JP2022548950A - 抗ｐｃｓｋ９抗体を利用したコレステロール関連疾患の予防または治療方法 - Google Patents

抗ｐｃｓｋ９抗体を利用したコレステロール関連疾患の予防または治療方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗ＰＣＳＫ９抗体および／またはその抗体断片ならびにそれを含む医薬製剤を利用したコレステロール関連疾患の予防または治療方法に関する。また、本発明は、前記疾患を予防または治療するための抗ＰＣＳＫ９抗体またはその液体製剤に関する。

Description

本願は、２０１９年９月１９日に提出された中国特許出願２０１９１０８８４９０２．９および２０２０年５月１９日に提出された中国特許出願２０２０１０４２４２７４．９の権益を主張し、その内容全体を参照として援用する。
本発明は、抗体治療の分野に関し、特にプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ｋｅｘｉｎ型９（Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ ｔｙｐｅ９）（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体（以下、抗ＰＣＳＫ９抗体と称する）および／またはその抗体断片ならびにそれを含む医薬製剤を利用したコレステロール関連疾患の予防または治療方法に関する。また、本発明は、前記疾患を予防または治療するための抗ＰＣＳＫ９抗体またはその液体製剤に関する。
中国の冠動脈アテローム性硬化性心臓病および他のアテローム性硬化性血管疾患の発病率と死亡率はいずれも上昇しつつある傾向にある。高コレステロール血症は、冠動脈アテローム性硬化性心臓病の既知の危険因子の１つであり、ますます多くのデータにより、高コレステロール血症の積極的な治療は冠動脈アテローム性硬化性心血管エンドポイント事象のリスクの低下に関連することが説明された。心血管事象のリスクが非常に高い患者では、例えば冠動脈心疾患の患者では、この関係は特に顕著である。
現在、コレステロール低下療法の基盤はスタチン系薬物であり、冠動脈アテローム性硬化性心臓病の一次予防と二次予防において重要な役割を果たしている。しかし、現在の脂質低下療法は臨床ニーズを満たすことができない。スタチン系薬物は心血管による死亡率を低下させることができるが、スタチン療法には一定の制限が存在する。まず、スタチン系薬物は、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ、ＬＤＬ－コレステロール）を最大限で４０％～５５％低下させることができ、用量を倍にしてもＬＤＬ－Ｃを約６％低下させることしかできない。さらに、中国人向けの場合、安全性は高強度のスタチンの使用時に注意すべき問題である。ますます多くの研究からわかるように、高強度のスタチン療法には、より高い筋疾患および肝酵素上昇のリスクが伴われ、これは中国人の中でより顕著である。ＨＰＳ２－ＴＨＲＩＶＥ研究によると、中強度のスタチン療法を使用する場合、中国患者の肝臓の有害反応の発生率がヨーロッパ患者より明らかに高く、肝酵素上昇率（＞正常値の上限の３倍）が欧州患者より１０倍高く、筋疾患のリスクもヨーロッパ人より１０倍高い［趙水平ら，中国成人血脂異常防治指南（２０１６年修訂版）．中国循環雑誌 ３１（１０）：９３７－９５３， ２０１６．）。現在、中国人に対する高強度のスタチン療法に関する安全性データはまだない。
したがって、スタチン系薬物を基に新しい効果的なコレステロール低下療法を開発し続ける必要があり、これは、高リスク群の心血管エンドポイント事象の低減にとって、重要な臨床的意義を有する。現在、様々な作用メカニズムを有するコレステロール低下薬物が出回され、または研究されており、その中で、抗ＰＣＳＫ－９のモノクローナル抗体は、良好な安全性と治療効果を備えるため、広く注目されている［趙水平ら，中国成人血脂異常防治指南（２０１６年修訂版）．中国循環雑誌 ３１（１０）：９３７－９５３， ２０１６．）。ＰＣＳＫ－９モノクローナル抗体は、ＰＣＳＫ－９を抑制することができ、血漿ＰＣＳＫ－９と低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）の結合を遮断することができ、さらにＬＤＬＲのエンドサイトーシスと分解を阻止し、細胞表面におけるＬＤＬＲの発現レベルと量を増加させ、ＬＤＬＲのＬＤＬ－Ｃへの再取り込みを増加させ、最終的に循環ＬＤＬ－Ｃレベルを低下させ、血中脂質低下の直接作用を達成する。
ＰＣＳＫ－９モノクローナル抗体は、治療効果が顕著であり、安全性が良好で、皮下注射で使用しやすい。しかし、現在のＰＣＳＫ－９モノクローナル抗体の投与周期は２週間または４週間おきに１回である。患者コンプライアンスを高める必要があり、臨床的には満たされていないニーズがまだある。
現在、より長い投与間隔を有し、患者への投与をより容易にし、患者コンプライアンスを向上させ、および／または、少ない副作用またはより高い安全性を有し、および／または、より投与しやすい、改善されたステロール関連疾患を治療するまたは予防する方法は、依然として必要とされている。
一、予防または治療方法
一態様では、本発明は、対象に約１５ｍｇ～３５００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、対象のコレステロールレベルを低下させる方法に関する。
別の態様では、本発明は、対象に約１５ｍｇ～３５００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、対象の上昇したＬＤＬ－コレステロールレベルに関連する障害を予防または治療する方法に関する。
一態様では、本発明は、対象に約１５ｍｇ～３５００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、高コレステロール血症および／または高脂血症などのコレステロール関連疾患を予防または治療する方法に関する。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２と、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３との組み合わせを含み、前記ＶＬは、配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１と、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３との組み合わせを含む。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、前記重鎖可変領域ＶＨは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖可変領域ＶＬは、配列番号２４に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖は、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１８０５０に開示されたＡＤＩ－１００８７である。
上記方法のいくつかの実施形態において、コレステロールはＬＤＬ－コレステロールである。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、約２５ｍｇ～約３０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で対象に投与される。
いくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約３０００ｍｇまたは約３５００ｍｇの用量で対象に投与される。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、非経口的に投与される。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、皮下に投与される。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、静脈内に投与される。
上記方法のいくつかの実施形態において、対象の投与前のＬＤＬ－コレステロールレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、該対象のＬＤＬ－コレステロールレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる。
上記方法のいくつかの実施形態において、対象の投与前の血清遊離ＰＣＳＫ－９のレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、該対象の血清遊離ＰＣＳＫ－９のレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる。
上記方法のいくつかの実施形態において、対象の投与前の総コレステロールレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、該対象の総コレステロールレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる。
上記方法のいくつかの実施形態において、対象の投与前のアポリポタンパク質Ｂのレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、該対象のアポリポタンパク質Ｂのレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる。
上記方法のいくつかの実施形態において、対象の投与前の非高密度リポタンパク質コレステロールのレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、該対象の非高密度リポタンパク質コレステロールのレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下るさせ。
上記方法のいくつかの実施形態において、対象の投与前のリポタンパク質ａのレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、該対象のリポタンパク質ａのレベルを、依然として＞２０％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる。
上記方法のいくつかの実施形態において、対象の投与前のアポリポタンパク質Ｂ／アポリポタンパク質Ａ１の比率のレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、該対象のアポリポタンパク質Ｂ／アポリポタンパク質Ａ１の比率のレベルを、依然として＞２０％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記コレステロールまたはＬＤＬ－コレステロールは血清ＬＤＬ－コレステロールである。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）以上の間隔で投与され、例えば５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、９週間に１回（Ｑ９Ｗ）、１０週間に１回（Ｑ１０Ｗ）、１１週間に１回（Ｑ１１Ｗ）、１２週間に１回（Ｑ１２Ｗ）、４ヶ月間に１回、５ヶ月間に１回、６ヶ月間に１回、７ヶ月間に１回または年に１回である。
上記方法のいくつかの実施形態において、投与後に、該対象には、重篤な有害事象、特に前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片に関連する重篤な有害事象が発生しない。
上記方法のいくつかの実施形態において、投与後に、該対象における有害事象の発生率はプラセボを受けた対象と同等である。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記コレステロール関連疾患は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症および非家族性高コレステロール血症から選択される。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記方法は、前記対象に約３００ｍｇ～１０００ｍｇ（例えば約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇ）の用量で４週間または６週間に１回でＡＤＩ－１００８７を皮下または静脈内に投与することを含み、対象の投与前のＬＤＬ－コレステロールレベルに比べて、投与後の４週間または６週間に、該対象のＬＤＬ－コレステロールレベルを、依然として＞５０％低下させる。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記方法は、前記対象に約４５０ｍｇ～１０００ｍｇ（例えば約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇ）の用量で４週間または６週間に１回でＡＤＩ－１００８７を皮下または静脈内に投与することを含み、対象の投与前のＬＤＬ－コレステロールレベルに比べて、投与後の４週間または６週間に、該対象のＬＤＬ－コレステロールレベルを、依然として＞５０％低下させる。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記方法は、前記対象に約６００ｍｇ～１０００ｍｇ（例えば約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇ）の用量で６週間または８週間に１回でＡＤＩ－１００８７を皮下または静脈内に投与することを含み、対象の投与前のＬＤＬ－コレステロールレベルに比べて、投与後の６週間または８週間に、該対象のＬＤＬ－コレステロールレベルを、依然として＞５０％低下させる。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記方法は、前記対象に約３００ｍｇ～１０００ｍｇ（例えば約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇ）の用量で４週間または６週間に１回でＡＤＩ－１００８７を皮下または静脈内に投与することを含み、対象に投与する前に比べて、投与後の４週間または６週間に、該対象のＬＤＬ－コレステロールレベルを、依然として＞５０％低下させ、かつ投与後の４週間または６週間に、血清遊離ＰＣＳＫ－９のレベルを、依然として＞６０％低下させる。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記方法は、前記対象に約４５０ｍｇ～１０００ｍｇ（例えば約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇ）の用量で４週間または６週間に１回でＡＤＩ－１００８７を皮下または静脈内に投与することを含み、対象に投与する前に比べて、投与後の４週間または６週間に、該対象のＬＤＬ－コレステロールレベルを、依然として＞５０％低下させ、かつ投与後の４週間または６週間に、血清遊離ＰＣＳＫ－９のレベルを、依然として＞８０％低下させる。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記方法は、前記対象に約６００ｍｇ～１０００ｍｇ（例えば約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇ）の用量で６週間または８週間に１回でＡＤＩ－１００８７を皮下または静脈内に投与することを含み、対象に投与する前に比べて、投与後の６週間または８週間に、該対象のＬＤＬ－コレステロールレベルを、依然として＞５０％低下させ、かつ投与後の８週間に、血清遊離ＰＣＳＫ－９のレベルを、依然として＞５０％低下させる。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、以下に記載の製剤で投与される。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、液体抗体製剤で投与され、前記液体抗体製剤は、
（ｉ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉ）約０．２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、
（ｉｉｉ）約１％～６％のソルビトール、および
（ｉｖ）約０．０５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート－８０またはポリソルベート－２０
を含み、前記液体製剤のｐＨは、約５．０～６．０である。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、液体抗体製剤で投与され、前記液体抗体製剤は、
（ｉ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉ）約０．２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、
（ｉｉｉ）約１％～６％のソルビトールおよび約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～１８０ｍｍｏｌ／Ｌのアルギニンまたはアルギニン塩、および
（ｉｖ）約０．０５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート－８０またはポリソルベート－２０
を含み、前記液体製剤のｐＨは、約５．０～６．０である。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、液体抗体製剤で投与され、前記液体抗体製剤は、水を溶剤とし、かつ、以下の組成：
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片 １５０ｍｇ／ｍＬ
ヒスチジン １．５ｇ／Ｌ
アルギニン ９０ｍｍｏｌ／Ｌ
ソルビトール ３％（ｗ／ｖ）
ポリソルベート８０ ０．３ｇ／Ｌ
からなり、前記液体製剤のｐＨは、約５．５である。
いくつかの具体的な実施形態において、前記液体抗体製剤は、水を溶剤とし、かつ、以下の組成：
ＡＤＩ－１００８７ １５０ｍｇ／ｍＬ
ヒスチジン １．５ｇ／Ｌ
アルギニン ９０ｍｍｏｌ／Ｌ
ソルビトール ３％（ｗ／ｖ）
ポリソルベート８０ ０．３ｇ／Ｌ
からなり、前記液体製剤のｐＨは、約５．５である。
指摘すべきことは、本発明に使用される抗体またはその抗原結合断片、その配列、製造および生物活性などは、既に本出願人の別のＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１８０５０（公開番号ＷＯ２０１８／１１３７８１）に開示され、その内容全体を参照として本願に援用する。対応と参照の便宜上、本明細書（配列表を含む）に開示された配列およびその番号は特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１８０５０から直接引用され、改めて番号付けされていない。
二、本発明の抗体製剤
本発明の方法では、２０１８１０４５００８８．５に記載の抗体製剤を使用することができ、その全体を参照として本願に援用する。以下、本発明に使用される抗ＰＣＳＫ９抗体製剤（以下、「本発明の抗体製剤」と略称する）について詳述する。
上記方法のいくつかの具体的な実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、以下に記載の製剤で投与される。
一態様では、本発明は、
（ｉ）本明細書に定義された抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその断片（例えば抗原結合断片）、
（ｉｉ）緩衝剤、
（ｉｉｉ）粘度低下剤、および
（ｉｖ）界面活性剤
を含む液体抗体製剤（以下、「本発明の液体抗体製剤」）と称する）を使用することができる。
いくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号３０に示されるＶＨに含まれる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、前記ＶＬは、配列番号２４に示されるＶＬに含まれる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、前記ＶＨは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２と、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３との組み合わせを含み、前記ＶＬは、それぞれ配列番号４、５および６に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれぞれ前記アミノ酸配列からなるＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３の組み合わせを含む。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、前記重鎖可変領域ＶＨは、配列番号３０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖可変領域ＶＬは、配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖は、配列番号４１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖は、配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
上記方法のいくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体は、中国特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１８０５０に開示されたＡＤＩ－１００８７である。
一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態において、本発明の液体抗体製剤における抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態において、本発明の液体抗体製剤における抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態において、本発明の液体抗体製剤における抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約１２５ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態において、本発明の液体抗体製剤における抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約１５０ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態において、本発明の液体抗体製剤における抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約１７５ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態において、本発明の液体抗体製剤における抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬである。
一実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体は、ＰＣＳＫ９タンパク質（例えばヒトＰＣＳＫ９）に結合する任意の抗体であり、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体または両者の組み合わせである。好ましくは、一実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体は、モノクローナル抗体である。一実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、本明細書に定義された抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片である。
一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における緩衝剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における緩衝剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における緩衝剤の濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における緩衝剤の濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬである。一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における緩衝剤の濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬである。一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における緩衝剤の濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬである。
一実施形態において、前記緩衝剤は、ヒスチジン、グルタミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選択される。一実施形態において、前記緩衝剤はヒスチジンである。
一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における粘度低下剤の濃度は、約１０ｍｍｏｌ／Ｌ～１０００ｍｍｏｌ／Ｌである。一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における粘度低下剤の濃度は、約２０ｍｍｏｌ／Ｌ～５００ｍｍｏｌ／Ｌである。一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における粘度低下剤の濃度は、約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～３００ｍｍｏｌ／Ｌである。一実施形態において、本発明の液体抗体製剤における粘度低下剤の濃度は、約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～２００ｍｍｏｌ／Ｌである。
一実施形態において、前記粘度低下剤は、糖アルコール（例えばソルビトール）、アルギニン、アルギニン塩酸塩、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせから選択される。一実施形態において、前記粘度低下剤は、ソルビトールである。一実施形態において、前記粘度低下剤は、ソルビトールであり、その濃度が約１％～６％（ｗ／ｖ）である。一実施形態において、前記粘度低下剤は、ソルビトールであり、その濃度が約１％～６％（ｗ／ｖ）であり、かつ前記液体製剤は他の粘度低下剤を含まない。一実施形態において、前記粘度低下剤は、ソルビトールとアルギニンまたはアルギニン塩（好ましくはアルギニン塩酸塩）の組み合わせである。一実施形態において、前記粘度低下剤は、ソルビトールとアルギニンまたはアルギニン塩（好ましくはアルギニン塩酸塩）の組み合わせであり、ソルビトールの濃度は、約１％～６％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは約２％～４％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは約３％（ｗ／ｖ）であり、アルギニンまたはアルギニン塩（好ましくはアルギニン塩酸塩）の濃度は、約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～１８０ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは約７０ｍｍｏｌ／Ｌ～１５０ｍｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは約９０ｍｍｏｌ／Ｌである。一実施形態において、前記粘度低下剤は、ソルビトールとアルギニンまたはアルギニン塩（好ましくはアルギニン塩酸塩）の組み合わせであり、ソルビトールの濃度は、約１％～６％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは約２％～４％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは約３％（ｗ／ｖ）であり、アルギニンまたはアルギニン塩の濃度は、約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～１８０ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは約７０ｍｍｏｌ／Ｌ～１５０ｍｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは約９０ｍｍｏｌ／Ｌであり、かつ前記液体製剤は他の粘度低下剤を含まない。
一実施形態において、前記界面活性剤の濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬである。一実施形態において、前記界面活性剤の濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬである。一実施形態において、前記界面活性剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬである。一実施形態において、前記界面活性剤の濃度は、約０．３ｍｇ／ｍＬである。
一実施形態において、前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態において、前記界面活性剤は、例えばプルロニクス（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、ポリソルベート－８０、ポリソルベート－６０、ポリソルベート－４０またはポリソルベート－２０などである。
一実施形態において、本発明の液体製剤は、溶媒を含み、好ましくは、前記溶媒は、注射用水、注射用有機溶剤（注射用油、エタノール、プロピレングリコールなどを含むがこれらに限定されない）、またはこれらの組み合わせから選択される。
一実施形態において、前記液体製剤のｐＨは、約５．０～６．０である。一実施形態において、前記液体製剤のｐＨは、約５．２～５．８である。一実施形態において、前記液体製剤のｐＨは、約５．４～５．６である。一実施形態において、前記液体製剤のｐＨは、約５．５である。
一実施形態において、前記液体制剤の２５℃での粘度は、約１．０センチポアズ～２０センチポアズである。一実施形態において、前記液体制剤の２５℃での粘度は、約１．０センチポアズ～１０センチポアズである。一実施形態において、前記液体制剤の２５℃での粘度は、約１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０または１０．０センチポアズである。一実施形態において、前記液体制剤の２５℃での粘度は、約５．０センチポアズ～７．０センチポアズである。一実施形態において、前記液体制剤の２５℃での粘度は、約５．２センチポアズである。一実施形態において、前記液体制剤の２５℃での粘度は、約６．０センチポアズである。
一実施形態において、前記液体製剤は、医薬製剤であり、好ましくは注射剤であり、より好ましくは皮下注射剤である。
好ましい実施形態において、本発明の液体抗体製剤は、
（ｉ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉ）約０．２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、
（ｉｉｉ）約１％～６％（ｗ／ｖ）のソルビトール、および
（ｉｖ）約０．０５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート－８０またはポリソルベート－２０
を含み、前記液体製剤のｐＨは、約５．０～６．０である。
より好ましい実施形態において、本発明の液体抗体製剤は、注射用水をさらに含む。
好ましい実施形態において、本発明の液体抗体製剤は、
（ｉ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片、
（ｉｉ）約０．２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、
（ｉｉｉ）約１％～６％のソルビトールおよび約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～１８０ｍｍｏｌ／Ｌのアルギニンまたはアルギニン塩、および
（ｉｖ）約０．０５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート－８０またはポリソルベート－２０
を含み、前記液体製剤のｐＨは、約５．０～６．０である。
より好ましい実施形態において、本発明の液体抗体製剤は、注射用水をさらに含む。
いくつかの具体的な実施形態において、前記液体抗体製剤は、水を溶剤とし、かつ、以下の組成：
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片 １５０ｍｇ／ｍＬ
ヒスチジン １．５ｇ／Ｌ
アルギニン ９０ｍｍｏｌ／Ｌ
ソルビトール ３％（ｗ／ｖ）
ポリソルベート８０ ０．３ｇ／Ｌ
からなり、前記液体製剤のｐＨは、約５．５である。
いくつかの具体的な実施形態において、前記液体抗体製剤は、水を溶剤とし、かつ、以下の組成：
ＡＤＩ－１００８７ １５０ｍｇ／ｍＬ
ヒスチジン １．５ｇ／Ｌ
アルギニン ９０ｍｍｏｌ／Ｌ
ソルビトール ３％（ｗ／ｖ）
ポリソルベート８０ ０．３ｇ／Ｌ
からなり、前記液体製剤のｐＨは、約５．５である。
より好ましい実施形態において、本発明の液体抗体製剤は、注射用水をさらに含む。
一実施形態において、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体を含む液体製剤は、約－８０℃～約４５℃で、例えば－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約５℃、約２５℃、約３５℃、約３７℃、約４２℃または約４５℃の条件で、少なくとも１４日間、少なくとも２８日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、少なくとも３６ヶ月間、またはより長い時間にわたって貯蔵した後に、ＳＥＣ－ＨＰＬＣ法または非還元型ＣＥ－ＳＤＳ法により検出したところ、抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片の純度は、１０％以下、例えば５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．１％以下低下した。
一実施形態において、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体を含む液体製剤は、約－８０℃～約４５℃、例えば－８０℃、約－３０℃、約－２０℃、約０℃、約５℃、約２５℃、約３５℃、約３７℃、約４２℃または約４５℃の条件で、少なくとも１４日間、少なくとも２８日間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、少なくとも３６ヶ月間、またはより長い時間にわたって貯蔵した後に、ＣＥＸ－ＨＰＬＣ法により検出したところ、抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片の電荷不均一性の変化は、１０％以下であり、例えば５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．１％以下であった。
本発明の製剤は、高い抗体濃度を有する一方で、投与、特に皮下投与に適する低い粘度を有し、高い物理的および化学的安定性を有し、保存時に凝集体および粒子が発生しにくく、電荷不均一性の変化が生じにくい。これらの利点は、完全で、効率的で、一貫性の高い臨床薬剤を製造するために非常に有益である。
本発明者は、驚くべきことに、ソルビトールが抗ＰＣＳＫ９抗体液体製剤の粘度低下剤とすることができ、他の粘度低下剤を添加することなく、低粘度、高濃度の抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片の液体製剤を得ることができ、かつ前記液体製剤が高い安定性を有することを見出した。また、本発明者らは、驚くべきことに、ソルビトールとアルギニンとの組み合わせが、粘度低下剤として、抗ＰＣＳＫ９抗体液体製剤の粘度をより低くすることができ、高濃度の抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片の液体製剤がより低い皮下注射しやすい粘度を有するようにすることができ、前記ＰＣＳＫ－９抗体の液体製剤の安定性を向上させることができることを見出した。
別の態様において、本発明は、上記の液体製剤を凍結乾燥することによって得られる固体製剤を提供する。使用前に、適切な溶媒で該固体製剤を再構成し、本発明の液体製剤を形成することができる。
三、疾患を治療または予防するための抗ＰＣＳＫ９抗体またはその製剤
本発明は、前述した本発明の方法に使用される、以上に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片またはその液体抗体製剤に関する。
理解すべきことは、上記の液体製剤に関する解決手段において、前記投与用量は製剤における抗ＰＣＳＫ９抗体の量を指す。
四、単回薬物用量単位、薬物キットまたはその製薬における使用
他の実施形態において、本発明は、約１５ｍｇ～３５００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を含み、好ましくは、約２５ｍｇ～約３０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を含む、単回薬物用量単位に関する。
いくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、
（ａ）前記ＶＨは、
（ｉ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２と、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３との組み合わせ、または、
（ｉｉ）配列番号３０に示されるＶＨに含まれる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、
（ｂ）前記ＶＬは、
（ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１と、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３との組み合わせ、または、
（ｉｉ）配列番号２４に示されるＶＬに含まれる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
いくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、
（ａ）重鎖可変領域ＶＨは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
（ｂ）軽鎖可変領域ＶＬは、配列番号２４に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる。
いくつかの実施形態において、前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖を含み、
（ａ）重鎖は、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
（ｂ）軽鎖は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
好ましくは、前記抗ＰＣＳＫ９抗体は、ＡＤＩ－１００８７である。
別の態様では、本発明は、上記単回薬物用量単位の実施形態の何れか一項に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を含む、薬物キットに関する。
別の態様では、本発明は、対象のコレステロールレベルを低下させる薬物の製造における、以上に記載の単回薬物用量単位または以上に記載の薬物キットの使用に関する。
別の態様では、本発明は、対象の上昇したＬＤＬ－コレステロールレベルに関連する障害を予防または治療する薬物の製造における、以上に記載の単回薬物用量単位または以上に記載の薬物キットの使用に関する。
別の態様では、本発明は、高コレステロール血症および／または高脂血症などのコレステロール関連疾患を予防または治療する薬物の製造における、以上に記載の単回薬物用量単位または以上に記載の薬物キットの使用に関する。
理解すべきことは、上記第一から第三部分に記載の技術的特徴と上記第四部分における技術的解決手段の技術的特徴を組み合わせて得られる技術的解決手段も本願に含まれる。
各用量グループの対象にＡＤＩ－１００８７を投与した後のＡＤＩ－１００８７の平均遊離濃度－時間曲線図を示す。上図：線形座標、下図：片対数座標、誤差棒グラフは平均数±標準偏差で表され、各用量グループは１本の線に対応する。 各用量グループの対象にＡＤＩ－１００８７を投与した後のＡＤＩ－１００８７の平均総濃度－時間曲線図を示す。上図：線形座標、下図：片対数座標、誤差棒グラフは平均数±標準偏差で表され、各用量グループは１本の線に対応する。 対象の腹部に２５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７を皮下注射した後の総ＡＤＩ－１００８７および遊離ＡＤＩ－１００８７ Ｃmaxの分布状況を示す。（散布図）図中の折れ線は各用量グループの中央値であり、散点は個体の値であり、実線は遊離ＡＤＩ－１００８７の対応するパラメータであり、点線は総ＡＤＩ－１００８７の対応するパラメータである。 対象の腹部に２５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７を皮下注射した後の総ＡＤＩ－１００８７および遊離ＡＤＩ－１００８７ ＡＵＣ0-lastの分布状況を示す。（散布図）図中の折れ線は各用量グループの中央値であり、散点は個体の値であり、実線は遊離ＡＤＩ－１００８７の対応するパラメータであり、点線は総ＡＤＩ－１００８７の対応するパラメータである。 対象の腹部に２５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７を皮下注射した後の総ＡＤＩ－１００８７および遊離ＡＤＩ－１００８７ ＡＵＣ0-∞の分布状況を示す。（散布図）図中の折れ線は各用量グループの中央値であり、散点は個体の値であり、実線は遊離ＡＤＩ－１００８７の対応するパラメータであり、点線は総ＡＤＩ－１００８７の対応するパラメータである。 単回投与後の血清遊離ＰＣＳＫ－９の濃度のベースラインに対する変化率（％）を示す。 単回投与後のＬＤＬ－Ｃのベースラインに対する変化の最小二乗平均数の線図を示す。 単回投与後のＬＤＬ－Ｃの平均濃度のベースラインに対する変化の変化率を示す。 単回投与後のＬＤＬ－Ｃの平均濃度－時間図を示す。 単回投与後の総コレステロールの濃度のベースラインに対する変化率を示す。 単回投与後のＡｐｏＢの濃度のベースラインに対する変化率を示す。 単回投与後のＮｏｎ－ＨＤＬ－Ｃの濃度のベースラインに対する変化率を示す。 単回投与後のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の濃度のベースラインに対する変化率を示す。 複数回投与後の血清遊離ＰＣＳＫ－９の濃度のベースラインに対する変化率（％）を示す。 複数回投与後のＬＤＬ－Ｃのレベルのベースラインに対する変化の変化率を示す。 複数回投与後のＬＤＬ－Ｃのレベルのベースラインに対する変化値を示す。 複数回投与後のＬｐ（ａ）のレベルのベースラインに対する変化の変化率を示す。 複数回投与後のＡｐｏＢのレベルのベースラインに対する変化率を示す。 複数回投与後のｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃのレベルのベースラインに対する変化率を示す。 複数回投与後の総コレステロールＴＣのレベルのベースラインに対する変化率を示す。 複数回投与後のＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１のレベルのベースラインに対する変化率を示す。
定義
本発明において使用されている用語は、以下に列挙される定義を有する。本願に定義されていない場合に、好ましくは、特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１８０５０における定義を適用する。両者のいずれにも定義されていない場合に、本発明において使用されている用語は、本分野において一般的に理解される意味を有する。
本明細書で解釈のために以下の定義を使用し、しかも矛盾がなければ、単数形で使用される用語は複数の場合をも含み、逆の場合については同様である。なお、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を加えるものではない。
本明細書で使用される用語「および／または」は選択可能オプションのうちのいずれか一項または選択可能オプションのうちの２項または複数項を指すと理解すべきである。
本明細書で使用される用語「包含する」または「含む」とは、前記要素、整数またはステップを含むが、他の要素、整数またはステップを排除しないことを意味する。本明細書において、用語「包含する」または「含む」を用いる場合、特記しない限り、述べられた要素、整数またはステップからなる場合をも含む。例えば、ある具体的な配列の抗体可変領域を「包含する」ことに言及する場合、当該配列からなる抗体可変領域を含むことも意図する。
本発明に適用される「抗体およびその抗原結合断片」の例は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、一価抗体、二重特異性抗体、ヘテロ複合体抗体、多重特異性抗体、組換え抗体、ヘテロ抗体、ヘテロ接合抗体、キメラ抗体、ヒト化（特にＣＤＲがグラフトされている）抗体、脱免疫抗体、またはヒト由来の抗体、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）2断片、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成された断片、Ｆｄ、Ｆｖ、二硫化物によって連結されているＦｖ（ｄｓＦｖ）、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、ダイアボディまたはトラボディ（Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０（１４），６４４４－６４４８）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）（単一ドメイン抗体とも呼ばれる）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）、上記のいずれか１種のエピトープ結合断片を含むが、これらに限定されない。
「個体」または「対象」は、哺乳類を含む。哺乳類の非限定的な例は、家畜（例えば、ウシ、ヤギ（ヤギ）、ネコ、イヌ、ウマ）、霊長類（例えば、ヒト、サルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）を含む。いくつかの実施形態において、個体または対象はヒトであり、子供、青少年または成人を含む。
用語「併用療法」は、本開示に記載のコレステロール関連疾患を治療するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、例えば一定の割合の活性成分を有する単一のカプセルの形で、実質的に同時にこれらの治療剤を同時投与することを含む。あるいは、そのような投与は、複数のまたは別個の容器中での各活性成分（例えば、錠剤、カプセル、粉末および液体）の同時投与を含む。粉末および／または液体は、投与前に所望の用量に再構成または希釈することができる。さらに、そのような投与は、各タイプの治療剤を実質的に同じ時間または異なる時間に連続的に使用することを含む。いずれの場合においても、治療案は、本明細書に記載の障害または病状の治療における医薬の組み合わせの有益な効果を提供する。
本明細書で使用される用語「治療」とは、出現している症状、障害、病状または疾患の進行または重症度に対する軽減、中断、遅延、寛解、停止、低減、または逆転を指す。
本明細書で使用される用語「予防」は、疾患、障害、特定の疾患もしくは障害に係る症状の発生または進行に対する抑制を含む。いくつかの実施形態において、家族歴がある対象は、予防性計画の候補である。一般に、用語「予防」は障害または症状が生じる前に、特に、リスクのある対象に生じる前の薬物投与を指す。
用語「コレステロール関連疾患」は、高コレステロール血症、高脂血症、心臓病、メタボリックシンドローム（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、糖尿病、冠動脈心疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、および一般的な異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）（例えば、総血清コレステロールの上昇、ＬＤＬの上昇、トリグリセリドの増加、ＶＬＤＬの増加および／またはＨＤＬの低下として示される）のいずれか１つ以上を含む。抗ＰＣＳＫ９抗体を（単独でまたは１つ以上の他の薬物と組み合わせて）用いて治療できる原発性および二次性異脂血症のいくつかの非限定的な例は、メタボリックシンドローム、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、家族性混合性高脂血症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、家族性高トリグリセリド血症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、家族性高コレステロール血症（ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａｓ）、ヘテロ接合性高コレステロール血症（ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、ホモ接合性高コレステロール血症（ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、家族性欠陥性アポリポタンパク質（ｆａｍｉｌｉａｌ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ａｐｏｐｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ）Ｂ－１００、多遺伝子性高コレステロール血症（ｐｏｌｙｇｅｎｉｃ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、非家族性高コレステロール血症、残粒除去障害症（ｒｅｍｎａｎｔ ｒｅｍｏｖａｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、肝リパーゼ欠損（ｈｅｐａｔｉｃ ｌｉｐａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）、食事不注意（ｄｉｅｔａｒｙ ｉｎｄｉｓｃｒｅｔｉｏｎ）、甲状腺機能障害（ｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ）、薬物（エストロゲンとプロゲステロン療法、β遮断剤とチアジン系利尿剤（ｔｈｉａｚｉｄｅ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ）を含む）、ネフローゼ症候群（ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性腎不全（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ）、クッシング症候群（Ｃｕｓｈｉｎｇ′ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、原発性胆汁性肝硬変（ｐｒｉｍａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、グリコーゲン沈着症（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、肝細胞腫瘍（ｈｅｐａｔｏｍａ）、胆汁うっ滞（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）、肢端肥大症（ａｃｒｏｍｅｇａｌｙ）、インスリノーマ（ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ）、単純性オーキシン欠乏症（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）とアルコールによる高トリグリセリド血症（ａｌｃｏｈｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ）のいずれかに続発する異常脂血症を含む。
用語「高コレステロール血症」は、本明細書で使用される場合、コレステロールレベルがあるレベル以上に上昇する障害を指す。いくつかの実施形態において、ＬＤＬ－コレステロールレベルは、あるレベル以上に上昇する。いくつかの実施形態において、血清ＬＤＬ－コレステロールレベルは、あるレベル以上に上昇する。
本明細書で使用される用語「ベクター」とは、それに連結された別の核酸を増殖させる核酸分子を指す。当該用語は、核酸の自己複製が可能な構造としてのベクター、それを導入していた宿主細胞のゲノムに結合したベクターを含む。一部のベクターは、それに操作可能に連結された核酸の発現をガイドすることができる。本明細書で、かかるベクターは「発現ベクター」と呼ばれる。
用語「有効量」とは、本発明の製剤、抗体または断片の１回分または複数回分の量を患者に投与した後、治療される患者に所望の効果が得られるという量または用量を指す。有効量は、当業者である主治医が、例えば、哺乳類の生物種、投与対象の大きさ、年齢、健康状態と、適用される疾患、疾患の程度または重症度、個体患者における応答、投与される抗体、投与方式、投与製剤の生物学的利用能の特徴、選択される投与計画、併用療法の適用の複数種の要因を考慮して容易に決定することができる。
「治療的有効量」とは、所定の期間に亘って所定の用量で所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。本発明の製剤、抗体または抗体断片またはその複合体または組成物の治療有効量は、例えば、疾患の状態、個体の年齢、性別、重量、抗体または抗体の部分が個体に所望の反応を起こす能力の複数種の要因によって変化する可能性がある。また治療有効量は、製剤、抗体または抗体断片またはその複合体または組成物の任意の毒性または有害作用が有益な治療効果に及ばないという量である。
「予防的有効量」は、所定の期間に亘って所定の用量で所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。一般に、予防目的の用量は対象における疾患の早期段階よりも前にまたは疾患の早期段階に適用されるため、予防有効量が治療有効量を下回る。
「単回薬物用量単位」は、投与計画の時刻に患者に投与する単回薬物剤形を表し、注射液、錠剤および凍結乾燥粉末などを含む。
本明細書で使用される用語「製剤」は、少なくとも１つの活性成分および少なくとも１つの不活性成分を含む、動物、好ましくは哺乳類（ヒトを含む）への投与に適した組成物を指す。「液体製剤」は液体形態の製剤を指す。本発明の液体製剤は、（ｉ）抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその断片（好ましくは抗原結合断片）、（ｉｉ）緩衝剤、（ｉｉｉ）粘度低下剤、（ｉｖ）界面活性剤、および（ｖ）溶媒を含む。本発明の製剤の組成は、上記の液体製剤の実施形態に示されるようにすることができる。本発明の液体製剤は、好ましくは注射剤であり、より好ましくは皮下注射剤である。
本明細書で使用される「緩衝剤」は、ｐＨ緩衝剤を指す。好ましくは、前記緩衝剤は、本発明の液体製剤のｐＨを約５．０～６．０、好ましくは約５．２～５．８、より好ましくは約５．４～５．６、最も好ましくは約５．５に保持することができる。液体製剤における緩衝剤の濃度は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬまたは約１．５ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、緩衝剤は、ヒスチジン、グルタミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選択される。
本明細書で使用される「粘度低下剤」は、抗ＰＣＳＫ－９抗体液体製剤の粘度を低下させることができる物質を指す。液体製剤における粘度低下剤の濃度は、例えば、約１０ｍｍｏｌ／Ｌ～１０００ｍｍｏｌ／Ｌ、約２０ｍｍｏｌ／Ｌ～５００ｍｍｏｌ／Ｌ、約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～３００ｍｍｏｌ／Ｌまたは約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～２００ｍｍｏｌ／Ｌである。好ましくは、粘度低下剤は、糖アルコール、アルギニン、アルギニン塩酸塩、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせから選択される。より好ましくは、粘度低下剤は、ソルビトールであり、あるいは粘度低下剤は、ソルビトールとアルギニンまたはアルギニン塩（好ましくはアルギニン塩酸塩）の組み合わせである。好ましくは、液体製剤におけるソルビトールの濃度は、約１％～６％（ｗ／ｖ）であり、液体製剤におけるアルギニンまたはアルギニン塩（好ましくはアルギニン塩酸塩）の濃度は、約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～１８０ｍｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは約７０ｍｍｏｌ／Ｌ～１５０ｍｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは約９０ｍｍｏｌ／Ｌである。
本明細書に記載されるように、「界面活性剤」は、少量の添加によって溶液系の界面状態を著しく変化させることができる物質を指す。液体製剤における界面活性剤の濃度は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬまたは約０．１ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．３ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であり、例えばプルロニクス（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、ポリソルベート－８０、ポリソルベート－６０、ポリソルベート－４０またはポリソルベート－２０などである。
本明細書で使用される用語「溶媒」は、活性成分および不活性成分を溶解または懸濁させて液体製剤を形成するために使用される液体を指す。本発明において有用な溶媒は、注射用水、注射用有機溶剤（注射用油、エタノール、プロピレングリコールなどを含むがこれらに限定されない）、またはこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。
本明細書で使用される用語「糖アルコール」は、単糖に接触水素化などの還元反応をさせることによって得られる対応するポリオールである。糖アルコールは、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールなどを含むが、これらに限定されない。
用語「約」は、数値と共に用いられる場合、下限として記載数値より１０％小さく、上限として記載数値より１０％大きい範囲における数値を含むことを意味する。
本明細書で使用される「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を指し、例えば、「１％ｗ／ｖ」は１ｇ／１００ｍＬ＝０．０１ｇ／ｍＬ＝１０ｍｇ／ｍＬである。
本明細書において、別途明確に説明されていない限り、「投与」と「投薬」は互換可能に使用することができる。
本明細書において、薬物キットは薬物セット箱と呼ばれてもよい。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、以下の実施例は本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
略語の意味：
ＳＥＣ－ＨＰＬＣ：サイズ排除高速液体クロマトグラフィー
ＣＥ－ＳＤＳ：ラウリル硫酸ナトリウムキャピラリーゲル電気泳動
ＣＺＥ：毛管ゾーン電気泳動法
ＳＣ：皮下注射
ＩＶ：静脈内注射
ＰＫ：薬物動態
ＬＤＬ－Ｃ：低密度リポタンパク質コレステロール
実施例１：抗ＰＣＳＫ９抗体液体製剤（製剤Ａ、即ち試験薬）の調製
処方Ａに従って濃度が１５０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＣＳＫ９液体製剤を配合した。
処方Ａ
抗ＰＣＳＫ９抗体 １５０ｍｇ／ｍＬ
（ＡＤＩ－１００８７）
ヒスチジン １．５ｇ／Ｌ
アルギニン ９０ｍｍｏｌ／Ｌ
ソルビトール ３％（ｗ／ｖ）
ポリソルベート８０ ０．３ｇ／Ｌ
ｐＨ ５．５
特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１８０５０により得られた抗ＰＣＳＫ９抗体（ＡＤＩ－１００８７）を限外ろ過遠心分離管に添加し（カットオフ分子量３０ＫＤ）、遠心分離して濃縮した後にポリソルベート８０と抗ＰＣＳＫ９抗体のない処方Ａの水溶液（１．５ｇ／Ｌのヒスチジン、９０ｍｍｏｌ／Ｌのアルギニン、３％のソルビトール、５．５のｐＨ）を添加し、希釈した後に濃縮し続け、完全に置換されるまでこのように繰り返す。置換後のタンパク質を１５０ｍｇ／ｍＬに調整した後、１／１００体積のポリソルベート８０水溶液（３０ｇ／Ｌ）を添加し、ポリソルベート８０の終濃度を０．３ｇ／Ｌとした。この半製品を無菌濾過した後、バイアル瓶に分注し、ゴム栓とアルミニウム製プラスチック蓋をして完成品を得た。
実施例２：抗ＰＣＳＫ９抗体液体製剤の比較例（製剤Ｂ）の調製
比較例：処方Ｂに従って濃度が１５０ｍｇ／ｍＬである抗ＰＣＳＫ９の液体製剤を調製する。
処方Ｂ
抗ＰＣＳＫ９抗体 １５０ｍｇ／ｍＬ
（ＡＤＩ－１００８７）
ヒスチジン １．５ｇ／Ｌ
アルギニン １８０ｍｍｏｌ／Ｌ
ポリソルベート８０ ０．３ｇ／Ｌ
ｐＨ ５．５
特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／１１８０５０により得られた抗ＰＣＳＫ９抗体（ＡＤＩ－１００８７）を限外ろ過遠心分離管に添加し（カットオフ分子量３０ＫＤ）、遠心分離して濃縮した後にポリソルベート８０と抗ＰＣＳＫ９抗体のない処方Ｂの水溶液（１．５ｇ／Ｌのヒスチジン、１８０ｍｍｏｌ／Ｌのアルギニン、５．５のｐＨ）を添加し、希釈した後に濃縮し続け、完全に置換されるまでこのように繰り返す。置換後のタンパク質を１５０ｍｇ／ｍＬに調整した後、１／１００体積のポリソルベート８０水溶液（３０ｇ／Ｌ）を添加し、ポリソルベート８０の終濃度を０．３ｇ／Ｌとした。この半製品を無菌濾過した後、バイアル瓶に分注し、ゴム栓とアルミニウム製プラスチック蓋をして完成品を得た。
実施例３：抗ＰＣＳＫ９抗体液体製剤の粘度測定
コーンプレート粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ、ＣＡＰ１０００＋／２０００＋、詳細はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｎｏｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔ＿ｄｅｔａｉｌｓ－４－８３－４０１－６０．ｈｔｍｌを参照）を用いて室温２０℃～２５℃で粘度測定を行った。ローターおよび速度を選択した（ローター：ｃｐ－４０、回転数：２５ｒｐｍ）。ローターを連結ナットに取り付け、位置を調節し、試料を添加した。Ｒｕｎボタンを押し、試料粘度測定を行った。上記の実験に従って製剤Ａの粘度が５．２センチポアズであり、製剤Ｂの粘度が６．０センチポアズであると測定した。驚くべきことに、製剤Ａの粘度は、製剤Ｂの粘度よりも著しく低く、アルギニンとソルビトールの組み合わせが高濃度抗体製剤の粘度を低下させるのにより有利であることを示している。
実施例４：抗ＰＣＳＫ９抗体液体製剤のタンパク質純度の変化
製剤Ａと製剤Ｂの安定性を調べるために加速安定性実験を行った。バイアル瓶に分注し、プラグで蓋をした製剤Ａと製剤Ｂの完成品を４０℃±２℃／６０％ＲＨ±５％ＲＨの条件下で加速安定性の考察を行い、考察期間は２ヶ月間継続した。この間、タンパク質純度の変化を下記のＳＥＣ－ＨＰＬＣ法、非還元型ＣＥ－ＳＤＳ法により測定した。
ＳＥＣ－ＨＰＬＣ法：
試料濃度を２ｍｇ／ｍＬに希釈し、親水性シリカゲル体積排除カラムＴＳＫＧ ３０００ ＳＷｘｌ、タンパク質注入量１００μｇ、移動相２０ｍｍｏｌ／ＬのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、１５０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、２００ｍｍｏｌ／Ｌのアルギニン、ｐＨ６．８、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２８０ｎｍ、カラム温度２５℃で面積正規化法により算出した。
ＣＥ－ＳＤＳ法：
試料約１００μｇに、ｐＨ７．０の試料緩衝液を添加して総体積を９５μｌとし、還元試料に５μｌのβ－メルカプトエタノールを添加し、非還元試料に５μｌの２５０ｍｍｏｌ／ＬのＮＥＭを添加し、混合した後に７０℃で１０ｍｉｎ加熱し、測定を行った。
ＳＥＣ－ＨＰＬＣ法において、タンパク質純度の変化は、ＳＥＣ主ピークの減少百分率に基づいて測定され、製剤Ａのタンパク質純度は、１ヶ月で２．６％、２ヶ月で３．７％低下した。製剤Ｂのタンパク質純度は、１ヶ月で４．１％、２ヶ月で７．０％低下した。タンパク質純度の変化は、非還元ＣＥ－ＳＤＳの減少百分率に基づいて測定され、製剤Ａのタンパク質純度は、２週間で０．４％低下し、１ヶ月で２．０％低下した。製剤Ｂのタンパク質純度は、２週間で２．５％低下し、１ヶ月で７．３％低下した。製剤Ａの純度変化速度は、製剤Ｂに比べて著しく遅いことがわかる。製剤Ｂと比較して、製剤Ａは、より高い安定性を有する。
実施例５：抗ＰＣＳＫ９抗体液体製剤の電荷不均一性測定
実施例４において加速安定性試験を行った製剤Ａおよび製剤Ｂから異なる時点で試料を採取し、電荷不均一性の測定を行った。Ｂｅｃｋｍａｎ Ｕｎｃｏａｔｅｄ Ｃａｐｉｌｌａｒｙキャピラリー、Ｂｅｃｋｍａｎ ＰＡ８００ ｐｌｕｓキャピラリー電気泳動器を用い、サンプリング電圧は０．５ｐｓｉ、サンプリング時間は１０．０ｓ、分離電圧は３０ｋＶ、解析時間は３０ｍｉｎであった。面積正規化法を用いて、総ピーク面積に対する酸性成分、塩基性成分および主ピークのピーク面積の百分率を算出した。製剤Ａは２週間でＣＺＥの主ピークが０％低下し、１ヶ月で２．９％低下した。一方、製剤Ｂは２週間でＣＺＥの主ピークが２．０％低下し、１ヶ月で７．６％低下した。
製剤Ａの電荷不均一性の変化速度は、製剤Ｂよりも著しく遅く、アルギニンとソルビトールの組み合わせは、製剤の電荷不均一性の変化をより少なくすることがわかる。
実施例６：プラセボ（対照薬）の調製
処方Ｃに従って水を溶剤として抗体を含まないプラセボを調製する。
処方Ｃ
ヒスチジン １．５ｇ／Ｌ
アルギニン ９０ｍｍｏｌ／Ｌ
ソルビトール ３％（ｗ／ｖ）
ポリソルベート８０ ０．３ｇ／Ｌ
ｐＨ ５．５
実施例７：ＡＤＩ－１００８７の薬物動態の血液試料の検出分析方法
（１）ＡＤＩ－１００８７総ＰＫ方法：ＡＤＩ－１００８７総ＰＫは定量の電気化学発光法を用いてヒト血清の総ＡＤＩ－１００８７を検出する方法である。ＡＤＩ－１００８７の中和抗体をＭＳＤプレートにコーティングし、次に酸化処理された後に中和されたＡＤＩ－１００８７を含有する血清試料を添加し、さらにルテニウム標識抗ＡＤＩ－１００８７のポリクローナル抗体で検出する。ルテニウム標識抗ＡＤＩ－１００８７のポリクローナル抗体は、薬物およびプレートにコーティングされたＡＤＩ－１００８７の中和抗体と免疫複合体を形成する。適切にインキュベートした後に洗浄し、Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒを添加し、プレートをＭＳＤプレートリーダに置き、電気触媒化学発光反応をトリガーして発光信号を生成する。化学発光信号の強さは試料のＡＤＩ－１００８７の含有量に正比例する。
（２）ＡＤＩ－１００８７遊離ＰＫ方法：ＥＬＩＳＡ原理に基づいて、ＡＤＩ－１００８７の中和抗体をＥＬＩＳＡプレートにコーティングして結合させ、次に血清試料を添加し、血清試料におけるＡＤＩ－１００８７が、コーティングされた抗原と特異的に結合し、さらにビオチン標識ＡＤＩ－１００８７中和抗体を添加してキャプチャし、最後にＳＡ－ＨＲＰを添加して検出する。さらにＨＲＰ酵素の対応するＴＭＢ基質を添加し、その呈する色の深さは遊離ＡＤＩ－１００８７の含有量に正比例し、マイクロプレートリーダーＯＤ４５０ｎｍ／６２０ｎｍの値により、臨床血清におけるＡＤＩ－１００８７モノクローナル抗体の濃度を検出することができる。
実施例８：ＡＤＩ－１００８７ ＰＣＳＫ－９の検出方法
ＥＬＩＳＡ原理に基づいて、ＡＤＩ－１００８７をＥＬＩＳＡプレートにコーティングして結合させ、次に血清試料を添加し、血清試料におけるＰＣＳＫ－９が、コーティングされたＡＤＩ－１００８７と特異的に結合し、さらにヤギ抗ヒトＰＣＳＫ－９ポリクローナル抗体を添加し、最後にｇｏａｔ ＩｇＧ ＨＲＰ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙを添加して検出する。さらにＨＲＰ酵素の対応するＴＭＢ基質を添加し、その呈する色の深さはＰＣＳＫ－９の含有量に正比例し、マイクロプレートリーダーＯＤ４５０ｎｍ／６２０ｎｍの値により、臨床血清におけるＰＣＳＫ－９の濃度を検出することができる。
実施例９：ＡＤＩ－１００８７抗薬物抗体の検出方法
半定量の電気化学発光法を用いてヒト血清におけるＡＤＩ－１００８７抗薬物抗体（ＡＤＡ）を検出する。ヒト血清試料を酸分解させた後に、遊離ＡＤＡは、ＥＬＩＳＡプレートにコーティングされたＡＤＩ－１００８７によりキャプチャされ、再び酸分解し、溶出後のＡＤＡをビオチン標識およびルテニウム標識ＡＤＩ－１００８７と混合してインキュベートし、免疫複合体を形成し、免疫複合体は、ストレプトアビジンがコーティングされたＭＳＤプレートと結合する。適切にインキュベートした後に洗浄し、Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒを添加し、プレートをＭＳＤプレートリーダに置き、電気触媒化学発光反応をトリガーして発光信号を生成する。化学発光信号の強さは試料のＡＤＡの含有量に正比例する。
実施例１０：ＡＤＩ－１００８７中和抗体の検出方法
電気化学発光法により、ＡＤＡ陽性であると判定された試料がＡＤＩ－１００８７中和抗体（ＮＡｂ）であるか否かを決定する。ヒト血清試料を酸分解させた後に、遊離ＮＡｂは、ＥＬＩＳＡプレートにコーティングされたＡＤＩ－１００８７によりキャプチャされ、再び酸分解し、溶出後のＮＡｂとルテニウム標識ＡＤＩ－１００８７を混合してインキュベートし、免疫複合体を形成し、次に予めビオチン標識がコーティングされたＰＣＳＫ－９のストレプトアビジンのＭＳＤプレートに一緒に添加してインキュベートする。分析物における遊離のルテニウム標識薬物は、プレートに予めコーティングされたビオチン標識ＰＣＳＫ－９と結合する。適切にインキュベートした後に洗浄し、Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒを添加し、プレートをＭＳＤプレートリーダに置き、電気触媒化学発光反応をトリガーして発光信号を生成する。化学発光信号の強さと試料のＮＡｂの含有量には負の相関関係がある。
実施例１１：中国の健康な成人対象にＡＤＩ－１００８７を単回投与した後の安全性と耐性の評価
試験の設計：
合計５８例の対象を、用量が逓増する８つのコーホート（２５ｍｇ ＳＣ、７５ｍｇ ＳＣ、７５ｍｇ ＩＶ、１５０ｍｇ ＳＣ、３００ｍｇ ＳＣ、４５０ｍｇ ＳＣ、４５０ｍｇ ＩＶ、６００ｍｇ ＳＣ）に割り当てる。２５ｍｇ ＳＣコーホートは２例の対象を含み、ＡＤＩ－１００８７の単回投与を受け、この２例の対象の１４日間の安全性評価が完了した後に、後続の用量コーホートの臨床試験に追加される。その後の７５ｍｇ ＳＣ～６００ｍｇ ＳＣコーホートについて、各コーホートは８名の対象を含み、そのうち、７５ｍｇ ＳＣコーホートの前の２例の対象は、非盲検でＡＤＩ－１００８７ ７５ｍｇ ＳＣを受け、後の６例の対象は２：１の割合でＡＤＩ－１００８７（Ｎ＝４）またはプラセボ（Ｎ＝２）をランダムに受け、他の６つのコーホートの対象は３：１の割合でＡＤＩ－１００８７（Ｎ＝６）またはプラセボ（Ｎ＝２）の単回投与をランダムに受ける。
２５ｍｇ ＳＣコーホートの２例の対象に対して、投与後の１４日間の安全性評価が完了した後に、７５ｍｇ ＳＣコーホートに追加することができる。７５ｍｇ ＳＣコーホートの全ての対象に対して、投与後の１４日間の安全性評価が完了した後に、１５０ｍｇ ＳＣコーホートに追加することができる。１５０ｍｇ ＳＣコーホートに追加した後に、共に７５ｍｇ ＩＶコーホートに追加することができる。１５０ｍｇ ＳＣコーホートの全ての対象に対して、投与後の１４日間の安全性評価が完了した後に、３００ｍｇ ＳＣコーホートに追加することができる。３００ｍｇ ＳＣコーホートの全ての対象に対して、投与後の１４日間の安全性評価が完了した後に、４５０ｍｇ ＳＣコーホートに追加することができる。４５０ｍｇ ＳＣコーホートの全ての対象に対して、投与後の１４日間の安全性評価が完了した後に、６００ｍｇ ＳＣコーホートに追加することができる。６００ｍｇ ＳＣコーホートに追加した後に、共に４５０ｍｇ ＩＶコーホートに追加することができる。
各対象に対して研究の８５日目（１２週間）まで追跡し、投薬の安全性、耐性、ＰＫ／ＰＤおよび免疫原性を評価する。
対象の人口統計学的特徴
安全性分析セット（ＳＳ）では、５８例の対象のうち、男性が４４例（７５．９％）を占め、平均年齢が３０．１±５．７４歳であり、そのうち、最小年齢が１９歳であり、最大年齢が４４歳であり、平均体重が６７．２０±９．４１９ｋｇであり、そのうち、最小体重が５０．９ｋｇであり、最大体重が９２．４ｋｇであり、平均身長が１６９．１２±７．４６８ｃｍであり、最小身長が１５１．０ｃｍであり、最大身長が１８６．０ｃｍであり、平均ＢＭＩが２３．４４±２．３０９ｋｇ／ｍ2であり、そのうち、最小ＢＭＩが１９．３ｋｇ／ｍ2であり、最大ＢＭＩが２７．４ｋｇ／ｍ2であった。５７例の対象は漢民族（９８．３％）であった。ＡＤＩ－１００８７グループの４４例の対象のうち、４３例（９７．７％）の対象は漢民族であり、平均年齢が３０．３±５．７１歳であり、平均身長が１６８．３６±６．９９２ｃｍであり、平均体重が６６．１７±８．２８９ｋｇであり、平均ＢＭＩが２３．３１±２．１７５ｋｇ／ｍ2であった。プラセボグループの１４例の対象のうち、１４例（１００％）の対象は漢民族であり、平均年齢が２９．８±６．０３歳であり、平均身長が１７１．５０±８．７１６ｃｍであり、平均体重が７０．４３±１２．１２２ｋｇであり、平均ＢＭＩが２３．８２±２．７４１ｋｇ／ｍ2である。対象の人口統計学的な特徴はいずれも本研究の選択基準に合致し、二組の対象の人口統計学的な特徴は類似する。
研究に使用された薬物
研究に使用された試験薬は、実施例１に記載の調製された製剤であり、研究に使用された対照薬は、実施例６に記載の調製されたプラセボであった。
投与方法
コーホート１～８の対象にそれぞれ２５ｍｇ ＳＣ、７５ｍｇ ＳＣ、７５ｍｇ ＩＶ、１５０ｍｇ ＳＣ、３００ｍｇ ＳＣ、４５０ｍｇ ＳＣ、４５０ｍｇ ＩＶまたは６００ｍｇ ＳＣのＡＤＩ－１００８７またはプラセボを単回投与する。
皮下（ＳＣ）投与方法：対象の腹部に試験薬またはプラセボを皮下注射する。研究者は、試験薬物の実際の注射容積により単回投与時に腹部注射を行い、毎回の皮下注射量が１ｍＬであった。２５ｍｇグループと７５ｍｇグループに対して、１ｍＬの注射筒で薬液（２ｍＬの注射針）を吸い取り、空気を排出した後に１ｍＬの注射針に置き換えて注射した。１５０ｍｇおよびそれ以上のグループに対して、２ｍＬの注射筒で薬液（２ｍＬの注射針）を吸い取り、空気を排出した後に１ｍＬの注射針に置き換えて注射した。
静脈（ＩＶ）投与方法：
（１）７５ｍｇ ＩＶグループ：１５０ｍｇの治験薬注射液（１ｍＬ）を取り出し、標定後の１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム無菌生理食塩水の静脈注入バッグに添加した。静脈投与体積は５０ｍＬであり、点滴時間は３０分であった。
（２）４５０ｍｇ ＩＶグループ：９００ｍｇの治験薬の注射液（１ｍＬ）を取り出し、標定後の２００ｍＬの０．９％の塩化ナトリウム無菌生理食塩水の静脈注入バッグを添加した。静脈点滴体積は１００ｍＬであり、点滴時間は１時間であった。
有害事象
上記研究期間に現れた有害事象を記録し、ＭｅｄＤＲＡ（２１．０版）を採用して有害事象（ＡＥ）を符号化し、かつ器官別大分類（ＳＯＣ）および基本語（ＰＴ）を採用して報告する。薬物関連の有害事象は、「確実に関連」、「多分関連」および「判断できない」という三種類を含む。関連データが欠落している場合も、薬物関連の有害事象として定義する。
ＡＥに対して、ＳＯＣとＳＯＣのうちのＰＴにより治療グループごとにまとめて分類する。ＳＯＣの間およびＳＯＣ内のいずれにも、発生率の降順に従って結果を表示する。ＡＥのまとめでは、ＡＥの発生率は、ＡＥを報告した対象の人数であり、報告されたＡＥの数ではない。対象の人数と百分率を計算する時に、同じＡＥが同一の対象に複数回も出現する場合、このＡＥに対して１回のみ計算する。
スクリーニング期間中のＡＥは、初回の投薬研究までに発生したＡＥである。治療期間中の有害事象（ＴＥＡＥ）は、初回の投薬研究から最後の投薬研究後の１２週間内（８５日目を含む）に悪化または発生したＡＥとして定義される。時間変数の欠落によりＡＥの発生段階を判断できない場合、いずれもＴＥＡＥとして定義する。
薬物関連の治療期間中の有害事象－ＳＯＣおよびＰＴの分類とまとめは表１に示される。
Figure 2022548950000001
ＡＤＩ－１００８７グループの治療期間における有害事象の発生率は５２．３％であり、薬物関連の治療期間における有害事象の発生率は３８．６％であった。プラセボグループの治療期間における有害事象の発生率は５７．１％であり、薬物関連の治療期間における有害事象の発生率は５０．０％であった。ＡＤＩ－１００８７とプラセボグループに特に注目すべき有害事象（肝臓事象、筋肉事象、アレルギー反応、および注射部位の反応）が少なくとも１回発生した比率は、それぞれ１３．６％および２８．６％であり、重篤な有害事象、治験薬関連の重篤な有害事象、研究からの離脱に繋がる有害事象および死亡に繋がる有害事象が発生しなかった。ＡＤＩ－１００８７グループの最も一般的な薬物関連の治療期間における有害事象は、上気道感染（２０．５％）、血中クレアチンホスホキナーゼの上昇（６．８％）であった。プラセボグループの最も一般的な薬物関連の治療期間における有害事象は、上気道感染（１４．３％）であった。
ＡＤＩ－１００８７グループの薬物関連の有害事象は、いずれも軽度から中等度であり、特別な処理を必要とせず、または矯正治療後に改善された。特に４５０ｍｇの用量までのＳＣグループに有害事象が発生しなかった。
免疫原性の評価
免疫原性の評価は、免疫原性分析セット（ＩＳ）に基づいて行われ、評価指標は、抗ＡＤＩ－１００８７抗体（ＡＤＡ）と中和抗体（ＮＡｂ）である。各用量グループに対して抗ＡＤＩ－１００８７抗体と中和抗体（ＮＡｂ）を産生した対象の割合をまとめて、投薬後にＡＤＩ－１００８７抗体（ＡＤＡ）／中性抗体（ＮＡｂ）が陽性である対象をリストアップする。
免疫原性は、血清中の抗薬物抗体（ＡＤＡ）と中和抗体（ＮＡｂ）の産生状況を測定するものである。（１）抗薬物抗体と中和抗体の検出のサンプリング時点：投与前の１時間、投与後の３３６時間（１５日目）、６７２時間（２９日目）、１３４４時間（５７日目）、２０１６時間（８５日目）
免疫原性の採血時点：投与前（１ｈ以内）、投与後の３３６ｈ（±１２ｈ）（１５日目）、６７２ｈ（±２４ｈ）（２９日目）、１３４４ｈ（±４８ｈ）（５７日目）、２０１６ｈ（±４８ｈ）（８５日目）。
ベースラインで投与前のプラセボグループのうち１例（１．７％）の対象の抗ＡＤＩ－１００８７抗体（ＡＤＡ）が陽性である以外、投薬後にＡＤＡが陽性である対象がいなかった。この対象に対して中和抗体（Ｎａｂ）の検出を行い、結果が陰性であった。したがって、投与後のＡＤＩ－１００８７グループとプラセボグループのいずれにおいてもＡＤＡおよびＮａｂが陽性ではなく、良好な安全性を有する。
実施例１２：中国の健康な成人対象にＡＤＩ－１００８７を単回投与した後の薬物動態の評価
上記実施例１１に記載の研究で、
投与前の１時間、投与後の４時間、投与後の２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、７２時間（４日目）、９６時間（５日目）、１４４時間（７日目）、１６８時間（８日目）、２４０時間（１１日目）、３３６時間（１５日目）、５０４時間（２２日目）、６７２時間（２９日目）、８４０時間（３６日目）、１００８時間（４３日目）、１３４４時間（５７日目）、１６８０時間（７１日目）、２０１６時間（８５日目）という時点でＰＫ血液試料を採取した。
薬物の人体内における分布と消失特徴を全面的に反映するように、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌソフトウェアを使用し、非コンパートメントモデル解析法（ＮＣＡ）により、実際の採血時間に応じて、Ｔmax、Ｃmax、ＡＵＣ、Ｖ、ｔ1/2、ＣＬを含む、総ＡＤＩ－１００８７および遊離ＡＤＩ－１００８７の薬物動態パラメータを計算し、主要なパラメータは以下の表２および３を参照する。
Figure 2022548950000002
Figure 2022548950000003
各用量グループの対象にＡＤＩ－１００８７を投与した後のＡＤＩ－１００８７の平均総濃度－時間曲線図を図２に示し、各用量グループのＡＤＩ－１００８７の平均遊離濃度－時間曲線図を図１に示す。
薬物動態の評価は、薬物動態濃度セット（ＰＫＣＳ）に基づいて行われ、ＰＫＣＳセットに４４例の対象のデータを取り入れて分析した。腹部に２５ｍｇ～６００ｍｇの用量を単回皮下注射した後に、総ＡＤＩ－１００８７の平均見かけ分布容積（Ｖz/F）は約３．２Ｌ～７．４Ｌであり、平均見かけクリアランス（ＣＬ／Ｆ）は約１３．０ｍＬ／ｈ～４０．２ｍＬ／ｈであり、平均ｔ1/2は約５～７日であった。遊離ＡＤＩ－１００８７の平均Ｖz/Fは約４．０Ｌ～８．６Ｌであり、平均ＣＬ／Ｆは１７．４ｍＬ／ｈ～７４．６ｍＬ／ｈであり、平均ｔ1/2は約３～７日であった。用量の増加に伴い、Ｖｚ／ＦおよびＣＬ／Ｆは低下しつつあり、ｔ1/2は徐々に延長した。
腹部に２５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７を単回皮下注射した後に、血清中の総ＡＤＩ－１００８７のＴmaxは約３～６日であり、遊離ＡＤＩ－１００８７のＴmaxは約２．５～１０日であった。腹部でのＡＤＩ－１００８７の吸収には時間がかかり、用量が増加する場合に、吸収ピークに達するまでにより長い時間が必要とされることが示されている。
２５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７の単回投与の用量範囲内で、総ＡＤＩ－１００８７と遊離ＡＤＩ－１００８７のＣmax、ＡＵＣ0-lastとＡＵＣ0-∞の増加割合はいずれも用量の増加割合より大きく、非線形動力学的特性を呈した。
７５ｍｇと４５０ｍｇの用量を単回静脈点滴した後に、総ＡＤＩ－１００８７の平均Ｖzはそれぞれ約２．６Ｌと２．１Ｌであり、平均Ｖssはそれぞれ約３．０Ｌと４．３Ｌであり、平均ＣＬはそれぞれ約１７．３ｍＬ／ｈと９．８１ｍＬ／ｈであり、平均ｔ1/2はそれぞれ約４日と６日であった。遊離ＡＤＩ－１００８７の平均Ｖzはそれぞれ約２．３Ｌと２．１Ｌであり、平均Ｖssはそれぞれ約２．５Ｌと３．０Ｌであり、平均ＣＬはそれぞれ２４．１ｍＬ／ｈと９．４１ｍＬ／ｈであり、平均ｔ1/2はそれぞれ約３日と７日であった。同様に、用量の増加に伴い、ＣＬは低下し、ｔ1/2は延長した。７５ｍｇ～４５０ｍｇの用量範囲内で、腹部に皮下注射されたＡＤＩ－１００８７の絶対的バイオアベイラビリティは約５８％（総ＡＤＩ－１００８７に基づく）であった。
それぞれ健康な対象の腹部に７５ｍｇと４５０ｍｇのＡＤＩ－１００８７を皮下注射または静脈点滴した後、総ＡＤＩ－１００８７および遊離ＡＤＩ－１００８７に対応するＡＵＣ0-∞の幾何平均値および対応する皮下投与の絶対的バイオアベイラビリティの推定値について、表４を参照する。
Figure 2022548950000004
これからわかるように、総ＡＤＩ－１００８７に基づいて評価する場合に、７５ｍｇと４５０ｍｇの用量で、健康な対象に皮下投与する場合の絶対的バイオアベイラビリティは類似し、それぞれ５７．８％と５７．５％であり、この結果により、７５ｍｇ～４５０ｍｇの用量範囲内で、皮下投与の絶対的バイオアベイラビリティがほぼ一致することが示されている。
遊離ＡＤＩ－１００８７に基づいて評価する場合、７５ｍｇと４５０ｍｇの用量で、健康な対象に皮下投与する場合の絶対的バイオアベイラビリティはそれぞれ３３．８％と４９．２％であった。総ＡＤＩ－１００８７の評価結果よりもやや低かった。
図示法により、腹部に２５ｍｇ～６００ｍｇ皮下注射される用量グループのＰＫパラメータ（Ｃmax、ＡＵＣ0-lastとＡＵＣ0-∞）と用量の相関性を分析する。
健康な対象の腹部に２５ｍｇ～６００ｍｇの用量を皮下注射した後の総ＡＤＩ－１００８７および遊離ＡＤＩ－１００８７のＣmax、ＡＵＣ0-lastおよびＡＵＣ0-infが用量に応じて変化した散布図をそれぞれ図３～５に示す。結果からわかるように、２５ｍｇ～６００ｍｇの用量範囲内で、総ＡＤＩ－１００８７と遊離ＡＤＩ－１００８７のＣmaxとＡＵＣは、用量の増加に伴って増加したが、増加割合がいずれも用量の増加割合より大きく、ＡＤＩ－１００８７が非線形動力学的特性を呈した。例えば、２５ｍｇ～６００ｍｇの用量の逓増倍数（１：３：６：１２：１８：２４）に対して、総ＡＤＩ－１００８７の平均Ｃmaxの増加割合は、約１：３．４：８．０：１３：２２：２９であり、平均ＡＵＣ0-lastの増加割合は、約１：４．２：１１：２６：４６：８２であった。遊離のＡＤＩ－１００８７に対して、濃度が低いため、２５ｍｇグループについてＰＫパラメータを報告することができなかった。７５ｍｇ～６００ｍｇの用量範囲内で（逓増倍数が１：２：４：６：８である）、遊離ＡＤＩ－１００８７の平均Ｃmaxの増加割合は、約１：２．９：５．４：１０：１２であり、平均ＡＵＣ0-lastの増加割合は約１：３．９：１２：２１：３４であった。
７５ｍｇと４５０ｍｇとの２つの用量のみについて静脈点滴の方式で評価した。静脈点滴の用量が６倍増加した場合に、総ＡＤＩ－１００８７の平均ＣmaxとＡＵＣ0-lastは、それぞれ４．６と１１倍増加し、遊離ＡＤＩ－１００８７の平均ＣmaxとＡＵＣ0-lastは、それぞれ６．１と１７倍増加した。
実施例１３：中国の健康な成人対象にＡＤＩ－１００８７を単回投与した場合の薬力学の評価
上記実施例１１に記載の研究で、投与前の１時間、投与後の４時間、投与後の２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、７２時間（４日目）、９６時間（５日目）、１４４時間（７日目）、１６８時間（８日目）、２４０時間（１１日目）、３３６時間（１５日目）、５０４時間（２２日目）、６７２時間（２９日目）、８４０時間（３６日目）、１００８時間（４３日目）、１３４４時間（５７日目）、１６８０時間（７１日目）、２０１６時間（８５日目）という時点で、血液試料を採取した。本願に開示された方法または本分野の公知の方法によって、ＰＣＳＫ－９、ＬＤＬ－Ｃ、総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）、リポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（ｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃ）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）およびアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）などのレベルを測定し、グラフを描画した。
（１）血清遊離ＰＣＳＫ－９の濃度のベースラインに対する変化
中央実験室は、指定された時点に応じて血液試料を採取して、血清遊離ＰＣＳＫ－９の濃度を検出した。薬力学の評価は、薬力学分析セット（ＰＤＳ）に基づいて行われ、それぞれ来院中に各時点での対象の血清遊離ＰＣＳＫ－９の濃度観察値およびベースラインに対する変化率（％）をまとめてリストアップした。ベースラインは、投与前のＰＣＳＫ－９の濃度観察値として定義される。ベースラインに対する変化率（％）＝１００ｘ（投与後の濃度観察値－ベースライン値）／ベースライン値である。個体の血清遊離ＰＣＳＫ－９の濃度が、各用量グループのＰＣＳＫ－９の濃度平均値のベースラインに対する変化率について、用量グループ毎に薬物濃度－時間曲線（線形濃度図と対数濃度図を含む）を描画した。
血清遊離ＰＣＳＫ－９の濃度のベースラインに対する変化率を図６に示す。結果からわかるように、ＰＣＳＫ－９の低下の平均持続時間は、用量の増加に伴って延長した。投与後の２４時間に、各組のＰＣＳＫ－９の最大平均低下率は９０％～１００％であった。投与後の２週間に、ＡＤＩ－１００８７ ７５ｍｇ ＳＣグループ、用量１５０ｍｇおよびそれ以上のグループは、ＰＣＳＫ－９が平均して＞７０％低下した。投与後の４週間に、ＡＤＩ－１００８７の用量が３００ｍｇおよびそれ以上のＳＣとＩＶグループは、ＰＣＳＫ－９が平均して＞６０％低下した。投与後の６週間に、ＡＤＩ－１００８７ ４５０ｍｇ ＳＣ、４５０ｍｇ ＩＶおよび６００ｍｇ ＳＣグループは、ＰＣＳＫ－９が平均して＞８０％低下した。投与後の８週間に、ＡＤＩ－１００８７ ６００ｍｇ ＳＣグループは、ＰＣＳＫ－９が平均して＞５０％低下した。
（２）ＬＤＬ－Ｃのベースラインに対する変動値の最小二乗平均数
各評価時点において、各試験薬の用量グループの血清ＬＤＬ－Ｃのベースラインに対する変化は、プラセボグループと比較して反復測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）を採用して分析し、分析結果は、変化値の最小二乗平均値、グループ間の差分平均値および９５％信頼区間およびＰ値を含む。モデルの分析結果から見ると、投薬後の１ヶ月以内に、殆どの試験薬の用量グループは、プラセボグループと比較してＰ値が＜０．０５であった。かつ、時間の経過とともに、低用量グループは、プラセボグループと比較してＰ値が＞０．０５になった。「２９日目」になると、１５０ｍｇおよびそれ以上の用量グループは、プラセボグループと比較してＰ値が＜０．０５であった。「５７日目」になると、４５０ｍｇおよびそれ以上の用量グループのみ、プラセボグループと比較してＰ値が＜０．０５であった。「７１日目」になると、６００ｍｇの用量グループのみ、プラセボグループと比較してＰ値が＜０．０５であった。「８５日目」になると、全ての試験薬の用量グループは、プラセボグループと比較してＰ値がいずれも＞０．０５であった。各用量グループの各治療効果評価時点でのＬＤＬ－Ｃのベースラインに対する変化値の最小二乗平均数を描画して図７に示す。
（３）ＬＤＬ－Ｃの平均濃度のベースラインに対する変化の変化率
ＬＤＬ－Ｃの平均濃度のベースラインに対する変化の変化率を図８に示す。結果によると、血清ＬＤＬ－Ｃの低下の持続時間はＡＤＩ－１００８７の用量に依存することが示されている。ＬＤＬ－Ｃの低下率が最大値に近づくのは、５日目に初めて観察された。１５日目に、各用量グループはいずれも最大低下率に近づいた。ＡＤＩ－１００８７を皮下注射した各グループのＬＤＬ－Ｃの最大平均低下率は、５１．７％～７２．１％の間であった。投与後の７日目に、ＡＤＩ－１００８７ ７５ｍｇグループと１５０ｍｇグループのＬＤＬ－Ｃは、平均して＞５０％低下し、７５ｍｇグループのＬＤＬ－Ｃは、平均して＞５０％低下して１５日目まで維持し、１５０ｍｇグループは２２日目まで維持することができた。投与後の１１日目に、ＡＤＩ－１００８７の用量が３００ｍｇおよびそれ以上のグループのＬＤＬ－Ｃは、平均して＞５０％低下し、かつ少なくとも４３日目（６週間目）に持続することができた。投与後の５７日目（８週間）に、ＡＤＩ－１００８７ ６００ｍｇ ＳＣグループのＬＤＬ－Ｃは、平均して＞５０％低下した。投与後の７１日目（１０週間）に、ＡＤＩ－１００８７ ６００ｍｇ ＳＣグループのＬＤＬ－Ｃは、平均して＞３０％低下した。
Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂを対照として比較し、同じ用量の場合、ＡＤＩ－１００８７のＬＤＬ－Ｃの最大低下率と持続時間＞Ｅｖｏｌｏｃｕｍａｂであることが見出された。
（４）ＬＤＬ－Ｃレベル曲線下面積
ＬＤＬ－Ｃの濃度平均値－時間図を図９に示す。
ＬＤＬ－Ｃレベル曲線下面積は台形法で計算された。早期に離脱した対象のＬＤＬ－Ｃ曲線下面積について、同様に台形法を採用して離脱前の濃度データにより曲線下面積を累加した。ＬＤＬ－Ｃレベル曲線下面積の試験薬グループは、幾何平均値が合計で３５２２．４３３であり、幾何変動係数が４４．３であった。プラセボグループは、幾何平均値が合計で５６０９．８７７であり、幾何変動係数が２０．１であった。試験薬グループの７５ｍｇ ＩＶは、曲線下面積が最大であり、幾何平均値が４７０９．０５６であり、幾何変動係数が１８．０であった。４５０ｍｇ ＩＶは、曲線下面積が最小であり、幾何平均値が１９７８．５７２であり、幾何変動係数が９９．０であった。
（５）総コレステロール（ＴＣ）の濃度のベースラインに対する変化率
総コレステロール（ＴＣ）の濃度のベースラインに対する変化率を図１０に示す。結果からわかるように、総コレステロールの低下の平均持続時間は、用量の増加に伴って延長し、ＡＤＩ－１００８７ ７５ｍｇおよびそれ以上の用量グループは、総コレステロールの最大平均低下率が３７．９％～４８．６％の間であり、投与後の１１日目に、最大低下率に近づいた。
（６）アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の濃度のベースラインに対する変化率
アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）の濃度のベースラインに対する変化率を図１１に示す。結果からわかるように、ＡｐｏＢの低下の持続時間は、用量の増加に伴って延長し、ＡＤＩ－１００８７の用量が７５ｍｇおよびそれ以上の用量グループの総コレステロールの最大平均低下率は、５２．１％～６２．８％の間であり、投与後の１１日目に、最大低下率に近づいた。
（７）非高密度アポリポタンパク質コレステロール（Ｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃ）の濃度のベースラインに対する変化率
非高密度アポリポタンパク質コレステロール（Ｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃ）の濃度のベースラインに対する変化率を図１２に示す。結果からわかるように、Ｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃの低下の持続時間は、用量の増加に伴って延長し、ＡＤＩ－１００８７ ７５ｍｇおよびそれ以上の用量グループは、総コレステロールの最大平均低下率が５６．８％～６９．７％の間であり、投与後の１１日目に、最大低下率に近づいた。
（８）リポタンパク質ａ（ＬＰ（ａ））の平均濃度のベースラインに対する変化率
リポタンパク質ａ（ＬＰ（ａ））の平均濃度のベースラインに対する変化率を図１３に示す。投与後の７日目に、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループＬｐ（ａ）は、いずれも低下し、各グループの最大平均低下率が２４．９％～６２．３％の間であった。
実施例１４：中国の高コレステロール血症対象にＡＤＩ－１００８７を複数回反復投与した場合の薬物動態の評価
１．研究対象の選択
選択された対象は、以下の全ての基準を同時に満たさなければならない。
（1）署名されて日付が明記されたインフォームドコンセントを提供すること。
（2）スクリーニング時に１８歳≦年齢≦７０歳の男性または女性であること。
（3）１８ｋｇ／ｍ２＜ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２であること。
（4）高脂血症と診断され、かつ中強度およびそれ以上の安定した用量のスタチン類を少なくとも４週間服用して治療したこと（具体的には中国成人血脂異常防治指南２０１６を参照）。
（5）スクリーニング時に１００ｍｇ／ｄＬ（２．６ｍｍｏｌ／Ｌ）≦空腹のＬＤＬ－Ｃ≦２２０ｍｇ／ｄＬ（５．７ｍｍｏｌ／Ｌ）であること。
（6）スクリーニング時に空腹のトリグリセリド≦４００ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ／Ｌ）であること。および
（7）対象が研究の全てのステップおよび研究介入周期の完了に喜んで協力することを示したこと。
２．試験の設計
選択基準を満たす合計６０例の患者を、下記の異なる用量グループにランダムに平均して割り当て、即ち、それぞれに対してＡＤＩ－１００８７ ７５ｍｇまたは１４０ｍｇを２週間に１回皮下注射するかまたはプラセボで治療し、あるいは、ＡＤＩ－１００８７ ３００ｍｇまたは４２０ｍｇを４週間に１回皮下注射するかまたはプラセボで治療し、あるいは、ＡＤＩ－１００８７ ４５０ｍｇまたは６００ｍｇを６週間に１回皮下注射するかまたはプラセボで治療する。各用量のＡＤＩ－１００８７とプラセボは４：１に応じてランダム化される。治療は１２週間持続し、その後に結果を分析した。
３．研究に使用された薬物
研究に使用された試験薬は、実施例１に記載の調製された製剤であり、研究に使用された対照薬は、実施例６に記載の調製されたプラセボであった。
４．投与方法
腹部に試験薬またはプラセボを皮下注射する。
５．検体の採取と処理
ＰＫ／ＰＤ（ＰＣＳＫ９）採血時点：
・７５ｍｇ Ｑ２Ｗ、１４０ｍｇ Ｑ２Ｗの投与計画：
１回目の投与：投与前（１ｈ以内）、投与後の４ｈ（±１０ｍｉｎ）、２４ｈ（±１ｈ）（１日目）、４８ｈ（±２ｈ）（２日目）、７２ｈ（±３ｈ）（３日目）、９６ｈ（±４ｈ）（４日目）、１４４ｈ（±６ｈ）（６日目）、１６８ｈ（±６ｈ）（７日目）、２４０ｈ（±１２ｈ）（１０日目）、２８８ｈ（±１２ｈ）（１２日目）。
２／３／４／５回目の投与：投与前（１ｈ以内）。
６回目の投与：投与前（１ｈ以内）、投与後の４ｈ（±１０ｍｉｎ）、２４ｈ（±１ｈ）（１日目）、４８ｈ（±２ｈ）（２日目）、７２ｈ（±３ｈ）（３日目）、９６ｈ（±４ｈ）（４日目）、１４４ｈ（±６ｈ）（６日目）、１６８ｈ（±６ｈ）（７日目）、２４０ｈ（±１２ｈ）（１０日目）、２８８ｈ（±１２ｈ）（１２日目）、３３６ｈ（±１２ｈ）（１４日目）。
対象が研究を完了できずに早期終了して研究から離脱した場合、早期終了時の来院中にＰＫ／ＰＤ（ＰＣＳＫ９）血液試料を採取する。
安全性の追跡時にＰＫ／ＰＤ（ＰＣＳＫ９）を１回行う。
・３００ｍｇ Ｑ４Ｗ、４２０ｍｇ Ｑ４Ｗの投与計画：
１回目の投与：投与前（１ｈ以内）、投与後の４ｈ（±１０ｍｉｎ）、２４ｈ（±１ｈ）（１日目）、４８ｈ（±２ｈ）（２日目）、７２ｈ（±３ｈ）（３日目）、９６ｈ（±４ｈ）（４日目）、１４４ｈ（±６ｈ）（６日目）、１６８ｈ（±６ｈ）（７日目）、２４０ｈ（±１２ｈ）（１０日目）、３３６ｈ（±１２ｈ）（１４日目）、５０４ｈ（±２４ｈ）（２１日目）。
２回目の投与：投与前（１ｈ以内）。
３回目の投与：投与前（１ｈ以内）、投与後の４ｈ（±１０ｍｉｎ）、２４ｈ（±１ｈ）（１日目）、４８ｈ（±２ｈ）（２日目）、７２ｈ（±３ｈ）（３日目）、９６ｈ（±４ｈ）（４日目）、１４４ｈ（±６ｈ）（６日目）、１６８ｈ（±６ｈ）（７日目）、２４０ｈ（±１２ｈ）（１０日目）、３３６ｈ（±１２ｈ）（１４日目）、５０４ｈ（±２４ｈ）（２１日目）、６７２ｈ（±２４ｈ）（２８日目）。
対象が研究を完了できずに早期終了して研究から離脱した場合、早期終了時の来院中にＰＫ／ＰＤ血液試料を採取する。
安全性の追跡時にＰＫ／ＰＤ血液試料の採取を１回行う。
４５０ｍｇ Ｑ６Ｗ、６００ｍｇ Ｑ６Ｗの投与計画：
１回目の投与：投与前（１ｈ以内）、投与後の４ｈ（±１０ｍｉｎ）、２４ｈ（±１ｈ）（１日目）、４８ｈ（±２ｈ）（２日目）、７２ｈ（±３ｈ）（３日目）、９６ｈ（±４ｈ）（４日目）、１４４ｈ（±６ｈ）（６日目）、１６８ｈ（±６ｈ）（７日目）、２４０ｈ（±１２ｈ）（１０日目）、３３６ｈ（±１２ｈ）（１４日目）、５０４ｈ（±２４ｈ）（２１日目）、６７２ｈ（±２４ｈ）（２８日目）、８４０ｈ（±２４ｈ）（３５日目）。
２回目の投与：投与前（１ｈ以内）、投与後の４ｈ（±１０ｍｉｎ）、２４ｈ（±１ｈ）（１日目）、４８ｈ（±２ｈ）（２日目）、７２ｈ（±３ｈ）（３日目）、９６ｈ（±４ｈ）（４日目）、１４４ｈ（±６ｈ）（６日目）、１６８ｈ（±６ｈ）（７日目）、２４０ｈ（±１２ｈ）（１０日目）、３３６ｈ（±１２ｈ）（１４日目）、５０４ｈ（±２４ｈ）（２１日目）、６７２ｈ（±２４ｈ）（２８日目）、８４０ｈ（±２４ｈ）（３５日目）、１００８ｈ（±４８ｈ）（４２日目）。
６００ｍｇ用量グループに対して、２回目の投与後の１３４４ｈ（±４８ｈ）（５６日目）にＰＫ／ＰＤ血液試料を１回採取する。
対象が研究を完了できずに早期終了して研究から離脱した場合、早期終了時の来院中にＰＫ／ＰＤ血液試料を採取する。
安全性の追跡時にＰＫ／ＰＤ血液試料の採取を１回行う。
ＰＫ／ＰＤ（ＰＣＳＫ９）血液試料は、中央実験室で検出する必要がある。スクリーニング期間中の血中脂質は地元の実験室で検出され、ベースライン期間から血中脂質は中央実験室で検出される。
凝固促進の真空採血管を用いて５ｍＬの全血を採取し、血清を分離し、分注して凍結保存し、ＰＫ／ＰＤ（ＰＣＳＫ９）の分析に用いる。
血中脂質の検出と採血は上記を参照して行われる。
６．薬物動態の結果
Ｐｋａｎａｌｉｘ ２０１９Ｒ２（Ｌｉｘｏｆｔ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）ソフトウェアを採用し、非コンパートメントモデル解析法（ＮＣＡ）により、実際の採血時間に応じてＡＤＩ－１００８７の遊離濃度の薬物動態パラメータを計算した。
高コレステロール血症の患者に異なる用量のＡＤＩ－１００８７を複数回皮下注射した後、ＡＤＩ－１００８７の１回目の投与と定常状態の投与時の各用量グループの平均薬物動態パラメータをまとめて表５および表６に示す。
Figure 2022548950000005
Figure 2022548950000006
Figure 2022548950000007
Figure 2022548950000008
７５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７の１回目の用量範囲内で、ＡＤＩ－１００８７のＣmax、ＡＵＣ0-infの増加割合は、いずれも用量の増加割合より大きく、非線形動力学的特性を呈した。
第１周期と定常状態周期のＰＫ研究において、異なる投与間隔で腹部に７５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７を皮下注射した後に、ＡＤＩ－１００８７のピークに達するまでの時間の中央値（Ｔmax）は７０．７ｈ～２３９ｈ（２．９～１０日間）であり、定常状態周期で投与した後に、異なる投与間隔で腹部に７５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７を皮下注射した後に、ＡＤＩ－１００８７のピークに達するまでの時間の中央値（Ｔmax）は９５．１ｈ～１５５ｈ（３．９６～６．４６日間）であり、結果からわかるように、腹部でのＡＤＩ－１００８７の吸収には時間がかかり、用量が増加する場合、吸収ピークに達するまでにより長い時間が必要とされる。
第１周期で腹部に７５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７を皮下注射した後に、ＡＤＩ－１００８７の平均Ｖｚ／Ｆは約５．１４Ｌ～３３．４Ｌであり、平均ＣＬ／Ｆは約０．０１６３Ｌ／ｈ～０．２４２Ｌ／ｈであり、平均ｔ1/2は約８８．６ｈ～２９１ｈ（３．６９～１２．１日）であった。定常状態周期で腹部に７５ｍｇ～６００ｍｇのＡＤＩ－１００８７を皮下注射した後に、ＡＤＩ－１００８７の平均Ｖｚ／Ｆは約５．１３Ｌ～１２．２Ｌであり、平均ＣＬ／Ｆは約０．０１２４Ｌ／ｈ～０．０９１Ｌ／ｈであり、平均ｔ1/2は約９８．６ｈ～４３０ｈ（４．１０～１７．９日間）であった。用量の増加に伴い、Ｖｚ／ＦおよびＣＬ／Ｆは低下しつつあり、ｔ1/2は徐々に延長した。
２週間に１回投与する場合、７５ｍｇおよび１４０ｍｇの用量グループにＡＤＩ－１００８７を複数回皮下注射した後の３３６ｈの濃度（Ｃ336h）の平均蓄積率は、それぞれ３．４４と３．８３であり、ＡＵＣ0-336hの平均蓄積率は、それぞれ３．２０と３．６４であった。
４週間に１回投与する場合、３００ｍｇおよび４２０ｍｇの用量グループにＡＤＩ－１００８７を複数回皮下注射した後の６７２ｈの濃度（Ｃ672h）の平均蓄積率は、それぞれ２．０３と１．４７であり、ＡＵＣ0-672hの平均蓄積率は、それぞれ１．３４と１．２８であった。
６週間に１回投与する場合、４５０ｍｇおよび６００ｍｇの用量グループにＡＤＩ－１００８７を複数回皮下注射した後の１００８ｈの濃度（Ｃ1008h）の平均蓄積率は、それぞれ１．１８と０．９８３であり、ＡＵＣ0-1008hの平均蓄積率は、それぞれ１．０２と０．９８６であった。用量の増加に伴い、投与周期の間隔が延長し、ＡＤＩ－１００８７の蓄積率が低下し、結果を表７に示す。
Figure 2022548950000009
実施例１５：中国の高コレステロール血症対象にＡＤＩ－１００８７を複数回反復投与した場合の薬力学の評価
研究者の選択、試験の設計、研究に多用される薬物、投与方法および検体の採取と処理は実施例１４と同じである。
薬力学の結果
薬力学の評価は、薬力学分析セット（ＰＤＳ）に基づいて行われ、血清遊離ＰＣＳＫ９の濃度の毎回投与前のベースラインに対する変化を観察し、来院中に対象の血清遊離ＰＣＳＫ９の濃度の各時点での観察値とベースラインに対する変化率（％）をまとめした。ＰＤＳセットに６０例の高コレステロール血症の対象（そのうち、ＡＤＩ－１００８７グループは４８例であり、プラセボグループは１２例である）に取り入れ、異なる投与間隔でそれぞれＡＤＩ－１００８７を複数回反復投与した後の血清中のＰＣＳＫ９データを分析し、ＰＤＳセットには、治験薬を少なくとも１回受け、かつ投薬後に有効であるという検出結果を少なくとも１つ有する患者対象が含まれている。
１．投与後の血清遊離ＰＣＳＫ９の濃度のベースラインに対する変化率
投与後の血清遊離ＰＣＳＫ９の濃度のベースラインに対する変化率を図１４に示す。結果からわかるように、プラセボグループのＰＣＳＫ９レベルは明らかに変化しなかった。ＡＤＩ－１００８７グループについて、ＡＤＩ－１００８７を初めて投与した後に、７５ｍｇ～６００ｍｇの用量グループのＰＣＳＫ９は、基本的に約２４ｈで最大低下率に達し、かつ最大低下率に達した時間が各用量グループにおいて一致していた。ＡＤＩ－１００８７を初めて投与した後に、７５ｍｇの用量グループのＰＣＳＫ９は、約７８％の最大低下率に達し、１４０ｍｇ～６００ｍｇの用量グループのＰＣＳＫ９の最大低下率は＞９０％であり、用量が大きいほど、ＰＣＳＫ９の低下率が大きくなり、用量が３００ｍｇ以上に達するまで、ＰＣＳＫ９は完全に抑制され、最大低下率に達した時間の後に、ＰＣＳＫ９はリバウンドし始め、用量が大きいほど、リバウンドの幅が小さくなる。ＡＤＩ－１００８７を複数回連続的に投与した後に、ＰＣＳＫ９レベルは一定のレベルの低下率を維持することができ、２週間の投与間隔のコーホートに対して、７５ｍｇの用量グループのＰＣＳＫ９は、ベースラインと同等であるレベルに維持されていたが、１４０ｍｇの用量グループのＰＣＳＫ９レベルは、約８０％の低下率を維持することができ、４週間、６週間の投与間隔のコーホートに対して、３００ｍｇ～６００ｍｇの用量グループのＰＣＳＫ９はいずれも８０％以上の低下率を維持することができる。
２．同じ投与間隔でのＬＤＬ－Ｃのベースラインに対する変化百分率の比較
２週間の投与間隔グループ：７５ｍｇ Ｑ２Ｗグループの初回投与後のＬＤＬ－Ｃレベルは、ベースラインに比べて明らかに低下し、２回目の投与前の最大低下率が約５１．０９％（Ｄａｙ １１）であり、最終回投与後の４ｈ～３３６ｈに明らかなリバウンドがなく、最終回投与後の３３６ｈに依然としてＬＤＬ－Ｃレベルがベースラインに比べて大幅に低下するようにすることができた（－６１．３２３％）。１４０ｍｇ Ｑ２Ｗグループの初回投与後のＬＤＬ－Ｃレベルは、同様に顕著に低下し、２回目の投与前の最大低下率が約４５．９９％（Ｄａｙ １３）であった。最終回投与後の４ｈ～３３６ｈに僅かにリバウンドしたが、幅が小さく、ＬＤＬ－Ｃレベルはベースラインに比べて依然として５４．２９６％～６０．９９１％低下した。
４週間の投与間隔グループ：３００ｍｇ Ｑ４Ｗグループおよび４２０ｍｇ Ｑ４Ｗグループの初回投与後のＬＤＬ－Ｃのレベルは、ベースラインに比べていずれも明らかに低下し、Ｄ２９にいずれも２回目の投与前の最大低下率に達し、それぞれ５９．８％と７１．３６３％であり、毎回投与前に４２０ｍｇ Ｑ４ＷグループのＬＤＬ－Ｃの低下率はいずれも３００ｍｇ Ｑ４ Ｗグループより明らかに優れ、最終回投与後に２組のいずれにも明らかなリバウンドが見られず、最終回投与後の６７２ｈに４５０ｍｇ Ｑ４ＷグループのＬＤＬ－Ｃは、依然として７２．２５６％の低下率を維持することができた（３００ｍｇ Ｑ４Ｗグループは６０．１３６％であった）。
６週間の投与間隔グループ：初回投与後に、４５０ｍｇ Ｑ６Ｗグループおよび６００ｍｇ Ｑ６ＷグループのＬＤＬ－Ｃレベルは、ベースラインに比べていずれも明らかに低下し、かつ６００ｍｇ Ｑ６Ｗの低下率が明らかであり（最大低下率が約７１．８７５％である）、２回目の投与後に（即ち最終回投与後に）、６００ｍｇ Ｑ６ＷのＬＤＬ－Ｃの低下率が依然として４５０ｍｇ Ｑ６Ｗより優れ、２回目の投与後の６７２ｈにわずかにリバウンドしたが、幅が小さく（約２．９％）、２回目の投与後の１００８ｈに４５０ｍｇ Ｑ６Ｗグループおよび６００ｍｇ Ｑ６ＷグループのＬＤＬ－Ｃレベルは、ベースラインに比べて依然として良好に低下し、それぞれ６２．８８３％と５６．５１６％であった。また、実施例１３の研究結果により、用量が大きいほど、ＬＤＬ－Ｃの低下の持続時間およびＰＣＳＫ９の抑制の持続時間が明らかになり、同時に６００ｍｇで８週間投与した後（２回目の投与後の１３４４ｈ）に、ＬＤＬ－Ｃのレベルは、ベースラインに比べて依然として４３．４５５％低下したことが観察された。ＡＤＩ－１００８７は４～８週間の長時間間隔の投与を維持できることが示された。毎回投与前後のＬＤＬ－Ｃ濃度のベースラインに対する変化の変化率を図１５に示す。
３．６週間、１２週間、１４週間の時のＬＤＬ－Ｃレベルのベースラインに対する変化率
６週間連続的に投与した後に、プラセボグループと比較して、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループのＬＤＬ－Ｃは、ベースラインに比べていずれも明らかに低下し、それぞれ、７５ｍｇ Ｑ２Ｗグループ：－５２．３８５％、１４０ｍｇ Ｑ２Ｗグループ：－５２．５２３％、４５０ｍｇ Ｑ６Ｗグループ：－６０．３５３％；６００ｍｇ Ｑ６Ｗグループ：－６２．１７５％であり、ＬＤＬ－Ｃのベースラインに対する低下百分率は用量依存的に増加し、即ち、用量が大きいほど、ＬＤＬ－Ｃの平均低下率が明らかになる。
１２週間連続的に投与した後に、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループのＬＤＬ－Ｃは、ベースラインの低下率に比べて投与後の６週間に明らかなリバウンドがなく、プラセボグループと比較して、各用量グループのＬＤＬ－Ｃのベースラインに対する変化百分率は、それぞれ、７５ｍｇ Ｑ２Ｗグループ：－５８．９１３％、１４０ｍｇ Ｑ２Ｗグループ：－５１．８８６％、３００ｍｇ Ｑ４Ｗグループ：－５７．７２６％、４２０ｍｇ Ｑ４Ｗグループ：－６９．８４６％、４５０ｍｇ Ｑ６Ｗグループ：－６０．４７３％、６００ｍｇ Ｑ６Ｗグループ：－５４．１０６％であり、そのうち、４２０ｍｇ Ｑ４ＷグループのＬＤＬ－Ｃは－７２．２５６％の低下率（プラセボ－２．４１０％）に達することができた。
６００ｍｇ Ｑ６Ｗで１４週間投与した後に、即ち２回目の投与後の８週間に、ＬＤＬ－Ｃはベースラインに対する低下率が依然として－４３．４５５％であった（プラセボグループが１６．９８０％であった）。毎回投与前後のＬＤＬ－Ｃレベルのベースラインに対する変化値を図１６に示す。
４．６週間、１２週間、１４週間のＬｐ（ａ）レベルのベースラインに対する変化率（％）の分析
６週間連続的に投与した後に、プラセボグループと比較して、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループのＬｐ（ａ）のベースラインに対する平均低下率は、－８．７２０％～－２２．４３６％であり、そのうち、７５ｍｇ Ｑ２Ｗグループと４５０ｍｇ Ｑ６Ｗグループの低下は最も顕著であり、それぞれ－２２．４３６％と－２１．９１４％であった。
１２週間連続的に投与した後に、プラセボグループと比較して、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループのＬｐ（ａ）のベースラインに対する平均低下率は、－２．０８８％～－２８．６３８％であり、そのうち、７５ｍｇ Ｑ２Ｗグループと４５０ｍｇ Ｑ６Ｗグループの低下は最も顕著であり、それぞれ－２８．６３８％と－２７．３６２％であったが、６００ｍｇ Ｑ６Ｗグループと４２０ｍｇ Ｑ４Ｗの Ｌｐ（ａ）の低下率は小さく、２％～７％であった。
６００ｍｇ Ｑ６Ｗグループに１４週間連続的に投与した後（２回目の投与後の８週間）に、プラセボグループと比較して、Ｌｐ（ａ）レベルのベースラインに対する低下率は、－２４．５２０％に達することができた。毎回投与前後のＬｐ（ａ）レベルのベースラインに対する変化率を図１７に示す。
５．６週間、１２週間、１４週間のＡｐｏＢレベルのベースラインに対する変化率（％）の分析
６週間連続的に投与した後に、プラセボグループと比較して、ＡｐｏＢはベースラインに対して明らかに低下した。ＡＤＩ－１００８７６の各用量グループのＡｐｏＢの平均低下率は、－５７．１１８％～－６１．４１４％の間であり、同じ投与間隔で、用量が大きいほど、ＡｐｏＢの低下率が大きくなる。
１２週間連続的に投与した後に、プラセボグループと比較して、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループのＡｐｏＢのベースラインに対する平均低下率は、－５３．７６１％～－６９．５７３％の間であり、ＡｐｏＢの低下率はＬＤＬ－Ｃと基本的に一致し、そのうち、４２０ｍｇ Ｑ４ＷグループのＡｐｏＢは、ベースラインに対して約７０％低下することができた。
６００ｍｇ Ｑ６Ｗグループに１４週間連続的に投与した後（２回目の投与後の８週間）に、プラセボグループと比較して、ＡｐｏＢレベルのベースラインに対する低下率は－６１．７２９％であった。毎回投与前後のＡｐｏＢレベルのベースラインに対する変化率を図１８に示す。
６．１２週間、１４週間のｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃレベルのベースラインに対する変化率（％）の分析
１２週間連続的に投与した後に、プラセボグループと比較して、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループのｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃのベースラインに対する平均低下率は、５５％以上であり、最大低下率が７５．３９４％（４２０ｍｇ Ｑ４Ｗグループ）に達することができた。
６００ｍｇ Ｑ６Ｗグループに１４週間連続的に投与した後に（２回目の投与後の８週間）、プラセボグループと比較して、ｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃレベルのベースラインに対する低下率は－６１．９５８％であった。毎回投与前後のｎｏｎ－ＨＤＬ－Ｃレベルのベースラインに対する変化率を図１９に示す。
７．１２週間、１４週間のＴＣレベルのベースラインに対する変化率（％）の分析
１２週間連続的に投与した後に、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループのＴＣのベースラインに対する平均低下率は、４０％～５７％の間であり、そのうち、４２０ｍｇ Ｑ４Ｗグループの低下率は最大であり、約５６％であった。プラセボグループのＴＣはベースラインに対して明らかに変化しなかった（約０．５％上昇した）。
６００ｍｇ Ｑ６Ｗグループに１４週間連続的に投与した後（２回目の投与後の８週間）に、ＴＣのベースラインに対する低下率は３６．１８４％であったが、プラセボグループのＴＣはベースラインに対して１０．６３５％上昇した。毎回投与前後のＴＣレベルのベースラインに対する変化率を図２０に示す。
８．１２週間、１４週間のＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１レベルのベースラインに対する変化率（％）の分析
１２週間連続的に投与した後に、プラセボグループと比較して、ＡＤＩ－１００８７の各用量グループのＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１のベースラインに対する平均低下率は、５０％以上であり、最大低下率が－６８．４７６％（４２０ｍｇ Ｑ４Ｗグループ）に達することができた。
６００ｍｇ Ｑ６Ｗグループに１４週間連続的に投与した後（２回目の投与後の８週間）に、プラセボグループと比較し、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１レベルのベースラインに対する低下率は－５３．６５６％であった。毎回投与前後のＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１レベルのベースラインに対する変化率を図２１に示す。
９．治療効果分析の結論
安全性分析セットには、ＡＤＩ－１００８７グループの４８例の対象およびプラセボグループの１２例の対象が治療効果分析の対象とされた。１２週目に、各用量グループのＬＤＬ－Ｃの平均濃度のベースラインに対する低下率は５４．３％～７２．２６％であった。特に、６００ｍｇ Ｑ６Ｗコーホートでは、ＬＤＬ－Ｃが５６．５２％（－７２．５０％，－４０．５４％）低下したことが観察され、このような効果は１４週目（最後の投与後の８週目）まで持続し、この時にベースラインに対する低下率が依然として４３．４６％（－６０．９６％，－２５．９６％）であった。ベースラインに対して、１２週目に、Ｌｐ（ａ）の平均低下率は２４．０４％～５０．５９％の間であった。プラセボグループと比較して、各用量グループの他の脂質もある程度低下した。したがって、ＡＤＩ－１００８７のＰＫ／ＰＤ（ＬＤＬ－Ｃ）特性が良好であり、４～８週間の長時間間隔の投与が可能である。
実施例１６：中国の高コレステロール血症対象にＡＤＩ－１００８７を複数回反復投与した場合の安全性評価
結果からわかるように、本研究では、中国の高コレステロール血症対象にＡＤＩ－１００８７を複数回反復皮下注射した場合の安全性が高い。ＡＤＩ－１００８７グループの治療期間中の有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は７０．８％であり、治験薬関連のＴＥＡＥの発生率は３１．３％であった。プラセボグループのＴＥＡＥの発生率は７５．０％であり、治験薬関連のＴＥＡＥの発生率は４１．７％であった。ＡＤＩ－１００８７とプラセボグループに特に注目した有害事象（アレルギー反応、注射部位の反応、アミノ基転移酵素の上昇、肝臓損傷および筋肉事象）が少なくとも１回発生した比率は、それぞれ１０．４％と２５％であり、重篤な有害事象、治験薬関連の重篤な有害事象、研究からの離脱に繋がる有害事象および死亡に繋がる有害事象が発生しなかった。ＡＤＩ－１００８７グループの薬物関連の有害事象はいずれも軽度から中等度であり、特別な処理を必要とせず、または矯正治療後に改善され、良好な安全性を有する。研究の期間の有害事象のまとめを以下の表８に示す。
Figure 2022548950000010
Figure 2022548950000011
以上、本発明の例示的な実施形態について説明したが、当業者は、これらの開示が例示的なものに過ぎず、本発明の範囲内で種々の他の置換、適用と修正を行うことができると理解すべきである。従って、本発明は、本明細書に列挙された具体的な実施形態に限定されない。

Claims (31)

  1. 対象に約１５ｍｇ～３５００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、対象のコレステロールレベルを低下させる方法。
  2. 対象に約１５ｍｇ～３５００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、対象の上昇したＬＤＬ－コレステロールレベルに関連する障害を予防または治療する方法。
  3. 対象に約１５ｍｇ～３５００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む、高コレステロール血症および／または高脂血症などのコレステロール関連疾患を予防または治療する方法。
  4. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、
    （ａ）前記ＶＨは、
    （ｉ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２と、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３との組み合わせ、または、
    （ｉｉ）配列番号３０に示されるＶＨに含まれる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、
    （ｂ）前記ＶＬは、
    （ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１と、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３との組み合わせ、または、
    （ｉｉ）配列番号２４に示されるＶＬに含まれる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１～３の何れか一項に記載の方法。
  5. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、
    （ａ）重鎖可変領域ＶＨは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
    （ｂ）軽鎖可変領域ＶＬは、配列番号２４に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項１～４の何れか一項に記載の方法。
  6. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖を含み、
    （ａ）重鎖は、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
    （ｂ）軽鎖は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
    好ましくは、前記抗ＰＣＳＫ９抗体は、ＡＤＩ－１００８７である、請求項１～５の何れか一項に記載の方法。
  7. 前記コレステロールはＬＤＬ－コレステロールである、請求項１～６の何れか一項に記載の方法。
  8. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、約２５ｍｇ～約３０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で対象に投与され、前記用量は４５０ｍｇまたは６００ｍｇであることが好ましい、請求項１～７の何れか一項に記載の方法。
  9. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、非経口的に投与され、例えば皮下に投与されるかまたは静脈内に投与される、請求項１～８の何れか一項に記載の方法。
  10. 対象の投与前のＬＤＬ－コレステロールレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、該対象のＬＤＬ－コレステロールレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる、請求項１～９の何れか一項に記載の方法。
  11. 対象の投与前の血清遊離ＰＣＳＫ－９のレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、前記対象の血清遊離ＰＣＳＫ－９のレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる、請求項１～１０の何れか一項に記載の方法。
  12. 対象の投与前の総コレステロールレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、前記対象の総コレステロールレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる、請求項１～１１の何れか一項に記載の方法。
  13. 対象の投与前のアポリポタンパク質Ｂのレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、前記対象のアポリポタンパク質Ｂのレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる、請求項１～１２の何れか一項に記載の方法。
  14. 対象の投与前の非高密度リポタンパク質コレステロールのレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、前記対象の非高密度リポタンパク質コレステロールのレベルを、依然として＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる、請求項１～１３の何れか一項に記載の方法。
  15. 対象の投与前のリポタンパク質ａのレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、前記対象のリポタンパク質ａのレベルを、依然として＞２０％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる、請求項１～１４の何れか一項に記載の方法。
  16. 対象の投与前のＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１のレベルに比べて、投与後の４週間、投与後の５週間、投与後の６週間、投与後の７週間、投与後の８週間、投与後の９週間、投与後の１０週間、投与後の３ヶ月間、投与後の４ヶ月間または投与後の５ヶ月間に、前記対象のＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ１のレベルを、依然として＞２０％、＞３０％、＞３５％、＞４０％、＞４５％、＞５０％、＞５５％、＞６０％、＞６５％、＞７０％、＞７５％、＞８０％、＞８５％または＞９０％低下させる、請求項１～１５の何れか一項に記載の方法。
  17. 前記コレステロールまたは前記ＬＤＬ－コレステロールは血清ＬＤＬ－コレステロールである、請求項１～１６の何れか一項に記載の方法。
  18. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）以上の間隔で投与され、例えば４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、５週間に１回（Ｑ５Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、７週間に１回（Ｑ７Ｗ）、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）、９週間に１回（Ｑ９Ｗ）、１０週間に１回（Ｑ１０Ｗ）、１１週間に１回（Ｑ１１Ｗ）、１２週間に１回（Ｑ１２Ｗ）、４ヶ月間に１回、５ヶ月間に１回、６ヶ月間に１回、７ヶ月間に１回または年に１回投与され、好ましくは、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、６週間に１回（Ｑ６Ｗ）、８週間に１回（Ｑ８Ｗ）投与される、請求項１～１７の何れか一項に記載の方法。
  19. 投与後に、該対象には、重篤な有害事象、特に前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片に関連する重篤な有害事象が発生しない、請求項１～１８の何れか一項に記載の方法。
  20. 投与後に、該対象における有害事象の発生率はプラセボを受けた対象と同等である、請求項１～１９の何れか一項に記載の方法。
  21. 前記コレステロール関連疾患は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症および非家族性高コレステロール血症から選択される、請求項１～２０の何れか一項に記載の方法。
  22. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、液体抗体製剤で投与され、前記液体抗体製剤は、
    （ｉ）約１００ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの抗ＰＣＳＫ－９抗体またはその抗原結合断片、
    （ｉｉ）約０．２ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、
    （ｉｉｉ）約１％～６％のソルビトールおよび／または約５０ｍｍｏｌ／Ｌ～１８０ｍｍｏｌ／Ｌのアルギニンまたはアルギニン塩、および
    （ｉｖ）約０．０５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート－８０またはポリソルベート－２０
    を含み、前記液体製剤のｐＨは、約５．０～６．０である、請求項１～２１の何れか一項に記載の方法。
  23. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、液体抗体製剤で投与され、前記液体抗体製剤は、水を溶剤とし、かつ、以下の組成：
    抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片 １５０ｍｇ／ｍＬ
    ヒスチジン １．５ｇ／Ｌ
    アルギニン ９０ｍｍｏｌ／Ｌ
    ソルビトール ３％（ｗ／ｖ）
    ポリソルベート８０ ０．３ｇ／Ｌ
    からなり、前記液体製剤のｐＨは、約５．５である、
    請求項１～２２の何れか一項に記載の方法。
  24. 約１５ｍｇ～３５００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を含み、好ましくは、約２５ｍｇ～約３０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を含み、より好ましくは、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの用量で抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を含む、単回薬物用量単位。
  25. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、
    （ａ）前記ＶＨは、
    （ｉ）配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ１と、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ２と、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＨＣＤＲ３との組み合わせ、または、
    （ｉｉ）配列番号３０に示されるＶＨに含まれる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、
    （ｂ）前記ＶＬは、
    （ｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ１と、配列番号５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ２と、配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなるＬＣＤＲ３との組み合わせ、または、
    （ｉｉ）配列番号２４に示されるＶＬに含まれる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項２４に記載の単回薬物用量単位。
  26. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域ＶＨおよび軽鎖可変領域ＶＬを含み、
    （ａ）重鎖可変領域ＶＨは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
    （ｂ）軽鎖可変領域ＶＬは、配列番号２４に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項２５に記載の単回薬物用量単位。
  27. 前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖を含み、
    （ａ）重鎖は、配列番号４１に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
    （ｂ）軽鎖は、配列番号３５に示されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、
    好ましくは、前記抗ＰＣＳＫ９抗体は、ＡＤＩ－１００８７である、請求項２６に記載の単回薬物用量単位。
  28. 請求項２４～２７の何れか一項に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を含む、薬物キット。
  29. 対象のコレステロールレベルを低下させる薬物の製造における、請求項２４～２７の何れか一項に記載の単回薬物用量単位または請求項２８に記載の薬物キットの使用。
  30. 対象の上昇したＬＤＬ－コレステロールレベルに関連する障害を予防または治療する薬物の製造における、請求項２４～２７の何れか一項に記載の単回薬物用量単位または請求項２８に記載の薬物キットの使用。
  31. 高コレステロール血症および／または高脂血症などのコレステロール関連疾患を予防または治療する薬物の製造における、請求項２４～２７の何れか一項に記載の単回薬物用量単位または請求項２８に記載の薬物キットの使用。
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