CN114341147A - 具有显著增强的抗肿瘤功效的新型铂ⅳ配合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有显著增强的抗肿瘤功效的新型铂(Ⅳ)配合物。描述了用于制备所述新型铂(Ⅳ)配合物的方法。描述了用于口服给药的该新型铂(Ⅳ)配合物的药物组合物和最终剂型。描述了该新型铂(Ⅳ)配合物在治疗肿瘤疾病的方法中的用途，所述肿瘤疾病优选为难以治疗的癌症，最优选为胰腺癌，优选通过口服给药进行。
Description
技术领域
本发明涉及具有显著增强的抗肿瘤功效的新型铂(Ⅳ)配合物。本发明描述了用于制备所述新型铂(Ⅳ)配合物的方法。本发明描述了用于口服给药的所述新型铂(Ⅳ)配合物的药物组合物和最终剂型。本发明描述了所述新型铂(Ⅳ)配合物在治疗肿瘤疾病的方法中的用途，所述肿瘤疾病优选为难以治疗的癌症，最优选为胰腺癌，优选通过口服给药进行。
背景技术
癌症是一种发病率和患病率持续增长的严重疾病。尽管在免疫疗法、细胞疗法和生物疗法方面取得了重大进展，对具有增强的抗肿瘤功效、降低的毒性、良好的可得性和可负担的价格的小分子抗癌药物仍然有着持续的需要。
铂(Ⅱ)配合物是经长期使用的抗肿瘤药物。它们具有很好的抗肿瘤功效，在联合治疗中具有协同作用，可得性好，且价格可负担。医学上使用的铂(Ⅱ)配合物具有平面结构，中心Pt2+离子被两个顺式中性非离去氨基配体和两个顺式阴离子离去配体X1、X2包围，如式(Ⅰ)所示：
其中R1、R2为氢或共同为1R,2R-1,2-环己基，X1、X2为氯离子(chloride)或共同为二羧酸根。铂(Ⅱ)配合物的巨大抗肿瘤功效基于独特的作用机制。铂(Ⅱ)配合物的离去配体在细胞内空间中被水取代(“水合”过程)形成活泼的水合配合物，然后与DNA反应导致其变形。DNA结构的大量受损诱导了一系列导致细胞死亡(细胞凋亡)的细胞内机制。而与此同时，癌细胞通过将这种铂(Ⅱ)外源性物质转化为无活性的铂配合物(例如通过金属硫蛋白、甲硫氨酸、谷胱甘肽等)来对抗这种铂(Ⅱ)外源性物质。然后，将灭活的铂配合物从细胞中移出。铂(Ⅱ)配合物的结构与其抗肿瘤活性之间的依赖性在以下文章中进行了研究：[1]Cleare M.J.,Hoeschele J.D.:Platinum Metals Rev.,Vol.17,2-13,1973；[2]RidgwayH.J.,Speer R.J.等:Journal of Clinical Hematology and Oncology,Vol.7,No.1,220-230,1976。“水合”速率及相关的细胞毒性和抗肿瘤功效主要取决于离去阴离子配体和中心铂(Ⅱ)离子之间的键的强度。这种键越弱，则反应性水合配合物的形成越快，相关的毒性和活性越大。这种键越强，则反应性水合配合物的形成越慢，相关的毒性和活性越小。强酸的弱结合共轭碱(例如硝酸盐或硫酸盐)具有非常强的反应性，但其也会引起严重的毒性(例如抽搐)，不得不停止对它们的测试。相反，弱酸的强结合共轭碱(例如SCN-、NO2 -、CNO-)是无反应性的，仅表现出微小毒性和活性。铂(Ⅱ)配合物的毒性和抗肿瘤功效是不可分割的，因为其作用机制相同，且作用于肿瘤细胞的选择性低。适中结合的阴离子配体如氯离子(顺铂)或二羧酸根(卡铂、奥沙利铂)已被开发用于治疗用途，作为铂(Ⅱ)配合物的毒性和抗肿瘤功效之间的折衷方案。它们的不良毒性随后通过对患者进行术前用药而得到部分解决；然而，其严重毒性的问题仍然存在。
铂(Ⅳ)配合物为铂(Ⅱ)配合物的前药。其结构中的轴向位置被另外两个阴离子配体(通常为羧酸根)占据。轴向配体阻止水进入中心铂离子，因此“水合”的必要过程只能在其被还原去除后发生。铂(Ⅳ)配合物具有铂(Ⅱ)配合物的所有优点，同时改善了稳定性和对健康细胞的毒性。铂(Ⅳ)药物的最新进展概况列于以下综述：[3]Johnston T.C.等:“Thenext Generation of Platinum Drugs:Targeted Pt(II)Agents,Nanoparticle Deliveryand Pt(IV)Prodrugs”,Chem.Rev.2016,116,3436-3486]，以及[3]Kenny R.G.等:“Platinum(IV)Prodrugs-A Step Closer to Ehrlich′s Vision？”,Eur.J.Inorg.Chem.2017,1596-1612。有前景的口服施用的亲脂性铂(Ⅳ)配合物由JohnsonMatthey首次发现：[4]EP0328274,Johnson Matthey,优先权1988年2月2日。上述配合物具有顺式(氨络物(ammine),环己胺)-反式双乙酸根-顺式双氯离子铂(Ⅳ)的构型，并且不久后以沙铂(Satraplatin)的名称进入临床试验。尽管在过去的30年里已经做了很多努力来将铂(Ⅳ)配合物引入医学实践，但迄今为止还没有实现。
具有式(Ⅱ)所示顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式双氯离子铂(Ⅳ)几何构型的铂(Ⅳ)配合物TU31，是现有技术中非常有希望用于癌症治疗的铂(Ⅳ)配合物：
这种铂(Ⅳ)配合物TU31是由VUAB Pharma所发现的：[5]EP3189064,VUAB Pharmaa.s.,2014年9月3日提交。这种铂(Ⅳ)配合物呈现了1-金刚烷基配体的独特性质与铂(Ⅱ)配合物的独特抗肿瘤机制的结合。具有有机金刚石性质的3个1-金刚烷基配体的引入为配合物TU31带来优异的稳定性、对称性、致密性和渗透能力，从而提高了稳定性、细胞摄取和抗肿瘤功效。大体积的轴向且对称的1-金刚烷基羧酸根配体的还原分裂需要更高水平的细胞防御还原剂(例如金属硫蛋白、甲硫氨酸或谷胱甘肽)，与健康细胞不同，其对肿瘤细胞更具特异性。这使得抑制不同于肿瘤细胞的健康细胞的毒性成为可能。这在配合物TU31的临床前阶段得到了验证和确认，在该阶段通过对大鼠和狗单一口服施用配合物TU31甚至未获得毒性症状。
然而，同样的亲脂性、致密性和惰性导致配合物TU31在水中的溶解性差，因此限制了其生物利用度。这个缺点通过减小颗粒的尺寸并通过选择合适的载体而得到了解决，然而，配合物TU31生物利用度有限的问题仍然存在。呼吁开发新的TU31衍生物，其具有保持“母体”铂(Ⅳ)配合物TU31优点(主要是低毒性和广泛的抗肿瘤功效)的增强的抗肿瘤功效。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种具有通式(Ⅲ)的顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,X)铂(Ⅳ)几何构型的铂(Ⅳ)配合物：
其中X为强无机酸或强有机酸的共轭阴离子。
在一个优选的实施方案中，所述配体X选自硝酸根、甲磺酸根、一氯乙酸根和三氟乙酸根。
在一个优选的实施方案中，所述配体X为硝酸根。
在一个优选的实施方案中，所述配体X为甲磺酸根。
在一个优选的实施方案中，所述配体X为一氯乙酸根。
在一个优选的实施方案中，所述配体X为三氟乙酸根。
不受理论束缚地，由于铂-X键的强反应性和随后形成的水合铂(Ⅱ)物种相应的强毒性，将强酸的弱结合共轭阴离子X引入铂(Ⅱ)配合物是不可行的。然而，将弱结合配体X引入铂(Ⅳ)配合物TU31可以产生积极的效果，因为反应性铂-X键被大体积轴向的1-金刚烷基羧酸根配体空间屏蔽，与癌细胞不同，这种配体在健康细胞中更难去除。结果是，尽管含有高反应性的铂-X键，这种铂(Ⅳ)配合物在健康细胞中的毒性得到了抑制。相反，由于癌细胞中特异性的保护性还原剂(例如金属硫蛋白、谷胱甘肽)的浓度增加，使得癌细胞中能够对这种铂(Ⅳ)配合物中的屏蔽性轴向配体进行去除。这导致在癌细胞中不同于健康细胞地快速产生具有相应抗肿瘤效果的有毒的铂(Ⅱ)类水合配合物。
根据本发明的第二方面，提供了一种制备式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物的方法，其中X为强无机酸或强有机酸的共轭阴离子，该方法包括以下制备步骤：
a)将具有顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,碘离子)铂(Ⅳ)几何构型的起始铂(Ⅳ)配合物(TU31-单碘化物)与化学计量过量的强酸银盐，在氯代烃溶剂(优选氯仿)和相应强酸的混合物中，在所述溶剂的沸点下反应转化所需的反应时间，得到混合物；
b)通过过滤从所述混合物中除去固相，得到粗滤液；
c)用水洗涤所述粗滤液并对分离的有机相进行干燥；
d)通过蒸发从干燥的有机相中除去溶剂，获得所述通式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物，其中X为强无机酸或强有机酸的共轭阴离子。
在本发明一个优选实施方案中，所述制备通式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物的方法(其中X为强无机酸或强有机酸的共轭阴离子)还包括以下步骤：
e)将所述铂(Ⅳ)配合物溶解在丙酮中，加入活性炭，将所得的悬浮液超滤，并将所得的纯铂(Ⅳ)配合物的超滤溶液在大量的水中沉淀，得到纳米颗粒大小的纯的通式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物，其中X为强无机酸或强有机酸的共轭阴离子。
根据本发明的优选的制备方法是在根据图1制备的配合物TU31中直接引入弱结合阴离子配体X。
优选在步骤a)的起始TU31配合物中引入一个碘离子配体替代一个氯离子配体，以促进起始配合物TU31转化为新型铂(Ⅳ)配合物。具有顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,碘离子)铂(Ⅳ)几何构型的起始配合物TU31-单碘化物(对应于式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物，其中X被碘离子取代)可通过现有技术中已知的三步反应过程制备。例如，通过将铂(Ⅱ)配合物TU9与化学计量量的KI在水悬浮液中，在约50℃的温度下反应24小时，可使铂(Ⅱ)配合物TU9中间体(TU9参见图1)中的氯离子配体被碘离子配体替换，获得铂(Ⅱ)配合物TU9-单碘化物。然后，将该铂(Ⅱ)配合物TU9-单碘化物通过例如EP0328274,JohnsonMathey中描述的已知方法氧化成相应的铂(Ⅳ)配合物。简单来说，将铂(Ⅱ)配合物TU9-单碘化物在约60℃的温度下用30-50化学计量过量的过氧化氢氧化6-8小时，得到铂(Ⅳ)配合物TU11-单碘化物(TU11参见方案1)。最后将铂(Ⅳ)配合物TU11-单碘化物通过已知方法(例如EP3189064,VUAB Pharma中所述)用过量1-金刚烷基碳酰氯酯化，获得起始配合物TU31-单碘化物。简单来说，使得1化学计量当量的配合物TU11-单碘化物与5化学计量当量的1-金刚烷基碳酰氯以及相应量的吡啶在1,4-二氧六环中反应，得到粗的配合物TU31-单碘化物。将该粗的配合物TU31-单碘化物在1,4-二氧六环中重复浸渍并用水进行纯化。然后将所得产物溶于丙酮中，加入活性炭，将悬浮液超滤，并将所得超滤溶液在大量水中沉淀，得到纯的起始配合物TU31-单碘化物。
在一个优选的实施方案中，根据本发明步骤a)至e)制备的新型铂(Ⅳ)配合物的产率相对于起始配合物TU31-单碘化物在62-78％的范围内。所得铂(Ⅳ)配合物的纯度通常为96-98.5％(HPLC-UV)。
在一个优选的实施方案中，通过DLS(动态光散射)方法测量的所得铂(Ⅳ)配合物的粒度在100-300纳米的范围内。
所得铂(Ⅳ)配合物的分子量可通过高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)方法来进一步确定。在实施例1、2和3中更详细地说明了通式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物的制备。
根据本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含根据式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物和药学上可接受的载体。
在一个优选的实施方案中，根据式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物的药物组合物可以口服给药。
在一个优选的实施方案中，所述药学上可接受的载体为自乳化载体，优选硬脂酰聚乙二醇甘油酯，最优选Gelucire 50/13。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含纳米颗粒大小的根据通式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物。
在一个优选的实施方案中，提供一种用于肿瘤疾病治疗的最终剂型，优选为口服给药，其包含本发明的铂(Ⅳ)配合物(优选为纳米颗粒大小)的药物组合物(优选具有自乳化载体)，填充在耐酸的胶囊中。根据本发明的最终剂型解决了新型铂(Ⅳ)配合物的溶解性差和相应的生物利用度差的问题，以及该配合物在胃肠中不稳定的问题(在胃肠中，如肿瘤细胞中一样，还原性物质和其它生物降解剂的浓度也会增加)。将式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物的微粒转化为纳米微粒(优选小于250纳米)，提高了新型铂(Ⅳ)配合物的溶解度和生物利用度(优选口服给药后)。
新型铂(Ⅳ)配合物的纳米颗粒的制备，在制备这种铂(Ⅳ)配合物的实例中进行了描述。
在一个优选的实施方案中，在所述组合物中使用自乳化载体，优选硬脂酰聚乙二醇甘油酯，最优选Gelucire 50/13，其既支持保护新型铂(Ⅳ)配合物免于在肠内过早活化，又通过以囊的形式包封而支持该配合物在体内的生物利用度。Gelucire 50/13具有约50℃的滴点和较低的熔体粘度，这使得在高于50℃的温度下，能够容易地制备根据本发明的热熔组合物。这种载体也相对简单、便宜、无毒，并且经过制药用途认证。
在一个优选的实施方案中，建议Gelucire 50/13的质量份为所述组合物的至少80质量％，以确保该载体最大程度的支撑和保护效果。
根据一个优选的实施方案，使用耐酸胶囊可以防止新型铂(Ⅳ)配合物在口服给药后在胃中过早活化。优选的耐酸胶囊为羟丙基甲基纤维素-邻苯二甲酸酯(HPMCP)胶囊或羟丙基甲基纤维素-乙酸酯-琥珀酸酯(HPMCAS)胶囊，其不同于通常使用的具有肠溶包衣的胶囊，可在肠道上部快速溶解。根据本发明的铂(Ⅳ)配合物必须在胃肠系统中尽可能受到保护，以避免不希望的毒性风险。这种通过耐酸胶囊和自乳化载体对新型铂(Ⅳ)配合物的双重保护，使其过早还原/活化并伴随毒性的风险降至最低，直到该配合物到达目标癌细胞。
根据本发明的第四方面，提供了通式(Ⅲ)的新型铂(Ⅳ)配合物在通过口服给药治疗肿瘤疾病的方法中的用途，所述肿瘤疾病优选难以治疗的癌症，最优选胰腺癌。
本发明包括以下任何一个方面：
1)具有通式(Ⅲ)的顺式-(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式-(氯离子,X)铂(Ⅳ)几何构型的铂(Ⅳ)配合物：
其中X是强无机酸或有机酸的共轭阴离子。
2)根据方面1)的铂(Ⅳ)配合物，其中X选自硝酸根、甲磺酸根、一氯乙酸根和三氟乙酸根。
3)根据方面1)或2)的制备铂(Ⅳ)配合物的方法，包括以下制备步骤：
a)将具有顺式-(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式-(氯离子,碘离子)铂(Ⅳ)几何构型的起始铂(Ⅳ)配合物与化学计量过量的强酸银盐，在优选氯仿的氯代烃溶剂和相应强酸的混合物中，在所述溶剂的沸点下，反应转化所需的反应时间，得到混合物；
b)通过过滤从所述混合物中除去固相，得到粗滤液；
c)用水洗涤所述粗滤液并对分离的有机相进行干燥；
d)通过蒸发从干燥的有机相中除去溶剂，获得根据方面2)或3)所述的通式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物。
4)根据方面3)所述的方法，还包括以下步骤：
e)将所述铂(Ⅳ)配合物溶解在丙酮中，加入活性炭，将所得悬浮液超滤，并将所得的纯铂(Ⅳ)配合物的超滤溶液在大量水中沉淀，得到纳米颗粒大小的根据方面2)或3)所述的通式(Ⅲ)的纯铂(Ⅳ)配合物。
5)一种根据方面1)或2)所述的铂(Ⅳ)配合物的药物组合物，包含铂(Ⅳ)配合物和药学上可接受的载体，所述药物组合物优选用于口服给药。
6)根据方面5)所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是自乳化载体，优选硬脂酰聚乙二醇甘油酯，最优选Gelucire 50/13。
7)根据方面5)或6)所述的药物组合物，其中所述铂(Ⅳ)配合物以纳米颗粒大小存在。
8)根据方面6)或7)所述的药物组合物，其中所述自乳化载体的质量份大于80质量％。
9)根据方面5)至8)中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物填充在耐酸胶囊中，优选为羟丙基甲基纤维素-邻苯二甲酸酯胶囊或羟丙基甲基纤维素-乙酸酯-琥珀酸酯胶囊。
10)根据方面1)或2)中任一项所述的铂(Ⅳ)配合物或根据方面5)至9)中任一项的药物组合物在治疗肿瘤疾病的方法中的用途，所述肿瘤疾病优选为难以治疗的癌症，最优选为胰腺癌，优选通过口服给药进行。
11)一种在有需要的受试者中治疗肿瘤疾病的方法，包括优选给药根据方面1)或2)所述的铂(Ⅳ)配合物或根据方面5)至9)中任一项所述的药物组合物，所述肿瘤疾病优选为难以治疗的癌症，最优选为胰腺癌，所述给药优选为口服给药。
发明的更详细说明
我们惊奇地发现，相对于现有技术，通式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物具有显著提高的抗肿瘤功效。这在体外实验和体内实验中都得到证实。体外实验采用XTT法。我们测试了母体铂(Ⅳ)配合物TU31(其中X＝C1-)、三种根据本发明所述的新型铂(Ⅳ)配合物(其中X＝ClCH2COO-(配合物TU105)、F3CCOO-(配合物TU106)和NO3 -(配合物TU113))，以及参比铂(Ⅱ)配合物奥沙利铂和参比铂(Ⅳ)配合物沙铂。在XTT试验中使用了两种难以治疗肿瘤的癌细胞系Capan-2(胰腺腺癌)和PC-3(前列腺癌)。获得的结果以IC50值的形式总结在下表1中：
表1：测量得到的新型铂(Ⅳ)配合物和参比铂(Ⅱ)配合物奥沙利铂的IC50值
Capan-2＝胰腺腺癌，DSMZ，ACC-245
PC-3＝前列腺癌，
CRL-1435TM
我们惊奇地发现，相对于现有技术，式(Ⅲ)的铂(Ⅳ)配合物在体外具有显著增强的抗肿瘤功效。母体配合物TU31在体外的抗肿瘤功效比参考奥沙利铂高约50至100倍，比参考沙铂高11至55倍。与参考奥沙利铂和参考沙铂相比，配合物TU31优异的抗肿瘤功效加上其非常低的毒性和口服给药的可能性，是配合物TU31在临床试验中成功的良好先决条件。然而，对于两种癌细胞系Capan-2和PC-3，根据本发明通式(Ⅲ)的新型铂(Ⅳ)配合物TU105、TU106和TU113的IC50值甚至还比参考奥沙利铂高1000倍以上，比参考沙铂高100倍以上，且比母体配合物TU31高15倍以上。这种相对于现有技术的进一步改善似乎是必不可少的，并且为进一步开发根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物创造了良好的先决条件，特别是用于治疗难以治疗的肿瘤，例如胰腺肿瘤。
关于XTT试验的性能和结果的更详细信息在实施例4中给出。
在患有两种胰腺肿瘤的无胸腺小鼠模型上在体内进一步研究XTT试验的两种新型铂(Ⅳ)配合物TU105和TU106。铂(Ⅳ)配合物沙铂和母体配合物TU31再次用作参考化合物。培养胰腺Capan-2和PaTu8902两种难以治疗肿瘤，然后以1×107细胞/小鼠的剂量皮下给药小鼠。在皮下肿瘤增加到约0.2cm3的体积后，每1周口服给药两剂各配合物2×20mg/kg。对照组小鼠不接受药物。在整个实验过程中连续测量肿瘤体积。第二剂后三周后处死小鼠，将肿瘤切除称重，并以肿瘤体积抑制％(TVI％)和肿瘤重量抑制％(TWI％)的形式评估获得的数据，其中：
TVI％＝100-[(TVexp/TVcont)×100]
TVexp＝处理肿瘤的平均体积，单位为cm3
TVcont＝对照肿瘤的平均体积，单位为cm3
TWI％＝100-[(TWexp/TWcont)×100]
TWexp＝处理肿瘤的平均重量，单位为g
TWcont＝对照肿瘤的平均重量，单位为g
获得的结果总结在表2和表3中。
表2：以％TWI计的铂(Ⅳ)配合物TU31、TU105、TU106的抗肿瘤功效的结果，单次口服剂量20mg/kg，实验持续时间28天(28d)
小鼠：无胸腺的Nude-FOXN-1nu，每组6只(3只雄性+3只雌性)
肿瘤：Capan-2，胰腺腺癌(DSMZ，ACC-245)
表3：以％TWI计的铂(Ⅳ)配合物TU31、TU105、TU106的抗肿瘤功效的结果，单次口服剂量20mg/kg，实验持续时间28天(28d)
小鼠：无胸腺的Nude-FOXN-1nu，每组6只(3只雄性+3只雌性)
肿瘤：PaTu8902，胰腺腺癌，转移性，二级(DSMZ，ACC-179)
从获得的结果来看，与参比配合物沙铂不同，母体配合物TU31在两种胰腺肿瘤中均具有非常好的抗肿瘤功效，TWI等于约50％。然而，根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物TU105和TU106表现出显著提高的抗肿瘤功效，以TWI％表示等于约70-80％，比参比铂(Ⅳ)配合物沙铂高约7倍，也比母体配合物TU31高得多，对于两种研究的胰腺肿瘤均是如此。在实施例5中给出了关于无胸腺小鼠模型的体内试验的性能和结果的更详细的信息。
相对于现有技术，从体外和体内试验中获得的结果均证实了新型铂(Ⅳ)配合物的显著提高的抗肿瘤功效。根据本发明的通式(Ⅲ)的新型铂(Ⅳ)配合物为癌症的口服治疗提供了非常有前景的且价格可承受的工具，优选难以治疗的癌症，更优选胰腺癌。根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物的广泛抗肿瘤功效是基于铂(Ⅱ)代谢物的已知和独特的作用机制，其几乎不依赖于细胞中信号通路和肿瘤标记物的变化。在这种情况下，毒性配合物的药物靶向问题通过根据本发明的肿瘤细胞中的铂(IV)配合物的选择性活化来解决。
附图说明
本发明通过以下实施例和附图进一步解释和说明，但不限于此。
附图示出：
图1铂(Ⅳ)配合物TU31的生产方案；
图2Capan-2的肿瘤生长曲线；以及
图3PaTu8902的肿瘤生长曲线。
具体实施方式
实施例
实施例1
制备顺式-(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,一
氯乙酸根)铂(Ⅳ)，新型铂(Ⅳ)配合物TU105，分子量850.77g/mol。
制备过程是在没有光线的通风厨中进行的。根据现有技术制备起始铂(Ⅳ)配合物TU31-单碘化物。
在室温下，将70mg氧化银(0.3mmol)和7.9g一氯乙酸(83.6mmol)在20mL氯仿中搅拌1小时。然后加入360mg起始铂(Ⅳ)配合物-单碘化物(0.4mmol)，将混合物在63℃搅拌6小时(温和回流)。将所得悬浮液冷却至室温，然后过滤除去固相。将所得有机溶液用20mL水萃取三次，从有机溶液中除去水溶性化合物。用分子筛干燥经洗涤过的有机溶液，然后通过真空蒸馏从澄清的干燥溶液中除去氯仿，得到粗配合物TU105。将粗配合物TU105溶解在33mL丙酮中，加入20mg活性炭，得到悬浮液并在室温下搅拌0.5小时。然后将悬浮液通过孔隙率为0.22μm的过滤器进行超滤，得到产物的超滤溶液，然后在100mL冷水中沉淀，得到270mg纯的配合物TU105，其理论产率78％，纯度98.1％(高效液相色谱法)，粒度200-400纳米(DLS法)。质谱法确定分子量。
实施例2
制备顺式-(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式-(氯离子,三
氟乙酸根)铂(Ⅳ)，新型铂(Ⅳ)配合物TU106，分子量870.30g/mol。
制备过程是在没有光线的通风厨中进行的。根据现有技术制备起始铂(Ⅳ)配合物TU31-单碘化物。
将360mg起始铂(Ⅳ)配合物-单碘化物(0.4mmol)、135mg三氟乙酸银根(0.6mmol)、9.6g三氟乙酸(84.2mmol)和20mL氯仿的混合物在63℃搅拌6小时(温和回流)。将所得悬浮液冷却至室温，然后过滤除去固相。将所得有机溶液用20mL水萃取三次，从有机溶液中除去水溶性化合物。用分子筛干燥洗涤过的有机溶液，然后通过真空蒸馏从澄清的干燥溶液中除去氯仿，得到粗配合物TU106。将粗配合物TU106溶解在33mL丙酮中，加入20mg活性炭，得到悬浮液，在室温下搅拌0.5小时。然后将悬浮液通过孔隙率为0.22μm的过滤器进行超滤，得到产物的超滤溶液，然后在100mL冷水中沉淀，得到287mg纯配合物TU106，理论产率81％，纯度98.5％(高效液相色谱法)，粒度200-400纳米(DLS法)。质谱法确定分子量。
实施例3
制备顺-(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺-(氯离子,硝酸
根)铂(Ⅳ)，新型铂(Ⅳ)配合物TU113，分子量819.29g/mol。
制备过程是在没有光线的通风厨中进行的。根据现有技术制备起始铂(Ⅳ)配合物TU31-单碘化物。
将360mg起始铂(Ⅳ)配合物-单碘化物(0.4mmol)、100mg硝酸银(0.6mmol)、6mL(8.46g)65％硝酸(87.3mmol)和20mL氯仿的混合物在63℃搅拌10小时(温和回流)。将所得悬浮液冷却至室温，然后过滤除去固相。从滤液中，有机相与硝酸水相分离。将所得有机相用20mL水萃取三次，从有机溶液中除去水溶性化合物。用分子筛干燥洗涤过的有机溶液，然后通过真空蒸馏从澄清的干燥溶液中除去氯仿，得到粗配合物TU113。将粗配合物TU113溶解在33mL丙酮中，加入20mg活性炭，得到悬浮液，在室温下搅拌0.5小时。然后将悬浮液通过孔隙率为0.22μm的过滤器进行超滤，得到产物的超滤溶液，然后在100mL冷水中沉淀，得到227mg纯配合物TU113，理论产率69％，纯度96.2％(高效液相色谱法)，粒度200-350纳米(DLS法)。质谱确定分子量。
实施例4
根据本发明的新型铂(IV)配合物的体外抗肿瘤功效研究，难以治疗的胰腺和前列
腺肿瘤，XTT试验。
对根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物对于难以治疗的胰腺和前列腺癌细胞系的抗肿瘤功效进行了研究。采用XTT法。结果以IC50值进行评估，并与参比铂(Ⅱ)配合物奥沙利铂和参比铂(Ⅳ)配合物沙铂进行比较。
测试化合物：
1.参比铂(Ⅱ)配合物奥沙利铂，(1R,2R-1,2-环己烷二胺-N,N′)(乙二酸-O,O′)铂(Ⅱ)，CAS No.：61825-94-3，纯度：99.7％(HPLC)，来源：VUAB Pharma a.s.。
2.参比铂(Ⅳ)配合物沙铂，顺式(氨络物,环己胺)-反式双乙酸根-顺式双氯离子铂(Ⅳ)，CAS No.129580-63-8，>98.8％(HPLC)，来源：WATSON Inc.,Ltd,CN。
3.母体铂(Ⅳ)配合物TU31，顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式双氯离子铂(Ⅳ)，CAS No.：NCE，纯度99.5％(HPLC)，来源：VUAB Pharma a.s.。
4.新型铂(Ⅳ)配合物TU105，顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,一氯乙酸根)铂(Ⅳ)，CAS No.：NCE，纯度98.1％(HPLC)，来源：VUABPharma a.s.。
5.新型铂(Ⅳ)配合物TU106，顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,三氟乙酸根)铂(Ⅳ)，CAS No.：NCE，纯度98.5％(HPLC)，来源：VUABPharma a.s.。
6.新型铂(Ⅳ)配合物TU113，顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,硝酸根)铂(Ⅳ)，CAS No.：NCE，纯度96.2％(HPLC)，来源：VUAB Pharmaa.s.。
癌细胞系：
从Cell Bank购买新鲜的肿瘤细胞系，以确保其质量和活性。
a)Capan-2，胰腺导管腺癌，DSMZ，ACC-245
b)PC-3，前列腺癌，
CRL-1435TM
肿瘤细胞系的培养条件：
使用的化合物的缩写：
DMSO：二甲基亚砜
PBS：磷酸盐缓冲盐水
XTT：2,3-双-(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑-5-甲酰胺盐
PMS：5-甲基吩嗪硫酸甲酯(N-methyl-dibenzopyrazinmethylsulfate)
FBS：胎牛血清
NEAA：非必需氨基酸
L-glu：左旋谷氨酰胺
DMEM：达尔伯克改良伊格尔培养基(SigmaAldrich)
PMS：吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate)
培养条件：37℃，5％二氧化碳
生长培养基：DMEM，10％FBS，2mM左旋葡萄糖，NEAA 100x
XTT工作流程：
将测试化合物溶解在DMSO中，并用PBS稀释至测试浓度范围，然后加入孔中的细胞系中。将PBS用作阳性对照，并将最终浓度为20％的DMSO用作阴性对照。所有化合物的浓度都分三次测定。每次测定进行两次，并且对于实验者是盲法进行的。
测试在96孔板上进行。肿瘤细胞的剂量约为2.5×104个细胞/孔，生长培养基的剂量为每孔100μL。24小时后，吸出生长培养基，将80μL新鲜生长培养基和20μL含有不同浓度测试物质的溶液加入孔中。72小时后，吸出培养基，向孔中加入100μL含有XTT和PMS的Optimem试剂溶液。再过4小时后，在450纳米处测量吸光度(参考值为630纳米)。
由细胞归一化存活率相对于物质浓度对数所绘制的曲线图，对IC50形式的结果进行评估。
获得的结果：
结果总结在表1中：
表1：新型铂(Ⅳ)配合物和参比铂(Ⅱ)配合物奥沙利铂的测量IC50值
新型铂(Ⅳ)配合物的体外抗癌功效的结论：
母体配合物TU31在体外的抗肿瘤功效比参考奥沙利铂高约50至100倍，在体外的抗肿瘤功效比参考沙铂高11至55倍。与参比奥沙利铂和沙铂相比，配合物TU31优异的抗肿瘤功效加上其非常低的毒性和口服给药的可能性，是配合物TU31在临床试验中成功的良好先决条件。
然而，对于两种癌细胞系Capan-2和PC-3，根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物TU105、TU106和TU113的IC50值甚至比参考奥沙利铂高1000倍以上，比参考沙铂高100倍以上，比母体配合物TU31高15倍以上。根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物这种相对于现有技术的改进似乎是必要的。
实施例5
根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物的体内抗肿瘤功效研究，两种难以治疗的胰腺肿
瘤，无胸腺小鼠模型。
体内模型：无胸腺的Nude-FOXN-1nu，每组6只小鼠(3只雄性+3只雌性)
使用的癌细胞系：
a)Capan-2，胰腺腺癌，导管(DSMZ，ACC-245)
b)PaTu9802，胰腺腺癌，导管，高转移性，二级(DSMZ，ACC-179)
使用的铂(Ⅳ)配合物：
a)参比Pt(Ⅳ)配合物沙铂，详细规格见实施例4。
b)母体铂(Ⅳ)配合物TU31，详细规格见实施例4。
c)新型Pt(Ⅳ)配合物TU105，详细规格见实施例4。
d)新型Pt(Ⅳ)配合物TU106，详细规格见实施例4。
口服给药的使用剂量：
将各测试的铂(Ⅳ)配合物(20质量％)与Gelucire 50/13(80质量％)的均匀整体组合物转化为水乳剂，然后对小鼠口服给药。
癌细胞系的培养条件：37℃，5％CO2，DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基，SigmaAldrich)，10％FBS，2mM左旋谷氨酰胺，非必需氨基酸(NEAA)。
癌细胞移植：对每只实验小鼠皮下移植1×107剂量的细胞，然后将小鼠细分为各个实验组。每个实验组都有一个没有接受药物的对照组。
测试执行：
在皮下肿瘤增加到约0.2cm3的体积后，每1周口服给药两剂各配合物2×20mg/kg。对照组小鼠不接受药物。在整个实验过程中连续测量肿瘤体积。第二剂后三周后处死小鼠，将肿瘤切除称重，并以肿瘤体积抑制％(TVI％)和肿瘤重量抑制％(TWI％)的形式评估获得的数据，其中：
TVI％＝100-[(TVexp/TVcont)×100]
TVexp＝处理肿瘤的平均体积，单位为cm3
TVcont＝对照肿瘤的平均体积，单位为cm3
TWI％＝100-[(TWexp/TWcont)×100]
TWexp＝处理肿瘤的平均重量，单位为g
TWcont＝对照肿瘤的平均重量，单位为g
获得的结果：
获得的结果总结在表2和表3中。
表2：以％TWI计的铂(Ⅳ)配合物TU31、TU105、TU106的抗肿瘤功效结果，单次口服剂量20mg/kg，实验持续时间28天(28d)
肿瘤：Capan-2，胰腺腺癌(DSMZ，ACC-245)
表3：以％TWI计的铂(Ⅳ)配合物TU31、TU105、TU106的抗肿瘤功效结果，单次口服剂量20mg/kg，实验持续时间28天(28d)
肿瘤：PaTu8902，胰腺腺癌，转移性，二级(DSMZ，ACC-179)
表2和表3中所得的结果在图2和图3的两种胰腺肿瘤的肿瘤生长曲线中进一步说明。
根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物在无胸腺小鼠模型的体内抗癌功效的结论：
根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物TU105和TU106表现出显著提高抗肿瘤功效，以TVI％和TWI％表示等于约70-80％，这比参比铂(Ⅳ)配合物沙铂高约7倍，也比母体配合物TU31高得多，对于两种被研究的难以治疗的胰腺肿瘤来说均是如此。所获得的结果证实了相对于现有技术，根据本发明的新型铂(Ⅳ)配合物的显著提高的抗肿瘤功效。
根据本发明的通式(Ⅲ)的新型铂(Ⅳ)配合物为癌症的口服治疗提供了非常有前景和价格可承受的工具，所述癌症优选为难以治疗的癌症，更优选为胰腺癌。
Claims (11)
1.一种具有通式(Ⅲ)的顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,X)铂(Ⅳ)几何构型的铂(Ⅳ)配合物：
其中X为强无机酸或强有机酸的共轭阴离子。
2.根据权利要求1所述的铂(Ⅳ)配合物，其中X选自硝酸根、甲磺酸根、一氯乙酸根和三氟乙酸根。
3.一种制备根据权利要求1或2所述的铂(Ⅳ)配合物的方法，包括以下制备步骤：
a)将具有顺式(氨络物,1-金刚烷胺)-反式双(1-金刚烷基羧酸根)-顺式(氯离子,碘离子)铂(Ⅳ)几何构型的起始铂(Ⅳ)配合物与化学计量过量的强酸银盐，在优选氯仿的氯代烃溶剂和相应强酸的混合物中，在所述溶剂的沸点下反应转化所需的反应时间，得到混合物；
b)通过过滤从所述混合物中除去固相，得到粗滤液；
c)用水洗涤所述粗滤液并对分离的有机相进行干燥；
d)通过蒸发从干燥的有机相中除去溶剂，获得根据权利要求1或2所述的铂(Ⅳ)配合物。
4.根据权利要求3所述的方法，还包括以下步骤：
e)将所述铂(Ⅳ)配合物溶解在丙酮中，加入活性炭，将所得悬浮液超滤，并将所得的纯铂(Ⅳ)配合物的超滤溶液在大量水中沉淀，得到纳米颗粒大小的根据权利要求1或2所述的纯铂(Ⅳ)配合物。
5.一种根据权利要求1或2所述的铂(Ⅳ)配合物的药物组合物，包含所述铂(Ⅳ)配合物和药学上可接受的载体，所述药物组合物优选用于口服给药。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体为自乳化载体，优选硬脂酰聚乙二醇甘油酯，最优选Gelucire 50/13。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中所述铂(Ⅳ)配合物以纳米颗粒大小存在。
8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述自乳化载体的质量份大于80质量％。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物填充在耐酸胶囊中，优选为羟丙基甲基纤维素-邻苯二甲酸酯胶囊或羟丙基甲基纤维素-乙酸酯-琥珀酸酯胶囊。
10.根据权利要求1或2中任一项所述的铂(Ⅳ)配合物或根据权利要求5至9中任一项所述的药物组合物在治疗肿瘤疾病的方法中的用途，所述肿瘤疾病优选为难以治疗的癌症，最优选为胰腺癌，优选通过口服给药进行。
11.一种在有需要的受试者中治疗肿瘤疾病的方法，包括给药根据权利要求1或2所述的铂(Ⅳ)配合物或根据权利要求5至9中任一项所述的药物组合物，所述肿瘤疾病优选为难以治疗的癌症，最优选为胰腺癌，所述给药优选为口服给药。
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