KR20220080116A - 의학적 인지 치료 - Google Patents

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KR20220080116A
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타마라 다이앤 밀러
존 윌리엄 케텔비
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액티노젠 메디컬 리미티드
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 치료학적 유효량의 본원에 기재된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 예컨대 Xanamem(UE2343으로도 공지됨), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 인지적으로 건강한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 인지적으로 건강한 대상체에서 인지를 개선하고/하거나 인지 감소를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

의학적 인지 치료
본 개시내용은 일반적으로 인지적으로 건강한 대상체에서 인지를 개선하고/하거나 인지 감소를 치료하기 위한 약제학적 치료의 분야에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소를 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 행동을 개선하는 방법에 관한 것이다.
일반 노화 과정으로서 인지 행동의 변화는 과학 문헌에서 입증되어 있다. 어휘와 같은 일부 인지 능력이 뇌 연령에 저항하고 연령에 따라 심지어 개선할 수 있다. 개념 추론, 기억 및 처리 속도와 같은 다른 인지 능력은 연령에 따라 점진적으로 감소할 수 있다. 연령과 연관된 이러한 인지 능력 변화는 흔히 "연령 관련 인지 감소"라 칭해진다.
점점 더 노화하는 집단에 의해, 널리 퍼진 건강 문제 및 사회 문제로 연령 관련 인지 감소가 부상한다. 실제로, 인지 감소는 증가하는 연령의 가장 두려운 양태이다. 이것은 또한 재정적 부담, 개인적 부담 및 사회적 부담의 면에서 가장 비싸다.
과학 공동체에서 인지 능력이 처리 속도, 주의력, 기억, 언어, 시공 능력/구성, 및 실행 기능/추론인 특정 인지 도메인으로 나눠질 수 있다는 것이 잘 인정된다.
처리 속도는 인지 활동이 수행되는 속도뿐만 아니라 운동 반응의 속도를 지칭하고, 이 가변적 능력은 인생의 삼십년 내에 감소하기 시작하고 생애에 걸쳐 계속된다. 주의력은 특정 자극에 전념하고 집중하는 능력을 지칭하고, 더 뚜렷한 연령 관련 감소는 더 복잡한 주의력 업무, 예컨대 선택적 주의력 및 분할 주의력에서 보인다. 기억이 연령 관련 감소가 더 흔히 목격되는 선언적 기억이지만, 기억은 선언적(명쾌) 기억 및 비선언적(암시) 기억 둘 모두를 포함한다. 언어는 확고한 인지 능력 및 가변적 인지 능력 둘 모두로 이루어진 복잡한 인지 도메인이고, 일반 어휘가 연령에 따라 비교적 변하지 않고 있지만, 시각 대면 이름대기(visual confrontation naming), 또는 공동 객체를 보고 이의 이름을 대는 능력은 약 70세부터 급격히 감소한다. 논리정연한 전체를 만들도록 개별 부분을 함께 놓는 능력을 수반하는 시각 구축 기술은 또한 통상적으로 시간에 따라 감소한다. 그에 반해서, 친숙한 객체, 예컨대 가정 품목 또는 얼굴을 인식하는 능력을 포함하는 시공 능력은 통상적으로 연령에 따라 비교적 온전하게 있다. 마지막으로, 실행 기능/추론은 독립적 행동, 적절한 행동, 목적이 있는 행동 및 이기적인 행동에 성공적으로 관여하게 하는 능력을 지칭하고, 조사는 개념 형성, 관념 및 정신적 유연성이 특히 70세 후 연령에 따라 감소한다는 것을 나타냈다.
연령 관련 인지 감소 배후의 이유는 완전히 설명되지 않고 있다. 생리학적 견지로부터, 회색질 부피가 20세 후에 감소하기 시작한다고 이해되고, 전전두엽에서 위축증의 대부분이 발생한다. 백색질에서의 부피뿐만 아니라 이의 기능의 훨씬 더 유의미한 감소가 생긴다. 신경전달물질 수준의 감소는 또한 연령 관련 인지 감소에 기여할 수 있다.
그러나, 이들 생리학적 이유는 개체들 중에 연령 관련 인지 감소의 변동성을 설명하지 않는다. 이 정도로, 의학 병, 정신심리적 인자 및 감각 결손(예를 들어, 시각 손상 및 청각 손상)이 또한 연령 관련 인지 감소를 가속시킬 수 있다고 또한 여겨지지만, 연령 관련 인지 감소의 대략 60%가 유전학에 기인할 수 있다고 추정된다.
병태생리학과 무관하게, 연령 관련 인지 감소가 매일의 활동을 수행하는 개인의 능력을 손상시키지 않을 수 있지만, 건강한 노화한 개체에서 정상적인 연령 관련 인지 감소가 복잡한 기능 능력의 미묘한 감소를 생성시킬 수 있다는 것이 받아들여진다. 이의 좋은 예는 추진하는 능력인데, 이는 연령 집단뿐만 아니라 우연히 영향을 받을 수 있는 사람에 대해 안전성 문제로서 제기된다.
소정의 활동의 참여, 인지 비축의 구축 및 인지 재훈련의 관여가 모두 연령 관련 인지 감소를 지연시키기 위한 접근법이 아닐 수 있다고 여겨진다. 운동, 다이어트, 알코올, 수면 및 사회 활동 사이의 잠정적 연관은 또한 연령 관련 인지 감소와 연관된다. 그러나, 이들 기전은 상이한 개체들 중에서 가변적인 방식으로 연령 관련 인지 감소에 영향을 미친다.
따라서, 인지적으로 건강한 대상체에서 인지를 개선하기 위한 대안적이고 효과적인 치료를 위한 그리고/또는 인지적으로 건강한 대상체에서, 특히 노화한 인지적으로 건강한 개체에서 인지 감소를 치료하고/하거나 예방하기 위한 필요가 있다.
본 개시내용의 대상은 부분적으로 본원에 기재된 것과 같은 화학식 I의 아자바이사이클로티오페닐 화합물이 인지적으로 건강한 대상체에서 인지를 개선하고/하거나 인지 감소를 치료할 수 있다는 놀라운 발견에 입각한다.
따라서, 제1 양태에서는, 인지적으로 건강한 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소를 예방하고/하거나 치료하는 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 양태에서는, 인지적으로 건강한 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소를 예방하고/하거나 치료하는 방법이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -OH, -CN 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 존재하는 경우, 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴 및 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 6원 카보사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, -OH, -CN 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 존재하는 경우, 각각의 6원 카보사이클릴 및 6원 헤테로사이클릴은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
및
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00019
.
일부 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기이다:
Figure pct00020
일부 구현예에서, 인지적으로 건강한 대상체는 중추 신경계(CNS)와 연관된 다른 진단된 의학적 질병을 앓지 않는다.
일부 구현예에서, 인지적으로 건강한 대상체는 인지 감소의 위험이 증가된다.
일부 구현예에서, 인지 감소의 위험의 증가는 뇌졸중의 위험의 증가, 인지 감소와 연관된 유전 마커의 존재, 인지 감소의 가족 병력, 인지 감소와 연관된 환경 인자, 인지 감소와 연관된 사회 인자, 인지 감소와 연관된 외부 인자 및 치료학적 치료와 연관된 부작용으로 이루어진 군으로부터 선택된 위험 인자에 의해 제공된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 인지 능력의 개선을 제공한다.
일부 구현예에서, 치료된 대상체의 인지 능력의 개선은 인지 시험에 의해 결정 가능하다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 정신운동 기능의 개선을 제공한다.
일부 구현예에서, 정신운동 기능의 개선은 운동 기능의 적어도 부분 복원이다.
일부 구현예에서, 정신운동 기능의 개선은 단순 반응 시간의 개선에 의해 제공된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 시주의의 개선을 제공한다.
일부 구현예에서, 시주의의 개선은 선택 유지 시간의 개선에 의해 제공된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 학습 및 기억의 개선을 제공한다.
일부 구현예에서, 학습 및 기억의 개선은 시각 재인식 학습(visual recognition learning)의 개선에 의해 제공된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 작업 기억의 개선을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 시각 연관 기억의 개선을 제공한다.
일부 구현예에서, 인지적으로 건강한 대상체는 연령 관련 인지 감소를 갖는다.
일부 구현예에서, 인지적으로 건강한 대상체는 적어도 1세, 적어도 5세, 적어도 10세, 적어도 20세, 적어도 30세, 적어도 40세, 적어도 50세, 적어도 60세, 적어도 70세, 적어도 80세, 적어도 90세 또는 적어도 100세이다.
일부 구현예에서, 인지적으로 건강한 대상체는 낮은 IQ를 갖는다.
일부 구현예에서, 인지적으로 건강한 대상체는 약 1세 내지 약 20세이다.
일부 구현예에서, 인지적으로 건강한 대상체는 남성이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 I의 약 10 내지 약 40 mg의 총 1일 투여량을 제공하는 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 단일의 1일 1회 투여량 또는 1일 2회 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 투여량당 10 mg의 1일 2회 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 경구로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 음식과 함께 투여된다.
추가의 양태에서는, 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00021
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00022
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기이다:
[화학식 I]
Figure pct00023
추가의 양태에서는, 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00024
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00025
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기이다:
Figure pct00026
.
본원에서 임의의 구현예는 구체적으로 달리 기술되지 않는 한 필요한 부분만 약간 수정하여 임의의 다른 구현예에 적용되도록 취해져야 한다.
본 발명은 오직 예시의 목적을 위해 의도된 본원에 기재된 구체적인 구현예에 의해 범위에서 제한되지 않는다. 기능적으로 동등한 생성물, 조성물 및 방법은 명확히 본원에 기재된 것과 같이 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에 걸쳐, 구체적으로 달리 기술하지 않는 한 또는 문맥이 달리 요하지 않는 한, 단일 단계, 물질 조성, 단계의 그룹 또는 물질 조성의 그룹의 언급이 이들 단계, 물질 조성, 단계의 그룹 또는 물질 조성의 그룹의 하나 및 복수(즉, 하나 이상)를 포함하는 것으로 취해져야 한다.
본 개시내용의 다양한 구현예가 사용될 수 있다고 이해될 것이지만, 하기에서 본 발명자들은 하기 도면을 참조하여 본 개시내용의 다수의 실시예를 기술한다: 약어 "LSMean"는 "최소 제곱 평균"를 지칭한다.
도 1a(1)은 검출 시험에서 본원에 기재된 것과 같은 화학식 Ia의 화합물인 Xanamem™을 취한 모든 대상체 대 위약을 취한 모든 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 1a(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 1b(1)은 검출 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 여성 대상체 대 위약을 취한 모든 여성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 1b(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 1c(1)은 검출 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 남성 대상체 대 위약을 취한 모든 남성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 1c(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 1d는 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 검출 시험 결과의 선형 선도를 보여준다.
도 2a(1)은 확인 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 대상체 대 위약을 취한 모든 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 2a(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 2b(1)은 확인 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 여성 대상체 대 위약을 취한 모든 여성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 2b(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 2c(1)은 확인 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 남성 대상체 대 위약을 취한 모든 남성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 2c(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 2d는 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 확인 시험 결과의 선형 선도를 보여준다.
도 3a(1)은 원 카드 학습 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 대상체 대 위약을 취한 모든 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 3a(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 3b(1)은 원 카드 학습 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 여성 대상체 대 위약을 취한 모든 여성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 3b(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 3c(1)은 원 카드 학습 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 남성 대상체 대 위약을 취한 모든 남성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 3c(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 3d는 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 원 카드 학습 시험 결과의 선형 선도를 보여준다.
도 4a(1)은 원 백 작업 기억 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 대상체 대 위약을 취한 모든 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 4a(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 4b(1)은 원 백 작업 기억 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 여성 대상체 대 위약을 취한 모든 여성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 4b(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 4c(1)은 원 백 작업 기억 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 남성 대상체 대 위약을 취한 모든 남성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 4c(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 나타낸다.
도 4d는 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 원 백 시험 결과의 선형 선도를 보여준다.
도 5a(1)은 지속적 연상 학습 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 대상체 대 위약을 취한 모든 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 5a(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 나타낸다.
도 5b(1)은 지속적 연상 학습 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 여성 대상체 대 위약을 취한 모든 여성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 5b(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 나타낸다.
도 5c(1)은 지속적 연상 학습 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 남성 대상체 대 위약을 취한 모든 남성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 5c(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 5d는 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 지속적 연상 학습 시험 결과의 선형 선도를 보여준다.
도 6a(1)은 지속적 연상 학습-지연 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 대상체 대 위약을 취한 모든 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 6a(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 보여준다.
도 6b(1)은 지속적 연상 학습-지연 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 여성 대상체 대 위약을 취한 모든 여성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 6b(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 나타낸다.
도 6c(1)은 지속적 연상 학습-지연 시험에서 Xanamem™을 취한 모든 남성 대상체 대 위약을 취한 모든 남성 대상체의 시험 점수의 평균 및 95% 신뢰 간격을 보여주고; 도 6c(2)는 동일의 LSMean 및 95% 신뢰 간격을 나타낸다.
도 6d는 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 지속적 연상 학습-지연 시험 결과의 선형 선도를 보여준다.
도 7은 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 혈장 XanamemTM 농도(ng/mL)의 선형 선도를 보여준다.
일반 정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당해 분야(예를 들어, 화학, 생화학, 의학 화학, 미생물학 및 기타)의 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖도록 취해져야 한다.
본원에 사용된 것과 같이, "및/또는", 예를 들어 "X 및/또는 Y"와 같은 용어는 "X 및 Y" 또는 "X 또는 Y" 중 어느 하나를 의미하도록 이해되어야 하고, 의미 둘 모두 또는 어느 하나의 의미에 대한 분명한 뒷받침을 제공하도록 취히져야 하고, 예를 들어 A 및/또는 B는 옵션 i) A, ii) B 또는 iii) A와 B를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, 약의 용어는, 반대로 기술되지 않는 한, 지정된 값의 +/- 20%, 통상적으로 +/- 10%, 통상적으로 +/- 5%를 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같이, "일", "하나" 및 "이"라는 용어는, 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한, 단수 양태 및 복수 양태 둘 모두를 포함한다.
명확성을 위해 별개의 구현예의 맥락에서 본원에 기재된 소정의 특징이 또한 단일 구현예에서 조합으로 제공될 수 있다고 이해되어야 한다. 정반대로, 간단하게 단일 구현예의 맥락에서 기재된 다양한 특징이 또한 별개로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 걸쳐, 본 발명의 다양한 양태 및 성분은 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식은 편의를 위해 포함되고, 본 발명의 범위에 융통성 없는 제한으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 범위의 설명은, 구체적으로 표시되지 않는 한, 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 숫자 값을 갖는다고 생각되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 5와 같은 범위의 설명은 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 5 등뿐만 아니라, 어디에 정수가 필요하거나 문맥으로부터 암시되지 않는 한, 열거된 범위 내의 개별 숫자 및 부분 숫자, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 5.5 및 6을 갖는 것으로 여겨져야 한다. 이는 개시된 범위의 폭과 무관하게 적용된다. 특정 값이 필요한 경우, 이들이 명세서에 표시될 것이다.
본 명세서에 걸쳐 "포함한다"의 단어 또는 "포함한" 또는 "포함하는"과 같은 변형어는 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹의 배제가 아니라 기술된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹의 포함을 암시하는 것으로 이해될 것이다.
다수의 선행 기술 공보가 본원에 언급되지만, 이 참고문헌이 이 문헌의 어느 것이 호주 또는 임의의 다른 나라에서 당해 분야에서의 일반 상식의 부분을 형성한다는 인정을 구성하지 않는다고 명확히 이해될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 흔히 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기 기재되어 있다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 우세할 것이다. 게다가, 재료, 방법 및 실시예는 오직 예시이고, 제한인 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 것과 같이, "치료하는"(또는 "치료한다", "치료" 등)과 같은 용어는 특정 장애 또는 질병과 연관된 하나 이상의 증상의 감소, 완화 및/또는 제거를 포함한다. 이러한 증상은 인지적으로 건강한 대상체에서 연령 관련 인지 감소를 포함하는 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소와 상관될 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 것과 같이, "인지 감소를 치료하는"과 같은 구절은 치료 전의 증상에 비해 인지 감소와 연관된 증상을 개선하고/하거나, 감소하고/하거나, 완화하고/하거나 제거하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, "예방하는"(또는 "예방")과 같은 용어는 특정 장애 또는 질병의 예방을 포함한다. 예를 들어, 본원에 사용된 것과 같이, "인지 감소를 예방하는"과 같은 구절은 인지적으로 건강한 대상체에서 연령 관련 인지 감소를 포함하는 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소와 연관된 증상의 발병 또는 기간을 예방하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, "인지 감소를 예방하는"이라는 구절은 인지 감소의 진행을 느리게 하거나 중지시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, "인지 감소를 예방하는"이라는 구절은 인지 감소의 증상의 발병을 지연시키거나 예방하는 것을 지칭한다. 예방은 (인지 감소가 발생하지 않도록) 절대일 수 있거나, 어느 정도로 또는 제한된 시간 양 동안 오직 일부 개체에서 효과적일 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이, "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 것과 같이, "알킬"이라는 용어는 직쇄(즉, 선형) 탄화수소 및 분지쇄 탄화수소 기 둘 모두를 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 에에서, 알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-6알킬).
본원에 사용된 것과 같이, "알콕시"라는 용어는 기 -O-알킬(여기서, "알킬"은 상기 기재된 것과 같음)을 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 에에서, 알콕시 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉,-O-C1-6알킬).
본원에 사용된 것과 같이, "알케닐"이라는 용어는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 불포화 탄화수소 기 및 분지쇄 불포화 탄화수소 기 둘 모두를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 에에서, 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-6알케닐).
본원에 사용된 것과 같이, "알키닐"이라는 용어는 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 불포화 탄화수소 기 및 분지쇄 불포화 탄화수소 기 둘 모두를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 에에서, 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-6알키닐).
본원에 사용된 것과 같이, "할로알킬"이라는 용어는 적어도 1개의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기(여기서, "알킬" 및 "할로겐"은 상기 기재된 것과 같음)를 지칭한다. 유사하게, "디할로알킬"이라는 용어는 2개의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기를 의미하고, "트리할로알킬"이라는 용어는 3개의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기를 의미한다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 플루오로프로필 및 플루오로부틸 기를 포함한다. 디할로알킬 기의 예는 디플루오로메틸 및 디플루오로에틸 기를 포함한다. 트리할로알킬 기의 예는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸 기를 포함한다. 일 에에서, 할로알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-6할로알킬).
본원에 사용된 것과 같이, "옥시할로알킬"이라는 용어는 기 -O-할로알킬(여기서, "할로알킬"은 상기 기재된 것과 같음)을 지칭한다. -O-할로알콕시 기의 예는 -O-플루오로메틸, -O-클로로메틸, -O-브로모메틸, -O-요오도메틸, -O-플루오로프로필 및 -O플루오로부틸 기를 포함한다. 일 에에서, 옥시할로알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, -O-C1-6할로알킬).
본원에 사용된 것과 같이, "카보사이클릴"이라는 용어는 탄소 원자의 방향족 사이클릭 기 또는 비방향족 사이클릭 기를 지칭한다. 카보사이클릴 기는 예를 들어 단환식 또는 다환식(즉, 이환식, 삼환식)일 수 있다. 다환식 카보사이클릴 기는 융합된 고리를 함유할 수 있다. 일 에에서, 카보사이클릴 기는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C3-10카보사이클릴). 일 에에서, 카보사이클릴 기는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C3-7카보사이클릴). 단환식 비방향족 카보사이클릴 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 기를 포함한다. 방향족 카보사이클릴 기는 페닐 및 나프탈레닐을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, "헤테로사이클릴"이라는 용어는 탄소 원자의 1개 내지 3개가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 이종원자로 대체된 카보사이클릭 기와 유사한 방향족 사이클릭 기 또는 비방향족 사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로사이클릴 기는 예를 들어 단환식 또는 다환식(예를 들어, 이환식)일 수 있다. 다환식 헤테로사이클릴은 예를 들어 융합된 고리를 함유할 수 있다. 이환식 헤테로사이클릴 기에서 각각의 고리에 하나 이상의 이종원자가 있을 수 있거나, 하나의 고리에서만 이종원자가 있을 수 있다. 이종원자는 N, O 또는 S일 수 있다. 적합한 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 기는 상응하는 N-옥사이드를 포함한다. 일 에에서, 헤테로사이클릴 기는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다(즉, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴). 일 에에서, 헤테로사이클릴 기는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다(즉, 3원 내지 7원 헤테로사이클릴). 단환식 비방향족 헤테로사이클릴 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 아제파닐을 포함한다. 고리의 하나가 비방향족인 이환식 헤테로사이클릴 기의 예는 디하이드로벤조푸라닐, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀릴 및 벤조아제파닐을 포함한다. 단환식 방향족 헤테로사이클릴 기(단환식 헤테로아릴 기라고도 칭함)의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다질, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴 및 피리미디닐을 포함한다. 이환식 방향족 헤테로사이클릴 기(이환식 헤테로아릴 기라고도 칭함)의 예는 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴[4,5-b]피리딜, 피리도피리미디닐, 이소퀴놀리닐 및 벤조하이드록사졸을 포함한다.
인지 감소
본 개시내용의 대상은 부분적으로 화학식 I의 화합물이 인지적으로 건강한 대상체에서 인지를 개선하고/하거나 인지 감소를 치료한다는 놀라운 발견에 입각한다. 따라서, 일 양태에서, 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소를 예방하고/하거나 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 것과 같이, "인지 감소"는 인지 능력의 악화 또는 이의 소실을 지칭한다. 당업자는 대상체가 왜 인지 감소를 제시할 수 있는지에 대한 다수의 이유가 있다는 것을 알 것이다. 추가로, 인지 감소가 어느 정도로 모든 대상체에서 발생하는 정상적인 생리학적 과정이라고 이해된다.
제한이 아니지만, 인지 감소는 노화 집단에서 입증되었다. 본원에 사용된 것과 같이, "연령 관련 인지 감소"는 달리 인지적으로 건강한 대상체에서 연령 증가와 연관된 인지 능력의 악화 또는 이의 소실을 지칭한다. 본원에 사용된 것과 같이, "대상체"라는 용어는 "환자" 및 "개체"라는 용어와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 또한 본원에 사용된 것과 같이, "대상체"라는 용어는 질환 또는 질병에 민감한 임의의 유기체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
인지적으로 건강한 대상체
인지 능력의 이러한 악화 또는 소실은 대상체가 다른 의학적 질병을 앓는지와 무관하게 달리 인지적으로 건강한 대상체에서 명확할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 다른 의학적 질병을 앓지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 다른 의학적 질병을 앓는다. 다른 의학적 질병은 진단되거나 진단되지 않을 수 있다. 다른 의학적 질병은 인지 감소 또는 연령 관련 인지 감소와 연관을 갖지 않을 수 있다. 즉, 다른 의학적 질병은 인지 감소 또는 연령 관련 인지 감소를 나타내거나 이것이 더 널리 퍼지거나 이에 연결되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지 감소 또는 연령 관련 인지 감소와 연관되지 않는 다른 진단된 질병을 앓는다.
대상체는 인지 감소와 연관된 다른 진단된 의학적 질병을 앓지 않는 경우에 인지적으로 건강한 것으로 간주된다. 즉, 본원에 사용된 것과 같이, "인지적으로 건강한"이라는 용어는 인지 감소와 연관된 다른 의학적 질병이 진단되지 않은 대상체를 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 인지 감소의 자연적 생리학적 과정은 달리 인지적으로 건강한 대상체와 일치한다. 유사하게, 자연적 노화 과정 및 자연적 연령 관련 인지 감소는 달리 인지적으로 건강한 대상체와 일치한다. 즉, 대상체는 연령 관련 인지 감소를 경험하거나 이를 앓을 수 있고, 아직 "인지적으로 건강"하다고 간주될 수 있다.
인지 감소와 연관될 수 있는 다른 의학적 질병은 주로 중추 신경계(CNS)에 영향을 미치거나 이와 고도로 연관된 의학적 질병을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 중추 신경계(CNS)와 연관된 다른 비진단된 의학적 질병을 앓지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 중추 신경계(CNS)와 연관된 다른 진단된 의학적 질병, 예를 들어 경증 인지 장애 또는 알츠하이머병(AD)을 앓지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, "인지적으로 건강한" 대상체가 중추 신경계(CNS)와 연관된 다른 비진단된 또는 진단된 의학적 질병을 앓지 않는 대상체라고 이해된다.
추가의 구현예에서, 인지적으로 건강한 대상체는 실질적으로 상승된 수준의 코티솔과 연관된 장애, 예컨대 치매를 갖지 않을 수 있다. 치매는 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 루이소체를 갖는 치매, 전두-측두 치매(픽병을 포함), 진행성 핵상 마비, 코르사코프 증후군(Korsakoff's syndrome), 빈스방거병(Biswanger's disease), HIV 연관 치매, 크로이츠펠트-야콥병(CJD: Creutzfeldt-Jakob disease), 다발성 경화증, 운동 뉴런 질환, 파킨슨병, 헌팅턴병, 니만-픽병 C형, 정상 혈압 수두증 및 다운 증후군을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
인지적으로 건강한 대상체는 약 450, 440, 430, 420, 410, 400, 390, 380, 370, 360, 250, 340, 330, 320, 310, 300, 290, 280, 270, 260, 250, 240, 230, 220, 210, 또는 200 미만의 코티솔 수치(nmol/L 단위)를 가질 수 있다. 인지적으로 건강한 대상체는 적어도 약 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 또는 350의 코티솔 수치(nmol/L 단위)를 가질 수 있다. 인지적으로 건강한 대상체는 이의 상부 수치 및/또는 하부 수치의 임의의 2개에 의해 제공된 범위의 코티솔 수치(nmol/L 단위)를 가질 수 있다. 예를 들어, 인지적으로 건강한 대상체는 약 150 내지 400, 170 내지 350, 또는 200 내지 330의 범위의 코티솔 수치(nmol/L 단위)를 가질 수 있다. 코티솔 수치는 대상체의 혈장 또는 혈청으로부터 측정될 수 있다. 코티솔 수치는 평균 매일 또는 매주 측정을 나타낼 수 있다.
대상체
인지적으로 건강한 대상체는 인간 또는 동물일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 것과 같은 방법은 인간 분야 또는 수의 분야에 사용될 수 있다. 인간 이외에, 가축 동물은 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지 또는 조류를 포함할 수 있다.
대상체의 연령 및 성별
인지 감소가 상이한 대상체들 중에서 크게 변한다고 이해된다. 이러한 변동은 증상의 발병 연령 및 중증도를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 것과 같이, "발병 연령"은 인지 감소의 증상이 처음에 존재하는 대상체의 연령을 지칭한다. 대상체의 연령 증가 또는 "노화"와 인지 감소, 특히 연령 관련 인지 감소의 증상의 처음의 제시 사이에 연결이 있다고 일반적으로 이해된다. 즉, 연령 증가 또는 노화는 인지 감소의 증상의 처음의 제시와 일치한다고 여겨진다. 그러나, 인지 감소의 증상이 처음에 제시되는 연령은 상이한 대상체들 중에서 크게 변한다. 예를 들어, 인지 감소의 증상은 처음에 약 5세, 약 10세, 약 15세, 약 20세, 약 30세, 약 40세, 약 50세, 약 60세, 약 70세, 약 80세, 약 90세, 약 100세, 약 110세, 또는 약 120세의 대상체에 존재할 수 있다. 대상체는 낮은 지능 지수 또는 "IQ"를 제시할 수 있지만, 달리 인지적으로 건강할 수 있다. 개체의 IQ를 평가하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 본원에 사용된 것과 같이, "낮은 IQ"라는 용어는 약 85 미만의 IQ 점수를 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 85, 75, 65, 55, 45, 35, 또는 약 25 미만의 IQ 점수를 갖는다. 본원에 개시된 방법이 낮은 IQ를 갖는 대상체에서 유리할 것이라는 것이 예측 가능하다. 일부 구현예에서, 대상체의 연령(세)은 적어도 약 5세, 10세, 15세, 20세, 30세, 40세, 50세, 60세, 70세, 80세, 90세 또는 100세이다. 일부 구현예에서, 대상체의 연령(세)은 약 90세, 80세, 70세, 60세, 50세, 40세, 30세, 20세 또는 10세 미만이다. 대상체의 연령은 이의 상부 및/또는 하부 값의 임의의 2개 사이의 범위일 수 있다.
인지 감소는 또한 대상체의 성별에 따라 달라질 수 있다. 인지 감소의 조기 발병 연령 및 이의 증상의 중증도의 증가는 남성에서 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 남성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지적으로 건강한 남성 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 40세의 인지적으로 건강한 남성 대상체이다. 여성이 또한 인지 감소의 위험에 있다고 이해될 것이다. 일부 구현예에서, 대상체는 여성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지적으로 건강한 여성 대상체이다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 40세의 인지적으로 건강한 여성 대상체이다.
인지 감소의 위험이 증가된 대상체
본원에 개시된 방법이 인지 감소의 위험이 증가되지만, 달리 인지적으로 건강한 대상체인 대상체에서 인지 감소의 예방 및/또는 감소에서의 분야를 발견할 수 있다고 또한 이해될 것이다. 인지 감소의 "위험이 증가된"은 인지 감소를 경험할 더 높을 가능성을 가질 수 있거나, 조기 발병 인지 감소를 경험할 더 높은 가능성을 가질 수 있거나, 더 중증인 인지 감소를 경험할 더 높은 가능성을 가질 수 있는 대상체를 지칭하도록 본원에 사용된다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지 감소의 위험이 증가된다. 일부 구현예에서, 대상체는 연령 관련 인지 감소의 위험이 증가된다. 일부 구현예에서, 대상체는 조기 발병 인지 감소를 경험할 위험이 증가된다. 일부 구현예에서, 대상체는 중증 인지 감소를 경험할 위험이 증가된다.
당업자는 인지 감소의 위험이 증가된 대상체를 생성시킬 수 있는 다수의 인자가 있다는 것을 이해할 것이다. 인지 감소의 위험이 증가된 대상체를 발생시킬 수 있는 인자는 뇌졸중의 위험의 증가, 특정 유전 마커의 존재, 인지 감소의 가족 병력, 인지 감소와 연관된 특정 의학적 질병을 앓음, 및/또는 인지 감소와 연관된 환경 인자, 및/또는 인지 감소와 연관된 사회 인자, 및/또는 인지 감소와 연관된 외부 인자를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 뇌졸중의 위험이 증가된다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지 감소와 연관된 유전 마커(예를 들어, AD와 연관된 아포지단백 E, APOE)를 보유한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지 감소의 가족 병력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지 감소와 연관된 의학적 질병을 앓는다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지 감소와 연관된 환경 인자에 노출된다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지 감소와 연관된 사회 인자에 노출된다. 이러한 사회 인자는 스트레스, 가족 붕괴, 신체 남용, 정신 남용, 알코올 및/또는 물질 남용, 및 수면 박탈을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 인지 감소와 연관되거나 인지 감소로 이어질 수 있는 외부 인자에 노출된다. 이러한 외부 인자는 뇌진탕, 신체적 스트레스 또는 정신적 스트레스를 생성시키는 레크레이션/전문적 취미/스포츠 활동을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료학적 치료(예를 들어, 화학치료, 마취)가 인지 감소를 포함하는 부작용과 연관된 치료학적 치료에 노출된다. 일부 구현예에서, 대상체는 화학치료가 인지 감소를 포함하는 부작용과 연관된 화학치료에 노출된다. 일부 구현예에서, 대상체는 마취가 인지 감소를 포함하는 부작용과 연관된 마취에 노출된다.
인지 능력의 향상
본원에 개시된 방법이 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 행동 또는 능력을 향상시키는 데 유리할 수 있다고 또한 이해될 것이다. 본원에 사용된 것과 같이, "인지 능력을 향싱시키는 것"은 대상체의 이전의 능력(즉, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하기 전의 능력)과 비교된 인지 능력의 증가를 지칭한다. 일부 구현예에서, 대상체는 향상된 인지 능력을 경험한다. 인지를 개선하는 것으로 공지된 이러한 물질은 당해 분야에서 "누트로픽"으로 칭해진다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 누트로픽제이다. 이러한 상황에서, 대상체는 인지 감소를 경험할 수 있거나 경험하지 않을 수 있다. 인지 능력의 향상은 예를 들어 정신운동 기능, 시주의, 학습 및 기억, 작업 기억, 및 시각 연관 기억을 포함하는 인지의 하나 이상의 양상과 관련하여 경험될 수 있다. 이러한 인지 능력은 분야에 공지된 다양한 기법, 예컨대 하기 기재된 것(예를 들어, 코그스테이트 배터리 시험(Cogstate Battery Test))을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 향상된 정신운동 기능을 경험한다. 일부 구현예에서, 대상체는 향상된 시주의를 경험한다. 일부 구현예에서, 대상체는 향상된 학습 및 기억을 경험한다. 일부 구현예에서, 대상체는 향상된 작업 기억을 경험한다. 일부 구현예에서, 대상체는 향상된 시각 연관 기억을 경험한다.
인지 능력을 평가하는 방법
대상체의 인지 능력이 평가될 수 있는 몇몇 시험이 있다. 따라서, 이 시험의 결과에 기초하여, 대상체의 인지 감소를 평가할 수 있다.
당업자는 대상체의 인지 상태 및 유사하게 인지 감소를 정확하게 평가하도록 사용될 수 있는 다양한 시험이 존재한다는 것을 이해할 것이다. 이러한 시험은 코그스테이트 배터리 시험, 캠브리지 신경심리학적 시험 자동 배터리(CANTAB: Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery), 지능 지수(IQ: Intelligence Quotient) 시험, 코스 블록 설계 시험(Kohs Block Design Test), 밀러 아날로그 시험(Miller Analogies Test), 오티스-레논 학습 능력 평가 시험(OLSAT: Otis-Lennon School Ability Test), 레이븐 진행성 매트릭스(Raven's Progressive Matrices), 스탠포드-비네트 지능 척도(Stanford-Binet Intelligence Scales), 웩슬러 아동 지능 검사(WISC: Wechsler Intelligence Scale for Children), 원덜릭 시험(Wonderlic Test), 포르테우스 미로 시험(Porteus Maze Test), 핌슬러 언어 적성 배터리(Pimsleur Language Aptitude Battery), 녹스 큐브(Knox Cubes), 드로우-어-피어슨(Draw-a-Person) 시험, 미니-정신 상태 검사(MMSE: Mini-Mental State Exam), 알츠하이머병 평가 척도 - 인지 하위척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale)(ADAS-Cog, ADCOM, 레이 청각 시각 학습 시험(RAVLT: Rey Auditory Visual Learning Test), NTB 및 NPI) 및 CDR 컴퓨터 평가 시스템을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 코그스테이트 배터리 시험은 예를 들어 검출 시험, 확인 시험, 원 카드 학습 시험(One Card Learning test), 원 백 작업 기억 시험(One Back Working Memory test) 및 지속적 연상 학습 시험(Continuous Paired Associate Learning test)을 포함한다. 각각의 시험은 대상체의 인지 능력에 기인할 수 있는 다양한 매개변수를 평가하도록 설계된다. 따라서, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 개선된 인지 시험(코그스테이트 시험 배터리)을 제공한다. 코그스테이트 시험 배터리에 의해 결정된 것과 같은 인지 시험의 개선은 또한 각각의 개별 시험 결과(예를 들어, 검출 시험, 확인 시험, 원 카드 학습 시험, 원 백 작업 기억 시험, 및 지속적 연상 학습 시험)의 합으로부터 여겨질 수 있다.
일부 예에서, 반응 시간 개선을 측정하는 임의의 하나 이상의 인지 시험은 적어도 약 (log10, 밀리초) 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.20의 개선을 제공할 수 있다. 일부 예에서, 임의의 하나 이상의 인지 시험은 약 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 0.01, 0.009, 0.008, 0.007, 0.006, 0.005, 0.004, 0.003, 0.002, 또는 0.001 미만의 치료된 대상체 그룹으로부터 "p 값" 확률 측정을 제공할 수 있다. 일부 예에서, 인지 시험은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 또는 0.8의 2개의 평균(즉, 치료된 대상체 및 비치료된 대상체) 사이의 코헨 "d-값"(Cohen's "d-value") 표준화 차이를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 인지 시험은 본원에 기재된 것과 같은 이의 개별 구현예의 임의의 조합에 따라 "p-값" 및 "d-값"을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 정신운동 기능의 개선을 제공한다. 정신운동 기능은 단순 반응 시간의 개선에 의해 입증되고, 성능 속도(Log10 밀리초)로 측정된다. 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 정신운동 기능은 대근육 운동 기술 및 소근육 운동 기술 둘 모두를 실행하는 대상체의 능력에 중요하다. 따라서, 정신운동 기능은 예를 들어 이동, 조정력, 조작, 재주, 품위, 힘 및 속도를 포함하는 신체 기능의 필수 성분이다. 따라서 본원에 기재된 방법이 인지적으로 건강한 대상체에서 정신운동 기능을 개선하는 데 특정 분야를 발견할 수 있다고 예측 가증하다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 인지적으로 건강한 대상체의 정신운동 기능의 개선을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 인지적으로 건강한 대상체의 신체 기능의 개선을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 인지적으로 건강한 대상체에서의 대근육 운동 기술의 개선을 제공한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 인지적으로 건강한 대상체에서의 소근육 운동 기술의 개선을 제공한다.
여기로부터, 본원에 기재된 방법이 또한 정신운동 기능을 다시 획득하는 데 있어서 대상체를 돕는 데 특정 분야를 발견할 수 있다고 예측 가증하다. 정신운동 기능의 소실은 비제한적인 예로서 사고 및/또는 상해, 뇌졸중, 또는 다른 의학적 질병을 포함하는 다수의 이유로 생길 수 있다. 이러한 정신운동 기능 소실은 비제한적인 예로서 사지를 포함하여 대상체의 신체의 임의의 하나 이상의 부위에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 정신운동 기능을 복원하는 것을 도울 수 있다. "정신운동 기능을 복원한다"라는 용어는 어느 정도로 이전의 운동 기능의 복구를 의미하도록 본원에 사용된다. 따라서, 뇌졸중을 앓고, 후속하는 운동 기능 소실을 경험하는 대상체가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여로부터 이익일 수 있다는 것이 예측 가증하다. 걷는 능력이 손상되도록 뇌졸중을 앓은 대상체는 사지에서 운동 기능을 소실할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 인지적으로 건강한 대상체에서의 인지 기술을 복원한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 뇌졸중을 앓음으로 인해 운동 기능을 이전에 소실한 인지적으로 건강한 대상체에서 운동 기술을 복원한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 인지적으로 건강한 대상체에서 사지의 인지 기술을 복원한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 인지적으로 건강한 대상체에서 보행을 용이하게 하는 것과 같은 인지 기술을 복원한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 수행의 정신운동 기능 속도의 개선을 제공한다. 정신운동 기능 속도 개선은 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체들 사이에서 측정될 수 있다. 일부 예에서, 정신운동 기능 속도 개선은 약 2.60. 2.59, 2.58, 2.57, 2.56, 2.55, 2.54, 2.53, 2.52, 2.51, 또는 2.50 미만의 log10 반응 시간(밀리초)에 의해 제공될 수 있다. 일부 예에서, 정신운동 기능 속도 개선은 적어도 약 (log10, 밀리초) 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.20일 수 있다. 일부 예에서, 정신운동 기능 시험은 약 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 또는 0.09 미만의 치료된 대상체 그룹으로부터의 p 값 확률 측정을 갖는다. 일부 예에서, 정신운동 기능 시험은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 또는 0.7의 2개의 평균(즉, 치료된 대상체 및 비치료된 대상체) 사이의 코헨 "d-값" 표준화 차이를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 정신운동 기능 시험은 약 0.7 초과의 d-값 효과 크기로 약 0.09 미만의 p-값과 같이 이의 개별 구현예의 임의의 조합에 따라 "p-값" 및 "d-값"을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 시주의의 개선을 제공한다. 시주의는 선택 유지 시간의 개선에 의해 입증되고, 수행의 속도(Log10 밀리초)로 측정된다. 일부 구현예에서, 시주의의 개선은 선택 유지 시간의 개선에 의해 입증된다. 일부 구현예에서, 시주의의 개선은 코그스테이트 확인 시험에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 수행의 시주의 속도의 개선을 제공한다. 시주의 속도 개선은 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체들 사이에서 측정될 수 있다. 일부 예에서, 시주의 속도 개선은 약 2.80, 2.79, 2.78, 2.77, 2.76, 2.75, 2.74, 2.73, 2.72, 2.71, 또는 2.70 미만의 log10 반응 시간(밀리초)에 의해 제공될 수 있다. 일부 예에서, 시주의 속도 개선은 적어도 약 (log10, 밀리초) 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.20일 수 있다. 일부 예에서, 시주의 시험은 약 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 또는 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 또는 0.05 미만의 치료된 대상체 그룹으로부터의 p 값 확률 측정을 갖는다. 일부 예에서, 시주의는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 또는 0.6의 2개의 평균(즉, 치료된 대상체 및 비치료된 대상체) 사이의 코헨 "d-값" 표준화 차이를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 시주의 시험은 약 0.6. 약 0.6 초과의 d-값 효과 크기로 약 0.05 미만의 p-값과 같이 이의 개별 구현예의 임의의 조합에 따라 "p-값" 및 "d-값"을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 학습 및 기억의 개선을 제공한다. 학습 및 기억은 시각 재인식 학습의 개선에 의해 입증되고, 수행의 정확성(아크사인 비율 수정)으로 측정된다. 일부 구현예에서, 학습 및 기억의 개선은 시각 재인식 학습의 개선에 의해 입증된다. 일부 구현예에서, 학습 및 기억의 개선은 코그스테이트 원 카드 학습 시험에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 적어도 약 X%의 비율의 학습 및 기억 정확성(즉, 아크사인 비율 수정)의 개선을 제공한다. 학습 및 기억 정확성 개선은 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체들 사이에서 측정될 수 있다. 일부 예에서, 학습 및 기억 정확성 시험은 적어도 약 1.0, 1.01, 1.02, 1.03, 1.04, 1.05, 1.06, 1.07, 1.08, 1.09. 또는 1.10의 아크사인 정확성에 의해 제공될 수 있다. 일부 예에서, 학습 및 기억 정확성 시험은 약 0.9 미만의 치료된 대상체 그룹으로부터의 p 값 확률 측정을 갖는다. 일부 예에서, 시주의는 적어도 약 0.1, 0.15, 또는 0.19의 2개의 평균(즉, 치료된 대상체 및 비치료된 대상체) 사이의 코헨 "d-값" 표준화 차이를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 시주의 시험은 약 0.15 초과의 d-값 효과 크기로 약 0.9 미만의 p-값과 같이 이의 개별 구현예의 임의의 조합에 따라 "p-값" 및 "d-값"을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 작업 기억의 개선을 제공한다. 일부 구현예에서, 작업 기억의 개선은 코그스테이트 원 백 작업 기억 시험에 의해 평가되고, 오류의 수로 측정된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 적어도 약 X%의 오류의 작업 기억 수의 개선을 제공한다. 작업 기억 개선은 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체들 사이에서 측정될 수 있다. 일부 예에서, 작업 기억 시험은 약 2.90, 2.89, 2.88, 2.87, 2.86, 2.85, 2.84, 2.83, 2.82, 2.81, 또는 2.80 미만의 log10 반응 시간에 의해 제공될 수 있다. 일부 예에서, 작업 기억 시험 개선은 적어도 약 (log10, 밀리초) 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 또는 0.20일 수 있다. 일부 예에서, 작업 기억 시험은 약 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 또는 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 또는 0.01 미만의 치료된 대상체 그룹으로부터의 p 값 확률 측정을 갖는다. 일부 예에서, 작업 기억 시험은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 또는 0.8의 2개의 평균(즉, 치료된 대상체 및 비치료된 대상체) 사이의 코헨 "d-값" 표준화 차이를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 시주의 시험은 약 0.8 초과의 d-값 효과 크기로 약 0.01 미만의 p-값과 같이 이의 개별 구현예의 임의의 조합에 따라 "p-값" 및 "d-값"을 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 시각 연관 기억의 개선을 제공한다. 일부 구현예에서, 시각 연관 기억은 코그스테이트 지속적 연상 학습 시험에 의해 평가되고, 오류의 수로 측정된다. 시각 연관 기억 개선은 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체들 사이에서 측정될 수 있다. 일부 예에서, 시각 연관 기억 시험은 30 중에서 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 또는 10 미만의 오류 점수에 의해 제공될 수 있다. 일부 예에서, 시각 연관 기억 시험은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30의 오류 점수의 개선에 의해 제공될 수 있다. 일부 예에서, 시각 연관 기억 시험은 약 0.5 미만의 치료된 대상체 그룹으로부터의 p 값 확률 측정을 갖는다. 일부 예에서, 시각 연관 기억 시험은 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 또는 0.4의 2개의 평균(즉, 치료된 대상체 및 비치료된 대상체) 사이의 코헨 "d-값" 표준화 차이를 제공할 수 있다. 일부 예에서, 시각 연관 기억 시험은 약 0.4 초과의 d-값 효과 크기로 약 0.5 미만의 p-값과 같이 이의 개별 구현예의 임의의 조합에 따라 "p-값" 및 "d-값"을 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물
화학식 I의 화합물이 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소를 예방하고/하거나 치료하는 방법에서 유용하다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 구현예는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, 화학식 I의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00027
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 할로겐이다. 일부 구현예에서, R1은 염소이다. 일부 구현예에서, R1은 불소이다. 일부 구현예에서, R1은 브롬이다. 일부 구현예에서, R1은 요오드이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -O-C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 -O-C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 C2-6알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 C2-6알키닐이다. 일부 구현예에서, R1은 3원 내지 10원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 6원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 5원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 -CN이다. 일부 구현예에서, R1은 -CF3이다. 일부 구현예에서, R1은 -OR3이다. 일부 구현예에서, R1은 -SR3이다. 일부 구현예에서, R1은 -NR3R4이다. 일부 구현예에서, R1은 -COR3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CO2R3이다. 일부 구현예에서, R1은 -CONR3R4이다. 일부 구현예에서, R1은 -NR3COR4이다. 일부 구현예에서, R1은 -SO2R3이다. 일부 구현예에서, R1은 -SO2NR3R4이다. 일부 구현예에서, R1은 -NR3SO2R4이다.
일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R2는 염소이다. 일부 구현예에서, R2는 불소이다. 일부 구현예에서, R2는 브롬이다. 일부 구현예에서, R2는 요오드이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 -O-C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 -O-C1-6할로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 C2-6알케닐이다. 일부 구현예에서, R2는 C2-6알키닐이다. 일부 구현예에서, R2는 3원 내지 10원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 6원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 5원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 -CN이다. 일부 구현예에서, R2는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R2는 -OR3이다. 일부 구현예에서, R2는 -SR3이다. 일부 구현예에서, R2는 -NR3R4이다. 일부 구현예에서, R2는 -COR3이다. 일부 구현예에서, R2는 -CO2R3이다. 일부 구현예에서, R2는 -CONR3R4이다. 일부 구현예에서, R2는 -NR3COR4이다. 일부 구현예에서, R2는 -SO2R3이다. 일부 구현예에서, R2는 -SO2NR3R4이다. 일부 구현예에서, R2는 -NR3SO2R4이다.
존재하는 경우, 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴 및 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -O-C1-6알킬 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 C1-6할로알킬 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -O-C1-6할로알킬 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 C2-6알케닐 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 C2-6알키닐 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -CN 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -CF3 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -OR5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -SR5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -COR5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -CO2R5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -CONR5R6 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -NR5COR6 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -SO2R5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -SO2NR5R6 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 카보사이클릴은 하나 이상의 -NR5SO2R6 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 6원 카보사이클릴이고, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 5원 카보사이클릴이고, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6알킬 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -O-C1-6알킬 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6할로알킬 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -O-C1-6할로알킬 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C2-6알케닐 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C2-6알키닐 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -CN 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -CF3 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -OR5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -SR5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -COR5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -CO2R5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -CONR5R6 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -NR5COR6 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -SO2R5 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -SO2NR5R6 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 -NR5SO2R6 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R2는 6원 카보사이클릴이고, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R2는 5원 카보사이클릴이고, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
존재하는 경우, 각각의 R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 수소이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R3은 3원 내지 7원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R3은 3원 내지 7원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R3은 5원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서 R3은 6원 카보사이클릴이다.
일부 구현예에서, R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 3원 내지 7원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R4는 3원 내지 7원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서, R4는 5원 카보사이클릴이다. 일부 구현예에서 R4는 6원 카보사이클릴이다.
존재하는 경우, 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, R6은 수소이다. 일부 구현예에서, R6은 C1-6알킬이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -OH, -CN, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 존재하는 경우, 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴 및 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 6원 카보사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, -OH, -CN, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 존재하는 경우, 각각의 6원 카보사이클릴 및 6원 헤테로사이클릴은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
및
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 수소이고, R2는
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
및
Figure pct00043
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 할로겐이고, R2는
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
및
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -OH이고, R2는
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
및
Figure pct00059
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -CN이고, R2는
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
및
Figure pct00067
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -CF3이고, R2는
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
및
Figure pct00075
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 -NH2이고, R2는
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
및
Figure pct00083
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 C1-6알킬이고, R2는
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
및
Figure pct00091
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 염소이고, R2는
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
및
Figure pct00099
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 브롬이고, R2는
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
및
Figure pct00107
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 불소이고, R2는
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
및
Figure pct00115
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 요오드이고, R2는
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
및
Figure pct00123
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
및
Figure pct00131
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 수소이고, R1은
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
및
Figure pct00139
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 할로겐이고, R1은
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
및
Figure pct00147
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 -OH이고, R1은
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
및
Figure pct00155
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 -CN이고, R1은
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
및
Figure pct00163
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 -CF3이고, R1은
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
및
Figure pct00171
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 -NH2이고, R1은
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
및
Figure pct00179
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 C1-6알킬이고, R1은
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
및
Figure pct00187
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 염소이고, R1은
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
및
Figure pct00195
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 브롬이고, R1은
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
및
Figure pct00203
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 불소이고, R1은
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
및
Figure pct00211
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 요오드이고, R1은
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
및
Figure pct00219
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
및
Figure pct00227
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00228
,
Figure pct00229
Figure pct00230
,
Figure pct00231
Figure pct00232
,
Figure pct00233
Figure pct00234
및
Figure pct00235
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00236
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00237
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00238
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00239
.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00240
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00241
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00242
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
Figure pct00243
당업자에 의해 이해되는 것처럼, 화학식 I의 화합물은 도시된 구조의 임의의 입체이성질체를 포함한다. 즉, 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학 구조를 갖는다:
[화학식 Ia]
Figure pct00244
.
R1 및 R2의 정의는 화학식 I의 화합물에 제공된 것과 동일하다. 즉, 화학식 I의 화합물과 화학식 Ia의 화합물의 차이는 화학식 Ia의 화합물에서의 입체화학이 분리된다는 것이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 하기 화학 구조로 도시된 것과 같은 특정 입체화학을 갖는다:
[화학식 Ia]
Figure pct00245
.
화학식 Ia의 화합물은, 이러한 특정 입체화학을 가질 때, "UE2343" 또는 "Xanamem"이라고도 칭해지고, CAS 번호 1346013-80-6을 갖는다. 화학식 Ia의 화학명(즉, IUPAC 명칭)은 (5-(1H-피라졸-4-일)티오펜-3-일)(3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-일)메타논이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 당업자에 의해 이해되는 것과 같은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 WO 제2011135276호에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 염
예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염과 같은 화합물의 상응하는 염을 제조하고/하거나 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 것과 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 약제학적으로 허용 가능한 유기 염 또는 무기 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., vol. 66, p1-19]에 기술되어 있다.
예를 들어, 화합물이 음이온성이거나 음이온성일 수 있는 작용기를 가지면(예를 들어, -COOH는 -COO-일 수 있음), 염은 적합한 양이온에 의해 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 알칼리 금속 이온, 예컨대 Na+ 및 K+, 알칼리토 양이온 예컨대 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온, 예컨대 Al3+를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민뿐만 아니라 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일반 4차 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
화합물이 양이온성이거나 양이온성일 수 있는 작용기를 가지면(예를 들어, -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 염은 적합한 음이온에 의해 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산을 포함하는 무기 산으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 유기 음이온의 예는 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루켑톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설핀산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산을 포함하는 유기 산으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 중합체 유기 음이온의 예는 탄닌산 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함하는 중합체 산으로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대이온은 모 화합물에서 전화를 안정화시키는 임의의 유기 모이어티 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 구조에서 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약제학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우는 다수의 반대이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다. 약제학적으로 허용 불가능한 염이 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에서 중간체로서 유용할 수 있거나 저장 또는 수송 동안 유용할 수 있으므로 이것이 또한 본 개시내용의 범위 내에 해당한다고 또한 이해될 것이다. 본원에 달리 규정되지 않는 한, 특정 화합물의 언급은 또한 이의 염을 포함한다.
용매화물 및 수화물
화합물의 상응하는 용매화물을 제조하고/하거나 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 유기 화학 및/또는 의학 화학의 분야의 숙련자는 많은 유기 화합물이 이들이 반응한 용매 또는 이들이 침전되거나 결정화된 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"이라 칭해지고, 본원에 사용된 것과 같이, "용매화물"이라는 용어는 이러한 용질 복합체(예를 들어, 화합물, 화합물의 염) 및 용매를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 용매화물을 형성할 수 있는 용매의 예는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용매화물이 물이면, 용매화물은 관습대로 "수화물"로 칭해질 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매화물은 약제학적으로 허용 가능한 수화물이다. 수화물은 예를 들어 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등일 수 있다. 본원에 달리 규정되지 않는 한, 특정 화합물의 언급은 또한 이의 용매화물을 포함한다.
프로드럭
프로드럭의 형태로 화합물을 제조하고/하거나 정제하고/하거나 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에 사용된 것과 같이 "프로드럭"이라는 용어는 대사될 때(예를 들어, 생체내) 원하는 활성 화합물을 생성시키는 화합물에 관한 것이다. 통상적으로, 프로드럭은 불활성이거나 그 원하는 활성 화합물보다 덜 활성이지만, 유리한 취급, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
또한, 유기 화학 및/또는 의학 화학의 분야의 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 일부 프로드럭은 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응 시 활성 화합물을 생성하는 화합물을 생성하도록 효소적으로 활성화된다. 예를 들어, 프로드럭은 당 유도체 또는 다른 글리코사이드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
방법 및 용도
본 개시내용은 인지적으로 건강한 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소를 예방하고/하거나 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소의 예방 및/또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 개시내용은 인지적으로 건강한 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 인지적으로 건강한 대상체에서 인지를 개선하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 인지적으로 건강한 대상체에서 인지를 개선하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도를 제공한다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 인지적으로 건강한 대상체에서 인지를 개선하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 것과 같은 투여 요법 및 조성물이 본원에 기재된 것과 같은 방법의 임의의 구현예 또는 실시예에 적용될 수 있다고 이해될 것이다.
투여 요법
본원에 사용된 것과 같이, "치료학적 유효량"은 통상적으로 부당한 불리한 부작용 없이 어느 정도로 치료되는 장애 또는 질병의 증상의 하나 이상을 완화하거나 예방하기 위해 또는 감소된 부작용 프로파일로 원하는 약물학적 효과 또는 치료학적 개선을 달성하기 위해 충분한 양으로 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 지칭한다. 결과는 질환 또는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 일부 구현예에서, 용어 "치료학적 유효량"은 인지 감소와 연관된 증상을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 지칭한다. 치료학적 유효량은 예를 들어 비제한적인 예로서 용량 상승 임상 실험을 포함하는 일상적 실험에 의해 결정될 수 있다. "치료학적 유효량"이라는 구절은 예를 들어 예방학적 유효량을 포함한다. 일부 구현예에서, 예방학적 유효량은 인지 감소를 예방하기에 충분한 양이다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량이" 화합물의 대사의 변동 및 대상체의 연령, 체중, 일반 질병, 치료되는 질병, 치료되는 질병의 중증도 및 처방의의 판단 중 어느 것으로 인해 대상체마다 변할 수 있다고 이해된다. 임의의 개별 사레에서의 적절한 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 일상 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 개시된 특정 장애 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 효과적인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 양은 장애 또는 질병의 성질에 따라 달라질 것이고, 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 게다가, 시험관내 또는 생체내 검정은 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕도록 선택적으로 사용될 수 있다. 이러한 기법은 당업자에게 공지되어 있다.
대상체에게 투여되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에 따라 달라질 것이고, 실행자의 판단 및 각각의 대상체의 상황에 따라 결정되어야 한다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 적합한 투여 범위는 일반적으로 체중 1 킬로그램당 약 0.001 밀리그램 내지 1000 밀리그램의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 적어도 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 100, 150, 또는 200의 총 1일 투여량(mg 단위)을 전달하게 하는 양으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 약 200, 150, 100, 75, 60, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 또는 1 미만의 총 1일 투여량(mg 단위)을 전달하게 하는 양으로 투여된다. 총 1일 투여량은 이의 상부 및/또는 하부 양의 임의의 2 사이의 범위로 제공될 수 있다. 예를 들어, 총 1일 투여량은 약 1 내지 100 mg, 약 5 내지 75 mg, 약 10 내지 50 mg, 약 15 내지 45 mg, 또는 약 20 내지 40 mg의 양으로 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 미리결정된 빈도로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여되는 투여 요법에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이 1일 1회 투여되는 투여 요법에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이 1일 2회 투여되는 투여 요법에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이 1일 3회 투여되는 투여 요법에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이 1일 4회 투여되는 투여 요법에 따라 대상체에게 투여된다.일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이 1일 수회 투여되는 투여 요법에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 약 10 mg 내지 30 mg의 1일 1회 용량으로, 예를 들어 약 20 mg에서 투여된다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 용량당 약 5 mg 내지 20 mg의 1일 2회 용량으로서, 예를 들어 용량당 약 10 mg에서 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 용량당 약 5 mg 내지 15 mg의 1일 3회 용량, 예를 들어 용량당 약 10 mg에서 투여된다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 미리결정된 빈도 및/또는 기간에 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 본원에 기재된 것과 같은 임의의 구현예에 따른 투여(예를 들어, 빈도)는 약, 또는 적어도 약, 1일, 1주, 2주, 3주, 1달, 2달, 3달, 4달, 5달, 6달, 12달, 2년, 또는 5년의 기간 동안일 수 있다. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 대상체가 치료학적 효과를 받는 한 계속될 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "투여한다" 및 "투여하는"은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 대상체에게 도입하는 것을 의미하도록 사용된다. 투여가 치료의 목적을 위한 것일 때, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 인지 감소의 증상의 발병 시 또는 이의 발병 후에 제공된다. 이 물질의 치료학적 투여는 임의의 증상을 약화시키도록 또는 추가 증상이 생기는 것을 방지하도록 작용한다. 투여가 인지 감소의 가능성을 예방하거나 감소시키는 목적을 위한 것일 때, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 임의의 가시적인 증상 또는 검출 가능한 증상 전에 제공된다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 예방학적 투여는 후속하여 생기는 증상을 약화시키도록 또는 증상이 함께 생기는 가능성을 예방하거나 감소시키도록 작용한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 임의의 적합한 방식에 의해 투여될 수 있다. 예는 경구, 국소, 경피, 비강내, 질내, 직장, 동맥내, 근육내, 골내, 복강내, 경막 및 척추강내를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 경구로 투여된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 당업자에 의해 이해되는 것과 같이 대상체의 공복 상태와 관련하여 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 식사 전에, 식사와 함께 또는 식사 후에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 식사 전에(즉, 공복 상태인 대상체) 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 식사와 함께 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 식사 후에 소정의 간격(즉, 30분, 1시간, 2시간, 3시간 등)으로 투여된다.
조성물
본원에 기재된 방법 및 용도에 사용하기에 적합한 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 조성물로서 제시된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 약제학적 조성물로서 제시된다.
본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭과 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 임의의 다른 치료학적 성분, 안정화제 또는 기타를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 이의 수혜자에게 부당하게 해롭지 않다는 의미에서 약제학적으로 허용 가능해야 한다. 일반적으로, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 최종 사용 분야에 기초하여 선택된다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 활성제에 대한 희석제, 분산제 또는 담체 및 상기 조성물의 다른 선택적 성분으로서 작용할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 또한 약제학적 생성물에 흔히 사용된 소정의 재료를 함유할 수 있고, 매우 다양한 형태일 수 있다. 예를 들어, 담체는 물, 액체 또는 고체 연화제, 실리콘 오일, 유화제, 계면활성제, 용매, 습윤제, 증점제, 분말, 추진제 및 기타일 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이고, 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
상기 조성물은 예를 들어 용매, 예컨대 물(예를 들어, 주사용수) 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매를 함유할 수 있다.
상기 조성물은 희석제, 완충액, 시트레이트, 트레할로스, 결합제, 붕괴제, 증점제, 활택제, 보존제(항산화제를 포함), 무기 염(예를 들어, 염화나트륨), 항균제(예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드), 감미료, 대전방지제, 소르비탄 에스테르, 지질(예를 들어, 인지질, 예컨대 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤)), 및 킬레이트화제(예를 들어, EDTA, 아연 및 다른 이러한 적합한 양이온)를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 또한 중합체 부형제/첨가제 또는 담체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 유도체화된 셀룰로스, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 피콜(Ficoll)(중합체 당), 하이드록시에틸스타치(HES), 덱스트레이트(예를 들어, 사이클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜 및 펙틴을 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 조성물에 사용하기에 적합한 다른 약제학적 담체, 부형제, 선택적 성분 및/또는 첨가제는 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19.sup.th ed., Williams & Williams, (1995), 및 "Physician's Desk Reference", 52.sup.nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998), 및 "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Third Ed., Ed. A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000]에 열거되어 있다.
본 개시내용의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 에어로졸에 의한 폐에 대한 흡입, 비경구(복강내, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사를 포함) 또는 경구 투여에 적합한 것을 포함하여 조성물에서 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학의 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합되게 하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 상기 조성물은 용액 또는 현탁액을 형성하도록 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 액체 담체와 회합되게 함으로써, 또는 대안적으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 고체, 선택적으로 미립자 생성물을 형성하기에 적합한 제형 성분과 회합되게 하고, 이후 타당하면 생성물을 원하는 전달 형태로 성형함으로써 제조된다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 경구 전달을 위해 제형화된다. 경구 전달을 위한 조성물은 예를 들어 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구로 투여된 조성물은 약제학적으로 맛 좋은 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 선택적 물질, 예를 들어 감미료, 예컨대 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린; 향미료, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 또는 체리 오일; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 게다가, 정제 또는 환제 형태에서, 상기 조성물은 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시켜서 연장된 시간 기간에 걸쳐 지속적 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 경구 조성물은 표준 비히클, 예컨대 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 비히클은 바람직하게는 약제학적 등급이다. 본원에 기재된 경구 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 약 1% 내지 약 95%의 중량으로 함유할 수 있고, 경구 조성물은 매일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 이것 초과 횟수로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 경구 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 적어도 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 또는 90에서의 중량%로 함유할 수 있다. 본원에 기재된 경구 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 약 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 또는 5 미만에서의 중량%로 함유할 수 있다. 본원에 기재된 경구 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 이의 상부 및/또는 하부 값의 임의의 2개에 의해 제공된 범위에서의 중량%, 예를 들어 약 5 내지 20 중량%로 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 조성물은 비경구 전달을 위해 제형화된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 상기 조성물은 주사 전에 수성 비히클로의 재구성에 적합한 멸균, 동결건조된, 결정화된 또는 무정형 조성물일 수 있다.
일 구현예에서, 비경구 투여에 적합한 조성물은 편리하게는 예를 들어 수혜자의 혈액과 등장성이게 제형화될 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 멸균 수성 제제를 포함한다.
흡입에 의한 에어로졸로서의 투여에 적합한 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 이들 제형은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원하는 제형은 작은 챔버에 위치하고 분무될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 복수의 액체 액적 또는 고체 입자를 형성하도록 분무는 압축 공기에 의해 또는 초음파 에너지에 의해 달성될 수 있다.
하기 기술된 것처럼, 본 개시내용의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 예를 들어 하나 이상의 추가 약제학적 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 이와 같이, 일부 구현예에서, 상기 조성물은 본원에 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제, 예를 들어 추가의 인지 향상제를 포함한다.
일반적으로, 상기 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 치료학적 유효량인 양으로 함유한다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 단일 용량에 의해 제공된다. 일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 치료의 과정의 일부로서 투여되는 하나 이상의 용량, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 또는 27 초과의 용량에 의해 제공된다.
당업자는 상기 조성물에 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 양이 상기 조성물에 존재하는 다른 성분, 원하는 효과 등에 따라 변할 것이라는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 0.001 내지 1000 mg/mL, 0.01 내지 500 mg/mL, 0.1 내지 50 mg/mL의 농도로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 1 내지 99 중량%, 1 내지 90 중량%, 1 내지 85 중량%, 1 내지 80 중량%, 1 내지 75 중량%, 1 내지 70 중량%, 1 내지 65 중량%, 1 내지 60 중량%, 1 내지 55 중량%, 1 내지 50 중량%, 1 내지 45 중량%, 1 내지 40 중량%, 1 내지 35 중량%, 1 내지 30 중량%, 5 내지 99 중량%, 10 내지 99 중량%, 15 내지 99 중량%, 20 내지 99 중량%, 25 내지 99 중량%, 30 내지 99 중량%, 35 내지 99 중량%, 40 내지 99 중량%, 45 내지 99 중량%, 50 내지 99 중량%, 54 내지 99 중량%, 60 내지 99 중량%, 65 내지 99 중량%, 70 내지 99 중량%, 75 내지 99 중량%, 80 내지 99 중량%, 85 내지 99 중량%, 90 내지 99 중량%, 5 내지 90 중량%, 20 내지 80 중량%, 30 내지 70 중량%, 또는 40 내지 60 중량%의 농도로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 용도는 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭 이외의 하나 이상의 물질을 대상체에게 공동투여하는 것에 관한 것이다. "공동투여한다"라는 용어는 적어도 2종의 화합물의 각각이 생물학적 활성 또는 효과의 각각의 기간이 중첩하는 시간 프레임 동안 투여된다는 것을 나타낸다. 이와 같이, 상기 용어는 화합물의 순차적인 투여뿐만 아니라 동시 투여를 포함한다. 화합물의 투여와 유사하게, 하나 초과의 물질의 공동투여는 치료학적 목적 및/또는 예방학적 목적을 위한 것일 수 있다. 하나 초과의 물질 또는 화합물이 공동투여되면, 2종 이상의 물질의 투여 경로는 동일할 필요가 있다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 범위는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭과 공동투여될 수 있는 물질 또는 물질들의 정체에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 조성물은 인지 감소를 앓거나 이의 증상을 나타내거나 이를 앓을 위험에 있는 대상체에서 증상을 완화하거나 약화시키거나 예방하거나 제거할 수 있는 유체 또는 다른 물질과 공동투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭과 공동투여될 수 있는 유체의 유형은 박테리아 감염을 앓거나 이의 증상을 나타내거나 이를 앓을 위험에 있는 특정 대상체를 둘러싼 환경에 특이적이어야 한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭과 공동투여될 수 있는 유체는 전해질 및/또는 물, 염 용액, 예컨대 염화나트륨 및 중탄산나트륨뿐만 아니라 전혈, 혈장, 혈청, 혈청 알부민 및 콜로이드 용액을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
상기 조성물은 음식 또는 음료일 수 있거나, 음식 또는 음료로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 수의학적 제품, 예컨대 개 또는 고양이 음식 제품일 수 있다. 상기 조성물은 사료 첨가물, 보충제 또는 의학 음식일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 식품 제품 및 음료에 혼입될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 담체, 예컨대 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 덱스트로스, 사이클로덱스트로스, 사이클로덱스트린, 만니톨 및 섬유로 함침되거나 혼합되거나 유화되거나 분사되거나 코팅될 수 있다. 전달은 또한 생체이용률, 흡수 및 효능을 개선하도록 약제학적 분야에 공지된 계면활성제, 지질, 복합체, 용매 및 공용매 약제학적 전달 시스템의 범위에 의해 향상될 수 있다. 본원에 사용된 것과 같이, "식품" 또는 "식품 제품"이라는 용어는 인간 또는 비인간 소모를 위한 임의의 식용 제품, 예컨대 비제한적인 예로서 보충제, 스낵(스위트 및 세이버리), 코코아 함유 식품, 플레이버, 음료, 식이 보충제 및 동물 건강 및 영양에 사용된 보충제를 포함하는 제제를 포함한다. 생성된 식품 제품에 원해지는 추가 성분은 임의의 시점에 공정에서 첨가될 수 있다.
본 개시내용은 활성 성분으로서 단독의 또는 다른 활성 성분과 조합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 식품 제품을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 식품 제품이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 보충제 또는 사료 첨가제 생성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 음료가 제공된다.
화합물의 투여가 분야 및 대상체에 따라 다양한 형태에서 제공될 수 있다고 이해될 것이다.
실시예
일반사항: 재료 및 방법
화학식 Ia의 화합물을 포함하는 제형은 인지 감소를 예방하고/하거나 치료하는 것 또는 인지 능력을 개선하는 것에서의 사용을 평가하도록 인간 대상체에서 시험되었다.
본원에 기재된 것과 같은 화학식 Ia의 화합물은 WO 제2011135276호에 기재된 절차에 따라 합성되고 규명된다.
화학식 Ia의 화합물은 또한 UE2343 또는 (5-(1H-피라졸-4-일)티오펜-3-일)(3-하이드록시-3-(피리미딘-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논으로 공지된다. Xanamem™은 활성 성분으로서 화학식 Ia의 화합물을 함유한다.
시험은 1일 Xanamem™ 20 mg이 코그스테이트 시험 배터리의 변화에 의해 측정된 것과 같이 기준선(제0주)에서 제2주, 제4주, 제6주, 제8주, 제10주, 제12주(치료 종료) 및 제16주(추적관찰)까지 건강한 노인 대상체에서 수행을 개선할 수 있는지, 그리고 어느 정도까지 개선할 수 있는지를 평가하는 것을 목표로 하였다. 42명의 대상체를 무작위화하였고, 여기서 30명의 대상체가 1일 1회 20 mg의 Xanamem™을 받았고, 12명의 대상체가 1일 1회 일치 위약을 받았다.
스크리닝 방문 및 안전성 방문(제6주 및 제10주)을 제외한 각각의 방문에 대해, 대상체는 적어도 10시간 공복이면서 연구 장소에 도착했다. 대상체는 모든 투약전 혈액 샘플을 취한 후 장소에서 Xanamem™을 취했다. 식사 시작 후 30분에 Xanamem™을 취했다. 비연구 방문일에, 대상체는 음식과 함께 매번 아침 동일한 시간(식사 시작 후 30분)에 Xanamem™을 취했다.
Xanamem™, 또는 일치 위약의 하나의 캡슐은 총 12주 동안 기준선(제0주)에서 치료 종료(제12주)까지 대상체에게 아침에 음식과 함께 1일 1회 대략 200 mL의 따뜻한 물과 함께 경구로 투여되었다.
Xanamem™은 20 mg의 용량에서 부형제 블렌드로서 녹색 및 크림색의 3호, 코니-스냅(Coni-Snap) 형상 젤라틴 캡슐에서 제형화되었다. 시험에 사용된 20 mg의 Xanamem™ 및 위약에서의 성분, 및 이의 함량 및 %w/w는 각각 표 1 및 표 2에 나타나 있다.
Xanamem™ 및 위약의 제형
Figure pct00246
Figure pct00247
대상체에서 인지 능력을 개선하는 데 있어서 1일 1회 Xanamem™ 20 mg의 효능을 평가하기 위해, 대상체의 코그스테이트 시험 배터리는 기준선(제0주), 제2주, 제4주 및 제8주, 제12주(치료 종료) 및 제16주(추적 관찰)에서 확인되었다.
코그스테이트 시험 배터리는 검출 시험, 확인 시험, 원 카드 학습 시험, 원 백 작업 기억 시험 및 지속적 연상 학습 시험(CPAL; 연상 학습)의 시험을 포함하였다.
검출 시험
코그스테이트 검출 시험은 단순 반응 시간의 측정치이고, 정신운동 기능의 유효한 평가를 제공하는 것으로 나타났다. 이 시험을 위해, 대상체는 이들이 사건(컴퓨터 스크린의 중앙에 제시된 위를 향해 젖히는 카드)을 검출하자마자 "예" 반응 키를 눌렀다. 소프트웨어는 각각의 사건을 검출하는 반응 시간을 측정하였다.
확인 시험
코그스테이트 확인 시험은 선택 반응 시험의 측정치이고, 시주의의 유효한 평가를 제공하는 것으로 나타났다. 이 시험에서 사건(위를 향해 젖히는 카드)이 컴퓨터 스크린의 중앙에서 발생했고, 대상체는 이 사건이 미리결정된 기준 및 변하지 않는 기준(즉, 카드의 색상이 적색인가?)을 충족하는지에 관해 "예" 또는 "아니오"를 결정하였다. 소프트웨어는 각각의 반응의 속도 및 정확성을 측정하였다.
원 카드 학습 시험
원 카드 학습 시험은 패턴 분리 모델 내에 시각 학습을 평가하는 지속적 시각 재인식 학습 시험이다(Yassa et al., 2010). 패턴 분리 모델의 이론적 모델은 방해 없이 새로운 기억이 신속하게 저장될 수 있도록 정보가 직각적인 및 구별되는 비중첩하는 표시에서 체계화된다는 것을 규명한다. 원 카드 학습 시험은 학습 및 기억의 유효한 시험인 것으로 나타났다.
이 시험에서, 참여자는 스크린의 중앙에서 카드에 집중하였고, "이 시험 전에 이 카드를 보았는가?"의 질문에 반응하였다. 답변이 예이면, 참여자는 "예" 버튼을 누르도록 지시되었고, 이와 달리, 답변이 아니오이면 이들은 "아니오" 버튼을 눌러야 했다. 일반 놀이 카드가 나타났다(조커 카드 없이).
이 시험에서, 데스크로부터 6개의 카드를 무작위로 빼내고 시험에 걸쳐 반복하였다. 이들 4개의 카드는 방해자극(비반복 카드) 사이사이에 배치되었다. 후예측 정확 실험에 재스케줄 하지 않으면서 50회 실험 후 시험이 끝났다. 이 시험에 대한 일차 수행 측정치는 정확한 답변의 비율(정확성)이고, 이는 아크사인 제곱근 변환을 사용하여 정규화되었다.
원 백 작업 기억 시험
코그스테이트 원 백 기억 시험은 작업 기억의 유효한 측정치이다. 이 시험에서 대상체는 컴퓨터 스크린의 중앙에서 단일 자극(위를 향해 젖히는 카드)이 나타났다. 대상체는 현재의 카드가 바로 이전의 실험에서 보였던 카드와 일치하는지에 대해 "예" 또는 "아니오"를 결정하였다. 소프트웨어는 각각의 반응의 속도 및 정확성을 측정하였다.
지속적 연상 학습 시험(CPAL; 연상 학습)
지속적 연상 학습 시험은 시각 연관 기억의 측정치이고, 대상체가 컴퓨터 스크린에서 다수의 아메바 유사 형상의 위치를 학습해야 하는 잘 검증된 연상 학습 파라다임을 사용한다.
이 시험은 다수의 청색으로 채워진 원에 의해 둘러싸인 스크린의 중양에 나타난 단일 아베마 형상으로 이루어졌다. 아메바 형상이 청색 구의 모두가 아니라 2개 밑에 있는데, 이들 중 하나는 중앙 디스플레이와 일치하였고; 2개의 남은 원은 방해자극였다. 시험의 노출 단계에서 모든 기억되어야 하는 패턴-위치 연관은 동시에 컴퓨터 스크린에 제시되었다.
5초의 지연 후, 패턴은 중앙 위치 및 동일한 패턴을 함유한 주변부에서 대상체가 그 위치를 터치해야 하는 이 신호에서 나타났다. 이 과정은 참여자가 모든 패턴-위치 연관을 알 때까지 지속되었다. 학습 단계는 현재 모든 주변부 위치가 청색 구로서 나타난다는 것을 제외하고는 노출 단계 동안 제시된 동일한 시험 디스플레이에 의해 시작하였다. 노출 단계에서 제시된 패턴의 하나는 중앙 위치에 제시되었다. 이 패턴의 제시에 의해, 대상체는 동일한 패턴이 청색 구 밑에 숨겨진 주변부 위치를 선택하는 것이 요구된다. 이 과정은 각각의 패턴의 정확한 위치가 발견될 때까지 지속되었다.
세트에서 모든 패턴에 대한 정확한 위치를 발견하는 것은 학습 실험으로서 정의되었다. 6회 학습 실험이 있었다. 단일 실험 지연된 회상 질병은 10분 내지 30분 지연 후 이 시험에 이용 가능하였다. 소프트웨어는 오류로서 또는 보정 이동으로서 각각의 이동을 기록하였다.
코그스테이트 시험 배터리의 시기
코그스테이트 시험 배터리의 시기는 표 3에 기재되어 있다.
Figure pct00248
인지 결과 측정
사용되는 각각의 인지 시험이 다수의 결과 측정치를 생성시키지만, 코그스테이트에 의한 조사는 그룹 수준 및 개별 수준 둘 모두에서 임상 실험의 인지 변화의 검출을 위한 최적이었다는 측정치의 세트를 확인하였다.
각각의 인지 시험에 대해, 단일 결과 측정치는 실험-방식 오류율을 최소화하기 위해 배터리에서 각각의 시험으로부터 선택되었다. 각각의 결과 측정치는 변화의 검출에 최적인 것으로 나타났기 때문에 선택되었는데, 왜냐하면
- 이것이 바닥 효과 또는 천장 효과의 오직 적은 확률을 함유하고 가능한 수행 값의 범위에서 제한을 함유하지 않는 데이터 분포로부터 도출되었고;
- 이것이 정규이거나 적절한 수확 변환(예를 들어, 로그 밑 10, 또는 아크사인)의 사용을 통해 정규로 수정될 수 있는 분포로부터 도출되었기 때문이다.
사용된 시험에 대한 결과 측정치는 표 4에 요약되어 있다.
Figure pct00249
코그스테이트 시험 배터리에 포함된 각각의 시험의 결과는 하기 기재되어 있다.
실시예 1: 검출 시험
위약 대상체 그룹과 비교하여, Xanamem™이 투여된 대상체 그룹은 개선된 정신운동 기능을 나타냈다. 이는 Xanamem™이 투여된 대상체의 수행의 개선된 속도에 의해 입증되는데, 이는 대상체에 의한 정확한 반응에 대한 log10 변환된 반응 시간에 의해 측정되었다.
검출 시험으로부터의 시험 점수는 모든 대상체에 대해 도 1a(1) 및 도 1a(2)에, 모든 여성 대상체에 대해 도 1b(1) 및 도 1b(2)에, 및 모든 남성 대상체에 대해 도 1c(1) 및 도 1c(2)에 도시되어 있다. 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 검출 시험 결과의 선형 선도는 도 1d에 도시되어 있다.
실시예 2: 확인 시험
위약 대상체 그룹과 비교하여, Xanamem™이 투여된 대상체 그룹은 개선된 시주의를 나타냈다. 이는 Xanamem™이 투여된 대상체의 수행의 개선된 속도에 의해 입증되는데, 이는 대상체에 의한 정확한 반응에 대한 log10 변환된 반응 시간에 의해 측정되었다.
확인 시험으로부터의 시험 점수는 모든 대상체에 대해 도 2a(1) 및 도 2a(2)에, 모든 여성 대상체에 대해 도 2b(1) 및 도 2b(2)에, 및 모든 남성 대상체에 대해 도 2c(1) 및 도 2c(2)에 도시되어 있다. 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 확인 시험 결과의 선형 선도는 도 2d에 도시되어 있다.
실시예 3: 원 카드 학습 시험
위약 대상체 그룹과 비교하여, Xanamem™이 투여된 대상체 그룹은 제8주에 개선된 시각 학습을 나타냈다. 이는 Xanamem™이 투여된 대상체의 제8주에 수행의 개선된 정확성에 의해 입증되는데, 이는 대상체에 의한 정확한 반응의 비율의 아크사인 변환에 의해 측정되었다.
원 카드 학습 시험으로부터의 시험 점수는 모든 대상체에 대해 도 3a(1) 및 도 3a(2)에, 모든 여성 대상체에 대해 도 3b(1) 및 도 3b(2)에, 및 모든 남성 대상체에 대해 도 3c(1) 및 도 3c(2)에 도시되어 있다. 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 원 카드 학습 시험 결과의 선형 선도는 도 3d에 도시되어 있다.
실시예 4: 원 백 작업 기억 시험
위약 대상체 그룹과 비교하여, Xanamem™이 투여된 대상체 그룹은 개선된 작업 기억을 나타냈다. 이는 Xanamem™이 투여된 대상체의 수행의 유의미하게 개선된 속도에 의해 입증되는데, 이는 대상체에 의한 정확한 반응에 대한 log10 변환된 반응 시간에 의해 측정되었다.
원 백 작업 기억 시험으로부터의 시험 점수는 모든 대상체에 대해 도 4a(1) 및 도 4a(2)에, 모든 여성 대상체에 대해 도 4b(1) 및 도 4b(2)에, 및 모든 남성 대상체에 대해 도 4c(1) 및 도 4c(2)에 도시되어 있다. 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 원 백 시험 결과의 선형 선도는 도 4d에 도시되어 있다.
실시예 5: 지속적 연상 학습 시험
위약 대상체 그룹과 비교하여, Xanamem™이 투여된 대상체 그룹은 개선된 해마회 의존적 학습 및 기억을 나타냈다. 이는 Xanamem™이 투여된 대상체의 개선된 수행에 의해 입증되는데, 이는 대상체에 의한 연관을 기억하는 다수의 오류에 의해 측정되었다.
지속적 연상 학습 시험으로부터의 시험 점수는 모든 대상체에 대해 도 5a(1) 및 도 5a(2)에, 모든 여성 대상체에 대해 도 5b(1) 및 도 5b(2)에, 및 모든 남성 대상체에 대해 도 5c(1) 및 도 5c(2)에 도시되어 있다. 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 지속적 연상 학습 시험 결과의 선형 선도는 도 5d에 도시되어 있다.
실시예 6: 지속적 연상 학습-지연 시험
위약 대상체 그룹과 비교하여, Xanamem™이 투여된 대상체 그룹은 개선된 해마회 의존적 학습 및 기억을 나타냈다. 이는 Xanamem™이 투여된 대상체의 개선된 수행에 의해 입증되는데, 이는 대상체에 의한 지연 후 연관을 기억하는 다수의 오류에 의해 측정되었다.
지속적 연상 학습-지연 시험으로부터의 시험 점수는 모든 대상체에 대해 도 6a(1) 및 도 6a(2)에, 모든 여성 대상체에 대해 도 6b(1) 및 도 6b(2)에, 및 모든 남성 대상체에 대해 도 6c(1) 및 도 6c(2)에 도시되어 있다. 치료 그룹에 의한 방문에 의한 평균 (+SD) 지속적 연상 학습-지연 시험 결과의 선형 선도는 도 6d에 도시되어 있다.
실시예 7: 코그스테이트 시험 배터리의 결론
XanamemTM 20 mg 대 위약에 의한 12주 치료의 통계학적으로 유의미하고 큰 효과(0.6 초과)가 각각 주의력 및 작업 기억을 측정하는 확인 시험 및 원 백 시험 둘 모두에서 수행의 속도에 대해 관찰되었다. 이들 긍정적인 효과는 제12주(EOT) 및 또한 조기 기준선후 평가 시점 둘 모두에 명확하였다. 종합하면, 이들은 위약과 비교할 때 XanamemTM 20 mg의 인지에 대한 유리한 효과를 제시하고, 건강한 노인 대상체에서 시간에 걸친 수행 감소를 감소시키는 것 또는 예방하는 것을 포함한다. 추가로, 이에 대한 뒷받침은 정신운동 속도를 측정하는 검출 시험에 대한 데이터에서 명확하였다. XanamemTM 20 mg으로부터의 긍정적인 효과는 제8주에 명확하였고, XanamemTM 20 mg을 선호하는 효과 크기가 감도 분석에서 모든 시점에 명확하였지만, 이는 적어도 부분적으로 기준선에서의 수행 차이로 인할 수 있었다.
데이터에서의 다른 추가로 통계학적으로 유의미한 차이는 지속적 연상 학습 시험 결과에서 XanamemTM 20 mg을 선호하였다. 효과 크기 차이는 또한 감도분석에 제4주에 XanamemTM 20 mg을 선호하였다. 전체적으로, 원 카드 학습 및 지속적 연상 결과에 대한 효과 크기(ES) 데이터는 XanamemTM 20 mg을 선호하는 경향이 있었다.
중요하게는, 임의의 인지의 면에서 손상의 전신 증거는 이 연구의 12주에 걸쳐 위약과 비교할 때 XanamemTM 20 mg에 의한 치료와 연관되는 것을 관찰되지 않았다.
실시예 8: 약물동태학
연구의 제1 용량 후 3시간 내지 5시간에 평균 XanamemTM 혈장 농도는 169 ng/mL였다. 트로프 및 3시간 내지 5시간 농도는 제2주, 제4주 및 제8주에 걸쳐 일관되어서, 제2주에 정상 상태가 달성된다는 것을 제시한다. 제2주, 제4주 및 제8주에 평균 트로프 농도는 89, 73 및 78 ng/mL였고, 평균 3시간 내지 5시간 농도는 제2주, 제4주 및 제8주 동안 각각 353. 331 및 330 ng/mL였다.
EOT 방문에 취한 4개의 CSF 샘플에서의 XanamemTM CSF 대 혈장 농도의 비는 0.028 내지 0.421의 범위이고; CSF 농도의 범위는 상응하는 혈장 농도에 대한 11.6 내지 126 ng/mL와 비교하여 3.48 내지 6.25 ng/mL였다.
XanamemTM의 약물동태학은 1차 흡수 및 제거에 의한 1구획 모델을 사용하여 잘 기재되었다. 오직 체중이 이 모델에서 PK에 영향을 미치는 공변으로 확인되어서, XanamemTM의 PK가 건강한 지원자, 알츠하이머병을 갖는 환자와 건강한 노인 대상체 사이에 일관된다는 것을 확인시켜 준다. 결과는 도 7에 도시되어 있다.
본 개시내용의 광범위한 일반 범위로부터 벗어나지 않으면서 상기 기재된 구현예에 많은 변경 및/또는 변형이 이루어질 수 있다고 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 구현예는 모든 면에서 예시적이고 제한이 아닌 것으로 간주되어야 한다.

Claims (38)

  1. 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소를 예방하고/하거나 치료하는 방법으로서, 인지적으로 건강한 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00250

    (상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소를 예방하고/하거나 치료하는 방법으로서, 인지적으로 건강한 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00251

    (상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -OH, -CN 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 존재하는 경우, 각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴 및 3원 내지 10원 헤테로사이클릴은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 6원 카보사이클릴, 6원 헤테로사이클릴, -OH, -CN 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 존재하는 경우, 각각의 6원 카보사이클릴 및 6원 헤테로사이클릴은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 할로겐, -OH, -CN, -CF3, -NH2 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    및
    Figure pct00259
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 방법:
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261

    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263

    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265

    Figure pct00266
    및
    Figure pct00267

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00268
    인, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은
    Figure pct00269

    인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인지적으로 건강한 대상체는 중추 신경계(CNS)와 연관된 다른 진단된 의학 질병을 앓지 않는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인지적으로 건강한 대상체는 인지 감소의 위험이 증가된, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 인지 감소의 위험의 증가는 뇌졸중의 위험의 증가, 인지 감소와 연관된 유전 마커의 존재, 인지 감소의 가족 병력, 인지 감소와 연관된 환경 인자, 인지 감소와 연관된 사회 인자, 인지 감소와 연관된 외부 인자 및 치료학적 치료와 연관된 부작용으로 이루어진 군으로부터 선택된 위험 인자에 의해 제공되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 인지 능력의 개선을 제공하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 치료된 대상체의 인지 능력의 개선은 인지 시험에 의해 결정 가능한, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 정신운동 기능의 개선을 제공하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 정신운동 기능의 개선은 운동 기능의 적어도 부분 복원인, 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 정신운동 기능의 개선은 단순 반응 시간의 개선에 의해 제공되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 시주의의 개선을 제공하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 시주의의 개선은 선택 유지 시간의 개선에 의해 제공되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 학습 및 기억의 개선을 제공하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 학습 및 기억의 개선은 시각 재인식 학습(visual recognition learning)의 개선에 의해 제공되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 작업 기억의 개선을 제공하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 투여는 비치료된 대상체에 비해 치료된 대상체의 시각 연관 기억의 개선을 제공하는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인지적으로 건강한 대상체는 연령 관련 인지 감소를 갖는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 인지적으로 건강한 대상체는 적어도 40세인, 방법.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 인지적으로 건강한 대상체는 낮은 IQ를 갖는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인지적으로 건강한 대상체는 약 1세 내지 약 20세인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 인지적으로 건강한 대상체는 남성인, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 I의 약 20 내지 40 mg의 총 1일 투여량을 제공하는 양으로 투여되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 단일의 1일 1회 투여량 또는 1일 2회 투여량으로 투여되는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 투여량당 10 mg의 1일 2회 투여량으로 투여되는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 경구로 투여되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 음식과 함께 투여되는, 방법.
  33. 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00270

    (상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  34. 제33항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 Ia의 화합물인, 용도:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00271

    (상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  35. 제34항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 하기인, 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00272
    .
  36. 인지적으로 건강한 대상체에서 인지 감소의 예방 및/또는 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭의 용도:
    [화학식 I]
    Figure pct00273

    (상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  37. 제36항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드럭은 화학식 Ia의 화합물인, 용도:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00274

    (상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, -CN, -CF3, -OR3, -SR3, -NR3R4, -COR3, -CO2R3, -CONR3R4, -NR3COR4, -SO2R3, -SO2NR3R4 및 -NR3SO2R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, C1-6알킬, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 3원 내지 10원 카보사이클릴, 3원 내지 10원 헤테로사이클릴, 3원 내지 7원 카보사이클릴, 및 3원 내지 7원 헤테로사이클릴은 비치환되거나, 수소, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, C1-6할로알킬, -O-C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -CN, -CF3, -OR5, -SR5, -NR5R6, -COR5, -CO2R5, -CONR5R6, -NR5COR6, -SO2R5, -SO2NR5R6 및 -NR5SO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고; 각각의 R5 및 R6은 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  38. 제37항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물은 하기인, 용도:
    Figure pct00275
    .
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