性ポリマーとのブレンドから形成され得る。ＰＶＰの使用を伴う実施形態のうちのいくつかでは、ポリマーブレンドのＰＶＰ部分は、ポリマーブレンドの約５重量％～約５０重量％、時には約１５重量％～約２０重量％、また他の時には約２５重量％～約４０重量％を含み得る。様々な分子量のＰＶＰが使用され得ることが企図される。例えば、いくつかの実施形態では、使用されるＰＶＰの分子量は、約２５，０００ダルトン～約５，０００，０００ダルトン、時には約５０，０００ダルトン～約２，０００，０００ダルトン、また他の時には約６，０００，０００ダルトン～約１０，０００，０００ダルトンであり得る。ＰＶＰの代わりにＰＯＸを使用する際に、同じパーセンテージが適用され得る。
いくつかの他の実施形態では、ベースポリマーは、ポリマーを一緒に連結するために使用され得る基（いわゆるネットワーキング部分）及び表面にブルーミングし、かつ表面特性に影響を与え得る基（いわゆるブルーミング部分）でエンドキャップされ得る。これらは、以下の概略図に示されており、図１がブルーミング部分であり、図２がネットワーキング部分である。
Figure 2023022148000008
ブルーミング部分及びネットワーキング部分がシロキサンであるスキーム２に示されるように、ブルーミング部分及びネットワーキング部分が同じであり得ることも企図される。
Figure 2023022148000009
他の例では、以下の、ブルーミング部分がトリス（トリメチルシリル）シロキサンであり、ネットワーキング部分がメタクリルアミドであるスキーム３に、またはブルーミング部分がトリス（トリメチルシリル）シロキサンであり、ネットワーキング部分がカルボン酸であるスキーム４に示されるように、ネットワーキング部分及びブルーミング部分は異なる。
Figure 2023022148000010
Figure 2023022148000011
ブルーミング部分のさらなる例は、フッ化炭素である。ネットワーキング部分のさらなる例は、ビニル基（例えば、ビニルアルコール、ビニルベンジル）イソシアネート、アミン、アミド、アルコール、アジド、チオール、アルケン、アルキン、エステル等である。いくつかの他の実施形態では、ネットワーキング部分は、鉄（Ｆｅ（ＩＩ）またはＦｅ（ＩＩＩ））と錯体形成する基であり得る。
さらに、開示される拡散抵抗層は、非共有相互作用によってポリマーネットワーク内に捕捉されたまたは埋め込まれた双性イオンを有し得る。したがって、さらなる実施形態では、開示される拡散抵抗層は、ベースポリマー及び親水性ポリマーならびにそれらとブレンドされた追加のベタインを含み得る。例えば、拡散抵抗層は、コカミドプロピルベタイン、オレアミドプロピルベタイン、オクチルスルホベタイン、カプリリルスルホベタイン、ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、パルミチルスルホベタイン、ステアリルスルホベタイン、ベタイン（トリメチルグリシン）、オクチルベタイン、ホスファチジルコリン、グリシンベタイン、ポリ（カルボキシベタイン）（ｐＣＢ）、及びポリ（スルホベタイン）（ｐＳＢ）とブレンドされ得る。さらに多くの双性イオン化合物またはその前駆体もしくは誘導体が、適用可能であり得ること、及びこの例示的なベタインの一覧が、実施形態の範囲を限定することを意図しないことが理解されよう。
開示される拡散抵抗層を含むセンサは、長時間にわたって最小ドリフト（例えば、１０％以下）を有し得る。例えば、１０日間にわたって９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％未満のドリフトを有するセンサが本明細書に開示される。
拡散抵抗層を有するセンサは、図２Ａ及び２Ｂで４６として示されており、バイオインターフェース層と比較して埋め込み可能なデバイスにより近位に位置している。いくつかの実施形態では、拡散抵抗ドメインの機能性は、バイオインターフェース層に組み込まれ得る。したがって、拡散抵抗ドメインに関する本明細書の記載は、バイオインターフェース層にも適用し得ることに留意されたい。拡散抵抗ドメインは、酸素及び他の分析物（例えば、グルコース）の、下にある酵素ドメインへの流動を制御するように機能する。
拡散抵抗ドメイン４６は、酸素及びグルコースの、下にある酵素ドメイン４２への流動を制御し、好ましくは酸素を非レート制限過剰にする、半透過性膜を含む。結果として、グルコース測定の線形性の上限は、拡散抵抗ドメインなしに達成される値よりはるかに高い値に拡張される。いくつかの実施形態では、拡散抵抗ドメインは、およそ２００：１の酸素対グルコース透過性比を呈するが、他の実施形態では、酸素対グルコース透過性比は、およそ１００：１、１２５：１、１３０：１、１３５：１、１５０：１、１７５：１、２２５：１、２５０：１、２７５：１、３００：１、または５００：１であり得る。高い酸素対グルコース透過性比の結果として、１次元反応物質拡散は、皮下マトリックスにおいて見出される全ての妥当なグルコース及び酸素濃度で十分な過剰酸素を提供し得る（ＲｈｏｄｅｓらのＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，６６：１５２０－１５２９（１９９４）を参照されたい）。いくつかの実施形態では、より低い酸素対グルコースの比は、高い酸素可溶性ドメイン（例えば、シリコーン材料）を使用することによって過剰酸素を提供して、酵素膜または電気活性表面への酸素の供給／輸送を強化するのに十分であり得る。シリコーン組成物を使用して酸素供給を強化することによって、例えば、グルコース濃度は、さほど制限因子ではない。換言すれば、より多くの酸素が酵素または電気活性表面に供給される場合、次いでより多くのグルコースもまた、酸素レート制限過剰をもたらすことなく酵素に供給され得る。
いくつかの実施形態では、拡散抵抗層４６は、バイオインターフェースドメイン４８との一体構造として形成され得、すなわち、拡散抵抗ドメイン４６の固有の特性は、バイオインターフェースドメイン４８が拡散抵抗ドメイン４６として機能するように、バイオインターフェースドメイン４８に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、拡散抵抗ドメインの厚さは、約０．０５μｍ以下～約２００μｍ以上であり得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、拡散抵抗ドメインの厚さは、約０．０５、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約６、約８μｍ～約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約１９．５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、または約１００μｍであり得る。いくつかの実施形態では、拡散抵抗ドメインの厚さは、経皮的に埋め込まれたセンサの場合、約２、約２．５、もしくは約３μｍ～約３．５、約４、約４．５、もしくは約５μｍ、または全体的に埋め込まれたセンサの場合、約２０もしくは約２５μｍ～約４０もしくは約５０μｍである。
いくつかの実施形態では、拡散抵抗層は、スプレーまたは浸漬コーティングによって堆積し得る。例示的な一実施形態では、拡散抵抗層は、約０．５インチ／分～約６０インチ／分、時には約１インチ／分の挿入速度、約０．０１分間～約２分間、時には約１分間の滞留時間、及び約０．５インチ／分～約６０インチ／分、時には約１インチ／分の引き抜き速度を使用して、センサを拡散抵抗層溶液中に浸漬コーティングし、ドメインを約１分間～約１４時間、時には約３分間～約１５分間硬化（乾燥）させることによって形成される（室温または真空下、例えば、約２０～約３０ｍｍＨｇで達成され得る）。例示的な一実施形態では、３分間の硬化（すなわち、乾燥）時間が、各層の適用間に使用される。
いくつかの実施形態では、浸漬プロセスは、少なくとも１回から最大１０回以上繰り返すことができる。他の実施形態では、１回のみの浸漬が好ましい。繰り返し浸漬プロセスの好ましい回数は、使用されるポリマー、それらの濃度、堆積中の条件（例えば、浸漬）、及び所望の厚さ等に依存し得る。一実施形態では、センサが拡散抵抗層でコーティングされた後、センサは、水溶液（例えば、水または緩衝液）と接触して、ポリマー再配置を加速し、ドリフトを低減し、センサ変動性を低減する。その後、層が水和中に硬化し得る。
溶媒蒸発によって堆積したポリマー層の硬化は、ポリマー鎖ならびに親水性及び疎水性成分が経時的に安定した状態を保つ低エネルギー状態に再配置することを可能にすることによって、時にはセンサドリフトの阻止に役立つ。最終ポリマー微細構造により、分析物及び酸素透過性特徴ならびに最終センサ性能が決定される。したがって、分析物センサは、センサが較正される前に全ての再配置が生じ、センサ感度が使用前または使用中に変化しないように硬化し得る。速度、再配置のタイプ、及びポリマー層微細構造が、異なる条件、典型的には、湿度、温度、及び時間への曝露によって制御及び誘導され得る。水性溶媒硬化を使用して、ポリマー層内での親水性ドメイン及び疎水性ドメインとのポリマー再配置を加速し、望ましい安定性、分析物透過性、及び酸素性能を有するセンサを得ることができる。現在の湿度及び温度硬化プロセスを上回る利益には、ドリフトの低減、硬化時間の減少、及びセンサ間変動性の低下が含まれる。
硬化用水性溶媒は、水混和性溶媒、塩、安定剤、可塑剤、または再配置を修正するための他の成分を含有する。溶媒温度は、０℃～１００℃、より好ましくは、２０℃～７０℃の範囲であり得る。混和性溶媒は、アルコールまたは極性有機溶媒、例えば、エタノールもしくはＴＨＦであり得る。塩は、任意の種類のもの、例えば、ＰＢＳであり得、殺生物剤及び干渉物質種等の改質成分を含み得る。プロセスは、異なる温度の異なる水性製剤中での複数の浸漬ステップを伴い、特定の順次再配置を選択的に誘導するか、または特定の化合物を抽出することができる。
酵素ドメイン
酵素ドメインとも称される酵素層は、活性酵素を固定化するように構成された埋め込み可能なデバイスのドメインまたは層であり、宿主に埋め込まれるかまたは宿主に接続されたときに（例えば、血管への体外アクセスを提供する血管内アクセスデバイスを介して）、分析物と反応する。一実施形態では、酵素ドメインは、グルコースオキシダーゼを含む。他の実施形態では、酵素ドメインに、他のオキシダーゼ、例えば、ガラクトースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、アルコールオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼ、またはウリカーゼを含浸させることができる。例えば、酵素系電気化学グルコースセンサが良好に動作するために、センサの応答は、酵素活性によっても共因子濃度によっても制限されてはならない。いくつかの実施形態では、酵素ドメインは、２０１５年１２月３０日出願の米国仮出願第６２／２７３，１５５号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載の酵素ドメインで形成され得る。
本明細書に開示される酵素層は、機械的に頑強であり、埋め込み時の生理化学的分解を防ぎ、センサ埋め込み中の接着剤分解に耐え得る。さらに、開示される酵素層は、分析物に対して透過性であるセンサの応答時間に影響を及ぼさず、抵抗層によってグルコースレート制限制御を変更しない。開示される酵素層は、乾燥重量に対して１０％を超える吸水、ならびに速い吸水及び迅速な安定化到達を有する親水性特性を有し得、それによりセンサ始動は負の影響を受けない。
本明細書に開示される酵素層は、酵素層ポリマーを含み得る。酵素層ポリマーは、ポリ双性イオンであり得る。ポリ双性イオンは、ポリマー鎖の繰り返し単位が、双性イオン部分であるポリマーである。そのようなものとして、これらのポリマーは、正電荷及び負電荷の両方を有する各双性イオン繰り返し単位に起因して、同数のカチオン基及びアニオン基を有し、故に多くの場合、広いｐＨ範囲を通じて全体ゼロ電荷を有する。理論に束縛されるものではないが、酵素層ポリマー中の双性イオン基は、酵素中のイオン基との強い電荷－電荷相互作用のための電荷中心を提供し、酵素層中の酵素の固定化及び酵素層からの（またときには宿主への）酵素の漏出の減少を助け得ると考えられる。さらに、双性イオン基は、高度に親水性であり、水を保持して酵素の変性の防止を助ける。
酵素層ポリマーは、高分子両性電解質がアニオン基及びカチオン基を含むが、イオン基が同じ繰り返し単位の一部として互いに相関しないという点において、他の高分子両性電解質から区別される、ポリ双性イオンである。そのため、アニオン基及びカチオン基が、互いに離れてランダム間隔で分布され得るか、または一方のイオン基がもう一方のイオン基より多くてもよい。故に、恐らくいくらか狭いｐＨ範囲であることを除いて、高分子両性電解質が正味電荷を有することは典型的である。
開示されるポリ双性イオンは、以下のｉ）～ｖｉｉ）として例証される様々な繰り返し単位を有し得、ｎは、２～１０００のある整数である。
Figure 2023022148000012
構造ｉ～ｉｖ）において、双性イオン単位は、骨格（～～～～）に接続され、電荷は、鎖に吊り下げられた側基上にある。構造ｖ）～ｖｉｉ）において、双性イオン単位は、一方または両方の電荷が鎖自体の上にあるようなものである。
構造ｉ）～ｖｉｉ）のうちのいずれかのポリ双性イオンを生成するために使用され得る好適な双性イオンモノマーの例には、
アンモニオホスフェート（ホスホベタインもしくはレシチン類似体）、アンモニオホスホネート（ホスホノベタイン）、またはアンモニオホスフィネート（ホスフィノベタイン）が含まれ、それぞれ以下の構造を有し、
Figure 2023022148000013
式中、Ｚが、分岐または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＺのうちの１つ以上が、重合基で置換される。
構造ｉ）～ｖｉｉ）のうちのいずれかのポリ双性イオンを生成するために使用され得る好適な双性イオンモノマーのさらなる例には、アンモニオスルホネート（スルホベタイン）、アンモニオスルフェートが含まれ、それぞれ以下の構造を有し、
Figure 2023022148000014
式中、Ｚが、分岐または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ３が独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺのうちの１つ以上が、重合基で置換され、
アンモニオカルボキシレートは、以下の構造を有し、
Figure 2023022148000015
式中、Ｚが、分岐または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ３が独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＺのうちの１つ以上が、重合基で置換される。
これらのモノマーのそれぞれにおいて、Ｚは、１～１２個の原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の原子の長さを有し得、これらの値のうちのいずれかが、ある範囲の上端点または下端点を形成し得る。
これらのモノマーは、例えば、Ｌａｓｃｈｅｗｓｋｙ，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒｓ，”Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ６：１５４４－１６０１，２０１４において詳述されるように、当業者に既知の方法によって調製され得る。ある特定の例では、開示されるポリ双性イオンは、上に開示される双性イオンモノマーのうちのいずれかから得られる繰り返し双性イオン単位を有し得る。
酵素層ポリマーはまた、ポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントを含み得る。例えば、酵素層ポリマーは、ポリウレタンコポリマー、例えばポリエーテル－ウレタン－尿素、ポリカーボネート－ウレタン、ポリエーテル－ウレタン、シリコーン－ポリエーテル－ウレタン、シリコーン－ポリカーボネート－ウレタン、ポリエステル－ウレタン、ポリウレタン－尿素等を含み得る。これらのポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントは、水素結合を多く含む部分であるポリイソシアネート及び短鎖ポリオールまたはポリアミンから形成された尿素及び／またはウレタン結合を含むため、これらのセグメントは、本明細書において「ハードセグメント」と称される。これらのセグメントはまた、比較的疎水性であり得る。
ポリウレタン及び／またはポリ尿素ハードセグメントに加えて、開示される酵素層ポリマーは、比較的不良な水素結合を有するソフトセグメントも含み得る。ソフトセグメントは、通常はポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリアリーレン、及びポリアルキレン等のポリオールで構成される。ソフトセグメントは、疎水性または親水性のいずれかであり得る。
ある特定の実施形態に有用な酵素層ポリマーは、ポリマーの骨格構造上に線形または分岐ポリマーを含み得る。故に、ハードまたはソフトセグメントのいずれかは、分岐または線形骨格を含み得る。
双性イオンモノマーは、本明細書に記載されるように、ハードもしくはソフトセグメントのいずれか、または両方の一部であり得る。
いくつかの実施形態では、酵素層ポリマーのハードセグメント部分は、ポリマーの約５重量％～約５０重量％、時には約１５重量％～２０重量％、また他の時には約２５重量％～４０重量％を含み得る。ハードセグメントは、約１６０ダルトン～約１０，０００ダルトン、また時には約２００ダルトン～約２，０００ダルトンの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、ソフトセグメントの分子量は、約２００ダルトン～約１０，０００，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約５，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約２，０００ダルトンであり得る。
述べられたように、ハードセグメントは、ポリウレタンまたはポリ尿素であり得る。ポリウレタンは、ジイソシアネート及び二官能性ヒドロキシル含有材料の縮合反応によって生成されたポリマーである。ポリ尿素は、ジイソシアネート及び二官能性アミン含有材料の縮合反応によって生成されたポリマーである。好ましいジイソシアネートには、約４～約９メチレン単位を含有する脂肪族ジイソシアネートが含まれる。ジイソシアネートを含有する脂環式部分はまた、好ましい実施形態の膜のポリマー及びコポリマーコンポーネントの調製において有用であり得る。
酵素層ポリマーの調製において使用されるソフトセグメントは、それを通る分析物（例えば、グルコース）の透過性をもたらすのに有用であり得る、多官能性脂肪族ポリオール、多官能性脂肪族または芳香族アミン等であり得、例えば、ポリオキサゾリン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、ポリイミン、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ＰＥＧ－コ－ＰＰＯジオール、シリコーン－コ－ＰＥＧジオール、シリコーン－コ－ＰＰＯジオール、ポリエチルアクリレート（ＰＥＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びそれらの変型（例えば、ＰＶＰ酢酸ビニル）を含み得、ここでＰＥＧ及びその変型は、それらの親水性のために好適であり得る。
実施形態のうちのいくつかでは、酵素層ポリマーのソフトセグメント部分は、ポリマーの約５重量％～約７０重量％、時には約１５重量％～２０重量％、また他の時には約２５重量％～４０重量％を含み得る。ソフトセグメントは、約１６０ダルトン～約１０，０００ダルトン、また時には約２００ダルトン～約２，０００ダルトンの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、ソフトセグメントの分子量は、約２００ダルトン～約１０，０００，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約５，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約２，０００ダルトンであり得る。
いくつかの実施形態では、ハード及びソフトセグメント、ならびに双性イオン繰り返し単位を含む酵素層ポリマーは、約１０ｋＤａ～約５００，０００ｋＤａ、例えば、約１０ｋＤａ～約１００，０００ｋＤａ、約１０００ｋＤａ～約５００，０００ｋＤａ、約１０，０００ｋＤａ～約１００，０００ｋＤａ、及び約１００，０００ｋＤａ～約５００，０００ｋＤａの分子量を有し得る。
ハード及びソフトセグメントはそれぞれ、限定されないが、引張強度、屈曲寿命、弾性率等のそれらの特性のために選択され得る。例えば、ポリウレタンは、比較的強く、多くの反応経路を提供し、特性は、連続センサの膜ドメインに対して有利であり得る。
述べられたように、酵素層ポリマーは、１つ以上の双性イオン繰り返し単位を含有し、故にこれらの基は、ポリマー骨格関して「内部」である。そのような「内部」繰り返し単位は、そのような部分が１つの位置でポリマー鎖に結合されるにすぎないため、ポリマー鎖の端部において見出される材料から区別される。開示される酵素層ポリマーは、いくつかの実施形態では、ポリマー鎖の末端に１つ以上の双性イオン基を有し得るが、かかる基は、鎖内で唯一の双性イオン基ではなく、骨格に少なくとも１つの内部双性イオン基が存在する。
いくつかの実施形態では、酵素層ポリマーは、ポリマーの少なくとも約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％～約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、または約５５重量％の双性イオン繰り返し単位を含む。好ましい例では、酵素層ポリマーは、ポリマーの少なくとも約２０重量％の双性イオン繰り返し単位を含む。
双性イオン繰り返し単位は、カルボキシル、スルホ、またはリンベタイン化合物等のベタイン、その前駆体または誘導体（例えば、アルキルベタインまたはアミノベタイン）であり得る。これらのセグメントまたは部分は、ハードセグメント中、ソフトセグメント中、または両方にかかわらず、例えば、酵素層ポリマーの最大約５５重量％で酵素層ポリマーに組み込むことができる。
いくつかの実施形態では、２つ以上の異なる双性イオンまたは双性イオン前駆体セグメントもしくは部分が使用されるが、他の実施形態では、単一の双性イオンまたは双性イオン前駆体セグメントもしくは部分が、酵素層ポリマー中で使用され得る。
酵素層ポリマーいくつかの例が、図１２に概略的に例証される。一般に、酵素層ポリマーは、１つ以上のハードセグメント及び１つ以上のソフトセグメントを含む。ハードセグメントは、脂肪族または芳香族モノマーであり得る。ソフトセグメントは、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン等の親水性または疎水性オリゴマーであり得る。双性イオン基（例えば、ベタイン）は、ソフトセグメント、ハードセグメント、または両方の一部であり得る。図１２に例証されるように、様々なハード及びソフトセグメントが存在し得、これにより、異なるセグメント、異なるセグメント長、ある特定のセグメントの官能化、ある特定のセグメントの架橋等を使用することによって、酵素層ポリマーの特性の調整が許容される。いくつかの実施形態では、ハード及びソフトセグメントを含む生体適合性セグメント化ブロックポリウレタンコポリマーを、酵素層に使用することができる。
これらの双性イオン繰り返し単位の、ポリマーへの組み込みは、ジオールまたはジアミンを（例えば、Ｚ位に）有する双性イオンモノマーを使用することによって達成され得るか、またはＲ１～Ｒ４のうちのいずれかにおいてジオールまたはジアミンに付着され得る。Ｒ１～Ｒ４におけるジオールまたはジアミンへの付着は、対応する前駆体をハロ置換ジアミンまたはハロ置換ジオールと反応させることによって達成され得る。そのようなモノマーの例が下に示され、
Figure 2023022148000016
式中、Ｗ、Ｙ、及びＺが独立して、分岐鎖または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかが、Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、アミノ、またはアルコキシルで任意に置換され得、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。特定の例では、Ｗは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。特定の例では、Ｙは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。他の例では、Ｚは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
これらの化合物は、ジイソシアネートと反応して、ポリウレタンまたはポリ尿素を形成し得る。あるいは、カルボキシレート、スルホネート、ホスフィネート、またはホスホネート部分を保護することができ、次いで重合後に保護基を除去することができる。別の代替例において、アミンは、第三級アミンであり得、次いで重合後にアルキル化によって四級化される。
別の方法は、上に示されるモノマーにおいてＺ位で置換された不飽和部分を有する双性イオンモノマーのラジカル重合を伴う。他の例では、不飽和部分がアンモニウム基に付着される双性イオンモノマーを、ラジカル重合において使用することができる。そのようなモノマーの例が下に示され、
Figure 2023022148000017
式中、Ｘが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ４であり、Ｙ及びＺが独立して、分岐鎖または直鎖アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかが、ＯＨ、ハロゲン、またはアルコキシルで任意に置換され得、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ３及びＲ５が独立して、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択される。特定の例では、Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３である。他の例では、Ｘは、Ｏである。さらに他の例では、Ｘは、ＮＨまたはＮＣＨ３である。特定の例では、Ｙは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。他の例では、Ｚは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
好適な双性イオンモノマーの追加の例には、Ｎ－（２－メタクリロイルオキシ）エチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオプロパンスルホネート、Ｎ－（３－メタクリロイルイミノ）プロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニオプロパンスルホネート、２－（メタクリロイルオキシ）エチルホスファチジルコリン、及び３－（２′－ビニル－ピリジノ）プロパンスルホネートが含まれる。
他の実施形態では、酵素層ポリマーは架橋され得る。例えば、求電子性官能基（例えば、カルボニル、アルデヒド、無水物、エステル、アミド、イソシアネート、エポキシ、アリル、またはハロ基）を有する芳香族または脂肪族セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求核基（例えば、ヒドロキシル、アミン、尿素、ウレタン、またはチオ基）を有する架橋剤で架橋され得る。さらなる実施形態では、求核性官能基を有する芳香族または脂肪族セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求電子基を有する架橋剤で架橋され得る。なおもさらに、求核性または求電子性官能基を有する親水性セグメントを有するポリウレタン尿素ポリマーは、複数の求電子基または求核基を有する架橋剤で架橋され得る。ポリウレタン尿素上の不飽和官能基はまた、多価遊離ラジカル剤と反応させることによって架橋に使用することもできる。
好適な架橋剤の非限定例には、イソシアネート、カルボジイミド、グルタルアルデヒド、または他のアルデヒド、アジリジン、シラン、エポキシ、アクリレート、フリーラジカル系剤、エチレングリコールジグリシジルエーテル（ＥＧＤＥ）、ポリ（エチレングリコール）ジグリシジルエーテル（ＰＥＧＤＥ）、またはジクミルペルオキシド（ＤＣＰ）が含まれる。一実施形態では、架橋剤の総乾燥重量に対して約０．１ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％の架橋剤が添加され、成分をブレンドするときにポリマーが添加される（一例では、約１％～約１０％）。硬化プロセスの間、架橋剤の実質的に全てが反応すると考えられ、最終層に検出可能な未反応の架橋剤を実質的に残さない。
さらに、開示される酵素層は、非共有相互作用によってポリマーネットワーク内に捕捉されたまたは埋め込まれた双性イオンを有し得る。故に、さらなる実施形態では、開示される酵素層は、酵素層ポリマー及びそれとブレンドされた追加のベタインを含み得る。例えば、酵素層ポリマーは、コカミドプロピルベタイン、オレアミドプロピルベタイン、オクチルスルホベタイン、カプリリルスルホベタイン、ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、パルミチルスルホベタイン、ステアリルスルホベタイン、ベタイン（トリメチルグリシン）、オクチルベタイン、ホスファチジルコリン、グリシンベタイン、ポリ（カルボキシベタイン）（ｐＣＢ）、及びポリ（スルホベタイン）（ｐＳＢ）とブレンドされ得る。さらに多くの双性イオン化合物またはその前駆体もしくは誘導体が、適用可能であり得ること、及びこの例示的なベタインの一覧が、実施形態の範囲を限定することを意図しないことが理解されよう。
ある特定の実施形態では、酵素層は、ポリ双性イオン酵素層ポリマー及び酵素を含み得る。他の実施形態では、酵素層は、ベースポリマーとブレンドされたポリ双性イオン酵素層ポリマー、及び酵素を含み得る。好適なベースポリマーには、限定されないが、シリコーン、エポキシ、ポリオレフィン、ポリスチレン、ポリオキシメチレン、ポリシロキサン、ポリエーテル、ポリアクリル、ポリメタクリル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ（エーテルケトン）、ポリ（エーテルイミド）、ポリウレタン、及びポリウレタン尿素が含まれ得、ここでポリウレタン及びポリウレタン尿素には、ポリウレタンコポリマー、例えばポリエーテル－ウレタン－尿素、ポリカーボネート－ウレタン、ポリエーテル－ウレタン、シリコーン－ポリエーテル－ウレタン、シリコーン－ポリカーボネート－ウレタン、ポリエステル－ウレタン等が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ベースポリマーは、限定されないが、引張強度、屈曲寿命、弾性率等のそれらのバルク特性のために選択され得る。例えば、ポリウレタンは、比較的強く、多くの反応経路を提供することが知られており、その特性は、連続センサの膜ドメインに対するバルク特性として有利であり得る。
いくつかの実施形態では、ハード及びソフトセグメントを含む生体適合性セグメント化ブロックポリウレタンコポリマーを含むベースポリマーが使用されてもよい。いくつかの実施形態では、コポリマーのハードセグメントは、約１６０ダルトン～約１０，０００ダルトン、また時には約２００ダルトン～約２，０００ダルトンの分子量を有し得る。いくつかの実施形態では、ソフトセグメントの分子量は、約２００ダルトン～約１０，０００，０００ダルトン、また時には約５００ダルトン～約５，０００，０００ダルトン、また時には約５００，００ダルトン～約２，０００，０００ダルトンであり得る。コポリマーのハードセグメントの調製のために使用されるポリイソシアネートは、芳香族または脂肪族ジイソシアネートであり得ることが企図される。ポリウレタンの調製において使用されるソフトセグメントは、それを通る分析物（例えば、グルコース）の透過性をもたらすのに有用であり得る、多官能性脂肪族ポリオール、多官能性脂肪族または芳香族アミン等であり得、例えば、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアクリルアミド、アセテート、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチルアクリレート（ＰＥＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（２－オキサゾリン（ＰＯＸ）、及びそれらの変型（例えば、ＰＶＰ酢酸ビニル）を含み得、ここでＰＶＰ、ＰＯＸ、及びその変型は、いくつかの実施形態では、それらの加水分解安定性のために好適であり得る。
いくつかの実施形態では、膜系の表面に適用される１つ以上の双性イオン化合物またはその前駆体は、双性イオン化合物の加水分解性カチオンエステルである。これらの実施形態では、加水分解性カチオンエステルは、カチオンエステルの、非汚染性双性イオン基への加水分解が、微生物（細菌等）を殺滅し得るか、またはＤＮＡを縮合し得るという追加の利得を提供する。さらに、結果として得られる双性イオン基の混合電荷性質は、センサの表面上の非特異的タンパク質吸着の阻害をもたらす。これらの実施形態では、カチオン性ベタインエステル、例えばカチオン性ｐＣＢエステルが好ましい。
ポリマー骨格の内部に双性イオンまたは双性イオン前駆体セグメントもしくは部分を組み込むことは、その双性イオンまたは双性イオン前駆体のモノマーと関連した可溶度の問題に起因して困難であり得る。そのような基は、典型的に、いくつかの酵素層ポリマー（例えば、ポリウレタン）の合成に好ましくないメタノール及び水等の高度に極性の溶媒にだけ溶解され得る。故に、溶液系重縮合合成によって酵素層ポリマーの骨格に化学的に組み込まれて使用され得る、使用可能な官能基は限定されていた。双性イオンまたは双性イオン前駆体セグメントもしくは部分をベースポリマーの骨格に組み込む代替方法として、その双性イオンまたは双性イオン前駆体の前駆体または誘導体を使用することができる。例えば、低極性有機溶媒中でより望ましい可溶度特徴を有する双性イオン前駆体及び／または双性イオン誘導体を、モノマーとして使用することができる。酵素層ポリマー（例えば、ポリウレタン尿素）は、重縮合反応によって合成され、高い分子量及び低い多分散性指数を有する明確なポリマーを形成することができる。次いでこれらのポリマーは、化学反応（加水分解、脱保護、熱により誘発される再配置、及びＵＶにより誘発される分解）またはデバイスのインビボ埋め込み後に生物学的に誘発される反応を介して、ポリマーを含有する双性イオン基に変換され得る。
いくつかの実施形態では、酵素層に含まれる酵素は、熱またはｐＨにより誘導される分解の影響を受けやすい。いくつかの関連実施形態では、酵素層はまた、１つ以上の酵素安定化剤を含み得る。そのような薬剤は、酵素が熱またはｐＨにより誘導された変性に耐える能力を改善する。故に、酵素安定化剤の包含は、そうでなければ酵素の活性を低下させる製造プロセスの使用を可能にすることによってデバイス製造を促進する。これらの薬剤の包含は、センサの使用可能な貯蔵寿命を延ばす追加の利得を有する。酵素層がセンサにおける使用に好適でなくなるまで、分析物または酵素層の酸素透過性に影響を及ぼすことなく、酵素の熱及び／またはｐＨ安定性を改善する任意の材料が、酵素安定化剤として使用されてもよい。いくつかの実施形態では、酵素安定化剤は、双極性であり得る。理論に束縛されるものではないが、双極性酵素安定化剤は、酵素の三次構造を安定化する電荷局所環境を提供するような方法で酵素の周りに配向することによって酵素を安定化すると考えられる。
双極性酵素安定化剤は、双性イオンまたは非双性イオンであり得る。すなわち、双極性酵素安定化剤は、異なる位置で正及び負の電荷を有する中性分子である。いくつかの実施形態では、正及び負の電荷は、フル単位電荷である（すなわち、分子は双性イオンである）。他の実施形態では、正及び負の電荷は、フル単位電荷未満である（すなわち、分子は双極性であるが、非双性イオンである）。
いくつかの実施形態では、双性イオン酵素安定化剤は、ベタイン、例えばグリシンベタイン、ポリ（カルボキシベタイン）（ｐＣＢ）、もしくはポリ（スルホベタイン）（ｐＳＢ）、またはいくつかの他の双性イオン、例えばコカミドプロピルベタイン、オレアミドプロピルベタイン、オクチルスルホベタイン、カプリルイルスルホベタイン、ラウリルスルホベタイン、ミリスチルスルホベタイン、パルミチルスルホベタイン、ステアリルスルホベタイン、ベタイン（トリメチルグリシン）、オクチルベタイン、ホスファチジルコリン、エクトイン、またはヒドロキシエクトインであり得る。好ましい実施形態では、双性イオン酵素安定化剤は、グリシンベタインである。いくつかの実施形態では、非双性イオン酵素安定化試薬は、アミンオキシドであり得る。
酵素安定化試薬は、使用される場合、酵素層の最大約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、または約５重量％で存在し得る。さらに多くの双性イオン基、またはその前駆体もしくは誘導体が、適用可能であり得ること、及びこの例示的なベタインの一覧が、実施形態の範囲を限定することを意図しないことが理解されよう。いくつかの実施形態では、双性イオン基の加水分解性カチオンエステル（別の場所で論じられる）は、酵素層への組み込みのために同様の濃度で使用され得る。
酵素層が酵素安定化試薬を含む実施形態では、酵素ドメイン中に存在する酵素安定化試薬の量は、酵素の熱及び／またはｐＨ安定性の改善を提供するのに十分であるが、酵素層の透過性特徴を妨害せず、それによりセンサは高いグルコース感度を保持する。酵素層において使用される酵素安定化試薬の識別及び量は、センサにおいて使用される特定の酵素に基づいて異なり得るが、酵素安定化試薬の量は、一般に、酵素の量の約５０重量％未満、例えば約２５重量％未満、例えば約１０重量％未満である。好ましい実施形態では、酵素は、グルコースオキシダーゼであり、酵素安定化試薬は、グリシンベタイン等のベタインである。他の実施形態では、他の酵素（例えば、グルコースデヒドロゲナーゼ）及び他の安定剤が使用され得る。
いくつかの実施形態では、酵素及び酵素層ポリマー、ならびに任意の酵素安定化剤を、バイオインターフェース層または拡散抵抗ドメインに含浸させることができるか、または他の方法で固定化することができ、それにより別個の酵素層は必要とされない（例えば、ここで、バイオインターフェース層、拡散抵抗ドメイン、干渉ドメイン、及び酵素層の機能性を含む一体ドメインが提供される）。いくつかの実施形態では、酵素層は、ポリウレタン、例えば、酵素及び酵素安定化試薬を含むコロイド状ポリウレタンポリマーの水性分散剤から形成される。再度、いくつかの実施形態では、酵素層のポリマー系は、架橋されなくてもよいが、他の実施形態では、架橋が使用され、様々な方法のうちのいずれかによって、例えば、架橋剤を添加することによって達成されてもよいことが企図される。
いくつかの他の実施形態では、２つ以上の表面活性基を含有するポリマーのブレンドは、負電荷を帯びた１つの表面活性基と、正電荷を帯びた１つの表面活性基と、を含む。いくつかの実施形態では、負電荷及び正電荷を帯びた表面活性基の数は、ブレンドから形成された酵素ドメインが、ほぼ正味で中性電荷を帯びるような数である。他の実施形態では、正電荷及び負電荷を帯びた表面活性基の数は、等しくない場合があり、正電荷または負電荷表面活性基のいずれかがより多く存在する。
いくつかの実施形態では、酵素層４４を含む膜が開示される（図２Ａ～２Ｃを参照されたい）。本明細書に開示される酵素層は、酵素層ポリマー及び酵素を含み得るか、または代替実施形態では、酵素層は、酵素層ポリマー、及びポリマーブレンドを形成する１つ以上の他のポリマー、及び酵素を含み得る。
いくつかの実施形態では、酵素層４４を使用することができ、拡散抵抗ドメイン４６よりも電気化学的反応表面の近くに位置する。酵素層は、分析物と反応するように構成された酵素を含む。一実施形態では、膜は、グルコースオキシダーゼを含む固定化酵素層４４を含む。他の実施形態では、酵素層４４に、他のオキシダーゼ、例えば、ガラクトースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、アルコールオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼ、またはウリカーゼを含浸させることができる。例えば、酵素系電気化学グルコースセンサが良好に動作するために、センサの応答は、酵素活性によっても共因子濃度によっても制限されてはならない。
いくつかの実施形態では、酵素に、バイオインターフェースまたは拡散抵抗ドメインを含浸させることができるか、または他の方法で固定化することができ、それにより別個の酵素ドメイン４４は必要とされない（例えば、ここで、バイオインターフェースドメイン、拡散抵抗ドメイン、及び酵素ドメインの機能性を含む一体ドメインが提供される）。いくつかの実施形態では、酵素ドメイン４４は、ポリウレタン、例えば、酵素を含むコロイド状ポリウレタンポリマーの水性分散剤から形成される。
ある特定の実施形態では、酵素層の厚さは、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．５、約１、約２、約４、約６、約８μｍ～約１０、約１５、約２０、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、または約２５０μｍであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、酵素層の厚さは、時には約１～約５μｍ、また時には約２～約７μｍであり得る。他の実施形態では、酵素層は、約２０または約２５μｍ～約５０、約５５、または約６０μｍの厚さであり得る。いくつかの実施形態では、グルコースセンサは、経皮または短期皮下埋め込みのために構成され得、約０．５μｍ～約８μｍ、また時には約４μｍ～約６μｍの厚さを有し得る。宿主の循環系と流体連通するように構成された１つのグルコースセンサにおいて、厚さは、約１．５μｍ～約２５μｍ、また時には約３～約１５μｍであり得る。いくつかの実施形態では、酵素層または電極の任意の他の層が、一貫した厚さを有し得るが、他の実施形態では、厚さは異なり得ることも企図される。例えば、いくつかの実施形態では、酵素層の厚さは、電極端部の長手方向軸に沿って異なり得る。
干渉ドメイン
いくつかの実施形態では、例えば図２Ｂに例証されるセンサ構成において、干渉層とも称される干渉ドメイン４３が、バイオインターフェース層に加えて（またはその代わりに）提供され得ることが企図される。干渉ドメイン４３は、電気化学的反応表面への１つ以上の干渉物質の透過を実質的に低減し得る。干渉ドメイン４３は、測定した種より干渉物質のうちの１つ以上に対してはるかに低い透過性であるように構成され得る。干渉遮断がバイオインターフェース層によって（例えば、バイオインターフェース層の表面活性基含有ポリマーを介して）提供され得るいくつかの実施形態では、別個の干渉ドメインは存在しない。他の実施形態では、膜は、干渉ドメイン及びバイオインターフェース層の両方を含み、両方のドメインは、１つ以上の干渉物質の透過を低減するように構成される。さらなる実施形態では、干渉ドメイン及びバイオインターフェース層は、それぞれ異なる干渉種の透過を低減するように構成される。例えば、干渉ドメインは、ある種の干渉種の透過を低減することに関して、バイオインターフェース層より優れた特異性を有し得るが、バイオインターフェース層は、別種の干渉種の透過を低減することに関して、干渉ドメインより優れた特異性を有し得る。いくつかの実施形態では、干渉ドメイン及びバイオインターフェース層の両方は、透過低減のためにある特定の干渉種を標的とするように構成される。
ある特定の実施形態では、埋め込み可能なセンサは、抵抗ドメイン、酵素ドメイン、及び干渉ドメインを含む膜系を用いる。干渉ドメインは、センサの近位にあり得、抵抗ドメインは、センサの遠位にあり得、その間に酵素ドメインがある。干渉ドメインは、単一層または同じ材料の複数の層からなり得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、干渉ドメインは、交互構成で２つ以上の異なる種の層を含む。例えば、第１種の層は、Ｘによって表すことができ、第２種の層は、Ｙによって表すことができ、第３種の層は、Ｚによって表すことができる。交互層を含む干渉ドメインは、以下の例示的な構成を有し得る。
ＸＹ
ＹＸ
ＸＹＸ
ＸＹＸＹＸ
ＸＹＸＹＸＹ
ＸＸＹＹＸＹＸＸＹＹ
ＸＸＸＹＹＹＸＸＸＹＹＹＸＸＸ
ＸＹＸＹＸＹＸＹＸＹＸＹＸ
ＸＹＺＸＹＺＸＹＺＸ
ＸＹＸＺＸＹＸＺＸＹＸＺ
ＺＹＹＸＺＺＺＸＹＹＹＸＺ
単に例示的である上記構成は、様々な実施形態を例証する。ある特定の実施形態では、第１層及び最後の層は同じであり（例えば、Ｘ及びＸ）、他の実施形態では、第１層及び最後の層は異なる（例えば、Ｘ及びＹ）。ドメインは、１つ以上の層を含み得、一体であるか（すなわち、単一層が堆積される、例えば、Ｘ）、または複合である（例えば、第１の材料層が堆積され、続いて同じ材料の第２及び第３等の層が第１層の上に堆積される、例えば、ＸＸＸ）。交互層のパターンは、規則的（例えば、ＸＹＸＹＸＹＸＹＸＹ）または不規則的（例えば、ＺＹＸＺＸＹＺＹＺ）であり得る。
いくつかの実施形態では、交互層は、ポリアニオン層及びポリカチオン層を含む。以下は、例示的な干渉ドメイン構成であり、ここでポリアニオン層（一体、複合、及び／または同じポリアニオンもしくは異なるポリアニオンとの連続）は、Ａによって表され、ポリカチオン層（一体、複合、及び／または同じポリアニオンもしくは異なるポリアニオンとの連続）は、Ｃによって表される。
ＣＡ
ＣＡＣ
ＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣ
ＡＣＡ
ＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
ＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣＡ
他の構成（例えば、追加の層及び／または追加の材料を含むもの）もまた、いくつかの実施形態に対して企図される。いくつかの実施形態では、各Ａ層は、同じポリアニオンの一体または複合層であり、各Ｃ層は、同じポリカチオンの一体または複合層である。干渉ドメインの最外層の両方は、ポリカチオン層であり得、ポリアニオン層は、内部層としてのみ存在する。任意の好適な数の代替層、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の二重層（ポリアニオン層に隣接したポリカチオン層として定義される）が、干渉ドメインにおいて用いられ得る。いくつかの実施形態では、最終ポリカチオン層は、最外層としてポリカチオン層を有する干渉ドメインをもたらすように付加される。他の実施形態では、最終アニオン層は、最外層としてポリアニオン層を有する干渉ドメインをもたらすように付加される。
ポリアニオン及びポリカチオンは、一般に高分子電解質－ポリマーと称されるポリマーのクラスに属し、ここで、繰り返し単位（またはモノマー）のうちの少なくともいくつかは、１つ以上のイオン部分を含む。カチオン部分及びアニオン部分の両方を担持する高分子電解質は、一般に高分子両性電解質と称される。ある特定の高分子電解質は、自己組織化単層を形成し、ここで分子の一端は、基質に対して特定の可逆的親和性を示し、それにより高分子電解質の組織化された最密単層が堆積され得る。
ポリカチオンは、任意の生体適合性ポリカチオンポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、ポリカチオンは、生体適合性水溶性ポリカチオンポリマーである。ある特定の実施形態では、水溶性は、ポリカチオンポリマーを、ポリエチレングリコール等の水溶性ポリ非イオン材料と共にグラフトすることによって強化され得る。代表的なポリカチオン材料は、例えば、中性ｐＨで正味正電荷を有する天然及び非天然ポリアミノ酸、正電荷多糖類、及び正電荷合成ポリマーを含み得る。好適なポリカチオン材料の追加の例には、ポリマー骨格またはポリマー側鎖のいずれかにアミン基を有するポリアミン、例えばポリ－Ｌ－リジン及び天然もしくは合成アミノ酸またはアミノ酸の混合物の他の正電荷ポリアミノ酸（ポリ（Ｄ－リジン）、ポリ（オルニチン）、ポリ（アルギニン）、及びポリ（ヒスチジン）を含む）、ならびに非ペプチドポリアミン、例えばポリ（アミノスチレン）、ポリ（アミノアクリレート）、ポリ（Ｎ－メチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ－エチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノアクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノアクリレート）、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）、ポリ（アミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ－メチルアミノ－メタクリレート）、ポリ（Ｎ－エチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメタクリレート）、ポリ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノメタクリレート）、ポリ（エチレンイミン）、第四級アミンのポリマー、例えばポリ（Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアミノアクリレートクロリド）、ポリ（メチルアクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリド）、ならびに天然または合成多糖類、例えばキトサン、ポリ（塩酸アリルアミン）、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）、ポリ（ビニルベンジルトリアメチルアミン）、ポリアニリンまたはスルホン酸ポリアニリン、（ｐ型ドープ）、ポリピロール（ｐ型ドープ）、ポリアリルアミングルコノラクトン、及びポリ（ピリジニウムアセチレン）が含まれる。
ポリアニオン材料は、任意の生体適合性ポリアニオンポリマー、例えば、ペンダント基として付着したカルボン酸基を有する任意のポリマーであり得る。ポリイオン層は、親水性であり得る（例えば、脂質よりも水とより容易に会合するであろう材料またはその部分）。いくつかの実施形態では、ポリアニオンポリマーは、生体適合性水溶性ポリアニオンポリマーである。好適な材料には、限定されないが、アルギン酸塩、カラゲナン、フルセララン、ペクチン、キサンタン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、デキストラン硫酸塩、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、ポリ（硫酸ビニル）、ポリ（チオフェン－３－酢酸）、ポリ（４－スチレンスルホネート）、ポリ（スチレンスルホネート）、（ポリ［１－［４－（３－カルボキシ－４－ヒドロキシ－フェニルアゾ）ベンゼンスルホンアミド］－１，２－エタンジイル、ナトリウム塩］）、ポリ（４－［４－（｛４－［３－アミノ－２－（４－ヒドロキシ－フェニル）プロピルカルバモイル］－５－オキソ－ペンチル－｝－メチル－アミノ）－フェニルアゾ］－ベンゼンスルホン酸）、酸化セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びクロスマルメロース、合成ポリマー、ならびにペンダントカルボキシル基を含有するコポリマー、例えば骨格にマレイン酸またはフマル酸を含有するものが含まれる。主に負電荷のポリアミノ酸も好適である。これらの材料の例には、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ならびにそれらの他の天然及び非天然アミノ酸とのコポリマーが含まれる。タンニン及びリグニン等のポリフェノール材料は、それらが十分に生体適合性である場合に使用され得る。
ポリイオン材料の分子量は、コーティング厚さ等のコーティング特徴を変えるために異なり得る。分子量が増加されるにつれて、コーティング厚さは、一般に増加する。しかしながら、分子量の増加は、取り扱いをより困難にし得る。コーティング厚さ、材料の取扱い、及び他の設計考慮の均衡を達成するために、ポリイオン材料は、特定の平均分子量Ｍｎを有し得る。いくつかの実施形態では、使用されるポリイオン材料の平均分子量は、約１，０００、１０，０００、または２０，０００～約２５，０００、５０，０００、１００，０００、または１５０，０００ｇ／ｍｏｌである。
いくつかの実施形態では、干渉ドメインは、交互積層法を使用して調製することができ、ここで、基質（例えば、センサまたはセンサ上の膜層、例えば抵抗層または酵素層）は、最初に１つの高分子電解質浴中、次いで逆電荷の高分子電解質浴中に浸漬される。場合によって、基質が高分子電解質浴中に浸漬される前または後に、基質は洗浄液浴中に浸漬され得る。各浸漬中に、少量の高分子電解質は吸着され、表面電荷は逆転され、それにより交互のポリカチオン－ポリアニオン層の静電気的に架橋されたフィルム（または水素結合されたフィルム）の段階的かつ制御された構築を可能にする。この方法は、機能性、ならびにフィルム厚さ及び機能性を制御するための技法を提供する。例えば、１つの単層と同じ薄さのフィルムを堆積させるため、またはより厚い層に用いられ得る。図１１Ｂは、ポリカチオン及びポリアニオンの交互吸着を用いて図１１Ａに示される構造を作る、交互積層法の一実施形態を例証する。動作的に、図１１Ｂに例証される実施形態は、ポリカチオン及びポリアニオン溶液への基質９３８の連続曝露を通じて起こり、各堆積ステップ後に洗浄して未吸着ポリマーを除去する。第１のステップにおいて、ポリカチオン９４２は、基質９３８の上に堆積され（例えば、電気活性表面を有するワイヤまたは平坦ウエハ基質）、ポリカチオン層９４２を形成する。本明細書の別の場所により詳細に記載されるように、層の堆積は、例えば、浸漬及び／またはスプレー等の様々な技法のうちのいずれかを使用して行われ得る。第２のステップにおいて、ポリカチオン層９４２の堆積後に洗浄を行い、未吸着ポリマーを除去する。次に、第３のステップにおいて、ポリアニオン９４４は、ポリカチオン層９４２の上に堆積される。その後、第４のステップにおいて、ポリアニオン層９４４の堆積後に洗浄を行い、未吸着ポリマーを除去する。所望の干渉ドメイン構成及び／または構造が達成されるまで、これらのステップを繰り返すことができる。代替実施形態では、ポリカチオン層を第１層として基質９３８の上に堆積させる代わりに、ポリアニオン層が代わりに堆積される。その後、ポリカチオンで形成された第２層が、第１層、すなわちポリアニオン層の上に堆積される。ある特定の所望の干渉ドメイン構成及び／または構造が達成されるまで、このプロセスを継続する。
いくつかの実施形態では、方法は、水素結合または共有結合等の他の相互作用を用いることもできる。高分子電解質の性質に応じて、高分子電解質架橋が起こり得、単一の高分子電解質鎖が、２つ（またはそれ以上の）逆電荷マクロイオンに吸着し、それにより分子架橋を確立する。各高分子電解質の単層のみが、各蒸着ステップで吸着する場合、静電気的に架橋したヒドロゲル型材料は、一度に数ミクロンだけ表面上に構築され得る。基質がポリイオンフィルムの適用の間に完全に洗浄されない場合、より厚いヒドロゲル様構造が堆積され得る。
いくつかの実施形態では、交互のポリカチオン層（複数可）及びポリアニオン層（複数可）によって提供される干渉遮断能力は、ポリカチオン層（複数可）とポリアニオン層（複数可）との間に共有結合を作ることによって調整及び／または制御され得る。架橋は、フィルムの機械的特性及び構造に実質的な効果を有し得、順にフィルムの干渉遮断能力に影響を及ぼし得る。架橋ポリマーは、異なる架橋密度を有し得る。ある特定の実施形態では、架橋を使用して、層間の架橋を促進する。他の実施形態では、上記の架橋技法の代わりに（またはそれに加えて）、熱を使用して架橋を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、イミド及びアミド結合は、高温の結果としてポリカチオン層とポリアニオン層との間に形成され得る。いくつかの実施形態では、光架橋を行い、ポリカチオン層（複数可）とポリアニオン層（複数可）との間に共有結合を形成する。光架橋に対する１つの主な利点は、それがパターン形成の可能性を提供することである。ある特定の実施形態では、光架橋を使用するパターン形成を行い、フィルム構造を修飾し、そのようにして干渉ドメインの干渉遮断能力を調整する。遮断能力は、限定されないが、ある特定の干渉種の輸送を低減する能力、または干渉種を超える所望の種（例えば、Ｈ２Ｏ２）の輸送の選択性に対応し得る。ナノ粒子を形成する金属イオンの架橋及び低減等の堆積後反応は、フィルム特性を修飾するためのさらなる方法を提供する。いくつかの実施形態では、架橋は、堆積後架橋プロセスの代わりに（またはそれに加えて）、隣接したポリカチオン層またはポリアニオン層の堆積の間に行われ得る。
干渉層の全体厚さは、干渉物質に対するその透過性に影響し得る。干渉ドメインの全体厚さは、層の数及び／または層間の洗浄の程度を調整することによって制御され得る。スプレーによる層堆積によって、液滴サイズ及び密度の制御は、必ずしも層間の洗浄を必要とすることなく、所望の選択された厚さのコーティングを提供することができる。さらに、過剰な（未結合の）材料を、他の手段を介して、例えばエアジェットによって除去することができる。前の層からの残留高分子電解質が、後続層を付加する前に実質的に除去される場合、層当たりの厚さは減少する。したがって、一実施形態では、表面は、ポリカチオンで最初にコーティングされ、次いで過剰なポリカチオンが、表面を洗浄することによって除去され、その後にポリアニオンが添加され、次いで過剰分が除去され、必要に応じてこのプロセスが繰り返される。いくつかの実施形態では、異なる隣接した層からのポリカチオンまたはポリアニオンを絡み合わせてもよい。さらなる実施形態では、それらをいくつかの層にわたって絡み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、ポリイオンのイオン化のレベルは、例えば、ポリカチオンまたはポリアニオンを含む浸漬溶液中のｐＨを制御することによって制御され得る。これらのポリイオンのイオン化のレベルを変更することによって、ある特定の層の干渉遮断能力を変更及び／または制御してもよい。例えば、第２のポリカチオン層より高いレベルのイオン化を有する第１のポリカチオン層は、第１の干渉種とより良好に相互作用し、その輸送を低減するが、第２のポリカチオンは、第２の干渉種とより良好に相互作用し、その輸送を低減し得る。ポリイオンの電荷基のイオン化のレベルの変化はまた、機械的特性、構造特性、及び他のある特定の特性（たとえば、拡散特性）に影響を及ぼし得、それが干渉種の輸送を低減する（または全体的に遮断する）干渉ドメインの能力に影響を及ぼし得る。例えば、両方が高レベルのイオン化を有するポリカチオン及びポリアニオンを含む交互二重層は、低レベルのイオン化を有する対応する二重層よりも堅固に結合し得る。故に、機械的特性または他の特性（例えば、ドメインの厚さ）の形態であり得るこれらの２つの膜間の構造的差異は、干渉ドメインの性能に影響を及ぼし得る。
いくつかの実施形態では、高分子電解質の線形電荷密度は、ポリイオン鎖に沿って平均電荷間隔により少なくとも部分的に制御され得る。干渉ドメインを形成するポリカチオンポリマー及び／またはポリアニオンポリマー上の電荷基間の空間は、高分子電解質ポリマー選択またはポリマー合成によって制御され得る。電荷基の間隔がどれだけ離れているかは、干渉ドメインの構造特性に大きく影響を及ぼし得る。例えば、互いの近くに間置された電荷基を有するポリイオンは、干渉ドメインに小径細孔をもたらし得、それにより、それを通る中分子径及び大分子径干渉種の通過を除外するが、それを通る小径細孔の通過を可能にする構造をもたらす。逆に、互いから中度の距離で間置された電荷基を有するポリイオンは、大分子径干渉種を除外し、それを通る中分子径及び小分子径干渉種の通過を可能にする中径細孔をもたらし得る。ある特定の実施形態では、ポリアニオンポリマーの線形電荷密度は、約１～５０ｅ／Å、時には約１０～２５ｅ／Å、時には約２～１０ｅ／Å、時には２～３ｅ／Åであり、ここで、ｅは、電子／プロトンの素電荷であり、Åは、オングストロームでの距離である。いくつかの実施形態では、ポリカチオン性ポリマーの線形電荷密度は、約１～５０ｅ／Å、時には約１０～１５ｅ／Å、時には約２～１０ｅ／Å、時には２～３ｅ／Åである。
いくつかの実施形態では、ポリアニオンポリマーの線形電荷密度は、ポリカチオンポリマーの線形電荷密度と実質的に同様である。例えば、一実施形態では、ポリアニオン層は、（ｉ）約２．５ｅ／Åの平均線形電荷密度を有するポリ（アクリル酸）、及び（ｉｉ）同様に約２．５ｅ／Åの平均線形電荷密度を有するポリ（アリルアミン塩酸塩）で形成される。ある特定の実施形態では、ポリカチオン層及びポリアニオン層は、約１～５０ｅ／Å、時には約２～２５ｅ／Å、時には約５～１０ｅ／Å、他の時には約１０～１５ｅ／Å、他の時には約１５～２５ｅ／Åの互いに実質的に等しい平均線形電荷密度を有し得る。
異なる線形電荷密度を有する干渉ドメインを提供することによって、標的とされる干渉種のある特定の特徴（例えば、分子径）に基づいて異なる干渉種を除外するように特異的に設計された異なるポリカチオン／ポリアニオン二重層を含む干渉ドメインが形成され得る。例えば、一実施形態では、干渉ドメインの最外二重層は、中間平均電荷間隔を有するように設計され、それにより大分子径種のみを除外するが、それを通る中分子径種及び小分子径種の通過を可能にする二重層をもたらす。逆に、干渉ドメインの最内二重層は、低い平均電荷間隔を有するように設計されてもよく、それにより非常に小さい分子径、例えばＨ２Ｏ２を有するものを除いて、全ての分子を除外する二重層をもたらす。
いくつかの実施形態では、ポリカチオン層は、同じまたは実質的に同じ材料（例えば、ポリカチオンの場合はポリ（塩酸アリルアミン）（ＰＡＨ）、またはポリアニオンの場合はポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ））で形成され得るが、異なるレベルのイオン化を有する。例えば、一実施形態では、干渉ドメインは、７つの交互の高分子電解質層を含み、第１、第３、第５、及び第７層は、ポリカチオン層であり、第２、第４、及び第６層は、ポリアニオン層であり、ここで第１及び第７層は、干渉ドメインの外側層を形成する。一実施形態では、ポリカチオン層のそれぞれまたはいくつかは、異なるレベルのイオン化を有し得る。例えば、一実施形態では、第１、第３、第５、及び第７層は、それぞれ異なるレベルのイオン化を有し得、第１層は、最高レベルのイオン化を有し、第７層は、最低レベルのイオン化を有するか、またはその逆である。代替実施形態では、ポリカチオン層のうちのいくつかは、実質的に同じレベルのイオン化を共有し得る。例えば、一実施形態では、第１層及び第７層は、実質的に同じレベルのイオン化を有し得るが、第３及び第５層は、他とは異なるイオン化のレベルを有し得る。本明細書の別の場所で記載されるように、ポリイオンのイオン化レベルは、ポリカチオンまたはポリアニオンを含む浸漬溶液中のｐＨを制御することによって制御され得る。これらのポリイオンのイオン化のレベルを変更することによって、ある特定の層の干渉遮断能力を変更及び／または制御してもよい。
イオン化のレベルを有する層を有する干渉ドメインの設計は、ポリアニオン層にも同様に適用され得る。例えば、７つの交互の高分子電解質層を有する一実施形態では、第２、第４、第６層は、それぞれポリアニオン層であり、それぞれ異なるレベルのイオン化を有し得、第２層は、最高レベルのイオン化を有し、第６層は、最低レベルのイオン化を有するか、またはその逆である。代替実施形態では、ポリアニオン層のうちのいくつかは、実質的に同じレベルのイオン化を共有し得る。例えば、一実施形態では、第２層及び第４層は、実質的に同じレベルのイオン化を有し得るが、第６層は、他とは実質的に異なるレベルのイオン化を有し得る。
ある特定の実施形態では、干渉層を形成するために選択される特定のポリカチオン層（複数可）及び／またはポリアニオン層（複数可）は、それを通る１つ以上の干渉物質の通過を遮断、低減、または妨害するそれらの能力に少なくとも一部依存し得る。例えば、ポリアニオン層は、第１の干渉物質の通過を遮断、低減、または妨害するその能力のために選択され得るが、ポリカチオン層は、第２の干渉物質の通過を遮断、低減、または妨害するその能力のために選択される。層は、それを通る干渉物質の通過を減速させるが遮断しないように設計され得るか、またはそこで干渉物質を実質的に遮断する（例えば、捕捉する）ように設計され得る。追加のポリイオン層は、依然として異なる干渉物質に対して特定の選択性を有する干渉ドメインに含まれ得る。センサの電極または電気活性表面に対する膜系における干渉ドメインの位置に応じて、干渉物質以外の物質に対する層の透過性が重要であり得る。Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）が、検出される分析物の酵素触媒化反応によって生成されるセンサシステムにおいて、干渉ドメインは、その干渉ドメインが電気活性表面と酵素層との間に位置付けられる場合、Ｈ２Ｏ２が最小インピーダンスで通過するのを可能にするように設計されるべきである。一方で、異なる膜設計において、干渉ドメインが酵素層に対して（電気活性表面に関して）遠位に位置付けられる場合、いくつかの実施形態では、干渉ドメインは、それを通過することからの酵素触媒化反応によって生成されないＨ２Ｏ２を遮断するように設計され得る。さらに、この特定の膜設計によって、干渉ドメインは、分析物及び酸素が最小インピーダンスで通過するのを可能にするように構成され得る。
干渉ドメインを形成することにおける層の適用は、当該技術分野において既知の様々な方法によって達成され得る。１つのコーティングプロセスの実施形態は、単に浸漬コーティング及び浸漬洗浄ステップを伴う。別のコーティングプロセスの実施形態は、単にスプレーコーティング及びスプレー洗浄ステップを伴う。しかしながら、多くの代替実施形態は、スプレーコーティング、浸漬コーティング、及び／または洗浄ステップの組み合わせの様々な使用を伴う。例えば、１つの浸漬コーティング方法は、基質を第１のポリイオン材料の第１の溶液に浸漬することによって、第１のポリイオン材料のコーティングを基質に適用するステップと（例えば、センサまたはセンサの上の膜層、例えば、抵抗層または酵素層））、基質を洗浄溶液に浸すことによって基質を洗浄するステップと、任意に基質を乾燥させるステップとを伴う。次いで、ポリイオン二重層を形成するために、第２のポリイオン性材料を使用してこの手順を繰り返し、この第２のポリイオン性材料は、第１のポリイオン性材料の電荷と逆の電荷を有する。この二重層形成プロセスは、干渉ドメインを生成するために、複数回繰り返すことができる。いくつかの実施形態では、二重層の数は、１～約１６二重層、時には１～約１０二重層、また時には約３～約７二重層であり得る。ある特定の実施形態では、逆電荷ポリイオン性材料の最終層を堆積することができ、それにより第１層及び最終層は、同じ電荷を有する（両方が正または両方が負）。コーティング及び洗浄ステップのそれぞれの浸漬時間は、多くの因子に応じて異なり得る。例えば、ポリイオン性溶液への基質の浸漬は、約１～３０分、または約２～２０分、または約１～５分の期間にわたって起こり得る。洗浄は、１つのステップで達成され得るが、複数の洗浄ステップを用いることもできる。約２～５ステップの一連の洗浄を用いることができ、洗浄溶液への各浸漬は、例えば、約１～約３分かかる。いくつかの実施形態では、いくつかのポリカチオン溶液及び／またはいくつかのポリアニオン溶液が使用されてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、浸漬コーティングシーケンスは、第１のポリカチオン性材料のコーティングを基質に適用して第１層を形成するステップ、次いで第１のアニオン性材料を第１層に適用して第２層を形成するステップ、次いで第２のポリカチオン性材料を第２層に適用して第３層を形成するステップ、次いで第２のポリアニオン性材料を適用して第４層を形成するステップ、次いで第１または第２のポリカチオン性材料を第４層に適用して第５層を形成するステップを必要とし得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、上記の浸漬コーティングシーケンスには、コーティングステップの間に行われる洗浄ステップを点在させることができる。記載されるステップ及び材料を伴う様々な順列のうちのいずれかが用いられ得る。代替実施形態では、ポリカチオン層及び／またはポリアニオン層を形成するために使用される材料は、実質的に同じであってもよい。しかしながら、個々のポリカチオン層は、干渉ドメインにおける１つ以上の他のポリカチオン層とは異なるレベルのイオン化を有し得、個々のポリアニオン層はまた、１つ以上の他のポリアニオン層とは異なるレベルのイオン化を有し得る。例えば、一実施形態では、浸漬コーティングシーケンス方法は、ポリカチオン性材料を含む第１のｐＨでの第１の溶液、ポリアニオン性材料を含む第２のｐＨでの第２の溶液、前述のポリカチオン性材料を含む第３のｐＨでの第３の溶液、前述のポリアニオン性材料を含む第４のｐＨでの第４の溶液、前述のポリカチオン性材料を含む第５のｐＨでの第５の溶液の使用を伴う。同じポリカチオン性材料を使用して第１層、第３層、及び第５層を形成する場合でも、その第１層、第３層、及び第５層を形成するために使用される溶液が異なるｐＨを有するため、第１層、第３層及び第５層のイオン化レベルは異なる。同様に、同じポリアニオン性材料を使用して第２層及び第４層を形成する場合でも、その第２層及び第５層を形成するために使用される溶液が異なるｐＨを有するため、第２層及び第４層のイオン化レベルは異なる。このイオン化レベルの差異は、とりわけフィルムの機械的特性、フィルムの構造特性（例えば、多孔性、粗雑性）、フィルムの拡散特性、及び別の干渉種を超えるある特定の干渉種に対するある特定の高分子電解質層の選択性に影響を及ぼし得る。これらの効果の全ては、個々の高分子電解質層及び干渉ドメインが様々な干渉種の輸送を低減する能力に影響する。ある特定の実施形態では、干渉ドメインの少なくとも２つのポリカチオン層及び／または２つのポリアニオン層は、同じポリカチオン性／ポリアニオン性材料から、但し異なるｐＨでの溶液を使用して形成される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、第１のポリカチオン層は、他の干渉種よりも特定の干渉種に対して高い選択性を有するが、第２のポリカチオン層は、他の干渉種よりも異なる干渉種に対して高い選択性を有する。
あるいは、またはさらに、スプレーコーティング技法が用いられ得る。一実施形態では、コーティングプロセスは、一般に、基質を第１のポリイオン性材料の第１の溶液と接触させることによって基質への第１のポリイオン性材料のコーティングを適用するステップと、基質に洗浄溶液をスプレーすることによって基質を洗浄するステップと、（任意に）基質を乾燥させるステップとを含む。浸漬コーティングプロセスと同様に、次いでスプレーコーティングプロセスを第２のポリイオン性材料で繰り返すことができ、第２のポリイオン性材料は、第１のポリイオン性材料の電荷とは逆の電荷を有する。基質の、ポリイオン性材料または洗浄溶液のいずれかの溶液との接触は、様々な方法により起こり得る。例えば、基質は、両方の溶液に浸漬されてもよい。１つの代替例は、スプレーまたはミスト形態で溶液を適用することである。当然のことながら、様々な組み合わせが可能であり、かつ企図される実施形態の範囲内であり、例えば、基質をポリイオン性材料に浸漬した後に洗浄溶液をスプレーする。スプレーコーティング適用は、当該技術分野において既知の多数の方法を介して達成され得る。例えば、従来のスプレーコーティング配置が使用されてもよく、すなわち、液体材料は、上昇圧または低下圧であってもなくてもよいが、蒸着標的に向かって配向された小径ノズルを通じて、流体を適用することによってスプレーされる。別のスプレーコーティング技法は、超音波エネルギーの使用を伴い、これにより、液体がスプレー形成先端の超音波振動によって霧化され、それによりスプレーに変化する。
なお別の技法は、静電気スプレーコーティングを伴い、電荷が流体または液滴に運ばれ、コーティングの効率を増加させる。スプレーコーティングのために液体を霧化するさらなる方法は、例えば、液体を高速往復部材または高速回転ディスクと接触させることによる純粋な機械的エネルギーを必要とする。スプレーコーティングのための微小液滴を生成するさらに別の方法は、液体を霧化するための圧電素子の使用を伴う。これらの技法は、エアアシストと共にまたは上昇溶液圧で用いられ得る。さらに、２つ以上の技法の組み合わせは、ある特定の材料及び条件でより有用であると証明することができる。スプレー適用の方法は、計測ポンプを用いて、ポリアニオンまたはポリカチオン溶液を超音波分注ヘッドに分注することを伴う。ポリイオン層は、表面液滴が材料表面全体に癒合するのを可能にするようにスプレーされる。次いで、結果として得られる層は、ある期間にわたって相互作用することが可能になり得るか、または水もしくは生理食塩溶液（またはポリアニオンもしくはポリカチオンを含まない他の溶液）で即時に洗浄され得る。
いくつかの実施形態では、干渉ドメインの層は、共役π系を有するポリマーを含み得る。共役π系を有するポリマーは、非局在化電子系を含有し得、導電性であり得る。共役π系を有するポリマーの層は、分子間力、例えば静電的π－π相互作用（すなわち、π積層）により互いに相互作用し得る。共役ポリマーは、ドメインの剛性、完全性、及び／または再現性を高める等の、干渉ドメインの有益な特性を提供し得る。いくつかの実施形態では、共役π系を有するポリマーは、ポリアセチレン、ポリピロール、ポリチオフェン、ポリ（ｐ－フェニレン）、ポリ（ｐ－フェニレンビニレン）、またはポリ（カルバゾール）であり得る。干渉ドメインは、上述の共役ポリマーのうちのいずれかの交互層を含み得る。いくつかの実施形態では、共役ポリマーの層の数は、１～約２０層、時には約３～約１０層であり得る。
いくつかの実施形態では、干渉ドメインの厚さは、約０．０１ミクロン以下～約２０ミクロ以上であり得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、干渉ドメインの厚さは、約０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、または３．５ミクロン～約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または１９．５ミクロンであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、干渉ドメインの厚さは、約０．２、０．４、０．５、または０．６ミクロン～約０．８、０．９、１、１．５、２、３、または４ミクロンであり得る。
ポリイミンフィルム
いくつかの実施形態では、ある特定のポリマーフィルムを使用して、干渉ドメインを形成することができる。例えば、２，２′－ジメチル－４，４′－ジアミノビフェニルから調製されたある特定のポリイミド、及び対応する二無水物を、過酸化水素選択的膜として用いられ得るフィルムに流延することができる。例えば、ＥｋｉｎｃｉらのＴｕｒｋ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３０（２００６），２７７－２８５を参照されたい。一実施形態では、フィルムは、以下のステップを使用して調製される。第１に、ｎ－メチル－２－ピロリデン（ＮＭＰ）を、減圧下でＣａＨ２上に蒸留し、約４Å分子篩上で保管する。試薬グレードピロメリト酸二無水物（ＰＭＤＡ）を、減圧下、約２５０℃で昇華させ、使用前に真空下、約１２０℃で乾燥させる。ジアミンを、再結晶化を介してエタノールから精製して光る結晶を得る。次に、２，２０－ジメチル－４，４０－ジアミノビフェニル（約１．０６ｇ、約５ｍｍｏｌ）を、窒素ライン、オーバーヘッド撹拌器、キシレン充填したＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップ、及び凝縮器を備えた５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋ管内でＮＭＰ（約１５ｍＬ）に溶解する。次いで、ＰＭＤＡ（約１．０９ｇ、約５ｍｍｏｌ）をアミン溶液に添加し、続いて一晩撹拌して粘性溶液を得る。約３時間撹拌した後、溶液を約２００℃で約１５時間、加熱還流する。重合プロセスの間に、イミド化から生成された水を、約１～２ｍＬのキシレンと一緒に反応混合液から蒸留させる。周囲温度に冷却した後、溶液をＮＭＰで希釈し、次いで９５％エタノールの激しく撹拌された溶液にゆっくり添加する。沈殿したポリマーを濾過により収集し、エタノールで洗浄し、１５０℃で減圧下にて乾燥させる。コーティング前に、基板（例えば、Ｐｔ電極）を清浄し、任意に、水性アルミナスラリーで約０．０５μｍになるまで研磨する。次いで、約７０ｍｇのポリイミドを約２ｍＬのＮＭＰに溶解することによって調製された約２０μＬのポリマー溶液を、Ｐｔ電極の表面上に滴下し、室温で約３日間乾燥させる。
自己組織化技法
自己組織化プロセスを用いて、連続して交互のアニオン及びカチオン高分子電解質を電荷表面上に含む、超薄多層フィルムを構築することができる。例えば、ＤｅｃｈｅｒらのＴｈｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｆｉｌｍｓ，２１０－２１１（１９９２）８３１－８３５を参照されたい。逆電荷間のイオン誘引は、多層構築のための駆動力である。各層における表面機能的密度を維持するために約１００％の反応収率を必要とする化学吸着技法とは反対に、共有結合が自己組織化プロセスで形成される必要はない。さらに、古典的なラングミュア・ブロジェット技法を超える利点は、溶液プロセスが、基質のサイズ及びトポロジーから独立していることである。そのようなプロセスにおける使用のための例示的な高分子電解質には、限定されないが、ポリスチレンスルホネートナトリウム塩、ポリビニルスルホネートカリウム塩、ポリ－４－ビニルベンジル－（Ｎ，Ｎ－ジエチル－Ｎ－メチル－）－ヨウ化アンモニウム、及びポリ（塩酸アリルアミン）が含まれる。多層フィルムの構築は、以下のように行われ得る。正電荷を帯びた平面表面を有する固体基質を、アニオン性高分子電解質を含有する溶液に浸漬させ、ポリアニオンの単層が吸着される。吸着は、比較的高い高分子電解質濃度で実行されるため、多数のイオン基は、溶液との界面に曝露されたままであり、故に表面電荷は逆転する。純水で洗浄した後、基質を、カチオン性高分子電解質を含有する溶液に浸漬させる。再度、単層が吸着されるが、ここで元の表面電荷が回復される。両方のステップをサイクル様式で繰り返すことにより、両方のポリマーの交互の多層アセンブリが得られる。この多層形成のプロセスは、逆電荷の誘引に基づくため、最小２つの逆電荷分子を必要とする。結果として、電荷が層毎に逆になる限り、単に基質を所望されるだけ多くの高分子電解質溶液に浸漬させることによって、２つより多くの分子を多層に組み込むことができる。微振動多層アセンブリも容易に調製され得る。この点において、この技法は、むしろ周期的に交互する層系に限定されるラングミュア・ブロジェット技法よりも用途が広い。別の利点は、浸漬手順が、基質のサイズまたは連続プロセスにおける自動化に関して主たる制限を課さないことである。
そのようなフィルムの調製の特定例は、以下のとおりである。ポリスチレンスルホネート（ナトリウム塩、Ｍｒ＝１００，０００）及びポリビニルスルホネート（カリウム塩、Ｍｒ＝２４５，０００）、及びポリ（塩酸アリルアミン）、Ｍｗ＝５０，０００～６５，０００）は、商用源から入手され、さらなる精製なしに用いられる。ポリ－４－ビニルベンジル－（Ｎ，Ｎ－ジエチル－Ｎ－メチル－）－ヨウ化アンモニウムは、ＤｅｃｈｅｒらのＢｅｒ．Ｂｕｎｓｅｎｇｅｓ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．，９５（１９９２）１４３０に記載されるように合成され得る。全ての材料の交互多層アセンブリは、当該技術分野において既知の技法を使用する、ＵＶ／可視分光法及び小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）を特徴とし得る。直接光顕微鏡及びＳＡＸＳ測定は、好適な基質上の多層アセンブリを用いて行われ得る。多層フィルムは、例えば、白金電極もしくは他の金属電極の上に堆積され得るか、または好適な介入層が電極の上に堆積され得る。第１層の吸着の場合、ポリスチレンスルホネートまたはポリビニルスルホネートの水性酸性溶液を使用することができる。その後、基質を水で洗浄する。第１層の吸着後、基質は、表面の顕著な劣化なしに数週間にわたって保管され得る。その後、カチオン性高分子電解質ポリアリルアミンは、水性溶液から吸着される。非四級化ポリアリルアミンの場合において、ポリカチオンは、酸性溶液から吸着される。アニオン性高分子電解質の全ての後続層（奇数層番号）は、水性溶液から吸着される。以前に吸着された層としてポリアリルアミンを含有する試料の場合において、ポリスチレンスルホネート層は、酸性溶液から吸着され得る。周囲温度で約２０分の吸着時間が用いられ得るが、ある特定の実施形態では、より長いかより短い吸着時間が許容可能であり得る。ポリマー濃度の範囲（例えば、２０～３０ｍｇ／約１０ｍＬの水）は、許容可能な結果を提供し得る。
高分子電解質：カリキサレン及び高分子電解質：シクロデキストリンホストの多層分子フィルムは、好適な基質の上に水性溶液中の電荷種を交互に吸着させることによって製造され得る。例えば、Ｘ．Ｙａｎｇ，Ｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｕａｔｏｒｓ Ｂ ４５（１９９７）８７－９２を参照されたい。そのよう交互層分子堆積アプローチを使用して、分子認識試薬をポリマーフィルムに組み込むことができる。この堆積プロセスは、高度に再現可能であり、結果として得られるフィルムは均一かつ安定性がある。ポリアニオンに置き換えることで、高度に負電荷の分子種をフィルム製造に使用することができる。これらの分子試薬は、有機種を結合することができ、機能的コンポーネントとして薄いフィルムに堆積され得る。このアプローチは、ポリマー及び分子要素をフィルムに組み込み、故にポリマーの物理特性及び分子フィルムの選択性を有するフィルムをもたらす。フィルムは、以下のように調製され得る。基質（例えば、Ｐｔ電極）を、最初にクロロホルム中のアミノプロピルトリメトキシシランで処理することができ、続いてそれぞれ高分子電解質の水性溶液に浸漬させることによって、ＰＳＳ、次いでＰＤＤＡ高分子電解質を堆積させることができる。この後に、負電荷分子宿主種（例えば、ｃａｌｉｘ［６］ａｒｅｎｅまたはｐ－ｔ－ｂｕｔｙｌｃａｌｉｘ［４］ａｒｅｎｅ）及びＰＤＤＡの交互堆積を、所望の数の二重層に到達するまで実行することができる。各堆積の間に、基質を脱イオン水で完全に洗浄する。高分子電解質及び分子イオンアセンブリは、ＵＶ－可視吸収分光法によってモニタリングされ得、質量負荷は、表面音響波（ＳＡＷ）デバイスで測定され得る。
いくつかの実施形態では、干渉ドメインは、１つ以上のセルロース誘導体から形成される。一般に、セルロース誘導体は、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、２－ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース等のポリマー、またはそれらのブレンド及び組み合わせを含み得る。
いくつかの代替実施形態では、干渉ドメインのベース材料として利用され得る他のポリマー種には、制御された細孔径を有するポリウレタン及び／またはポリマーを含む。１つのそのような代替実施形態では、干渉ドメインは、非膨張性の薄い疎水性膜を含み、低分子量種の拡散を制限する。干渉ドメインは、過酸化水素等の比較的低分子量の物質に対して透過性であるが、グルコース及びアスコルビン酸を含む、より高い分子量の物質の通過を制限する。好ましい実施形態の膜系に適用され得る干渉種を削減または排除するための他のシステム及び方法は、米国特許第７，０７４，３０７号、米国特許公開第ＵＳ－２００５－０１７６１３６－Ａ１号、米国特許第７，０８１，１９５号、及び米国特許公開第ＵＳ－２００５－０１４３６３５－Ａ１号（各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
いくつかの実施形態では、干渉ドメインの厚さは、約０．０１μｍ以下～約２０μｍ以上であり得ることが企図される。これらの実施形態のうちのいくつかでは、干渉ドメインの厚さは、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、または約３．５μｍ～約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約１９．５μｍであり得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、干渉ドメインの厚さは、約０．２、約０．４、約０．５、または約０．６ミクロン～約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約３、または約４ミクロンであり得る。
一般に、本明細書に記載される膜系は、既知の薄膜技法（例えば、流延、スプレーコーティング、伸ばし、電着、浸漬コーティング等）を使用して、曝露された電気活性表面（例えば、作用電極及び基準電極のうちの１つ以上）の上に形成または堆積され得るが、流延または他の既知の適用技法を利用することもできる。いくつかの実施形態では、干渉ドメインは、スプレーまたは浸漬コーティングによって堆積され得る。例示的な一実施形態では、干渉ドメインは、約０．５インチ／分～約６０インチ／分、時には約１インチ／分の挿入速度、約０．０１分～約２分、時には約１分の滞留時間、及び約０．５インチ／分～約６０インチ／分、時には約１インチ／分の引抜速度を使用して、センサを干渉ドメイン溶液に浸漬コーティングし、ドメインを約１分～約１４時間、時には約３分～約１５分硬化（乾燥）させることによって形成される（また室温でまたは真空下、例えば約２０～約３０ｍｍＨｇで達成され得る）。酢酸酪酸セルロース干渉ドメインを含む例示的な一実施形態では、３分硬化（すなわち、乾燥）時間が、適用される各層の間に使用される。酢酸セルロース干渉ドメインを用いる別の例示的な実施形態では、１５分硬化時間が、適用される各層の間に使用される。
いくつかの実施形態では、浸漬プロセスは、少なくとも１回から最大１０回以上繰り返すことができる。他の実施形態では、１回のみの浸漬が好ましい。繰り返し浸漬プロセスの好ましい数は、使用されるセルロース誘導体（複数可）、それらの濃度、堆積中の条件（例えば、浸漬）、及び所望の厚さ（例えば、ある特定の干渉物質の機能的遮断を提供するために十分な厚さ）等に依存し得る。一実施形態では、干渉ドメインは、３層の酢酸酪酸セルロースから形成される。別の実施形態では、干渉ドメインは、１０層の酢酸セルロースから形成される。なお別の実施形態では、干渉ドメインは、１層の酢酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースのブレンドから形成される。代替実施形態では、干渉ドメインは、当業者に理解されるように、任意の既知の方法、ならびに酢酸セルロース及び酢酸酪酸セルロースの組み合わせを使用して形成され得る。
電極ドメイン
図２Ａに例証される実施形態等のいくつかの実施形態では、バイオインターフェースドメイン、拡散抵抗ドメイン、及び酵素ドメインに加えて、電極層とも称される任意の電極ドメイン４２が提供され得るが、他の実施形態では、電極ドメインの機能性が、バイオインターフェースドメイン、拡散抵抗ドメイン、酵素ドメイン、及び電極ドメインの機能性を含む一体ドメインを提供するように、バイオインターフェースドメインに組み込まれ得ることが企図される。
いくつかの実施形態では、電極ドメインは、電気化学的反応表面の最も近位に位置する。電気化学反応を促進するために、電極ドメインは、センサインターフェースの電気化学的反応表面において親水性を維持する半透過性コーティングを含み得る。電極ドメインは、隣接したドメインを形成する材料を保護及び支持することによって隣接したドメインの安定性を強化することができる。電極ドメインはまた、不適切な電解質によって引き起こされる電極始動問題及びドリフト問題を克服することによって、デバイスの操作を安定化するのを助けることができる。電極ドメインに含有される緩衝電解質溶液は、電極の電気化学活性に起因する実質的に疎水性の干渉ドメインと電極との間の大きなｐＨ勾配の形成から生じ得る、ｐＨ媒介による損傷から保護することもできる。
いくつかの実施形態では、電極ドメインは、約０．０５μｍ～約１００μｍ、時には約０．０５、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、または約１μｍ～約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約１９．５、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約１００μｍの「ドライフィルム」厚さを有する、可撓性、水膨張性の実質的に固体のゲル様フィルム（例えば、ヒドロゲル）を含む。いくつかの実施形態では、電極ドメインの厚さは、経皮的に埋め込まれたセンサの場合、約２、約２．５、もしくは約３μｍ～約３．５、約４、約４．５、もしくは約５μｍ、または全体的に埋め込まれたセンサの場合、約６、約７、もしくは約８μｍ～約９、約１０、約１１、もしくは約１２μｍであり得る。本明細書で使用される場合、「ドライフィルム厚さ」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、標準コーティング技法による膜の表面上のコーティング製剤からの硬化フィルム流延の厚さを指すが、これに限定されない。コーティング製剤は、フィルム形成ポリマー及び架橋剤の予混合を含み得、中熱の適用時に硬化可能であり得る。
ある特定の実施形態では、電極ドメインは、ウレタンポリマー及び親水性ポリマーの硬化性混合物で形成され得る。これらの実施形態のうちのいくつかでは、コーティングは、アニオン性カルボキシレート官能基及び非イオン親水性ポリエーテルセグメントを有するポリウレタンポリマーで形成され、これはポリビニルピロリドンの存在下で架橋され、約５０℃の中温で硬化される。
架橋性カルボキシル機能性（例えば、ＢＡＹＢＯＮＤ（商標）、Ｍｏｂａｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を有する完全に反応したコロイド状ポリウレタンポリマーの水性分散液が、この目的で特に好適である。これらのポリマーは、ＸＷ－１２１及びＸＷ－１２３として特定されるカルボキシレート基を含有するポリカーボネート－ポリウレタン骨格、及びＸＷ－１１０－２として特定されるカルボキシレート基を含有するポリエステル－ポリウレタン骨格を有する分散液グレードで供給される。いくつかの実施形態では、水中３５重量％溶液として販売されている脂肪族ポリカーボネートウレタンポリマーの水性アニオン性分散液であるＢＡＹＢＯＮＤ（商標）１２３及び共溶媒Ｎ－メチル－２－ピロリドンが使用され得る。
いくつかの実施形態では、電極ドメインは、電極ドメインを、上にあるドメイン（例えば、干渉ドメイン、酵素ドメイン）に等しいかまたはそれ以上に親水性にする親水性ポリマーから形成される。そのような親水性ポリマーには、例えば、ポリアミド、ポリラクトン、ポリイミド、ポリラクタム、官能化ポリアミド、官能化ポリラクトン、官能化ポリイミド、官能化ポリラクタム、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
いくつかの実施形態では、電極ドメインは、親水性ポリマーから主に形成され、これらの実施形態のうちのいくつかでは、電極ドメインは、実質的にＰＶＰから形成される。ＰＶＰは、親水性水溶性ポリマーであり、粘度グレード及び約１８，０００～約５００，０００の範囲の平均分子量の範囲で、ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ及びＧＡＦ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによってＰＶＰ Ｋ（商標）ホモポリマーシリーズとして商業的に入手可能である。ある特定の実施形態では、ＰＶＰ－Ｋ９０（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）として識別される約３６０，０００の平均分子量を有するＰＶＰホモポリマーを使用して、電極ドメインを形成することができる。Ｎ－ビニルピロリドンの親水性フィルム形成コポリマー、例えばＮ－ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマー、Ｎ－ビニルピロリドン、メタクリル酸エチル、及びメタクリル酸モノマーのコポリマー等も好適である。
ある特定の実施形態では、電極ドメインは、親水性ポリマーから全体が形成される。企図される有用な親水性ポリマーには、限定されないが、ポリ－Ｎ－ビニルピロリドン、ポリ－Ｎ－ビニル－２－ピペリドン、ポリ－Ｎ－ビニル－２－カプロラクタム、ポリ－Ｎ－ビニル－３－メチル－２－カプロラクタム、ポリ－Ｎ－ビニル－３－メチル－２－ピペリドン、ポリ－Ｎ－ビニル－４－メチル－２－ピペリドン、ポリ－Ｎ－ビニル－４－メチル－２－カプロラクタム、ポリ－Ｎ－ビニル－３－エチル－２－ピロリドン、ポリ－Ｎ－ビニル－４，５－ジメチル－２－ピロリドン、ポリビニルイミダゾール、ポリ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレンオキシド、ポリ－２－エチル－オキサゾリン、それらのコポリマー及びそれらの混合物が含まれる。２つ以上の親水性ポリマーのブレンドが、いくつかの実施形態では好適であり得る。
ある特定の実施形態では、使用される親水性ポリマーは、架橋されなくてもよいが、他の実施形態では、架橋が使用され、様々な方法のうちのいずれかによって、例えば、架橋剤を添加することによって達成され得る。いくつかの実施形態では、ポリウレタンポリマーは、ポリマーの予混合を調製し、膜の生成直前に架橋剤を添加することによって、ＰＶＰの存在下で架橋され得る。企図される好適な架橋剤には、限定されないが、カルボジイミド（例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、及びＵＣＡＲＬＮＫ（商標）ＸＬ－２５（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、エポキシド及びメラミン／ホルムアルデヒド樹脂が含まれる。あるいは、架橋は、親水性ポリマー分子間の架橋を促進するのに十分な波長での照射によって達成され得ることも企図され、これはドメインを通るより曲がりくねった拡散経路を作ると考えられる。
コーティングの可撓性及び硬質性は、コーティング製剤中のコンポーネントの乾燥重量固体を変えることによって、必要に応じて変えることができる。本明細書で使用される場合、「乾燥重量固体」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、架橋剤が含められる時点後の総コーティング組成物に基づく乾燥重量パーセントを指すが、これに限定されない。一実施形態では、コーティング製剤は、例えば、約６～約２０乾燥重量％、好ましくは約８乾燥重量％のＰＶＰ、約３～約１０乾燥重量％、時には約５乾燥重量％の架橋剤、及び約７０～約９１重量％、時には約８７重量％のポリウレタンポリマー、例えば、ポリカーボネート－ポリウレタンポリマーを含み得る。そのようなコーティング製剤の反応生成物は、本明細書において、ポリウレタン及びＰＶＰの水膨張性架橋マトリックスと称される。
いくつかの実施形態では、電極ドメインの下には、電解質相があり、水和される場合は、少なくとも１つの化合物、典型的には電流を伝導する可溶性クロリド塩を含有する溶液を含む遊離液相である。膜系が本明細書に記載されるようにグルコースセンサと共に使用される一実施形態では、電解質相は、電極の上を流れ、電極ドメインと接触している。ある特定の実施形態は、標準の商業的に入手可能な溶液を含む任意の好適な電解質溶液を使用できることが企図される。一般に、電解質相は、分析される試料と同じ浸透圧またはそれより低い浸透圧を有し得る。好ましい実施形態では、電解質相は、通常の生理食塩水を含む。
生物活性剤
様々な生物活性（治療）剤のうちのいずれかが、本明細書に記載される分析物センサシステム、例えば図１に示される分析物センサシステムと共に使用され得ることが企図される。特定の実施形態では、生物活性剤は、開示されるデバイスのバイオインターフェース層中にあり得る。いくつかの実施形態では、生物活性剤は、抗凝固剤である。本明細書で使用される場合、「抗凝固剤」という用語は、広義語であり、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり（かつ特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではなく）、凝固を防止する（例えば、血液の塞栓を最小化、低減、または停止する）物質を指すが、これに限定されない。これらの実施形態では、分析物センサシステムに含まれる抗凝固剤は、センサ内またはセンサ上の凝固を防止することができる。センサシステムへの組み込みに好適な抗凝固剤には、限定されないが、ビタミンＫアンタゴニスト（例えば、アセノクマロール、クロリンジオン、ジクマロール（Ｄｉｃｕｍａｒｏｌ、Ｄｉｃｏｕｍａｒｏｌ）、ジフェナジオン、エチルビスクムアセテート、フェンプロクモン、フェニンジオン、チオクロマロール、またはワルファリン）、ヘパリン基抗凝固剤（例えば、血小板凝集阻害剤：アンチトロンビンＩＩＩ、ベミパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、ヘパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、ソルデキシド、チンザパリン）、他の血小板凝集阻害剤（例えば、アブシキシマブ、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アロキシプリン、ベラプロスト、ジタゾール、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、クロピドグレル、ジピリダモール、エポプロステノール、エプチフィバチド、インドブフェン、イロプロスト、ピコタミド、チクロピジン、チロフィバン、トレプロスチニル、トリフルサル）、酵素（例えば、アルテプラーゼ、アンクロド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンα、フィブリノリシン、タンパク質Ｃ、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、ウロキナーゼ）、直接トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバン、ビバリルジン、デシルジン、レピルジン、メラガトラン、キシメラガトラン）、他の抗血栓剤（例えば、ダビガトラン、デフィブロチド、硫酸デルマタン、フォンダパリヌクス、リバロキサバン）等が含まれる。
一実施形態では、ヘパリンは、例えば浸漬またはスプレーによって分析物センサシステムに組み込まれる。理論に束縛されるものではないが、カテーテルまたはセンサ上にコーティングされたヘパリンは、分析物センサシステム上の血液の凝集及び塞栓を防止することができ、それにより血栓塞栓化（例えば、血栓または凝固による血流の防止）または後続の合併症を予防することができる。いくつかの実施形態では、ヘパリンは、浸漬またはスプレー前に１つ以上の双性イオン化合物またはその誘導体、例えばその加水分解可能なカチオンエステル（上述される）と混和され、したがってセンサシステムにヘパリン及び１つ以上の双性イオン化合物またはその誘導体の混合コーティングを提供する。
いくつかの実施形態では、抗菌剤が、カテーテル（内径もしくは外径）またはセンサ上にコーティングされる。いくつかの実施形態では、抗菌剤が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。企図される抗菌剤には、限定されないが、抗生物質、防腐剤、殺菌剤、及び合成部分、ならびにそれらの組み合わせ、またアルコール、ケトン、エーテル、アルデヒド、アセトニトリル、酢酸、塩化メチレン、及びクロロホルム等の有機溶媒に可溶性である他の薬剤が含まれ得る。医療デバイスを含浸させるために使用される各抗菌剤の量は、ある程度異なるが、少なくとも細菌性及び真菌性生物、例えばブドウ球菌、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及びカンジダの成長を阻害するのに有効な濃度である。
いくつかの実施形態では、抗生物質が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。使用され得る抗生物質のクラスには、テトラシクリン（例えば、ミノシクリン）、リファミシン（例えば、リファムピン）、マクロリド（例えば、エリスロマイシン）、ペニシリン（例えば、ナフェイリン）、セファロスポリン（例えば、セファゾリン）、他のβ－ラクタム抗生物質（例えば、イミペネム、アズトレオナム）、アミノグリコシド（例えば、ゲンタミシン）、クロラムフェニコール、スルホンアミド（例えば、スルファメトキサゾール）、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン）、フシジン酸、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、ムピロシン、ポリエン（例えば、アンフォテリシンＢ）、アゾール（例えば、フルコナゾール）、及びβ－ラクタム阻害剤（例えば、スルバクタム）が含まれ得る。
使用され得る特定の抗生物質の例には、ミノシクリン、リファムピン、エリスロマイシン、ナフシリン、セファゾリン、イミペネム、アズトレオナム、ゲンタミシン、スルファメトキサゾール、バンコマイシン、シプロフロキサシン、トリメトプリム、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テイコプラニン、ムピロシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、ナリジキシン酸、スパルフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、スルバクタム、クラブラン酸、アンフォテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、及びニスタチンが含まれる。
いくつかの実施形態では、防腐剤または殺菌剤が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。防腐剤及び殺菌剤の例は、ヘキサクロロフェン、カチオン性ビスイグアニド（例えば、クロルヘキシジン、シクロヘキシジン）ヨード及びヨードフォア（例えば、ポビドンヨード）、パラ－クロロ－メタ－キシレノール、トリクロサン、フラン医療調製物（例えば、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン）、メテナミン、アルデヒド（グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド）、及びアルコールである。防腐剤及び殺菌剤の他の例は、当業者自身が容易に提示するであろう。
いくつかの実施形態では、抗バリア細胞剤が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。抗バリア細胞剤には、マクロファージ及び異物巨細胞（ＦＢＧＣ）に対して効果を示す化合物を含み得る。抗バリア細胞剤は、ＦＢＣ成熟中にデバイス－組織界面においてマクロファージ及びＦＢＧＣによって提示される溶解物輸送に対するバリアの閉鎖を防止すると考えられる。抗バリア細胞剤は、創傷治癒プロセス、例えば、埋め込み可能なデバイスが挿入される切開によってもたらされる創傷の治癒に影響を及ぼす抗炎症または免疫抑制機構を提供することができる。生体材料の周りの非常に高いレベルの血管新生を刺激するシクロスポリンは、好ましい実施形態のバイオインターフェース膜に組み込まれ得る（Ｍａｒｔｉｎｓｏｎらの米国特許第５，５６９，４６２号を参照されたい）。あるいは、組織－デバイス界面におけるＦＢＣ応答の強度を弱めるデキサメタゾンが、好ましい実施形態のバイオインターフェース膜に組み込まれ得る。あるいは、いくらかのマクロファージ炎症機能の強力な特異的阻害剤であるラパマイシンが、好ましい実施形態のバイオインターフェース膜に組み込まれ得る。
いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、埋め込み片に隣接した急性または慢性炎症を低減するため、またはＦＢＣカプセルの形成を減少させて、例えばバリア細胞層の形成を低減するために、分析物センサシステムに組み込まれ得る。好適な抗炎症剤には、限定されないが、例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばアセトメタフェン、アミノサリチル酸、アスピリン、セレコキシブ、コリンマグネシウムトリサリチル酸塩、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インターロイキン（ＩＬ）－１０、ＩＬ－６ムテイン、抗ＩＬ－６ｉＮＯＳ阻害剤（例えば、Ｌ－ＮＡＭＥまたはＬ－ＮＭＤＡ）、インターフェロン、ケトプロフェン、ケトロラク、レフルノミド、メレナム酸、ミコフェノール酸、ミゾリビン、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、及びトリメチン；ならびにコルチコステロイド、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルニソリド、フルチカゾンプロピオネート、パクリタキセル、タクロリムス、トラニラスト、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノロン、ベタメタゾンジプロピオネート、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デソキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、クロベタゾールプロピオネート、及びデキサメタゾンが含まれる。
いくつかの実施形態では、炎症応答における異なる細胞要素の関与に必須のいくつかの重要な機序を直接干渉するために、免疫抑制剤または免疫調節剤が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。好適な免疫抑制剤及び免疫調節剤には、限定されないが、抗増殖性細胞周期阻害剤（例えば、パクリタキセル、サイトカラシンＤ、インフィキシマブ）、タキソール、アクチノマイシン、ミトマイシン、トスプロモート（ｔｈｏｓｐｒｏｍｏｔｅ）ＶＥＧＦ、エストラジオール、ＮＯドナー、ＱＰ－２、タクロリムス、トラニラスト、アクチノマイシン、エヴェロリムス、メトトレキサート、ミコフェノール酸、アンジオペプチン、ビンクリスチン、ミトマイシン、スタチン、Ｃ ＭＹＣアンチセンス、シロリムス（及び類似体）、ＲｅｓｔｅｎＡＳＥ、２－クロロ－デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム、バチムスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγリガンド（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ハロフジノン、Ｃ－プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、ＢＣＰ６７１、ＥＰＣ抗体、カトチン（ｃａｔｃｈｉｎ）、グリケート剤、エンドセリン阻害剤（例えば、アンブリセンタン、テソセンタン、ボセンタン）、スタチン（例えば、セリバスチン）、Ｅ．ｃｏｌｉ熱不安定性エンテロロキシン、及び高度コーティングが含まれる。
いくつかの実施形態では、抗感染剤が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。一般に、抗感染剤は、感染物質の拡散を阻害することによって、または感染物質を即座に殺滅することによって、感染に対して作用可能な物質であり、例えば、埋め込み部位における炎症応答なしに免疫応答を低減するように機能し得る。抗感染剤には、限定されないが、駆虫剤（例えば、メベンダゾール）、抗生物質（例えば、アミノクリコシド、ゲンタミシン、ネオマイシン、トブラマイシン）、抗真菌抗生物質（例えば、アンフォテリシンｂ、フルコナゾール、グリセロフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ニスタチン、ミカチン、トルナフテート）、セファロスポリン（例えば、セファクロル、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン）、β－ラクタム抗生物質（例えば、セフォテタン、メロペネム）、クロラムフェニコール、マクロリド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン）、ペニシリン（例えば、ペニシリンＧナトリウム塩、アモキシシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、テトラシクリン（例えば、ドキシシクリン、ミノシクリン、テトラシクリン）、バシトラシン、クリンダマイシン、コリスチンメタナトリウム、ポリミキシンｂサルフェート、バンコマイシン、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンズ、ホスカルネット、ガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、銀、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、スルファジアジン、スルフィソキサゾール）、スルホン（例えば、ダプソン）、フラゾリドン、メトロニダゾール、ペンタミジン、スルファニルアミドムクリスタリナム（ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｕｍ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｕｍ）、ガチフロキサシン、及びスルファメトキサゾール／トリメトプリムが含まれる。
いくつかの実施形態では、血管新生剤が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。血管新生剤は、一般に、直接または間接的血管新生特性を有する物質を含み得る。場合によって、血管新生剤は、インビボでのバリア細胞の形成に付加的に影響を及ぼし得る。間接的血管新生とは、血管新生が炎症性または免疫刺激性経路を通じて媒介され得ることを意味する。局所血管新生を誘導する薬剤がどのようにバリア細胞形成を阻害するかは完全に知られていないが、理論に束縛されるものではないが、いくらかのバリア細胞硬化が、血管新生剤の効果から間接的に生じ得ると考えられる。
血管新生剤は、血管新生を促進し、膜の周囲の創傷治癒を加速させる、または組織－デバイス界面近くの血管新生を増加させることによって虚血期間を最小限にする機序を提供し得る。スフィンゴシン－１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、強力な血管新生活性を有するリン脂質が、バイオインターフェース膜に組み込まれ得る。脂肪細胞の血管拡張及び血管新生脂質生成物であるモノブチリンもまた、バイオインターフェース膜に組み込まれ得る。別の実施形態では、血管新生を増加させることができるアンチセンス分子（例えば、トロンボスポンジン－２アンチセンス）が、バイオインターフェース膜に組み込まれる。
血管新生剤は、炎症を促進する機序を提供し得、これがインビボでの血管新生及び創傷治癒を加速させると考えられる。一実施形態では、その外来性質が免疫応答を誘起する異種間担体、例えば、ウシコラーゲンが、血管新生を刺激し、いくつかの実施形態のバイオインターフェース膜に組み込まれる。別の実施形態では、免疫刺激剤であるリポ多糖が、バイオインターフェース膜に組み込まれ得る。別の実施形態では、タンパク質、例えば、組織中の骨治癒を調節する骨形成タンパク質（ＢＭＰ）が、バイオインターフェース膜に組み込まれ得る。
いくつかの実施形態では、血管新生剤が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。血管新生剤は、血管新生を刺激することができる物質であり、例えば、組織－デバイス界面における血管新生された組織床の発達を加速及び持続することができる。血管新生剤には、限定されないが、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）（ヘパリン結合成長因子－ＩＩ及び線維芽細胞成長因子ＩＩとしても知られる）、酸性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦ）（ヘパリン結合成長因子－Ｉ及び線維芽細胞成長因子－Ｉとしても知られる）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来内皮細胞成長因子ＢＢ（ＰＤＥＧＦ－ＢＢ）、アンジオポエチン－１、形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）、形質転換成長因子α（ＴＧＦα）、肝細胞成長因子、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦα）、胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、アンジオゲニン、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、低酸素誘導因子－Ｉ（ＨＩＦ－１）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤キナプリラート、アンジオトロピン、トロンボスポンジン、ペプチドＫＧＨＫ、低酸素圧、乳酸、インスリン、硫酸銅、エストラジオール、プロスタグランジン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、内皮細胞結合剤（例えば、デコリンまたはビメンチン）、グレニピン、過酸化水素、ニコチン、及び成長ホルモンが含まれる。
いくつかの実施形態では、炎症促進剤が、分析物センサシステムに組み込まれ得る。炎症促進剤は、一般に、宿主組織において免疫応答を刺激することができる物質であり、成熟血管新生組織床の形成を加速または持続することができる。例えば、炎症促進剤は、一般に、刺激物質または創傷部位における慢性炎症及び慢性粒状応答を誘導する他の物質である。理論に束縛されるものではないが、高組織粒子の形成が、デバイス－組織界面への分析物の適切なまたは豊富な供給をもたらす血管を誘導すると考えられる。炎症促進剤には、限定されないが、異種間担体、リポ多糖類、Ｓ．ａｕｒｅｕｓペプチドグリカン、及びタンパク質が含まれる。
これらの生物活性剤は、単独でまたは組み合わせで使用され得る。生物活性剤は、センサの材料全体に分散され得、例えば、膜系の少なくとも一部分に組み込まれるかまたはデバイス（例えば、筐体）に組み込まれ、膜を通じて拡散するように適応される。
生物活性剤がセンサ膜に組み込まれ得る、様々なシステム及び方法がある。いくつかの実施形態では、生物活性剤が、膜系の製造時に組み込まれ得る。例えば、生物活性剤は、膜系を硬化する前、または膜系製造に続いて、例えば膜系への生物活性剤のコーティング、吸込み、溶媒流延、または吸収によってブレンドされ得る。いくつかの実施形態では、生物活性剤は、膜系に組み込まれるが、他の実施形態では、生物活性剤は、例えば、経口投与によるか、または局所的に埋め込み部位の近くの皮下注入によって、インビボでのデバイスの挿入と同時に、挿入前、または挿入後に投与され得る。膜系に組み込まれる生物活性剤、及び局所的または全身的生物活性剤投与の組み合わせが、ある特定の実施形態では好適であり得る。
一般に、生物活性剤は、膜に対する宿主のインビボ応答を修飾するために、膜系に組み込まれ得るか、またはデバイスに組み込まれ、それから拡散するように適応され得る。いくつかの実施形態では、生物活性剤は、デバイスの検知領域に隣接した膜系の一部分のみ、検知領域上を除くデバイスの表面全体にわたって、またはそれらの任意の組み合わせで組み込むことができ、これはインビボ応答（例えば、塞栓形成）の異なる機序または段階を制御するのに役立ち得る。しかしながら、いくつかの代替実施形態では、生物活性剤は、膜系の近位にあるデバイスに組み込むことができ、それにより、生物活性剤は、膜系を通じて宿主の循環系に拡散する。
生物活性剤には、担体マトリックスを含み、ここでマトリックスは、コラーゲン、粒子マトリックス、吸収性もしくは非吸収性マトリックス、制御放出マトリックス、またはゲルのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、担体マトリックスは、受容器を含み、ここで生物活性剤は、マイクロカプセル内にカプセル化される。担体マトリックスは、生物活性剤がポリマーネットワーク内に物理的に捕捉されるシステムを含み得る。いくつかの実施形態では、生物活性剤は、膜系と架橋されるが、他の実施形態では、生物活性剤は、例えば、吸着、吸収、または吸込みによって膜系に吸収される。生物活性剤は、例えば、コーティング、充填、または溶媒流延によって、膜系内またはその上に堆積され得る。ある特定の実施形態では、イオン性及び非イオン性界面活性剤、洗剤、ミセル、乳化剤、解乳化剤、安定化剤、水性及び油性担体、溶媒、保存剤、抗酸化剤、または緩衝剤を使用して、生物活性剤を膜系に組み込む。
いくつかの実施形態では、膜系の表面は、生物活性剤が可逆的に結合するセンサ膜の最外表面上に見出される結束層を含む。いくつかの実施形態では、この結束層は、１つ以上の双性イオン化合物、またはその前駆体もしくは誘導体を含み、これらは膜系の最外ドメインを含むポリマーの表面活性基に結合される。いくつかの実施形態では、双性イオン化合物、またはその前駆体もしくは誘導体は、上記のとおり、１つ以上の双性イオンベタインを含む。いくつかの実施形態では、双性イオン化合物、またはその前駆体もしくは誘導体は、上記のとおり、双性イオン化合物の加水分解性カチオンエステルを含む。好ましい実施形態では、結束層は、加水分解性カチオンｐＣＢエステル等の１つ以上の加水分解性カチオンベタインエステルを含む。
生物活性剤はまた、上記のような技法を使用してポリマーに組み込むこともでき、このポリマーを使用して、膜系、膜系上のコーティング、膜系の部分、またはセンサシステムの任意の部分を形成することができる。
膜系は、当該技術分野において既知の技法を使用して製造され得る。生物活性剤は、例えば、膜系をある長さの時間にわたって（例えば、約１時間以下～約１週間、またはより好ましくは約４、約８、約１２、約１６、または約２０時間～約１、約２、約３、約４、約５、または約７日間）浸漬することによって膜系に吸収させることができる。
生物活性剤は、膜系を形成する前に、未硬化ポリマーにブレンドされ得る。次いで膜系は硬化し、それにより生物活性剤は、架橋されるか、または膜系を形成するポリマー内にカプセル化される。
なお別の実施形態では、微小球を使用して、生物活性剤をカプセル化する。微小球は、生分解性ポリマー、最も好ましくは合成ポリマーまたは天然ポリマー、例えばタンパク質及び多糖類で形成され得る。本明細書で使用される場合、ポリマーという用語は、合成ポリマー及びタンパク質の両方を指すように使用される。米国特許第６，２８１，０１５号は、好ましい実施形態と共に使用され得るいくつかのシステム及び方法を開示する。一般に、生物活性剤は、（１）微小球を形成するポリマーマトリックス、（２）微小球を形成するポリマーによって取り囲まれる微粒子（複数可）、（３）タンパク質微小球内のポリマーコア、（４）ポリマー微小球の周りのポリマーコーティング、（５）より大きい形態に凝集される微小球との混合、または（６）それらの組み合わせに組み込まれ得る。生物活性剤は、粒子として、またはポリマーを有する因子を共溶解することによって組み込まれ得る。安定化剤は、微小球の形成前に、因子溶液への安定化剤の添加によって組み込まれ得る。
生物活性剤は、ヒドロゲルに組み込まれ、コーティングされ得るか、または他の方法で膜系内またはその上に堆積され得る。好ましい実施形態における使用に好適ないくつかのヒドロゲルは、生物活性剤に高度に透過性であり、刺激に基づいて生物活性剤を放出するように誘発される、架橋された親水性３次元ポリマーネットワークを含む。
生物活性剤は、溶媒流延によって膜系に組み込むことができ、ここで溶解した生物活性剤を含む溶液は、膜系の表面上に堆積され、その後、溶媒を除去して膜表面上にコーティングを形成する。
生物活性剤は、米国特許第４，５０６，６８０号及び米国特許第５，２８２，８４４号に記載のもの等のデバイス内に位置する料のプラグに複合され得る。いくつかの実施形態では、このプラグを膜系の下に配置することが好ましく、このようにして、生物活性剤は、膜を通じた拡散によって制御され、宿主における生物活性剤の持続放出のための機序を提供する。
生物活性剤の放出
多くの変数が、生物活性剤放出の薬物動態に影響を及ぼし得る。好ましい実施形態の生物活性剤は、短期または長期放出に最適であり得る。いくつかの実施形態では、好ましい実施形態の生物活性剤は、センサ挿入の短期効果と関連した因子（例えば、急性炎症または塞栓）を助けるまたは克服するように設計される。いくつかの実施形態では、好ましい実施形態の生物活性剤は、長期効果と関連した因子、例えば、慢性炎症または線維性組織もしくはプラーク材料の構築を助けるまたは克服するように設計される。いくつかの実施形態では、好ましい実施形態の生物活性剤は、短期及び長期放出を合わせて、両方の利益を利用する。
本明細書で使用される場合、因子の「制御」、「持続」、または「長期」放出は、連続的または断続的、線形または非線形であり得る。これは、１種以上のポリマー組成物、薬物負荷、賦形剤もしくは分解強化剤の選択、または他の修飾を使用して達成することができ、単独で、組み合わせで、または連続して投与されて所望の効果をもたらす。
好ましい実施形態における生物活性剤の短期放出は、一般に、約数分または数時間～約２、約３、約４、約５、約６、または約７日以上の期間にわたる放出を指す。
生物活性剤の負荷
膜系への生物活性剤の負荷の量は、いくつかの因子に依存し得る。例えば、生物活性剤の投与量及び期間は、膜系の意図される用途、例えば、意図されるデバイスの使用期間等、患者間の生物活性剤の有効用量の差異、生物活性剤を負荷する場所及び方法、ならびに生物活性剤及び任意にそれらの担体マトリックスと関連した放出速度によって異なり得る。そのため、当業者であれば、上記の理由で、生物活性剤を負荷するレベルの変動性を理解するであろう。
生物活性剤が担体マトリックスなしに膜系に組み込まれるいくつかの実施形態では、膜系への生物活性剤の負荷の好ましいレベルは、生物活性剤の性質に応じて異なり得る。生物活性剤の負荷レベルは、好ましくは生物学的効果（例えば、塞栓予防）が観察されるために十分に高い。この閾値より上で、生物活性剤は、固体部分の最大１００％を同化するか、膜の全てのアクセス可能な表面をコーティングするか、またはアクセス可能な空洞空間の最大１００％を充填するように、膜系に負荷され得る。典型的に、負荷レベルは（生物活性剤（複数可）、膜系、及び存在する他の物質の重量に基づいて）、約１ｐｐｍ以下～約１０００ｐｐｍ以上、好ましくは約２、約３、約４、または約５ｐｐｍ～最大約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、または約９００ｐｐｍである。ある特定の実施形態では、負荷レベルは、約１重量％以下～最大約５０重量％以上、好ましくは、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、または約２０重量％～最大約２５、約３０、約３５、約４０、または約４５重量％であり得る。
生物活性剤が、ゲル等の担体マトリックスと共に膜系に組み込まれる場合、ゲル濃度は最適化され得、例えば、生物活性剤の１つ以上の試験負荷と共に負荷される。ゲルが、約０．１以下～約５０重量％以上の生物活性剤（複数可）、好ましくは、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、または約０．９重量％～約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、または約４５重量％以上の生物活性剤（複数可）、より好ましくは、約１、約２、または約３重量％～約４または約５重量％の生物活性剤（複数可）を含有することが一般に好ましい。生物活性でない物質もマトリックスに組み込まれ得る。
ここでマイクロカプセル化された生物活性剤を参照して、これらのポリマー系からの薬剤の放出は、一般に、２つの異なる機序によって起こる。生物活性剤は、薬剤の溶解による投与形態で生成された水性充填チャネルを通じた拡散によって、または元のマイクロカプセル化中にポリマー溶媒もしくは細孔形成剤の除去によって作られた空隙によって放出され得る。あるいは、放出は、カプセル化ポリマーの分解に起因して強化され得る。時間と共に、ポリマーは浸食し、デバイス内により多くの多孔質及び微小構造を生成する。これが、生物活性剤の放出のための追加の経路を作る。
いくつかの実施形態では、センサは、例えば、生物不活性材料の使用によって、生物不活性であるように設計される。生物不活性材料は、宿主からいかなる応答も実質的に引き起こさない。結果として、細胞は、材料に隣接して生存し得るが、それとの結合を形成しない。生物不活性材料には、限定されないが、アルミナ、ジルコニア、チタンオキシド、または一般に「カテーテル／カテーテル化」技術分野において使用される他の生物不活性材料が含まれる。理論に束縛されるものではないが、生物不活性材料の、センサ内または上への包含は、血液細胞またはタンパク質のセンサへの付着、塞栓、またはセンサに対する他の宿主反応を低減し得ると考えられる。
実施例１：
ＰＶＰとシリコーンを有するか有しないかのいずれかのポリウレタン尿素－ポリカーボネートブロックコポリマーとのブレンドを含む拡散抵抗層を含んだセンサを調製した。シリコーンを有するブロックコポリマーは、図５に示すＴｇを有した。２つのブロックコポリマーの引張強度を図６Ａに示し、穿刺抵抗を図６Ｂに示す。センサの感度をインビトロモデルで２００時間にわたって測定し、結果を図４に示す。拡散抵抗層内の高Ｔｇ及び高引張強度のシリコーンを有しないポリマーを有するセンサは、より低いＴｇ及び引張強度ならびにシリコーンを有するセンサと比較して、本実験にわたって最小ドリフト（１０％未満）を有した。
さらに、センサノイズを決定し、データを図９Ａ及び９Ｂに示す。拡散抵抗層内の高いＴｇ及び高引張強度のシリコーンを有しないポリマーを有するセンサは、この１４日間研究においてより少ないインビボノイズを呈した。
実施例２：
ＰＶＰとシリコーンを有するか有しないかのいずれかのポリウレタン尿素－ポリカーボネートブロックコポリマーとのブレンドを含む拡散抵抗層を含んだセンサを調製した。センサの感度をインビボブタモデルで試験した。７日目及び１４日目に、センサを除去し、分析して、破裂パーセントを決定した。データを図７に示す。センサの抵抗層機械的特性に関して、インビボ安定性試験は、機械的に頑強な高Ｔｇのポリマーベースの抵抗層がより低い破裂率を有することを示す。
実施例３：
ＰＶＰとシリコーンを有しないポリウレタン尿素－ポリカーボネートブロックコポリマーとのブレンドを含む拡散抵抗層を有するセンサを調製した。１つの試料では、センサを５０℃の蒸留水中に様々な時間間隔にわたって浸漬し、その後、硬化させた。別の試料では、浸漬なしにセンサを硬化させた。結果を図１０に示す。浸漬硬化は、キャルチェックからドリフトを排除した。図１０は、シリコーンを含むＲＬから調製された対照センサと図５に示す高ＴｇのＲＬであるポリカーボネートウレタン－１で作製された試験センサとの間のセンサ感度ドリフトの比較である。センサを一定のグルコース濃度（３００ｍｇ／ｄＬ）を有する緩衝溶液に曝露し、それらの感度を、バックグラウンド信号を差し引いた後に測定し、最大１４日間にわたってモニタリングした。２時間時点にわたる感度変化を計算し、図１０にプロットした。見られるように、高ＴｇのＲＬから調製されたセンサは、シリコーンを含むＲＬから調製されたセンサと比較して、はるかにより小さい規模のドリフトを経験した。
好ましい実施形態の態様との併用に好適な方法及びデバイスは、米国特許第４，７５７，０２２号、米国特許第４，９９４，１６７号、米国特許第６，００１，０６７号、米国特許第６，５５８，３２１号、米国特許第６，７０２，８５７号、米国特許第６，７４１，８７７号、米国特許第６，８６２，４６５号、米国特許第６，９３１，３２７号、米国特許第７，０７４，３０７号、米国特許第７，０８１，１９５号、米国特許第７，１０８，７７８号、米国特許第７，１１０，８０３号、米国特許第７，１３４，９９９号、米国特許第７，１３６，６８９号、米国特許第７，１９２，４５０号、米国特許第７，２２６，９７８号、米国特許第７，２７６，０２９号、米国特許第７，３１０，５４４号、米国特許第７，３６４，５９２号、米国特許第７，３６６，５５６号、米国特許第７，３７９，７６５号、米国特許第７，４２４，３１８号、米国特許第７，４６０，８９８号、米国特許第７，４６７，００３号、米国特許第７，４７１，９７２号、米国特許第７，４９４，４６５号、米国特許第７，４９７，８２７号、米国特許第７，５１９，４０８号、米国特許第７，５８３，９９０号、米国特許第７，５９１，８０１号、米国特許第７，５９９，７２６号、米国特許第７，６１３，４９１号、米国特許第７，６１５，００７号、米国特許第７，６３２，２２８号、米国特許第７，６３７，８６８号、米国特許第７，６４０，０４８号、米国特許第７，６５１，５９６号、米国特許第７，６５４，９５６号、米国特許第７，６５７，２９７号、米国特許第７，７１１，４０２号、米国特許第７，７１３，５７４号、米国特許第７，７１５，８９３号、米国特許第７，７６１，１３０号、米国特許第７，７７１，３５２号、米国特許第７，７７４，１４５号、米国特許第７，７７５，９７５号、米国特許第７，７７８，６８０号、米国特許第７，７８３，３３３号、米国特許第７，７９２，５６２号、米国特許第７，７９７，０２８号、米国特許第７，８２６，９８１号、米国特許第７，８２８，７２８号、米国特許第７，８３１，２８７号、米国特許第７，８３５，７７７号、米国特許第７，８５７，７６０号、米国特許第７，８６０，５４５号、米国特許第７，８７５，２９３号、米国特許第７，８８１，７６３号、米国特許第７，８８５，６９７号、米国特許第７，８９６，８０９号、米国特許第７，８９９，５１１号、米国特許第７，９０１，３５４号、米国特許第７，９０５，８３３号、米国特許第７，９１４，４５０号、米国特許第７，９１７，１８６号、米国特許第７，９２０，９０６号、米国特許第７，９２５，３２１号、米国特許第７，９２７，２７４号、米国特許第７，９３３，６３９号、米国特許第７，９３５，０５７号、米国特許第７，９４６，９８４号、米国特許第７，９４９，３８１号、米国特許第７，９５５，２６１号、米国特許第７，９５９，５６９号、米国特許第７，９７０，４４８号、米国特許第７，９７４，６７２号、米国特許第７，９７６，４９２号、米国特許第７，９７９，１０４号、米国特許第７，９８６，９８６号、米国特許第７，９９８，０７１号、米国特許第８，０００，９０１号、米国特許第８，００５，５２４号、米国特許第８，００５，５２５号、米国特許第８，０１０，１７４号、米国特許第８，０２７，７０８号、米国特許第８，０５０，７３１号、米国特許第８，０５２，６０１号、米国特許第８，０５３，０１８号、米国特許第８，０６０，１７３号、米国特許第８，０６０，１７４号、米国特許第８，０６４，９７７号、米国特許第８，０７３，５１９号、米国特許第８，０７３，５２０号、米国特許第８，１１８，８７７号、米国特許第８，１２８，５６２号、米国特許第８，１３３，１７８号、米国特許第８，１５０，４８８号、米国特許第８，１５５，７２３号、米国特許第８，１６０，６６９号、米国特許第８，１６０，６７１号、米国特許第８，１６７，８０１号、米国特許第８，１７０，８０３号、米国特許第８，１９５，２６５号、米国特許第８，２０６，２９７号、米国特許第８，２１６，１３９号、米国特許第８，２２９，５３４号、米国特許第８，２２９，５３５号、米国特許第８，２２９，５３６号、米国特許第８，２３１，５３１号、米国特許第８，２３３，９５８号、米国特許第８，２３３，９５９号、米国特許第８，２４９，６８４号、米国特許第８，２５１，９０６号、米国特許第８，２５５，０３０号、米国特許第８，２５５，０３２号、米国特許第８，２５５，０３３号、米国特許第８，２５７，２５９号、米国特許第８，２６０，３９３号、米国特許第８，２６５，７２５号、米国特許第８，２７５，４３７号、米国特許第８，２７５，４３８号、米国特許第８，２７７，７１３号、米国特許第８，２８０，４７５号、米国特許第８，２８２，５４９号、米国特許第８，２８２，５５０号、米国特許第８，２８５，３５４号、米国特許第８，２８７，４５３号、米国特許第８，２９０，５５９号、米国特許第８，２９０，５６０号、米国特許第８，２９０，５６１号、米国特許第８，２９０，５６２号、米国特許第８，２９２，８１０号、米国特許第８，２９８，１４２号、米国特許第８，３１１，７４９号、米国特許第８，３１３，４３４号、米国特許第８，３２１，１４９号、米国特許第８，３３２，００８号、米国特許第８，３４６，３３８号、米国特許第８，３６４，２２９号、米国特許第８，３６９，９１９号、米国特許第８，３７４，６６７号、米国特許第８，３８６，００４号、及び米国特許第８，３９４，０２１号に開示されている。
好ましい実施形態の態様との併用に好適な方法及びデバイスは、米国特許公開第２００３－００３２８７４－Ａ１号、米国特許公開第２００５－０１７６１３６－Ａ１号、米国特許公開第２００５－０１８２４５１－Ａ１号、米国特許公開第２００５－０２４５７９９－Ａ１号、米国特許公開第２００５－００３３１３２－Ａ１号、米国特許公開第２００５－００５１４２７－Ａ１号、米国特許公開第２００５－００５６５５２－Ａ１号、米国特許公開第２００５－００９０６０７－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００１５０２０－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００１６７００－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００２０１８８－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００２０１９０－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００２０１９１－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００２０１９２－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００３６１４０－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００３６１４３－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００４０４０２－Ａ１号、米国特許公開第２００６－００６８２０８－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０１４２６５１－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０１５５１８０－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０１９８８６４－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２０００２０－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２０００２２－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２００９７０－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２０４５３６－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２２４１０８－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２３５２８５－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２４９３８１－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２５２０２７－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２５３０１２－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２５７９９５－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２５８７６１－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２６３７６３－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２７０９２２－Ａ１号、米国特許公開第２００６－０２７０９２３－Ａ１号、米国特許公開第２００７－００２７３７０－Ａ１号、米国特許公開第２００７－００３２７０６－Ａ１号、米国特許公開第２００７－００３２７１８－Ａ１号、米国特許公開第２００７－００４５９０２－Ａ１号、米国特許公開第２００７－００５９１９６－Ａ１号、米国特許公開第２００７－００６６８７３－Ａ１号、米国特許公開第２００７－０１７３７０９－Ａ１号、米国特許公開第２００７－０１７３７１０－Ａ１号、米国特許公開第２００７－０２０８２４５－Ａ１号、米国特許公開第２００７－０２０８２４６－Ａ１号、米国特許公開第２００７－０２３２８７９－Ａ１号、米国特許公開第２００８－００４５８２４－Ａ１号、米国特許公開第２００８－００８３６１７－Ａ１号、米国特許公開第２００８－００８６０４４－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１０８９４２－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１１９７０３－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１１９７０４－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１１９７０６－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１８３０６１－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１８３３９９－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１８８７３１－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１８９０５１－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１９４９３８－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０１９７０２４－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２００７８８－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２００７８９－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２００７９１－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２１４９１５－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２２８０５４－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２４２９６１－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２６２４６９－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２７５３１３－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０２８７７６５－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０３０６３６８－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０３０６４３４－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０３０６４３５－Ａ１号、米国特許公開第２００８－０３０６４４４－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００１８４２４－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００３０２９４－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００３６７５８－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００３６７６３－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００４３１８１－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００４３１８２－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００４３５２５－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００４５０５５－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００６２６３３－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００６２６３５－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００７６３６０－Ａ１号、米国特許公開第２００９－００９９４３６－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１２４８７７－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１２４８７９－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１２４９６４－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１３１７６９－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１３１７７７－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１３７８８６－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１３７８８７－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１４３６５９－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１４３６６０－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１５６９１９－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１６３７９０－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１７８４５９－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１９２３６６－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１９２３８０－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１９２７２２－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１９２７２４－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０１９２７５１－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２０３９８１－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２１６１０３－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２４０１２０－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２４０１９３－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２４２３９９－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２４２４２５－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２４７８５５－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２４７８５６－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２８７０７４－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２９９１５５－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２９９１５６－Ａ１号、米国特許公開第２００９－０２９９１６２－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００１０３３１－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００１０３３２－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００１６６８７－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００１６６９８－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００３０４８４－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０３３１６４４ Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００３６２１５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００３６２２５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００４１９７１－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００４５４６５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００４９０２４－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００７６２８３－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００８１９０８－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００８１９１０－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００８７７２４－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－００９６２５９－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１２１１６９－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６１２６９－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６８５４０－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６８５４１－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６８５４２－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６８５４３－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６８５４４－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６８５４５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６８５４６－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１６８６５７－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７４１５７－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７４１５８－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７４１６３－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７４１６４－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７４１６５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７４１６６－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７４１６７－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７９４０１－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７９４０２－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７９４０４－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７９４０８－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１７９４０９－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１８５０６５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１８５０６９－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１８５０７０－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１８５０７１－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１８５０７５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１９１０８２－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１９８０３５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０１９８０３６－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２１２５８３－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２１７５５７－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２２３０１３－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２２３０２２－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２２３０２３－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２２８１０９－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２２８４９７－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２４０９７５－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２４０９７６ Ｃ１号、米国特許公開第２０１０－０２６１９８７－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２７４１０７－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２８０３４１－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２８６４９６－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０２９８６８４－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０３２４４０３－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０３３１６５６－Ａ１号、米国特許公開第２０１０－０３３１６５７－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０００４０８５－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０００９７２７－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００２４０４３－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００２４３０７－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００２７１２７－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００２７４５３－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００２７４５８－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００２８８１５－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００２８８１６－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００４６４６７－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－００７７４９０－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１１８５７９－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１２４９９２－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１２５４１０－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１３０９７０－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１３０９７１－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１３０９９８－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１４４４６５－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１７８３７８－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０１９０６１４－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２０１９１０－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２０１９１１－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２１８４１４－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２３１１４０－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２３１１４１－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２３１１４２－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２５３５３３－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２６３９５８－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２７００６２－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２７０１５８－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２７５９１９－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０２９０６４５－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０３１３５４３－Ａ１号、米国特許公開第２０１１－０３２０１３０－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－００３５４４５－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－００４０１０１－Ａ１号、米国特


許公開第２０１２－００４６５３４－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－００７８０７１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０１０８９３４－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０１３０２１４－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０１７２６９１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０１７９０１４－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０１８６５８１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０１９０９５３－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０１９１０６３－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２０３４６７－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２０９０９８－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２１５０８６－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２１５０８７－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２１５２０１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２１５４６１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２１５４６２－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２１５４９６－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２２０９７９－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２２６１２１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２２８１３４－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２３８８５２－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２４５４４８－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２４５８５５－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２５５８７５－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２５８７４８－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２５９１９１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２６０３２３－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２６２２９８－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２６５０３５－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２６５０３６－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２６５０３７－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２７７５６２－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２７７５６６－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２８３５４１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２８３５４３－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０２９６３１１－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０３０２８５４－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０３０２８５５－Ａ１号、米国特許公開第２０１２－０３２３１００－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００１２７９８－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００３０２７３－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００３５５７５－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００３５８６５－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００３５８７１－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００５３６６５－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００５３６６６－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００６０１１２－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００７８９１２－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００７６５３１－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－００７６５３２－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－０１３１４７８－Ａ１号、米国特許公開第２０１３－１５０６９２－Ａ１号、米国特許公開第２０１４－００９４６７１－Ａ１号、米国特許公開第２０１４－０００５５０８－Ａ１号、米国特許公開第２０１４－０１１８１６６－Ａ１号、米国特許公開第２０１４－０１１８１３８－Ａ１号、米国特許公開第２０１４－０１８８４０２－Ａ１号、米国特許公開第２０１４－０１８２３５０－Ａ１号、及び米国特許公開第２０１４－０２７５８９６－Ａ１号に開示されている。
好ましい実施形態の態様との併用に好適な方法及びデバイスは、１９９９年１１月２２日出願の米国出願第０９／４４７，２２７号、表題「ＤＥＶＩＣＥ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＤＥＴＥＲＭＩＮＩＮＧ ＡＮＡＬＹＴＥ ＬＥＶＥＬＳ」、及び２０１２年５月１日出願の米国出願第１３／４６１，６２５号、表題「ＤＵＡＬ ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ ＳＹＳＴＥＭ ＦＯＲ Ａ ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ ＡＮＡＬＹＴＥ ＳＥＮＳＯＲ」に開示されている。
説明及び例証を容易にするために、いくつかの例において、詳細な説明は、連続グルコースモニタリング環境に関して例示的なシステム及び方法を記載するが、本発明の範囲は、その特定の環境に限定されないこと、及び当業者であれば、本明細書に記載されるシステム及び方法が様々な形態で実施され得ることを理解するであろうことを理解すべきである。したがって、本明細書に開示される任意の構造及び／または機能的詳細は、システム及び方法を限定するものとして解釈されてはならないが、むしろシステム及び方法を実装する１つ以上の方法を当業者に教示するために、他の設定において有利であり得る、代表的な実施形態及び／または配置の属性として提供される。
例えば、限定されないが、記載されるモニタリングシステム及び方法は、宿主及び／または別の個体の、またはそれに関する１つ以上の分析物（例えば、グルコース、乳酸、カリウム、ｐＨ、コレステロール、イソプレン、及び／もしくはヘモグロビン）ならびに／または他の血液もしくは体液成分の濃度を測定するセンサを含み得る。
例として、限定なしに、本明細書に記載されるモニタリングシステム及び方法の実施形態には、フィンガースティック血液サンプリング、血液分析物試験ストリップ、非侵襲性センサ、装着型モニタ（例えば、スマートブレスレット、スマートウォッチ、スマートリング、スマートネックレスもしくはペンダント、ワークアウトモニタ、フィットネスモニタ、ヘルス及び／または医療用モニタ、クリップオンモニタ等）、接着センサ、スマートテキスタイル及び／または衣服組み込みセンサ、靴挿入物及び／またはセンサを含むインソール、経皮（すなわち、ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）センサ、ならびに／あるいは嚥下、吸入、または埋め込み可能なセンサが含まれ得る。
いくつかの実施形態では、制限なしに、モニタリングシステム及び方法は、本明細書に記載されるセンサの代わりに、またはそれに加えて、加速計、ジャイロスコープ、磁力計、及び／またはバロメータを含む慣性測定ユニット；運動、高度、体位、及び／または場所センサ；バイオメトリックセンサ；例えば光学心拍モニタ、フォトプレチスモグラム（ＰＰＧ）／パルスオキシメータ、蛍光モニタ、及びカメラを含む光学センサ；装着型電極；心電図（ＥＫＧまたはＥＣＧ）、脳波測定（ＥＥＧ）、及び／または筋電図（ＥＭＧ）センサ；化学センサ；例えば伸長、移動、圧力、重量、または衝撃を測定するための可撓性センサ；宿主及び／または別の個体の、またはそれに関する情報を測定するためのガルバノメトリックセンサ、容量センサ、電磁場センサ、温度／熱センサ、マイクロフォン、振動センサ、超音波センサ、圧電／ピエゾ抵抗性センサ、及び／またはトランスデューサ等の他のセンサを含み得る。
本開示は、図面及び前述の説明において詳細に例証及び説明されているが、そのような例証及び説明は、例証的または例示的であり、制限的でないと見なされるべきである。本開示は、開示される実施形態に限定されない。開示される実施形態に対する変型は、請求される開示を実施する際に、図面、本開示、及び添付の特許請求の範囲の研究から当業者によって理解され、実行され得る。
本明細書に列挙される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる出版物及び特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する程度まで、本明細書は、任意のそのような矛盾する材料に取って代わり、かつ／または優先するよう意図する。
特に定義しない限り、全ての用語（専門用語及び科学用語を含む）は、その通常の、かつ慣例的な意味が当業者に示されるものであり、本明細書でそのように明示的に定義されない限り、特別な、またはカスタマイズされた意味に限定されるものではない。本開示のある特定の特徴または態様を記載するときの特定の用語の使用が、その用語が関連する本開示の特徴または態様の任意の特定の特性を含むように制限されると、その用語が本明細書で再定義されていることを暗示すると解釈されるべきではないことに留意されるべきである。特に添付の特許請求の範囲において、本出願で使用される用語及び句ならびにその変化形は、特に明示されない限り、限定的とは対照的に非限定的と解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「制限なく含むこと」、「挙げられるが、これらに限定されないこと」等を意味すると解釈されるべきであり、「備えること」という用語は、本明細書で使用される場合、「含むこと」、「含有すること」、または「特徴とすること」と同義的であり、包括的または非限定的であり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外せず、「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきであり、「含む」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と解釈されるべきであり、「実施例」という用語は、考察における事項の包括的または限定的なリストではなく、その例示的な例を提供するために使用され、「既知の」、「通常の」、「標準的な」、及び同様の意味の用語等の形容詞は、記載される事項を所与の期間に、または所与の時点において利用可能な事項に制限すると解釈されるべきではなく、むしろ、現在または今後いかなるときでも利用可能であり得るか、または既知であり得る既知の、通常の、または標準的な技術を包含すると解釈されるべきであり、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、または「望ましい」、及び同様の意味の用語等の用語の使用は、ある特定の特徴が本発明の構造または機能にとって重大、本質的、または重要でさえあることを暗示すると理解されるべきではなく、むしろ、本発明の特定の実施形態で利用されても、またはされなくてもよい代替または追加の特徴を強調することを単に意図するべきである。同様に、「及び」という接続詞で連結された事項の群は、それらの事項の１つ１つがその群内に存在することを必要とすると解釈されるべきではなく、むしろ、特に明記しない限り、「及び／または」と解釈されるべきである。同様に、「または」という接続詞で連結された事項の群は、その群間の相互排他性を必要とすると解釈されるべきではなく、むしろ、特に明記しない限り、「及び／または」と解釈されるべきである。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限ならびにその範囲の上限及び下限の間の各介在値が実施形態内に包含されることが理解される。
本明細書の実質的に任意の複数形及び／または単数形の用語に関して、当業者は、文脈及び／または用途に適切であるように、複数形から単数形に、及び／または単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の置換は、明確にするために本明細書において明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一のプロセッサまたは他のユニットが、特許請求の範囲に記述されるいくつかの事項の機能を達成し得る。ある特定の基準が相互に異なる独立した請求項に記述されるという単なる事実は、これらの基準の組み合わせが利益を得るために使用され得ないことを示さない。特許請求の範囲の引用符号は、範囲を制限すると解釈されるべきではない。
導入された請求項の記述において特定の数が意図される場合、そのような意図が、その請求項中に明確に記述され、かつそのような記述がない場合は、そのような意図が存在しないことが、当業者によってさらに理解されるであろう。例えば、理解を補助するために、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記述を導入するために、導入句「少なくとも１つの」及び「１つ以上の」の使用を含み得る。しかしながら、そのような句の使用は、同一の請求項が、導入句「１つ以上の」または「少なくとも１つの」及び「ａ」または「ａｎ」等の不定冠詞を含むときでさえ、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の記述の導入が、そのような導入された請求項の記述を包含する特定の請求項を、そのような記述を１つのみ含む実施形態に制限することを暗示すると解釈されるべきではなく（例えば、「ａ」及び／または「ａｎ」は、典型的には、「少なくとも１つの」または「１つ以上の」を意味すると解釈されるべきであり）、それは、請求項の記述を導入するために使用される定冠詞の使用にも当てはまる。加えて、導入された請求項の記述の特定の数が明示的に記述される場合でさえ、当業者は、そのような記述が、典型的には、少なくともその記述された数を意味すると解釈されるべきであることを認識するであろう（例えば、他の修飾語句なしの「２つの記述」の単なる記述は、典型的には、少なくとも２つの記述、または２つ以上の記述を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、またはＣ等のうちの少なくとも１つ」に類似の慣習的表現が使用される場合、概して、そのような構造は、当業者がその慣習的表現を理解するであろうという意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ａ及びＢ、Ａ及びＣ、Ｂ及びＣ、ならびに／またはＡ、Ｂ、及びＣ等を有するシステムを含むがこれらに限定されない）。「Ａ、Ｂ、またはＣ等のうちの少なくとも１つ」に類似の慣習的表現が使用される場合、概して、そのような構造は、当業者がその慣習的表現を理解するであろうという意味で意図される（例えば、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、Ａ及びＢ、Ａ及びＣ、Ｂ及びＣ、ならびに／またはＡ、Ｂ、及びＣ等を有するシステムを含むがこれらに限定されない）。２つ以上の代替用語を示す実質的にいかなる離接語及び／または句も、説明、特許請求の範囲、または図面におけるかどうかにかかわらず、用語のうちの１つ、用語のうちのいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図すると理解されるべきであることが、当業者によってさらに理解されるであろう。例えば、「ＡまたはＢ」という句は、「Ａ」または「Ｂ」または「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解される。
本明細書で使用される成分、反応条件等の量を表す全ての数が、いかなる場合も、「約」という用語によって修正されると理解されるものとする。したがって、反対の指示がない限り、本明細書に記載される数値パラメータは、取得されることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。最低限でも、かつ本願に対する優先権を主張する任意の出願における任意の請求項の範囲の同等物の原則の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、有意な桁の数及び通常の四捨五入法を考慮して解釈されるべきである。
さらに、上記が明確さ及び理解の目的で例証及び実施例としてある程度詳細に記載されているが、ある特定の変更及び修正が実施され得ることは、当業者には明らかである。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を本明細書に記載される特定の実施形態及び実施例に制限すると解釈されるべきではなく、むしろ、本発明の真の範囲及び精神に入る全ての修正物及び代替物も包含すると解釈されるべきである。

Claims (22)

  1. 分析物濃度の測定のためのデバイスであって、前記デバイスが、
    分析物の濃度と関連した信号を生成するように構成されたセンサと、
    前記センサ上に位置する検知膜と、を備え、前記検知膜が、－５０℃を超えるＡＳＴＭ Ｄ３４１８を使用して測定された最低ガラス転移温度および６０００ｐｓｉ（４１．３７ＭＰａ）を超えるＡＳＴＭ Ｄ１７０８によって測定された最大引張強度を有するベースポリマーを含む拡散抵抗層を含み、
    前記センサが開始後２時間時点での１０％未満の信号変化を有する、デバイス。
  2. 前記ベースポリマーの前記最低ガラス転移温度が、０℃を超える、請求項１に記載のデバイス。
  3. 前記ベースポリマーの前記最低ガラス転移温度が、０℃～６６℃である、請求項１に記載のデバイス。
  4. 前記ベースポリマーの前記最低ガラス転移温度が、２０℃～６０℃である、請求項１に記載のデバイス。
  5. 前記ベースポリマーの前記最低ガラス転移温度が、０℃～３０℃である、請求項１に記載のデバイス。
  6. 前記ベースポリマーの前記最低ガラス転移温度が、３０℃～６０℃である、請求項１に記載のデバイス。
  7. 前記ベースポリマーの最大引張強度が、８２５０ｐｓｉ（５６．８８ＭＰａ）を超える、請求項１に記載のデバイス。
  8. 前記ベースポリマーが、セグメント化ブロックコポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
  9. 前記ベースポリマーが、ポリウレタン及び／またはポリ尿素セグメントと、１つ以上のポリカーボネートまたはポリエステルセグメントとを含む、請求項１に記載のデバイス。
  10. 前記ベースポリマーが、ポリカーボネート－ウレタン、ポリエーテル－ウレタン、ポリエステル－ウレタンから選択されるポリウレタンコポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
  11. 前記ベースポリマーが、エポキシ、ポリスチレン、ポリオキシメチレン、ポリシロキサン、ポリエーテル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ（エーテルケトン）、及びポリ（エーテルイミド）から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
  12. 前記ベースポリマーが、シリコーンを実質的に含まない、請求項１に記載のデバイス。
  13. 前記拡散抵抗層が、親水性ポリマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
  14. 前記親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリアセテート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンアミン、ポリビニルピロリドン、ポリオキサゾリン、及びそれらの混合物から選択される、請求項１３に記載のデバイス。
  15. 前記親水性ポリマーが、前記ベースポリマーとブレンドされる、請求項１３に記載のデバイス。
  16. 前記親水性ポリマーが、前記ベースポリマーに共有結合される、請求項１３に記載のデバイス。
  17. 前記ベースポリマーまたは前記親水性ポリマーが、１つの架橋剤またはいくつかの架橋剤を含み、前記架橋剤が、多官能性イソシアネート、多官能性アジリジン、多官能性カルボジイミドから選択されるポリマーまたはオリゴマーを含む、請求項１３に記載のデバイス。
  18. 前記拡散抵抗層が、ポリカーボネート－ウレタンベースポリマーとポリビニルピロリドンとのブレンドを含む、請求項１に記載のデバイス。
  19. 前記拡散抵抗層が、０．０１μｍ～約２５０μｍの厚さである、請求項１に記載のデバイス。
  20. 前記センサが、１０日間にわたって１０％以下のドリフトを有する、請求項１に記載のデバイス。
  21. 前記センサが、電極を備える、請求項１に記載のデバイス。
  22. 前記分析物が、グルコースである、請求項１に記載のデバイス。
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