JP2023550654A - 神経変性障害の治療のためのｃｙｐ４６ａ１阻害剤としての４－フルオロ－（４－（４－ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン誘導体および類似化合物 - Google Patents

神経変性障害の治療のためのｃｙｐ４６ａ１阻害剤としての４－フルオロ－（４－（４－ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン誘導体および類似化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、神経変性障害、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害、ならびにけいれん；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症など；精神障害、例えば、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、妄想性障害、統合失調感情性障害、およびうつ病などの治療のためのＣＹＰ４６Ａ１阻害剤としての式（Ｉ）の４－フルオロ－（４－（４－ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン誘導体および類似化合物に関する。例示的な化合物は、例えば、（４－フルオロ－４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピ リミ ジン－４－イル）ピ リ ジン－３－イル）メタノン（実施例３、化合物１）である。TIFF2023550654000297.tif5949

Description

関連出願
本出願は、２０２０年１１月２５日に出願された米国仮出願第６３／１１８，２９１号の利益および優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＣＹＰ４６Ａ１は、コレステロールをＮ－メチル－Ｄ－アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の陽性アロステリック調節因子である２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール（２４－ＨＣ）へと変換する酵素コレステロール２４－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ４６Ａ１およびＣＨ２４Ｈとしても知られる）をコードする脳内に発現する遺伝子である。ＣＹＰ４６Ａ１阻害剤による脳内の２４－ＨＣ産生の阻害は、てんかんおよび自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）などのＮＭＤＡ機能亢進に関連する神経学的疾患、または多発性硬化症（ＭＳ）などの２４－ＨＣレベルの上昇に関連する疾患において、グルタミン酸作動性過剰活性化を負に調節することができる。ＣＹＰ４６Ａ１阻害剤はまた、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、脳梗塞、外傷性脳損傷、緑内障、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患の有望な治療薬であり得るという知見が示唆されている。本開示は、ＣＹＰ４６Ａ１を調節（例えば、阻害）することができる化合物を提供する。
本明細書で提供されるのは、ＣＹＰ４６Ａ１阻害剤として作用する化合物およびその使用方法である。本明細書に開示される化合物は、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関連する疾患、例えば、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症）、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害（例えば、統合失調症および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ））、ならびにけいれんを治療するための治療薬として有用である。
第１の態様では、本開示は、ＣＹＰ４６Ａ１阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物、
Figure 2023550654000002
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、および５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１が、必要に応じて、１～４個のＲ４で置換され、
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し得るか、またはＲａおよびＲｂが、一緒になってオキソであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲｃおよびＲｅが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成し得るか、またはＲｄおよびＲｆが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成し得、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ３が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ａが、５～６員窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｂが、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、または２であり、
但し、ｎが０である場合、Ｒ１が、４－シアノフェニルまたは４－トリフルオロメチルフェニルではない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550654000003
またはその薬学的に許容される塩ではない。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550654000004
またはその薬学的に許容される塩ではない。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａ－１の化合物、
Figure 2023550654000005
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000006
であり、式中、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルであり、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｑは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000007
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000008
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000009
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000010
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000011
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000012
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000013
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000014
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000015
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000016
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000017
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、アゾシニル、ジチアジニル、またはオキサジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、または４－ピリミジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000018
であり、式中、各Ｘが、独立して、ＣＨまたはＮであり、ＣＨのＨが、１～４個のＲ４で置換され、各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルであり、各Ｒ５が、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000019
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000020
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000021
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000022
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000023
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000024
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000025
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000026
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000027
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000028
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換３～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換３～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、チオモルホリン、またはジチアンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000029
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ｑは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ＣｌまたはＦである。
いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒａは、メチルであり、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒａは、－ＯＨであり、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ＲａおよびＲｂは、一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ＲａおよびＲｂは、両方ともＨである。
いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。
いくつかの実施形態で、ｐは、１であり、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｐは、１であり、Ｒｃは、メチルであり、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｐは、１であり、ＲｃおよびＲｅは、Ｈであり、ＲｄおよびＲｆは、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成する。いくつかの実施形態では、ｐは、１であり、ＲｄおよびＲｆは、Ｈであり、ＲｃおよびＲｅは、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成する。
いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、０であり、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｆは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000030
であり、式中、各Ｒ６は、独立して、ＮまたはＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、ＨまたはＲ２であり、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、最大２個のＲ６は、Ｎであり得、Ｒ６の他の出現は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000031
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000032
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000033
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000034
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000035
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000036
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000037
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000038
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチオゾリルである。いくつかの実施形態では、Ａは、ピリジニルオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルである。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023550654000039
であり、式中、各Ｒ７は、独立して、ＮまたはＣＨであり、最大２個のＲ７は、Ｎであり得、Ｒ７の他の出現は、ＣＨであり、ＣＨの水素は、Ｒ３で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023550654000040
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023550654000041
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１～９８、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１、４～７、９、１１、１３～１５、１８～２０、２２～２４、２６、２８～２９、３１～３５、３８～３９、４３、４６～４７、５１～５２、５４～５５、および５７からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１０、１２、１６～１７、２１、２５、２７、３０、３６～３７、４０～４２、４４、４８～５０、および５３からなる群から選択される。
第２の態様では、本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。
第３の態様では、本開示は、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害を治療または予防することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、治療有効量の本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の薬学的組成物を、対象に投与することを含み、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、神経変性障害、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害、ならびにけいれんからなる群から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、てんかんである。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、発達性およびてんかん性脳症である。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、精神障害である。いくつかの実施形態では、精神障害は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、妄想性障害、統合失調感情性障害、およびうつ病からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、けいれんである。
第４の態様では、本開示は、対象においてＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害を治療または予防することにおいて使用するため、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩、あるいは本開示の薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、神経変性障害、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害、ならびにけいれんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物は、神経変性障害を治療または予防するのに使用するためのものである。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物は、てんかんを治療または予防するのに使用するためのものである。
いくつかの実施形態では、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物は、発達性およびてんかん性脳症を治療または予防するのに使用するためのものである。
いくつかの実施形態では、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物は、精神障害を治療または予防するのに使用するためのものである。いくつかの実施形態では、精神障害は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、妄想性障害、統合失調感情性障害、およびうつ病からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物は、けいれんを治療または予防するのに使用するためのものである。
第５の態様では、本開示は、対象においてＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造における、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、神経変性障害、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害、ならびにけいれんからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、てんかんである。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、発達性およびてんかん性脳症である。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、精神障害である。いくつかの実施形態では、精神障害は、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、妄想性障害、統合失調感情性障害、およびうつ病からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、けいれんである。
本開示は、ＣＹＰ４６Ａ１阻害剤である化合物を提供する。本開示の化合物は、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症）、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害（例えば、統合失調症および自閉症スペクトラム障害）、ならびにけいれんを治療するための治療薬として有用である。
一般的な定義
「本明細書」という用語は、本出願全体を意味する。
本明細書で別途定義されない限り、本出願で使用される科学用語および技術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化合物、組成物および方法に関連して使用される術語は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
本開示の異なる態様および本明細書の異なる部分の下に記載されるものを含む（実施例にのみ記載される実施形態を含む）、本明細書に記載される実施形態のいずれも、明示的に否認されない限り、または不適切でない限り、本開示の１つまたは１つより多くの他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。実施形態の組み合わせは、複数の従属項の範囲を介して請求されるそれらの特定の組み合わせに限定されない。例えば、別の特許請求の範囲に従属する任意の特許請求の範囲は、同じ基本特許請求の範囲に従属する任意の他の特許請求の範囲に見出される１つまたは１つより多くの制限を含むように修正され得る。要素がリストとして提示される場合、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群フォーマットで、要素の各サブグループも開示され、任意の要素をグループから削除することができる。
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語句、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、述べられている整数（または構成要素）または整数の群（または構成要素）を包含することを意味するが、任意の他の整数（または構成要素）または整数の群（または構成要素）の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。
本明細書を通して、組成物が特定の成分を有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）（またはその変形）として記載される場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的になるか、またはそれらからなり得ることが企図される。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセスステップを有する（ｈａｖｉｎｇ）、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載される場合、プロセスはまた、列挙された処理ステップから本質的になるか、またはそれからなり得る。さらに、本明細書に記載される組成物および方法が動作可能なままである限り、ステップの順序または特定の動作を実行する順序は、重要ではないことを理解されたい。さらに、２つまたは２つより多くのステップまたはアクションを同時に実行することができる。
本明細書で使用される「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが、これらに限定されない」を意味する。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含むが、これらに限定されない」は、互換的に使用される。したがって、これらの用語は、述べられている整数（または構成要素）または整数の群（または構成要素）を包含することを意味するが、任意の他の整数（または構成要素）または整数の群（または構成要素）の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味し、それは、部分的には、その値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。
要素を記載する文脈（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）における、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに同様の指示対象の使用は、本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書で使用される「または」という用語は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、「および／または」を意味すると理解されるべきである。
本明細書における値の範囲の言及は、本明細書中に別段の指示がない限り、単に、範囲に含まれる終点を含む各別の値を個々に参照する簡略方法として機能することを意図しており、各別の値は本明細書に個別に言及されているかのように、本明細書に組み入れられる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよびすべての例、または例示的な用語（例えば、「～など」）の使用は、単に実施形態をよりよく示すことを意図しており、別段の記載がない限り、特許請求の範囲の範囲の限定を提示するものではない。本明細書中のいかなる文言も、不可欠なものとして、特許請求されない要素を示すとして解釈されるべきではない。
本出願で言及されるすべての刊行物、特許および公開特許出願は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書が、その特定の定義を含めて優先される。さらに、先行技術に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲の任意の１つまたは１つより多くから明示的に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に既知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていない場合でも除外され得る。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、いかなる理由でも、任意の請求項から除外され得る。
化学物質定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に記載されている。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，の内表紙に従って識別され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているように定義される。加えて、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の機能部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書に記載される化合物は、１つまたは１つより多くの不斉中心を含有することができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であってもよく、あるいはラセミ混合物および１つまたは１つより多くの立体異性体が豊富な混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体、例えば、立体異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、および代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物をさらに包含する。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、互いの非重畳性鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合され、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ－およびＳ－配列決定規則、または分子が偏光平面を回転させ、右旋性または左旋性として指定される様式（すなわち、それぞれ、（＋）または、（－）－異性体として）によって記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれている。
本明細書で使用される場合、純粋な鏡像異性体化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体過剰において）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態の鏡像異性体過剰である。「鏡像異性体的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が鏡像異性体の７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超を含むことを意味する。特定の実施形態では、重量は、化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づいている。本明細書で使用される場合、「ジアステレオ異性純度」という用語は、示される化合物およびそのジアステレオ異性体の総量のパーセンテージとして表される、示される絶対立体化学を有する化合物の量を指す。「ジアステレオ異性体的に純粋な」という用語は、化合物がジアステレオ異性体の７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超を含むことを意味する。ジアステレオ異性および鏡像異性純度を決定する方法は、当該技術分野において周知である。ジアステレオ異性純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など、化合物とそのジアステレオ異性体とを定量的に区別することができる任意の分析方法によって決定することができる。
本明細書に提供される組成物において、鏡像異性体的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分とともに存在することができる。例えば、鏡像異性体的に純粋なＲ－位置／中心／炭素化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性体的に純粋なＲ－化合物を含むことができる。実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性体的に純粋なＲ－化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ－化合物、および最大で約５重量％のＳ－化合物を含むことができる。例えば、鏡像異性体的に純粋なＳ－化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性体的に純粋なＳ－化合物を含むことができる。実施形態では、そのような組成物中の鏡像異性体的に純粋なＳ－化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ－化合物、および最大で約５重量％のＲ－化合物を含むことができる。特定の実施形態では、活性成分は、ほとんどまたはまったく賦形剤または担体を用いず製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「ジアステレオ異性純度」という用語は、示される化合物およびそのジアステレオ異性体の総量のパーセンテージとして表される、示される絶対立体化学を有する化合物の量を指す。「ジアステレオ異性体的に純粋な」という用語は、化合物がジアステレオ異性体の７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超を含むことを意味する。ジアステレオ異性および鏡像異性純度を決定する方法は、当該技術分野において周知である。ジアステレオ異性純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など、化合物とそのジアステレオ異性体とを定量的に区別することができる任意の分析方法によって決定することができる。
値の範囲が列挙されている場合、範囲内の各値およびサブ範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
以下の用語は、以下に提示される意味を有することを意図し、本開示の明細書および意図される範囲を理解するのに有用である。また、本明細書に記載される場合、本明細書に定義される部分のいずれかが、様々な置換基で置換され得、それぞれの定義が、以下に記載されるように、そのような置換された部分をそれらの範囲内に含むことが意図されることも理解されたい。別段の明記がない限り、「置換」という用語は、以下に記載されるように定義されるものとする。「基」および「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換性があるとみなすことができることをさらに理解すべきである。
「アルキル」は、１個～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基（「Ｃ１－２０アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－６アルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－５アルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子（「Ｃ１－４アルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子（「Ｃ１－３アルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子（「Ｃ１－２アルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子（「Ｃ１アルキル」）を有する。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。別段の指定がない限り、アルキル基の各例は、独立して、必要に応じて置換されており、すなわち、非置換（「非置換アルキル」）であるか、または１個または１個より多くの置換基、例えば、１～４個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換（「置換アルキル」）される。一般的なアルキルの略称としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
「アルキレン」は、二価の飽和炭化水素を指す。アルキレンは、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－（ＣＨ２）７－、－（ＣＨ２）８－、－（ＣＨ２）９－、または－（ＣＨ２）１０－によって表すことができる。いくつかの実施形態では、アルキレンは、示される数の炭素原子、例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、またはＣ１－Ｃ２アルキレンであり得る。別段の指定がない限り、アルキレン基の各例は、独立して、必要に応じて置換されており、すなわち、非置換（「非置換アルキレン」）であるか、またはハロ、－ＮＯ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり得る１個または１個より多くの置換基（例えば、１～４個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基）で置換（「置換アルキレン」）される。アルキレンの略称としては、－（ＣＨ（ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ３））－、－（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ ＣＨ２ＣＨ３））－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）－、－（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）－、－（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）－、－（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）－、および－（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２）－が挙げられる。
「アリール」は、６～１４個の環炭素原子および芳香族環系に提供される０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ６ー１４アリール」）単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイ内で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）を有する。「アリール」はまた、環系を含み、ここで、本明細書で定義されるアリール環は、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある、１つまたは１つより多くのカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。典型的なアリール基としては、ベンゼンに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。特にアリール基としては、フェニルおよびインデニルが挙げられる。別段の指定がない限り、アリール基の各例は、独立して、必要に応じて置換されており、すなわち、非置換（「非置換アリール」）であるか、または１個または１個より多くの置換基で置換（「置換アリール」）される。
「ヘテロアリール」は、芳香族環系に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイ内で共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１０員のヘテロアリール」）。１個または１個より多くの窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、価数が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、１つまたは両方の環に１個または１個より多くのヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、環系を含み、本明細書で定義されるヘテロアリール環は、結合点がヘテロアリール環上にある、１つまたは１つより多くのカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、そのような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の環員の数を指定し続ける。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される１～４個の環ヘテロ原子であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基の各例は、独立して、必要に応じて置換されており、すなわち、非置換（「非置換ヘテロアリール」）であるか、１個または１個より多くの置換基で置換（「置換ヘテロアリール」）される。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
Figure 2023550654000042
が挙げられ、式中、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールである。
「アルキレン架橋」は、同じ環状構造の２つの異なる炭素を連結する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素架橋を指す。アルキレン架橋は、環状構造内の任意の２つの炭素を連結し得る。いくつかの実施形態では、アルキレン架橋は、示される数の炭素原子、例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキレン架橋、Ｃ１－Ｃ５アルキレン架橋、Ｃ１－Ｃ４アルキレン架橋、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋、またはＣ１－Ｃ２アルキレン架橋であり得る。別段の指定がない限り、アルキレン架橋の各例は、独立して、必要に応じて置換されており、すなわち、非置換（「非置換アルキレン架橋」）であるか、ハロ、－ＮＯ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ１－Ｃ６シクロアルキルであり得る１個または１個より多くの置換基（例えば、１～４個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換（「置換アルキレン架橋」）される。アルキレン架橋の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、およびｎ－ブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
「窒素含有ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素原子を含有する単環式芳香族複素環基を指す。例示的な窒素含有ヘテロアリール基としては、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、アゼピニル、アゾシニル、ジチアジニル、およびオキサジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用される場合、「ヘテロ」とは、化合物または基中の１つまたは１つより多くの炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子によって置換されていることを意味する。ヘテロは、例えば、１～５個、特に１～３個のヘテロ原子を有するアルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなどの上述のヒドロカルビル基のいずれかに適用され得る。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系において３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子（「Ｃ３－８カルボシクリル」）を有する。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子（「Ｃ３－６カルボシクリル」）を有する。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子（「Ｃ３－６カルボシクリル」）を有する。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）を有する。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、前述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、前述のＣ３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるが、これらに限定されない。前述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系を含有し、飽和であるか、または部分的に不飽和であることができる。「カルボシクリル」はまた、環系を含み、本明細書で定義されるカルボシクリル環は、結合点がカルボシクリル環上にある、１つまたは１つより多くのアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、そのような場合、炭素の数は、炭素環系中の炭素の数を指定し続ける。別段の指定がない限り、カルボシクリル基の各例は、独立して、必要に応じて置換されており、すなわち、非置換（「非置換カルボシクリル」）であるか、１個または１個より多くの置換基で置換（「置換カルボシクリル」）される。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基（「Ｃ３－１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子（「Ｃ３－８シクロアルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子（「Ｃ３－６シクロアルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子（「Ｃ５－６シクロアルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子（「Ｃ５－１０シクロアルキル」）を有する。Ｃ５－６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５－６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３－６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換シクロアルキル」）であるか、または１つまたは１つより多くの置換基で置換（「置換シクロアルキル」）される。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「３～１０員のヘテロシクリル」）。１個または１個より多くの窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、価数が許す限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、１個または１個より多くのヘテロ原子を１つまたは両方の環に含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、環系を含み、本明細書で定義されるヘテロシクリル環は、１つまたは１つより多くのカルボシクリル基と縮合し、結合点がカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環のいずれか、または環系上にあり、本明細書で定義されるヘテロシクリル環は、１つまたは１つより多くのアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にあり、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を指定し続ける。別段の指定がない限り、ヘテロシクリルの各例は、独立して、必要に応じて置換されており、すなわち、非置換（「非置換ヘテロシクリル」）であるか、１個または１個より多くの置換基で置換（「置換ヘテロシクリル」）される。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環（本明細書では５，６二環式複素環とも称される）に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンズオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリール環（本明細書では６，６二環式複素環とも称される）に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「含窒素ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する非芳香族複素環基を指す。例示的な窒素含有ヘテロシクリル基としては、モルホリニル、ピペリジニル（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、および４－ピペリジニル）、ピロリジニル（例えば、２－ピロリジニルおよび３－ピロリジニル）、アゼチジニル、ピロリドニル、イミダゾリニル、イミダゾリジノニル、２－ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル（例えば、Ｎ－アルキルピペラジン、例えば、Ｎ－メチルピペラジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、－ＯＲ２９基を指し、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特にアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ基、すなわち、１～６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。さらなる特定のアルコキシ基は、１～４個の炭素原子を有する。
特定の実施形態では、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５～１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、およびアリール－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される、１個または１個より多くの置換基、例えば、１～５個の置換基、および特に１～３個の置換基、特に１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、および－Ｏ－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、式中、ｔは０～４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換され得る。特定の例示的な「置換アルコキシ」基は、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨ２Ｐｈ、－ＯＣＨ２－シクロプロピル、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
「置換アミノ」は、式－Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基を指し、式中、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはアミノ保護基であり、Ｒ３８のうちの少なくとも１つは、水素ではない。特定の実施形態では、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ８アルケニル、Ｃ３－Ｃ８アルキニル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、もしくはＣ３－Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１－Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３－Ｃ８アルケニル、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３－Ｃ８アルキニル、または－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）から選択され、ｔは、０～８の整数であり、各々が、非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか、あるいは両方のＲ３８が連結して、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、－ＮＲ３９－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、および－ＮＲ３９－（ＣＨ２）ｔ（４～１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ｔは、０～４の整数、例えば、１または２であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアルキル基は、それ自体がハロ、置換もしくは非置換アミノ、またはヒドロキシによって置換されてもよく、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基は、それ自体が非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルもしくはヒドロキシによって置換されてもよい。疑義を回避するために、「置換アミノ」という用語は、以下に定義されるアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、置換アルキルアリールアミノ基、アリールアミノ基、置換アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、および置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、単置換アミノ基および二置換アミノ基の両方を包含する。
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合された本明細書で定義されるハロアルキル基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロル（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を指す。特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ハロアルキル」は、アルキル基が１個または１個より多くのハロゲンで置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジブロモエチル、トリブロモメチル、テトラフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換」という用語は、「必要に応じて」という用語の前に付されているか否かにかかわらず、基上に存在する少なくとも１つの水素（例えば、炭素または窒素原子）が許容置換基、例えば置換時に安定した化合物、例えば再配列、環化、除去、または他の反応などにより変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。別段の指示がない限り、「置換」基は、基の１つまたは１つより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つまたは２つより多くの位置が置換されている場合、置換基は、各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかである。「置換」という用語は、安定した化合物の形成をもたらす、本明細書に記載される置換基のいずれかを含む、有機化合物のすべての許容される置換基での置換を含むように企図される。本開示は、安定した化合物に到達するために、任意のおよびすべてのそのような組み合わせを企図する。本開示の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分の形成をもたらす、本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクロイル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか、または炭素原子上の２個のジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置換され、
Ｒａａの各例は、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｂｂの各例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｃｃの各例は、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、
Ｒｄｄの各例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－，－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基が結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、
Ｒｅｅの各例は、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、および３～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクロイル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換され、
Ｒｆｆの各例は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｆｆ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換され、
各例のＲｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５－１０員ヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が結合して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成することができ、Ｘ－は、対イオンである。
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（ヒドロキシル保護基とも称される）である。酸素保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられるが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義される通りである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書では、窒素保護基とも称される）である。アミノ保護基としては、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクロイル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリール基が挙げられるが、これに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書に定義される通りである。アミノ保護基は、当該技術分野において周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。
例示的なアミノ保護基としては、ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されないアミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、およびベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）が挙げられるが、これらに限定されないカルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、およびＮ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）が挙げられるが、これらに限定されないスルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）が挙げられるが、これらに限定されない。
他の定義
「薬学的に許容される」とは、米国以外の国における連邦政府の規制機関、州政府、または対応する機関によって承認または承認できること、または動物、より具体的にはヒトで使用するために米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、本明細書に開示される化合物の塩を指す。特に、そのような塩は無毒性であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成された酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシ安息香酸）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酪酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と同等である場合に形成された塩が挙げられる。塩としてはさらに、例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などのような無毒性の有機酸または無機酸の塩が挙げられる。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、酸性官能基の許容されるカチオン対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６（１）：１－７９を参照されたい。
「薬学的に許容される担体」は、対象にまたは対象に投与することができる薬学的に許容される材料である組成物、担体、希釈剤、および試薬を指す。薬学的に許容される担体は、主題の薬剤をある臓器、または身体の一部から別の臓器、または身体の一部に運ぶ、または輸送することに関与し得る。担体は、固体、半固体、または液体希釈剤、クリーム、またはカプセルの形態であり得る。活性成分は、薬学的に許容され、活性成分と適合性であり、本明細書に記載の治療方法に使用するのに好適な量の賦形剤と混合され得る。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびこれらの組み合わせである。
投与が企図される「対象」としては、ヒト対象（すなわち、任意の年齢群の雄または雌、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）もしくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人もしくは高齢成人））、および／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／もしくはイヌなどの哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。
疾患、障害、および状態は、本明細書では同義的に使用される。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、対象の状態を改善または安定させる方法で、状態の症状、臨床徴候、および根底にある病理を逆転させる、軽減する、または停止させることを含む。本明細書で使用され、当該技術分野で周知であるように、「治療」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果は、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、状態に関連する１つまたは１つより多くの症状もしくは状態の緩和、改善、重症度の軽減、または進行の遅延、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および寛解（部分的または完全）を含み得るが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。例示的な有益な臨床結果が本明細書に記載される。
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、「予防的」という用語は、対象が指定された疾患、障害または状態に罹患し始める前に起こる作用を企図する。
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者に理解されるように、本開示の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与様式、ならびに対象の年齢、体重、健康、および状態などの要因に応じて変化し得る。有効量は、治療的および予防的治療を包含する。
「薬学的有効量」、「治療有効量」、または「治療有効用量」という用語は、患者の疾患を治療する、例えば、疾患に罹患する患者の健康に有益なおよび／または望ましい変化をもたらす、治療、治癒、生理学的応答もしくは状態の阻害または改善、疾患、障害、または状態に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延または最小限に抑えるのに十分な量を指す。完全な治療効果は、１用量の投与によって必ずしも生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、治療有効量は、１つまたは１つより多くの投与で投与してもよい。対象に必要な正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康および年齢、疾患の性質および程度、投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせ、ならびに投与様式に依存するであろう。当業者は、慣例的な実験によって、所与の状況に対する有効量を容易に決定することができる。「薬学的有効量」、「治療有効量」、または「治療有効用量」という用語は、患者の臨床症状を改善するのに必要な量も指す。化合物の治療有効量はまた、単独で、または他の療法と組み合わせて、疾患、障害または状態の治療において治療上の利点をもたらす治療薬の量を指す。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療薬の治療有効性を増強する量を包含することができる。
本明細書で使用される場合、および別段の指定がない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患、障害もしくは状態、または疾患、障害もしくは状態に関連する１つまたは１つより多くの症状を予防するのに十分な量、またはその再発を予防するのに十分な量である。予防有効量の化合物は、疾患、障害または状態の予防における予防的利点をもたらす、単独でまたは他の薬剤と組み合わせた治療薬の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、または別の予防薬の予防有効性を増強する量を包含することができる。
本明細書で使用される場合、および別段の指定がない限り、「薬物動態」は、薬物の体内吸収、分布、代謝、および排泄の研究として定義され得る。「薬物動態」はまた、薬物と身体との、その吸収、分布、代謝、および排泄の観点からの特徴的な相互作用、または薬物が身体に取り込まれ、移動し、および身体から排除される方法に関する薬理学の分岐として定義することもできる。
物質、化合物または薬剤を対象へ「投与すること」またはそれら「の投与」は、当業者に既知の様々な方法のうちの１つを使用して実施され得る。例えば、化合物または薬剤は、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼内、舌下、経口（摂取により）、鼻腔内（吸入により）、脊髄内、大脳内、および経皮（吸収により、例えば、皮膚ダクトを介して）で投与され得る。化合物または薬剤はまた、化合物または薬剤の延長放出、遅延放出または制御放出を提供する、再充電可能または生分解性の高分子デバイスまたは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、または製剤によって適切に導入され得る。投与は、例えば、１回、複数回、および／または１回以上の長期間にわたって実施され得る。いくつかの態様では、投与は、自己投与を含む直接投与と、薬物を処方する行為を含む間接投与の両方を含む。例えば、本明細書で使用される場合、患者に薬物を自己投与するように指示する、または別の者によって薬物を投与させる、および／または薬物の処方箋を患者に提供する医師が、患者に薬物を投与する。方法が１つを超える薬剤または治療様式を伴う治療レジメンの一部である場合、本開示は、薬剤が同じまたは異なる時間に、同じまたは異なる投与経路を介して投与され得ることを企図する。物質、化合物、または薬剤を対象に投与する適切な方法は、例えば、対象の年齢、投与時に対象が活動的であるか非活動的であるか、投与時に対象が、認知障害があるか、機能障害の程度、化合物または薬剤の化学的および生物学的特性（例えば、溶解性、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）にも依存するであろう。
化合物
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、ＣＹＰ４６Ａ１を阻害し、神経変性疾患、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害、ならびにけいれんの治療に使用することができる。例えば、一態様では、本明細書に記載されるのは、式Ｉの化合物、
Figure 2023550654000043
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、および５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１が、必要に応じて、１～４個のＲ４で置換され、
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し得るか、またはＲａおよびＲｂが、一緒になってオキソであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲｃおよびＲｅが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成し得るか、またはＲｄおよびＲｆが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成し得、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ３が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ａが、５～６員窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｂが、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、または２であり、
但し、ｎが０である場合、Ｒ１が、４－シアノフェニルまたは４－トリフルオロメチルフェニルではない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550654000044
またはその薬学的に許容される塩ではない。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2023550654000045
またはその薬学的に許容される塩ではない。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物、
Figure 2023550654000046
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、および５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１が、必要に応じて、１～４個のＲ４で置換され、
ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し得るか、またはＲａおよびＲｂが、一緒になってオキソであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲｃおよびＲｅが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成し得るか、またはＲｄおよびＲｆが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成し得、
各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各Ｒ５が、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
各Ｒ３が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ａが、５～６員窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｂが、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｏが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、または２であり、
但し、ｎが０である場合、Ｒ１が、４－シアノフェニルまたは４－トリフルオロメチルフェニルではなく、さらに式Ｉの化合物が、
Figure 2023550654000047
またはその薬学的に許容される塩ではない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａの化合物、
Figure 2023550654000048
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ａの化合物は、式Ｉ－ａ－１の化合物
Figure 2023550654000049
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、およびｎは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ａの化合物は、式Ｉ－ａ－２の化合物
Figure 2023550654000050
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、およびｎは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ａの化合物は、式Ｉ－ａ－３の化合物
Figure 2023550654000051
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、ｎ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｂの化合物、
Figure 2023550654000052
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、式Ｉ－ｂ－１の化合物、
Figure 2023550654000053
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒａ、およびＲｂは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、式Ｉ－ｂ－２の化合物、
Figure 2023550654000054
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびｍは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、式Ｉ－ｂ－３の化合物、
Figure 2023550654000055
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｃの化合物、
Figure 2023550654000056
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、ｍ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｃの化合物は、式Ｉ－ｃ－１の化合物、
Figure 2023550654000057
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、およびＲＣは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｃの化合物は、式Ｉ－ｃ－２の化合物、
Figure 2023550654000058
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、およびｍは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｃの化合物は、式Ｉ－ｃ－３の化合物、
Figure 2023550654000059
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｃ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｄの化合物、
Figure 2023550654000060
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｅの化合物、
Figure 2023550654000061
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｆの化合物、
Figure 2023550654000062
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｏは、本明細書に定義される通りである。
Ｒ１基
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ６アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ６アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000063
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000064
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000065
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000066
であり、式中、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルであり、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｑは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000067
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000068
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000069
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000070
である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000071
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000072
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000073
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000074
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000075
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000076
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000077
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000078
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000079
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000080
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000081
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000082
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000083
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000084
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000085
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000086
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000087
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、アゾシニル、ジチアジニル、またはオキサジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、アゾシニル、ジチアジニル、またはオキサジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、または４－ピリミジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000088
であり、式中、各Ｘは、独立して、ＣＨまたはＮであり、ＣＨのＨは、Ｒ４の１つまたは１つより多くの例で置換され得、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルであり、各Ｒ５は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000089
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000090
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000091
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000092
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000093
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000094
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000095
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000096
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000097
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000098
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000099
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000100
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000101
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換３～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換３～７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、チオモルホリン、またはジチアンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023550654000102
である。
Ｒ４基
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ＣｌまたはＦである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または－Ｃ６Ｈ５である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６アハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨＦ２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルである。
Ｂ基
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000103
であり、式中、各Ｒ６は、独立して、ＮまたはＣＲ６ａであり、Ｒ６ａは、ＨまたはＲ２であり、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、最大２個のＲ６は、Ｎであり得、Ｒ６の他の出現は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000104
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000105
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000106
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
特定の実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000107
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000108
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000109
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000110
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000111
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000112
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。いくつかの実施形態では、Ｂは、
Figure 2023550654000113
であり、式中、＊＊は、カルボニルとの結合点であり、＊は、Ａとの結合点である。
Ｒ２基
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＣＮである。
Ａ基
いくつかの実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチオゾリルである。実施形態では、Ａは、ピリジニルオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023550654000114
であり、式中、各Ｒ７は、独立して、ＮまたはＣＨであり、最大２個のＲ７は、Ｎであり得、Ｒ７の他の出現は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、ＣＨの水素は、Ｒ３で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023550654000115
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023550654000116
である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023550654000117
である。
ｎ
いくつかの実施形態では、ｎは、４である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒａは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒａは、エチルであり、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒａは、メチルであり、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、Ｒａは、－ＯＨであり、Ｒｂは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ＲａおよびＲｂは、一緒になってオキソを形成する。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ＲａおよびＲｂは、両方ともＨである。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素と一緒に、シクロプロピルを形成する。
ｍ
いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
ｏ
いくつかの実施形態では、ｏは、３である。いくつかの実施形態では、ｏは、２である。いくつかの実施形態では、ｏは、１である。いくつかの実施形態では、ｏは、０である。
ｐ
いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、０である。
いくつかの実施形態で、ｐは、１であり、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｐは、１であり、Ｒｃは、メチルであり、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ｐは、１であり、ＲｃおよびＲｅは、Ｈであり、ＲｄおよびＲｆは、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成する。いくつかの実施形態では、ｐは、１であり、ＲｄおよびＲｆは、Ｈであり、ＲｃおよびＲｅは、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成する。いくつかの実施形態では、ｐは、０であり、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｆは、Ｈである。
ｑ
いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、０である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物のうちのいずれか１つである。
Figure 2023550654000118
Figure 2023550654000119
Figure 2023550654000120
Figure 2023550654000121
Figure 2023550654000122
Figure 2023550654000123
Figure 2023550654000124
Figure 2023550654000125
Figure 2023550654000126
Figure 2023550654000127
Figure 2023550654000128
Figure 2023550654000129
Figure 2023550654000130
代替的な実施形態
代替的な実施形態では、式Ｉの化合物はまた、１つまたは１つより多くの同位体置換を含み得る。例えば、水素は、２Ｈ（Ｄまたは重水素）または３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）により置換され得、炭素は、例えば、１３Ｃまたは１４Ｃにより置換され得、酸素は、例えば、１８Ｏにより置換され得、窒素は、例えば、１５Ｎなどにより置換され得る。他の実施形態では、特定の同位体（例えば、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、または１５Ｎ）は、化合物の特定の部位を占める元素の全同位体存在量の少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、または少なくとも９９．９％を表すことができる。
薬学的組成物
別の態様では、本開示は、本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤）を含む薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、本明細書に記載する特定の障害の治療に使用することができる。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態では、本開示の化合物は、治療有効量で提供される。特定の実施形態では、本開示の化合物は、予防有効量で提供される。
特定の実施形態では、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。特定の実施形態では、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本明細書に提供される薬学的組成物は、経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、髄腔内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻腔内投与を含むが、これらに限定されない、様々な経路によって投与され得る。
一般に、本明細書に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師によって決定される。
本明細書に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与され得る（「慢性投与」）。慢性投与は、化合物またはその薬学的組成物を、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって投与することを指すか、または例えば、対象の生涯にわたって無期限に継続し得る。特定の実施形態では、慢性投与は、血液中の化合物の一定レベルを、例えば、長期間にわたって治療ウィンドウ内に提供することが意図される。
本開示の薬学的組成物は、様々な投与方法を使用してさらに送達され得る。例えば、特定の実施形態では、薬学的組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルに上昇させるために、ボーラスとして与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で所望される活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下ボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ点滴を介して）は、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる、はるかに速い送達を可能にする。他の実施形態では、薬学的組成物は、対象の体内の活性成分の定常状態濃度の維持を提供するために、連続注入として、例えば、ＩＶ点滴によって投与され得る。さらに、なおさらに他の実施形態では、薬学的組成物は、ボーラス用量として最初に投与され、続いて連続注入され得る。
経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、またはバルク粉末の形態を採ることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投与を容易にするために、単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位剤形として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形としては、予め充填された、事前に測定された液体組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、本化合物は、通常、軽微な成分であり（約０．１～約５０重量％、好ましくは約１～約４０重量％）、残りは、所望の投与形態を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは賦形剤および加工助剤である。
経口投与では、１日に１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与が代表的なレジメンである。これらの投与パターンを使用して、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明に提供される化合物を提供し、好ましい用量は、各々約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経皮用量は、一般に、注射用量を使用して達成されるものよりも同様またはより低い血中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約２０重量％、好ましくは約０．１～約１０重量％、より好ましくは約０．５～約１５重量％の範囲の量である。
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１～約１２０時間、特に２４～９６時間である。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれより大きいプレローディングボーラスを投与して、適切な定常状態レベルを達成し得る。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者の場合、約５ｇ／日を超えることは予想されない。
経口投与に好適な液体形態は、緩衝液、懸濁剤および分注剤、着色剤、香料などを有する好適な水性または非水性ビヒクルを含み得る。固体形態は、例えば、以下の成分のうちのいずれか、または類似の性質の化合物：結晶セルロース、トラガタントゴム、またはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、またはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味などの香味料を含み得る。
注射可能な組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または当該技術分野において既知の他の注射可能な賦形剤に基づく。前述のように、そのような組成物中の活性化合物は典型的には軽微な成分であり、多くの場合、約０．０５～１０重量％であり、残りは注射可能な賦形剤などである。
経皮組成物は、典型的には、活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化された場合、活性成分は、典型的には、パラフィン性または水混和性の軟膏ベースのいずれかと組み合わされる。代替的に、活性成分は、例えば、水中油型クリームベースを有するクリーム中に製剤化され得る。そのような経皮製剤は、当該技術分野において周知であり、一般に、活性成分または製剤の安定性の皮膚浸透を増強するための追加の成分を含む。そのような既知の経皮製剤および成分はすべて、本明細書に提供される範囲内に含まれる。
本明細書に提供される化合物は、経皮デバイスによっても投与され得る。したがって、経皮投与は、リザーバタイプもしくは多孔質膜タイプのいずれか、または固体マトリックス品種のパッチを使用して達成することができる。
経口投与可能な、注射可能な、または局所投与可能な組成物の上述の成分は、単なる代表的なものである。他の材料、および加工技術などは、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのパート８に記載されている。
本開示の化合物は、徐放性形態で、または徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本開示はまた、本開示の化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。薬学的に許容される塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。
別の態様では、本開示は、本開示の化合物および薬学的に許容される賦形剤、例えば、静脈内（ＩＶ）投与などの注射に好適な組成物を含む薬学的組成物を提供する。
薬学的に許容される賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射剤に好適な、任意のおよびすべての希釈剤もしくは他の液体ビヒクル、分散助剤もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、保存剤、潤滑剤などが挙げられる。薬学的組成物剤の製剤化および／または製造における一般的な考慮事項を、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５）に見出すことができる。
例えば、滅菌注射可能な水性懸濁液などの注射可能な調製物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。使用することができる例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンガー溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
注射可能な組成物は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能な媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
一般に、本明細書に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に照らして、医師によって決定される。
組成物は、正確な投与を容易にするために、単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位剤形として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形としては、事前に充填された、事前に測定された液体組成物のアンプルまたはシリンジが挙げられる。そのような組成物において、本化合物は、通常、軽微な成分であり（約０．１重量％～約５０重量％、好ましくは約１重量％～約４０重量％）、残りは、所望の投与形態を形成するのに役立つ様々なビヒクルまたは担体および加工助剤である。
本明細書に提供される化合物は、単独の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。一態様では、本開示は、本開示の化合物と、別の薬学的活性剤との組み合わせを提供する。組み合わせた投与は、例えば、分離、逐次、同時、および交互の投与を含む、当業者に明らかな任意の技術によって進めることができる。
本明細書に提供される薬学的組成物の説明は、主に、ヒトへの投与に好適である薬学的組成物を対象とするが、かかる組成物が一般に、あらゆる種類の動物への投与に好適であることが当業者によって理解されるであろう。組成物を、様々な動物への投与に好適なものにするための、ヒトへの投与に好適な薬学的組成物の修飾は、十分に理解されており、当業者は、通常の実験でそのような修飾を設計および／または実施することができる。薬学的組成物の製剤および／または製造における一般的な考慮事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。
一態様では、式Ｉの化合物を含む組成物（例えば、固体組成物）を含むキットが提供される。
使用方法および治療
本開示の一態様は、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関連する疾患（例えば、けいれん、神経変性疾患、てんかん、統合失調症、および自閉症スペクトラム障害）の治療のための治療薬として有用であり得る化合物に関する。例えば、本開示の態様では、本明細書に提供されるのは、治療を必要とする対象における障害の治療方法であり、本方法は、対象に、本明細書に定義される式Ｉの化合物を含む、治療有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を、対象に投与することを含む。化合物によって治療され得る障害の例としては、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関連する疾患（例えば、けいれん、神経変性疾患、てんかん、および統合失調症）、神経変性疾患、てんかん、精神障害（例えば、統合失調症、および自閉症スペクトラム障害）、けいれん、ならびに発達性およびてんかん性脳症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、てんかんである。特定の実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、発達性およびてんかん性脳症である。実施形態では、精神障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情性障害、うつ病、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。実施形態では、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害は、けいれんである。
特定の実施形態では、本化合物は、対象に慢性的に投与される。特定の実施形態では、化合物は、対象に経口、皮下、筋肉内、または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与経路によって投与される。
一態様では、本開示は、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害の治療に使用するための、本開示の化合物、本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物を提供する。化合物によって治療され得る障害の例としては、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関連する疾患（例えば、けいれん、神経変性疾患、てんかん、および統合失調症）、神経変性疾患、てんかん、精神障害（例えば、統合失調症、および自閉症スペクトラム障害）、けいれん、ならびに発達性およびてんかん性脳症が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様では、本開示は、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関連する疾患または障害の治療のための薬剤の製造のための、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。化合物によって治療され得る障害の例としては、ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関連する疾患（例えば、けいれん、神経変性疾患、てんかん、および統合失調症）、神経変性疾患、てんかん、精神障害（例えば、統合失調症、および自閉症スペクトラム障害）、けいれん、ならびに発達性およびてんかん性脳症が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性疾患および障害
本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩で構成される薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、神経変性疾患および障害の治療において使用することができる。
「神経変性疾患」という用語には、ニューロンの構造もしくは機能の進行性喪失、またはニューロンの死に関連する疾患および障害が含まれる。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽度、中等度、または重度の認知障害の関連症状を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無酸素および虚血性傷害、運動失調およびけいれん（ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）（統合失調感情性障害または統合失調症の治療に使用される薬物によって引き起こされる発作の治療および予防ならびに予防を含む）、良性の健忘症、脳浮腫、ＭｃＬｅｏｄ神経有棘赤血球症候群（ＭＬＳ）を含む小脳性運動失調、閉鎖性頭部損傷、昏睡、挫傷（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、多脳梗塞性認知症および老人性認知症を含む認知症、意識障害、ダウン症候群、薬物誘発または薬物治療誘発性パーキンソニズム（神経誘発性急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソニズム、または遅発性ジスキネジア、神経弛緩性悪性症候群、または薬物治療誘発性姿勢振戦）、てんかん、脆弱性Ｘ症候群、ジレス・ド・ラ・トゥレット症候群、頭部外傷、聴覚障害および損失、ハンチントン病、レノックス症候群、レボドーパ誘発性ジスキネジア、精神遅滞、アキネジアおよびアキネジア（剛性）症候群（大脳基底核石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム－ＡＬＳ認知症複合体、パーキンソン病、脳炎後パーキンソニズム、および進行性核上性麻痺を含む）を含む運動障害、舞踏病（良性遺伝性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病、ヘミバリズム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病）、ジスキネジア（複雑なチック、単純なチック、および症候性チックなどのチックを含む）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌス、および局所シロクローヌスを含む）、振戦（安静時振戦、姿勢振戦、および意図振戦など）、およびジストニア（軸性ジストニア、ジストニア性けいれん（ｃｒａｍｐ）、片麻痺性ジストニア、発作性ジストニア、ならびに例えば、眼瞼けいれん、口顎ジストニア、けいれん性発声障害（ｓｐａｓｍｏｄｉｃ ｄｙｓｐｈｏｎｉａ）、および斜頚などの局所ジストニア）を含む筋けい性または筋力低下に関連する筋けいれんおよび障害、眼の眼性損傷、網膜症または黄斑変性を含む神経損傷、脳卒中、血栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管けいれん、低血糖、記憶喪失、低酸素、無酸素症、周産期窒息および心停止に続く神経毒性損傷、緑内障（失明、正常眼圧型視野狭窄の関連症状を含む）、パーキンソン病、てんかん発作、てんかん重積状態、脳卒中、耳鳴、管状硬化症、およびウイルス感染誘発性神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳症によって引き起こされる）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としては、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血、脳血管けいれん、低血糖、記憶喪失、低酸素、無酸素症、周産期窒息、および心停止に続く神経毒性損傷も挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患の治療または予防方法はまた、神経変性障害の特徴である神経細胞機能の喪失の治療または予防を含む。
精神障害
本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の化合物Ｉ、もしくはその薬学的に許容される塩で構成される薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、精神障害の治療において使用することができる。
「精神障害」という用語は、個体の認知、感情調節、または精神機能の基礎となる心理学的、生物学的、または発達プロセスにおける機能障害を反映する行動における臨床的に有意な障害に関連している疾患および障害を含む。精神障害としては、統合失調症（幻覚、妄想、無秩序な思考、意欲消失、および感情表現の減少の関連症状を含む）、妄想性障害、統合失調感情性障害、解離性同一性障害、うつ病性障害としても知られるうつ病（持続的な不安、無力感、絶望、悲観主義、無価値、低エネルギー、不穏状態、睡眠困難、不眠、過敏性、倦怠感、運動課題、快適な活動または趣味への関心の喪失、集中力の喪失、エネルギーの喪失、不十分な自尊心、肯定的な思考または計画の欠如、過剰な睡眠、過食、食欲不振、不眠症、自傷、自殺の思考、および自殺の試みの関連症状を含む）、精神病性大うつ病（ＰＭＤ）、自閉症スペクトラム障害、自閉症（社会的相互作用の障害、および口頭および非言語コミュニケーションの障害の関連症状を含む）、双極性障害（不安および気分不安定の関連症状を含む）、および注意欠陥／多動障害（注意欠陥、多動および衝撃性の関連症状を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
てんかん
本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩で構成される薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、てんかん重積状態、または発作などの本明細書に記載される障害の治療において使用することができる。
てんかんは、再発性の予測不可能な自然発作を特徴とする発作性脳機能障害の症候群である。小脳機能障害は、側頭葉てんかんの認識された合併症であり、発作の発生、運動障害、および記憶障害に関連している。てんかんの種類としては、全般性てんかん、例えば、小児期欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん、覚醒時の大発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性限局性てんかんが挙げられるが、これらに限定されない。
てんかん性脳症
本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩で構成される薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、発達性およびてんかん性脳症の治療において使用することができる。
てんかん性脳症は、神経性悪化がてんかん性活性に完全にまたは部分的に起因する状態である。これは、非常に頻繁もしくは重度の発作および／または半連続的な発作性発作間活性によるものであり得る。発達性およびてんかん性脳症は、早期に現れ、薬剤耐性全般性または局所発作、持続性重度脳波（ＥＥＧ）異常、および認知機能障害または低下を特徴とするてんかん性障害のグループを表す。
てんかん発生
本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩で構成される薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、てんかん発生の治療において使用することができる。
てんかん発生は、正常な脳がてんかん（発作が起こる慢性状態）を発症する段階的なプロセスである。てんかん発生は、初期の侵襲（例えば、てんかん重積状態）によって沈殿した神経細胞の損傷からもたらされる。
てんかん重積状態（ＳＥ）
本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩で構成される薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、てんかん重積状態（ＳＥ）の治療において使用することができる。
てんかん重積状態（ＳＥ）は、例えば、けいれん性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、確立されたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態；非けいれん性てんかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑な部分てんかん重積状態；全般性周期的てんかん様排出；および周期的な側方化てんかん様排出が挙げられる。けいれん性てんかん重積状態は、けいれん性てんかん発作状態の存在を特徴とし、早期てんかん重積状態、確立されたてんかん重積状態、難治性てんかん重積状態、超難治性てんかん重積状態を含むことができる。早期てんかん重積状態は、第一選択療法で治療される。確立されたてんかん重積状態は、第一選択療法による治療にもかかわらず持続するてんかん発作状態を特徴とし、第二選択療法が投与される。難治性てんかん重積状態は、第一選択および第二選択療法にもかかわらず持続するてんかん発作状態を特徴とし、一般に全身麻酔薬が投与される。超難治性てんかん重積状態は、第一選択療法、第二選択療法、全身麻酔薬による２４時間またはそれより大きい治療にもかかわらず持続するてんかん発作状態を特徴とする。
非けいれん性てんかん重積状態は、例えば、限局性非けいれん性てんかん重積状態、例えば、複雑部分非けいれん性てんかん重積状態、単純部分非けいれん性てんかん重積状態、微細非けいれん性てんかん重積状態、全般性非けいれん性てんかん重積状態、例えば、後期発症欠神非けいれん性てんかん重積状態、非定型欠神非けいれん性てんかん重積状態、または典型的な欠神非けいれん性てんかん重積状態を含むことができる。
けいれん
本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または本開示の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩で構成される薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の方法、例えば、けいれんの治療において使用することができる。
けいれん（ｓｐａｓｍ）は、脳内神経細胞の異常な電気的興奮とともに生じる疾患であり、これには、筋肉けいれん（ｍｕｓｃｌｅ ｃｒａｍｐ）、意識レベルの変化または無気力、吐き気、激しい頭痛、突然のしびれ、および嘔吐の関連症状が含まれる。けいれんは、アルツハイマー病における特徴的な臨床所見の１つである。
併用療法および治療
本開示の化合物を上述の各疾患に適用する場合、疾患に対して一般に用いられる医薬品または治療方法と組み合わせて投与することができる。組み合わせた投与は、例えば、分離、逐次、同時、および交互の投与を含む、当業者に明らかな任意の技術によって進めることができる。
本開示の化合物と組み合わせて使用される医薬品（以下、「併用薬物」と略称される）の例としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジルなど）、抗認知症剤（例えば、メマンチン）、βアミロイドタンパク質の産生、分泌、蓄積、凝固および／または沈着の阻害剤、βセクレターゼ阻害剤（例えば、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、および６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］テトラリン）、γセクレターゼ阻害剤、βアミロイドタンパク質凝固阻害剤（例えば、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（ＪＰ－Ａ－１１－５１４３３３）、およびＰＰＩ－５５８（ＪＰ－Ａ－２００１－５００８５２））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素など、脳機能活性剤（例えば、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病の他の治療薬（例えば、ドーパミン受容体アゴニスト）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤（例えば、デプレニル、セルギリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン作用薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例えば、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症の治療薬（例えば、リルゾールなど、神経栄養因子）、認知症の進行による異常行動、徘徊などの治療薬（例えば、鎮静薬、抗不安薬）、アポトーシス阻害剤（例えば、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、ＣＥＰ－１３４７）、神経分化または再生促進剤（例えば、レテプリニム、キサリプロデン（ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、プロサプチド、５，６－ジメトキシ－２－［２，２，４，６，７－ペンタメチル－３－（４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ｂ－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、ならびに光学的な活性な形態、塩、および水和物）、抗うつ薬（例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドール）、抗てんかん薬（例えば、ラモトリジン）、抗不安薬（例えば、ベンゾジアゼピン）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ステロイド薬（例えば、デキサメタゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン）、失禁または頻繁な排尿の治療薬（例えば、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル（クエン酸塩））、ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルフィンなど）、抗不整脈薬（例えば、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、エストラジオール安息香酸塩）、骨粗鬆症の治療薬（例えば、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、カルシトニンサーモン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロネート二ナトリウム、アレンドロネートナトリウム水和物、インカドロネート二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体アンタゴニスト、不眠症の治療薬（例えば、ベンゾジアゼピン系医薬品、非ベンゾジアゼピン系医薬品、メラトニンアゴニスト）、および統合失調症の治療薬（例えば、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬、代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル結合型グルタミン酸受容体に作用した医薬品、ホスホジエステラーゼ阻害剤）が挙げられる。
また、胚性幹細胞もしくは神経組織、または胎児神経組織から調製した神経幹細胞もしくは神経前駆細胞の移植方法との併用、および移植後の免疫抑制剤などの薬学的薬剤との併用。
さらに、本開示の化合物は、以下の併用薬物と組み合わせて使用し得る。
１．糖尿病合併症の治療薬
例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２）、神経栄養因子およびその増大剤（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、神経栄養因子およびＷＯ０１／１４３７２に記載される増大剤（例えば、４－（４－クロロフェニル）－２－（２－メチル－１－イミダゾリル）－５－［３－（２－メチルフェノキシ）プロピル－［オキサゾール］））、神経再生促進剤（例えば、Ｙ－１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ルボキシスタウリンメシレート）、ＡＧＥ阻害剤（例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサンチン、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ－７１１、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン、ピリドキサミン）、活性脱酸素剤（例えば、チオクト酸）、脳血管拡張薬（例えば、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体アゴニスト（例えば、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナル調節剤キナーゼ－１（ＡＳＫ－１）および同様のものに言及されることができる。
２．高脂血症の治療薬
例えば、スタチン化合物（例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、またはそれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレンシンターゼ阻害剤（例えば、ラパキスタットアセテート、またはその塩）、フィブラート化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ、エフルシミブ）、アニオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸薬（例えば、ニコモール、ニセリトロール）、エチルイコサペンテート、フィトステロール（例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール）など。
３．利尿薬
例えば、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸テオブロミンナトリウム、サリチル酸テオブロミンカルシウム）、チアジド調製物（例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン調製物（例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸アンヒドラーゼ阻害剤（例えば、アセタゾラミド）、クロロベンゼンスルホンアミド剤（例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなど。
４．化学療法剤
例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝アンタゴニスト（例えば、メトトレキサート、５－フルオロウラシル、またはそれらの誘導体）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来の抗腫瘍剤（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなど。これらのうち、５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンおよびネオフルツロンなどが好ましい。
５．免疫療法剤
例えば、微生物または細菌成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性を有する多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学技術によって得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などであり、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２などのインターロイキンが好ましい。
６．抗血栓剤
例えば、ヘパリン（例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例えば、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例えば、アルガトロバン）、血栓溶解剤（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集阻害剤（例えば、チクロピジン塩酸塩、シロスタゾール、エチルイコサペンテート、ベラプロストナトリウム、サルポグレラート塩酸塩）など。
７．悪液質改善医薬品
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、インドメタシンなど）［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４９，ｐａｇｅｓ ５９３５－５９３９，１９８９］、プロゲステロン誘導体（例えば、酢酸メゲストロール）［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２，ｐａｇｅｓ ２１３－２２５，１９９４］、グルコステロイド（例えば、デキサメタゾンなど）、メトクロプラミド剤、テトラヒドロカンナビノール剤（出版物はすべて上述の通りである）、脂肪代謝改善剤（例えば、エイコサペンタン酸など）［Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．６８，ｐａｇｅｓ ３１４－３１８，１９９３］、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、またはＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭなどの悪液質誘発因子に対する抗体。
上述の２種または２種より多くの併用薬物は、適切な比率で組み合わせて使用してよい。
本開示の化合物を、上述の各疾患に生物学的薬剤（例えば抗体、ワクチン調製物など）と組み合わせて、または遺伝子治療法などと組み合わせて併用療法として適用することも可能である。
抗体およびワクチン調製物の例としては、アンジオテンシンＩＩへのワクチン調製物、ＣＥＴＰへのワクチン調製物、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦアルファ抗体および他のサイトカインへの抗体、アミロイドβワクチン調製物、１型糖尿病ワクチン（例えば、Ｐｅｐｔｏｒ社製ＤＩＡＰＥＰ－２７７）、抗ＨＩＶ抗体、ＨＩＶワクチン調製物など、サイトカインへの抗体もしくはワクチン調製物、レニン－アンジオテンシン酵素およびその生成物、血液脂質代謝に関与する酵素もしくはタンパク質への抗体もしくはワクチン調製物、血液凝固もしくは線溶系に関与する酵素もしくはタンパク質への抗体もしくはワクチン、糖代謝もしくはインスリン耐性に関与するタンパク質への抗体もしくはワクチン調製物などが挙げられる。
さらに、ＧＨ、ＩＧＦなどの成長因子に関与する生物学的調製物との併用も可能である。
遺伝子治療方法の例としては、サイトカイン、レニン－アンジオテンシン酵素およびその生成物、Ｇタンパク質、Ｇタンパク質共役受容体およびそのリン酸化酵素に関する遺伝子を使用した治療方法、ＮＦ．カッパ．ＢデコイなどのＤＮＡデコイを使用した治療方法、アンチセンスを使用した治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素もしくはタンパク質に関する遺伝子（例えば、コレステロールもしくはトリグリセリドもしくはＨＤＬ－コレステロールもしくは血中リン脂質の代謝、排泄もしくは吸収に関与する遺伝子）を使用した治療方法、末梢血管の閉塞などを標的とする血管新生療法に関与する酵素もしくはタンパク質（例えば、ＨＧＦ、ＶＥＧＦなどの成長因子）を使用した治療方法、糖代謝もしくはインスリン抵抗、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスに関与するタンパク質に関する遺伝子を使用した治療方法などが挙げられる。
さらに、心臓再生、腎臓再生、膵臓再生、血管再生などの様々な臓器再生方法、または骨髄細胞（骨髄単球細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、または組織工学を利用した人工臓器（例えば、人工血管および心筋細胞シート）と組み合わせて使用することが可能である。
本開示の化合物および併用薬物の投与時間は限定されず、それらは、投与対象に同時にまたは時差式に投与され得る。さらに、本開示の化合物および併用薬物は、各々の活性成分を含有する２種類の調製物、または両方の活性成分を含有する単一の調製物として投与され得る。
併用薬物の用量は、臨床状況で用いられる用量に基づいて適切に決定され得る。本開示の化合物と併用薬物との混合比は、投与対象、投与経路、標的疾患、症状、併用などに応じて適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合、例えば、本発明の化合物１重量部に対して、併用薬物を０．０１～１００重量部で使用することができる。
本明細書に記載される本発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例が記載される。本出願に記載される合成および生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、および方法を例示するために提供され、それらの範囲を制限するものとしていかなる形でも解釈されるべきではない。
材料および方法
本明細書に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化を通じて決定することができる。
加えて、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために、従来の保護基が必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択、ならびに保護および脱保護のための好適な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されており、その中で引用されている参考文献である。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離および精製され得る。そのような手順としては、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。以下のスキームは、本明細書に列挙されている代表的なピペリジンの調製に関する詳細とともに提示される。本明細書に提供される化合物は、有機合成の当業者によって、既知または市販の出発物質および試薬から調製され得る。本明細書に提供される鏡像異性体／ジアステレオマーの分離／精製に使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ－Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で報告される１Ｈ－ＮＭＲ（例えば、約０．５～約１０ｐｐｍのδ（ｐｐｍ）間の領域について）は、化合物のＮＭＲスペクトル（例えば、例示的なピーク積分）の例示的な解釈であると理解されるであろう。
ＬＣＭＳ／ＬＣ ＥＬＳＤの例示的な一般的な方法：３０－９０ＡＢ＿２分Ｌｃｍ．（移動相：水（溶媒Ａ）中の１．５ｍＬ／４Ｌ ＴＦＡおよびアセトニトリル（溶媒Ｂ）中の０．７５ｍＬ／４Ｌ ＴＦＡ、溶出勾配３０％～９０％（溶媒Ｂ）を０．９分間にわたって使用し、１．２ｍＬ／分の流速で０．６分間、９０％で保持した；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ、３μｍ；波長：ＵＶ ２２０ｎｍ、カラム温度：５０℃、ＭＳイオン化：ＥＳＩ；検出器：ＰＤＡ＆ＥＬＳＤ）。
略語
ＡＣＮ：アセトニトリル；ＡｃＯＫまたはＫＯＡｃ：酢酸カリウム；ＡＵＣ：曲線下面積；ｓｅｃ－ＢｕＬｉ：ｓｅｃ－ブチルリチウム；ＢＳＡ：ビス（トリメチルシリル）アセトアミド；ＢｕＯＨ：ブタノール；ＢＰＯ：ベンゾイルペルオキシド；ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム；ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム；ＣＹＰ４６Ａ１：コレステロール２４－ヒドロキシラーゼ；ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＡ：ジエタノールアミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド；ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥｔＯＨ：エタノール；ＥｔＯＡｃ：エチルアセテート；ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩類溶液；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＳＳ：高力シリカ；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＭｅＯＤ：重水素化メタノール；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭＳ：質量分析；ＭＤＣＫ：メイディンダービーイヌ腎臓細胞；ＭＤＲ１：多剤耐性変異；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＡＤＰＨ：ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート；ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｉ－Ｐｒ２Ｏ：ジイソプロピルエーテル；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物；ＰＥ：石油エーテル；ＰＥＴ：ポリエチレン膜；ＰＫ：薬物動態学；ＰＯ：経口的；ＲＦＵ：相対蛍光単位；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＱ：トリプル四重極；ＵＰＬＣ：ウルトラパフォーマンス液体クロマトグラフィー。
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、スキーム１～３に概説される以下の方法に従って調製することができる。特定の化合物の合成は、例示的することを意図した、スキーム１～３に示される反応条件および／または操作への変更を必要とし得る。
スキーム１に例示すように、Ｎ－保護４－ピペリジノンＡを有機金属求核剤で処理すると、保護４－ピペリジノールＢを得ることができる。脱保護してピペリジンＣを得て、続いて酸Ｄとアミドカップリングして４－ピペリジノールＥを得る。最後に、Ｅをフッ素化して、標的化合物Ｆを得る。代替的に、保護４－ピペリジノールＢをフッ素化し、その後脱保護して、続いて酸Ｄとアミドカップリングして、標的化合物Ｆを得ることができる。
スキーム１
Figure 2023550654000131
スキーム２に例示するように、Ｎ－保護４－ピペリジノンＡをエポキシ化して、保護ピペリジンＩを生成することができる。有機金属求核剤による攻撃を介して求核性エポキシドが開環すると、４－ピペリジノールＪが得られる。次に、脱保護とそれに続く酸Ｄとのアミドカップリング、その後のフッ素化により、標的化合物Ｌが得られる。代替的に、Ｌは、最初のフッ素化、その後の脱保護、その後の酸Ｄとのアミドカップリングを伴う合成手順を介して４－ピペリジノールＪから調製され得る。
スキーム２
Figure 2023550654000132
スキーム３に例示するように、Ｎ－保護ピペリド－４－カルボンアルデヒドＡは、有機金属試薬による求核添加を受けて、保護ピペリジンＰを生成することができる。ペンダントアルコールの酸化とそれに続くフッ素化により、ピペリジン由来のケトンＱを生成する。次に、酸での処理は、正味の脱保護および塩形成をもたらし、これによりＲが得られる。酸Ｄとのアミドカップリングは、目的のピペリジン由来のケトン（図示せず）が生成され、その後穏やかな還元を受けて標的化合物Ｓを生成することができる。代替的に、ケトンＱを還元剤で処理して、ピペリジン由来のアルコールＴを生成することができる。脱保護とそれに続く酸Ｄとのアミドカップリングは、標的化合物Ｓを生成する。
スキーム３
Figure 2023550654000133
実施例１．２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（ＩＮＴ１）の合成
Figure 2023550654000134
ステップ１
ＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中のエチル２－アセチルニコチネート（２．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２７ｍＬ）を２５℃で一度に加えた。混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エチル（Ｅ）－２－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ニコチネート（３．３ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２
ｎ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－２－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ニコチネート（３．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および酢酸（９．９６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ）を２５℃で一度に加えた。混合物を１２０℃で４０時間撹拌した。残渣を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１８ｍＬ）の混合物に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル－２－（ピリミジン－４－イル）ニコチネート（２．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２９－９．１２（ｍ，１Ｈ），９．０１－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．８３－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１７－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２－（ピリミジン－４－イル）ニコチネート（２．３ｇ １０．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２９ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を真空オーブン中７０℃で２時間、次いで１００℃で１０分間乾燥させて、２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２．４８ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１６－９．０３（ｍ，１Ｈ），８．８４－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５５－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２．リチウム［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（ＩＮＴ２）の合成
Figure 2023550654000135
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のピリジン－４－イルボロン酸（５ｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）、エチル２－クロロピリジン－３－カルボキシレート（１５ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１２．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．４ｍｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１５時間撹拌し、冷却して、ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ、２Ｍ）で酸性化（ｐＨ＝２）した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨを、ｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（７ｇ、７５．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８５－８．７９（ｍ，１Ｈ），８．７２－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７５ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、濃縮して、リチウム［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（１．１ｇ）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ８．５７－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．５０－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３．（４－フルオロ－４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１）の合成
Figure 2023550654000136
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のマグネシウム（６００ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびヨード（６３．２ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（４．７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を２５℃に温め、撹拌を１５時間続け、追加のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で、水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、１５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．２９－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．００－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応混合物を濃縮して、４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－４－オールハイドロクロライド（１．１ｇ、９３．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ ７．４１－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１５－６．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．９０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２００ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５６６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物にＤＩＰＥＡ（３８５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で２０分間撹拌した後、４－［（４－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－オールハイドロクロライド（２４４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。第２の反応を並行して実施し、粗反応混合物を精製のために合わせた。合わせた反応物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘａｍｉｄｅ １５０＊３０ｍｍ ５μｍ、勾配：１５～４５％Ｂ（Ａ＝水、１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ＝ＡＣＮ）、流速：２５ｍＬ／分）により精製し、（４－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３２５ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１９（ｓ，０．５Ｈ），８．９４（ｓ，０．５Ｈ），８．９０－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．９５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度１００％、Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＥＳＩ計算値３９３、実測値３９３。
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で８時間撹拌した。混合物を１０℃に温め、１０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇの粗反応混合物を得た。粗反応生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５ｕｍ；条件：Ａ＝水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：３３；終了Ｂ：５３；保持時間：２；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、続いて（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；開始Ｂ：３５；終了Ｂ：３５；流速（ｍＬ／分）：６０）によりＳＦＣ精製し、（４－フルオロ－４－（４－フルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（５９．０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｔ＝８０℃）δＨ ９．０７－８．９０（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．３５－２．９６（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．５０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ ＥＬＳＤ／ＭＳ純度≧９６％、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９５、実測値３９５．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１１５．７、－１６１．１。
実施例４．（４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２）の合成
Figure 2023550654000137
ステップ１
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を－７０℃で加えた。－７０℃で１時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０％～１５％～２０％）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、５９．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．９４－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），１．４５－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２２２ｍｇ、１．５２ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を窒素下２５℃で２時間撹拌し、濃縮して、４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジンハイドロクロライド（２１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．２６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジンハイドロクロライド（９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（８０．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：２２、終了Ｂ：５２；勾配時間（分）：３；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製し、生成物（４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２６．４ｍｇ、１７．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２５－９．０６（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９－０．９４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ純度１００％、Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３８５．３、実測値３８５．３．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１６２。
実施例５．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン化合物３）の合成
Figure 2023550654000138
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジンハイドロクロライド（９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（７９．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌し、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：２２、終了Ｂ：５２；勾配時間（分）：３；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製し、生成物［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（３１．９ｍｇ、２０．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９４－８．５６（ｍ，３Ｈ），７．８９－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．３，１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３３（ｍ，５Ｈ），１．３２－０．７３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ純度１００％、Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３８４．３、実測値３８４．３．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１６２。
実施例６．（４－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４）の合成
Figure 2023550654000139
ステップ１
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＭｅ３ＳＯＩ（１２．１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６．７４ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルパッドに適用し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１、３×１５０ｍＬ）で溶出した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（９ｇ、８５％）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［４－（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムクロリド（９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、３６％）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－４－オールハイドロクロライド（６００ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－４－オールハイドロクロライド（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２４３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６４０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物（３００ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；条件：Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：２９％、終了５９％）により精製し、（４－ヒドロキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３４．６ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２４－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．９３－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７９－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．５０１．ＬＣＭＳ：純度９９％、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４３．２、実測値４４３．０
ステップ５
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（４－ヒドロキシ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２６．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。－７８℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ＝５％～１０％）により精製し、４０ｍｇの生成物（不純）を得、これを２５℃でイソプロピルエーテル（２ｍＬ）から粉砕して、（４－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７．８ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１９（ｓ，１ Ｈ），８．８４－８．９８（ｍ，２ Ｈ），８．７４－８．７２（ｍ，１ Ｈ），８．２７－８．２１（ｍ，１ Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，２ Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６０ Ｈｚ，２ Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，２ Ｈ），５．２２－５．４４（ｍ，１ Ｈ），４．５０－４．７６（ｍ，１ Ｈ），３．３６－３．４９（ｍ，１ Ｈ），２．９１－３．２７（ｍ，４ Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．６０ Ｈｚ，１ Ｈ），１．６２－２．０３（ｍ，４ Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，４ Ｈ），０．８４－０．９１（ｍ，１ Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９９％、Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｆ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４５．２、実測値４４５．０．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．５，－１６２。
実施例７．（４－フルオロ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５）の合成
Figure 2023550654000140
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－メチルピリジン（２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１０．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２５．６ｍｍｏｌ）を窒素下－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（４．２６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて加えた。混合物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．０６ｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４８－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．０８（ｍ，２Ｈ），３．７７－．３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８６－．２．８４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４３（ｍ，１２Ｈ）．
ステップ２
ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－オールハイドロクロライド（１．５ｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８１－８．８０（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，５Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４－［（ピリジン－２－イル）メチル］ピペリジン－４－オールハイドロクロライド（６１２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．６９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：１０％；終了４０％）により精製し、生成物（２００ｍｇ、不純）を得、これを分取ＴＬＣによりさらに精製して、４－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１－［２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－オール（５７ｍｇ、６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２２－．９１８（ｍ，１Ｈ），８．８６－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７２－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，１Ｈ）３．５２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：純度９９％、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３７６．３、実測値３７６．３。
ステップ４
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－［（ピリジン－２－イル）メチル］－１－［２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボニル］ピペリジン－４－オール（９０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（７７．２ｍｇ、０．４７９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊７ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：４２％、終了４２％）により精製し、（４－フルオロ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２．２ｍｇ、２．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２４－８．５３（ｍ，４Ｈ），８．２８－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．８２－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９６％、Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３７８．３、実測値３７８．３．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１５８。
実施例８．４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（化合物６）の合成
Figure 2023550654000141
ステップ１
Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＭｇ（３．９０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＩ２（１００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（９．３７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を窒素下２０℃で加えた。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、７２．０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１１Ｈ）．
ステップ２
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（８．７６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を窒素下２０℃で加えた。この混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（２．８１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。氷水（７０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、不純）を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を窒素下２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、４－（（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（８００ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（７６２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５３ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６４ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）、および４－（（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（８００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：Ａ＝水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：３５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２）により精製し、４－（（４－ヒドロキシ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１９．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８（ｓ，０．５Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．８１（ｍ，０．５Ｈ），８．７８－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，１．５Ｈ），１．４２（ｓ，０．５Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，１．５Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４００、実測値４００。
ステップ５
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４－（（４－ヒドロキシ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（２８．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：水（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；開始Ｂ：４０％；終了４０％）により精製し、４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（１７．６ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８（ｓ，０．３Ｈ），８．９５（ｓ，０．６Ｈ），８．９２－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７９－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．５９（ｍ，３．５Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，０．５Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９８％、Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０２、実測値４０２。
実施例９．（４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７）の合成
Figure 2023550654000142
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．１９ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．３４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．８０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中５～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５－シクロプロピル－２－メチルピリジン（６００ｍｇ、３８．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－２－メチルピリジン（３００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１．８０ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、４．５０ｍｍｏｌ）を－７０℃で加えた。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５３７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を－７０℃で加え、混合物を－７０℃で２時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、３７．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ），１．０７－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を窒素下で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オールハイドロクロライド（２５０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（８９．８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、および４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オールハイドロクロライド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：１５；終了Ｂ：４５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．５）により精製し、（４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１５０ｍｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２９－９．１７（ｍ，１Ｈ），８．９２－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．２６（ｍ，４Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９５％、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１６、実測値４１６。
ステップ５
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１０８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ；開始Ｂ：３５％；終了３５％）により精製し、（４－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７．３ｍｇ ５．２１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８（ｓ，０．３Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７６－８．６５（ｍ，１．７Ｈ），８．３９－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．７４－４．４１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８、実測値４１８。
実施例１０．（４－フルオロ－４－フェニルピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物８）の合成
Figure 2023550654000143
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１５．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃に温めて、１時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（２．６ ｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．４２－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，１Ｈ），２．７９－３．５８（ｍ，４Ｈ），１．６１－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、４－フェニルピペリジン－４－オールハイドロクロライド（１．４ｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（６５７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．８６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７０ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。４－フェニルピペリジン－４－オールハイドロクロライド（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ μｍ、条件Ａ＝水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ １０、終了Ｂ ４０、勾配時間（分）１０、１００％Ｂ保持時間（分）２、流速（ｍｌ／分）６０、注入９）により精製し、（４－ヒドロキシ－４－フェニルピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３００ｍｇ、３７．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１３－９．３４（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．９２（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１９．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６ Ｈｚ，３Ｈ），７．３７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．７０（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８ Ｈｚ，１ Ｈ）；ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％，Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３６１．２，実測値３６１．２
ステップ４
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（４－ヒドロキシ－４－フェニルピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２７７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（８９．４ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。残渣を氷水およびＮａＨＣＯ３の混合物（８０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラムＢｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ４０、終了Ｂ ７０、勾配時間（分）７、１００％Ｂ保持時間（分）０、流速（ｍｌ／分）２５、注入５））により精製し、（４－フルオロ－４－フェニルピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１９．７ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２０－９．３０（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．９３（ｍ，２Ｈ），８．２２－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４３（ｍ，５Ｈ），４．７３－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１６－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．３８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．６７５．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３６３．１、実測値３６３．１
実施例１１．３－フルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（化合物９）の合成
Figure 2023550654000144
ステップ１
Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＭｇ（３．９０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびＩ２（１００ｍｇ、０．３９０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼン（９．３７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を窒素下２０℃で加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５９７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を４０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、９４．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．２５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，１２Ｈ）．
ステップ２
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２．２９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を窒素下２０℃で加えた。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４０ｍｇ、０．４８１１ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（７３７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水（７０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、４２．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．４５－７．３４（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ３
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３９７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、８７．５％）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を窒素下１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、３－フルオロ－４－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（２５０ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ５
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２０１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７９６ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）、および３－フルオロ－４－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（２５０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ２５、流速（ｍｌ／分）６０）により精製し、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、２回溶出）により精製し、３－フルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（４１．６ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．８０－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２８－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ純度１００％、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４２０、実測値４２０。
実施例１２：（４－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１０）の合成
Figure 2023550654000145
ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（０．２２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．５６８２ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．７２ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．０８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を反応物に加え、－７８℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下－７０℃で滴下して加えた。－７０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（０．１９５ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，９Ｈ）．
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．６４０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、５－フルオロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（１５０ｍｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７－８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．６５（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，４Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（１６１ｍｇ、０．８０４１ｍｍｏｌ）、５－フルオロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（２００ｍｇ、０．８０４１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ２０％、終了Ｂ ２０％、勾配時間（分）１００％Ｂ保持時間（分）、流速（ｍｌ／分）：６０、注入９０）により精製し、（４－フルオロ－４－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２０ｍｇ、６．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１２９．４９２，－１６０．００８．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度≧９８％、Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９６．２、実測値３９６．２。
実施例１３．３，５－ジフルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（化合物１１）の合成
Figure 2023550654000146
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロベンゾニトリル（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ溶液（２８．６ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ、２８．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、ＢＦ３・ＥｔＯ（２．０２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．６８ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下し滴下して加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中５～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ３６、終了Ｂ ６６、勾配時間（分）：９、１００％Ｂ保持時間（分）：２．５）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２，６－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、３．９５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．２４－７．２１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２，６－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（９４．７ｍｇ、０．５６７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、次にブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２，６－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、８９．９％）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２，６－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、４Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を窒素下１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、３，５－ジフルオロ－４－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（８０ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（６６．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４２ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）、および３，５－ジフルオロ－４－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［２回の溶出：１回目の溶出：（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１）、２回目の溶出：（ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝０／１から１０／１）］により精製し、３０ｍｇを得、これをＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ２０、終了Ｂ ２０、流速（ｍｌ／分）５５）によりさらに精製し、３，５－ジフルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（３．１ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．１８（ｓ，０．４Ｈ），８．９９（ｓ，０．６Ｈ），８．９４－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．８０－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ ｓ，２Ｈ），４．８３－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１９．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．７８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ純度１００％、Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３８、実測値４３８．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１０８．０、－１６１．９
実施例１４．（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（化合物１２）の合成
Figure 2023550654000147
ステップ１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉの溶液（１３．３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この混合物に－７０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（ＴＨＦ中３．３７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。－７０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．１８（ｍ，５Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＤＭＰ（７．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）の混合物（５００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８．３８ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を窒素下－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＦＳＩ（１．７６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下して加えた。混合物をＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中５～１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、５７．４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，１２Ｈ）．
ステップ４
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４間撹拌した。混合物を濃縮し、（４－フルオロピペリジン－４－イル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンハイドロクロライド（１５０ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８４－７．６７（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６５－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（１１６ｍｇ、０．５７７４ｍｍｏｌ）、（４－フルオロピペリジン－４－イル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンハイドロクロライド（１８０ｍｇ、０．５７７４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３２９ｍｇ、０．８６６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（０．２２５％ＦＡ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ４２、終了Ｂ ６２、勾配時間（分）７、１００％Ｂ保持時間（分）３、流速（ｍｌ／分）３０、注入５）により精製し、（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（４９．３ｍｇ、１８．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．４５－９．２１（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３８－１．８２（ｍ，３Ｈ）１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６３．３１１，－１６５．４０６．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度≧９５％、Ｃ２３Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４５９．１、実測値４５９．１。
実施例１５および実施例１６（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１３）の合成および（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１４）の合成
Figure 2023550654000148
ステップ１
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと少量ずつ加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、撹拌を３０分間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ラセミｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、ラセミ－（４－フルオロピペリジン－４－イル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールハイドロクロライド（３６０ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，４Ｈ）．
ステップ３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２２９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ラセミ－（４－フルオロピペリジン－４－イル）（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールハイドロクロライド（３６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ３５％、終了Ｂ ３５％、勾配時間（分）１００％Ｂ保持時間（分）、流速（ｍｌ／分）：７０、注入５５）により精製し、以下を得た：
（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（５８．５ｍｇ、３２．５％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９１－８．６２（ｍ，３Ｈ），８．３３－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．３７（ｍ，３Ｈ），４．９４－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．５８－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４１（ｍ，１Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６２．５６５．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度≧９８％、ｅｅ％＝１００％；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４６１．１、実測値４６１．１。
（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（６５．８ｍｇ、３６．７％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８３－８．５６（ｍ，３Ｈ），８．２７－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．８１－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．５１－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．２１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６２．５６５．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度≧９８％、ｅｅ％＝１００％；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４６１．１、実測値４６１．１。
実施例１７および実施例１８（Ｓ）－３－フルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物１５）の合成および（Ｒ）－３－フルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物１６）の合成
Figure 2023550654000149
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２２．９ｍＬ、１．３Ｍ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下－１０℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下して加えた。－７０℃で１時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（４０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中５～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノ－２－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、８４．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．６７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２６－３．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノ－２－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（７．５８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＮａＳ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、８３．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．９０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７．２２ｍＬ、１Ｍ、７．２２ｍｍｏｌ）を－７０℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮＦＳＩ（１．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンゾイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、４３．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．１７－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンゾイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（８６．６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと少量ずつ加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノ－２－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノ－２－フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を窒素下１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、３－フルオロ－４－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（２００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ６
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（１５３ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６０２ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）、および３－フルオロ－４－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（２００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ２５、流速（ｍｌ／分）６０）により精製し、ラセミ－３－フルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、６６．４％）を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＭＥＯＨ、開始Ｂ ４５、終了Ｂ ４５、流速（ｍｌ／分）６０）によりさらに精製し、以下を得た：
（Ｓ）－３－フルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（６９．２ｍｇ、３４．７％）。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．１７（ｓ，０．４Ｈ），８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１．６Ｈ），８．３３－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５９－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３４－１．８４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ純度１００％、ｅｅ＝１００％、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３６、実測値４３６。
（Ｒ）－３－フルオロ－４－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（６２．３ｍｇ、３１．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．２２－９．１０（ｍ，１Ｈ），９．２２－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．３１－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６０－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３０－１．８２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ純度１００％、ｅｅ＝９９．８％。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３６、実測値４３６。
実施例１９．３－フルオロ－４－（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－カルボニル）ベンゾニトリル（化合物１７）の合成
Figure 2023550654000150
ステップ１
？？？中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノ－２－フルオロベンゾイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。混合物を窒素下１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、３－フルオロ－４－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（１２０ｍｇ、粗製）を得た。粗残渣を次のステップに直接使用した。
ステップ２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（９２．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、および３－フルオロ－４－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）ベンゾニトリルハイドロクロライド（１２０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ２７、終了Ｂ ５７、流速（ｍｌ／分）６０）により精製し、３－フルオロ－４－（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－カルボニル）ベンゾニトリル（８２．６ｍｇ、４５．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝９．４３（ｓ，０．６Ｈ），９．１９（ｓ，０．４Ｈ），８．９７－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．８１－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ純度１００％、Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３４、実測値４３４．１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１０６．０、－１６２。
実施例２０．（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１８）の合成
Figure 2023550654000151
ステップ１
トルエン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロピリジン（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下－７８℃で、ｎ－ＢｕＬｉの溶液（８．２４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（２．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、得られた混合物を－７０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６７－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．５６－１．２５（ｍ，１３Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３９３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７２－４．００（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１２Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．３７９．
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．５１ｍＬ、４Ｍ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、５－クロロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（４００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（３０１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８５５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、および５－クロロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ μｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ １８、終了Ｂ ４８）により精製し、（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（５０．１ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８－８．９７（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．２９（ｍ，４Ｈ），１．６４－２．０６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１２．１、実測値４１２．１．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．０６４。
実施例２１．（４－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物１９）の合成
Figure 2023550654000152
ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｇ（０．４６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．４５ｍｇ、０．００９６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゼン（２．０ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．９８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、２２．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．３９（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（０．３２２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４間撹拌した。混合物を濃縮し、４－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（３５０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２６３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、４－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７４５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ３０％、終了Ｂ ３０％、勾配時間（分）１００％Ｂ保持時間（分）、流速（ｍｌ／分）６０、注入１００）によりさらに精製し、（４－（２，４－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１０７ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９１－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１１１．１７６，－１６０．９７９．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度≧９８％、Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．２、実測値４１３．２。
実施例２２．（４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２０）の合成
Figure 2023550654000153
ステップ１
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＭｇ（０．５６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．９４ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロベンゼン（３．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン（１．９８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で滴下して加え、１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、０．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ６．８２－６．６６（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（０．４８２ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（３．０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（６００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（３４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９６２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物（７００ｍｇ、不純）を得、これをＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ３０％、終了Ｂ ３０％、勾配時間（分）１００％Ｂ保持時間（分）、流速（ｍｌ／分）６０、注入１００）によりさらに精製し、（４－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２３４ｍｇ、３３．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８７－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，３Ｈ），４．７２－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．５７（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１１０．００５，－１６１．３１７．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度≧９９％、Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．２、実測値４１３．２。
実施例２３．６－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリル（化合物２１）の合成
Figure 2023550654000154
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－メチルニコチノニトリル（１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（６．３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１２．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、混合物を窒素下－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．５１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を－７０℃で２時間続けた。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ２４、終了Ｂ ５４）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１０１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物を氷水およびＮａＨＣＯ３（８０ｍｌ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．３９ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリルハイドロクロライド（１００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（１１７ｍｇ、０．５８６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３４ｍｇ、０．８７９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、および６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリルハイドロクロライド（１５０ｍｇ、０．５８６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ １４、終了Ｂ）により精製し、６－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリル（３８．７ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８－９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．８８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度１００％、Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０３．２、実測値４０３．２．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．６０７。
実施例２４．（４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２２）の合成
Figure 2023550654000155
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１８．６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、３７．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加え、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．４７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ μｍ、条件Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ３２、終了Ｂ ６２）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、６．２７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．６３（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７７６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２４９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で５分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７７２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．９６５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（２８０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（１８８ｍｇ、０．９３７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、および２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（２８０ｍｇ、０．９３７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ μｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ５５）により精製し、（４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７２．４ｍｇ、１７．３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８－９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．１８－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．３１（ｍ，４Ｈ），１．７６－２．２５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９５％、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．２、実測値４４６．２．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．３５５；－１６０．５２１。
実施例２５．（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２３）の合成
Figure 2023550654000156
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５．０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液（１７．０ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ、２２．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（４．６４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下０℃で滴下して加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．７ｇ、７２．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，１１Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１３．１ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を２５℃で少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）の飽和水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１：１）（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２１（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（６．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下して加えた。混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、７４．８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと少量ずつ加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、不純）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ５
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）および塩メタンスルホニルクロリド（０．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（（メチルスルホニル）オキシ）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２１５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨＣｌ（３Ｍ、２０ｍＬ）との間で分配した。１５℃で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（６０ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（０．２２５％ＦＡ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ４８、終了Ｂ ７８、勾配時間（分）７、１００％Ｂ保持時間（分）２、流速（ｍｌ／分）３０、注入７）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、１６．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ７
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．５５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．３７ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、５．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（２００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ８
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（１２１ｍｇ、０．６０２５ｍｍｏｌ）、５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（１８０ｍｇ、０．６０２５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ２６、終了Ｂ ５６、勾配時間（分）８、１００％Ｂ保持時間（分）３．２、流速（ｍｌ／分）３０、注入６）により精製し、（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１３２ｍｇ、４９．２％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．５３０，－１６３．２５９．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度≧９８％、Ｃ２２Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．２、実測値４４６．２。
実施例２６．（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２４）の合成
Figure 2023550654000157
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（９．３０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１８．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３．７０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を－７０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ３８、終了Ｂ ６８）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、不純）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１０７ｍｇ、０．６６５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．１２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（１００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（８０．８ｍｇ、０．４０１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２９ｍｇ、０．６０２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、および２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（１２０ｍｇ、０．４０１７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ２６、終了Ｂ ５６）により精製し、（５０ｍｇ、不純）を得、これをＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ３０％、終了Ｂ ３０％）によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３５．６ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１１（ｓ，１ Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１ Ｈ），８．６８（ｍ，１ Ｈ），８．１７（ｍ，１ Ｈ），７．７６（ｍ，１ Ｈ），７．４８－７．６６（ｍ，２ Ｈ），７．３４－７．４４（ｍ，２ Ｈ），４．３７－４．６６（ｍ，１ Ｈ），３．２５－３．４１（ｍ，１ Ｈ），３．０３－３．２４（ｍ，４ Ｈ），１．６８－２．０２（ｍ，３ Ｈ），１．１３－１．２９（ｍ，１ Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．３、実測値４４６．３．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．８８９；－１５７．２２。
実施例２７．（４－フルオロ－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２５）の合成
Figure 2023550654000158
ステップ１
トルエン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉの溶液（７．０４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１７．６ｍｍｏｌ）を窒素下－７８℃でゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．９８ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＥｔＯ２（１．２０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃で滴下して加えた。－７０℃で２時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ３２、終了Ｂ ６２）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、３．２７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７１－８．７０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），１．４９－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（８９．４ｍｇ、０．５５４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．３４２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（１００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（６７．３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、および２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ２５、終了Ｂ ５５）により精製し、（２５ｍｇ、不純）を得、これをＳＦＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ４０、終了Ｂ ４０、勾配時間（分）８ １００％Ｂ保持時間（分）２．５、流速（ｍｌ／分）３０、注入４）によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１１ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１２－９．２４（ｍ，１Ｈ），８．８１－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．１７－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，３Ｈ），４．５０－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．５３（ｍ，５Ｈ），１．６９－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４６．２、実測値４４６．２．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－６４．４５４；－１５９．９２５。
実施例２８．（４－フルオロ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２６）の合成
Figure 2023550654000159
ステップ１
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．３７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）に、２，４，６－トリフルオロベンズアルデヒド（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、撹拌を３０分間続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２，４，６－トリフルオロフェニル）メタノール（５ｇ、粗製）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ６．７６－６．５７（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．６５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１０７．５１４，－１１３．３５９．
ステップ２．
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の（２，４，６－トリフルオロフェニル）メタノール（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブロモホスファン（１６．６ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し２－（ブロモメチル）－１，３，５－トリフルオロベンゼン（４．５ｇ、６４．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ６．７６－６．５９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１０５．９７５，－１１１．２０６．
ステップ３
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＭｇ（０．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．８１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２－（ブロモメチル）－１，３，５－トリフルオロベンゼン（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下２５℃で加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を２５℃で混合物に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ６．７５－６．６３（ｍ，２ Ｈ），３．９６－３．６７（ｍ，２ Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，２ Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．６７－１．６２（ｍ，１ Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１２ Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１０９．２９３．
ステップ４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（１．０１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。混合物を－１０℃で１５分間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ５
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４－フルオロ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペリジンハイドロクロライド（４５０ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ６
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（４１２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０２ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、および４－フルオロ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペリジンハイドロクロライド（４５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＩＰＡ；開始Ｂ：３５；終了Ｂ：３５）により精製し、（４－フルオロ－４－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２５２ｍｇ、４１．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．０２－８．６９（ｍ，３Ｈ），８．２９－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５１－２．９３（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．６０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４３１．２、実測値４３１．２．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１０９．２２８、－１６１．１３２。
実施例２９．（４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２７）の合成
Figure 2023550654000160
ステップ１
トルエン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉの溶液（６．６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１６．５ｍｍｏｌ）を窒素下－７８℃でゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．８０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）およびＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１．０９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下－７０℃で滴下して加えた。－７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ３２、終了Ｂ ６２）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４６－８．４５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），１．４７－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３９８５ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（１２８ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３９６４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．４９５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジンハイドロクロライド（１５０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（９５．８ｍｇ、０．４７６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、および２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジンハイドロクロライド（１５０ｍｇ、０．４７６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～３％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、不純）を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ２５％、終了Ｂ ２５％））によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２８．６ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８－９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２７（ｍ，４Ｈ），１．８６－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４６２．１、実測値４６２．１．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－５８．１７６；－１６０．５８９。
実施例３０．（４－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２８）の合成
Figure 2023550654000161
ステップ１
トルエン（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉの溶液（６．５５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１６．４ｍｍｏｌ）を窒素下－７８℃でゆっくりと加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この混合物に、トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．７９ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．０８ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液を－７０℃で滴下して加えた。－７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ、条件Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ、開始Ｂ ５４、終了Ｂ ６４）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．３６－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．５９－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１０ Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（４２５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．６３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、４－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジンハイドロクロライド（４６０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（１４０ｍｇ、０．６９６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６１ｍｇ、０．９５０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、および４－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジンハイドロクロライド（２００ｍｇ、０．６３３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～３％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（３３０ｍｇ、不純）を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ １５、終了Ｂ １５）によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７６．７ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８－８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．５０（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．２７（ｍ，４Ｈ），１．５９－２．１０（ｍ，４Ｈ）； １９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．７０８；－１１４．０６５；－１６１．７５２．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ５Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４６３．２、実測値４６３．２。
実施例３１．（４－（４－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物２９）の合成
Figure 2023550654000162
ステップ１
Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中のＭｇ（０．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．４６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を３５℃で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（０．７７３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に混合物を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、１７．７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４４（ｍ，１３Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（０．４２９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。混合物を－１０℃で１５分間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２．１３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮して、４－（４－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（２００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５３７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、および４－（４－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（２２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物（２００ｍｇ、不純）を得た。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度８３％、Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１１．１、実測値４１１．１。
残渣を、分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＩＰＡ；開始Ｂ：３５；終了Ｂ：３５）によりさらに精製し、残渣を８０℃で水（１０ｍＬ）から粉砕して得、（４－（４－クロロベンジル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２３．７ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２５－８．７２（ｍ，３Ｈ），８．２８－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．３３．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１１．１、実測値４１１．２。
実施例３２．（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３０）の合成
Figure 2023550654000163
ステップ１
５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（４８％、２０ｍＬ）を０℃で撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を－１０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５．８８ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけて加えた。混合物を－１０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて加え、混合物を２０℃まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（６．０ｇ）を得た。粗生成物の試料（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２．３ｇ、７６．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２
トルエン（２０ｍＬ）中の（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２．３ ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉの溶液（８．７２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２１．８ｍｍｏｌ）を窒素下－７８℃でゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（２．１５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１．４３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、－７０℃で滴下して加えた。－７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．２７－８．２６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８７（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．４０（ｍ，９Ｈ）．
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（３７３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．４３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、５－クロロ－３－フルオロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（４００ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ５
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２８３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１１ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、および５－クロロ－３－フルオロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～３％のＭｅＯＨ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ１０ｕｍ）、条件Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ、開始Ｂ ４０、終了Ｂ ４０）によりさらに精製し、（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２４．２ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．００－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．７２－２．１１（ｍ，４Ｈ），０．８１－０．９１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１２０．０４５；－１５９．７６３．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３０．１、実測値４３０．１。
実施例３３．（Ｒ）－（４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３１）の合成
Figure 2023550654000164
ステップ１
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＥｔＰＰｈ３Ｂｒ（７４．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２２．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、反応温度が６０℃未満に維持されるように、少量ずつ加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチリデンピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ５．３２－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－エチリデンピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でｍ－ＣＰＢＡ（１５．３ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１５ｇ、９３．１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．７９－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（２．０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８３４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ブロモ（３，５－ジフルオロフェニル）、およびマグネシウム（３．８０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、不純）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ６．８２－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１１０．０６．不純なラセミ生成物の試料を、分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ；開始Ｂ：４５；終了Ｂ：４５）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１７．５％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ６．８１－６．６５（ｍ，４Ｈ），４．０５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，１Ｈ）．ｅｅ＝１００％．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１１０．０４．
ステップ４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（２４５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。混合物を－１０℃で１５分間撹拌し、次いで氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと加えた。混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度７０％、Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２４４．１、実測値２４４．１。
ステップ５
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２．３２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、（Ｒ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（２２０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９０％、Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２４４．１、実測値２４４．１。
ステップ６
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２１７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５１３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５８４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（２２０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（３００ｍｇ、不純）を得、これをＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．２２５％ＦＡ）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：４５％；終了Ｂ：６５％）によりさらに精製し、（５０ｍｇ、不純）を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，５ｕｍ）；条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ；開始Ｂ：２５％、終了Ｂ：２５％）により精製し、（Ｒ）－（４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１０．９ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９３－８．６６（ｍ，３Ｈ），８．２８－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．６４（ｍ，３Ｈ），４．７９－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．５０－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．２７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１０９．８１，－１７０．１４，－１７１．７４．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４９．２、実測値４４９．２。
実施例３４．（Ｓ）－（４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３２）の合成
Figure 2023550654000165
ステップ１
ラセミ－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、不純）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ；開始Ｂ：４５；終了Ｂ：４５）により精製し、所望の生成物（１ｇ、不純）を得た。残渣を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ；開始Ｂ：１５％；終了Ｂ：１５％）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、３５．１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ６．８１－６．６５（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ），１．３３－１．１８（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１１０．０４．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、ＤＡＳＴ（４２５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。－１０℃で１５分間撹拌した後、混合物を氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注いだ。混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２．３２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（２２０ｍｇ、粗製）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（２１７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５１３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５８４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）－４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジンハイドロクロライド（２２０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．２２５％ＦＡ）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：４０％；終了Ｂ：７０％）により精製し、（９０ｍｇ、不純）を得た。不純な残渣を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ；開始Ｂ：３０％；終了Ｂ：３０％）によりさらに精製し、（Ｓ）－（４－（１－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（４０．６ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９５－８．６９（ｍ，３Ｈ），８．３４－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．８４－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．２７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１０９．８３，－１７０．１４，－１７１．７４．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４２７．３、実測値４２７．３。
実施例３５および実施例３６（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３３）の合成および（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３４）の合成
Figure 2023550654000166
ステップ１
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＭｇ（１．２６ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．２３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．９３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を３５℃で１時間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（２．０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を２５℃で混合物に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６０．９％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．４５．
ステップ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１．１１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。－１０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、粗製）を得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（６．６２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ）を窒素下２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジンハイドロクロライド（７００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９０％、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ４Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値２７６．１、実測値２７６．１。
ステップ４
２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（６１１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、および４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジンハイドロクロライド（７００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：４５％；終了Ｂ：７５％）により精製し、（８００ｍｇ、不純）を得た。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：Ａ＝水（０．２２５％ＦＡ）－Ｂ＝ＡＣＮ；開始Ｂ：４０％；終了Ｂ：７０％）により精製し、ラセミ－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（４００ｍｇ、不純）を得た。ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度６０％、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４５９．２、実測値４５９．２。ラセミ－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（４００ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ；開始Ｂ：２０％；終了Ｂ：２０％）により精製し、（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（９０ｍｇ、不純）および（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１７０ｍｇ、不純）を得た。
不純な（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノンを、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ＝中性－Ｂ＝エタノール；開始 Ｂ：４０％；終了 Ｂ：４０％）により再精製し、（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（４０．８ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９４－８．６８（ｍ，３Ｈ），８．３１－８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．８０－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－２．８２（ｍ，５Ｈ），２．２７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３４（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．４５，－１７０．８０，－１７２．１８．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４５９．３、実測値４５９．３。
不純な（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノンを、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：Ａ＝０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ Ｂ＝ＥｔＯＨ；開始Ｂ：３５％、終了Ｂ：３５％）により精製し、（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３２．８ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９５－８．６８（ｍ，３Ｈ），８．２９－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．８１－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３０－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．４７，－６２．５２．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４５９．３、実測値４５９．３。
実施例３７．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物３５）の合成
Figure 2023550654000167
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（０．１３３ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（０．２ｇ、０．６６９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラム（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ ２３、終了Ｂ ５３、勾配時間（分）８、１００％Ｂ保持時間（分）３、流速（ｍｌ／分）３０、注入６）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１５６．０ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８３－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．７１－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．５７（ｍ，５Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０１（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．６３１，－１６４．９２７．ＬＣＭＳ純度＞９９％、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４５．２、実測値４４５．２。
実施例３８．（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３６）の合成
Figure 2023550654000168
ステップ１
乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（８００ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＬＤＡ（２．５８ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．０３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下で２０分間撹拌した。反応混合物を氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注いだ。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、得られた残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２７８ｇ、６３％）を得た。
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２７８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．１３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下０℃で加え、反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２７ｇ）を得た。
ステップ３
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２７ｇ）の溶液に、塩化水素（３ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中）をＮ２雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンハイドロクロライド（１．０４ｇ）を得た。
ステップ４
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンハイドロクロライド（１．０４ｇ、粗製）、２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（６９８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．７８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２．３９ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下２０℃で１２時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：６０；終了Ｂ：８０；勾配時間（分）：７；１００％Ｂ保持時間（分）：２）により精製し、（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｍ，１Ｈ）８．７５（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ）７．６１－７．７４（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝４．４０ Ｈｚ，１Ｈ）４．７４－４．４７（ｍ，１Ｈ）３．５１－３．１７（ｍ，５Ｈ）２．０１（ｓ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．０１５．ＬＣＭＳ純度９５．１％、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４７．４、実測値４４７．２。
実施例３９．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物３７）の合成
Figure 2023550654000169
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリダジンハイドロクロライド（１１５ｍｇ）、２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（８０．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２．３９ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：６０；終了Ｂ：８０；勾配時間（分）：７；１００％Ｂ保持時間（分）：２）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９０－８．５７（ｍ，３Ｈ），７．８７－７．３８（ｍ，６Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．０２３，－１６０．７０９，－１６２．８４０．ＬＣＭＳ純度９５．１％、Ｃ２２Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４５．９、実測値４４６．２。
実施例４０．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物３８）の合成
Figure 2023550654000170
ステップ１
Ｎ２下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｉ－Ｐｒ２ＮＨ（１２．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４９．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチルピリジン（１０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を－７５℃で加え、混合物を１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１８．７ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）を混合物に－７５℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（５．８９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。残渣を氷水（８０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ）を得た。
ステップ３
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－クロロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（１ｇ）を得た。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（９０４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．１４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．２７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１８；終了Ｂ：４８；勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２．８；流速（ｍｌ／分）：３０；注入１０）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（１０６．６ｍｇ、６．８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８２－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．５０－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０－７．０５（ｍ，１Ｈ）４．６０－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．２６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．３４１．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９７％、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１０．９、実測値４１０．９。
実施例４１．（４－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物３９）の合成
Figure 2023550654000171
ステップ１
ＤＭＥ（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９８１ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下８０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０％～１％～３％～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６４４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（３８０ｍｇ、６０．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．３７（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，１１Ｈ）．
ステップ３
ＨＭＰＡ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＴＨＦ中の０．１Ｍ ＳｍＩ２（８０．３ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ中の０．１７Ｍのピバリン酸の溶液（１１．８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４８時間撹拌した。反応物をナトリウム酒石酸カリウムの溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１６２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。残渣を氷水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た。生成物を同じ反応の別のバッチと合わせ、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（０．５３５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、５－クロロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライドを得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ６
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（４７．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－クロロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（６５．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：４６、終了Ｂ ７６；勾配時間（分）８、１００％Ｂ保持時間（分）３、流速（ｍｌ／分）３０、注入４）により精製し、（４－（（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２６．４ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１７－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．８９－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．７５－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４８０．１、実測値４８０．１。
実施例４２．（４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４０）の合成
Figure 2023550654000172
ステップ１
ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４６６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（７８２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃でフラスコに加えた。次いで、混合物をＮ２下８０℃で１６時間撹拌し、２０℃に冷却した。残渣を水（１０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５９．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９５－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３５２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、８５％純度）を０℃で加え、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．４９３．
ステップ３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％パラジウム炭素）の溶液に、１５ｐｓｉの水素下２０℃で６時間水素化した。混合物を濾過し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ）を得た。
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（５３．５ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を氷水（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ）を得た。
ステップ５
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２０℃で加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジンハイドロクロライド（６０ｍｇ）を得た。
ステップ６
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（４８．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジンハイドロクロライド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２３；終了Ｂ：５３；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、（４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７．４ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２５－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．９５－８．８４（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．４６６，－１６１．０１２．ＬＣＭＳ純度９７％、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４７．２、実測値４４７．２。
実施例４３．（４－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４１）
Figure 2023550654000173
５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを、出発物質として５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、実施例４２の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジンと同様の方法で調製した。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１３４ｍｇ、６６７μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１９ｇ、５００μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１ｇ、０．３３３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２４；終了Ｂ：５４；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：４；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により精製し、（４－フルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３７．０ｍｇ、２５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．５５（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．８２（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９０－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．８９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度９８％、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４７．１、実測値４４７．２。
実施例４４．（４－フルオロ－４－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４２）の合成
Figure 2023550654000174
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，５－ジメチルピリジン（２．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（６．６８ｍＬ、２．５Ｍ、１６．７ｍｍｏｌ）をＮ２下－７０℃でゆっくり滴下して加えた。Ｎ２下－７０℃で０．５時間撹拌した後、この混合物に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．９４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＮ２下－７０℃で加え、－７０℃で２時間撹拌した。２５℃に温めた後、残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０％～１０％～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、６１．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１．５７ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４１－８．３４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，９Ｈ）．
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１２．１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－メチルピリジンハイドロクロライド（１．５ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（４１０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－メチルピリジンハイドロクロライド（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２２；終了Ｂ：５２：勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３．５；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製し、生成物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２０％；終了Ｂ：２０％；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：２５）によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（５２．９ｍｇ，６．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２２－８．６１（ｍ，３Ｈ），８．４４－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１５９．４７９．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９２．２、実測値３９２．０。
実施例４５．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物４３）の合成
Figure 2023550654000175
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（４０８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－メチルピリジンハイドロクロライド（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、生成物を得、これをＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２１；終了Ｂ：５１；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により、次いでＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：４０％；終了Ｂ：４０％；流速（ｍｌ／分）：７０；注入：７０）によりさらに精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（５－メチルピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２６ｍｇ、３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７９－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．７２－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３８－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．２４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１５９．９３９、－１６１．１００ ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９１．２、実測値３９１．１。
実施例４６．（４－フルオロ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４４）の合成
Figure 2023550654000176
ステップ１
Ｎ２下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｉ－Ｐｒ２ＮＨ（１１．１ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３１．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、７９．０ｍｍｏｌ）を－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中８．５２ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－メチルピラジン（５．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１２．６ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．２ｇ、６５．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５７－８．４３（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（３．２８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水およびＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥＡ＝１０～３０％）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６０－８．４１（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，９Ｈ）．
ステップ３
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２１．１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、８４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（２．６ｇ）を得た。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（０．３０９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．７３３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（０．３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ １３、終了Ｂ ４３、勾配時間（分）８、１００％Ｂ保持時間（分）４、流速（ｍｌ／分）３０、注入８）により精製し、（４－フルオロ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１００ｍｇ）を得、これをＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、開始Ｂ ３５％、終了Ｂ ３５％、勾配時間（分）、１００％Ｂ保持時間（分）、流速（ｍｌ／分）８０、注入によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（４８．７ｍｇ、４８．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２２－８．９０（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．４５（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１５９．７４６．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度＞９９％、Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．２、実測値３７９．２。
実施例４７．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物４５）の合成
Figure 2023550654000177
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（０．３０９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．７３３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６７５ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（０．３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１０；終了Ｂ：４０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：４；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：８）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ）を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：２０；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：６０）によりさらに精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（ピラジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（４２．２ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５６（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．３２－８．１５（ｍ，３Ｈ），７．５９－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．５５（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．０９（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．５３３．ＬＣＭＳ純度＞９８％、Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３７８．２、実測値３７８．３。
実施例４８．（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４６）の合成
Figure 2023550654000178
ステップ１
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリジン（１０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＭｇＣｌ ＬｉＣｌの溶液（４３．８ｍＬ、ヘキサン中１．３Ｍ、５７．０ｍｍｏｌ）に０℃でゆっくりと加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。２－クロロ－５－（クロロマグネシウム）ピリジン（９ｇ、ＴＨＦ中、５２．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１１．１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃でゆっくりと滴下して加えた。Ｎ２下０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中１０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１４．５ｇ、８５．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．２８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．６７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．４０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（６．９９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃でゆっくりと加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロニコチノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、８９．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．４７（ｍ，９Ｈ）
ステップ３
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロニコチノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（９．２２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、９．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃でゆっくりと滴下して加えた。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮＦＳＩ（２．１３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で１時間滴下して加えた。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロニコチノイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、７５．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
ステップ４
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロニコチノイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（３４８ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ステップ５
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルクロロメタンチオエート（１．５８ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）（（（フェニルチオ）カルボニル）オキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５８ｇ、７１．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２０．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７－６．１９（ｍ，１Ｈ），３．８７－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．８７－３．１１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ステップ６
Ｎ２下２５℃でのトルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）（（（フェニルチオ）カルボニル）オキシ）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリス（モノブチル）スズ（１．３４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５０．９ｍｇ、３１０μｍｏｌ）の溶液に。１１０℃で２時間撹拌した後。反応混合物をＫＦ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、７２．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．９５－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ステップ７
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２－クロロ－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（３６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４－２．０８（ｍ，３Ｈ）．
ステップ８
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１６３ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５９１ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（１８０ｍｇ、０．６７８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２００ｍｇ）を得た。
生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２４；終了Ｂ：５４；勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２．８；流速（ｍｌ／分）：３０；注入６）により精製し、（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１１８．２ｍｇ、４２．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９８－９．２１（ｍ，１Ｈ），８．８３－８．９４（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．７６（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．４６（ｍ，３Ｈ），２．８１－３．００（ｍ，２Ｈ），１．７６－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６３．０９．ＬＣＭＳ純度＞９８％、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１２．１、実測値４１２．１。
実施例４９．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物４７）の合成
Figure 2023550654000179
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１６２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５９１ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（１８０ｍｇ、０．６７８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（２００ｍｇ）を得た。
生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２３；終了Ｂ：５３；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．８；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７６）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（１３３．２ｍｇ、４７．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５８－８．８９（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），２．８６－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．８３（ｍ，４Ｈ）ＬＣＭＳ純度＞９９％，Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１１．１，実測値４１１．１
実施例５０．（４－フルオロ－４－（ピリダジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物４８）の合成
Figure 2023550654000180
３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリダジンハイドロクロライドを、出発物質として３－メチルピリダジンを使用して、実施例４４と同様の手順に従って調製した。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３カルボン酸（２５９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７３３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３３ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリダジンハイドロクロライド（０．３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、同じ反応の別のバッチと合わせた。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：０；終了Ｂ：６０；勾配時間（分）：９；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、生成物を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：４０；終了Ｂ：４０；流速（ｍｌ／分）：８０）により精製し、（４－フルオロ－４－（ピリダジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（６．７ｍｇ、０．６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２１－８．９８（ｍ，２Ｈ），８．９１－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７８－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．２、実測値３７９．２。
実施例５１．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（ピリダジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物４９）の合成
Figure 2023550654000181
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（４３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリダジンハイドロクロライド（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１１；終了Ｂ：４１；勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：３．５；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製し、生成物を得、これを同じ反応の別のバッチの生成物と合わせた。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（ピリダジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（９．１ｍｇ、０．７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５－８．６１（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，３Ｈ），４．６４－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３７８．２、実測値３７８．２。
実施例５２．（４－フルオロ－４－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５０）の合成
Figure 2023550654000182
２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－メチルピラジンを、出発物質として２－ブロモ－５－メチルピラジンを使用して、実施例４２の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピラジンと同様の方法で調製した。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１４７ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４７ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５３２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－メチルピラジンハイドロクロライド（１５０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：４０％；終了Ｂ：４０％；流速（ｍｌ／分）：７０；注入：７０）によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（２０．９ｍｇ、２９．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２４－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２８－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．６５（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１５９．６４９．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９３．２、実測値３９３．２。
実施例５３．（４－フルオロ－４－（（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５１）の合成
Figure 2023550654000183
ステップ１
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロニコチノイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．６６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。カラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）ピコリネート（１．６ｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）ピコリネート（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３１７ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、エチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリネート（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．９１（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピコリネート（１．６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルクロロメタンチオエート（１．４４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．７２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）（（フェノキシカルボノチオイル）オキシ）メチル）ピコリネート（１．１３ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２３－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．４８（ｍ，１２Ｈ）．
ステップ４
トルエン（４０ｍＬ）中のエチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）（（フェノキシカルボノチオイル）オキシ）メチル）ピコリネート（４８０ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、およびトリス（モノブチル）スズ（１．０７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（３０．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＫＦ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリネート（６０ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４７（ｍ，１２Ｈ）．
ステップ５
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリネート（６０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９．２９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。その後０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でゆっくりと、ＮａＯＨ（１ｍｌ、１５％水性）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｄ，Ｊ＝２０ Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ６
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（９９．２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ７
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（フルオロメチル）－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（８０ｍｇ）を得た。
ステップ８
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（３６．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（フルオロメチル）－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（４０ｍｇ、０．１５２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２１；終了Ｂ：５１；勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２．５；流速（ｍｌ／分）：３０；注入４）により精製し、（４－フルオロ－４－（（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７．６ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１８－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．７５－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４１（ｍ，２Ｈ），５．５６－５．４１（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１８－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．９８，－２２０．６６．ＬＣＭＳ純度９７％、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１０．２、実測値４１０．２
実施例５４．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物５２）の合成
Figure 2023550654000184
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（７８．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－メチルピラジンハイドロクロライド（８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１５；終了Ｂ：４５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）によりさらに精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（５－メチルピラジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１３．９ｍｇ、１９．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），８．４３－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．２７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６１．５９２．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９２．２、実測値３９２．２。
実施例５５および５６（４－フルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５３）の合成および［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物５７）の合成
Figure 2023550654000185
ステップ１
トルエン（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン（５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１２．７ｍＬ）を－７０℃で０．５時間かけて滴下して加え、次いで、ＣｕＩ（６．０７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（７．４２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を－７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ中３～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
ステップ２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（９４４ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中３～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、４．８５ｍＬ）を加え、反応物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピリジンハイドロクロライド（６００ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１．１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピリジンハイドロクロライド（９００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４－フルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（６００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＣＡＮ；開始Ｂ：２１；終了Ｂ：５１；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：４；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：１２）により精製し、（４－フルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（９６ｍｇ、０．２４５２ｍｍｏｌ）を得た。
ＨＰＬＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：６０％；終了Ｂ：６０％；流速（ｍｌ／分）：８０；注入：７０）によりさらに精製し、続いて凍結乾燥して、（４－フルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２５６ｍｍｏｌ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．１１－９．２９（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８７－３．００（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．９７（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ．－１６３．５０，－１６３．８７．ＬＣＭＳ純度＞９８％、Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９２．２、実測値３９２．０。
ステップ５
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（０．１１７ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．２７９ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５５ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピリジンハイドロクロライド（０．１２ｇ、０．４９０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１９；終了Ｂ：４９；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（３２．９ｍｇ、１７．２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．２６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ純度＞９５％、Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値３９１．２、実測値３９１．２。
実施例５７．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物５４）の合成
Figure 2023550654000186
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３６．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８６．６ｍｇ、２２８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５９１ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（フルオロメチル）－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（４０ｍｇ、０．１５２２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１９；終了Ｂ：４９；勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２．５；流速（ｍｌ／分）：３０；注入５）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（４．９ｍｇ）を得た。４０℃でＭｅＣＮ（１ｍＬ）から再結晶することによりさらに精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（６－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２．７ｍｇ、４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６５－８．８２（ｍ，３Ｈ），８．２２－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，３Ｈ），５．３１－５．５８（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２－３．０９（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．９０（ｍ，２Ｈ），０．８４－１．５４（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６４．６３，－２２０．３９．ＬＣ－ＭＳ純度＞９４％、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４０９．１、実測値４０９．１。
実施例５８．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物５５）の合成
Figure 2023550654000187
ステップ１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（５９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、さらに２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－ホルミルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（６－ホルミルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６８２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（５４９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を氷水（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～３５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、４２．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０ ｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．０１－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ステップ３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）をＮ２下２５℃で加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（９０ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３６．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８６．６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５９１ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（４０ｍｇ、０．１５２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２１；終了Ｂ：５１；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（３３．２ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６６－８．８４（ｍ，３Ｈ），８．３１－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ １Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．８１（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．７５（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．５２（ｍ，２Ｈ）．Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１１５．６３，－１６４．６９．ＬＣＭＳ純度＞９６％、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４２７．２、実測値４２７．２。
実施例５９．（４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５６）の合成
Figure 2023550654000188
ステップ１
ＬＤＡ（５０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、アセトニトリル（４．１０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）を混合物に－７８℃で加え、１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、－７８℃で３０分かけてゆっくりと反応系に加えた。反応混合物を－７８℃で４時間撹拌した。反応物をゆっくりと室温まで上昇させ、１時間維持した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水（１５０ｍＬ）を加え、抽出を酢酸エチル（６００ｍＬ）で実施した。有機相を合わせ、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ４．００－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．８０－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（シアノメチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を２５℃で一度に加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ８．８５－８．９０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）エチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％湿潤）をＮ２下で加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、４０℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－２－イミノエチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ５．３４（ｓ，２Ｈ），５．００－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４
シュウ酸ジクロリド（１０．３ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に０℃で０．５時間かけてゆっくり加えた。０．１時間後に白色固体が形成され、次いで３，３，３－トリフルオロプロパン酸（５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。１０分後、反応物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムハイドロクロライド（８ｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９１（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ５
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノ－２－イミノエチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（１．２５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムハイドロクロライド（１．３６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をＮ２下１０℃で一度に加えた。混合物を１０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．４００．
ステップ６
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（５３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。残渣を氷水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１０％；終了Ｂ：１０；勾配時間（分）；１００％Ｂ保持時間（分）；流速（ｍｌ／分）：５０；注入：６０）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９５（ｓ，２Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－６２．３９０．
ステップ７
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２０℃で加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンハイドロクロライド（３０ｍｇ）を得た。
ステップ８
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（２４．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８７２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジンハイドロクロライド（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２２；終了Ｂ：５２；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、（４－フルオロ－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１３．２ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２０－９．０１（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１８．４ Ｈｚ，３Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－６２．３８１，－１５９．８９７．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４４７．１、実測値４４７．１。
実施例６０．（４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物９５）の合成
Figure 2023550654000189
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２，５－ジクロロピラジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１００℃で１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３．９１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で加え、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＨＭＰＡ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロピラジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＳｍＩ２（１８．３ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ピバル酸の溶液（５．４０ｍＬ、ＴＨＦ中０．１７Ｍ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４８時間撹拌した。反応物をナトリウム酒石酸カリウムの水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１１７ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。残渣を氷水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１５％；終了Ｂ；１５％；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：５０）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１５９．６８６．
ステップ５
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２０℃で加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－クロロ－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（２０ｍｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ６
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１８．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６５４ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ、０）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（２０ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加え、１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：５５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、（４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（６．９ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２１－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１５９．０７８．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３５．１、実測値４３５．１。
実施例６１．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物９６）の合成
Figure 2023550654000190
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（９．００ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．３ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３２５ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（１０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１８；終了Ｂ：４８；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：３）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（５－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（３ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１５９．９９０．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１２．１、実測値４１２．１。
実施例６２および実施例６３（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６２）の合成および（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６１）の合成
Figure 2023550654000191
５－（１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ビニル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライドを、本開示の実施例６９および７０に詳述した手順に従って調製した。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１８６ｍｇ、９２６μｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６７２ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ビニル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３００ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３００ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５０ｍｇ）を２５℃で加えた。次いで、溶液を１５ｐｓｉの水素下２５℃で１６時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３４；終了Ｂ：６４；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７２ｍｇ、２４％）を得た。
（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７２ｍｇ、０．１５６７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２５％；終了Ｂ：２５％；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：６０）によりその鏡像異性体に分離し、（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３０ｍｇ）、および（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１８．４ｍｇ、２５％）を得た。（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：４０％；終了Ｂ：４０％；流速（ｍｌ／分）：８０；注入：４５）によりさらに精製し、（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（１３．９ｍｇ、１９％）を得た。
化合物６２．（Ｒ）－（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２１－９．０２（ｍ，１Ｈ），８．９１－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７９－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３０－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．２１（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．８２３．Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４６０．２、実測値４６０．２
化合物６１．（Ｓ）－（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２５－８．９９（ｍ，１Ｈ），８．９０－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７９－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．６３－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５８－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．３４－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．２０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．８１８．ＬＣＭＳ純度＞９５％、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４６０．２、実測値４６０．２
実施例６４．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物６３）の合成
Figure 2023550654000192
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１．０７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３１６ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１０～１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンハイドロクロライド（１．２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１９；終了Ｂ：４９；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（８９．４ｍｇ）を得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３０；終了Ｂ：３０；流速（ｍｌ／分）：７０；注入：５０）によりさらに精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（７．８ｍｇ、１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７８（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．６９（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３－８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．４６（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．１７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６３．１９．ＬＣＭＳ純度９８．１％、Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１５．９、実測値４１５．９。
実施例６５．（４－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６４）の合成
Figure 2023550654000193
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（２９．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７０．７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリジンハイドロクロライド（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３０；終了Ｂ：６０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、（４－（（６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（７．２ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２３－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．８９－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２４－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．６９（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１１５．６７８，－１６２．５６２，－１６２．８１７．ＬＣＭＳ純度＞９９％、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値４５０．３、実測値４５０．３。
実施例６６．（４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６５）の合成
Figure 2023550654000194
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロピリダジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で撹拌した。次いで、混合物を、Ｎ２下１００℃で１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．２７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８５％純度）を０℃で加え、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－２－イル）－３－クロロピリダジン１－オキシド（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．６２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＨＭＰＡ（９ｍＬ）中の６－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－２－イル）－３－クロロピリダジン１－オキシド（３００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＳｍＩ２（２１．９ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。ピバル酸の溶液（７．１７ｍＬ、ＴＨＦ中０．１７Ｍ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間撹拌した。反応物をナトリウム酒石酸カリウムの溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。
ステップ４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（２９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。残渣を氷水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２０％；終了Ｂ：２０％；流速（ｍｌ／分）：７０；注入：７０）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．４７（ｓ，２Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．７９．
ステップ５
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２０℃で加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－クロロ－６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリダジンハイドロクロライド（３０ｍｇ）を得た。
ステップ６
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（２６．９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６３．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９７７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－クロロ－６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリダジンハイドロクロライド（３０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくり加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１９；終了Ｂ：４９；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、（４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（８．４ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２３－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．９３－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６０．０２６，－１６１．３１６．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３５．１、実測値４３５．１
実施例６７．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物 ８６）の合成
Figure 2023550654000195
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３６．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（３４．５ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２４．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７８５ｍＬ、０．４５０ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－クロロ－６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリダジンハイドロクロライド（４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラム（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３０％；終了Ｂ：３０；勾配時間（分）；１００％Ｂ保持時間（分）；流速（ｍｌ／分）：７０；注入：３５）によりさらに精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（５．３ｍｇ、１０％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７９－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．７６－８．６６（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝１４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．２３（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６０．０２６，－１６１．３１６．ＬＣＭＳ純度９６％、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１２．１、実測値４１２．１。
実施例６８．１－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（化合物６６）の合成
Figure 2023550654000196
ステップ１
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．６２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＮ２下８０℃で加え、混合物を４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、４８％）を得た。
ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、１－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルハイドロクロライド（６６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６３．４４
ステップ３
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（３１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９０１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルハイドロクロライド（３３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１５；終了Ｂ：４５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製し、１－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１３４ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ９．１６－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．９５－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．２９（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６３．９２（ｓ，１Ｆ）．ＬＣＭＳ純度９９．８％、Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９２．１、実測値３９２．１。
実施例６９および実施例７０（Ｒ）－［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物６７）の合成および（Ｓ）－［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物７０）の合成
Figure 2023550654000197
ステップ１
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（ヒドロキシ（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（８．９０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．３２－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＭｅＰＰｈ３Ｂｒ（５．６７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加えた。得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、＜５０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を１５℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
１，４－ジオキサン（３ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５－（１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ビニル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７１－８．７０（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．７１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．０３（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１９３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（１－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ビニル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンハイドロクロライド（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２００ｍｇ）を得た。
ステップ５
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ビニル）ピペリジン－１－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．６５７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５０ｍｇ）を２５℃で加えた。次いで、溶液を１５ｐｓｉの水素下、２５℃で１６時間水素化した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ）を得た。
［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ、０．１３０８ｍｍｏｌ）鏡像異性体を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：２５；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：６０）により分離し、（Ｒ）－［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１１．９ｍｇ、２０％）および（Ｓ）－［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６．８ｍｇ、１１％）を得た。
化合物６７．（Ｒ）－［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９２－８．６６（ｍ，３Ｈ），８．５４－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．０２（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．８６９．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４５９．２、実測値４５９．２。
化合物７０．（Ｓ）－［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８８－８．６５（ｍ，３Ｈ），８．５３－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．７０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．１７（ｍ，４Ｈ），１．０６－０．６０（ｍ，１Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６７．８７１．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４５９．２、実測値４５９．２。
実施例７１．（４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物６８）の合成
Figure 2023550654000198
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉｒ－ｃａｔ（１６６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ｄｂｂｐｙ（１３５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３４ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加えた。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ２
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（６．３６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を７５℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１０％水性アンモニア（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．１２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリハイドロフルオリド（２５．４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（１６．８ｇ、９４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０℃で３時間撹拌した後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、水性２８％アンモニアで中和し、ＤＣＭ（２×２００）で抽出した。合わせた抽出物を０．１Ｎ ＨＣｌおよび５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１７．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ３．９９（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６２．３７．
ステップ４
ＮＭＰ（８ｍＬ）中の３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（８９４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＢｒ２（２１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＭｎ（１．１０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（７４２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に加えた。次いで、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．１２．
ステップ５
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２０℃で加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンハイドロクロライド（３００ｍｇ）を得た。
ステップ６
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（８９．９ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンハイドロクロライド（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：５５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により精製し、（４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３１ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９３－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６０．８０．ＬＣＭＳ純度９８％、Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１８．２、実測値４１８．２。
実施例７２．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物６９）の合成
Figure 2023550654000199
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（８８．４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンハイドロクロライド（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２３；終了Ｂ：５３；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（２５ｍｇ、１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．１６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１７．２、実測値４１７．２。
実施例７３．（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物７０）の合成
Figure 2023550654000200
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（ピリジン－４－イル）ボロン酸（１．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下２０℃でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５９．６ｍｇ、０．０８１３ｍｍｏｌ）、メチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（１．２６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、Ｃｓ２ＣＯ３（５．２７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で滴下して加えた。混合物を２０℃で０．５時間、７５℃で１２時間撹拌した。混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュ（ＰＥ中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル３－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８３－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．７５（ｍ，２Ｈ），８．７２－８．７１（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル３－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（４８．７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて２０℃で１時間粉砕し、次いで濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、３－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ８．６８－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．５５－８．５４（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピリジンハイドロクロライド（１３１ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２４；終了Ｂ：５４；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（５６ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７９－８．７２（ｍ，３Ｈ），８．６５－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９９（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．６５．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１２．１、実測値４１２．１。
実施例７４．５－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリル（化合物７１）の合成
Figure 2023550654000201
ステップ１
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－ブロモニコチノニトリル（１．０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．６１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ニッケルジブロミド（１１９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、マンガン（１．１９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアザニウムヨージド（２０１ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、およびｄｍｂｐｙ（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＮ２下８０℃で一度に加えた。混合物を１２時間撹拌し、冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中１０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ）を得た。生成物を、同じ条件下で調製した別のバッチのｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ）と混合し、ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３９；終了Ｂ：６９；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：１１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、１０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４－８．６３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．４０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、５．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリルハイドロクロライド（２００ｍｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（９４．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリルハイドロクロライド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２１；終了Ｂ：５１；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入４）により精製し、５－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリル（２５ｍｇ、１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２２－９．０４（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６６．６３．ＬＣＭＳ純度９５％、Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０３．２、実測値４０３．２。
実施例７５．５－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリル（化合物７２）の合成
Figure 2023550654000202
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（９３．８ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリルハイドロクロライド（１００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、５－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリル（１０ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８８－８．５６（ｍ，５ Ｈ），７．９０－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，１Ｈ），０．１５－０．０６（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６４．６３．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０２．３、実測値４０２．３。
実施例７６．１－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（化合物７４）
Figure 2023550654000203
ステップ１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３をＮ２下８０℃で一度に加え、次いで４８時間撹拌した。混合物を水および水性ＬｉＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．６８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），４．５０－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６３．１６７．
ステップ２
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５Ｃで０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルハイドロクロライドを得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ３
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１６３ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１２ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルハイドロクロライド（２００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０Ｃで１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１９；終了Ｂ：４９；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：３）により精製し、１－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（６８ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８３－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．５０－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ），２．９０－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，１Ｈ），１．５２－１．０６（ｍ，３Ｈ），０．３２－０．００（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９１．１、実測値３９１．１。
実施例７７．１－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（化合物７３）の合成
Figure 2023550654000204
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１４７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３４９ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５３３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリルハイドロクロライド（１５０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２２；終了Ｂ：５２；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、１－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（５９ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２１－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．９６－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．７５－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．１１（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５６－１．３５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６３．８０３．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９２．２、実測値３９２．２。
実施例７８．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物７５）の合成
Figure 2023550654000205
ステップ１
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルチアゾール（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ニッケルジブロミド（２４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、マンガン（２．４６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアザニウムヨージド（４１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびｄｍｂｐｙ（４１２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を８０℃で一度に加えた。混合物をＮ２下で１２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．３５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ステップ２
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、不純）の溶液に、塩化水素（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２雰囲気下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルチアゾールハイドロクロライド（２００ｍｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２８．６ｍｇ、１４３μｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、１７９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルチアゾールハイドロクロライド（３０ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（７．９ｍｇ、１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８４－８．６５（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．２１－０．１２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６３．６０５．ＬＣＭＳ純度＞９８％、Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９７．１、実測値３９７．１
実施例７９．（４－フルオロ－４－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７６）の合成
Figure 2023550654000206
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１９２ｍｇ、９５７μｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６９４ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルチアゾールハイドロクロライド（２００ｍｇ、０．７９７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、（４－フルオロ－４－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（５６ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９５－８．８４（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．６８（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．２９３．ＬＣＭＳ純度＞９７％、Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９８．１、実測値３９８．１
実施例８０．５－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（化合物７７）の合成
Figure 2023550654000207
ステップ１
ＮＭＰ（２０ｍＬ）中の５－ブロモピコリノニトリル（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ニッケルジブロミド（２４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、マンガン（２．４６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアザニウムヨージド（４１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、およびｄｍｂｐｙ（４１２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＮ２下８０℃で一度に加え、次いで混合物を１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ）を得た。
ステップ２
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、不純）の溶液に、塩化水素（３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２５℃で加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ）を得、次のステップに直接使用した。
ステップ３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（２８．６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（３０ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、５－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（７．９ｍｇ、１６％）を得た
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８４－８．６５（ｍ，３Ｈ），８．５８－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．０８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６４．５．ＬＣＭＳ純度＞９８％、Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０２．１、実測値４０２．１。
実施例８１．５－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（化合物８５）の合成
Figure 2023550654000208
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３カルボン酸（１８８ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリルハイドロクロライド（２００ｍｇ、０．７８２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、５－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（２６ｍｇ、６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２１－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．９５－８．８０（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６２．７５０．ＬＣＭＳ純度９８％、Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４２１．２、実測値４２１．２。
実施例８２．１－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（化合物７８）の合成
Figure 2023550654000209
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の［２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１．０７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルハイドロクロライド（３３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１５；終了Ｂ：４５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製し、生成物を得、これを水で洗浄して、１－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（５０ｍｇ、３５％）を得た。
ＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：１．３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により精製し、１－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（３６ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８５－８．６４（ｍ，３Ｈ），７．９３－７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．０５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６５．６３．ＬＣＭＳ純度９８．１％、Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３９１．２、実測値３９１．２。
実施例８３．（４－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物７９）の合成
Figure 2023550654000210
ステップ１
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、５－クロロ－２－ヨードピリミジン（２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１００℃で１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６２（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４．９０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、８５％純度）を０℃で加え、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロピリミジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＨＭＰＡ（３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－クロロピリミジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｍＩ２（８４．１ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、８．４２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ピバリン酸の溶液（２７．７ｍＬ、ＴＨＦ中０．１７Ｍ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２４時間撹拌した。反応物をナトリウム酒石酸カリウムの水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６９０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（６７６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１５；終了Ｂ：１５；流速（ｍｌ／分）：７０；注入：１５０）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１５９．４６．
ステップ５
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２０℃で加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５－クロロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリミジンハイドロクロライド（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ８．９２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ－１５５．６６．
ステップ６
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（９０．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５６２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピリミジンハイドロクロライド（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２１；終了Ｂ：５１；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．３；流速（ｍｌ／分）：３０；注入５）により精製し、（４－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（５５ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１９－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１５９．３４．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．２、実測値４１３．２。
実施例８４．６－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（化合物８０）の合成
Figure 2023550654000211
ステップ１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｉ－Ｐｒ２ＮＨ（６ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２３．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、５９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下－７０℃で加えた。混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。得られたＬＤＡ（６．２７ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）溶液に、６－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を－７０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（９．３４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加えた。－７０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中１５～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．６０（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｑ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
Ｎ２下２０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３７ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、｛［１，１’－ビナフタレン］－２－イル｝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）ホスファン（２４３ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、亜鉛（７９．７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＣＮ）２（３８６ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱した。１１０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中１０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６７－７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（６０９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で５分間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）にゆっくりと加えた。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中５～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１０％；終了Ｂ：１０％）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．７８（ｔ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．３５４．
ステップ４
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリルハイドロクロライド（２２５ｍｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ５
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（８７．９ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を１０～１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリルハイドロクロライド（１１２．５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ））をゆっくりと加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２２；終了Ｂ：５２；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．５；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製し、６－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（２６．２ｍｇ、１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．９６－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．８４－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．２４８．ＬＣＭＳ純度９８％、Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０３．２、実測値４０３．２。
実施例８５．６－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（化合物８１）の合成
Figure 2023550654000212
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（８７．４ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２４９ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリルハイドロクロライド（１１３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２２；終了Ｂ：５２；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．５；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：７）により精製し、６－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピコリノニトリル（５６ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７９（ｄｄ，１Ｈ），８．６５－８．７４（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．６７（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８４（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．４９（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．６２９．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０２．２、実測値４０２．２。
実施例８６．（４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物５８）の合成
Figure 2023550654000213
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロピラジン（１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下１００℃で１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３．９１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、８５％）を０℃で加え、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－クロロピラジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５５（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３
ＨＭＰＡ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－クロロピラジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＳｍＩ２（１８．３ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ピバリン酸の溶液（５．４０ｍＬ、ＴＨＦ中０．１７Ｍ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４８時間撹拌した。反応物をナトリウム酒石酸カリウムの水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１１７ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。残渣を氷水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１５％；終了Ｂ；１５％；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：５０）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｍｇ、８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１８．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１５９．６８６．
ステップ５
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２０℃で加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－クロロ－３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（２０ｍｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ６
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（１８．１ｍｇ、０．０９０１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６５４ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（２０ｍｇ、０．０７５１ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：５５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、（４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（６．９ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２１－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．７０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１５９．０７８．ＬＣＭＳ純度９９、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３５．１、実測値４３５．１。
実施例８７．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物５９）の合成
Figure 2023550654000214
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（９．００ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２１．３ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３２５ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－３－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ピラジンハイドロクロライド（１０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１８；終了Ｂ：４８；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：３）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（３ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１５９．９９０．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値４１２．１、実測値４１２．１。
実施例８８．（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノンの合成（化合物８２）
Figure 2023550654000215
ステップ１
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－アミン（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．０４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮｉＢｒ２（２５１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｍｎ（１．２６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（８２３ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、およびｄｍｂｐｙ（２１１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で一度に加えた。次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３１；終了Ｂ：６１；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：８）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－アミノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６２．３０．
ステップ２
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－アミノピリジン－３－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、および２－クロロアセトアルデヒド（７８７ｍｇ、Ｈ２Ｏ中４０％、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下２０℃で１０分間撹拌し、次いで８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に注いで、ｐＨ８の混合物を得た。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６２．１４５．
ステップ３
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下で加え、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンハイドロクロライド（５００ｍｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（８０．２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンハイドロクロライド（９０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を２０℃でゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）により精製し、（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（３４ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．１９－９．０４（ｍ，１Ｈ），８．９２－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６２．６１５．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９７％、Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１７．２、実測値４１７．２。
実施例８９．［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（化合物８４）の合成
Figure 2023550654000216
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（１７７ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６４５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンハイドロクロライド（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により精製し、［２，４’－ビピリジン］－３－イル（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（３９ｍｇ、１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８１－８．７４（ｍ，２Ｈ），８．７２－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．１４（ｍ，２Ｈ），－０．０３－０．２３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６３．８５３．ＬＣＭＳ純度９５％、Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１６．０、実測値４１６．０。
実施例９０．（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（ピリジン－４－イル）ピリダジン－４－イル）メタノン（化合物８３）の合成
Figure 2023550654000217
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（ピリジン－４－イル）ボロン酸（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下２０℃でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４７．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、エチル３－クロロピリダジン－４－カルボキシレート（５４４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．１１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間、７５℃で１２時間撹拌した。混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュ（ＰＥ中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル３－（ピリジン－４－イル）ピリダジン－４－カルボキシレート（２１０ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．４４（ｍ，１Ｈ）８．８７－８．７０（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル３－（ピリジン－４－イル）ピリダジン－４－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（４２．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）から２０℃で１時間粉砕し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、３－（ピリジン－４－イル）ピリダジン－４－カルボン酸（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ９．２２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７３－８．６３（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（ピリジン－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ＨＣｌ（１１４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（８０．５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピリジンハイドロクロライド（１３１ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：５；終了Ｂ：３５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：２）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２２；終了Ｂ：５２；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：１；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：２）によりさらに精製し、（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（ピリジン－４－イル）ピリダジン－４－イル）メタノン（８．２ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３４－９．３２（ｍ，１Ｈ），８．７７－８．７６（ｍ，２Ｈ），８．４７－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．１８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．１３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．４８．ＬＣＭＳ純度９７％、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１２．１、実測値４１２．１。
実施例９１．［４，４’－ビピリミジン］－５－イル（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（化合物８７）の合成
Figure 2023550654000218
ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル４－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１１．５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．８７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃でさらに５分間撹拌した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。残渣を水性ＫＦ（２００ｍＬ水中１０ｇ）に注いだ。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル４－（１－エトキシビニル）ピリミジン－５－カルボキシレート（５ｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ２
アセトン（１５０ｍＬ）中のエチル４－（１－エトキシビニル）ピリミジン－５－カルボキシレート（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５３．６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ、水中２．５Ｍ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ、水性）に注いだ。反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル４－アセチルピリミジン－５－カルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のエチル４－アセチルピリミジン－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．３ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ、０．９０４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加えた。次いで、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エチル（Ｅ）－４－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４００ｍｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ４
ｎ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－４－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリミジン－５－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸、メタンイミダミド（２．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．８９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル［４，４’－ビピリミジン］－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
ステップ５
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のエチル［４，４’－ビピリミジン］－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２．７ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、［４，４’－ビピリミジン］－５－カルボン酸（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δＨ ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．１１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ６
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［４，４’－ビピリミジン］－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ＨＣｌ（１１３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（７９．９ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピリジンハイドロクロライド（１３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：５５；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２５％；終了Ｂ：２５；流速（ｍｌ／分）：７０；注入：４０）によりさらに精製し、［４，４’－ビピリミジン］－５－イル（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メタノン（２６ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３４－９．２０（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６０．０６３．ＬＣＭＳ純度９６％、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．１、実測値４１３．１。
実施例９２．（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）メタノン（化合物８８）の合成
Figure 2023550654000219
ステップ１
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（ピリジン－４－イル）ボロン酸（８００ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下２０℃でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エチル４－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１．０９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．２３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間、７５℃で１２時間撹拌した。混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。コンビフラッシュ（ＰＥ中１０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル４－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８２－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル４－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．９５９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（４４．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）から２０℃で１時間粉砕し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、４－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６３（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ＨＣｌ（１１４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（８０．５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピリジンハイドロクロライド（１３１ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュ分取ＨＰＬＣ（カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ、条件水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ ２４、終了Ｂ ５４、勾配時間（分）８、１００％Ｂ保持時間（分）２、流速（ｍｌ／分）３０、注入４）により精製し、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ ３５％、終了Ｂ ３５％、勾配時間（分）、１００％Ｂ保持時間（分）、流速（ｍｌ／分）７０、注入６０）によりさらに精製し、（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（４－（ピリジン－４－イル）ピリミジン－５－イル）メタノン（２４ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．７２（ｍ，３Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３２（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．３５．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１２．１、実測値４１２．１。
実施例９３．（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（ピリミジン－４－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（化合物８９）の合成
Figure 2023550654000220
ステップ１
トルエン（５０ｍＬ）中のエチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１１．５ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９３３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃でさらに５分間撹拌した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで、水性ＫＦ（２００ｍＬ水中１０ｇ）に注いだ。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル３－（１－エトキシビニル）ピラジン－２－カルボキシレート（６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
アセトン（１５０ｍＬ）中のエチル３－（１－エトキシビニル）ピラジン－２－カルボキシレート（６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（８０．５ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）を２０℃で加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ、水性）に注いだ。反応混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、カラム（ＰＥ中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル３－アセチルピラジン－２－カルボキシレート（４．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル３－アセチルピラジン－２－カルボキシレート（４．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（８．２５ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エチル（Ｅ）－３－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピラジン－２－カルボキシレート（６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．６２（ｓ，２Ｈ），７．９６－７．７９（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４
ｎ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピラジン－２－カルボキシレート（６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、酢酸、およびメタンイミダミド（３１．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５８．６ｍＬ、３３６ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２５℃で加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、エチル３－（ピリミジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル３－（ピリミジン－４－イル）ピラジン－２－カルボキシレート（２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（４３６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、３－（ピリミジン－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ ９．２２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（ピリミジン－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２８１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２８ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピリジンハイドロクロライド（１３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２６；終了Ｂ：５６；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入５）によりさらに精製し、（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（ピリミジン－４－イル）ピラジン－２－イル）メタノン（５６ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．０９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６０．０５４．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３５．２、実測値４３５．２。
実施例９４．（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（化合物９０）の合成
Figure 2023550654000221
ステップ１
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－アミン（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２．０４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ニッケルジブロミド（１２６ｍｇ、５７７μｍｏｌ）、マンガン（１．２６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアザニウムヨージド（４２４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、および４，４’－ジメチル－２，２’－ビピリジン（１０６ｍｇ、５７７μｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下８０℃で４８時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下４０℃で濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＭｅＯＨ中０～２５％のＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノピリジン－４－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ純度９７．９％、Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値３１０．２、実測値３１０．２。
ステップ２
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－アミノピリジン－４－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、および２－クロロアセトアルデヒド（１．８１ｇ、Ｈ２Ｏ中４０％、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下２０℃で、２０℃で１０分間撹拌し、次いで８０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、水性飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ１０に調整した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．０３－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．５９（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４２－１．７６（ｍ，１３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．８６４．
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（８．２２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、７－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンハイドロクロライド（１ｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ４
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（４４６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、および（３－｛［（エチルイミノ）メチリデン］アミノ｝プロピル）ジメチルアミンハイドロクロライド（５３１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンハイドロクロライド（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：８）により精製し、（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノンを得た。ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３５；終了Ｂ：３５；流速（ｍｌ／分）：８０；注入：３０）によりさらに精製し、（４－フルオロ－４－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イルメチル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン（５．６ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２２－８．８７（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５０－ ７．３６（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．２８－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．１５－ １．７５（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．１９７．ＬＣＭＳ純度９５．５４％、Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１７．２、実測値４１７．２。
実施例９５．３－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－［２，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（化合物９１）の合成
Figure 2023550654000222
ステップ１
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル２－クロロニコチネート（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、および尿素過酸化水素（５．４７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（１２．２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物をＮ２下で１６時間撹拌しながら２５℃に温めた。混合物を冷却した炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）に加え、ｐＨ８～９に調整した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－クロロ－３－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－３－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（３．９５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（４．１６ｇ、５３ｍｍｏｌ）を１５℃で滴下して加え、混合物をＮ２下２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ＴＭＳＣＮ（３．９６ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（４．１６ｇ、５３ｍｍｏｌ）を混合物に再度加え、混合物を２５℃でさらに４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３５％ＥｔｏＡｃ）により精製し、メチル２－クロロ－６－シアノニコチネート（５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、メチル２－クロロ－６－シアノニコチネート（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、および（ピリジン－４－イル）ボロン酸（７４８ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下９０℃で１６時間撹拌した。２０℃に冷却した後、残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル６－シアノ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７７－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４
ジオキサン（４ｍＬ）中のメチル６－シアノ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＫ（１２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をクエン酸一水和物（１０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ５～６に調整した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－シアノ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ ８．７３－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－シアノ－［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７５．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６５ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピリジンハイドロクロライド（３５．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３２；終了Ｂ：６２；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：４）によりさらに精製し、３－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－［２，４’－ビピリジン］－６－カルボニトリル（２５ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．２５－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．５７（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．１３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６０．５２９，１６１．９１７．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３６．１、実測値４３６．１。
実施例９６．（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（ピリミジン－４－イル）ピリダジン－４－イル）メタノン（化合物９２）の合成
Figure 2023550654000223
ステップ１
トルエン（３０ｍＬ）中のエチル３－クロロピリダジン－４－カルボキシレート（３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６．９３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＮ２下２０℃で加え、混合物を１５分間放置した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃でさらに５分間撹拌した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで、水性ＫＦ（１００ｍＬ水中１０ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル３－（１－エトキシビニル）ピリダジン－４－カルボキシレート（４ｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２
アセトン（５０ｍＬ）中のエチル３－（１－エトキシビニル）ピリダジン－４－カルボキシレート（４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４２．８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ、水中２．５Ｍ）を２０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ、水性）に注いだ。反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル３－アセチルピリダジン－４－カルボキシレート（３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．４２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル３－アセチルピリダジン－４－カルボキシレート（３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（５．５０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、エチル（Ｅ）－３－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリダジン－４－カルボキシレート（３．５ｇ）を得た。
ステップ４
ｎ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリダジン－４－カルボキシレート（３．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、酢酸、およびメタンイミダミド（１８．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３４．１ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２５℃で加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。残渣を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注いだ。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ブチル３－（ピリミジン－４－イル）ピリダジン－４－カルボキシレート（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．４１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のブチル３－（ピリミジン－４－イル）ピリダジン－４－カルボキシレート（１．２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２３３ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、次いで混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３－（ピリミジン－４－イル）ピリダジン－４－カルボン酸（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ ９．２８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（ピリミジン－４－イル）ピリダジン－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８１ ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２８ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピリジンハイドロクロライド（１３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２４；終了Ｂ：５４；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：６）により精製し、（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）（３－（ピリミジン－４－イル）ピリダジン－４－イル）メタノン（７６ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２７－８．９１（ｍ，２Ｈ），８．５９－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６４（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１５９．９６２，１６０．２６６．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．２、実測値４１３．２。
実施例９７．２－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）イソニコチノニトリル（化合物９３）の合成
Figure 2023550654000224
ステップ１
ＬＤＡ溶液に４－クロロ－２－メチルピリジン（５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（７．７９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．５０－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ステップ２
トルエン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７０ｍｇ、７６０μｍｏｌｌ）、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（６４８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、テトラメチルエチレンジアミン（８８３ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、およびシアン化カリウム（９８９ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２０℃で１１５℃に加熱した。１１５℃で１２時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０２ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．９４－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．９ Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ステップ３
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（２．０３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）にゆっくりと加えた。有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ）を得た。
ステップ４
ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イソニコチノニトリルハイドロクロライド（２ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ５
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－カルボン酸（５４９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イソニコチノニトリルハイドロクロライド（６００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３０％；終了Ｂ：３０％；流速（ｍｌ／分）：８０；注入：１８０）によりさらに精製し、再度ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：２０％；終了Ｂ：２０％；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：３５）により精製し、２－（（４－フルオロ－１－（２－（ピリミジン－４－イル）ニコチノイル）ピペリジン－４－イル）メチル）イソニコチノニトリル（５５ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２３－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．９１－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．７９－８．６８（ｍ，２Ｈ），８．２９－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．１３－１．６４（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．２９．ＬＣＭＳ純度９７％、Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０３．１、実測値４０３．１。
実施例９８．２－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イソニコチノニトリル（化合物９４）の合成
Figure 2023550654000225
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（５４６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イソニコチノニトリルハイドロクロライド（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１～２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：３５；終了Ｂ：３５；流速（ｍｌ／分）：８０；注入：１５０）により精製し、２－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）イソニコチノニトリル（６７ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．６６（ｍ，３Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．７３（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２３（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６１．６８．ＬＣＭＳ純度９６．１％、Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０２．２、実測値４０２．２。
実施例９９．６－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリル（化合物９７）の合成
Figure 2023550654000226
ステップ１
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．１５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、６－ブロモニコチノニトリル（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチリデン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下９０℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（５．０７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、８５％純度）を０℃で加え、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－シアノピリジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（９００ｍｇ）を得た。
ステップ３
ＨＭＰＡ（２８．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－シアノピリジン－２－イル）－１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｍＩ２（７１．２ｍＬ、ＴＨＦ中０．１Ｍ、７．１２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。ピバリン酸の溶液（２３．４ｍＬ、ＴＨＦ中０．１７Ｍ、３．９５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応物をナトリウム酒石酸カリウムの溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（４０６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；開始Ｂ：１５；終了Ｂ：１５％；流速（ｍｌ／分）：６０；注入：７０）によりさらに精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－１６０．２５．
ステップ５
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）をＮ２下２０℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリルハイドロクロライド（４０ｍｇ）を得、これを次のステップに直接進めた。
ステップ６
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［２，４’－ビピリジン］－３－カルボン酸（３７．４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８８．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加え、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリルハイドロクロライド（４０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入：５）により精製し、６－（（１－（［２，４’－ビピリジン］－３－カルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）ニコチノニトリル（１５ｍｇ、２３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２８－２．５２（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．２７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６２．０９９．ＬＣＭＳ純度９９％、Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４０２．２、実測値４０２．２。
実施例１００．５－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－６－（ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（化合物９８）の合成
Figure 2023550654000227
ステップ１
トルエン（５０ｍＬ）中のメチル２－クロロ－６－シアノニコチネート（５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下２０℃でトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１０．９ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８９１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃でさらに５分間撹拌した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次いで、水性ＫＦ（１００ｍＬ水中１０ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル６－シアノ－２－（１－エトキシビニル）ニコチネート（６ｇ）を得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｑ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２
アセトン（５０ｍＬ）中のメチル６－シアノ－２－（１－エトキシビニル）ニコチネート（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２９．０ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ、水中２．５Ｍ）を２０℃で加え、２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。混合物をＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ、水性）に注いだ。反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル２－アセチル－６－シアノニコチネート（２．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のメチル２－アセチル－６－シアノニコチネート（２．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４．１８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メチル（Ｅ）－６－シアノ－２－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ニコチネート（３．２ｇ）を得た。
ステップ４
ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－６－シアノ－２－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ニコチネート（１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３．４ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）、酢酸、およびメタンイミダミド（５．００ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル６－シアノ－２－（ピリミジン－４－イル）シアノニコチネート（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．２５（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５
ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル６－シアノ－２－（ピリミジン－４－イル）シアノニコチネート（８０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＫ（５１．１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をクエン酸一水和物（１０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ５～６に調整した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－シアノ－２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ ９．２１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－シアノ－２－（ピリミジン－４－イル）ニコチン酸（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ、０．７４ｇ／ｍＬ）を２０℃で加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－クロロ－２－［（４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル］ピリジンハイドロクロライド（５２．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；条件：水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ；開始Ｂ：３４；終了Ｂ：６４；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２．２；流速（ｍｌ／分）：３０；注入４）によりさらに精製し、５－（４－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－６－（ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル（７ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ ９．３０－８．８９（ｍ，２Ｈ），８．４９－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．δＦ－１６０．０９１．ＬＣ－ＥＬＳＤ／ＭＳ純度９９％、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋に対するＭＳ ＥＳＩ計算値４３７．１、実測値４３７．１。
実施例１０１．例示的なＣＹＰ４６Ａ１酵素アッセイ
簡潔に述べると、３８４ウェルプレート形式で、ＣＹＰ４６Ａ１（５μＭの最終濃度）およびテストステロン（１０ｍＭの最終濃度）の酵素－基質混合物１ウェル当たり１０μＬを、試験化合物を含有するウェルに分配した。ＣＹＰ４６Ａ１滴定のために、連続希釈したＣＹＰ４６Ａ１（１０μＭ、５μＭ、および２．５μＭを含む濃度）およびテストステロン（１０ｍＭの濃度）１ウェル当たり５μＬを分配した。テストステロン滴定のために、連続希釈したテストステロン（１０μＭ、５μＭ、および２．５μＭを含む濃度）およびＣＹＰ４６Ａ１（５μＭの濃度）１ウェル当たり５μＬを分配した。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、次いで密封し、３７℃で３０分間インキュベートした。プレートをインキュベーターから除去し、次いで、１ウェル当たり１０μＬのＮＡＤＰＨ生成系を分配して反応を開始した。プレートを、３７℃で１５分間インキュベートし、内部標準として１ｎｇ／ｍｌのジクロフェナクからなる１００％メタノール１ウェル当たり８０μＬで添加し、次いでＨＰＬＣ－ＭＳのために移した。
表２に示すように、例示的な化合物のＩＣ５０値も上記のアッセイで得た。表２において、Ａは、ＣＹＰ４６Ａ１ ＩＣ５０＜０．１μＭを示し、Ｂは、０．１μＭ～＜１．０μＭのＣＹＰ４６Ａ１ ＩＣ５０（μＭ）を示し、Ｃは、≧１．０μＭのＣＹＰ４６Ａ１ ＩＣ５０（μＭ）を示す
Figure 2023550654000228
Figure 2023550654000229
Figure 2023550654000230
Figure 2023550654000231
Figure 2023550654000232
Figure 2023550654000233
Figure 2023550654000234
Figure 2023550654000235
Figure 2023550654000236
Figure 2023550654000237
Figure 2023550654000238
Figure 2023550654000239
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または確認することができるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるものである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義されるように、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および修正が行われ得ることを理解するであろう。

Claims (111)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 2023550654000240
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、および５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ１が、必要に応じて、１～４個のＲ４で置換され、
    ＲａおよびＲｂの各々が、独立して、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルを形成し得るか、またはＲａおよびＲｂが、一緒になってオキソであり、
    Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆの各々が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲｃおよびＲｅが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成し得るか、またはＲｄおよびＲｆが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成し得、
    各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    各Ｒ５が、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    各Ｒ２が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    各Ｒ３が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択され、
    Ａが、５～６員窒素含有ヘテロアリールであり、
    Ｂが、Ｃ６－Ｃ１０アリールおよび５～６員ヘテロアリールから選択され、
    ｍが、０、１、２、または３であり、
    ｎが、０、１、２、３、または４であり、
    ｏが、０、１、２、または３であり、
    ｐが、０、１、または２であり、
    但し、ｎが０である場合、Ｒ１が、４－シアノフェニルまたは４－トリフルオロメチルフェニルではない、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記式Ｉの化合物が、
    Figure 2023550654000241
    またはその薬学的に許容される塩ではない、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記式Ｉの化合物が、
    Figure 2023550654000242
    またはその薬学的に許容される塩ではない、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉ－ａ－１の化合物、
    Figure 2023550654000243
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000244
    であり、式中、各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルであり、各Ｒ５が、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｑが、０、１、２、または３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルであり、ｑが、０、１、２、または３である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000245
    である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000246
    である、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000247
    である、請求項７に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000248
    である、請求項７に記載の化合物。
  13. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000249
    である、請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000250
    である、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000251
    である、請求項１１に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000252
    である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000253
    である、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000254
    である、請求項１２に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000255
    である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、置換５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、非置換５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、アゾシニル、ジチアジニル、またはオキサジニルである、請求項２０または２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、または４－ピリミジニルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000256
    であり、式中、各Ｘが、独立して、ＣＨまたはＮであり、前記ＣＨのＨが、１～４個のＲ４で置換され、各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、または３～７員ヘテロシクリルであり、各Ｒ５が、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項２０または２１に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000257
    である、請求項２１に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000258
    である、請求項２１に記載の化合物。
  28. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000259
    である、請求項２１に記載の化合物。
  29. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000260
    である、請求項２７に記載の化合物。
  30. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000261
    である、請求項２０に記載の化合物。
  31. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000262
    である、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000263
    である、請求項３０に記載の化合物。
  33. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000264
    である、請求項３０に記載の化合物。
  34. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000265
    である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000266
    である、請求項３３に記載の化合物。
  36. Ｒ１が、置換３～７員ヘテロシクリルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ１が、非置換３～７員ヘテロシクリルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ１が、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、チオモルホリン、またはジチアンである、請求項３６または３７に記載の化合物。
  39. Ｒ１が、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、請求項３６または３７に記載の化合物。
  40. Ｒ１が、
    Figure 2023550654000267
    である、請求項３６または３７に記載の化合物。
  41. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、または非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ３－Ｃ７シクロアルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項４３に記載の化合物。
  45. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルである、請求項４３に記載の化合物。
  46. 各Ｒ４が、独立して、ハロ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、または－ＣＨＦ２である、請求項４３に記載の化合物。
  47. 各Ｒ４が、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＩである、請求項４３に記載の化合物。
  48. 各Ｒ４が、独立して、ＣｌまたはＦである、請求項４７に記載の化合物。
  49. ｎが、４である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. ｎが、３である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. ｎが、２である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. ｎが、１である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  53. ｎが、０である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  54. ｎが、１であり、Ｒａが、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒｂが、Ｈである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  55. ｎが、１であり、Ｒａが、メチルであり、Ｒｂが、Ｈである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  56. ｎが、１であり、Ｒａが、－ＯＨであり、Ｒｂが、Ｈである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  57. ｎが、１であり、ＲａおよびＲｂが、一緒になってオキソを形成する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  58. ｎが、１であり、ＲａおよびＲｂが、両方ともＨである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  59. ｐが、２である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. ｐが、１である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  61. ｐが、１であり、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  62. ｐが、１であり、Ｒｃが、メチルであり、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆが、Ｈである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  63. ｐが、１であり、ＲｃおよびＲｅが、Ｈであり、ＲｄおよびＲｆが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成する、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  64. ｐが、１であり、ＲｄおよびＲｆが、Ｈであり、ＲｃおよびＲｅが、それらが結合する炭素と一緒に、Ｃ１－Ｃ３アルキレン架橋を形成する、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  65. ｐが、０である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  66. ｐが、０であり、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｆが、Ｈである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｂが、
    Figure 2023550654000268
    であり、式中、各Ｒ６が、独立して、ＮまたはＣＲ６ａであり、Ｒ６ａが、ＨまたはＲ２であり、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. 最大２個のＲ６が、Ｎであり得、Ｒ６の他の出現が、ＣＨである、請求項６７に記載の化合物。
  69. Ｂが、
    Figure 2023550654000269
    であり、式中、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｂが、
    Figure 2023550654000270
    であり、式中、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｂが、
    Figure 2023550654000271
    であり、式中、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｂが、
    Figure 2023550654000272
    であり、式中、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項７０に記載の化合物。
  73. Ｂが、
    Figure 2023550654000273
    であり、式中、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項７０に記載の化合物。
  74. Ｂが、
    Figure 2023550654000274
    であり、式中、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項７０に記載の化合物。
  75. Ｂが、
    Figure 2023550654000275
    であり、式中、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項７０に記載の化合物。
  76. Ｂが、
    Figure 2023550654000276
    であり、式中、＊＊が、カルボニルとの結合点であり、＊が、Ａとの結合点である、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  77. ｍが、１である、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. ｍが、０である、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ａが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはチオゾリルである、請求項１～７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ａが、ピリジニルオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルである、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ａが、
    Figure 2023550654000277
    であり、式中、各Ｒ７が、独立して、ＮまたはＣＨであり、最大２個のＲ７が、Ｎであり得、Ｒ７の他の出現が、ＣＨであり、前記ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得る、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ａが、
    Figure 2023550654000278
    である、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ａが、
    Figure 2023550654000279
    である、請求項１～８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. 前記化合物が、
    Figure 2023550654000280
    Figure 2023550654000281
    Figure 2023550654000282
    Figure 2023550654000283
    Figure 2023550654000284
    Figure 2023550654000285
    Figure 2023550654000286
    Figure 2023550654000287
    Figure 2023550654000288
    Figure 2023550654000289
    Figure 2023550654000290
    からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 前記化合物が、
    Figure 2023550654000291
    Figure 2023550654000292
    Figure 2023550654000293
    Figure 2023550654000294
    からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８４に記載の化合物。
  86. 前記化合物が、
    Figure 2023550654000295
    Figure 2023550654000296
    からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８４に記載の化合物。
  87. 請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
  88. ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害を治療または予防することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、治療有効量の請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８７に記載の薬学的組成物を、前記対象に投与することを含み、前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、神経変性障害、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害、ならびにけいれんからなる群から選択される、方法。
  89. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、神経変性障害である、請求項８８に記載の方法。
  90. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、てんかんである、請求項８８に記載の方法。
  92. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、発達性およびてんかん性脳症である、請求項８８に記載の方法。
  93. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、精神障害である、請求項８８に記載の方法。
  94. 前記精神障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、妄想性障害、統合失調感情性障害、およびうつ病からなる群から選択される、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、けいれんである、請求項８８に記載の方法。
  96. 対象においてＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害を治療または予防することにおいて使用するためのものであり、前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、神経変性障害、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害、ならびにけいれんからなる群から選択される、請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項８７に記載の薬学的組成物。
  97. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、神経変性障害である、請求項９６に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物。
  98. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項９７に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物。
  99. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、てんかんである、請求項９６に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物。
  100. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、発達性およびてんかん性脳症である、請求項９６に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物。
  101. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、精神障害である、請求項９６に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物。
  102. 前記精神障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、妄想性障害、統合失調感情性障害、およびうつ病からなる群から選択される、請求項１０１に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物。
  103. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、けいれんである、請求項９６に記載の使用のための化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または薬学的組成物。
  104. 対象においてＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造における、前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、神経変性障害、てんかん、発達性およびてんかん性脳症、精神障害、ならびにけいれんからなる群から選択される、請求項１～８６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項８７に記載の薬学的組成物の使用。
  105. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、神経変性障害である、請求項１０４に記載の使用。
  106. 前記神経変性障害が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障、および多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１０５に記載の使用。
  107. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、てんかんである、請求項１０４に記載の使用。
  108. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、発達性およびてんかん性脳症である、請求項１０４に記載の使用。
  109. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、精神障害である、請求項１０４に記載の使用。
  110. 前記精神障害が、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、妄想性障害、統合失調感情性障害、およびうつ病からなる群から選択される、請求項１０９に記載の使用。
  111. 前記ＣＹＰ４６Ａ１の阻害に関わる疾患または障害が、けいれんである、請求項１０４に記載の使用。
JP2023531565A 2020-11-25 2021-11-24 神経変性障害の治療のためのｃｙｐ４６ａ１阻害剤としての４－フルオロ－（４－（４－ベンジル）ピペリジン－１－イル）（２－（ピリミジン－４－イル）ピリジン－３－イル）メタノン誘導体および類似化合物 Pending JP2023550654A (ja)

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