JP2022550221A

JP2022550221A - 認知機能の薬物治療

Info

Publication number: JP2022550221A
Application number: JP2022544867A
Authority: JP
Inventors: ダイアンミラー，タマラ; ウィリアムケテルビー，ジョン
Original assignee: アクチノゲンメディカルリミテッド
Priority date: 2019-09-30
Filing date: 2020-09-30
Publication date: 2022-11-30
Also published as: KR20220080116A; CL2022000781A1; EP4037684A1; CN114761005A; IL292739A; EP4037684A4; US20230000843A1; MX2022003845A; WO2021062472A1; AU2020359291A1; CA3152902A1

Abstract

本開示は概ね、認知的に健康な対象に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、例えば、Ｘａｎａｍｅｍ（ＵＥ２３４３としても知られる）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記認知的に健康な対象の認知機能低下を予防する、及び／またはそれを治療する方法に関する。【選択図】図７

Description

本開示は概ね、認知的に健康な対象の認知機能を改善する、及び／または認知機能の低下を治療するための薬物治療の分野に関する。本開示はまた、認知的に健康な対象の認知機能の低下を治療する、及び／またはそれを防ぐための方法に関する。本開示はまた、認知的に健康な対象の認知能力を改善する方法に関する。

老化の通常の過程としての認知能力の変化は、科学文献に記述されている。語彙力などの一部の認知能力は、脳の老化に強く、年齢とともに向上することもある。概念的推論、記憶、及び処理速度などの他の認知能力は、年齢とともに徐々に低下する可能性がある。このような加齢に伴う認知能力の変化は、一般に「加齢性認知機能低下」と呼ばれている。

高齢化が進むにつれ、加齢性認知機能低下が、健康及び社会問題として浮上している。確かに、認知機能の低下は、老化の最も恐れられていることの１つである。それは、経済的、個人的、及び社会的負担が最も大きいものでもある。

認知能力は、処理速度、注意、記憶、言語、視空間能力／構築、及び実行機能／推論という特定の認知領域に分けることができることは、科学界では広く認められている。

処理速度とは、認知活動が実行される速度と運動反応の速度を指し、この流動的な能力は、生後３０年で低下しはじめて、生涯を通じて継続する。注意とは、特定の刺激に集中して専念する能力を指し、選択的注意及び分割注意などのより複雑な注意タスクでは、加齢による低下がより顕著にみられる。記憶には、宣言的（顕在）記憶と非宣言的（潜在）記憶の両方が含まれるが、加齢による衰えが顕著なのは宣言的記憶である。言語は、結晶化された認知能力と流動的な認知能力の両方から構成される複雑な認知領域であり、一般的な語彙力は比較的年齢とともに変化しないが、視覚的対立呼称、すなわち一般的な物を見て名前を言う能力は、約７０歳から急激に低下する。個々のパーツを組み合わせて一貫した全体を作成する能力を含む、視覚的構成能力も通常、時間の経過とともに低下する。一方で、家庭用品または顔などの見慣れた物を認識する能力を含む、視空間能力は一般的に、年齢を重ねても比較的損なわれることはない。最後に、実行機能／推論とは、ヒトが自立し、適切な、目的のある、利己的な行動にうまく従事するのを可能にする能力を指し、加齢に伴い、特に７０歳を過ぎると、概念形成、抽象化、精神的柔軟性が低下することが研究により明らかになっている。

加齢性認知機能低下の原因は、まだ十分には解明されていない。生理学的観点から、灰白質の体積は２０歳を過ぎると減少しはじめ、前頭前野で萎縮の大部分を生じると理解されている。灰白質の体積だけでなく、その機能でも更に顕著な低下が生じる。神経伝達物質レベルの低下も、加齢性認知機能低下の一因となる可能性がある。

しかし、これらの生理学的理由は、個人間の加齢性認知機能低下のばらつきを説明するものではない。この点で、加齢性認知機能低下の約６０％は遺伝学に起因すると推定され得るが、医学的疾患、心理的要因、及び感覚消失（例えば、視覚及び聴覚障害）も加齢性認知機能低下を加速させる可能性があると考えられている。

病態生理学に関係なく、加齢性認知機能低下は、日常の活動を行う能力を損なわない場合もあるかもしれないが、健康で加齢した個人の通常の加齢性認知機能低下は、複雑な機能的能力に微妙な低下をもたらす可能性があることは議論の余地はない。この良い例が運転能力で、これは、高齢者だけでなく、不注意で影響を受ける可能性のある人たちにとっても安全上の問題となる。

特定の活動への参加、認知予備能の構築、及び認知の再訓練への関与はすべて、加齢性認知機能低下を遅らせるための取り組みになり得ると考えられている。運動、食事、アルコール、睡眠、及び社会活動の間の暫定的な関連性も、加齢性認知機能低下に関連している。ただし、これらのメカニズムが加齢性認知機能低下に及ぼす影響は、様々な個人間で異なる。

したがって、認知的に健康な対象の認知を改善する、及び／または認知的に健康な対象、特に加齢した認知的に健康な個人の認知機能低下を治療する、及び／またはそれを防ぐための代替的かつ効果的な治療の必要性が依然としてある。

本開示の主題は部分的には、本明細書に記載の式Ｉのアザビシクロチオフェニル化合物が、認知的に健康な対象の認知を改善する、及び／または認知機能低下を治療ことができるという驚くべき発見に基づいている。

したがって、第１の態様では、認知的に健康な対象に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、認知的に健康な対象の認知機能低下を防ぐ、及び／またはそれを治療する方法が提供され、

ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ^３及び^Ｒ４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換である、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される。

更なる態様では、認知的に健康な対象に、治療上有効な量の式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、認知的に健康な対象の認知機能低下を防ぐ、及び／またはそれを治療する方法が提供され、

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－ＮＨ_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、存在する場合、各３～１０員カルボシクリル及び３～１０員ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、６員カルボシクリル、６員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－ＮＨ_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、存在する場合、各６員カルボシクリル及び６員ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^２は、

からなる群から選択される。

特定の実施形態にて、式Ｉの化合物は、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、

である。

いくつかの実施形態で、認知的に健康な対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する別の診断された疾患を患っていない。

いくつかの実施形態で、認知的に健康な対象は、認知機能低下のリスクが高い。

いくつかの実施形態では、認知機能低下のリスクの増加は、脳卒中のリスクの増加、認知機能低下に関連する遺伝子マーカーの存在、認知機能低下の家族歴、認知機能に関連する環境要因、認知機能低下に関連する社会的要因、認知機能低下に関連する外的要因、及び治療処置に関連する副作用からなる群から選択される危険因子によって提供される。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の改善された認知能力を提供する。

いくつかの実施形態にて、治療した対象の改善された認知能力は、認知試験によって測定可能である。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の精神運動機能の改善を提供する。

いくつかの実施形態では、精神運動機能の改善は、運動機能の少なくとも部分的な回復である。

いくつかの実施形態では、精神運動機能の改善は、単純反応時間の改善によって提供される。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の視覚的注意の改善を提供する。

いくつかの実施形態では、視覚的注意の改善は、選択保持時間の改善によって提供される。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の学習及び記憶の改善を提供する。

いくつかの実施形態では、学習及び記憶の改善は、視覚認識学習の改善によって提供される。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の作業記憶の改善を提供する。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の視覚連合記憶の改善を提供する。

いくつかの実施形態では、認知的に健康な対象は、加齢性認知機能低下を有する。

いくつかの実施形態では、認知的に健康な対象は、少なくとも１歳、少なくとも５歳、少なくとも１０歳、少なくとも２０歳、少なくとも３０歳、少なくとも４０歳、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、少なくとも８０歳、少なくとも９０歳、または少なくとも１００歳である。

いくつかの実施形態では、認知的に健康な対象は、低いＩＱを有する。

いくつかの実施形態では、認知的に健康な対象は、約１歳と約２０歳の間である。

いくつかの実施形態では、認知的に健康な対象は男性である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、約１０～約４０ｍｇの式Ｉの１日の総投与量を送達するような量で投与される。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１日１回の単回投与または１日２回の投与として投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１回当たり１０ｍｇとして１日２回投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、経口的に投与される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、食べ物と一緒に投与される。

更なる態様にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用が提供され、

ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ^３及び^Ｒ４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換である、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択され、それは、認知的に健康な対象の認知機能低下の予防及び／または治療のための医薬品の製造で使用する。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉａの化合物であり、

いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、

である。

ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ^３及び^Ｒ４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換である、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、ここで、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択され、それは、認知的に健康な対象の認知機能低下の予防及び／または治療のために使用される。

いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物は、

である。

本明細書のいかなる実施形態も、特に明記されない限り、任意の他の実施形態に準用されるものとする。

本発明は、本明細書に記載の具体的な実施形態により範囲を制限されることはなく、それらの実施形態は、例示のみを目的とする。本明細書に記載されるように、機能的に同等の製品、組成物及び方法は明らかに本発明の範囲内である。

本明細書全体を通じて、特に明記されない限り、または文脈から特に必要とされない限り、単一のステップ、物質の組成、ステップの群または物質の組成の群への言及は、これらのステップ、物質の組成、ステップの群、または物質の組成の群の１つ及び複数（すなわち、１つ以上）を包含すると解釈されるものとする。

本開示の様々な実施形態を利用され得ることが理解される一方で、以下では、以下の図面を参照して本開示のいくつかの例を説明する。略語「ＬＳＭｅａｎｓ」は「最小二乗平均値」を指す。

（１）は、検出テストで、本明細書に記載の式Ｉａの化合物であるＸａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての対象と、プラセボを服用したすべての対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、検出テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての女性対象と、プラセボを服用したすべての女性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、検出テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての男性対象と、プラセボを服用したすべての男性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。治療群による来所での検出テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を示している。（１）は、同定テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての対象と、プラセボを服用したすべての対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、同定テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての女性対象と、プラセボを服用したすべての女性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、同定テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての男性対象と、プラセボを服用したすべての男性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。治療群による来所での同定テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を示している。（１）は、ワンカード学習テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての対象と、プラセボを服用したすべての対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、ワンカード学習テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての女性対象と、プラセボを服用したすべての女性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、ワンカード学習テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての男性対象と、プラセボを服用したすべての男性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。治療群による来所でのワンカード学習テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を示している。（１）は、ワンバック作業記憶テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての対象と、プラセボを服用したすべての対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、ワンバック作業記憶テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての女性対象と、プラセボを服用したすべての女性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、ワンバック作業記憶テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての男性対象と、プラセボを服用したすべての男性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。治療群による来所でのワンバック作業記憶テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を示している。（１）は、連続対連合学習テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての対象と、プラセボを服用したすべての対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、連続対連合学習テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての女性対象と、プラセボを服用したすべての女性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、連続対連合学習テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての男性対象と、プラセボを服用したすべての男性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。治療群による来所での連続対連合学習テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を示している。（１）は、連続対連合学習－遅延テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての対象と、プラセボを服用したすべての対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、連続対連合学習－遅延テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての女性対象と、プラセボを服用したすべての女性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。（１）は、連続対連合学習－遅延テストで、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を服用したすべての男性対象と、プラセボを服用したすべての男性対象のテストスコアの平均及び９５％信頼区間を示している。（２）は、そのＬＳＭｅａｎｓと９５％信頼区間を示している。治療群による来所での連続対連合学習－遅延テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を示している。治療群による来所での平均（＋ＳＤ）血漿中Ｘａｎａｍｅｍ（商標）濃度（ｎｇ／ｍＬ）をプロットした直線を示している。

一般的定義
特に別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有するとみなされるものとする（例えば、化学、生化学、薬学、微生物学など）。

本明細書で使用する場合、「及び／または」、例えば「Ｘ及び／またはＹ」という用語は、「Ｘ及びＹ」または「ＸまたはＹ」のいずれかを意味すると理解され、両方の意味またはいずれかの意味（例えば、Ａ及び／またはＢは、ｉ）Ａ、ｉｉ）Ｂまたはｉｉｉ）Ａ及びＢの選択肢を含む）に明確なサポートを提供するものとみなされる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、別段明記されない限り、指定された値の＋／－２０％、通常＋／－１０％、通常＋／－５％を指す。

本明細書で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、文脈上明らかに別段の定めがない限り、単数及び複数の態様の両方が含まれる。

明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明される本発明に記載の特定の特徴を、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることを理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で説明される様々な特徴を、別々に、または任意の副組み合わせで提供することもできる。

本明細書全体を通して、本発明の様々な態様及び構成要素は、範囲の形式で提示することができる。範囲の形式は便宜上含まれているものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない制限として解釈されるべきではない。したがって、範囲の説明は、特に明記されていない限り、すべての可能な副次的範囲とその範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなすべきである。例えば、１～５などの範囲の記載は、整数が要求されている、または文脈から暗黙に示されている場合を除き、１～３、１～４、１～５、２～４、２～５、３～５などのサブ範囲と、例えば、１、２、３、４、５、５．５及び６のような、記載の範囲内の個々の数及び部分的数（ｐａｒｔｉａｌｎｕｍｂｅｒ）、とを具体的に開示していると見なされるべきである。これは、開示された範囲の幅に関係なく適用される。特定の値が必要な場合、これらは明細書に示される。

本明細書全体を通して、単語「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載した要素、整数もしくはステップ、または要素群、整数群もしくはステップ群を包含するが、いかなる他の要素、整数もしくはステップ、または要素群、整数群もしくはステップ群をも排除することを意味するものではないことが理解されよう。

本明細書では多くの先行技術文献が参照されているが、この参照は、これらの文献のいずれかが、オーストラリアまたは他の国の当技術分野における通常の一般知識の一部を形成していることを認めるものではないことを明確に理解されたい。

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料が、本発明の実践または試験で使用することができるが、好適な方法及び材料が以下に記載される。矛盾する場合は、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、材料、方法、及び実施例は単なる例示であり、限定する意図はない。

本明細書で使用する場合、「治療すること」（または「治療する」、「治療」など）という用語は、特定の障害または状態に関連する１つ以上の症状の低下、軽減、及び／または除去を含む。このような症状は、認知的に健康な対象の認知機能低下と相関している場合がある。これには、認知的に健康な対象の加齢性認知機能低下が含まれる。例えば、本明細書で使用する場合、「認知機能低下を治療すること」という語句は、治療前の症状と比較して、認知機能低下に関連する症状を改善すること、低下させること、軽減させること、及び／または除去することを含む。

本明細書で使用する場合、「予防すること」（または「予防」）という用語は、特定の障害または状態の予防を含む。例えば、本明細書で使用する場合、「認知機能低下を予防すること」という語句は、認知機能が健康な対象の認知機能低下に関連する症状の発症または持続を防ぐことを指し、これには、認知機能が健康な対象の加齢性認知機能低下が含まれる。いくつかの実施形態では、「認知機能低下を予防すること」という語句は、認知機能低下の進行を遅らせる、またはそれを停止させることを指す。いくつかの実施形態では、「認知機能低下を予防すること」という語句は、認知機能低下の症状の発症を遅延させること、またはそれを予防することを指す。予防には、絶対的（認知機能の低下が起こらないように）である場合もあれば、一部の個人にのみ、ある程度、または限られた時間だけ有効である場合がある。

本明細書に使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、まっすぐな鎖（すなわち、直鎖）、及び分岐鎖炭化水素基の両方を包含する。アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１－６アルキル）。

本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル基を指し、アルキル基は上述のとおりである。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、及びブトキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル）。

本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、直鎖及び分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を指す。アルケニル基の例には、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、及びヘキセニル基が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_２－６アルケニル）。

本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、直鎖及び分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例には、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基が含まれるが、これらに限定されない。一例では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_２－６アルキニル）。

本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有するアルキル基を指し、「アルキル」及び「ハロゲン」は上述のとおりである。同様に、「ジハロアルキル」という用語は、２つのハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、「トリハロアルキル」という用語は、３つのハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、フルオロプロピル基、及びフルオロブチル基が含まれる。ジハロアルキル基の例には、ジフルオロメチル基、及びジフルオロエチル基が含まれる。トリハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル基、及びトリフルオロエチル基が含まれる。一例では、ハロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１－６ハロアルキル）。

本明細書で使用する場合、「オキシハロアルキル」という用語は、－Ｏ－ハロアルキル基を指し、ここで「ハロアルキル」は上述のとおりである。－Ｏ－ハロアルキル基の例には、－Ｏ－フルオロメチル基、－Ｏ－クロロメチル基、－Ｏ－ブロモメチル基、－Ｏ－ヨードメチル基、－Ｏ－フルオロプロピル基、及び－Ｏフルオロブチル基が含まれる。一例では、オキシハロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル）。

本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」という用語は、炭素原子の芳香族または非芳香族環状基を指す。カルボシクリル基は、例えば、単環式または多環式（すなわち、二環式、三環式）であり得る。多環式カルボシクリル基は、縮合環を含み得る。一例では、カルボシクリル基は、３～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_３－１０カルボシクリル）。一例では、カルボシクリル基は、３～７個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_３－７カルボシクリル）。単環式非芳香族カルボシクリル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられる。芳香族カルボシクリル基には、フェニル及びナフタレニルが含まれる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素環式基に類似しているが、炭素原子の１個～３個が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子に置換されている、芳香族または非芳香族環状基を指す。ヘテロシクリル基は、例えば、単環式または多環式（例えば、二環式）であり得る。多環式ヘテロシクリルは、例えば、縮合環を含み得る。二環式ヘテロシクリル基では、各環に１つ以上のヘテロ原子が存在する場合もあれば、１つの環にのみヘテロ原子が存在する場合もある。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり得る。適切な窒素原子を含むヘテロシクリル基は、対応するＮ－オキシドを含む。一例では、ヘテロシクリル基は、３～１０個の原子を有する（すなわち、３～１０員ヘテロシクリル）。一例では、ヘテロシクリル基は、３～７個の炭素原子を有する（すなわち、３～７員ヘテロシクリル）。単環式非芳香族ヘテロシクリル基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びアゼパニルが含まれる。環の１つが非芳香族である、二環式ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、及びベンゾアゼパニルが含まれる。単環式芳香族ヘテロシクリル基（単環式ヘテロアリール基とも称される）の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、チアゾリル、チアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、及びピリミジニルが含まれる。二環式芳香族ヘテロシクリル基（二環式ヘテロアリール基とも称される）の例には、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５－ｂ］ピリジル、ピリドピリミジニル、イソキノリニル、及びベンゾヒドロキサゾールが含まれる。

認知機能の低下
本開示の主題は部分的には、式Ｉの化合物が、認知的に健康な対象の認知を改善する、及び／または認知機能低下を治療ことができるという驚くべき発見に基づいている。したがって、一態様では、認知的に健康な対象の認知機能低下を予防する、及び／またはそれを治療する方法が提供される。

本明細書で使用する場合、「認知機能低下」とは、認知能力の低下または喪失を指す。当業者であれば、対象が認知機能低下を示す可能性がある理由について、多くの理由があることに気付くであろう。更に、認知機能低下は、すべての対象である程度発生する正常な生理学的プロセスであることが理解される。

これに限定されないが、認知機能低下は、高齢化する社会で実証されている。本明細書で使用する場合、「加齢性認知機能低下」は、他の状況では認知的に健康な対象の加齢に伴う認知能力の低下または喪失を指す。本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、「患者」及び「個人」という用語を同義的に使用され得る。また、本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、疾患または状態に感受性のある任意の生物を指す。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

認知的に健康な対象
そのような認知能力の低下または喪失は、その対象が別の病状を患っているかどうかにかかわりなく、他の状況では認知的に健康な対象で明白であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、別の病状を患っていない。いくつかの実施形態では、対象は、別の病状を患っている。他の病状は、診断されていても、診断されていなくてもよい。他の病状は、認知機能低下、または加齢性認知機能低下と関連がなくてもよい。すなわち、他の病状は、認知機能低下または加齢性認知機能低下を示していない、それらにおいてより一般的である、またはそれらに関連している可能性がある。いくつかの実施形態では、対象は、認知機能低下または加齢性認知機能低下に関連しない、別の診断された病状を患っている。

対象が認知機能低下に関連する別の診断された病状を患っていない場合、対象は、認知的に健康であると見なされる。すなわち、本明細書で使用する場合、「認知的に健康な」という用語は、認知機能低下に関連する別の病状と診断されていない対象を指す。当業者であれば理解するように、認知機能低下の自然の生理学的プロセスは、他の状況では認知的に健康な対象と一致している。同様に、自然な老化プロセス、及び自然な加齢性認知機能低下は、他の状況では認知的に健康な対象と一致している。つまり、対象は、加齢性認知機能低下を経験していても、またはそれを患っていてもよく、それでも「認知的に健康」であると見なされる。

認知機能低下に関連し得る他の病状には、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える、または中枢神経系（ＣＮＳ）に高度に関連する病状が含まれる。いくつかの実施形態で、対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する別の診断されていない疾患を患っていない。いくつかの実施形態で、認知的に健康な対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する別の診断された疾患（例えば、軽度認知障害、またはアルツハイマー病（ＡＤ））を患っていない。したがって、いくつかの実施形態では、「認知的に健康な」対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する別の、診断されていない、または診断された病状を患っていない対象であると理解される。

更なる実施形態にて、認知的に健康な対象は、認知症などの実質的に上昇したレベルのコルチゾールに関連する障害を有していない可能性がある。認知症には、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症（ピック病を含む）、進行性核上性麻痺、コルサコフ症候群、ビスワンガー病、ＨＩＶ関連認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、多発性硬化症、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ニーマン・ピック病Ｃ型、正常圧水頭症、及びダウン症候群が含まれるが、これらに限定されない。

認知的に健康な対象は、約４５０、４４０、４３０、４２０、４１０、４００、３９０、３８０、３７０、３６０、２５０、３４０、３３０、３２０、３１０、３００、２９０、２８０、２７０、２６０、２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、または２００未満のコルチゾールレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を有し得る。認知的に健康な対象は、少なくとも約１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、または３５０のコルチゾールレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を有し得る。認知的に健康な対象は、これらの上限レベル及び／または下限レベルのいずれか２つによって提供される範囲内のコルチゾールレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を有し得る。例えば、認知的に健康な対象は、約１５０と４００の間、１７０と３５０の間、または２００と３３０の間の範囲のコルチゾールレベル（ｎｍｏｌ／Ｌ）を有し得る。コルチゾールレベルは、対象の血漿または血清から測定することができる。コルチゾールレベルは、１日または１週間の平均測定値を表す場合がある。

対象
認知的に健康な対象は、ヒトまたは動物であり得る。例えば、本明細書に記載の方法は、ヒトまたは獣医学の用途に使用することができる。ヒトに加えて、飼い慣らされた動物は、例えば、犬、猫、馬、牛、羊、豚、または鳥を含み得る。

対象の年齢と性別
認知機能低下は、対象によって大きく異なると理解されている。このような差異には、発症年齢及び症状の重症度が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「発症年齢」とは、認知機能低下の症状が最初に現れる対象の年齢を指す。対象の年齢があがること、すなわち「加齢」と、認知機能低下、特に加齢性認知機能低下の症状が最初に現れることとの間には関連があると一般に理解されている。つまり、年齢があがること、すなわち加齢と、認知機能低下の症状が最初に現れることとは、一致すると考えられている。ただし、認知機能低下の症状が最初に現れる年齢は、対象によって大きく異なる。例えば、認知機能低下の症状は、約５歳、約１０歳、約１５歳、約２０歳、約３０歳、約４０歳、約５０歳、約６０歳、約７０歳、約８０歳、約９０歳、約１００歳、約１１０歳、または約１２０歳の対象に最初に現れ得る。対象は知能指数または「ＩＱ」が低い場合があるが、他の点では認知的に健康であり得る。個人のＩＱを評価するための方法は当技術分野で既知である。本明細書で使用する場合、「低ＩＱ」という用語は、約８５未満のＩＱスコアを指す。いくつかの実施形態では、対象は、約８５、７５、６５、５５、４５、３５、または約２５未満のＩＱスコアを有する。本明細書に開示される方法は、低ＩＱを有する対象に有益であることが予見可能である。いくつかの実施形態では、対象の年齢（年）は、少なくとも約５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００である。いくつかの実施形態では、対象の年齢（年）は、約９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０未満である。対象の年齢は、これらの上限値及び／または下限値のいずれか２つの間の範囲にあり得る。

認知機能の低下は、対象の性別に依存する場合もある。男性では、認知機能低下の発症年齢が早く、症状の重症度が増す場合がある。いくつかの実施形態において、対象は、男性である。いくつかの実施形態では、対象は、認知的に健康な男性対象である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも４０歳の認知的に健康な男性対象である。女性も認知機能低下のリスクがあることが理解されるであろう。いくつかの実施形態において、対象は、女性である。いくつかの実施形態では、対象は、認知的に健康な女性対象である。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも４０歳の認知的に健康な女性対象である。

認知機能低下のリスクが高い対象
本明細書に開示される方法は、認知機能低下のリスクが高いが、他の点では認知的に健康な対象である、対象の認知機能低下の予防及び／またはその軽減に適用され得ることも理解されよう。認知機能低下の「リスクの増加」とは、認知機能低下を経験する可能性が高い、または早期発症の認知機能低下を経験する可能性が高い、またはより重症な認知機能低下を経験する可能性が高い対象を指すために本明細書で使用される。いくつかの実施形態で、対象は、認知機能低下のリスクが高い。いくつかの実施形態で、対象は、加齢性認知機能低下のリスクが高い。いくつかの実施形態で、対象は、早期発症の認知機能低下を経験するリスクが高い。いくつかの実施形態で、対象は、重症な認知機能低下を経験するリスクが高い。

当業者であれば、対象が認知機能低下のリスクを増大させる結果となり得る、多くの要因があることを理解するであろう。対象が認知機能低下のリスクを高める結果となり得る要因には、脳卒中のリスクの増加、特定の遺伝子マーカーの存在、認知機能低下の家族歴、認知機能低下に関連する特定の病状を患っていること、及び／または認知機能低下に関連する環境要因、及び／または認知機能低下に関連する社会的要因、及び／または認知機能低下に関連する外的要因が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、脳卒中のリスクが高い。いくつかの実施形態では、対象は、認知機能低下に関連する遺伝子マーカー（例えば、ＡＤに関連するアポリポタンパク質Ｅ、ＡＰＯＥ）を保有する。いくつかの実施形態では、対象は、認知機能低下の家族歴を有する。いくつかの実施形態では、対象は、認知機能低下に関連する病状を患っている。いくつかの実施形態では、対象は、認知機能低下に関連する環境要因にさらされている。いくつかの実施形態では、対象は、認知機能低下に関連する社会的要因にさらされている。このような社会的要因には、ストレス、家庭崩壊、身体的虐待、精神的虐待、アルコール及び／または薬物乱用、ならびに睡眠不足が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は、認知機能低下に関連する、またはそれにつながる可能性のある外的要因にさらされている。このような外部要因には、脳震盪、身体的ストレス、または精神的ストレスにつながるレクリエーション／専門的な趣味／スポーツ活動が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象は治療処置にさらされ、治療処置（例えば、化学療法、麻酔）は、認知機能低下を含む副作用と関連している。いくつかの実施形態にて、対象は、化学療法にさらされ、化学療法は、認知機能低下を含む副作用と関連している。いくつかの実施形態にて、対象は麻酔にさらされ、麻酔は、認知機能低下を含む副作用と関連している。

認知能力の増強
本明細書に開示される方法は、認知的に健康な対象の認知パフォーマンスまたは能力を増強するのに有益であり得ることも理解されよう。本明細書で使用される場合、「認知能力の増強」とは、対象の以前の能力（すなわち、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが投与される前）と比較した認知能力の増加を指す。いくつかの実施形態では、対象は、増強された認知能力を経験する。認知を改善することが知られているそのような薬剤は、当技術分野では「ヌートロピック」と呼ばれている。一実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、ヌートロピック剤である。このような状況では、対象は、認知機能の低下を経験していても、それを経験していなくてもよい。認知能力の増強は、例えば、精神運動機能、視覚的注意、学習及び記憶、作業記憶、ならびに視覚連合記憶を含む、認知の１つ以上の側面に関連して経験され得る。このような認知能力は、以下に説明するものなど（例えば、ＣｏｇｓｔａｔｅＢａｔｔｅｒｙＴｅｓｔｓ）、当分野で既知の様々な技術を使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、対象は、増強された精神運動機能を経験する。いくつかの実施形態では、対象は、増強された視覚的注意を経験する。いくつかの実施形態では、対象は、増強された学習及び記憶を経験する。いくつかの実施形態では、対象は、増強された作業記憶を経験する。いくつかの実施形態では、対象は、増強された視覚連合記憶を経験する。

認知能力を評価する方法
対象の認知能力を評価し得る、いくつかのテストがある。したがって、これらのテストの結果に基づいて、対象の認知機能低下を評価することが可能である。

当業者であれば、対象の認知状態、及び同様に認知低下を正確に評価するために使用できる、様々なテストが存在することを理解するであろう。このようなテストには、ＣｏｇｓｔａｔｅＢａｔｔｅｒｙＴｅｓｔｓ、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌＴｅｓｔＡｕｔｏｍａｔｅｄＢａｔｔｅｒｙ（ＣＡＮＴＡＢ）、ＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅＱｕｏｔｉｅｎｔ（ＩＱ）Ｔｅｓｔ、ＫｏｈｓＢｌｏｃｋＤｅｓｉｇｎＴｅｓｔ、ＭｉｌｌｅｒＡｎａｌｏｇｉｅｓＴｅｓｔ、Ｏｔｉｓ－ＬｅｎｎｏｎＳｃｈｏｏｌＡｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔ（ＯＬＳＡＴ）、Ｒａｖｅｎ’ｓＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅＭａｔｒｉｃｅｓ、Ｓｔａｎｆｏｒｄ－ＢｉｎｅｔＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅＳｃａｌｅｓ、ＷｅｃｈｓｌｅｒＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅＳｃａｌｅｆｏｒＣｈｉｌｄｒｅｎ（ＷＩＳＣ）、ＷｏｎｄｅｒｌｉｃＴｅｓｔ、ＰｏｒｔｅｕｓＭａｚｅＴｅｓｔ、ＰｉｍｓｌｅｕｒＬａｎｇｕａｇｅＡｐｔｉｔｕｄｅＢａｔｔｅｒｙ、ＫｎｏｘＣｕｂｅｓ、Ｄｒａｗ－ａ－ＰｅｒｓｏｎＴｅｓｔ、Ｍｉｎｉ－ＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍ（ＭＭＳＥ）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｃａｌｅ－ＣｏｇｎｉｔｉｖｅＳｕｂｓｃａｌｅ（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ＡＤＣＯＭ、ＲｅｙＡｕｄｉｔｏｒｙＶｉｓｕａｌＬｅａｒｎｉｎｇＴｅｓｔ（ＲＡＶＬＴ）、ＮＴＢ及びＮＰＩ）、ならびにＣＤＲＣｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔＳｙｓｔｅｍが含まれるが、これらに限定されない。ＣｏｇｓｔａｔｅＢａｔｔｅｒｙＴｅｓｔには、例えば、検出テスト、同定テスト、ワンカード学習テスト、ワンバック作業記憶テスト、及び連続対連合学習テストが含まれる。各テストは、対象の認知能力に起因し得る様々なパラメータを評価するように設計されている。したがって、いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の改善された認知テスト（ＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙ）を提供する。ＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙの結果によって決定される認知テストの改善は、各個々のテスト結果（例えば、検出テスト、同定テスト、ワンカード学習テスト、ワンバック作業記憶テスト、及び連続対連合学習テスト）の合計からも考慮することができる。

いくつかの例で、反応時間の改善を測定する任意の１つ以上の認知テストは、少なくとも約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、または０．２０（ｌｏｇ１０、ミリ秒）の改善を提供し得る。いくつかの例では、任意の１つ以上の認知テストは、約０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１、０．００９、０．００８、０．００７、０．００６、０．００５、０．００４、０．００３、０．００２、または０．００１未満の治療対象群からの「ｐ値」確率測度を提供し得る。いくつかの例では、認知テストは、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、または０．８の２つの平均値（すなわち、治療対象と未治療対象）の間のコーエンの「ｄ値」標準化差を提供し得る。いくつかの例では、認知テストは、本明細書に記載されるようなその個々の実施形態の任意の組み合わせに従って、「ｐ値」及び「ｄ値」を提供し得る。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療対象の精神運動機能の改善を提供する。精神運動機能は、単純な反応時間の改善によって証明され、パフォーマンスの速度（Ｌｏｇ_１０ミリ秒）で測定される。当業者に理解されるように、精神運動機能は、総運動技能及び微細運動技能の両方を実行することが対象の能力で重要である。したがって、精神運動機能は、例えば、移動、調整、操作、器用さ、優雅さ、強さ、及び速度を含む、身体的技能の不可欠な要素である。したがって、本明細書に記載の方法は、認知的に健康な対象の精神運動機能を改善するのに特定の用途を見出すことができると予見できる。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、認知的に健康な対象の精神運動機能の改善を提供する。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、認知的に健康な対象の身体的技能の改善を提供する。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、認知的に健康な対象の総運動技能の改善を提供する。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、認知的に健康な対象の微細運動技能の改善を提供する。

ここから、本明細書に記載の方法はまた、対象が精神運動機能を取り戻すのを支援する際に特定の用途を見出すことができると予見できる。精神運動機能の喪失は、事故及び／またはけが、脳卒中、または他の病状を含むが、これらに限定されない多くの理由で生じる可能性がある。このような精神運動技能の喪失は、四肢を含むがこれに限定されない、対象の身体の任意の１つ以上の領域に影響を与える可能性がある。したがって、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、精神運動機能を回復するのを支援する可能性がある。「精神運動機能の回復」という用語は、本明細書では、以前の運動機能のある程度の回復を意味するために使用される。したがって、脳卒中を患い、運動技能の喪失を経験した対象は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の投与から利益を得る可能性があると予見できる。脳卒中を患った対象は、四肢の運動機能を失い、歩行能力が損なわれる可能性がある。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、認知的に健康な対象の運動技能を回復させる。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、脳卒中を患ったために以前に運動機能を失った認知的に健康な対象の運動技能を回復させる。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、認知的に健康な対象の肢の運動技能を回復させる。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、認知的に健康な対象の歩行を促進するような運動技能を回復させる。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、パフォーマンスの精神運動機能速度の改善を提供する。精神運動機能速度の改善は、未治療を対象と比較して、治療した対象間で測定できる。いくつかの例では、精神運動機能速度の改善は、約２．６０、２．５９、２．５８、２．５７、２．５６、２．５５、２．５４、２．５３、２．５２、２．５１、または２．５０未満のｌｏｇ１０反応時間（ミリ秒）で提供され得る。いくつかの例では、精神運動機能速度の改善は、少なくとも約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、または０．２０（ｌｏｇ１０、ミリ秒）であり得る。いくつかの例では、精神運動機能テストは、約０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０９未満の治療した対象群からのｐ値確率測度を有する。いくつかの例では、精神運動機能テストは、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、または０．７の２つの平均値（すなわち、治療対象と未治療対象）の間のコーエン「ｄ値」標準化差を提供し得る。いくつかの例では、精神運動機能テストは、その個々の実施形態の任意の組み合わせによる「ｐ値」及び「ｄ値」（例えば、約０．０９未満のｐ値で、約０．７より大きいｄ値効果量）を提供し得る。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の視覚的注意の改善を提供する。視覚的注意は、選択保持時間の改善によって証明され、パフォーマンスの速度（ログ_１０ミリ秒）で測定される。いくつかの実施形態では、視覚的注意の改善は、選択保持時間の改善によって証明される。いくつかの実施形態では、視覚的注意の改善は、Ｃｏｇｓｔａｔｅ同定テストによって評価される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象のパフォーマンスの視覚的注意測度の改善を提供する。視覚的注意速度の改善は、未治療を対象と比較して、治療した対象間で測定できる。いくつかの例では、視覚的注意速度の改善は、約２．８０、２．７９、２．７８、２．７７、２．７６、２．７５、２．７４、２．７３、２．７２、２．７１、または２．７０未満のｌｏｇ１０反応時間（ミリ秒）によって提供され得る。いくつかの例では、視覚的注意速度の改善は、少なくとも約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、または０．２０（ｌｏｇ１０、ミリ秒）であり得る。いくつかの例では、視覚的注意テストは、約０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、または０．０５未満の治療した対象群からのｐ値確率測度を有する。いくつかの例では、視覚的注意は、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、または０．６の２つの平均値（すなわち、治療対象と未治療対象）の間のコーエン「ｄ値」標準化差を提供し得る。いくつかの例では、視覚的注意テストは、その個々の実施形態の任意の組み合わせによる「ｐ値」及び「ｄ値」（例えば、約０．０５未満のｐ値で、約０．６より大きいｄ値効果量）を提供し得る。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の学習及び記憶の改善を提供する。学習及び記憶は、視覚認識学習の改善によって証明され、パフォーマンスの精度（アークサイン正答率）で測定される。いくつかの実施形態では、学習及び記憶の改善は、視覚認識学習の改善によって証明される。いくつかの実施形態では、学習及び記憶の改善は、Ｃｏｇｓｔａｔｅワンカード学習テストによって評価される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の少なくとも約Ｘ％の学習及び記憶の精度の割合（すなわち、アークサイン正答率）の改善を提供する学習及び記憶の精度の改善は、未治療の対象と比較して、治療した対象間で測定できる。いくつかの例では、学習及び記憶精度テストは、少なくとも約１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、または１．１０のアークサイン精度によって提供され得る。いくつかの例では、学習及び記憶の精度テストは、約０．９未満の治療した対象群からのｐ値確率測度を有する。いくつかの例では、視覚的注意は、少なくとも約０．１、０．１５、または０．１９の２つの平均値（すなわち、治療対象と未治療対象）の間のコーエン「ｄ値」標準化差を提供し得る。いくつかの例では、視覚的注意テストは、その個々の実施形態の任意の組み合わせによる「ｐ値」及び「ｄ値」（例えば、約０．９未満のｐ値で、約０．１５より大きいｄ値効果量）を提供し得る。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の作業記憶の改善を提供する。いくつかの実施形態では、作業記憶の改善は、Ｃｏｇｓｔａｔｅワンバック作業記憶テストによって評価され、エラーの数で測定される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の少なくとも約Ｘ％の作業記憶エラー数の改善を提供する。作業記憶の改善は、未治療の対象と比較して、治療した対象間で測定できる。いくつかの例では、作業記憶テストは、約２．９０、２．８９、２．８８、２．８７、２．８６、２．８５、２．８４、２．８３、２．８２、２．８１、または２．８０未満のｌｏｇ１０反応時間によって提供され得る。いくつかの例では、作業記憶テストの改善は、少なくとも約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、または０．２０（ｌｏｇ１０、ミリ秒）であり得る。いくつかの例では、作業記憶テストは、約０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または０．０１未満の治療した対象群からのｐ値確率測度を有する。いくつかの例では、作業記憶テストは、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、または０．８の２つの平均値（すなわち、治療対象と未治療対象）の間のコーエン「ｄ値」標準化差を提供し得る。いくつかの例では、視覚的注意テストは、その個々の実施形態の任意の組み合わせによる「ｐ値」及び「ｄ値」（例えば、約０．０１未満のｐ値で、約０．８より大きいｄ値効果量）を提供し得る。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、治療した対象の視覚連合記憶の改善を提供する。いくつかの実施形態では、視覚連合記憶は、Ｃｏｎｇｓｔａｔｅ連続対連合学習テストによって評価され、エラーの数で測定される。視覚連合記憶の改善は、未治療の対象と比較して、治療した対象間で測定できる。いくつかの例では、視覚連合記憶テストは、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、または１０未満の、３０満点のエラースコアによって提供され得る。いくつかの例では、視覚連合記憶テストは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０のエラースコアの改善によって提供され得る。いくつかの例では、視覚連合記憶テストは、約０．５未満の治療した対象群からのｐ値確率測度を有する。いくつかの例では、視覚連合記憶テストは、少なくとも約０．１、０．２、０．３、または０．４の２つの平均値（すなわち、治療対象と未治療対象）の間のコーエン「ｄ値」標準化差を提供し得る。いくつかの例では、視覚連合記憶テストは、その個々の実施形態の任意の組み合わせによる「ｐ値」及び「ｄ値」（例えば、約０．５未満のｐ値で、約０．４より大きいｄ値効果量）を提供し得る。

式Ｉの化合物
驚くべきことに、式Ｉの化合物が認知的に健康な対象の認知機能低下を予防する、及び／またはそれを治療する方法に有用であることがわかった。本明細書に記載の方法、及び使用の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。

本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物は、以下の化学構造：

を有し、ここで、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、水素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、塩素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、フッ素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、臭素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、ヨウ素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、Ｃ_２－６アルケニルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、Ｃ_２－６アルキニルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、３～１０員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、６員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、５員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒは、３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＣＮである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＯＲ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＳＲ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＮＲ^３Ｒ^４である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＣＯＲ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＣＯ_２Ｒ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＳＯ_２Ｒ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は、－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４である。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、水素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、塩素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、フッ素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、臭素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、ヨウ素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、Ｃ_２－６アルケニルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、Ｃ_２－６アルキニルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、３～１０員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、６員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、５員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、３～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＣＮである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＯＲ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＳＲ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＮＲ^３Ｒ^４である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＣＯＲ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＣＯ_２Ｒ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＳＯ_２Ｒ^３である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４である。

存在する場合、各３～１０員カルボシクリル及び３～１０員ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。

いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上のハロゲン置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上のＣ_１－６アルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上のＣ_１－６ハロアルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上のＣ_２－６アルケニル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上のＣ_２－６アルキニル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＣＮ置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＣＦ_３置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＯＲ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＳＲ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＣＯＲ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上のハロゲン置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＣＯ_２Ｒ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＮＲ^５ＣＯＲ^６置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＳＯ_２Ｒ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員カルボシクリルは、１つ以上の－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６置換基で置換されている。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は６員カルボシクリルであり、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は５員カルボシクリルであり、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。

いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－６アルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－６アルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_１－６ハロアルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_２－６アルケニル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のＣ_２－６アルキニル置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＣＮ置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＣＦ_３置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＯＲ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＳＲ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＣＯＲ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＣＯ_２Ｒ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＮＲ^５ＣＯＲ^６置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＳＯ_２Ｒ^５置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、３～１０員ヘテロシクリルは、１つ以上の－ＮＲ^５ＳＯ_６Ｒ^６置換基で置換されている。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は６員カルボシクリルであり、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は５員カルボシクリルであり、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。

存在する場合、各Ｒ^３及びＲ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^３は、水素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^３は、３～７員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^３は、３～７員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^３は、５員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^３は、６員カルボシクリルである。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^４は、Ｃ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^４は、３～７員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^４は、３～７員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^４は、５員カルボシクリルである。いくつかの実施形態にて、Ｒ^４は、６員カルボシクリルである。

存在する場合、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素、及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^５は、水素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^５は、Ｃ_１－６アルキルである。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^６は、水素である。いくつかの実施形態にて、Ｒ^６は、Ｃ_１－６アルキルである。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、水素、ハロゲン、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－ＮＨ_２からなる群から独立して選択される。存在する場合、各３～１０員カルボシクリル及び３～１０員ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、水素、ハロゲン、６員カルボシクリル、６員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－ＮＨ_２からなる群から独立して選択される。存在する場合、各６員カルボシクリル及び６員ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１はハロゲンであり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は－ＯＨであり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は－ＣＮであり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は－ＣＦ_３であり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は－ＮＨ_２であり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１はＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は塩素であり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１は臭素であり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１はフッ素であり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１はヨウ素であり、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は－ＯＨであり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は－ＣＮであり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は－ＣＦ_３であり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は－ＮＨ_２であり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２はＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は塩素であり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２は臭素であり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２はフッ素であり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^２はヨウ素であり、Ｒ^１は、

からなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態にて、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、

からなる群から独立して選択される。

特定の実施形態にて、式Ｉの化合物は、

からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

当業者であれば理解するように、式Ｉの化合物は、示されている構造の任意の立体異性体を含む。すなわち、式Ｉの化合物は、ラセミ混合物を含む。

を有する。

Ｒ^１及びＲ^２の定義は、式Ｉの化合物について提供されるものと同じである。つまり、式Ｉの化合物と式Ｉａの化合物の間の違いは、式Ｉａの化合物の立体化学が解決されていることである。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、以下の化学構造：

に示されるような特定の立体化学を有する。

式Ｉａの化合物は、そのような特定の立体化学を有する場合、「ＵＥ２３４３」または「Ｘａｎａｍｅｍ」とも呼ばれ、ＣＡＳ番号１３４６０１３－８０－６を有する。式Ｉａの化学名（すなわち、ＩＵＰＡＣ名）は、（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－３－イル）（３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンである。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、当業者であれば理解するであろう任意の適切な方法によって調製され得る。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、ＷＯ２０１１１３５２７６に記載されている手順に従って調製することができる。

塩
前記化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調整する、精製する、及び／または取り扱うことが便利または望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，１９７７，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙＡｃｃｅｐｔａｂｌｅＳａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．６６，ｐ１－１９で論じられている。

例えば、化合物がアニオン性である場合、またはアニオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ^－あり得る）、その後、好適なカチオンで塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例には、Ｎａ^＋及びＫ^＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋などのアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ^３＋などの他のカチオンが含まれるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ_４ ^＋）、及び置換アンモニウムイオン（例、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が含まれるが、これらに限定されない。好適な置換アンモニウムイオンの例には、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジンやアルギニンなどのアミノ酸に由来するものが含まれるが、これらに限定されない。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

化合物がカチオン性である場合、またはカチオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、－ＮＨ_２は－ＮＨ_３ ^＋であり得る）、その後、好適なアニオンで塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸を含む、無機酸に由来するものが含まれるが、これらに限定されない。好適な有機アニオンの例としては、２－アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サルチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸を含む有機酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。好適な高分子有機アニオンの例には、タンニン酸及びカルボキシメチルセルロースを含む高分子酸に由来するものが含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなど、別の分子の包含を伴い得る。対イオンは、親化合物における電荷を安定させる、任意の有機または無機部分であり得る。更に、薬学的に許容される塩は、１つを超える荷電原子をその構造内に有しても良い。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有し得る。非薬学的に許容される塩も、薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用であり得るか、または貯蔵または輸送中に有用であり得るため、本開示の範囲内にあることが理解されよう。本明細書で別段の指定がない限り、特定の化合物への言及はその塩も含む。

溶媒和物及び水和物
化合物の対応する溶媒和物を調整する、精製する、及び／または取り扱うことが便利または望ましい場合がある。有機化学及び／または薬化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応するか、またはそれらが沈殿または結晶化される溶媒と複合体を形成できることを理解するであろう。そのような複合体は「溶媒和物」と呼ばれ、本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）及び溶媒のそのような複合体を指す。薬学的に許容される溶媒和物を形成し得る溶媒の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和物が水である場合、溶媒和物は慣習的に「水和物」と呼ばれることがある。特定の実施形態では、薬学的に許容される溶媒和物は、薬学的に許容される水和物である。水和物は、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などであり得る。本明細書で別段の指定がない限り、特定の化合物への言及は、それらの溶媒和物も含む。

プロドラッグ
プロドラッグの形態の化合物を調整する、精製する、及び／または取り扱うことが便利または望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝されると（例えば、ｉｎｖｉｖｏで）、所望の活性化合物を生成する化合物に関する。通常、プロドラッグは不活性であるか、または所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い、投与、または代謝特性を提供し得る。

また、有機化学及び／または薬化学の当業者であれば理解するように、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて、活性化合物、または更なる化学反応により活性化合物を生成する化合物を生成する。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド複合体であり得るか、またはアミノ酸エステル誘導体であり得る。

方法及び使用
本開示は、認知的に健康な対象に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、認知的に健康な対象の認知機能低下を予防する、及び／またはそれを治療する方法を提供する。本開示はまた、認知的に健康な対象の認知機能低下の予防及び／または治療のための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、認知的に健康な対象の認知機能低下の予防及び／または治療のための薬剤の製造で使用することができる。

本開示は、認知的に健康な対象に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、認知的に健康な対象の認知を改善する方法を提供する。本開示はまた、認知的に健康な対象の認知を改善するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、認知的に健康な対象の認知を改善するための薬剤の製造で使用することができる。

本明細書に記載の投与レジメン及び組成物は、本明細書に記載の方法の実施形態または例のいずれにも適用できることが理解されよう。

投与レジメン
本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」とは、治療されている障害もしくは状態の１つ以上の症状をある程度緩和または予防するのに十分な量で投与され、通常、過度の有害な副作用なしに、または副作用プロファイルを低減して所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを指す。その結果は、疾患または状態の徴候、症状、または病因の軽減及び／または緩和、または生物学的システムの他の任意の望ましい変化であり得る。いくつかの実施形態にて、「治療上有効な量」という用語は、認知機能低下に関連する症状の軽減をもたらすのに十分な量で投与される、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを指す。治療上有効な量は、例えば、用量漸増臨床試験を含むがこれに限定されない、日常的な実験によって決定することができる。「治療上有効な量」という語句は、例えば、予防上有効な量を含む。いくつかの実施形態では、予防上有効な量とは、認知低下を予防するのに十分な量である。「有効量」または「治療上有効な量」とは、化合物の代謝の変動、ならびに対象の年齢、体重、全身状態、治療される状態、治療される状態の重症度、及び処方する医師の判断のいずれかによって、対象により異なり得ることを理解されたい。任意の個々の症例における適切な「有効量」または「治療上有効な量」は、当業者によって、日常の実験を使用して決定されてもよい。

本明細書に開示される特定の障害または状態の治療及び／または予防に有効である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの量は、障害または状態の性質に依存し、標準的な臨床技術によって決定することができる。更に、ｉｎｖｉｔｒｏアッセイまたはｉｎｖｉｖｏアッセイを、場合により、最適な投与範囲の同定を助けるために使用することができる。そのような技術は、当業者には公知である。

対象に投与正確な投与量はまた、投与の経路、及び疾患または障害の重篤度に依存し、従事者及び各対象の状況の判断に従って決定されるべきである。例えば、経口投与に適した投与量範囲は一般に、体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラム～１０００ミリグラムの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７５、１００、１５０、または２００（ｍｇ）の１日の総投与量を送達するような量で投与される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、約２００、１５０、１００、７５、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、または１未満（ｍｇ）の１日の総投与量を送達するような量で投与される。１日の総投与量は、これらの上限値及び／または下限値のうちのいずれか２つの間の範囲で提供され得る。例えば、１日の総投与量は、約１と１００ｍｇ、約５と７５ｍｇ、約１０と５０ｍｇ、約１５と４５ｍｇ、または約２０と４０ｍｇの間の量で提供され得る。

いくつかの実施形態にて、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、所定の頻度で対象に投与される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される、投薬レジメンに従って対象に投与される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが１日１回投与される、投薬レジメンに従って対象に投与される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが１日２回投与される、投薬レジメンに従って対象に投与される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが１日３回投与される、投薬レジメンに従って対象に投与される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが１日４回投与される、投薬レジメンに従って対象に投与される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが１日数回投与される、投薬レジメンに従って対象に投与される。いくつかの例にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、約１０ｍｇと３０ｍｇの間、例えば、約２０ｍｇの投与量で１日１回として投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１回当たり約５ｍｇと２０ｍｇの間、例えば１回当たり１０ｍｇの投与量で１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１回当たり約５ｍｇと１５ｍｇの間、例えば１回当たり１０ｍｇの投与量で１日３回投与される。

いくつかの実施形態にて、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、所定の頻度及び／または期間で対象に投与される。例えば、本明細書に記載の任意の実施形態による投与（例えば、頻度）は、約、または少なくとも約１日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、１２か月、２年、または５年の期間であり得る。治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、治療効果が対象に受け取られる限り、継続し得る。

本明細書で使用する場合、「投与する」及び「投与すること」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に導入することを意味するために使用される。投与が治療の目的である場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、認知機能低下の症状時点に、またはその発症後に提供される。この物質の治療的投与は、任意の症状を軽減する、または追加の症状の発生を防ぐのに役立つ。投与が認知機能低下の可能性を予防する、または軽減する目的である場合、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、目に見えるまたは検出可能な症状の前に提供される。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの予防的投与は、その後に生じる症状を軽減するか、または症状が完全に生じる可能性を予防する、もしくは低減するのに役立つ。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、任意の適切な経路によって投与することができる。例えば、経口、局所、経皮、鼻腔内、膣内、直腸内、動脈内、筋肉内、骨内、腹腔内、硬膜外、及び髄腔内が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、経口投与される。

式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、当業者であれば理解するように、対象の空腹状態に対して、対象に投与され得る。例えば、対象は、食事の前、食事中、または食事の後に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与され得る。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、食事の前に対象に投与される（すなわち、対象は空腹状態にある）。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、食事中に対象に投与される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、食事の後に特定の間隔（すなわち、３０分、１時間、２時間、３時間など）で投与される。

組成物
本明細書に記載の方法及び使用に使用するのに適した組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、組成物として提示される。一実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、医薬組成物として提示される。

本開示はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、１つ以上の薬学的に許容される担体、及び任意選択で他の任意の治療成分、安定化剤などとともに含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）とは、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって不当に有害ではないという意味で、薬学的に許容されるものでなければならない。一般に、好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野において既知であり、最終用途に応じて選択される。薬学的に許容される担体は、活性剤及び組成物の他の任意の成分のための希釈剤、分散剤または担体として作用し得る。薬学的に許容される担体はまた、医薬品で一般的に使用される材料を含み得て、多種多様な形態であり得る。例えば、担体は、水、液体または固体の皮膚軟化剤、シリコーンオイル、乳化剤、界面活性剤、溶媒、保湿剤、増粘剤、粉末、噴霧剤などであり得る。

いくつかの実施形態では、化合物は、医薬組成物であり、前記組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。

組成物は、例えば、水（例えば、注射用水）または薬学的に許容される有機溶媒などの溶媒を含み得る。

組成物は、希釈剤、緩衝液、クエン酸、トレハロース、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、甘味料、帯電防止剤、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール））、ならびにキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛、及び他の好適なカチオン）を更に含み得る。

本開示の組成物は、高分子賦形剤／添加剤、または担体、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの誘導体化セルロース、フィコール（ポリマー糖）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、デキストレート（例えば、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、ならびにペクチンも含まれ得る。

本開示による組成物での使用に好適な他の医薬担体、賦形剤、任意成分、及び／または添加剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅ＆ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ”，１９．ｓｕｐ．ｔｈｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ”，５２．ｓｕｐ．ｎｄｅｄ．，ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８）、及び“ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，ＴｈｉｒｄＥｄ．，Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，２０００に列挙されている。

本開示の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、エアロゾル、非経口（腹腔内、静脈内、皮下、または筋肉内注射を含む）または経口投与による肺への吸入に適したものを含む、組成物に調整され得る。

組成物は、好都合にも単位剤形で提供することができ、薬学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。

一般に、組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを液体担体と会合させて溶液または懸濁液を形成することによって、あるいは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、固体、任意選択で粒子状生成物を形成するのに適した製剤成分と会合させ、次に必要に応じて、生成物を所望の送達形態に成形することによって調製される。

いくつかの実施形態では、組成物は、経口送達用に調整される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、ドロップ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であり得る。経口投与される組成物は、１つ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーン油またはチェリーなどの香味剤；着色剤；及び保存剤を含有して、薬学的に美味な調製物を提供することができる。更に、錠剤または丸剤の形態では、組成物は、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせるために被覆されてもよく、それにより長期間にわたって持続作用を提供する。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは、医薬品グレードであることが好ましい。本明細書に記載の経口組成物は、約１重量％～約９５重量％の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有することができ、経口組成物は、１日１、２、３、４、５回またはそれ以上投与され得る。本明細書に記載の経口組成物は、少なくとも約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０重量％の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み得る。本明細書に記載の経口組成物は、約９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、または５重量％未満の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み得る。本明細書に記載の経口組成物は、これらの上限値及び／または下限値のうちのいずれか２つによって提供される範囲の重量％、例えば約５と２０重量％の間の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み得る。

いくつかの実施形態では、組成物は、非経口送達用に調整される。例えば、一実施形態では、組成物は、注射前の水性ビヒクル中での再構成に適した、無菌、凍結乾燥、結晶化、または非晶質組成物であり得る。

一実施形態では、非経口投与に適した組成物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの無菌水性調製物を都合よく含み、これは、例えば、レシピエントの血液と等張になるように調製することができる。

吸入によるエアロゾルとしての投与に適した医薬組成物も提供される。これらの製剤は、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの溶液、または懸濁液を含む。所望の製剤を小さなチャンバーに入れて、噴霧させることができる。噴霧は、圧縮空気または超音波エネルギーによって達成されて、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、複数の液滴または固体粒子を形成することができる。

以下に論じられるように、本開示の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、例えば、１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与され得る。したがって、いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、１つ以上の薬学的に許容される担体、及び１つ以上の追加の薬学的活性剤、例えば追加の認知機能増強剤を含む。

一般に、組成物は、治療上有効な量である量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態にて、治療上有効な量は、単回投与によって提供される。いくつかの実施形態にて、治療上有効な量は、治療過程の一部として投与される１つ以上の投与、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２７を超える投与によって提供される。

当業者であれば、組成物中に存在する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの量が、組成物に存在する他の成分、所望の効果などに応じて変化することを理解するであろう。いくつかの実施形態にて、組成物は、約０．００１～１０００ｍｇ／ｍＬ、０．０１～５００ｍｇ／ｍＬ、０．１～５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。いくつかの実施形態にて、組成物は、約１～９９ｗｔ％、１～９０ｗｔ％、１～８５ｗｔ％、１～８０ｗｔ％、１～７５ｗｔ％、１～７０ｗｔ％、１～６５ｗｔ％、１～６０ｗｔ％、１～５５ｗｔ％、１～５０ｗｔ％、１～４５ｗｔ％、１～４０ｗｔ％、１～３５ｗｔ％、１～３０ｗｔ％、５～９９ｗｔ％、１０～９９ｗｔ％、１５～９９ｗｔ％、２０～９９ｗｔ％、２５～９９ｗｔ％、３０～９９ｗｔ％、３５～９９ｗｔ％、４０～９９ｗｔ％、４５～９９ｗｔ％、５０～９９ｗｔ％、５４～９９ｗｔ％、６０～９９ｗｔ％、６５～９９ｗｔ％、７０～９９ｗｔ％、７５～９９ｗｔ％、８０～９９ｗｔ％、８５～９９ｗｔ％、９０～９９ｗｔ％、５～９０ｗｔ％、２０～８０ｗｔ％、３０～７０ｗｔ％、または４０～６０ｗｔ％の間の濃度の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、更なる治療薬と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態にて、本明細書に記載の方法及び使用はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに加えて、１つ以上の物質を対象に同時投与することに関する。「同時投与する」という用語は、少なくとも２つの化合物のそれぞれが、生物学的活性または効果のそれぞれの期間が重複する時間枠の間に投与されることを示す。したがって、この用語には、化合物の連続投与及び同じ時間の投与が含まれる。化合物の投与と同様に、複数の物質の同時投与は、治療目的及び／または予防目的で使用できる。複数の物質または化合物を同時投与する場合、２つ以上の物質の投与経路は同じである必要はない。本明細書に記載の方法及び使用の範囲は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時投与され得る物質（複数可）の同一性によって制限されない。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む組成物は、認知機能低下を患っている、その症状を発症している、もしくはそれを患うリスクがある対象の症状を緩和、軽減、予防、もしくは除去することができる、液体または他の物質と同時投与することができる。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時投与できる液体の種類は、細菌感染症を患っている、その症状を示している、またはそれを患うリスクがある特定の対象を取り巻く状況によって特定されるべきである。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと同時投与され得る液体には、電解質及び／または水、塩化ナトリウムや重炭酸ナトリウムなどの塩溶液、ならびに全血、血漿、血清、血清アルブミン、及びコロイド溶液が含まれるが、これらに限定されない。

組成物は、食品または飲料であり得るか、または食品または飲料に提供され得る。組成物は、犬または猫用食品などの動物用薬品であり得る。組成物は、飼料添加物、サプリメント、または医療食品であり得る。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、食品及び飲料内に取り込まれ得る。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、セルロース、メチルセルロース、デキストロース、シクロデキストロース、シクロデキストリン、マルチトール、及び繊維などの担体上に、含浸、混合、乳化、噴霧、またはコーティングすることができる。送達はまた、バイオアベイラビリティ、吸収、及び有効性を改善するために、医薬品分野で既知の様々な界面活性剤、脂質、複合体、溶媒、及び共溶媒の医薬品送達システムによって強化され得る。本明細書で使用する場合、「食品」または「食品製品」という用語は、サプリメント、スナック（甘くて味がよい）、ココア含有食品、香料、飲料、動物の健康と栄養に使用されるサプリメントを含む、栄養補助食品及び製剤を含む。得られる食品に望まれる追加の成分は、工程の任意の時点で追加することができる。

本開示は、有効成分として単独で、または他の有効成分と組み合わせて、式Ｉの１つ以上の化合物を含む、食品を含む。

いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、食品が提供される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、栄養補助食品、または飼料添加物製品が提供される。いくつかの実施形態にて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、飲料が提供される。

化合物の投与は、用途及び対象に応じて様々な形態で提供され得ることが理解されよう。

概要：材料及び方法
式Ｉａの化合物を含む製剤は、認知機能低下の予防及び／または治療、または認知能力の改善での使用を評価するために、ヒト対象で試験した。

本明細書に記載されている式Ｉａの化合物は、国際特許第ＷＯ２０１１１３５２７６号に記載されている手順に従って合成及び特徴付けられた。

式Ｉａの化合物は、ＵＥ２３４３または（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－３－イル）（３－ヒドロキシ－３－（ピリミジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンとしても知られている。Ｘａｎａｍｅｍ（商標）には、有効成分として式Ｉａの化合物が含まれている。

この試験は、１日当たり２０ｍｇのＸａｎａｍｅｍ（商標）が、ベースライン（０週目）から２、４、６、８、１０、１２週目（処置終了）、及び１６週目（フォローアップ）までの間、健康な高齢の対象のパフォーマンスを向上させる可能性があるか、またはどの程度向上させ得るかを、ＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙの変化として測定することを目的として実施した。４２人の対象が無作為に抽出され、３０人の対象が１日１回２０ｍｇのＸａｎａｍｅｍ（商標）を受け、１２人の対象が１日１回対応するプラセボを受けた。

スクリーニング来所及び安全来所（６週目及び１０週目）を除く、各来所について、対象は、少なくとも１０時間絶食して、実験施設に来た。対象は、投与前の血液試料をすべて採取された後、実験施設でＸａｎａｍｅｍ（商標）を摂取した。Ｘａｎａｍｅｍ（商標）は食事開始から３０分後に摂取した。実験以外の来所日には、対象は毎朝同じ時間にＸａｎａｍｅｍ（商標）を食事と一緒に摂取した（食事の開始から３０分後）。

１カプセルのＸａｎａｍｅｍ（商標）、または対応するプラセボを、ベースライン（０週目）から処置終了（１２週目）までの合計１２週間、対象に、１日１回約２００ｍＬの温水と朝の食事とともに、経口投与した。

Ｘａｎａｍｅｍ（商標）は、緑色とクリーム色のサイズ３のＣｏｎｉ－Ｓｎａｐ形状のゼラチンカプセルに、２０ｍｇの用量の賦形剤ブレンドとして調製された。試験で使用した２０ｍｇのＸａｎａｍｅｍ（商標）とプラセボの成分、及びそれらの含有量と重量／重量％を、表１と表２にそれぞれ示す。

Ｘａｎａｍｅｍ（商標）とプラセボの配合

対象の認知能力を改善する１日１回２０ｍｇのＸａｎａｍｅｍ（商標）の有効性を評価するために、対象者のＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙをベースライン（０週目）、２、４、及び８週目、ならびに１２週目（処置終了）及び１６週目（フォローアップ）で確認した。

ＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙには、検出テスト、同定テスト、ワンカード学習テスト、ワンバック作業記憶テスト、及び連続対連合学習テスト（ＣＰＡＬ、対連合学習）が含まれていた。

検出テスト
Ｃｏｇｓｔａｔｅ検出テストは単純な反応時間の測定であり、精神運動機能の有効な評価を提供することが示されている。このテストでは、対象はイベント（コンピューター画面の中央に表向きになっているカードが表示される）を検出するとすぐに「はい」の応答キーを押した。ソフトウェアは、各イベントを検出するために応答時間を測定した。

同定テスト
Ｃｏｇｓｔａｔｅ同定テストは、選択反応時間の測定であり、視覚的注意の有効な評価を提供することが示されている。このテストでは、コンピューター画面の中央でイベント（カードが表向きになる）が発生し、このイベントがあらかじめ定義された不変の基準（つまり、カードの色は赤か？）を満たしているかどうかについて対象は「はい」または「いいえ」で判断した。ソフトウェアは、各応答の速度と精度を測定した。

ワンカード学習テスト
ワンカード学習テストは、パターン分離モデルの中での視覚的な学習を評価する、連続的な視覚認識学習テストである（Ｙａｓｓａｅｔａｌ．，２０１０）。パターン分離モデルの理論モデルでは、新しい記憶が干渉を受けずに迅速に保存できるように、情報が、直交しかつ異なる重複しない表現で編成されると規定している。ワンカード学習テストは、学習及び記憶の有効なテストであることが示されている。

このテストでは、参加者は画面中央のカードに注目し、「このテストで、以前にこのカードを見たことがありますか？」という質問に答えた。答えが「はい」の場合、参加者は「はい」ボタンを押すように指示され、そうではなく、答えが「いいえ」の場合、参加者は「いいえ」ボタンを押すように指示された。一般的なトランプが表示された（ジョーカーカードなし）。

このテストでは、山札から６枚のカードが無作為に引き出され、テスト全体を通して繰り返された。これらの４枚のカードの間には、誤答選択肢（非再現カード）が差し入れられていた。テストは５０回の試行で終了し、予期せぬ正答のあとの試行の再スケジューリングは行わなかった。このテストの主な達成度の指標は正答率（正確さ）であり、アークサイン平方根変換を用いて正規化された。

ワンバック作業記憶テスト
Ｃｏｇｓｔａｔｅワンバック記憶テストは、作業記憶の有効な測定である。このテストでは、対象はコンピューター画面の中央に１つの刺激を見せられた（カードが上向きになる）。対象は、現在のカードが直前の試行で見たカードと一致するかどうかについて「はい」または「いいえ」を決定した。ソフトウェアは、各応答の速度と正確さを測定した。

連続対連合学習テスト（ＣＰＡＬ、対連合学習）
連続対連合学習テストは、視覚的連合記憶の測定であり、十分に検証された対連合学習パラダイムを使用する。このパラダイムでは、対象はコンピューター画面上の多数のアメーバ状の図形の位置を学習する必要がある。

このテストは、いくつかの青で塗りつぶされた円で取り囲まれている、画面の中央に表示された１つのアメーバ状の図形からなる。２つを除くすべての青い球の下にはアメーバ状の図形があり、そのうちの１つは画面中央のものと一致し、残りの２つの円は誤答選択肢だった。テストの提示段階では、記憶されるべきパターンと位置の関連性がすべて、コンピューター画面に同時に表示された。

５秒後に、中央の場所にパターンが表示され、対象が、同じパターンを含む周辺の場所にタッチするように合図される。この工程は、参加者がすべてのパターンと位置の関連付けを確認するまで続いた。学習段階は、すべての周辺部が青い球体として表示されたことを除いて、提示段階で示されたものと同じテスト表示で始まった。提示段階で示されたパターンの１つは、中央の位置で提示された。このパターンの提示により、対象は、青い球の下に同じパターンが隠されている周辺の場所を選択する必要があった。この工程は、各パターンの正しい位置が見つかるまで続いた。

セット内のすべてのパターンについて正しい場所を見つけることを、学習試行として定義した。学習試験は６回行われた。このテストでは、１０～３０分の遅延の後、１回の遅延試行想起条件が利用可能だった。ソフトウェアは、各動作をエラーまたは正しい動作として記録した。

ＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙのタイミング
ＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙのタイミングを表３に示す。

認知機能結果の測定値
使用する認知機能テストはそれぞれ複数の結果の測定値をもたらすが、Ｃｏｇｓｔａｔｅの研究により、臨床試験における認知機能の変化を検出するために最適な一連の測定値が、グループレベルと個人レベルの両方で特定された。

認知テストごとに、実験ごとのエラー率を最小限に抑えるために、ｂａｔｔｅｒｙ内の各テストから１つの結果測定値が選択された。次の理由により、各結果の測定値が変化の検出に最適であることが示されたため、選択された。
－床効果や天井効果の確率が低く、可能なパフォーマンス値の範囲に制約がないデータ分布から抽出されていること。
－正規分布、または適切な数学的変換（例えば、１０進対数、またはアークサイン）を用いて正規分布に補正できる分布から抽出されていること。

使用したテストの結果の測定値を表４にまとめる。

ＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙに含まれるテストのそれぞれの結果を以下に記載する。

実施例１：検出テスト
プラセボ対象群と比較して、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象群は、精神運動機能の改善を示した。これは、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象のパフォーマンスの改善された速度によって示される。これは、対象による正しい応答の対数_１０変換反応時間によって測定した。

検出テストのテストスコアは、すべての対象について図１Ａの（１）と（２）、すべての女性対象について図１Ｂの（１）と（２）、及びすべての男性対象について図１Ｃの（１）と（２）に示す。治療群による来所での検出テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を、図１Ｄに示している。

実施例２：同定テスト
プラセボ対象群と比較して、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象群は、視覚的注意の改善を示した。これは、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象のパフォーマンスの改善された速度によって示される。これは、対象による正しい応答の対数_１０変換反応時間によって測定した。

同定テストのテストスコアは、すべての対象について図２Ａの（１）と（２）、すべての女性対象について図２Ｂの（１）と（２）、及びすべての男性対象について図２Ｃの（１）と（２）に示す。治療群による来所での同定テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を、図２Ｄに示している。

実施例３：ワンカード学習テスト
プラセボ対象群と比較して、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象群は、８週目に改善された視覚学習を示した。これは、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象の８週目のパフォーマンスの精度の向上によって示され、対象による正答率のアークサイン変換によって測定した。

ワンカード学習テストのテストスコアは、すべての対象について図３Ａの（１）と（２）、すべての女性対象について図３Ｂの（１）と（２）、及びすべての男性対象について図３Ｃの（１）と（２）に示す。治療群による来所でのワンカード学習テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を、図３Ｄに示している。

実施例４：ワンバック作業記憶テスト
プラセボ対象群と比較して、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象群は、作業記憶の改善を示した。これは、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象のパフォーマンスの著しく改善された速度によって示される。これは、対象による正しい応答の対数_１０変換反応時間によって測定した。

ワンバック作業記憶テストのテストスコアは、すべての対象について図４Ａの（１）と（２）、すべての女性対象について図４Ｂの（１）と（２）、及びすべての男性対象について図４Ｃの（１）と（２）に示す。治療群による来所での１つ前の作業記憶テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を、図４Ｄに示している。

実施例５：連続対連合学習テスト
プラセボ対象群と比較して、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象群は、海馬に依存する学習及び記憶の改善を示した。これは、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象のパフォーマンスの改善によって示される。これは、対象による関連付けを覚えているエラー数によって測定した。

連続対連合学習テストのテストスコアは、すべての対象について図５Ａの（１）と（２）、すべての女性対象について図５Ｂの（１）と（２）、及びすべての男性対象について図５Ｃの（１）と（２）に示す。治療群による来所での連続対連合学習テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を、図５Ｄに示している。

実施例６：連続対連合学習－遅延テスト
プラセボ対象群と比較して、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象群は、海馬に依存する学習及び記憶の改善を示した。これは、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）を投与された対象のパフォーマンスの改善によって示される。これは、対象による遅延後の関連付けを覚えているエラー数によって測定した。

連続対連合学習－遅延テストのテストスコアは、すべての対象について図６Ａの（１）と（２）、すべての女性対象について図６Ｂの（１）と（２）、及びすべての男性対象について図６Ｃの（１）と（２）に示す。治療群による来所での連続対連合学習－遅延テストの結果の平均（＋ＳＤ）をプロットした直線を、図６Ｄに示している。

実施例７：ＣｏｇｓｔａｔｅＴｅｓｔＢａｔｔｅｒｙの結論
注意及び作業記憶をそれぞれ測定する、同定テストとワンバックテストのパフォーマンスの速さにおいて、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）２０ｍｇの１２週間の処置は、プラセボと比べて統計的に有意で大きな効果（＞０．６）が見られた。これらのプラスの効果は、１２週目（ＥＯＴ）と、それ以前のベースライン後の評価時点の両方で明らかだった。合わせて、これらから、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）２０ｍｇはプラセボと比較して、認知機能に有益な効果があり、それは、健康な高齢の対象の長期的なパフォーマンスの低下を低減または予防することを含む。更に、このことは、精神運動速度を測定する検出テストのデータでも明らかだった。Ｘａｎａｍｅｍ（商標）２０ｍｇのプラスの効果は、８週目に明らかだった。これは、感度分析のすべての時点でＸａｎａｍｅｍ（商標）２０ｍｇに有利な効果量が明らかであったため、少なくとも部分的には、ベースラインでの性能差が原因である可能性がある。

データの他の統計的に有意な差は、連続対連合学習テストの結果でもＸａｎａｍｅｍ（商標）２０ｍｇを支持した。効果量の差も、感度分析の４週目にＸａｎａｍｅｍ（商標）２０ｍｇを支持した。全体として、ワンカード学習及び連続対連合の結果の効果量（ＥＳ）データは、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）２０ｍｇを支持する傾向があった。

重要なことに、この実験の１２週間にわたってプラセボと比較した場合、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）２０ｍｇによる処置に関連して、認知機能のいかなる点でも全身的な障害の証拠は観察されなかった。

実施例８：薬物動態
実験の初回投与の３～５時間後の平均Ｘａｎａｍｅｍ（商標）血漿中濃度は、１６９ｎｇ／ｍＬだった。トラフと３～５時間後の濃度は、２、４、及び８週目で一定であり、２週目までに定常状態が達成されたことを示している。２、４、及び８週目の平均トラフ濃度は、８９、７３、及び７８ｎｇ／ｍＬであり、３～５時間後の平均濃度は、２、４、及び８週目それぞれで３５３、３３１、及び３３０ｎｇ／ｍＬだった。

ＥＯＴ来所時に採取された４つのＣＳＦ試料の血漿中濃度に対するＸａｎａｍｅｍ（商標）ＣＳＦ中濃度の比率は、０．０２８～０．４２１の範囲だった。ＣＳＦ中濃度の範囲は、対応する血漿中濃度の１１．６～１２６ｎｇ／ｍＬと比較して、３．４８～６．２５ｎｇ／ｍＬだった。

Ｘａｎａｍｅｍ（商標）の薬物動態は、一次吸収及び一次排出を伴う１コンパートメントモデルを使用して十分に説明された。このモデルでは、体重のみがＰＫに影響を与える共変量として同定され、Ｘａｎａｍｅｍ（商標）のＰＫは、健康なボランティア、アルツハイマー病患者、及び健康な高齢な対象の間で一貫していることが確認された。結果を図７に示す。

本開示の広範な一般的範囲から逸脱することなく、多数の変形及び／または修正が、上記の実施形態に対して行われ得ることは、当業者に理解されよう。したがって、本実施形態は、すべての点で例示的であり、限定的ではないと見なされるべきである。

Claims

認知的に健康な対象に、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、

ここで、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群から独立して選択され、
Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される、前記認知的に健康な対象の認知機能低下を予防する、及び／またはそれを治療する方法。
認知的に健康な対象に、治療上有効な量の式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、

ここで、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群から独立して選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される、前記認知的に健康な対象の認知機能低下を予防する、及び／またはそれを治療する方法。
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－ＮＨ_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、存在する場合、各３～１０員カルボシクリル及び３～１０員ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る、請求項１または請求項２に記載の方法。
Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、６員カルボシクリル、６員ヘテロシクリル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－ＮＨ_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、存在する場合、各６員カルボシクリル及び６員ヘテロシクリルは、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＮＨ_２、及びＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ^２は、

からなる群から独立して選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物は、

からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物は、

である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉａの化合物は、

である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
前記認知的に健康な対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する別の診断された疾患を患っていない、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
前記認知的に健康な対象は、認知機能低下のリスクが増加する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
前記認知機能低下のリスクの増加は、脳卒中のリスクの増加、認知機能低下に関連する遺伝子マーカーの存在、認知機能低下の家族歴、認知機能に関連する環境要因、認知機能低下に関連する社会的要因、認知機能低下に関連する外的要因、及び治療処置に関連する副作用からなる群から選択される危険因子によって提供される、請求項１０に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、前記治療した対象の改善された認知能力を提供する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
前記治療した対象の改善された認知能力は、認知試験によって測定可能である、請求項１２に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、前記治療した対象の精神運動機能の改善を提供する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
前記精神運動機能の改善は、運動機能の少なくとも部分的な回復である、請求項１４に記載の方法。
前記精神運動機能の改善は、単純反応時間の改善によって提供される、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、前記治療した対象の視覚的注意の改善を提供する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
前記視覚的注意の改善は、選択保持時間の改善によって提供される、請求項１７に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、前記治療した対象の学習及び記憶の改善を提供する、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
前記学習及び記憶の改善は、視覚認識学習の改善によって提供される、請求項１９に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、前記治療した対象の作業記憶の改善を提供する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの投与は、未治療の対象と比較して、前記治療した対象の視覚連合記憶の改善を提供する、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記認知的に健康な対象は、加齢性認知機能低下を有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
前記認知的に健康な対象は、少なくとも４０歳である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
前記認知的に健康な対象は、低ＩＱである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
前記認知的に健康な対象は、約１歳と約２０歳の間である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
前記認知的に健康な対象は、男性である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、約２０～４０ｍｇの式Ｉの１日の総投与量を送達するような量で投与される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１日１回の単回投与または１日２回の投与として投与される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、１回当たり１０ｍｇとして１日２回投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、経口投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、食物と一緒に投与される、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であり、

ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択され、
認知的に健康な対象の認知機能低下の予防及び／または治療のための薬剤の製造での使用である、前記使用。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉａの化合物であり、

ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３３に記載の使用。
前記式Ｉａの化合物は、

である、請求項３４に記載の使用。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であり、

ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択され、
認知的に健康な対象の認知機能低下の予防及び／または治療のための使用である、前記使用。
前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式Ｉａの化合物であり、

ここで、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^３、－ＳＲ^３、－ＮＲ^３Ｒ^４、－ＣＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^３、－ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、－ＮＲ^３ＣＯＲ^４、－ＳＯ_２Ｒ^３、－ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、及び－ＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、水素、Ｃ_１－６アルキル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
各３～１０員カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、３～７員カルボシクリル、及び３～７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、または水素、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＣＯＲ^５、－ＣＯ_２Ｒ^５、－ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５ＣＯＲ^６、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、及び－ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、各Ｒ^５及びＲ^６は、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３６に記載の使用。
前記式Ｉａの化合物は、

である、請求項３７に記載の使用。