JP2022550078A - ５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の製造方法 - Google Patents
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Abstract
５’－グアニル酸水溶液からの、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の製造方法を提供する。【選択図】図１
Description
本発明は、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の製造方法に係り、さらに詳細には、濃縮結晶化により、有機溶媒を使用せずに、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を得る方法に関する。
５’－グアニル酸二ナトリウム結晶は、一般的に、無定形・板状型の四水和物形態、柱状型の七水和物形態が知られている。無定形の場合、固液分離、運び方、保管が困難であり、産業的に使用される形態は、主に七水和物である。
前記結晶を産業的に得る方法は、アルコール系逆溶媒であるメタノール、エタノールのような親水性有機溶媒を使用する。
そのように、有機溶媒を使用する晶析法は、使用した親水性有機溶媒が結晶内部に含まれ、製品乾燥後にも残留することになり、ユーザの不安感を引き起こすことになる。また、工程に使用された親水性有機溶媒を回収する過程において、高純度の有機溶媒を得なければならないために、蒸溜塔投資コスト、及びそれに係わるユーティリティコスト、作業者安全のための防爆コストなどが生じる。
従って、本発明者らは、前述のような短所を解消すべく、改善実験を反復した結果、有機溶媒を使用せずとも、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を得ることができるということを発見し、本発明完成に至った。
一態様は、塩水溶液及び５’－グアニル酸水溶液を混合し、混合溶液内非晶質固体を形成する段階と、前記混合溶液に結晶シードを添加し、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成する段階と、を含み、前記結晶シードを添加する段階は、温度を２５℃ないし４５℃に維持して遂行される５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の製造方法を提供する。
一態様は、塩水溶液及び５’－グアニル酸水溶液を混合し、混合溶液内非晶質固体を形成する段階と、前記混合溶液に結晶シードを添加し、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成する段階と、を含み、前記結晶シードを添加する段階は、温度を２５℃ないし４５℃に維持して遂行される５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の製造方法を提供する。
前記方法において、前記塩水溶液は、ｐＨが７ないし１０でもある。前記添加は、前記混合溶液の温度を２５℃ないし４５℃に維持しながら行うものでもある。
前記塩水溶液中における塩の濃度は、５’－グアニル酸水溶液と混合され、１６０ないし３６０ｇ／Ｌの塩濃度を有する混合溶液を形成するものであるならば、いずれが含まれてもよい。例えば、前記塩水溶液は、２００ないし４００ｇ／Ｌ塩水溶液でもある。
前記５’－グアニル酸水溶液は、水に５’－グアニル酸を添加して製造されたものでもある。前記５’－グアニル酸水溶液は、５０ないし４００ｇ／Ｌの５’－グアニル酸水溶液でもある。前記５’－グアニル酸水溶液は、塩が含まれたものでもあり、例えば、５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液でもある。前記５’－グアニル酸水溶液は、微生物培養によって得られたものを含んでもよい。前記微生物培養によって得られたものは、５’－グアニル酸含有培養物から細胞を除去して得られた上澄み液でもある。前記微生物培養によって得られたものは、前記上澄み液から、イオン交換クロマトグラフィまたは活性炭を使用して精製して得られたものでもある。活性炭を使用した精製は、活性炭と培養液とを混合し、不純物を活性炭に結合させ、その不純物が結合された活性炭を反応物から除去するものでもある。
前記方法において、５’－グアニル酸水溶液の混合は、前記混合溶液中における塩の濃度が、１６０ないし３６０ｇ／Ｌになるまで行うことでもある。５’－グアニル酸水溶液の混合は、前記混合溶液において、ＮａＣｌの濃度が１６０ないし３６０ｇ／Ｌになるまで行うことでもある。
前記方法において、前記非晶質固体を形成する段階は、前記混合溶液を乾燥させ、前記塩の濃度が濃度１６０ないし３６０ｇ／Ｌになるようにする段階を含むものでもある。５’－グアニル酸水溶液の混合は、前記水溶液を分けて部分的に添加するものでもある。前記添加は、点滴することでもある。前記添加は、１ないし１，０００分間行われることでもある。５’－グアニル酸水溶液の混合は、撹拌しながら行うことでもある。
本明細書において、用語「非晶質固体」は、結晶のように成形されておらず、無秩序に析出された白い固体で溶液内に浮遊し、顕微鏡で見たとき、無定形であるために、透明ではなく、不規則的であって不透明な形状を有する。その非晶質固体を乾燥させ、水和物分析時、無水和物でることを確認することができる。
前記方法において、結晶シードの添加は、前記混合溶液の温度を２５℃ないし４５℃に維持しながら行うことでもある。前記結晶シードは、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を含んでもよい。該結晶シードの添加は、反応器を撹拌しながら行うことでもある。該結晶シードの添加は、結晶を分けて部分的に添加することでもある。前記添加は、点滴することでもある。前記添加は、１ないし１，０００分間行われることでもある。前記添加される結晶シードの量は、５’－グアニル酸水溶液と塩水溶液との混合溶液において、５’－グアニル酸塩の重量を求め、それを結晶シード添加重量の基準とすることができる。前記添加される結晶シードの量は、前記５’－グアニル酸塩１００重量部に対し、０．１ないし５．５重量部、または０．１ないし５．０重量部でもある。前記５’－グアニル酸塩は、例えば、５’－グアニル酸二ナトリウムでもある。
前記方法は、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成する段階後、形成された結晶を含む溶液を冷却する段階をさらに含んでもよい。前記冷却は、２５℃以下、例えば、４℃ないし２５℃、４℃ないし２０℃、４℃ないし１５℃、４℃ないし１０℃、１０℃ないし２５℃、１５℃ないし２５℃、または１０℃ないし２０℃で行うことでもある。
前記方法は、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成する段階後、形成された結晶を含む溶液から、前記結晶を分離する段階をさらに含んでもよい。前記分離は、遠心分離または濾過でもある。前記遠心分離は、１００ないし１，０００ｘｇで行うことでもある。前記遠心分離は、１ないし３０分間行うことでもある。前記濾過は、０．２２ないし２００μｍのフィルタを使用することでもある。
前記方法において、前記塩水溶液は、金属塩の水溶液でもある。すなわち、前記塩水溶液の塩は、金属塩でもある。前記金属塩は、アルカリ金属塩を含んでもよい。前記アルカリ金属塩は、ナトリウム含有塩でもある。前記アルカリ金属塩は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３でもある。
一具体例は、塩水溶液に５’－グアニル酸水溶液を混合し、該混合溶液中における塩の濃度が１６０ないし３６０ｇ／Ｌになるようにし、混合溶液中に非晶質固体を形成する段階と、前記混合溶液に結晶シードを添加し、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成する段階と、を含む、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の製造方法であり、前記混合溶液の温度は、２５℃ないし４５℃である方法でもある。前記塩水溶液は、２００ないし４００ｇ／Ｌ塩水溶液でもある。前記５’－グアニル酸水溶液は、５０ないし４００ｇ／Ｌの５’－グアニル酸水溶液でもある。前記塩水溶液は、ｐＨが７ないし１０でもある。前記結晶シードは、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶でもある。前記５’－グアニル酸水溶液は、微生物培養によって得られたものを含む。前記５’－グアニル酸水溶液は、微生物培養によって得られた培養物、そこから細胞を除去した培養上澄み液、またはそこから精製された５’－グアニル酸を含むものでもある。前記微生物は、５’－グアニル酸生産能を有するものでもある。前記添加される結晶シードの量は、前記混合溶液中に形成された５’－グアニル酸塩１００重量部に対し、０．１ないし５．５重量部でもある。前記塩は、ＮａＣｌでもある。前記５’－グアニル酸塩は、例えば、５’－グアニル酸二ナトリウムでもある。
一具体例は、ＮａＣｌ水溶液と５’－グアニル酸水溶液とを混合し、該混合溶液中における塩の濃度が１６０ないし３６０ｇ／Ｌになるようにし、該混合溶液中に非晶質固体を形成する段階と、前記混合溶液に、前記混合溶液中に形成された５’－グアニル酸塩１００重量部に対し、０．１ないし５．５重量部の５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を結晶シードとして添加し、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成する段階と、を含む、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の製造方法であり、前記混合溶液の温度は、２５℃ないし４５℃である方法でもある。前記塩水溶液は、２００ないし４００ｇ／Ｌ塩水溶液でもある。前記５’－グアニル酸水溶液は、５０ないし４００ｇ／Ｌの５’－グアニル酸水溶液でもある。前記塩水溶液は、ｐＨが７ないし１０でもある。前記５’－グアニル酸水溶液は、微生物培養によって得られたものを含む。前記５’－グアニル酸水溶液は、微生物培養によって得られた培養物、そこから細胞を除去した培養上澄み液、またはそこから精製された５’－グアニル酸を含むものでもある。前記微生物は、５’－グアニル酸生産能を有するものでもある。前記添加される結晶シードの量は、前記５’－グアニル酸塩１００重量部に対し、０．１ないし５．５重量部でもある。
発明の効果
一態様による５’－グアニル酸水溶液から、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を製造する方法によれば、５’－グアニル酸水溶液から、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を効率的に製造することができる。
一態様による５’－グアニル酸水溶液から、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を製造する方法によれば、５’－グアニル酸水溶液から、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を効率的に製造することができる。
具体的には、本発明の５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物の製造方法によれば、有機溶媒添加なしに、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を得ることができる。本発明の製造方法によれば、有機溶媒によって誘発されうる安全性側面において、作業者にさらに有利であり、最終製品内に有機溶媒が残留せず、最終ユーザの有機溶媒有害性に対する不安感を引き起こさせないのである。また、防爆設備投資及び設備維持コストが低減されたり、使用した有機溶媒を高純度で回収する蒸溜塔投資及び設備コスト、工程稼動に活用されるユーティリティコストが低減されたりして経済的である。
以下、本発明について、実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、その実施例は、本発明について例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲は、それら実施例に限定されるのではない。
実施例１
本実施例においては、５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液から、有機溶媒を使用せずに、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成させ、それを分離させた。
３Ｌフラスコでおいて、ｐＨ９及び温度４０℃である塩化ナトリウム３００ｇ／Ｌ水溶液１Ｌに、５’－グアニル酸二ナトリウム３８０ｇ／Ｌ水溶液０．８７５Ｌを、３０分にわたって徐々に添加した。その結果、混合溶液中に、非晶質固体が形成された。また、前記５’－グアニル酸二ナトリウムは、自体でもって微生物発酵を介し、５’－グアニル酸含有発酵産物を得て、それを精製して得られたものである。前記塩化ナトリウム３００ｇ／Ｌ水溶液のｐＨは、濃度５０（ｗ／ｗ）％ＮａＯＨ ２ｍＬを使用して調整されたものである。前記非晶質固体は、前記混合溶液中において、塩化ナトリウム濃度１６０ｇ／Ｌにおいて、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶に転移された。
本実施例においては、５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液から、有機溶媒を使用せずに、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成させ、それを分離させた。
３Ｌフラスコでおいて、ｐＨ９及び温度４０℃である塩化ナトリウム３００ｇ／Ｌ水溶液１Ｌに、５’－グアニル酸二ナトリウム３８０ｇ／Ｌ水溶液０．８７５Ｌを、３０分にわたって徐々に添加した。その結果、混合溶液中に、非晶質固体が形成された。また、前記５’－グアニル酸二ナトリウムは、自体でもって微生物発酵を介し、５’－グアニル酸含有発酵産物を得て、それを精製して得られたものである。前記塩化ナトリウム３００ｇ／Ｌ水溶液のｐＨは、濃度５０（ｗ／ｗ）％ＮａＯＨ ２ｍＬを使用して調整されたものである。前記非晶質固体は、前記混合溶液中において、塩化ナトリウム濃度１６０ｇ／Ｌにおいて、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶に転移された。
該塩化ナトリウム水溶液と５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液との混合溶液の温度を４２℃に維持しながら、該溶液に結晶化シードとして、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を、前記混合溶液中に形成された５’－グアニル酸二ナトリウムの重量対比で、１重量％になるように添加し、同一条件において、インキュベーションした。該インキュベーション後、１時間以内に、非晶質固体が、柱状型５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物に転移された。その結果、前記混合溶液は、結晶を含んだスラリー形態を呈していた。用語「スラリー」は、固体上の結晶と、液体とが混合された粘性の懸濁液を示す。以下、結晶を含む前記混合溶液を結晶スラリーとも言う。
それは、塩化ナトリウム水溶液と５’－グアニル酸水溶液との混合溶液を、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶シード存在下においてインキュベーションすることにより、柱状型５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物を形成することができるということを示す。それは、有機溶媒を使用せずとも、混合溶液のインキュベーションにより、柱状型５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物を形成することができるということを示す。それは、当業者に予期できなかった顕著な効果である。
次に、インキュベーション１時間後から、結晶スラリーの温度を２５℃以下にして、２時間にわたって徐々に自然冷却させた。
該結晶スラリーを、バスケット分離器Ｈ－１１０Ｆ（（株）コクサン、日本）に入れ、ボウル（bowl）Ｇ力（Ｇ－force）３４０ｘｇで２０分間遠心分離した。該遠心分離結果、上澄み液は除去し、結晶スラリーを取った。得られた結晶スラリーから、２８５ｇの５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を得た。
前記Ｈ－１１０Ｆ遠心分離機は、その内部に孔があいたバスケット（perforated basket）が設けられており、該バスケットは、外部回転駆動器（external rotation supply）に連結されている。孔があいたバスケットは、ポリアミドマルチフィラメント纎維フィルタ纎維材（polyamide multifilament fiber filter fabric）によってなっており、フィルタの空気透過度は、２ｍｂａｒにおいて、２５０Ｌ／ｍ２／ｓである。濾過された結晶は、常温で２４時間乾燥させた。
前記分離された５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の純度及び濃度を、ＨＰＬＣを使用して分析した。具体的には、乾燥された前記５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶、及び５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物標準結晶（Sigma、≧９９．０（ｗ／ｗ）％（ＨＰＬＣ））１．０ｇを三次蒸溜水１Ｌに溶かし、それぞれ１．０ｇ／Ｌの実施例及び標準品溶液を製造した。標準品溶液中において、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物は、標準試薬製造社の証明書を介し、標準製品の純度を確認した。その後、該標準品内の５’－グアニル酸二ナトリウムの濃度を、１．００００ｇ／Ｌｘ［該標準製品の純度］と算出した。
該実施例及び該標準品溶液の５μＬを、Agilent １２６０ Infinity Quaternary ＬＣ（Agilent Technology Ｉｎｃ．）システム中のカラムにローディングした。前記カラムは、Shiseido ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫＣ１８ ＡＣＲ（１５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、３μｍ）である。次に、前記カラムに、アセトニトリル２％（ｖ／ｖ）／ホスフェートバッファ（ｐＨ２．４）９８％（ｖ／ｖ）を、１ｍｌ／分の流速で流しながら、流れ出てくる溶出液につき、２５４ｎｍにおける吸光度を測定した。前記ホスフェートバッファは、アンモニウムホスフェート２ｇ／Ｌ、テトラブチルアンモニウムホスフェート０．２ｇ／Ｌ及びリン酸０．８２ｇ／Ｌを含む。そのとき、温度は、３５℃であった。該ＨＰＬＣ条件は、濾過液中の５’－ＧＭＰ（グアニル酸）濃度を測定するときも使用した。その結果、純度は、下記数式１によって計算した。
また、前記実施例及び前記標準品溶液の５μＬを、CARY １００ ＵＶ－ＶＩＳ（Agilent Technology Ｉｎｃ．）機器の四角形セルに入れ、４２０ｎｍで透過度を測定した。
その結果、得られた結晶スラリーを、２５℃で１２時間自然乾燥させ、乾燥された５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を得た。前記乾燥された結晶は、残留水分含量が２３．６（ｗ／ｖ）％であった。前記得られた乾燥された５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶は、重量２６１ｇであり、収率が７８．０％及び純度が９５．０％であった。前記結晶５（ｗ／ｖ）％水溶液について特定した場合、透過度（Ｔ）％は、９５．０％であり、ｐＨは、７．０ないし８．５であった。
図１は、実施例１によって得られた５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を顕微鏡で撮影した写真である。図１において、５’－グアニル酸二ナトリウムの結晶は、柱状型であるが、実施例１によって得られた結晶は、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物であることを確認した。
比較例１
５’－グアニル酸二ナトリウム３８０ｇ／Ｌ水溶液０．８７５Ｌの代わりに、１．３Ｌを添加し、前記混合溶液中において、塩化ナトリウム濃度が１３０．４ｇ／Ｌであることを除いては、前記実施例と同一過程によって実験を行った。その結果、前記結晶シードを添加し、６時間観察したが、前記非晶質固体の５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物への転移は観察されなかった。該混合溶液の温度を２５℃以下にして、２時間にわたって徐々に冷却した後、前記非晶質固体がそのまま存在しており、バスケット分離器を使用した遠心分離で分離することができなかった。
５’－グアニル酸二ナトリウム３８０ｇ／Ｌ水溶液０．８７５Ｌの代わりに、１．３Ｌを添加し、前記混合溶液中において、塩化ナトリウム濃度が１３０．４ｇ／Ｌであることを除いては、前記実施例と同一過程によって実験を行った。その結果、前記結晶シードを添加し、６時間観察したが、前記非晶質固体の５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物への転移は観察されなかった。該混合溶液の温度を２５℃以下にして、２時間にわたって徐々に冷却した後、前記非晶質固体がそのまま存在しており、バスケット分離器を使用した遠心分離で分離することができなかった。
比較例２
５％のＮａＯＨ ０．３ｇを利用し、ｐＨ９に調節された温度４０℃の塩化ナトリウム３００ｇ／Ｌ １Ｌ水溶液に、５’－グアニル酸二ナトリウム３８０ｇ／Ｌ水溶液０．８７５Ｌを徐々に添加したところ、塩化ナトリウム濃度１６０ｇ／Ｌで、非結晶質、すなわち、無定形結晶が板状型である四水和物結晶に転移された。塩水溶液と５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液との混合溶液内部温度を約５２℃に維持しながら、該混合溶液に結晶シードを、５’－グアニル酸二ナトリウム重量対比で１重量％添加し、１時間以内に結晶転移が完了したが、転移された結晶は、柱状型の七水和物結晶ではない、板状型の四水和物結晶であった。
５％のＮａＯＨ ０．３ｇを利用し、ｐＨ９に調節された温度４０℃の塩化ナトリウム３００ｇ／Ｌ １Ｌ水溶液に、５’－グアニル酸二ナトリウム３８０ｇ／Ｌ水溶液０．８７５Ｌを徐々に添加したところ、塩化ナトリウム濃度１６０ｇ／Ｌで、非結晶質、すなわち、無定形結晶が板状型である四水和物結晶に転移された。塩水溶液と５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液との混合溶液内部温度を約５２℃に維持しながら、該混合溶液に結晶シードを、５’－グアニル酸二ナトリウム重量対比で１重量％添加し、１時間以内に結晶転移が完了したが、転移された結晶は、柱状型の七水和物結晶ではない、板状型の四水和物結晶であった。
図２は、比較例２によって得られた板状型の５’－グアニル酸二ナトリウム四水和物結晶を顕微鏡で撮影した写真である。
比較例３：有機溶媒を使用した結晶
２００ｇ／Ｌの５’－グアニル酸二ナトリウム溶液１．５Ｌに、Ｎａ２ＰＯ４ ４．４ｇを入れて完全溶解させた後、３８℃の温度で、１０ないし２０分１２０ｒｐｍで撹拌した。そこに、メタノール０．２Ｌを、分当たり３．４ｍｌ添加した後、結晶シードとして、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物を、溶液内において、５’－グアニル酸二ナトリウム重量対比で１％添加し、系が完全に平衡された後、メタノール１Ｌを反復して使用し、分当たり３．４ｍｌずつ、総５時間同一速度で晶析した後、脱水させ、２９５ｇの柱状型結晶を得た。
２００ｇ／Ｌの５’－グアニル酸二ナトリウム溶液１．５Ｌに、Ｎａ２ＰＯ４ ４．４ｇを入れて完全溶解させた後、３８℃の温度で、１０ないし２０分１２０ｒｐｍで撹拌した。そこに、メタノール０．２Ｌを、分当たり３．４ｍｌ添加した後、結晶シードとして、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物を、溶液内において、５’－グアニル酸二ナトリウム重量対比で１％添加し、系が完全に平衡された後、メタノール１Ｌを反復して使用し、分当たり３．４ｍｌずつ、総５時間同一速度で晶析した後、脱水させ、２９５ｇの柱状型結晶を得た。
その結果、得られた結晶を、２５℃で１２時間自然乾燥させ、乾燥された５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を得た。前記乾燥された結晶は、残留水分含量が２３．６（ｗ／ｖ）％であった。
表１は、実施例１及び比較例３に記載された方法に使用されたメタノール量、及びそれによって生産された５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の純度、及びそこに残留するメタノール含量を示す。表１において、メタノール使用量は、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物１００ｇの得られるところを基準にする。また、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物の純度（％）は、実施例１に記載された方法によって測定した。残留メタノール含量は、前記結晶５（ｗ／ｖ）％水溶液中に残留するメタノールを示す。
表１から分かるように、実施例１の結晶は、純度を９５％以上に維持することができ、比較例３と類似していた。
また、比較例３は、１００ｇの５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を得るために、有機溶媒であるメタノールを２７０ｇ使用しなければならないが、実施例１は、有機溶媒を使用していない。
図３は、比較例３により、親水性有機溶媒であるメタノールを使用して得られた５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を顕微鏡で撮影した写真である。
評価例１．混合溶液中において、塩濃度が結晶形成に及ぼす影響
本節においては、塩化ナトリウム３００ｇ／Ｌ水溶液の代わりに、塩化ナトリウム４００ｇ／Ｌ水溶液を使用し、５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液の量を異ならせて添加し、混合溶液中において、ＮａＣｌ濃度が１２０ないし３８０ｇ／Ｌになるようにしたところを除いては、前記実施例１と同一過程によって実験を行った。
本節においては、塩化ナトリウム３００ｇ／Ｌ水溶液の代わりに、塩化ナトリウム４００ｇ／Ｌ水溶液を使用し、５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液の量を異ならせて添加し、混合溶液中において、ＮａＣｌ濃度が１２０ないし３８０ｇ／Ｌになるようにしたところを除いては、前記実施例１と同一過程によって実験を行った。
その結果、前記混合溶液中で形成される非晶質固体または結晶を、顕微鏡を介して観察した。その結果を表２に示した。
表２から分かるように、混合溶液中において、塩化ナトリウムの濃度が１６０ｇ／Ｌ以上であるとき、非晶質固体形態の５’－グアニル酸二ナトリウムは、七水和物に転移された。一方、混合溶液中において、塩化ナトリウムの濃度が３６０ｇ／Ｌを超えれば、結晶サイズ小さく、塩化ナトリウムと混合された結晶が得られたので、結晶スラリーから、５’－グアニル酸二ナトリウムを分離することが困難であった。結晶が大きいほど、結晶スラリーから、５’－グアニル酸二ナトリウム結晶の分離が容易である。その結果、下記２節の結果と共に考慮し、混合溶液中における塩濃度１６０ないし３６０ｇ／Ｌにおいて、５’－グアニル酸二ナトリウムは、七水和物が形成されることを確認した。
評価例２．混合溶液内５’－グアニル酸の溶解度
温度４０℃及び温度２５℃において、塩化ナトリウム濃度を異ならせた塩化ナトリウム水溶液に、５’－グアニル酸水溶液を添加したとき、５’－グアニル酸の溶解度を確認した。
温度４０℃及び温度２５℃において、塩化ナトリウム濃度を異ならせた塩化ナトリウム水溶液に、５’－グアニル酸水溶液を添加したとき、５’－グアニル酸の溶解度を確認した。
具体的には、それぞれ４０℃及び２５℃において、５’－グアニル酸水溶液を、各塩化ナトリウム水溶液に十分に溶解させ、飽和溶液を製造した。その結果、１６０ないし３６０ｇ／Ｌの濃度において、塩化ナトリウムを含む飽和溶液を製造した。表３及び表４から分かるように、混合溶液内４００ｇ／Ｌ以上の塩化ナトリウムを含む溶液においては、塩結晶が析出された。次に、飽和溶液を遠心分離して得られた上澄み液、すなわち、混合溶液中において、５’－グアニル酸の濃度（ｇ／Ｌ）を測定した。
表３及び表４は、それぞれ４０℃及び２５℃において、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物の塩化ナトリウム水溶液に係わる濃度を示す。
表３及び表４から分かるように、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物は、１６０ｇ／Ｌないし３６０ｇ／Ｌ、例えば、１６０ｇ／Ｌないし３６０ｇ／Ｌの各塩化ナトリウム水溶液において、低い溶解度を有することを確認した。一方、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物は、１６０ｇ／Ｌ未満の各塩化ナトリウム水溶液においては、柱状型を維持することができずに溶解された。
評価例３．混合溶液の温度が結晶形成に及ぼす影響
５％のＮａＯＨ ０．３ｇを利用し、ｐＨ９に調節された濃度３００ｇ／Ｌの塩化ナトリウム水溶液１Ｌに、濃度３８０ｇ／Ｌの５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液０．８７５Ｌを徐々に添加した。混合溶液において、塩化ナトリウムの濃度は、１６０ｇ／Ｌであり、５’－グアニル酸二ナトリウムの濃度は、２００ｇ／Ｌであり、混合溶液内部温度を、下記表５のように調節した後、結晶シードを、５’－グアニル酸二ナトリウム重量対比で１重量％添加し、５’－グアニル酸ナトリウムの非晶質固体が七水和物結晶に転移されるか否かということを顕微鏡を介して観察した。表５は、混合溶液の温度による結晶を示す。
５％のＮａＯＨ ０．３ｇを利用し、ｐＨ９に調節された濃度３００ｇ／Ｌの塩化ナトリウム水溶液１Ｌに、濃度３８０ｇ／Ｌの５’－グアニル酸二ナトリウム水溶液０．８７５Ｌを徐々に添加した。混合溶液において、塩化ナトリウムの濃度は、１６０ｇ／Ｌであり、５’－グアニル酸二ナトリウムの濃度は、２００ｇ／Ｌであり、混合溶液内部温度を、下記表５のように調節した後、結晶シードを、５’－グアニル酸二ナトリウム重量対比で１重量％添加し、５’－グアニル酸ナトリウムの非晶質固体が七水和物結晶に転移されるか否かということを顕微鏡を介して観察した。表５は、混合溶液の温度による結晶を示す。
表５から分かるように、２０℃においても、柱状型の七水和物への転移は、確認されたが、該転移に若干時間が所要され、２５℃以上の温度から、非晶質固体が、七水和物に迅速に転移されることを確認した。一方、４５℃超過温度においては、非晶質固体が四水和物に転移された。
評価例４．添加される結晶シード量が結晶形成に及ぼす影響
５％のＮａＯＨ ０．３ｇを利用し、ｐＨ９に調節された３００ｇ／Ｌ濃度の塩化ナトリウム水溶液１Ｌに、濃度３８０ｇ／Ｌの５’－グアニル酸水溶液０．８７５Ｌを徐々に添加した。得られた混合溶液中において、塩化ナトリウムの濃度は、１６０ｇ／Ｌであり、５’－グアニル酸の濃度は、２００ｇ／Ｌであり、混合溶液の温度は、４０℃であった。
５％のＮａＯＨ ０．３ｇを利用し、ｐＨ９に調節された３００ｇ／Ｌ濃度の塩化ナトリウム水溶液１Ｌに、濃度３８０ｇ／Ｌの５’－グアニル酸水溶液０．８７５Ｌを徐々に添加した。得られた混合溶液中において、塩化ナトリウムの濃度は、１６０ｇ／Ｌであり、５’－グアニル酸の濃度は、２００ｇ／Ｌであり、混合溶液の温度は、４０℃であった。
非晶質固体が形成された後、結晶シードを、下記表６のように添加し、結晶転移速度を顕微鏡を介して観察した。表６は、混合溶液に添加される結晶シード量による結晶を示す。
表６から分かるように、添加される結晶シードの重量が増大するほど、５’－グアニル酸二ナトリウムが、非晶質固体から柱状型の七水和物に転移される時間が短縮される傾向を示していて、５．０重量部を超えて含まれる場合、該転移時間がそれ以上短縮されないことを確認した。
Claims (12)
- 塩水溶液及び５’－グアニル酸水溶液を混合し、混合溶液内非晶質固体を形成する段階と、
前記混合溶液に結晶シードを添加し、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成する段階と、を含み、
前記結晶シードを添加する段階は、温度を２５℃ないし４５℃に維持して遂行される、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶の製造方法。 - 前記混合溶液中において、前記塩濃度は、１６０ないし３６０ｇ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
- 前記塩水溶液は、ｐＨが７ないし１０である、請求項１に記載の方法。
- 前記塩水溶液の塩濃度は、２００ないし４００ｇ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
- 前記５’－グアニル酸水溶液の５’－グアニル酸濃度は、５０ないし４００ｇ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
- 前記５’－グアニル酸水溶液は、微生物培養によって得られたものを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記結晶シードは、５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記添加される結晶シードの量は、前記５’－グアニル酸塩１００重量部に対し、０．１ないし５．５重量部である、請求項１に記載の方法。
- 前記５’－グアニル酸二ナトリウム七水和物結晶を形成する段階後、形成された結晶を含む溶液を冷却する段階をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 前記冷却は、２５℃以下で行う、請求項９に記載の方法。
- 前記塩は、アルカリ金属塩を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記塩は、ＮａＣｌを含む、請求項１に記載の方法。
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