JP2022551390A - 実質的に増加した抗腫瘍効果を有する新規白金iv錯体 - Google Patents
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Abstract
Description
a)塩素化炭化水素溶媒、好ましくはクロロホルム及び対応する強酸の混合物中で、溶媒の沸点にて、変換に必要な反応時間、幾何学的配置cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,ヨージド)Pt(IV)を有する出発白金(IV)錯体(TU31-モノヨージド)と化学量論的に過剰の強酸の銀塩とを反応させて、混合物を得るステップ。
b)混合物から固相を濾過により除去して、粗濾液を得るステップ。
c)粗濾液を水により洗浄し、分離した有機相を乾燥させるステップ。
d)乾燥させた有機相から溶媒を蒸発により除去して、Xが、強鉱酸又は強有機酸の共役アニオンである、式(III)の白金(IV)錯体を得るステップ。
e)白金(IV)錯体をアセトンに溶解し、活性炭を添加し、得られた懸濁液を限外濾過し、得られた純粋な白金(IV)錯体の限外濾過溶液を大量の水中に沈殿させて、Xが、強鉱酸又は強有機酸の共役アニオンである、一般式(III)の純粋な白金(IV)錯体をナノ粒子サイズで得るステップをさらに含む。
1) 一般式(III)の幾何学的配置cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,X)Pt(IV)を有する白金(IV)錯体:
2) Xが、ナイトレート、メシレート、モノクロロアセテート及びトリフルオロアセテートからなる群から選択される、態様1)による白金(IV)錯体。
3) 態様1)又は2)による白金(IV)錯体を調製する方法であって、以下の調製ステップを含む、方法:
a)塩素化炭化水素溶媒、好ましくはクロロホルム及び対応する強酸の混合物中で、溶媒の沸点にて、変換に必要な反応時間、幾何学的配置cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,ヨージド)Pt(IV)を有する出発白金(IV)錯体と化学量論的に過剰の強酸の銀塩とを反応させて、混合物を得るステップ。
b)混合物から固相を濾過により除去して、粗濾液を得るステップ。
c)粗濾液を水により洗浄し、分離した有機相を乾燥させるステップ。
d)乾燥させた有機相から溶媒を蒸発により除去して、態様1)又は2)による白金(IV)錯体を得るステップ。
4) e)白金(IV)錯体をアセトンに溶解し、活性炭を添加し、得られた懸濁液を限外濾過し、得られた純粋な白金(IV)錯体の限外濾過溶液を大量の水中に沈殿させて、純粋な態様1)又は2)による白金(IV)錯体をナノ粒子サイズで得る、
さらなるステップを含む、態様3)による方法。
5) Pt(IV)錯体及び薬学的に許容される担体を含む、好ましくは経口投与のための、態様1)又は2)による白金(IV)錯体の医薬組成物。
6) 薬学的に許容される担体が、自己乳化性ビヒクル、好ましくはステアロイルマクロゴールグリセリド、最も好ましくはGelucire 50/13である、態様5)による医薬組成物。
7) 白金(IV)錯体が、ナノ粒子サイズで存在する、態様5)又は6)による医薬組成物。
8) 自己乳化性ビヒクルの質量部が、80質量%よりも大きい、態様6)又は7)による医薬組成物。
9) 耐酸性カプセル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxyperopylmethylcellulose)アセテートスクシネートカプセルに充填された、態様5)から8)のいずれか1つによる医薬組成物。
10) 腫瘍性疾患、好ましくは処置しにくいがん、最も好ましくは膵臓がんを、好ましくは経口投与により処置する方法において使用するための、態様1)若しくは2)による白金(IV)錯体、又は態様5)から9)のいずれか1つによる医薬組成物。
11) それを必要とする対象において腫瘍性疾患、好ましくは処置しにくいがん、最も好ましくは膵臓がんを処置する方法であって、態様1)若しくは2)による白金(IV)錯体、又は態様5)から9)のいずれか1つによる医薬組成物を、好ましくは経口的に、投与することを含む、方法。
TVI%=100-[(TVexp/TVcont)×100]
TVexp=cm3単位での治癒した腫瘍の平均体積
TVcont=cm3単位での対照腫瘍の平均体積
TWI%=100-[(TWexp/TWcont)×100]
TWexp=g単位での治癒した腫瘍の平均重量
TWcont=g単位での対照腫瘍の平均重量]
の形態で評価した。
cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,モノクロロアセテート)Pt(IV)、新規Pt(IV)錯体TU105、分子量850.77g/molの調製。
調製手順は、光の非存在下、換気フード内で行った。出発Pt(IV)錯体TU31-モノヨージドは、従来技術に従って調製した。
70mgの酸化銀(0.3mmol)及び7.9gのモノクロロ酢酸(83.6mmol)を、20mlのクロロホルム中にて室温で1時間撹拌した。次いで、360mgの出発Pt(IV)錯体-モノヨージド(0.4mmol)を添加し、混合物を63℃(穏やかな還流)で6時間撹拌する。得られた懸濁液を室温に冷却し、次いで固相を濾過により除去した。得られた有機溶液を20mlの水により3回抽出して、有機溶液から水溶性化合物を除去した。洗浄した有機溶液をモレキュラーシーブにより乾燥させ、次いでクロロホルムを減圧蒸留により透明な乾燥した溶液から除去して、粗錯体TU105を得た。粗錯体TU105を33mlのアセトンに溶解し、20mgの活性炭を添加して懸濁液を得、これを室温で0.5時間撹拌した。次いで、懸濁液をポロシティ0.22μmを有するフィルターに通して限外濾過して、生成物の限外濾過溶液を得、次いでこれを100mlの冷水中に沈殿させて、270mgの純粋な錯体TU105、収率:理論の78%、純度:98.1%(HPLC法)及び粒子サイズ:200~400nm(DLS法)を得た。MS分光分析により、分子量を確認する。
cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,トリフルオロアセテート)Pt(IV)、新規Pt(IV)錯体TU106、分子量870.30g/molの調製。
調製手順は、光の非存在下、換気フード内で行った。出発Pt(IV)錯体TU31-モノヨージドは、従来技術に従って調製した。
360mgの出発Pt(IV)錯体-モノヨージド(0.4mmol)、135mgのトリフルオロ酢酸の銀塩(0.6mmol)、9.6gのトリフルオロ酢酸(84.2mmol)及び20mlのクロロホルムの混合物を、63℃(穏やかな還流)で6時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、次いで固相を濾過により除去した。得られた有機溶液を20mlの水により3回抽出して、有機溶液から水溶性化合物を除去した。洗浄した有機溶液をモレキュラーシーブにより乾燥させ、次いでクロロホルムを減圧蒸留により透明な乾燥した溶液から除去して、粗錯体TU106を得た。粗錯体TU106を33mlのアセトンに溶解し、20mgの活性炭を添加して懸濁液を得、これを室温で0.5時間撹拌した。次いで、懸濁液をポロシティ0.22μmを有するフィルターに通して限外濾過して、生成物の限外濾過溶液を得、次いでこれを100mlの冷水中に沈殿させて、287mgの純粋な錯体TU106、収率:理論の81%、純度:98.5%(HPLC法)及び粒子サイズ:200~400nm(DLS法)を得た。MS分光分析により、分子量を確認した。
cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,ナイトレート)Pt(IV)、新規Pt(IV)錯体TU113、分子量819.29g/molの調製。
調製手順は、光の非存在下、換気フード内で行った。出発Pt(IV)錯体TU31-モノヨージドは、従来技術に従って調製した。
360mgの出発Pt(IV)錯体-モノヨージド(0.4mmol)、100mgのAgNO3(0.6mmol)、6ml(8.46g)の硝酸65%(87.3mmol)及び20mlのクロロホルムの混合物を、63℃(穏やかな還流)で10時間撹拌した。得られた懸濁液を室温に冷却し、次いで固相を濾過により除去した。濾液から、有機相をHNO3の水相から分離した。得られた有機相を20mlの水により3回抽出して、有機溶液から水溶性化合物を除去した。洗浄した有機溶液をモレキュラーシーブにより乾燥させ、次いでクロロホルムを減圧蒸留により透明な乾燥した溶液から除去して、粗錯体TU113を得た。粗錯体TU113を33mlのアセトンに溶解し、20mgの活性炭を添加して懸濁液を得、これを室温で0.5時間撹拌した。次いで、懸濁液をポロシティ0.22μmを有するフィルターに通して限外濾過して、生成物の限外濾過溶液を得、次いでこれを100mlの冷水中に沈殿させて、227mgの純粋な錯体TU113、収率:理論の69%、純度:96.2%(HPLC法)及び粒子サイズ:200~350nm(DLS法)を得た。MS分光分析により、分子量を確認する。
本発明による新規Pt(IV)錯体のin vitroにおける抗腫瘍効果の検討、膵臓及び前立腺の処置しにくい腫瘍、XTT試験。
本発明による新規Pt(IV)錯体の抗腫瘍効果を、膵臓及び前立腺の処置しにくいがん株について検討した。XTT法を使用した。結果をIC50値で評価し、参照Pt(II)錯体オキサリプラチン及び参照Pt(IV)錯体サトラプラチンと比較した。
1.参照Pt(II)錯体オキサリプラチン、(1R,2R-1,2-シクロヘキサンジアミン-N,N')(エタンジオアト-O,O')白金(II)、CAS No.:61825-94-3、純度:99.7%(HPLC)、供給元VUAB Pharma a.s.。
2.参照Pt(IV)錯体サトラプラチン、cis-(アンミン,シクロヘキシルアミン)-trans-ビス-アセテート-cis-ジクロリドPt(IV)、CAS No.129580-63-8、>98.8%(HPLC)、供給元WATSON Inc., Ltd, CN。
3.母Pt(IV)錯体TU31、cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(ジクロリド)Pt(IV)、CAS No.:NCE、純度99.5%(HPLC)、供給元VUAB Pharma a.s.。
4.新規Pt(IV)錯体TU105、cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,モノクロロアセテート)Pt(IV)、CAS No.:NCE、純度98.1%(HPLC)、供給元VUAB Pharma a.s.。
5.新規Pt(IV)錯体TU106、cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,トリフルオロアセテート)Pt(IV)、CAS No.:NCE、純度98.5%(HPLC)、供給元VUAB Pharma a.s.。
6.新規Pt(IV)錯体TU113、cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,ナイトレート)Pt(IV)、CAS No.:NCE、純度96.2%(HPLC)、供給元VUAB Pharma a.s.。
新鮮な腫瘍細胞株を細胞バンクから購入して、それらの品質及び活性を確保した。
a)Capan-2、膵臓管腺癌、DSMZ、ACC-245
b)PC-3、前立腺癌、ATCC(登録商標) CRL-1435(商標)
使用される化合物の略語:
DMSO:ジメチルスルホキシド
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
XTT:2,3-ビス-(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム-5-カルボキシアニリド塩
PMS:N-メチル-ジベンゾピラジンメチルサルフェート
FBS:ウシ胎児血清
NEAA:非必須アミノ酸
L-glu:L-グルタミン
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地(SigmaAldrich)
PMS:フェナジンメトサルフェート
培養の条件:37℃、5%CO2
成長培地:DMEM、10%FBS、2mM L-glut.、NEAA 100×
試験化合物を、ウェル中の細胞株に添加する直前に、DMSOに溶解し、試験される濃度範囲までPBSにより希釈した。PBSを陽性対照として使用し、最終濃度20%のDMSOを陰性対照として使用した。化合物の全ての濃度を3連でアッセイした。各測定を2回行い、実験者に対して盲検化した。
試験は96ウェルプレートで行った。腫瘍細胞の投与量は1ウェル当たり約2.5×104細胞とし、成長培地の投与量は1ウェル当たり100μlとした。24時間後、成長培地を吸い出し、80μlの新鮮な成長培地、及び異なる濃度の試験物質を含む20μlの溶液をウェルに添加した。72時間後、培地を吸い出し、XTT及びPMSを含有するOptimem試薬の溶液100μlをウェルに添加した。さらに4時間後、吸光度を450nmで測定した(基準は630nmとした)。
IC50としての結果を、細胞の正規化生存率を物質の濃度の対数に対してプロットしたグラフから評価した。
結果を表1にまとめる。
母錯体TU31は、参照オキサリプラチンよりも約50~100倍良好なin vitroにおける抗腫瘍効果、及び参照サトラプラチンよりも11~55倍良好なin vitroにおける抗腫瘍効果を有する。参照オキサリプラチン及びサトラプラチンと比較した錯体TU31の優れた抗腫瘍効果は、その非常に低い毒性及び経口投与の可能性と合わせて、臨床試験における錯体TU31の成功のための良好な前提条件である。
しかし、本発明による新規Pt(IV)錯体TU105、TU106及びTU113は、がん細胞株Capan-2及びPC-3の両方について、参照オキサリプラチンよりも1000倍超も良好で、参照サトラプラチンよりも100倍超良好で、母錯体TU31よりも15倍超良好なIC50値を有する。本発明による新規Pt(IV)錯体のそのような改善は、従来技術に対してきわめて重要であると考えられる。
本発明による新規Pt(IV)錯体のin vivoにおける抗腫瘍効果の検討、膵臓の2種の処置しにくい腫瘍、無胸腺マウスモデル。
In vivoモデル:無胸腺ヌード-FOXN-1nu、1群当たり6匹のマウス(3匹の雄+3匹の雌)
a)Capan-2、膵臓腺癌、管(DSMZ、ACC-245)
b)PaTu9802、膵臓腺癌、管、高転移性、グレードII(DSMZ、ACC-179)
a)参照Pt(IV)錯体サトラプラチン、詳細な仕様は実施例4を参照。
b)母Pt(IV)錯体TU31、詳細な仕様は実施例4を参照。
c)新規Pt(IV)錯体TU105、詳細な仕様は実施例4を参照。
d)新規Pt(IV)錯体TU106、詳細な仕様は実施例4を参照。
各試験Pt(IV)錯体(20質量%)とGelucire 50/13(80質量%)との均一なバルク組成物を、マウスへの経口投与前に水エマルジョンに変換した。
皮下腫瘍が約0.2cm3の体積に増加した後、2回用量のそれぞれの錯体2×20mg/kgを1週間ごとに経口投与した。対照群のマウスには薬物を与えなかった。腫瘍の体積を、実験全体を通して連続的に測定した。2回目の投与の3週間後、マウスを屠殺し、腫瘍を取り出し、秤量し、得られたデータを、%での腫瘍体積阻害(TVI%)及び%での腫瘍重量阻害(TWI%)[式中、
TVI%=100-[(TVexp/TVcont)×100]
TVexp=cm3単位での治癒した腫瘍の平均体積
TVcont=cm3単位での対照腫瘍の平均体積
TWI%=100-[(TWexp/TWcont)×100]
TWexp=g単位での治癒した腫瘍の平均重量
TWcont=g単位での対照腫瘍の平均重量]
の形態で評価した。
得られた結果を表2及び表3にまとめる。
本発明による新規Pt(IV)錯体TU105及びTU106は、両方の検討された処置しにくい膵臓腫瘍に対して、TVI%及びTWI%の両方で表される抗腫瘍効果が有意に改善されて約70~80%に等しく、これは参照Pt(IV)錯体サトラプラチンよりも約7倍大きく、また母錯体TU31よりも実質的に大きい。達成された結果により、従来技術に対して実質的に改善された、本発明による新規Pt(IV)錯体の抗腫瘍効果が確認される。
本発明による一般式(III)の新規Pt(IV)錯体は、がん、好ましくは処置しにくいがん、より好ましくは膵臓がんの経口治療のための非常に有望で価格が手頃な手段を提供する。
本発明による新規Pt(IV)錯体TU105及びTU106は、両方の検討された処置しにくい膵臓腫瘍に対して、TVI%及びTWI%の両方で表される抗腫瘍効果が有意に改善されて約70~80%に等しく、これは参照Pt(IV)錯体サトラプラチンよりも約7倍大きく、また母錯体TU31よりも実質的に大きい。達成された結果により、従来技術に対して実質的に改善された、本発明による新規Pt(IV)錯体の抗腫瘍効果が確認される。
本発明による一般式(III)の新規Pt(IV)錯体は、がん、好ましくは処置しにくいがん、より好ましくは膵臓がんの経口治療のための非常に有望で価格が手頃な手段を提供する。
本発明の態様として、例えば以下の項の態様を挙げることができる。
[1]
一般式(III)の幾何学的配置cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,X)Pt(IV)を有する白金(IV)錯体:
[式中、Xは、強鉱酸又は強有機酸の共役アニオンである]。
[2]
Xが、ナイトレート、メシレート、モノクロロアセテート及びトリフルオロアセテートからなる群から選択される、項1に記載の白金(IV)錯体。
[3]
項1又は2に記載の白金(IV)錯体を調製する方法であって、以下の調製ステップ:
a)塩素化炭化水素溶媒、好ましくはクロロホルム、及び対応する強酸の混合物中で、溶媒の沸点にて、変換に必要な反応時間、幾何学的配置cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,ヨージド)Pt(IV)を有する出発白金(IV)錯体と化学量論的に過剰の強酸の銀塩とを反応させて、混合物を得るステップ、
b)混合物から固相を濾過により除去して、粗濾液を得るステップ、
c)粗濾液を水により洗浄し、分離した有機相を乾燥させるステップ、
d)乾燥させた有機相から溶媒を蒸発により除去して、項1又は2に記載の白金(IV)錯体を得るステップ
を含む、方法。
[4]
e)白金(IV)錯体をアセトンに溶解し、活性炭を添加し、得られた懸濁液を限外濾過し、得られた純粋な白金(IV)錯体の限外濾過溶液を大量の水中に沈殿させて、純粋な項1又は2に記載の白金(IV)錯体をナノ粒子サイズで得る、
さらなるステップを含む、項3に記載の方法。
[5]
Pt(IV)錯体及び薬学的に許容される担体を含む、好ましくは経口投与のための、項1又は2に記載の白金(IV)錯体の医薬組成物。
[6]
薬学的に許容される担体が、自己乳化性ビヒクル、好ましくはステアロイルマクロゴールグリセリド、最も好ましくはGelucire 50/13である、項5に記載の医薬組成物。
[7]
白金(IV)錯体が、ナノ粒子サイズで存在する、項5又は6に記載の医薬組成物。
[8]
自己乳化性ビヒクルの質量部が、80質量%よりも大きい、項6又は7に記載の医薬組成物。
[9]
耐酸性カプセル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートカプセルに充填された、項5から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[10]
腫瘍性疾患、好ましくは処置しにくいがん、最も好ましくは膵臓がんを、好ましくは経口投与により処置する方法において使用するための、項1若しくは2に記載の白金(IV)錯体、又は項5から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[11]
それを必要とする対象において腫瘍性疾患、好ましくは処置しにくいがん、最も好ましくは膵臓がんを処置する方法であって、項1若しくは2に記載の白金(IV)錯体、又は項5から9のいずれか一項に記載の医薬組成物を、好ましくは経口的に、投与することを含む、方法。
Claims (11)
- Xが、ナイトレート、メシレート、モノクロロアセテート及びトリフルオロアセテートからなる群から選択される、請求項1に記載の白金(IV)錯体。
- 請求項1又は2に記載の白金(IV)錯体を調製する方法であって、以下の調製ステップ:
a)塩素化炭化水素溶媒、好ましくはクロロホルム、及び対応する強酸の混合物中で、溶媒の沸点にて、変換に必要な反応時間、幾何学的配置cis-(アンミン,1-アダマンチルアミン)-trans-ビス(1-アダマンチルカルボキシレート)-cis-(クロリド,ヨージド)Pt(IV)を有する出発白金(IV)錯体と化学量論的に過剰の強酸の銀塩とを反応させて、混合物を得るステップ、
b)混合物から固相を濾過により除去して、粗濾液を得るステップ、
c)粗濾液を水により洗浄し、分離した有機相を乾燥させるステップ、
d)乾燥させた有機相から溶媒を蒸発により除去して、請求項1又は2に記載の白金(IV)錯体を得るステップ
を含む、方法。 - e)白金(IV)錯体をアセトンに溶解し、活性炭を添加し、得られた懸濁液を限外濾過し、得られた純粋な白金(IV)錯体の限外濾過溶液を大量の水中に沈殿させて、純粋な請求項1又は2に記載の白金(IV)錯体をナノ粒子サイズで得る、
さらなるステップを含む、請求項3に記載の方法。 - Pt(IV)錯体及び薬学的に許容される担体を含む、好ましくは経口投与のための、請求項1又は2に記載の白金(IV)錯体の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体が、自己乳化性ビヒクル、好ましくはステアロイルマクロゴールグリセリド、最も好ましくはGelucire 50/13である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 白金(IV)錯体が、ナノ粒子サイズで存在する、請求項5又は6に記載の医薬組成物。
- 自己乳化性ビヒクルの質量部が、80質量%よりも大きい、請求項6又は7に記載の医薬組成物。
- 耐酸性カプセル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートカプセルに充填された、請求項5から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患、好ましくは処置しにくいがん、最も好ましくは膵臓がんを、好ましくは経口投与により処置する方法において使用するための、請求項1若しくは2に記載の白金(IV)錯体、又は請求項5から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において腫瘍性疾患、好ましくは処置しにくいがん、最も好ましくは膵臓がんを処置する方法であって、請求項1若しくは2に記載の白金(IV)錯体、又は請求項5から9のいずれか一項に記載の医薬組成物を、好ましくは経口的に、投与することを含む、方法。
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