JP2023011644A - デュアル機能タンパク質およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
FGF21変異体タンパク質は、以下の変異(1)-(7)からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む:
(1)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置98-101にてEIRPのアミノ酸配列(配列番号:68)でのアミノ酸の置換;
(2)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170-174にてTGLEAVのアミノ酸配列(配列番号:69)でのアミノ酸の置換;
(3)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170-174にてTGLEANのアミノ酸配列(配列番号:70)でのアミノ酸の置換;
(4)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170にてアミノ酸Nでのアミノ酸の置換;
(5)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置174にてアミノ酸Nでのアミノ酸の置換;
(6)1つ以上の上記変異(1)から(5)と共に、野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置180にてアミノ酸Eでのアミノ酸の置換;および
(7)野生型FGF21タンパク質の免疫原性を低下させるための1から10のアミノ酸の変異、
デュアル機能タンパク質を提供する。
(1)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置98-101にてEIRPのアミノ酸配列(配列番号:68)でのアミノ酸の置換(以下、「EIRP」);
(2)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170-174にてTGLEAVのアミノ酸配列(配列番号:69)でのアミノ酸の置換(以下、「TGLEAV));
(3)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170-174にてTGLEANのアミノ酸配列(配列番号:70)でのアミノ酸の置換(以下、「TGLEAN」);
(4)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170にてアミノ酸Nでのアミノ酸の置換;
(5)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置174にてアミノ酸Nでのアミノ酸の置換;
(6)1つ以上の上記変異(1)から(5)と共に、野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置180にてアミノ酸Eでのアミノ酸の置換;および
(7)野生型FGF21タンパク質の免疫原性を低下させるための1から10のアミノ酸の変異、
デュアル機能タンパク質を提供する。
調製例1.FGF21変異体タンパク質を含む融合タンパク質の調製および精製
発現のために使用される大量のプラスミドDNAを得るために、大腸菌を、調製例1-1において構築された発現ベクターのそれぞれで形質転換した。細胞壁が弱められた大腸菌細胞を熱ショックを介してそれぞれの発現ベクターで形質転換し、形質転換体をLBプレート上に置き、コロニーを得た。このように得られたコロニーをLB培地に播種し、37℃で16時間培養し、それぞれの発現ベクターを含む各大腸菌培養物を100mLの容量において得た。このように得られた大腸菌を遠心分離して培養培地を除去し、次にP1、P2、P3溶液(QIAGEN、Cat No.:12963)を加え、細胞壁を破砕し、それによりタンパク質およびDNAが分離されたDNA懸濁液を得た。Qiagen DNA精製カラムを使用することによって、このように得られたDNA懸濁液からプラスミドDNAを精製した。溶出したプラスミドDNAをアガロースゲル電気泳動を介して同定し、濃度および純度をナノドロップ(nanodrop)装置(Thermo scientific、Nanodrop Lite)を使用することによって測定した。このように得られたDNAを発現のために使用した。
ヒト細胞系を調製例1-2において得られた各プラスミドDNA型でトランスフェクトした。PEI溶液(Polyplus、Cat. No.:101-10N)を使用することによって、各プラスミドDNA型をPEM培地(Life technologies)において培養されたCAP-T細胞(CEVEC)に形質導入した。DNAおよびPEI溶液の混合溶液をFreestyle293発現培地(Invitrogen)を使用することによって細胞懸濁液と混合し、37℃で5時間培養し、PEM培地を加えた。37℃で5-7日間培養後、培養物を遠心分離して細胞を除去し、FGF21変異体融合タンパク質を含む上清を得た。
大腸菌株BL21(DE3)をDFD6(大腸菌)およびRGE(Amgen)融合タンパク質を発現する各プラスミドDNAで形質転換した。各融合タンパク質を発現する形質転換された大腸菌を20mlのLB培地に播種し、震盪しながら37℃で15時間培養し、次に培養培地の一部を100mlのLB培地に播種し、震盪しながら37℃で16時間培養した。培養完了したら、培養物を遠心分離して大腸菌ペレットを得て、次に細胞を高圧細胞破壊器を使用して破壊し、封入体を得た。
Protein A アフィニティークロマトグラフィーカラム(GE Healthcare)を1X PBSバッファー溶液(pH7.4)で平衡化した。調製例1-3において得られた各FGF21変異体融合タンパク質を含む培養上清を0.2μmフィルターで濾過し、次にProtein A アフィニティークロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを1X PBSバッファー溶液(pH7.4)で洗浄し、次にタンパク質を100mM グリシンバッファー溶液(pH3.0)を使用して溶出した。アフィニティークロマトグラフィーによって得られた融合タンパク質を陰イオン交換樹脂カラム(POROS(登録商標) HQ 50μm、Thermo Fisher Scientific)を使用して精製した。FGF21変異体融合タンパク質がカラムから溶出される前に、陰イオン交換樹脂カラムを50mM Trisバッファー溶液(pH8.0)で平衡化した。具体的には、50mM Trisバッファー溶液(pH8.0)でカラムを洗浄後、50mM Trisバッファー溶液(pH8.0)を濃度勾配に沿って分配し、溶出された画分を分析した。各溶出した画分をサイズ排除クロマトグラフィー(SEC-HPLC)を使用して分析し、高純度でFGF21変異体融合タンパク質を含む画分を回収した。調製例1-4に記載されている方法にしたがって、濃度および定量分析を行った。
実験例1-1.タンパク質活性に対するFGF21変異の効果
調製例1において調製された融合タンパク質DFD4、DFD5、DFD6、DFD6(大腸菌)、DFD7、DFD9、DFD13、DFD18、DFD72、DFD73およびDFD74のインビトロ活性を測定した。
調製例1において調製された融合タンパク質DFD1、DFD3、DFD4およびDFD13のインビトロ活性を測定した。
調製例1において調製された融合タンパク質DFD1およびコントロールタンパク質RGE(Amgen)およびFc-FGF21(Lilly)のインビトロ活性を測定した。
実験例2-1.安定性を評価するための実験方法
サンプル調製の初期段階でタンパク質凝集体の量を測定するために、高分子量凝集体(%HMW)を、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC-HPLC)方法を使用して定量した。結果は図4に示される。
FGF21の元の配列LLLE(98-101)に導入されたEIRP変異の安定性に対する効果を調査するために、DFD4(配列番号:29)およびDFD13(配列番号:35)の安定性を実験例2-1に記載されている方法にしたがって測定した。DFD4およびDFD13のゼロ時サンプル(初期段階;0日)および4、8および14日保存サンプルに対する分析結果は、以下の表4において要約されている(表4において、N.D.は「検出されない」を意味する)。
実験例3-1.薬物動態学評価のための実験方法
Orient BIO(Korea)から購入された6週齢オスICRマウスを薬物処置の1日前に体重に対して同様の平均値を有するためにグループ(n=3/血液サンプリング時)に区分化し、1mg/kg(RGEに対して2mg/kg)でそれぞれのサンプルで1回皮下に投与した。次に、血液サンプルをそれぞれ、注射後1、4、8、12、24、48、72および96時に回収した。血液中の無傷な全長FGF21タンパク質の濃度を、FGF21タンパク質のN-末端およびC-末端への免疫反応を有するIntact human FGF21 ELISAキット(F1231-K01、Eagle Biosciences、USA)を使用して測定した。マウスへの各融合タンパク質の皮下注射後96時間までに回収された血液中のサンプルの濃度を測定し、それぞれのサンプルの薬物動態パラメータを計算した。
マウスにおける融合タンパク質の皮下投与後の血液中の各タンパク質の濃度 対 時間を示すグラフに基づいて(図5)、薬物動態パラメータを計算した。データは以下の表5に示される。
実験例4-1.ob/obマウスにおける活性を評価するための実験方法
レプチンの遺伝的欠乏によって高血糖、インスリン抵抗性、過食、脂肪肝および肥満を示すと特徴付けられたob/obマウスは、2型糖尿病の試験のために広範に使用される。オスob/obマウス(Harlan、USA)をRaonbio(Korea)から購入した。これらのマウスは到着時に5から6週齢、および適応の3週間後に薬物処置時に8から9週齢であった。マウスを、薬物処置の1日前(0日目)に体重および尾部の血糖レベルに対して同様の平均値を有するためにグループ(n=8/グループ)に区分化し、サンプルをこれらのそれぞれの用量のそれぞれにしたがって1回皮下に投与した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Gibco、USA)をビヒクル処置として投与し、血中のグルコース濃度をグルコースメーターGlucoDr(All Medicus、Korea)を使用して測定した。非空腹時グルコースレベルおよび体重を、投与後14日目まで毎日測定した。糖化ヘモグロビンレベルもまた、投与前および試験後に各グループにおいて測定した。糖化ヘモグロビンレベルを、DCA 2000 HbA1cキット(Siemens、5035C)を使用して計算した。
オスob/obマウスにおける非空腹時血糖レベルおよび体重の変化を、30または100nmol/kgのDFD18およびDFD72、または10、30または100nmol/kgのDFD74の単一の皮下注射後に観察した。
実験例5-1.HFD/STZマウスにおいて活性を評価するための実験方法
血糖および体重を低下させるFGF21変異体融合タンパク質の効果を、別の糖尿病モデルであるHFD/STZマウスモデルと比較し、評価した。(8週間またはそれ以上60kcal%の高脂肪食をC57BL/6マウスに与えることによって誘導される)慣用の食餌誘導性肥満マウスモデルは、インスリン抵抗性を引き起こすが、弱い高血糖性および糖尿病特徴を有する。慣用の食餌誘導性肥満マウスモデルにおける欠点を補い得るHFD/STZマウスは、膵臓において機能障害のβ細胞を生産することができ、高脂肪食(HFD)および低レベルのストレプトゾトシン(STZ)の投与の結果としてインスリン分泌を減少させ、したがって2型糖尿病の薬理学的試験のために有用である。
オスHFD/STZマウスにおける非空腹時血糖レベルおよび体重の変化を、10nmol/kgのDFD72またはDFD74の単一の皮下注射後に観察した。
実験例6-1.食餌性肥満マウスにおける活性を評価するための実験方法
FGF21変異体融合タンパク質であるDFD18の体重低下効果を食餌性肥満マウスにおいて評価した。食餌性肥満モデルについて、C57BL/6JマウスはCentral Lab. Animal Inc.から購入され、60kcal%脂肪を含む高脂肪食(Research diet)を8から12週間与えた。マウスを、薬物処置の1日前(0日目)に体重の同様の平均値を有するためにグループ(n=8/グループ)に区分化し、次に30nmol/kgのサンプルを1回皮下に投与した。体重の変化をビヒクル(PBS)で処置されるグループと比較した。
30nmol/kgのDFD18の単一の投与後の食餌性肥満マウスモデルにおける時間とともにの体重の変化について、体重低下効果が投与後10日目まで続き、最大体重低下(約18%)が投与後11日目であり、これは14日目まで維持されたことを確認した(図12)。
調製例2-1.デュアル機能タンパク質の発現のための発現ベクターの調製
インビトロ活性、薬物動態学プロフィールおよび薬理学的有効性に対するGLP-1変異体タンパク質の配列およびそれに融合されたFcヒンジの配列の効果を同定するために、Fc-融合GLP-1変異体タンパク質についての様々な配列を設計した。GLP-1変異体タンパク質の配列は以下の表7に列挙され、Fc-融合GLP-1変異体の配列は表8に列挙される。
発現のために使用される大量のプラスミドDNAを得るために、大腸菌を、調製例2-1において構築された発現ベクターのそれぞれで形質転換した。熱ショックを介して弱められた細胞壁を有する大腸菌細胞をそれぞれの発現ベクターで形質転換し、形質転換体をLBプレート上に置き、コロニーを得た。このように得られたコロニーをLB培地に播種し、37℃で16時間培養し、それぞれの発現ベクターを含む各大腸菌培養物を100mLの容量において得た。このように得られた大腸菌を遠心分離して培養培地を除去し、次にP1、P2、P3溶液(QIAGEN、Cat No.:12963)を加え、細胞壁を破砕し、それによりタンパク質およびDNAが分離されたDNA懸濁液を得た。Qiagen DNA精製カラムを使用することによって、このように得られたDNA懸濁液からプラスミドDNAを精製した。溶出したプラスミドDNAをアガロースゲル電気泳動によって同定し、濃度および純度をナノドロップ(nanodrop)装置(Thermo Scientific、Nanodrop Lite)を使用して測定した。このように得られたDNAを発現のために使用した。
ヒト細胞系を調製例2-2において得られた各プラスミドDNAで形質転換した。PEI溶液(Polyplus、Cat. No.:101-10N)を使用することによって、各プラスミドDNA型をPEM培地(Life technologies)において培養されたCAP-T細胞(CEVEC)に形質導入した。DNAおよびPEI溶液の混合溶液をFreestyle293発現培地(Invitrogen)を使用して細胞懸濁液と混合し、37℃で5時間培養し、PEM培地を加えた。37℃で5-7日間培養後、培養物を遠心分離して細胞を除去し、各タンパク質を含む上清を得た。
Protein A アフィニティークロマトグラフィーカラム(GE Healthcare)を1X PBSバッファー溶液(pH7.4)で平衡化した。調製例2-3において得られたFc-融合GLP-1変異体およびデュアル機能タンパク質のそれぞれを含む培養上清を0.2μmフィルターで濾過し、次にProtein A アフィニティークロマトグラフィーカラムに負荷した。カラムを1X PBSバッファー溶液(pH7.4)で洗浄し、次にタンパク質を100mM グリシンバッファー溶液(pH3.0)を使用して溶出した。アフィニティークロマトグラフィーによって得られたタンパク質を陰イオン交換樹脂カラム(POROS(登録商標) HQ 50μm、Thermo Fisher Scientific)を使用して精製した。アフィニティークロマトグラフィーから溶出したタンパク質が負荷される前に、陰イオン交換樹脂カラムを50mM Trisバッファー溶液(pH8.0)で平衡化した。
実験例7-1.DFD23、DFD24、DFD25、DFD26、DFD27、DFD28およびDFD29の活性
デュアル機能タンパク質DFD23、DFD24、DFD25、DFD26、DFD27、DFD28およびDFD29のインビトロGLP-1活性を測定した。具体的には、ヒトGLP-1受容体を過剰発現するCHO細胞系(Eurofins、HTS163C2)を購入し、デュアル機能タンパク質のGLP-1活性を評価するために使用した。活性の評価のために、融合タンパク質を含むサンプル(調製例2-4において調製されたタンパク質貯蔵溶液;以下「サンプル」)を25nMの濃度で4倍連続希釈に付した。ヒトGLP-1受容体を過剰発現するCHO細胞系を30分間処理した後、生産された細胞内cAMPを測定した(Cisbio、62AM4PEB)。各タンパク質の活性を、EC50値を比較することによって測定した。
調製例2において調製されたデュアル機能タンパク質DFD69、DFD112およびDFD114およびDFD59(Fc-融合GLP-1変異体)のインビトロGLP-1活性を測定した。具体的には、ヒトGLP-1受容体を過剰発現するCHO細胞系(Eurofins、HTS163C2)を購入し、デュアル機能タンパク質のGLP-1活性を評価するために使用した。活性の評価のために、融合タンパク質のそれぞれを含むサンプルを25nMの濃度で4倍連続希釈に付した。ヒトGLP-1受容体を過剰発現するCHO細胞系を30分間処理した後、生産された細胞内cAMPを測定した(Cisbio、62AM4PEB)。
実験例8-1.薬物動態学評価のための実験方法
Orient BIO(Korea)から購入された6週齢オスICRマウスを薬物処置の1日前に体重の同様の平均値を有するためにグループ(n=3/血液サンプリング時)に区分化し、1mg/kgの容量でそれぞれのサンプルで1回皮下に投与した。血液サンプルをそれぞれ、注射後1、4、8、12、24、48、72、96、144、192および240時に回収した。血液中の各デュアル機能タンパク質の濃度を、FGF21部分およびGLP-1-Fc部分に基づいて、別々に測定した。血液中のデュアル機能タンパク質の無傷な全長FGF21部分の濃度を、FGF21タンパク質のN-末端およびC-末端への免疫反応を有するIntact human FGF21 ELISAキット(F1231-K01、Eagle Biosciences、USA)を使用して測定した。さらに、血液中のデュアル機能タンパク質の活性なGLP-1-Fc部分の濃度を、ELISA分析を介して決定されるとき、GLP-1およびFcのN-末端への免疫反応を有する抗体を使用して測定した。マウスへの各タンパク質の単一の皮下注射後240時間までに回収された血液サンプル中の各タンパク質のFGF21およびGLP-1-Fc部分の濃度を測定し、各タンパク質の薬物動態パラメータを計算した。
マウスにおける各タンパク質の単回皮下投与後の時間とともにの血液中の各活性な物質の濃度に基づいて(図15)、デュアル機能タンパク質のFGF21およびGLP-1-Fc部分に対する薬物動態パラメータを計算した。データは以下の表10に示される。
実験例9-1.db/dbマウスにおける活性を評価するための方法
レプチン受容体の遺伝的欠乏によって高血糖、インスリン抵抗性、過食、脂肪肝および肥満を有し、ob/obマウスよりもより深刻な高血糖および肥満を示すと特徴付けられたdb/dbマウスは、2型糖尿病の試験のために広範に使用される。オスdb/dbマウス(Harlan、USA)をRaonbio(Korea)から購入した。これらのマウスは到着時に5から6週齢、および適応の3週間後に薬物処置時に8から9週齢であった。マウスを、薬物処置の1日前(0日目)に体重および尾部の血糖レベルの同様の平均値を有するためにグループ(n=6/グループ)に区分化し、サンプルをこれらのそれぞれの用量のそれぞれにしたがって1回皮下に投与した。ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Gibco、USA)をビヒクル処置として投与し、血中のグルコース濃度をグルコースメーターGlucoDr(All Medicus、Korea)を使用して測定した。非空腹時グルコースレベルおよび体重を、投与後14日目まで毎日測定した。糖化ヘモグロビンレベルもまた、投与前および試験後に各グループにおいて測定した。糖化ヘモグロビンレベルを、DCA 2000 HbA1cキット(Siemens、5035C)を使用して計算した。
オスdb/dbマウスにおける非空腹時血糖レベルおよび体重の変化を、デュアル機能タンパク質DFD114の効果をFc-FGF21およびGLP-1-Fc単一機能タンパク質の組合せ投与と比較するために、10または30nmol/kgのデュアル機能タンパク質DFD114の単一の皮下注射、30nmol/kgの長時間作用型GLP-1-Fc単一機能タンパク質DFD59の単一の皮下注射、および30nmol/kgの(それぞれGLP-1-FcおよびFc-FGF21単一機能タンパク質である)DFD59およびDFD74の組合せ投与後に観察した。
実験例10-1.HFD/STZマウスにおける活性を評価するための実験方法
血糖および体重を低下させることについてデュアル機能タンパク質の効果を、別の糖尿病モデルであるHFD/STZマウスモデルにおいて比較および評価した。
オスHFD/STZマウスにおける時間とともにの非空腹時血糖レベルおよび体重の変化を、3nmol/kgまたは10nmol/kgのデュアル機能タンパク質DFD114、10nmol/kgのFc-融合GLP-1変異体DFD59、または10nmol/kgのFc-融合FGF21変異体DFD72およびDFD74のそれぞれの単一の皮下注射後に観察した。DFD59およびDFD74もまた、単一機能タンパク質の組合せ投与の効果をデュアル機能タンパク質と比較するために、それぞれ10nmol/kgで1回皮下に注射した。
実験例11-1.免疫原性に対する予測方法および結果
デュアル機能タンパク質の起こり得る免疫原性を予測するために、免疫原性のコンピューター内での分析を各タンパク質に対して行った。
デュアル機能タンパク質の起こり得る免疫原性を評価するために、EpiScreenTM分析(Increased brain bio-distribution and chemical stability and decreased immunogenicity of an engineered variant of GDNF, Exp Neurol, 2015)を行った。免疫原性が検出されるとき、免疫原性を誘導するアミノ酸配列がT細胞エピトープマッピングを介して同定され得、最小限にされた免疫原性を有する脱免疫化変異体が免疫原性を再評価するためにコンピューター内予測を介して設計および調製され得る。
Claims (26)
- 線維芽細胞増殖因子21(FGF21)変異体タンパク質;生物学的に活性なタンパク質、またはその変異体またはフラグメント;および免疫グロブリンのFc領域を含むデュアル機能タンパク質であって、
FGF21変異体タンパク質は、以下の変異(1)-(7)からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む:
(1)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置98-101にてEIRPのアミノ酸配列(配列番号:68)でのアミノ酸の置換;
(2)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170-174にてTGLEAVのアミノ酸配列(配列番号:69)でのアミノ酸の置換;
(3)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170-174にてTGLEANのアミノ酸配列(配列番号:70)でのアミノ酸の置換;
(4)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置170にてアミノ酸Nでのアミノ酸の置換;
(5)野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置174にてアミノ酸Nでのアミノ酸の置換;
(6)1つ以上の上記変異(1)から(5)と共に、野生型FGF21タンパク質のN-末端から位置180にてアミノ酸Eでのアミノ酸の置換;および
(7)野生型FGF21タンパク質の免疫原性を低下させるための1から10のアミノ酸の変異、
デュアル機能タンパク質。 - 変異によって導入されるFGF21変異体タンパク質のアミノ酸残基Nがグリコシル化される、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- 生物学的に活性なタンパク質が、インスリン、C-ペプチド、レプチン、グルカゴン、ガストリン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、アミリン、カルシトニン、コレシストキニン、ペプチドYY、神経ペプチドY、骨形成タンパク質-6(BMP-6)、骨形成タンパク質-9(BMP-9)、オキシントモジュリン、オキシトシン、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、グルカゴン様ペプチド-2(GLP-2)、イリシン、フィブロネクチンIII型ドメイン含有タンパク質5(FNDC5)、アペリン、アディポネクチン、C1qおよび腫瘍壊死因子関連タンパク質(CTRPファミリー)、レジスチン、ビスファチン、オメンチン、レチノール結合タンパク質-4(RBP-4)、グリセンチン、アンジオポイエチン、インターロイキン-22(IL-22)、エキセンディン-4および成長ホルモンからなる群から選択される1つである、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- 生物学的に活性なタンパク質が、GLP-1、その変異体およびエキセンディン-4から選択される1つである、請求項3に記載のデュアル機能タンパク質。
- GLP-1の変異体が、配列番号:43から46のいずれか1つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項4に記載のデュアル機能タンパク質。
- 野生型FGF21タンパク質が、配列番号:1によって示されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- FGF21変異体タンパク質が、配列番号:6から23のいずれか1つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- デュアル機能タンパク質が、リンカーをさらに含む、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- リンカーが、FGF21変異体タンパク質を免疫グロブリンのFc領域に連結する、請求項8に記載のデュアル機能タンパク質。
- リンカーが、免疫グロブリンのFc領域のC-末端およびFGF21変異体タンパク質のN-末端に連結される、請求項9に記載のデュアル機能タンパク質。
- リンカーが、10から30のアミノ酸残基からなるペプチドである、請求項9に記載のデュアル機能タンパク質。
- リンカーが、配列番号:2から5のいずれか1つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項11に記載のデュアル機能タンパク質。
- 免疫グロブリンのFc領域が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4およびIgDのFc領域のいずれか1つ、またはそれらの組合せを含むハイブリッドFcである、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- ハイブリッドFcが、IgG4領域およびIgD領域を含む、請求項13に記載のデュアル機能タンパク質。
- デュアル機能タンパク質が、N-末端からC-末端にこの順序において連結される、生物学的に活性なタンパク質、免疫グロブリンのFc領域およびFGF21変異体タンパク質を含む、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- リンカーが、免疫グロブリンのFc領域およびFGF21変異体タンパク質間にさらに連結される、請求項15に記載のデュアル機能タンパク質。
- リンカーが、免疫グロブリンのFc領域のC-末端およびFGF21変異体タンパク質のN-末端に連結される、請求項16に記載のデュアル機能タンパク質。
- リンカーが、10から30のアミノ酸残基からなるペプチドである、請求項16に記載のデュアル機能タンパク質。
- リンカーが、配列番号:2から5のいずれか1つによって示されるアミノ酸配列を有する、請求項16に記載のデュアル機能タンパク質。
- デュアル機能タンパク質が、配列番号:65によって示されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- デュアル機能タンパク質が、配列番号:66によって示されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- デュアル機能タンパク質が、配列番号:67によって示されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載のデュアル機能タンパク質。
- 糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリック・シンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎または心臓血管疾患を処置するための、請求項1から22のいずれかに記載のデュアル機能タンパク質を含む医薬組成物。
- 請求項1から22のいずれかに記載のデュアル機能タンパク質をコードする単離された核酸分子。
- 請求項24に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
- 請求項25に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
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