JP2022547546A - 疾患の処置のための治療用生物学的作用剤の送達のための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、医薬有効量の、薬学的に許容される液体担体に懸濁された少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行うための組成物及び方法を提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年５月１４日に出願された米国特許出願第６３／０２４，７０３号明細書、２０１９年９月１３日に出願された米国特許出願第６２／８９９，９０７号明細書及び２０１９年９月１３日に出願された米国特許出願第６２／８９９，９８１号明細書に対する利益を主張するものである。上記の出願の全教示は、参照により本明細書中に組み込まれる。

政府支援
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎによって認定された認可番号１８３１２１２の下で政府支援により行われた。政府は、本発明における特定の権利を有する。

本開示は、治療のためのバイオ医薬製品の送達（例えば、皮下送達）を可能とする方法及び組成物に関する。特に、本明細書において開示される送達方法は、療法剤の静脈内送達から皮下送達への実際的な移行を可能とし、且つ高頻度からより低頻度な皮下送達への実際的な移行を許容する、生物学的作用剤の高濃度、低容量及び低粘度の組成物を使用する。

生物学的作用剤、特に抗体は、過去２０～３０年間にわたり創薬及び薬剤開発の過程でパラダイムシフトを推進し、処置法の選択肢が以前に殆ど又は全く存在していなかった患者を支援してきた。例えば、現在のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）療法は、大きい用量を必要とすることが多く、これは、高容量及び低濃度での静脈内（ＩＶ）注入によって投与され、これは、送達するのに数時間かかり、患者への不快感をもたらし、感染症の危険性を増加し得る。皮下（ＳＣ）注射は、病院及び臨床施設への負担を減少させ、より少ない時間を必要とし、合併症の危険性を低下させるため、送達のためのより望ましい代替手段を実現する。しかし、ＳＣ注射は、低送達容量を必要とし、これは、得ることが困難であることが多い高い治療用生物学的作用剤濃度を必要とする。低送達容量で高濃度を必要とすることはまた、高度に粘性の注射液をもたらし、これは、過剰に高い注射力をもたらし得る。さらに、治療用生物学的作用剤、例えばｍＡｂの高度に粘性の注射液は、増加したタンパク質間相互作用を引き起こし、製品の損失をもたらし、製品の安全性にも影響を与える。したがって、治療用バイオ医薬製品のＳＣ送達のための高度に濃縮された低容量で低粘度の注射性能が必要とされている。

本明細書において提供されるのは、疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行うために有用な方法であって、医薬有効量の、
低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
を含む組成物を対象に投与することを含み；
粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、方法である。

一態様において、本開示は、癌の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、医薬有効量の、
低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
を含む組成物を対象に投与することを含み；
粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。

本開示は、本明細書において、炎症性疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、医薬有効量の、
低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
を含む組成物を対象に投与することを含み；
粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、方法も提供する。

別の態様において、本開示は、免疫疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、医薬有効量の、
低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
を含む組成物を対象に投与することを含み；
粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。

本開示は、本明細書において、腎疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、医薬有効量の、
低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
を含む組成物を対象に投与することを含み；
粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、方法をさらに提供する。

また別の態様において、本開示は、皮膚疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、医薬有効量の、
低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
を含む組成物を対象に投与することを含み；
粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、方法を提供する。

さらに別の態様において、本開示は、薬学的に有効な組成物であって、
低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
を含み；
粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、薬学的に有効な組成物を提供する。

本開示は、本明細書において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、医薬有効量の、
低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
を含む組成物を対象に投与することを含み；
粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、方法も提供する。

本組成物及び方法は、対象に医薬有効量の組成物を投与することを含む、疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行うことのために有用であり得る。好ましい実施形態では、処置方法は、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を使用し、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。

４．７ｍｍ内径のシリンジバレルを有する２７ゲージ超薄壁（ＵＴＷ）針を使用した、固体濃度に対するシリンジ力のプロットを示す。 ０日目におけるＦＤＡラベル配合物及び粒子組成物についての、ｍＡｂ濃度に応じた規準化されたＡＤＣＣ％のプロットを示す。 ４０℃での３０日間の貯蔵後のＦＤＡラベル配合物及び粒子組成物についての、ｍＡｂ濃度に応じた規準化されたＡＤＣＣ％のプロットを示す。 ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）のＩＶリツキシマブ水性、ＳＣリツキシマブ水性及びＳＣリツキシマブ粒子（Ｅｌｅｋｔｒｏｊｅｃｔ）組成物コホートについての薬物動態プロファイルのグラフを示す。 リツキシマブを含む水性配合物又は粒子組成物（Ｅｌｅｋｔｒｏｊｅｃｔ）のＳＣ注射を受けた１分後、２日後及び７日後におけるＳＫＨ１マウスの蛍光画像の写真を示す。 マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ）の処置なし群、ＳＣリツキシマブ水性群及びＳＣリツキシマブ組成物（Ｅｌｅｋｔｒｏｊｅｃｔ）コホートについての平均腫瘍体積成長曲線を表すプロットを示す。 ＳＣ注射後の水性配合物及び粒子組成物（Ｅｌｅｋｔｒｏｊｅｃｔ）についての、時間に応じた体重に規準化されたＹｕｃａｔａｎミニブタの血漿中のｍＡｂの濃度のグラフを示す。 水性配合物及び粒子組成物（Ｅｌｅｋｔｒｏｊｅｃｔ）についての、固体添加に対する粘度及びシリンジ力を表すグラフを示す。

治療用生物学的作用剤、特にモノクローナル抗体（ｍＡｂ）療法剤は、ヒト疾患の処置を劇的に改善させた。しかし、これらの生物学的作用剤の送達は、患者に対して重い負担をかけてきた。投与の標準は、低濃度での静脈内（ＩＶ）注入によることが多く、これは、送達するのに数時間かかり、患者への不快感をもたらし、患者の感染症の危険性を増加し得る。単純な注射による皮下（ＳＣ）送達が好ましいが、ＳＣ送達容量（１．５～２．０ｍＬ）に対する制約は、１００ｍｇ／ｍＬ超の抗体濃度を必要とし、これは、実行できないことが多い。１００ｍｇ／ｍＬを超える溶液濃度は、高度に粘性であり、これは、非常に高い注射力をもたらし、抗体組成物の分解が増強されることが多い。粒子懸濁液技術の利用により、治療用生物学的作用剤（例えば、ｍＡｂ）の完全な構造及び生理活性を保存する一方、治療用生物学的作用剤（例えば、抗体）濃度＞５００ｍｇ／ｍＬを送達することができる。このように、治療用生物学的作用剤の送達をＩＶからＳＣに変化させることは、患者、医療提供者、支払人及び医薬開発者に利益を提供することができる。場合により、粒子形態の生物学的作用剤の濃度は、頻繁にＳＣ注射される生物学的作用剤について、より頻繁ではなく送達されるＳＣ注射をもたらし得る。

本開示は、一般に、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、疾患又は状態の処置（例えば、下方制御、逆転、進行の阻害、予防）を、それを必要とする対象において行うための組成物及び方法に関し、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。本開示の組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度を決定するための実施例の方法の説明について、本明細書において実施例１７を参照されたい。

本開示は、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、癌、炎症性疾患若しくは状態、免疫疾患、腎疾患、皮膚疾患若しくは状態又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置を、それを必要とする対象において行う方法にも関し、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法は、組成物と共に同時に、逐次的に又は断続的に投与され得る、医薬有効量の少なくとも１種のヒアルロナン分解剤をさらに含む。好ましい実施形態では、ヒアルロナン分解剤は、ヒアルロニダーゼである。

本明細書に一般に記載されるような態様及び実施形態は、例示的であることが容易に理解される。様々な態様及び実施形態の下記のより詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図しないが、様々な態様及び実施形態の単に代表的なものである。さらに、本明細書において開示される組成物及び方法は、本開示の範囲から逸脱することなく当業者が変化させ得る。他に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において言及する全ての公開資料及び特許は、参照により組み込まれる。

治療用生物学的作用剤
別段の定義がない限り、本明細書において使用する全ての専門用語、表記法及び他の科学用語法は、本開示が関連する技術分野における当業者が一般に理解する意味を有することを意図する。場合により、一般に理解される意味を有する用語は、本明細書において、明確さ及び／又は即時参照のために定義され、本明細書においてこのような定義が包含されることは、当技術分野で一般に理解されているものについての実質的な差異を表すと必ずしも解釈すべきではない。本明細書において記載又は参照する技術及び手順は、一般に、通常の方法論を使用して当業者によってよく理解され、一般に用いられる。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用が関与する手順は、一般に、他に断りのない限り、メーカーが規定したプロトコル及び／又はパラメーターに従って実行される。本明細書において使用する場合、語句「及び／又は」は、２つ以上の項目のリスト中で使用されるとき、列挙された項目の任意の１つを単独で用いることができるか、又は列挙された項目の２つ以上の任意の組合せを用いることができることを意味する。例えば、組成物が構成要素Ａ、Ｂ及び／又はＣを含む又は除外すると記載される場合、組成物は、Ａ単独；Ｂ単独；Ｃ単独；Ａ及びＢの組合せ；Ａ及びＣの組合せ；Ｂ及びＣの組合せ；又はＡ、Ｂ及びＣの組合せを含む又は除外することができる。

生物学的医療製品又はバイオ医薬品としても公知である治療用生物学的作用剤は、生物源において製造されるか、生物源から抽出されるか又は生物源から半合成された任意の医薬製品である。治療用生物学的作用剤は、広範囲の生成物、例えばワクチン、血液及び血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子療法、組織及び組換え治療用タンパク質を含むことができる。一部の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、糖、タンパク質若しくは核酸又はこれらの物質の複雑な組合せから構成され得るか、又は生きている実体、例えば細胞及び組織であり得る。生物学的作用剤は、種々の自然源、例えばヒト、動物又は微生物から単離することができ、バイオテクノロジー方法又は当技術分野で公知の他の技術によって生成することができる。遺伝子に基づく生物学的作用剤及び細胞の生物学的作用剤は、例えば、他の処置が利用可能でない種々の医学的状態を処置するために使用されることが多い。本開示の特定の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、抗体である。好ましい実施形態では、治療用生物学的作用剤は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。

用語「抗体」及び「免疫グロブリン」は、最も広範な意味で互換的に使用され、これらに限定されないが、それらがどのように、すなわち免疫化、組換え、合成法論を使用して産生されるかに関わらず、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体、例えば二重特異的抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、バイパラトピック抗体、ヒト化ラクダ科重鎖抗体及び非ヒト／ヒトキメラ抗体を包含する。「親抗体」は、使用目的のための抗体の修飾、例えばヒト治療用抗体として使用するための非ヒト抗体のヒト化前に、抗原への免疫系の曝露によって得られる抗体である。抗体は、免疫系において機能して、抗原を結合し、したがって異物を同定及び／又は中和する、脊椎動物の血液又は他の体液中で見出されるガンマグロブリンタンパク質であり得る。抗体は、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと命名される重鎖を有する。ガンマクラスは、配列及び機能における差異に基づいてサブクラスにさらに分けられ、例えば、ヒトは、下記のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を発現する。任意の脊椎動物種からのＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの別個のタイプ、例えばカッパ及びラムダの１つに割り当てることができる。

認識されている免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン及びミュー定常領域遺伝子並びに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。一部の実施形態では、軽鎖は、カッパ又はラムダとして分類される。他の実施形態では、重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ又はイプシロンとして分類され、これは、免疫グロブリンのクラス、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥを定める。本開示の他の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。特定の実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ抗体である。特定の他の実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。本開示の好ましい実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。

例示的な抗体（免疫グロブリン）構造単位は、四量体を含む。それぞれの四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一の対から構成され、各対は、１個の「軽」鎖（約２５ｋＤ）及び１個の「重」鎖（約５０～７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、抗原認識に主に関与している約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を画定する。用語「可変軽」鎖、ドメイン、領域及び構成要素は、互換的に使用され、「ＶＬ」又は「Ｖ_L」として略され、抗体又は抗体フラグメントの軽鎖を指す。同様に、用語「可変重」鎖、ドメイン、領域及び構成要素は、互換的に使用され、「ＶＨ」又は「Ｖ_H」として略され、抗体又は抗体フラグメントの重鎖を指す。抗体は、一般に、２個の同一の軽（Ｌ）鎖及び２個の同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体の糖タンパク質である。各Ｌ鎖は、１個の共有結合的ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結している。２個のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプによって１個又は複数のジスルフィド結合によって互いに連結している。各Ｈ鎖及びＬ鎖は、規則的に離間されている鎖内ジスルフィド架橋も有する。Ｈ鎖及びＬ鎖は、特定のＩｇドメインを画定する。特に、各Ｈ鎖は、Ｎ末端において、可変ドメイン（ＶＨ）、それに続くアルファ及びガンマ鎖のそれぞれについて３個の定常ドメイン（ＣＨ）並びにｐ及びｃアイソタイプについて４個のＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端において可変ドメイン（ＶＬ）、それに続いて、その他の末端において定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬは、ＶＨと整列しており、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメインと整列している（ＣＨＬ）。定常ドメインは、ジスルフィドによって一緒に保持されている両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含むＦｃ部分を含む。抗体のエフェクター機能、例えばＡＤＣＣは、同様に特定のタイプの細胞上で見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される部分であるＦｃ領域における配列によって決定される。

本明細書に開示されるように、ＶＨ及びＶＬの対形成は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを含む「可変領域」又は「可変ドメイン」を一緒に形成する。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称され得る。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称され得る。可変ドメインは、抗原結合に影響を与え、且つその特定の抗原についての特定の抗体の特異性を規定する、「抗原結合部位」を含有する。可変領域は、約１１０個のアミノ酸残基にまたがり、それぞれ一般に９～１２個のアミノ酸長である「超可変領域」（一般に、約３つ）と称される極度に可変性のより短い領域によって分離される１５～３０個のアミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）（一般に、約４つ）と称される相対的に不変のストレッチからなる。ＦＲは、ｐシート立体配置を大部分採り入れ、超可変領域は、ｐシート構造を接続し、場合によりｐシート構造の部分を形成するループを形成する。特定の実施形態では、「超可変領域」は、配列において超可変性であり、且つ／又は構造的に画定されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つの超可変領域を含み、３つはＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）中であり、３つはＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）中である。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書において定義する超可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン残基である。

用語「全長抗体」、「インタクトな抗体」及び「全抗体」は、本明細書において互換的に使用されて、上記に定義されているような抗体フラグメントとしてではなく、その実質的にインタクトな形態での抗体を指す。これらの用語は特に、Ｆｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。全長抗体は、天然配列抗体又は抗体バリアントであり得る。特定の実施形態では、「インタクトな」又は「全」抗体は、抗原結合部位及びＣＬ並びに少なくとも重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン、例えばヒト天然配列定常ドメイン又はそのアミノ酸配列バリアントであり得る。

上記で示したように、抗体という用語は、本明細書において使用する場合、他に記述しない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、抗原に特異的に相互作用する、例えば結合する能力を保持する抗体のフラグメントを含む。抗体の抗原結合性機能は、完全長抗体のフラグメントによって行われ得ることが示されている。用語「抗体」内に包含される結合フラグメントの例は、（ｉ）Ｆａｂ’又はＦａｂフラグメント、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、軽鎖定常領域（ＣＬ）及び重鎖定常領域ドメイン１（ＣＨ１）ドメインからなる一価フラグメント又は国際公開第２００７／０５９７８２号パンフレットに記載されているような一価抗体；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）₂フラグメント、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結している２個のＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインから本質的になるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬ及びＶＨドメインから本質的になるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインから本質的になり、ドメイン抗体とも称される（Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ；Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００３ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；２１（１１）：４８４－９０）ｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４１，５４４－５４６（１９８９））；（ｖｉ）ラクダ科又はナノボディ（Ｒｅｖｅｔｓ ｅｔ ａｌ；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００５ Ｊａｎｕａｒｙ；５（１）：１１１－２４）、及び（ｖｉｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。さらに、Ｆｖフラグメントの２個のドメインであるＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、ＶＬ及びＶＨ領域が対となって一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（単鎖抗体又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知であり、例えばＲｅｖｅｔｓ ｅｔ ａｌ；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００５ Ｊａｎｕａｒｙ；５（１）：１１１－２４及びＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２，４２３－４２６（１９８８）を参照されたい）としてこれらが作製されることを可能とする合成リンカーにより、組換え方法を使用して接合され得る。このような単鎖抗体は、他に断らない限り又は文脈によって明らかに示さない限り、抗体という用語内に包含される。このようなフラグメントは、一般に、抗体の意味の範囲内に含まれるが、これらは、集団的に及びそれぞれ独立に、本発明の特有の特色であり、異なる生物学的特性及び有用性を示す。これら及び他の有用な抗体フラグメントは、本発明に関連して本明細書でさらに考察する。

本明細書に開示されるように、「可変ドメインを含む全抗体フラグメント」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）₂及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；直鎖状抗体、単鎖抗体分子；並びに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体を含む。「Ｆａｂフラグメント」は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン及び１個の重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨＩ）と一緒の全Ｌ鎖からなる。各Ｆａｂフラグメントは抗原結合に関して一価であり、すなわち、これは、単一の抗原結合部位を有する。「Ｆａｂ’フラグメント」は、抗体ヒンジ領域からの１個又は複数のシステインを含む、ＣＨＩドメインのカルボキシ末端においてさらなる僅かな残基を有することによってＦａｂフラグメントと異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、本明細書においてＦａｂ’のための命名であり、ここでは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を担持する。「Ｆ（ａｂ’）₂フラグメント」は、二価抗原結合性活性を有する２個のジスルフィド結合したＦａｂフラグメントに概ね対応し、依然として抗原を架橋することができる。「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含有する最小抗体フラグメントである。このフラグメントは、密接に非共有結合的会合している１個の重鎖及び１個の軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種において、１個の重鎖及び１個の軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が、２鎖Ｆｖ種におけるものと類似の「二量体」構造で会合することができるように、柔軟なペプチドリンカーによって共有結合的に連結することができる。これらの２つのドメインのフォールディングから、抗原結合のためのアミノ酸残基を付与し、且つ抗体への抗原結合特異性を与える６個の超可変性ループ（それぞれＨ鎖及びＬ鎖から３個のループ）がもたらされる。「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とも略される「単鎖Ｆｖ」は、接続されて一本鎖ポリペプチドを形成するＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましい実施形態では、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のための望ましい構造を形成することを可能にする、ＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーをさらに含む。一部の実施形態では、「単一の可変ドメイン」は、Ｆｖの半分（抗原に対して特異的な３個のみのＣＤＲを含む）であり、抗原を認識及び結合する能力を有するが、全結合部位より低い親和性である。

一部の実施形態では、「ダイアボディ」は、２個の抗原結合部位を有する抗体フラグメントを指し、これらのフラグメントは、同じポリペプチド鎖において軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続している重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ－ＶＬ）。小さい抗体フラグメントは、可変ドメインの鎖内対形成ではなく鎖間対形成が達成されるように、ＶＨ及びＶＬドメイン間の短いリンカー（約５～１０個の残基）と共にｓＦｖフラグメントを構築することによって調製され、二価フラグメント、すなわち２個の抗原結合部位を有するフラグメントがもたらされる。他の実施形態では、ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る。特定の実施形態では、二重特異性ダイアボディは、２個の「クロスオーバー」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体であり、ここで、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する。三特異性抗体及び四特異性抗体も一般に当技術分野において公知である。

本明細書に記載のような抗体の「抗体フラグメント」又は「抗原結合性フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合部位を一般に含み、且つこのように抗原を結合する能力を保持する、インタクトな抗体の一部のみを含む。本開示に包含される抗体フラグメントの例示的な例には、これらに限定されないが、（ｉ）ＶＬ、ＣＬ、ＶＨ及びＣＨ１ドメインを有するＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ＣＨ１ドメインのＣ末端において１個又は複数のシステイン残基を有するＦａｂフラグメントであるＦａｂ’フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインを有するＦｄフラグメント；（ｉｖ）ＶＨ及びＣＨ１ドメイン並びにＣＨ１ドメインのＣ末端において１個又は複数のシステイン残基を有するＦｄ’フラグメント；（ｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインを有するＦｖフラグメント；（ｖｉ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント；（ｖｉｉ）単離されたＣＤＲ領域；（ｖｉｉｉ）Ｆ（ａｂ’）₂フラグメント（ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結されている２個のＦａｂ’フラグメントを含む二価フラグメント）；（ｉｘ）単鎖抗体分子（例えば、単鎖Ｆｖ；ｓｃＦｖ）；（ｘ）同じポリペプチド鎖において軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続している重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む２個の抗原結合部位を有する「ダイアボディ」；（ｘｉ）相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に、１対の抗原結合領域を形成する１対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む「直鎖状抗体」が含まれる。一部の実施形態では、「抗原結合部位」は、一般に、抗原結合機能をＶドメインに与えるために必要とされる少なくとも超可変性領域及びフレームワーク領域を含む分子を指す。抗原結合部位は、本明細書に記載される方法において、抗体又は抗体フラグメント（例えば、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）₂又はｓｃＦｖ）の形態であり得る。特定の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、抗体フラグメントである。

一部の実施形態では、用語「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」又は「単鎖」抗体は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体フラグメントを指すことができ、これらのドメインは、一本鎖ポリペプチド中に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のための望ましい構造を形成することを可能にするＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＯＦ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。

本明細書において使用する場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、微量で存在し得る可能な天然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、高度に特異的であり、単一の抗原部位又は抗原上の決定基を標的とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体によって汚染されずに合成され得る点で有利である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ方法論によって調製され得る。モノクローナル抗体は、分子エンジニアリング技術を使用してもファージ抗体ライブラリーから単離され得る。本開示のモノクローナル抗体は、組換えＤＮＡ方法によって生じ得、本明細書で開示されるように「組換え抗体」又は「組換えモノクローナル抗体」と称されることがある。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、抗体の単一の種であり、ここで、全ての抗体産生細胞が単一のＢリンパ球細胞系に由来するため、全ての抗体分子が同じエピトープを認識する。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を生じさせるための方法は、一般に、ポリクローナル抗体を調製するためのものと同じラインに沿って開始する。他の実施形態では、げっ歯類、例えばマウス及びラットは、モノクローナル抗体を生じさせることにおいて使用される。特定の実施形態では、ウサギ、ヒツジ又はカエル細胞は、モノクローナル抗体体を生じさせることにおいて使用される。ラットの使用は、公知であり、特定の利点を提供し得る。マウス、例えばＢＡＬＢ／ｃマウスは、日常的に使用され、一般に、高い百分率の安定な融合物を与える。本開示のさらに他の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。本開示の特定の実施形態では、抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。好ましい実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。

他の実施形態では、組換え抗体フラグメントは、当技術分野で公知の技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離され得る。例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７を参照されたい。組換え抗体フラグメントは、細菌における組換えによって生じる大きいファージ抗体ライブラリーに由来し得る（Ｓｂｌａｔｔｅｒｏ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，２０００，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １８：７５－８０；及び本明細書に記載の通り）。抗体フラグメントのＶＨ及びＶＬ構成要素（すなわちｓｃＦｖ）をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野において公知の方法を使用して組換え全長免疫グロブリンを生じさせるために使用され得る（例えば、Ｐｅｒｓｉｃ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｇｅｎｅ １８７：９－１８を参照されたい）。

「単離された抗体」は、その既存の環境の構成要素から同定され、分離され、且つ／又は回収されたものである。汚染物質成分は、抗体についての治療上の使用を妨げる材料であり、酵素、ホルモン及び他のタンパク性又は非タンパク性溶質を含み得る。

本明細書において使用する場合、「ヒト抗体」は、ヒトによって生成される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を持つ抗体を指す。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で公知の様々な技術を使用して生成することができる。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してこのような抗体を生成するように改変されているが、その内因性遺伝子座が障害されているトランスジェニック動物に、抗原を投与することによって調製することができる。非ヒト、例えばげっ歯類抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する最小配列を含有するキメラ抗体である。本明細書において使用する場合、「キメラ抗体」は、一次抗体からの可変ドメイン及び二次抗体からの定常ドメインを有する抗体であり、（ｉ）一次抗体及び二次抗体は、異なる種からのものである（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５）か、又は（ｉｉ）一次抗体及び二次抗体は、異なるアイソタイプ、例えばＩｇＧ１抗体からの可変ドメイン及びＩｇＧ４抗体）からの定常ドメインからのものである。一部の実施形態では、可変ドメインは、非ヒト抗体、例えばマウス抗体（「親抗体」）から得られ、定常ドメイン配列は、ヒト抗体から得られる。他の実施形態では、可変ドメインは、マウス抗体からのヒト化可変ドメイン及びヒト抗体の定常ドメインである。大部分は、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、ここで、レシピエントの超可変領域からの残基は、望ましい抗体特異性、親和性及び性能を有する、非ヒト種（ドナー抗体）、例えばマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類の超可変領域からの残基で置き換えられている。場合により、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体において見出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能をさらに洗練させるために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１個、典型的には、２個の可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変性ループの全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンの超可変性ループに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部も含む。

「親和性成熟」抗体は、それらの変化を有さない親抗体と比較して、抗原への抗体の親和性における改善をもたらす、その１つ又は複数の超可変領域において１つ又は複数の変化を有するものである。一部の実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原へのマイクロモル親和性を有することができる。他の実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原へのナノモル親和性又はさらにピコモル親和性を有することができる。親和性成熟抗体は、当技術分野において公知の手順によって生成される。

「遮断」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物活性を阻害又は低減させるものである。一部の実施形態では、遮断抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を実質的に又は完全に阻害する。「アゴニスト抗体」は、本明細書において使用する場合、目的のポリペプチドの機能活性の少なくとも１つを模倣する抗体である。本明細書において使用する場合、用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、タンパク質阻害剤、例えばアンタゴニスト、相互作用に関して、阻害剤の非存在下でのタンパク質の活性又は機能に対して、タンパク質の活性又は機能に悪影響を及ぼすこと、例えば減少させることを意味する。一部の実施形態では、阻害は、疾患又は疾患の症状の低減を指す。他の実施形態では、阻害は、シグナル変換経路又はシグナル伝達経路の活性の低減を指す。このように、阻害は、刺激を少なくとも一部は、部分的に若しくは完全に遮断するか、活性化を減少、防止若しくは遅延させるか、又はシグナル伝達、若しくは酵素活性、若しくはタンパク質の量を不活性化、脱感作若しくは下方制御することを含む。

「結合親和性」は、一般に、分子の単一の結合部位、例えば抗体及びその結合パートナー、例えば抗原間の非共有結合性相互作用の合計の強度を指す。他に示さない限り、本明細書において使用する場合、「結合親和性」は、結合ペアのメンバー、例えば抗体及び抗原間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。そのパートナーＹへの分子Ｘの親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されるものを含む、当技術分野において公知の一般の方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に、抗原をゆっくりと結合し、容易に分離する傾向がある一方、高親和性抗体は、一般に、抗原をより速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する種々の方法は、当技術分野において公知であり、これらのいずれかを本開示の目的のために使用することができる。「エピトープ」は、一般に、抗体の抗原結合部位によって結合される抗原のその部分を指す。一部の実施形態では、エピトープは、抗原結合部位を形成する抗体ＣＤＲの超可変性ループが、一次タンパク質構造において見られるようにアミノ酸の配列に結合するという意味で「直線状」であり得る。他の実施形態では、エピトープは、「立体構造エピトープ」、すなわちＣＤＲの超可変性ループが、タンパク質三次又は四次構造において提示されている残基に結合しているものである。

上記の組成物及び方法の一部の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、抗体である。他の実施形態では、抗体は、これらに限定されないが、３Ｆ８、アバゴボマブ、アバタセプト、アブシキマブ、アビツズマブ、アブレゼキマブ、アブリルマブ、アクリツモマブ、アクトクスマブ、アビツズマブ、アダリムマブ－ａｄｂｍ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、アダリムマブ－ｂｗｗｂ、アデカツムマブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ＡＬＤ５１８、アレファセプト、アレムツズマブ、アリロクマブ、ペンテト酸アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトックス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アプルツマブイキサドチン、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトキスマブ、アチヌマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ブロソズマブ、ベゲロマブ、ベランタマブマホドチン、ベラタセプト、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルメキマブ、ベルサンリマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、ベズロトキスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、ｃＢＲ９６－ドキソルビシン免疫複合体、セデリズマブ、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シルムツズマブ、シタツズマブボガトックス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、ＣＲ６２６１、クリザンリズマブ、クロテズマブ、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニロイキンディフチトクス、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドスタルリマブ、ドロジツマブ、ＤＳ－８２０１、ズリゴツマブ、デュピルマブ、ズルバルマブ、ズシギツマブ、ズボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エポエチン－アルファ、エポエチン－アルファ－ｅｐｂｘ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタネルセプト、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エキスビビルマブ、第ＶＩＩＩ因子Ｆｃ融合タンパク質、第ＩＸ因子Ｆｃ融合タンパク質、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィバツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィルグラスチム、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、ホントリズマブ、ホラルマブ、ホラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギムシルマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イラダツズマブベドチン、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インズサツマブベドチン、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ－ａｂｄａ、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ、インフリキシマブ－ｑｂｔｘ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、イオマブ－Ｂ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ラジラツズマブベドチン、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラプリツキシマブエムタンシン、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブアマドチン、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトキス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトックス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナラツキシマブエムタンシン、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オンブルタマブ、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペグフィルグラスチム－ｊｍｄｂ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レラトリマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロナセプト、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ、リツキシマブ－ｐｖｖｒ、リババズマブペゴル、リババズマブペゴル、ロバツムマブ、Ｒｍａｂ、ロレズマブ、ロミルキマブ、ロミプロスチム、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブテシリン、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サムロタマブベドチン、サペリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ（ＳＡ２３７）、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セトルスマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルトラツマブベドチン、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトキスマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトキス、タレキスツマブ、タボリマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトキス、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ、チシリムマブ、チルドラキズマブ、チガツズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チラゴツマブ、チスレリズマブ、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトキスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ａｎｎｓ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、トラスツズマブ－ｄｔｔｂ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ－ｐｋｒｂ、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブタリリン、バナリマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、キセンツズマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ（ＩＭＡＢ３６２、クラウジキシマブ）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト又はゾリモマブアリトキスを含む。

上記の組成物及び方法の他の実施形態では、抗体は、モノクローナルである。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、これらに限定されないが、３Ｆ８、８Ｈ９、アバタセプト、アバゴボマブ、アブシキマブ、アビツズマブ、アダリムマブ－ａｄｂｍ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、アダリムマブ－ｂｗｗｂ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アビツズマブ、アブレゼキマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ＡＬＤ５１８、アレファセプト、アレムツズマブ、アリロクマブ、ペンテト酸アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトックス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８）アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトキスマブ、アチヌマブ、アトリズマブ（トシリズマブ）、アトロリムマブ、アベルマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、ＢＣＤ－１００、ブロソズマブ、ベゲロマブ、ベラタセプト、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルメキマブ、ベルサンリマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベズロトキスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、セデリズマブ、セミプリマブ、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シルムツズマブ、Ｃｈ．１４．１８、シタツズマブボガトックス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、ＣＲ６２６１、クリザンリズマブ、クロテズマブ、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニロイキンディフチトクス、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドスタルリマブ、ドロジツマブ、ズリゴツマブ、デュピルマブ、ズルバルマブ、ズシギツマブ、ズボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エポエチン－アルファ、エポエチン－アルファ－ｅｐｂｘ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタネルセプト、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エキスビビルマブ、第ＶＩＩＩ因子Ｆｃ融合タンパク質、第ＩＸ因子Ｆｃ融合タンパク質、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィバツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィルグラスチム、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、ホントリズマブ、ホラルマブ、ホラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギムシルマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インズサツマブベドチン、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ－ａｂｄａ、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ、インフリキシマブ－ｑｂｔｘ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトキス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトックス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オンブルタマブ、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペグフィルグラスチム－ｊｍｄｂ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、テツロマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レラトリマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロナセプト、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ－ｒｚａａ、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ、リツキシマブ－ｐｖｖｒ、ロバツムマブ、Ｒｍａｂ、ロレズマブ、ロミルキマブ、ロミプロスチム、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ（ＳＡ２３７）、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セトルスマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトキスマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトキス、タレキスツマブ、タボリマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトキス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ（リロトマブ）、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ、チシリムマブ（トレメリムマブ）、チルドラキズマブ、チガツズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チラゴツマブ、チスレリズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ（アトリズマブ）、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトキスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ａｎｎｓ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、トラスツズマブ－ｄｔｔｂ、トラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブ－ｐｋｒｂ、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バナリマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、キセンツズマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ（ＩＭＡＢ３６２、クラウジキシマブ）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾリモマブアリトキス又はヒト患者からの試料中の対応する抗薬物抗体を含む。好ましい実施形態では、モノクローナル抗体は、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ又はリツキシマブ－ｐｖｖｒである。

一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、バイオシミラーである。他の実施形態では、バイオシミラーには、これらに限定されないが、アダリムマブ－ａｄｂｍ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、アダリムマブ－ｂｗｗｂ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、エポエチンアルファ－ｅｐｂｘ、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、インフリキシマブ－ａｂｄａ、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ、インフリキシマブ－ｑｂｔｘ、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、ペグフィルグラスチム－ｊｍｄｂ、ペグフィルグラスチム－ｂｍｅｚ、リサンキズマブ－ｒｚａａ、リツキシマブ－ａｂｂｓ、リツキシマブ－ｐｖｖｒ、トラスツズマブ－ａｎｎｓ、トラスツズマブ－ｄｔｔｂ、トラスツズマブ－ｐｋｒｂ又はトラスツズマブ－ｄｋｓｔが含まれる。特定の実施形態では、活性バイオシミラー物質は、アダリムマブ、ベバシズマブ、エノキサパリンナトリウム、エポエチンアルファ、エポエチンゼータ、エタネルセプト、フィルグラスチム、ホリトロピンアルファ、インフリキシマブ、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、ペグフィルグラスチム、リサンキズマブ、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ、リツキシマブ－ｐｖｖｒ、ソマトロピン、テリパラチド又はトラスツズマブである。好ましい実施形態では、バイオシミラーは、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ又はリツキシマブ－ｐｖｖｒである。

他の実施形態では、ターゲティング部分は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体フラグメント、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定基部分を含む融合タンパク質又は抗原認識部位を含む他の改変された免疫グロブリン分子からの抗体である。

本明細書において提供されるのは、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、癌の処置を、それを必要とする対象において行うための組成物及び方法であり、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書において提供されるのは、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の処置を、それを必要とする対象において行うための方法であり、それぞれの粒子は、リツキシマブを含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。

用語「処置する」、又は「処置すること」、又は「処置」は、一般に、治療的処置及び予防策又は予防措置の両方、例えば疾患又は状態を処置、予防、逆転及び／又は下方制御することを指す。本明細書において使用する場合、「処置する」又は「処置すること」は、治療用生物学的作用剤、例えば本開示の抗体又はその抗原結合性フラグメントのいずれかを含有する組成物を、生物学的作用剤が治療活性又は予防活性を有する、１つ若しくは複数の病徴を有するか、又は疾患を有することが疑われる対象に内部的に又は外部的に投与することを意味する。典型的には、治療用生物学的作用剤は、任意の臨床的に測定可能な程度でこのような症状の退行を誘発するか、又はこのような症状の進行を阻害することにより、処置された対象又は集団における１つ又は複数の病徴を緩和するのに有効な量で投与される。任意の特定の病徴を緩和するのに有効な治療用生物学的作用剤の量は、対象又は患者の病態、年齢及び体重並びに対象又は患者において望ましい応答を誘発する治療用生物学的作用剤の能力などの要因に従って変化し得る。病徴が緩和されたかどうかは、典型的には、症状の重症度又は進行状況を評価するために医師又は他の熟練した医療提供者によって使用される任意の臨床的測定によって評価することができる。この用語は、障害と関連する症状の発生の延期及び／又はこのような障害の症状の重症度における低減をさらに含む。これらの用語は、存在する制御されない又は望ましくない症状を改善すること、さらなる症状を予防すること及びこのような症状の基礎的原因を改善又は予防することをさらに含む。このように、これらの用語は、有益な結果が、障害、疾患若しくは症状を有するか、又はこのような障害、疾患若しくは症状を発生させる可能性を有するヒト又は動物対象に与えられていることを示す。本明細書において使用する場合、「処置」は、ヒト又は獣医学の対象に適用されるように、治療的処置及び診断用途を指す。「処置」は、ヒト又は獣医学の対象に適用されるように、ヒト又は動物対象への治療用生物学的作用剤、例えば本開示の抗体又は抗原結合性フラグメントの接触を包含する。癌のための処置を必要とする対象は、良性、前癌性又は非転移性腫瘍を既に有するもの及び癌の出現又は再発を予防するものを含む。一部の実施形態では、処置すること又は処置の目的又は結果は、癌細胞の数を低減させ；原発性腫瘍のサイズを低減させ；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわちある程度遅くし、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわちある程度遅くし、好ましくは停止させ）；腫瘍成長をある程度阻害し；且つ／又は障害と関連する症状の１つ若しくは複数をある程度軽減することであり得る。一部の実施形態では、処置の有効性は、生存の期間、疾患の進行までの時間、応答割合（ＲＲ）、応答の期間及び／又は生活の質を評価することによって測定することができる。組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、典型的には、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。組成物中の治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０単位活量、約０．７５～約１．０単位活量又は約０．９～約１．０単位活量を有し得る。活量は、粒子形成前の同じ治療用生物学的作用剤に対して測定される。好ましい実施形態では、治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。用語「予防する」、又は「予防すること」、又は「予防」は、本明細書において使用するように、対象に医薬有効量の本開示による組成物を投与することを含む、疾患又は状態の開始の阻害又は遅延を、それを必要とする対象において行う任意の作用を指す。本開示の特定の実施形態では、疾患又は状態を患っている対象を「処置する」には、これらに限定されないが、（ｉ）疾患若しくは状態の進行を減速、停止若しくは逆転すること、（ｉｉ）疾患若しくは状態の症状の進行を減速、停止若しくは逆転すること、（ｉｉｉ）疾患若しくは状態の再発の可能性を低減させること、及び／又は（ｉｖ）疾患若しくは状態の症状が再発する可能性を低減させることが含まれる。

「前癌性」又は「前腫瘍形成」は、一般に、典型的には癌に先行するか又は癌に発展する状態又は成長を指す。「前癌性」成長は、異常な細胞周期調節、増殖又は分化によって特性決定される細胞を有し得、これは、細胞周期のマーカーによって決定することができる。

癌の例には、これらに限定されないが、芽細胞腫（髄芽細胞腫及び網膜芽細胞腫を含む）、肉腫（脂肪肉腫及び滑膜細胞肉腫を含む）、神経内分泌腫瘍（カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ及び島細胞癌を含む）、中皮腫、神経鞘腫（聴神経腫を含む）、髄膜腫、腺癌、黒色腫、白血病又はリンパ性悪性腫瘍、小細胞肺癌（ＳＧＬＧ）、非小細胞肺癌（ＮＳＧＬＧ）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含めた肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含めた胃の癌又は胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌（転移性乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓の癌又は腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、睾丸癌、食道癌、胆管の腫瘍並びに頭頸部癌が含まれる。

一部の実施形態では、「～と関連する状態又は症状」は、癌の結果として生じるか、癌に先行して生じるか、又は癌から生じる任意の病態であり得る。例えば、癌が皮膚癌である場合、状態又は関連性のある症状は、微生物感染であり得る。癌が二次性腫瘍である場合、状態又は症状は、腫瘍転移を有する関連性のある器官の臓器機能障害に関し得る。他の実施形態では、本明細書に記載される処置の方法は、個体における癌と関連する個体における状態又は症状の最小化又は処置のためのものである。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。

本明細書に記載される組成物及び方法で処置することができる癌の非限定的例には、これらに限定されないが、胃腸管の腫瘍（結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、結腸直腸癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸腺腫、遺伝性非ポリポーシス１型、遺伝性非ポリポーシス２型、遺伝性非ポリポーシス３型、遺伝性非ポリポーシス６型；結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス７型、小腸及び／若しくは大腸癌、食道癌、食道癌を伴う胼胝形成、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵臓癌、膵内分泌腫瘍）、子宮内膜癌、隆起性皮膚線維肉腫、胆嚢癌、胆管腫瘍、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓癌（例えば、ウイルムス腫瘍２型若しくは１型）、肝臓癌（例えば、肝芽腫、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ））、膀胱癌、胎児性横紋筋肉腫、生殖細胞腫瘍、絨毛性腫瘍、睾丸生殖細胞腫瘍、卵巣、子宮、上皮性卵巣の未熟奇形腫、仙尾部腫瘍、絨毛癌、胎盤部絨毛性腫瘍、上皮性成人腫瘍、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣性索腫瘍、子宮頸癌、子宮頸部癌、小細胞及び非小細胞肺癌、鼻咽腔、乳癌（例えば、乳管癌、浸潤性乳管内癌、散発性；乳癌、乳癌に対する易罹患性、４型乳癌、乳癌－１、乳癌－３；乳房－卵巣癌）、扁平上皮細胞癌（例えば、頭頸部における）、神経原性腫瘍、星状細胞腫、神経節芽腫、神経芽細胞腫、リンパ腫（例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞、バーキット、皮膚Ｔ細胞、組織球性、リンパ芽球性、Ｔ細胞、胸腺、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫）、神経膠腫、腺癌、副腎腫瘍、遺伝性副腎皮質癌、脳の悪性腫瘍（腫瘍）、様々な他の癌腫（例えば、気管支原性大細胞、腺管、悪性腹水、エールリッヒ・レトレ腹水、類表皮、大細胞、ルイス肺、髄様、粘膜表皮性、燕麦細胞、小細胞、紡錘細胞、棘細胞、移行細胞、未分化、癌肉腫、絨毛癌、嚢胞腺癌）、上衣芽細胞腫、上皮腫、赤白血病（例えば、フレンド、リンパ芽球）、線維肉腫、巨細胞腫、グリア腫瘍、神経膠芽腫（例えば、多形、星状細胞腫）、神経膠腫、肝細胞腫、ヘテロハイブリドーマ、ヘテロ骨髄腫、組織球腫、ハイブリドーマ（例えば、Ｂ細胞）、副腎腫、インスリノーマ、膵島腫瘍、角化腫、上皮様平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血病（例えば、急性リンパ性、急性リンパ芽球性、急性リンパ芽球性プレＢ細胞、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性巨核芽球性、単球性、急性骨髄性（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）、急性骨髄性（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ）、好酸球増加を伴う急性骨髄性、Ｂ細胞、好塩基球性、慢性骨髄性、慢性、Ｂ細胞、好酸球性、フレンド、顆粒球性若しくは骨髄球性、毛様細胞、リンパ球性、巨核芽球性、単球性、単球性－マクロファージ、骨髄芽球性、骨髄性、骨髄単球性、形質細胞、プレＢ細胞、前骨髄球性、亜急性、Ｔ細胞、リンパ系新生物、骨髄性悪性腫瘍の素因、急性非リンパ性白血病）、リンパ肉腫、黒色腫、乳房腫瘍、肥満細胞腫、髄芽細胞腫、中皮腫、転移性腫瘍、単球腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、腎芽細胞腫、神経組織グリア腫瘍、神経組織神経細胞腫瘍、神経鞘腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、骨軟骨腫、骨骨髄腫、骨肉腫（例えば、ユーイング）、骨粗鬆症、骨転移、乳頭腫、移行細胞、褐色細胞腫、下垂体腫瘍（浸潤性）、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫（例えば、ユーイング、組織球性細胞、イエンセン、骨原性、細網細胞）、神経鞘腫、皮下腫瘍、奇形癌（例えば、多能性）、奇形腫、精巣腫瘍、胸腺腫及び毛包上皮腫、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、線維肉腫、多形神経膠芽腫；多発性グロームス腫瘍、リー・フラウメニ症候群、脂肪肉腫、リンチ癌家族性症候群ＩＩ型、男性生殖細胞腫瘍、肥満細胞白血病、髄様甲状腺、多発性髄膜腫、内分泌腫瘍症、粘液肉腫、傍神経節腫、家族性非クロム親和性、毛母腫、乳頭状、家族性及び散発性、ラブドイド素因症候群、家族性、ラブドイド腫瘍、軟部組織肉腫又は神経膠芽腫を伴うターコット症候群を含むが、これらに限定されない任意の固形若しくは非固形癌及び／又は癌転移が含まれる。

本開示のいくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される組成物及び方法は、処置に適した抗癌剤をさらに含み、これらに限定されないが、化学療法、生物学的療法、光線力学療法、栄養療法、近接照射療法、免疫療法又は細胞治療が含まれる。一部の実施形態では、抗癌剤は、癌細胞を死滅させ得る（細胞毒性剤）。他の実施形態では、抗癌剤は、癌細胞が増殖することを防止し得る（細胞増殖抑制剤）。

一部の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法は、少なくとも１種の薬学的に許容される細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤をさらに含む。他の実施形態では、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤は、これらに限定されないが、酢酸アビラテロン、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（ドキソルビシン塩酸塩）、Ａｄｒｕｃｉｌ（フルオロウラシル）、アファチニブジマレエート、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（エベロリムス）、アルデスロイキン、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｌｏｘｉ（パロノセトロン塩酸塩）、Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（クロランブシル）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ（クロランブシル）、アミノレブリン酸、アナストロゾール、アプレピタント、Ａｒｅｄｉａ（パミドロン酸二ナトリウム）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、Ａｒｒａｎｏｎ（ネララビン）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ黒脚病菌（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、アキシチニブ、アザシチジン、Ｂｅｃｅｎｕｍ（カルムスチン）、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（ベリノスタット）、ベリノスタット、ベンダムスチン塩酸塩、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ（カルムスチン）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、Ｂｏｓｕｌｉｆ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（ブスルファン）、カバジタキセル、カボザンチニブ－Ｓ－マレート、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、カルボプラチン、カルボプラチン－ＴＡＸＯＬ、カーフィルゾミブ、Ｃａｒｍｕｂｒｉｓ（カルムスチン）、カルムスチン、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、ＣｅｅＮＵ（ロムスチン）、セリチニブ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（ダウノルビシン塩酸塩）、クロランブシル、クロランブシル－プレドニゾン、シスプラチン、Ｃｌａｆｅｎ（シクロホスファミド）、クロファラビン、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（クロファラビン）、Ｃｌｏｌａｒ（クロファラビン）、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（カボザンチニブ－Ｓ－マレート）、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（ダクチノマイシン）、クリゾチニブ、シクロホスファミド、Ｃｙｆｏｓ（イホスファミド）、シタラビン、Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（シタラビン）、Ｃｙｔｏｘａｎ（シクロホスファミド）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、Ｄａｃｏｇｅｎ（デシタビン）、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンディフチトクス、デキスラゾキサン塩酸塩、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）、Ｅｌｉｔｅｋ（ラスブリカーゼ）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（エピルビシン塩酸塩）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）、エルトロンボパグオラミン、Ｅｍｅｎｄ（アプレピタント）、エンザルタミド、エピルビシン塩酸塩、メシル酸エリブリン、Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（ビスモデギブ）、エルロチニブ塩酸塩、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（アスパラギナーゼ黒脚病菌（Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（ラロキシフェン塩酸塩）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（トレミフェン）、Ｆａｒｙｄａｋ（パノビノスタット）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、フィルグラスチム、Ｆｌｕｄａｒａ（リン酸フルダラビン）、リン酸フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキサート）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキサート）、フォルフィリノックス、ＦＯＬＦＯＸ、Ｆｏｌｏｔｙｎ（プララトレキサート）、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン塩酸塩、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブジマレエート）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（メシル酸イマチニブ）、Ｇｌｉａｄｅｌ（カルムスチンインプラント）、グルカルピダーゼ、ゴセレリン酢酸塩、Ｈａｌａｖｅｎ（エリブリンメシレート）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、Ｉｂｒａｎｃｅ（パルボシクリブ）、イブルチニブ、Ｉｃｌｕｓｉｇ（ポナチニブ塩酸塩）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（イダルビシン塩酸塩）、イダルビシン塩酸塩、イデラリシブ、Ｉｆｅｘ（イホスファミド）、イホスファミド、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｕｍ（イホスファミド）、メシル酸イマチニブ、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（イブルチニブ）、Ｉｎｌｙｔａ（アキシチニブ）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、イリノテカン塩酸塩、Ｉｓｔｏｄａｘ（ロミデプシン）、イキサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（イキサベピロン）、Ｊａｋａｆｉ（リン酸ルキソリチニブ）、Ｊｅｖｔａｎａ（カバジタキセル）、ケオキシフェン（ラロキシフェン塩酸塩）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（カーフィルゾミブ）、ランレオチド酢酸塩、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レンバチニブメシレート、Ｌｅｎｖｉｍａ（レンバチニブメシレート）、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（クロランブシル）、酢酸ロイプロリド、Ｌｅｖｕｌａｎ（アミノレブリン酸）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（クロランブシル）、ロムスチン、Ｌｕｐｒｏｎ（酢酸ロイプロリド）、Ｌｙｎｐａｒｚａ（オラパリブ）、Ｍａｒｑｉｂｏ（硫酸ビンクリスチンリポソーム）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（プロカルバジン塩酸塩）、メクロレタミン塩酸塩、Ｍｅｇａｃｅ（酢酸メゲストロール）、酢酸メゲストロール、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（トラメチニブ）、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（メスナ）、Ｍｅｔｈａｚｏｌａｓｔｏｎｅ（テモゾロミド）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ－ＡＱ（メトトレキサート）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、Ｍｏｚｏｂｉｌ（プレリキサホル）、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（メクロレタミン塩酸塩）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシンＣ）、Ｍｙｌｅｒａｎ（ブスルファン）、Ｍｙｌｏｓａｒ（アザシチジン）、ナベルビン（酒石酸ビノレルビン）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）、Ｎｅｘａｖａｒ（ソラフェニブトシレート）、ニロチニブ、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェンクエン酸塩）、Ｎｐｌａｔｅ（ロミプロスチム）、オラパリブ、オマセタキシンメペサクシネート、Ｏｎｔａｋ（デニロイキンディフチトクス）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パノビノスタット、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、パゾパニブ塩酸塩、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ（シスプラチン）、プレリキサホル、ポマリドマイド、Ｐｏｍａｌｙｓｔ（ポマリドマイド）、ポナチニブ塩酸塩、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、Ｐｒｏｍａｃｔａ（エルトロンボパグオラミン）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（メルカプトプリン）、Ｐｕｒｉｘａｎ（メルカプトプリン）、ラジウム２２３ジクロリド、ラロキシフェン塩酸塩、レゴラフェニブ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（レナリドミド）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（メトトレキサート）、ロミデプシン、ロミプロスチム、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、リン酸ルキソリチニブ、ソラフェニブトシレート、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、Ｓｔｉｖａｒｇａ（レゴラフェニブ）、スニチニブリンゴ酸塩、Ｓｕｔｅｎｔ（スニチニブリンゴ酸塩）、Ｓｙｎｏｖｉｒ（サリドマイド）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（オマセタキシンメペサクシネート）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（ダブラフェニブ）、タモキシフェンクエン酸塩、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ（シタラビン）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、ターグレチン（ベキサロテン）、Ｔａｓｉｇｎａ（ニロチニブ）、Ｔａｘｏｌ（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ドセタキセル）、Ｔｅｍｏｄａｒ（テモゾロミド）、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（サリドマイド）、チオテパ、Ｔｏｐｏｓａｒ（エトポシド）、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（テムシロリムス）、Ｔｏｔｅｃｔ（デキスラゾキサン塩酸塩）、トラメチニブ、Ｔｒｅａｎｄａ（ベンダムスチン塩酸塩）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（三酸化ヒ素）、Ｔｙｋｅｒｂ（ラパチニブジトシレート）、バンデタニブ、Ｖｅｌｂａｎ（硫酸ビンブラスチン）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｖｅｌｓａｒ（硫酸ビンブラスチン）、ベムラフェニブ、ＶｅＰｅｓｉｄ（エトポシド）、Ｖｉａｄｕｒ（酢酸ロイプロリド）、Ｖｉｄａｚａ（アザシチジン）、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（硫酸ビンクリスチン）、硫酸ビンクリスチン、酒石酸ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（ロイコボリンカルシウム）、Ｘａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）、Ｘｅｌｏｄａ（カペシタビン）、Ｘｏｆｉｇｏ（ラジウム２２３ジクロリド）、Ｘｔａｎｄｉ（エンザルタミド）、Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ－アフリベルセプト）、Ｚｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デキスラゾキサン塩酸塩）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、Ｚｏｌａｄｅｘ（ゴセレリン酢酸塩）、ゾレドロン酸、Ｚｏｌｉｎｚａ（ボリノスタット）、Ｚｏｍｅｔａ（ゾレドロン酸）、Ｚｙｄｅｌｉｇ（イデラリシブ）、Ｚｙｋａｄｉａ（セリチニブ）、Ｚｙｔｉｇａ（酢酸アビラテロン）又はこれらの組合せを含む。好ましい実施形態では、癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。

本明細書に記載のように、ＣＤ２０（Ｂｐ３５としても公知である）は、初期プレＢ細胞発生中に発現し、血漿細胞分化まで存続するＢリンパ球に限られた分化抗原である。この抗原は、悪性Ｂ細胞、すなわち衰えない増殖がＢ細胞リンパ腫をもたらし得るＢ細胞の表面上に非常に高密度で発現しているため、ＣＤ２０は、Ｂ細胞リンパ腫についての有用な標的であり得る。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、再発性及び従前に処理された低悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）における使用のために抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））の治療上の使用について承認している。リツキシマブは、Ｂ細胞上のＣＤ２０抗原への結合によって作用し、それにより補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）及び抗体依存性細胞が媒介する細胞毒性（ＡＤＣＣ）が関与すると思われる機序により、Ｂ細胞の溶解がもたらされる。特定の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、抗体である。好ましい実施形態では、抗体は、抗ＣＤ２０抗体である。

一部の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、免疫療法である。他の実施形態では、免疫療法は、抗ＣＤ２０抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。本明細書に記載される組成物及び方法の好ましい実施形態では、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の処置であって、それを必要とする対象における処置に有用であり得、それぞれの粒子は、リツキシマブを含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。本明細書に記載のように、ＣＤ２０抗原を結合することができる任意の抗体は、本開示の方法において使用され得る。ＣＤ２０抗原を結合する抗体は、例えば、Ｃ２Ｂ８（リツキシマブ；ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））（参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，７３６，１３７号明細書）；Ｙ２Ｂ８と表されるイットリウム－［９０］標識２１３８マウス抗体（参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，７３６，１３７号明細書）；１３１１－Ｂ１抗体を生じさせるために１３１１で任意選択で標識されたマウスＩｇＧ２ａ１３１（ＢＥＸＸＡＲＴＭ（登録商標））（参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，５９５，７２１号明細書）；マウスモノクローナル抗体１Ｆ５（Ｐｒｅｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ６９（２）：５８４－５９１（１９８７））；キメラ２Ｈ７抗体（参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，６７７，１８０号明細書）；及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｔｙｐｉｎｇ Ｗｏｒｋｓｈｏｐから入手可能なモノクローナル抗体Ｌ２７、Ｇ２８－２、９３－１１３３、Ｂ－－Ｃｌ又はＮＵ－－Ｂ２（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ＴｙｐｉｎｇＩＩＩ（ＭｃＭｉｃｈａｅｌ，Ｅｄ．，ｐ．４４０，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８７））を含む。

本開示の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。リツキシマブは、遺伝子操作されたキメラのマウス／ヒトモノクローナル抗体である。リツキシマブは、マウス軽鎖及び重鎖可変領域配列並びにヒト定常領域配列を含有するＩｇＧ、カッパ免疫グロブリンである。リツキシマブは、概ね８．０ｎＭのＣＤ２０抗原についての結合親和性を有し、例えばＧｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）から市販されている。

他の実施形態では、本開示において使用される抗ＣＤ２０抗体は、標準治療である化学療法剤／組合せ、例えばシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの組合せからなるレジメンであるＣＨＯＰ化学療法レジメンと共に投与され得る。リツキシマブは、特定のタイプのリンパ腫の処置のためのＣＨＯＰ化学療法と組み合わせて承認されており、この組合せは、ＲＣＨＯＰ化学療法として知られてきた。特定の実施形態では、組成物は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はプレドニゾロンの少なくとも１つをさらに含む。

特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、腫瘍細胞に結合する抗体、例えば細胞表面受容体又は腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体である。癌療法のための有効な細胞の標的を発見する試みにおいて、当業者は、１つ若しくは複数の正常な非癌性細胞上と比較して、１つ若しくは複数の特定のタイプの癌細胞の表面上に特異的に発現する膜貫通ポリペプチド又は他の腫瘍関連ポリペプチドを同定することを探究してきた。多くの場合、このような腫瘍関連ポリペプチドは、非癌性細胞の表面と比較して、癌細胞の表面上により大量に発現している。このような細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原は、当技術分野において公知であり、当技術分野において公知の方法及び情報を使用して、抗体の産生における使用のために調製することができる。

本明細書に記載される抗体が標的とし得る細胞表面受容体及びＴＡＡの典型的な例には、これらに限定されないが、国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）の核酸及びタンパク質配列同定規約において列挙されている様々な受容体及びＴＡＡが含まれる。任意の列挙された細胞表面受容体及びＴＡＡに対応する核酸及びタンパク質配列は、公共データベース、例えばＧｅｎＢａｎｋにおいて入手可能であり、当技術分野において公知である。

本明細書において提供されるのは、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、炎症性疾患及び／又は疼痛状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法でもあり、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、方法は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。また他の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、これらに限定されないが、サリチレート、インドメタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダプ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレナゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコフェン、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、フェナセチン、サリジファミド、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、薬学的に許容されるその塩又はこれらの混合物を含み得る。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、炎症性疾患又は状態は、これらに限定されないが、関節疾患、眼科疾患、網膜疾患、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、喘息、多発性硬化症、強皮症、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、重症筋無力症、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、慢性骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、虫垂炎、膵炎又は胆嚢炎を含む。

他の実施形態では、炎症性疾患又は状態は、関節疾患である。一部の実施形態では、関節疾患は、これらに限定されないが、骨関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、全身性若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、痛風、強直性脊椎炎又は若年性関節リウマチを含む。特定の実施形態では、対象は、炎症状態を有するとして従前に診断されている。

一部の実施形態では、本明細書において提供する方法は、炎症、疼痛又は発熱の低減を、それを必要とする対象において行う方法である。他の実施形態では、疼痛は、これらに限定されないが、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、心因性疼痛、突出痛、随伴痛、背痛、筋骨格系疼痛、術後痛、手術痛、内臓痛、関節痛、急性疼痛、炎症性疼痛又は慢性疼痛を含む。特定の実施形態では、低減される炎症は、対象の関節におけるものである。本明細書に記載の方法のいずれかのまた他の実施形態では、対象は、関節疾患を有する。

一部の実施形態では、炎症性及び／又は疼痛疾患又は状態には、これらに限定されないが、関節痛、筋骨格系疼痛、背痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、手術痛、術後痛、内臓痛、随伴痛、突出痛、心因性疼痛、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、シェーグレン病、組織移植片拒絶、喘息、多発性硬化症、強皮症、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、重症筋無力症、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、慢性骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、虫垂炎、膵炎又は胆嚢炎が含まれる。いくつかの例において、炎症状態は、関節疾患である。関節疾患の非限定的例は、骨関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、全身性若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、痛風、強直性脊椎炎又は若年性関節リウマチを含む。

他の実施形態では、炎症性及び／又は疼痛疾患又は状態は、慢性又は急性炎症過程である。特定の実施形態では、慢性又は急性炎症過程は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎又は敗血症であり得る。

一部の実施形態では、炎症性及び／又は疼痛疾患又は状態は、これらに限定されないが、代謝症候群又は疾患、潰瘍性大腸炎、クローン氏病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）又は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む。他の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、小腸クローン病（ＣＤＳＢ）、結腸クローン病（ＣＤＣ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。特定の実施形態では、代謝症候群又は疾患は、炎症、例えばＩＩ型糖尿病、肥満又は脂肪酸代謝障害を伴う。

他の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法は、免疫疾患、血液悪性腫瘍に続発する後天性低ガンマグロブリン血症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、ギランバレー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、炎症性ミオパチー、ランバート・イートン筋無力症候群、多巣性運動ニューロパチー、重症筋無力症、メルシュ・ヴォルトマン症候群、続発性低ガンマグロブリン血症、特異的抗体欠損症、急性播種性脳脊髄炎、自己免疫性溶血性貧血；瘢痕性類天疱瘡、エヴァンス症候群、胎児母体／新生児同種免疫性血小板減少症（ＦＭＡＩＴ／ＮＡＩＴ）、血球貪食症候群、高リスク同種造血性幹細胞移植、ＩｇＭ異常タンパク性ニューロパチー、腎臓移植、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、輸血後紫斑病、中毒性表皮壊死症／スティーブンスジョンソン症候群（ＴＥＮ／ＳＪＳ）、毒素ショック症候群、アルツハイマー病、多発性骨髄腫、敗血症；Ｂ細胞腫瘍、外傷又は細菌、ウイルス、真菌感染症を処置するのに有用である。

本明細書に記載の方法のいずれかの一部の実施形態では、免疫疾患は、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、先天性無ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリック症候群、重症複合型免疫不全症（ＳＣＩＤ）、原発性低ガンマグロブリン血症、抗体欠損症を伴う原発性免疫不全症、伴性劣性無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、乳児期低ガンマグロブリン血症又は抗体を伴わない傍腫瘍性小脳変性症である。

他の実施形態では、免疫疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患には、これらに限定されないが、多発性硬化症、強皮症、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、甲状腺炎、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性狼瘡、視神経脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性関節炎、移植片対宿主反応、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、悪性貧血、慢性活動性（ルポイド）肝炎、乾癬性関節炎又は神経皮膚炎が含まれる。

特定の実施形態では、免疫疾患は、低い抗体レベル、Ｔリンパ球の問題による白血球の損なわれた機能、Ｔリンパ球の問題、Ｂリンパ球の問題、白血球の死滅及び機能不全、異常な白血球運動又は異常な補体系によって分類することができる。他の実施形態では、感染症は、免疫疾患、すなわち分類不能型免疫不全症、選択的抗体欠損症、乳児期一過性低ガンマグロブリン血症、伴性劣性無ガンマグロブリン血症（ブルトン型無ガンマグロブリン血症）、慢性粘膜皮膚カンジダ症、ディジョージ異常、毛細血管拡張性運動失調症、重症複合型免疫不全症、ウィスコット・アルドリック症候群、Ｘ連鎖リンパ球増殖性症候群、ヒト免疫不全ウイルス、チェディアック・東症候群、白血球グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ミエロペルオキシダーゼ、高グロブリン血症Ｅ（ジョブ・バックルズ症候群）、白血球粘着欠陥、補体第３成分（Ｃ３）欠損症、補体第６成分（Ｃ６）欠損症、補体第７成分（Ｃ７）欠損症又は補体第８成分（Ｃ８）欠損症であり得る。

他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者に治療剤を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、治療剤は、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤又はコルチコステロイドである。また他の実施形態では、方法は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、サリチレート、インドメタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダプ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレナゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコフェン、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、フェナセチン、サリジファミド、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、薬学的に許容されるその塩又はこれらの混合物であり得る。

一部の実施形態では、方法は、神経芽細胞腫、肉腫、脳癌、転移性脳癌、卵巣癌、前立腺癌及び乳癌、リンパ腫、結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、結腸直腸癌、直腸結腸腫瘍、非小細胞肺癌、癌腫、血液癌、血液悪性腫瘍、血液腫瘍、胃腸癌、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、転移性癌、扁平上皮細胞癌、悪性腹水、胃癌、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮細胞癌、固形腫瘍、膵臓癌、骨転移、再発性多形神経膠芽腫、悪性黒色腫、黒色腫、多発性骨髄腫、ネクチン－４を発現している癌、慢性リンパ球性白血病、副腎皮質癌、非小細胞肺癌、Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞癌、急性骨髄性白血病、腎明細胞癌、腎細胞癌、胃腸腺癌、膵腫瘍、胃腸腺癌、膵腫瘍、胃癌、上咽頭癌、神経膠腫、急性リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、血小板凝集阻害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）大腸炎、関節リウマチ、プラーク乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、新生児溶血性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、高コレステロール血症、喘息、アレルギー性喘息、慢性喘息、重度のアレルギー性障害、アレルギー反応、炎症性病変、炎症、未熟児網膜症、血栓塞栓症、血栓症、腫瘍学／免疫の適応症、自己免疫疾患の処置、侵襲的カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）感染症、緑内障手術後の瘢痕の低減、白血球疾患、全身性強皮症、バチルス・アントラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）胞子、炭疽（予防及び処置）、免疫学的に媒介された炎症性障害、免疫不全疾患、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症、腫瘍壊死因子、心臓手術の副作用の低減、黄斑変性症（湿潤形態）、新生血管加齢黄斑変性症、脳卒中後の運動機能の回復、気道の炎症、非悪性皮膚癌、胃腸管の炎症、ブドウ膜炎、多発性筋炎、脈絡膜血管新生及び網膜血管新生、筋ジストロフィー、整形外科による筋萎縮症、サルコぺニア、疼痛、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）によってもたらされる下痢症、アルツハイマー病、敗血症、グラム陰性菌によってもたらされる敗血症、敗血症（ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ））、ウイルス感染症、骨粗鬆症、慢性骨髄炎、出血、感染症／インフルエンザＡ型、アトピー性疾患、発作性夜間血色素尿症、心臓発作、脳卒中、外傷性ショック、Ｂ型肝炎、Ｂ型慢性肝炎、虫垂炎、急性坐骨神経疼痛、呼吸器合胞体ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス予防、狂犬病（予防）、特発性肺線維症、疼痛、ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス感染症、出血性ショック、線維症、経皮的冠動脈インターベンション、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）感染症、臓器移植による拒絶の予防、移植片対宿主病、ダビガトランの抗凝固効果の逆転、抗新生物剤、ミオスタチン阻害剤、異脂肪血症、糖尿病、真性糖尿病１型、心臓画像診断、診断用剤又は腫瘍検出を処置するのに有用である。他の実施形態では、臓器移植による拒絶（宿主対移植片反応）は、移植による拒絶についての予防である。特定の実施形態では、方法は、非悪性皮膚癌を処置するのに有用である。好ましい実施形態では、方法は、非悪性皮膚癌を処置するのに有用である。

本明細書において提供されるのは、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、腎疾患の処置を、それを必要とする対象において行う方法であり、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書において提供されるのは、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）病態形成、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、膜性腎症（ＭＮ）、重度の膜性腎症（ＭＮ）、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、血管炎又はこれらの組合せの処置を、それを必要とする対象において行う方法であり、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。

「処置」とは、腎疾患に関して、（１）疾患の症状の発生を阻害すること、例えば疾患の臨床症状が、疾患が発生しているか、又は疾患を発生しやすいことがあるが、疾患の症状をまだ体験又は提示していない動物（例えば、ヒト）において発生しないことをもたらすこと；（２）疾患を阻害すること、例えば疾患又はその臨床症状の１つ若しくは複数の発生を抑止すること；又は（３）疾患を軽減又は改善すること、例えば疾患又はその臨床症状の１つ若しくは複数の退行をもたらすことを意味する。例えば、処置は、腎疾患と関連する１つ又は複数の症状を軽減することを指し得る。腎疾患の処置は、疾患が完全に存在しないことを必要としない。例えば、疾患の症状又は望ましくない結果の１つ又は複数の少なくとも２５％又は少なくとも５０％の減少は、十分であり得る。

「減少させる」又は「低減させる」とは、数、量、サイズ又は強度においてより少なく又はより小さくなることを意味する。特定の実施形態では、疾患（例えば、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ））の危険性を減少させることは、少なくとも約２０％、例えば少なくとも約３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％だけ、疾患を発生する可能性が減少することを含む。他の実施形態では、疾患の危険性を減少させることは、疾患の発生における遅延、例えば少なくとも約６ヵ月、例えば約１年、例えば約２年、約５年又は約１０年の遅延を含む。

用語「腎疾患」又は「腎臓疾患」は、本明細書において一般に使用するように、腎臓の損傷を特にもたらす障害であることを意味する。腎疾患には、これらに限定されないが、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、全身性エリテマトーデスに続発するネフロパシー、糖尿病性ネフロパシー、高血圧性ネフロパシー、ＩｇＡネフロパシー、ＩｇＡ腎炎、ＨＩＶが関連するネフロパシー、非糖尿病性慢性腎臓疾患、慢性腎臓疾患、逆流性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体腎症、多嚢胞性腎疾患若しくはキサンチンオキシダーゼ欠損症又はこれらの組合せが含まれる。腎疾患は、慢性又は急性であり得る。慢性腎疾患は、本明細書に記載のように、特定の実施形態ではステージ１（僅かに低減した腎臓機能）からステージ２（機能の軽度の低減）、ステージ３（機能の中程度の低減）、ステージ４（機能の激しい低減）又はステージ５（確率した腎臓の不全）に進行し得る。

一部の実施形態では、「～と関連する状態又は症状」は、腎疾患の結果として生じるか、腎疾患に先行して生じるか、又は腎疾患から生じる任意の病態であり得る。例えば、腎疾患が巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である場合、状態又は関連性のある症状は、微生物感染であり得る。他の実施形態では、本明細書に記載される処置の方法は、個体における腎疾患と関連する個体における状態又は症状の最小化又は処置のためのものである。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。

一部の実施形態では、望ましい応答は、腎疾患（例えば、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ））の発生を予防することである。他の実施形態では、望ましい応答は、腎疾患（例えば、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ））の発生又は進行を例えば少なくとも約３ヵ月、少なくとも約６ヵ月、少なくとも約１年、少なくとも約２年、少なくとも約５年又は少なくとも約１０年遅延させることである。特定の実施形態では、望ましい応答は、腎疾患（例えば、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ））の徴候及び症状、例えば腎臓の組織の瘢痕及び／又は手足における若しくは話すことと関連する神経症状を減少させることである。

本明細書に開示されるように、方法は、腎疾患を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、腎疾患は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、特発性膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、微小変化型疾患（ＭＣＤ）、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、抗体が媒介する腎臓移植拒絶、膜性腎症（ＭＮ）、重度の膜性腎症（ＭＮ）、重度の膜性腎症（ＭＮ）、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、血管炎、ＩｇＡ腎炎、糖尿病性ネフロパシー、慢性腎臓疾患、逆流性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体腎症、多嚢胞性腎疾患又はＡＢＯ／ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）不適合腎臓移植を可能にする脱感作レジメンの一部としてのものである。好ましい実施形態では、方法は、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）病態形成、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、膜性腎症（ＭＮ）、重度の膜性腎症（ＭＮ）、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、血管炎又はこれらの組合せを処置するために使用することができる。

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、膜性腎症と称される腎臓疾患の一般形態を有する人において腎臓損傷を相当に低減し得る。好ましい実施形態では、方法は、重度の膜性腎症（ＭＮ）のための一次治療として使用することができる。

特定の実施形態では、方法は、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群を有する患者、特に巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を有するもの及び再発性ＦＳＧＳを患っている若い患者において最良の処置成果を示すことができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、Ｂ細胞を標的とし、破壊することによって体が産生する自己抗体と称される有害な抗体（ＡＮＣＡ）の数を低減させることができる。ＡＮＣＡは、健常組織及び細胞を攻撃し、Ｂ細胞によって産生される。自己抗体は、好中球と呼ばれる特定の白血球を標的とし、ＡＮＣＡは、好中球が体の異なる組織及び器官における微小血管の壁に固着及び凝集することをもたらす。他の実施形態では、方法は、腎臓を害し得る血管炎を処置するために使用することができる。

特定の他の実施形態では、方法は、腎臓移植を有していなかった対象において又は腎疾患を発生する危険性があると同定された対象において、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）を処置するか、又はそれが発生する可能性を低減させるために使用することができる。

一部の実施形態では、対象は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者、免疫抑制療法を受けている患者、ＡＩＤＳ患者、糖尿病患者、新生児、臓器移植患者、機能不全の免疫系を有する患者、高齢者、自己免疫疾患を有する患者、火傷患者、癌患者又は救急治療の環境にある患者である。

本明細書に記載のような方法は、腎疾患の処置のための他の公知の治療と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１種の治療剤をさらに含む。例えば、本開示の組成物で処置される対象は、血圧薬、ステロイド及び／又は免疫抑制剤でも処置され得る。療法剤の例は、血圧薬（例えば、利尿剤（例えば、クロルタリドン、クロロチアジド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、塩酸アミロライド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ブメタニド又はこれらの組合せ）、アルファアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン若しくはタムスロシン又はこれらの組合せ）、中枢アドレナリン作動性阻害剤（例えば、クロニジン、グアンファシン若しくはメチルドパ又はこれらの組合せ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル若しくはトランドラプリル又はこれらの組合せ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン若しくはバルサルタン又はこれらの組合せ）、アルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン若しくはテラゾシン又はこれらの組合せ）、ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソロトール若しくはチモロール又はこれらの組合せ）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン若しくはベラパミル又はこれらの組合せ）、血管拡張薬（例えば、ヒドララジン若しくはミノキシジル又はこれらの組合せ）及びレニン阻害剤（例えば、アリスキレン）又はこれらの組合せ）、ステロイド（例えば、コルチコステロイド、例えばコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾロン）又はアナボリックステロイド（アナトロフィン、アナキスバル、アナドロール、ボラステロン、デカジアボリン、デカデュラボリン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デラテストリル、ジアニアボール、ジヒドロロン、デュラボリン、ジメタジン、エノールテストビス、エキポース、ガンマヒドロキシ酪酸、マキシボリン、メタトリオール、メチルテストステロン、パラボリン、プリモボリン（ｐｒｉｍｏｂｏｌｉｎ）、キノロン、セラボリン、トロホボレン及びウィンストロール）又は免疫抑制剤、例えばグルココルチコイド、細胞増殖抑制薬、抗体若しくは抗イムノフィリン及び／又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＦＫ－５０６、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ダクチノマイシン、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧＡＭ）、ムロモナブ－ＣＤ３抗体、バシリジマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、シロリムス、インターフェロン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、フィンゴリモド及び／又はミリオシン）を含む。好ましい実施形態では、組成物は、ステロイド、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、血圧薬、免疫抑制剤又はこれらの組合せの少なくとも１つをさらに含む。

本明細書において提供されるのは、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含む、皮膚疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法でもあり、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、方法は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。また他の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、これらに限定されないが、サリチレート、インドメタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダプ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレナゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコフェン、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、フェナセチン、サリジファミド、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、薬学的に許容されるその塩又はこれらの混合物を含み得る。

本明細書に記載のような方法は、皮膚疾患の処置のための他の公知の治療と組み合わせて投与され得る。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１種の治療剤をさらに含む。例えば、本開示の組成物で処置される対象は、血圧薬、ステロイド及び／又は免疫抑制剤でも処置され得る。療法剤の例は、血圧薬（例えば、利尿剤（例えば、クロルタリドン、クロロチアジド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、塩酸アミロライド、スピロノラクトン、トリアムテレン、ブメタニド又はこれらの組合せ）、アルファアドレナリン作動性アンタゴニスト（例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン若しくはタムスロシン又はこれらの組合せ）、中枢アドレナリン作動性阻害剤（例えば、クロニジン、グアンファシン若しくはメチルドパ又はこれらの組合せ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル若しくはトランドラプリル又はこれらの組合せ）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン若しくはバルサルタン又はこれらの組合せ）、アルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン若しくはテラゾシン又はこれらの組合せ）、ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソロトール若しくはチモロール又はこれらの組合せ）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン若しくはベラパミル又はこれらの組合せ）、血管拡張薬（例えば、ヒドララジン若しくはミノキシジル又はこれらの組合せ）及びレニン阻害剤（例えば、アリスキレン）又はこれらの組合せ）、ステロイド（例えば、コルチコステロイド、例えばコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾロン）又はアナボリックステロイド（アナトロフィン、アナキスバル、アナドロール、ボラステロン、デカジアボリン、デカデュラボリン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デラテストリル、ジアニアボール、ジヒドロロン、デュラボリン、ジメタジン、エノールテストビス、エキポース、ガンマヒドロキシ酪酸、マキシボリン、メタトリオール、メチルテストステロン、パラボリン、プリモボリン、キノロン、セラボリン、トロホボレン及びウィンストロール）又は免疫抑制剤、例えばグルココルチコイド、細胞増殖抑制薬、抗体若しくは抗イムノフィリン及び／又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＦＫ－５０６、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート、ダクチノマイシン、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧＡＭ）、ムロモナブ－ＣＤ３抗体、バシリジマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、ボクロスポリン、シロリムス、インターフェロン、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、フィンゴリモド及び／又はミリオシン）を含む。好ましい実施形態では、組成物は、ステロイド、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、血圧薬、免疫抑制剤又はこれらの組合せの少なくとも１つをさらに含む。特に、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、全身性ステロイドと組み合わせた、成人患者における多発性血管炎を伴う肉芽腫症及び顕微鏡的多発性血管炎のためのリツキシマブの使用を承認している。好ましい実施形態では、組成物は、少なくとも１種のステロイドをさらに含む。

用語「皮膚疾患」又は「皮膚状態」は、本明細書において一般に使用するように、皮膚の損傷を特にもたらす障害であることを意味する。皮膚疾患には、これらに限定されないが、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ、皮膚における瘢痕性乾癬病変、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、幼児血管腫、尋常性疣贅、乾癬、神経線維腫症、表皮水疱症、アトピー性湿疹、食物アレルギー、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（例えば、ウェゲナー肉芽腫症）、皮膚血管炎（例えば、急性出血性浮腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎）、原発性水疱症、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎（例えば、湿疹）、エリテマトーデス若しくは表皮及び真皮表皮接合部における様々な構造的支持タンパク質に対する自己抗体と関連する原発性水疱症（例えば、自己免疫性水疱性障害）、尋常性天疱瘡及び治療抵抗性の症例（例えば、落葉状天疱瘡、ＣＤ２０＋リンパ腫と関連する腫瘍随伴性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、粘膜類天疱瘡）、難治性皮膚エリテマトーデス、血栓性血小板減少性紫斑病又はこれらの組合せが含まれる。

一部の実施形態では、本明細書に記載のように、必要性のある対象又は必要性を認識している対象は、例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ、皮膚における瘢痕性乾癬病変、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、幼児血管腫、尋常性疣贅、乾癬、神経線維腫症、表皮水疱症、アトピー性湿疹、食物アレルギー、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（例えば、ウェゲナー肉芽腫症）、皮膚血管炎（例えば、急性出血性浮腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎）、原発性水疱症、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎（例えば、湿疹）、エリテマトーデス若しくは表皮及び真皮表皮接合部における様々な構造的支持タンパク質に対する自己抗体と関連する原発性水疱症（例えば、自己免疫性水疱性障害）、尋常性天疱瘡及び治療抵抗性の症例（例えば、落葉状天疱瘡、ＣＤ２０＋リンパ腫と関連する腫瘍随伴性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、粘膜類天疱瘡）、難治性皮膚エリテマトーデス、血栓性血小板減少性紫斑病又はこれらの組合せを含む皮膚疾患を患っている。

他の実施形態では、皮膚疾患は、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（例えば、ウェゲナー肉芽腫症）、皮膚血管炎（例えば、急性出血性浮腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎）、原発性水疱症、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎（例えば、湿疹）、エリテマトーデス若しくは表皮及び真皮表皮接合部における様々な構造的支持タンパク質に対する自己抗体と関連する原発性水疱症（例えば、自己免疫性水疱性障害）、尋常性天疱瘡及び治療抵抗性の症例（例えば、落葉状天疱瘡、ＣＤ２０＋リンパ腫と関連する腫瘍随伴性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、粘膜類天疱瘡）、難治性皮膚エリテマトーデス、血栓性血小板減少性紫斑病又はこれらの組合せである。

特定の実施形態では、皮膚疾患は、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、例えばウェゲナー肉芽腫症又は顕微鏡的多発性血管炎である。多発性血管炎を伴う肉芽腫症は、血管炎の潜在的に致命的な形態であり、ここでは、例えば抗体が微小血管壁及び周辺組織を損傷する免疫反応が存在する。特定の実施形態では、多発性血管炎を伴う肉芽腫症に罹患している患者は、皮膚の潰瘍、例えば触知可能紫斑病、小結節、丘疹及び小水疱、壊疽性膿皮症、レイノー現象又はこれらの組合せを患っている。

特定の他の実施形態では、皮膚疾患は、皮膚血管炎である。皮膚血管炎は、皮膚において炎症を起こした血管、例えば毛細血管、細静脈、細動脈、リンパ管が存在する障害の群である。皮膚血管炎の分類には、これらに限定されないが、毛細血管炎、例えば進行性色素性紫斑病：毛細血管炎の最も一般の形態、掻痒性紫斑、色素性紫斑性苔癬状皮膚症、末梢血管拡張性環状紫斑、接触アレルギーと関連する毛細血管炎、色素性紫斑性皮膚症；小型血管炎、例えば特発性、薬物又は感染が誘発する皮膚小型血管炎（過敏性血管炎）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑、乳児期急性出血性浮腫、じんま疹様血管炎、運動誘発性血管炎、持久性隆起性紅斑、悪性萎縮性丘疹症（デゴス）、クリオグロブリン血症、再発性皮膚壊死性好酸球性血管炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、顕微鏡的多発性血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症／チャーグ・ストラウス、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、リンパ腫様肉芽腫症；中型血管炎、皮膚型結節性多発性動脈炎、川崎病、結節性血管炎；又は大型血管炎、例えば側頭動脈炎、高安病、巨細胞性動脈炎が含まれる。血管炎は、免疫複合体、すなわち患部血管における抗原に結合した抗体が関与するＩＩＩ型過敏症反応として分類される。また他の実施形態では、皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎である。アトピー性皮膚炎（湿疹）は、様々な免疫細胞及びタンパク質間の複雑な相互作用からもたらされ、多くの患者において高レベルの血清ＩｇＥによって特性決定される。

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、ＣＤ４細胞又はＴ細胞と称される免疫系の特定の細胞に影響を与える。経時的に、ＨＩＶは、体が感染及び疾患を撃退することができないポイントまでこれらの細胞を破壊し得る。ＨＩＶ疾患は、文書による十分な裏付けのある進行を伴う。処置しないと、ＨＩＶは、最終的に免疫系を圧倒し、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）をもたらすため、ＨＩＶは、殆ど普遍的に致命的である。ＨＩＶ処置は、疾患の全ての段階における人を支援し、１つの段階から次の段階への進行を遅延又は防止することができる。当技術分野において公知のように、ＨＩＶ感染症の臨床的徴候及び症状は、主に、ＣＤ３及びＣＤ４抗原によってマークされるリンパ球（ＣＤ⁴＋Ｔ細胞）の重大な喪失によるものである。ＡＩＤＳにおける感染病原体はＨＩＶであることも一般に受け入れられている。ウイルスとの接触に続いて最初の２、３週間内のＨＩＶ感染症の症状の非限定的例は、発熱、頭痛、咽喉痛、リンパ腺の腫れ及び発疹を含む。後に出現し得るＨＩＶ感染症のさらなる症状は、軽度の感染、リンパ節の腫れ、下痢、体重減少、発熱、咳及び息切れを含む。ＨＩＶ感染症は、典型的には、約１０年でＡＩＤＳに進行する。ＡＩＤＳが発生するときまで、対象の免疫系は、激しく損傷される。ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの後期の症状は、大量の寝汗、数週間の悪寒戦慄又は３８℃超の発熱、咳又は息切れ、慢性下痢、舌の上又は口内の持続的な白斑又は普通でない病変、頭痛、持続的な原因不明の疲労、視覚のぼやけ又は視覚の乱れ、体重減少及び発疹又は隆起を含む。ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳを有する対象は、いくつかの日和見感染、例えば細菌、ウイルス、真菌及び原生動物感染並びに癌を発生する増加した危険性も有する。日和見細菌感染の非限定的例は、下痢をもたらす細菌株（例えば、サルモネラ属の種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ．）、カンピロバクター属の種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）、赤痢菌属の種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐ．））、肺炎をもたらす細菌株（例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、マイコプラズマ肺炎及びクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含む。日和見ウイルス感染の非限定的例は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス（口腔及び性器ヘルペス）、帯状疱疹ウイルス（帯状疱疹）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）及びＪＣポリオーマウイルスを含む。日和見真菌感染の非限定的例は、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）、コクシジオイデス・ポサダシ（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｐｏｓａｄａｓｉｉ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）及びヒストプラズマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）を含む。原生動物日和見感染の非限定的例は、クリプトスポリジウム属の種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．）、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）、ミクロスポリジウム属の種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．）（例えば、エンテロシトゾーン・ビエヌーシ（Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ ｂｉｅｎｅｕｓｉ））、ニューモシスチス・ジロベシ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉ）及びトキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）を含む。ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳを有する対象は、これらに限定されないが、肛門異形成又は癌、子宮頸部異形成又は癌、カポジ肉腫及びリンパ腫を含めた癌を発生させる増加した危険性も有する。

本明細書において使用する場合、用語「ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症」は、対象における少なくとも１種のＨＩＶビリオンの存在、対象におけるＨＩＶビリオンの検出可能なレベル又は対象におけるＨＩＶゲノム核酸の存在若しくは検出可能なレベルを意味する。対象におけるＨＩＶビリオン又はＨＩＶゲノム核酸の存在又はレベルを検出するための方法の非限定的例は、当技術分野において公知である。例えば、対象においてＨＩＶゲノム核酸のレベルを検出又は測定する方法、例えばリバーストランスクリプターゼポリメラーゼ連鎖反応は、当技術分野において公知である。ＨＩＶビリオンの存在を間接的に検出する方法、例えば対象における抗ＨＩＶ抗体力価の測定も当技術分野で公知である。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症に関して、「低減させる」は、数、量又はレベルの減少を指す。例えば、ＨＩＶウイルス負荷量を低減させることは、関連する体液中のＨＩＶの量の低減又は減少を指す。低減は、一般に、開始数、量又はレベルの最初のものと比較することができるが、対照又は標準的な数、量若しくはレベルと比較することもできる。

一部の実施形態では、ＣＤ４ Ｔ細胞のＨＩＶ感染症を阻害する化合物は、例えば、侵入阻害剤、例えばＣ－Ｃケモカイン受容体タイプ５（ＣＣＲ５）阻害剤、Ｃ－Ｘ－Ｘケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ４）阻害剤、ＣＤ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤及びｇｐ４１阻害剤（例えば、エンフビルチド）；及び抗炎症薬、例えばヒドロキシクロロキン、クロロキン、ＰＤ－１阻害剤、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ６、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体－ｃ（ＰＰＡＲ－ｃ）アゴニスト（例えば、ピオグリタゾン及びレフルノミド）、メトトレキサート、メサラジン及び抗線維化剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤）を含む。ＣＣＲ５阻害剤の例は、マラビロク、アプラビロック及びビクリビロックを含む。他の侵入阻害剤の例は、ＴＮＸ－３５５、ＰＲＯ１４０、ＢＭＳ－４８８０４３、プレリキサホル、エピガロカテキンガレート、抗ｇｐ１２０抗体、例えば抗体ｂ１２、グリフィスシン、ＤＣＭ２０５及び設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）を含む。ＨＡＡＲＴは、ウイルスが耐性を発生させる可能性を低減させるために使用される。ＨＡＡＲＴのための化合物は周知であり、例えば２種以上のヌクレオシドリバーストランスクリプターゼ阻害剤（ＮＲＴＩ）の組合せ、例えばテノホビル、エムトリシタビン、ジドブジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル及びテノホビルアラフェナミドフマレート；及び１種若しくは複数の非ヌクレオチドリバーストランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばエファビレンツ、リルピビリン及びエトラビリン；インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル及びエルビテグラビル；並びに／又はプロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル、ダルナビル、アタザナビル、ロピナビル及びコビシスタットを含む。ＨＩＶ感染症を処置するために最も頻繁に使用されるＨＡＡＲＴ薬は、ヌクレオシド／ヌクレオチドリバーストランスクリプターゼ阻害剤、例えばテノホビル、エムトリシタビン及びアバカビル；並びに非ヌクレオシドリバーストランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばエファビレンツ、ネビラピン又はエトラビリン；プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、例えばアタザナビル、リトナビル又はダルナビル；融合及び侵入阻害剤、例えばエンフビルチド及びマラビロク；並びにインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビルを含む。他の実施形態では、潜在性ＨＩＶの再活性化を刺激する化合物は、例えば、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えばボリノスタット、ポミデプシン、パノビノスタット、ギビノスタット、ベリノスタット、バルプロ酸、ＣＩ－９９４、ＭＳ－２７５、ＢＭＬ－２１０、Ｍ３４４、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、モセチノスタット及びサーチュイン阻害剤；ＮＦ－κＢ誘発剤、例えば抗ＣＤ３／ＣＤ２８抗体、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、プロストラチン、イオノマイシン、ブリオスタチン－１及びｐｉｃｏｌｏｇ；ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）阻害剤、例えばＢＩＸ－０１２９４及びカエトシン；アポトーシス促進性及び細胞分化分子、例えばＪＱ１、ヌトリン３、ジスルフィラム、アフィディコリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド（ＨＭＢＡ）、ダクチノマイシン、アクラルビシン、シタラビン、Ｗｎｔ小分子阻害剤及びＮｏｔｃｈ阻害剤；免疫モジュレーター、例えば抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＲＩＭ－３抗体及びＢＭＳ－９３６５５８；並びにＣＤ４ Ｔ細胞ワクチンを含む。このような刺激剤の組合せも使用することができる。ＨＩＶの再活性化に対するいくつかの刺激剤の効果は、他の化合物との組合せによって増進することもできる。

他の実施形態では、「ＨＩＶ感染症の症状」は、測定可能又は検出可能であるヒト対象におけるＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの任意の肉体的表示を意味する。ＨＩＶ感染症の１つ又は複数の症状は、医療専門家による身体検査中に検出することができる。ヒトにおけるＨＩＶ感染症の症状の非限定的例は、発熱、頭痛、筋肉痛及び関節痛、咽喉痛、発疹、下痢、リンパ節の腫れ、例えば首、腋窩若しくは鼠径部のリンパ節、寝汗、食欲不振、疲労、体重減少、乾性咳、息切れ、うつ、末梢性ニューロパチー、混乱、意識レベルの変化、舌の上若しくは口内の病変、視覚のぼやけ若しくは視覚の乱れ又はこれらの組合せを含む。特定の実施形態では、「ＨＩＶ感染症の症状」は、対象における１種又は複数の日和見感染、例えば細菌、ウイルス、真菌及び／又は寄生生物感染の提示も含む。日和見感染は、典型的には、健康な免疫系を有するヒト対象、例えば免疫が保たれている対象において観察されない。日和見感染の非限定的例は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎（ＰＣＰ）（ニューモシスチス・ジロベシ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ））、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染、再発性肺炎、カンジダ症感染（鵞口瘡）、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、単純ヘルペスウイルス感染、例えば単純ヘルペスウイルス－１感染、サルモネラ感染、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）感染、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）感染、クリプトスポリジウム症、微胞子虫症、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ又はＭＡＩ）、アストロウイルス、ヒストプラズマ症、イソスポーラ症、アデノウイルス感染、ロタウイルス感染、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）感染、トキソプラズマ症（トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ））、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）感染、ペニシリウム・マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）感染又はこれらの組合せを含む。

一部の実施形態では、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む複数の粒子を含む組成物の投与は、ＨＩＶ感染症若しくはＡＩＤＳを有する対象において日和見感染を低減させるか、又はＨＩＶ感染症若しくはＡＩＤＳを有する対象において日和見感染を発生する危険性を低減させる。例えば、本明細書に記載の方法は、このような日和見感染を有するＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳを有する対象において、日和見細菌、真菌、ウイルス又は寄生生物感染、例えば本明細書に記載される例示的な日和見細菌、真菌、ウイルス又は寄生生物感染のいずれかの１つ又は複数の症状の数又は重症度、頻度又は期間における相当な減少をもたらし得る。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、ＨＩＶ感染症若しくはＡＩＤＳを有し、処置を受けていないか、又は処置の代替形態を受けていない対象又は対象の群と比較して、ＨＩＶ感染症若しくはＡＩＤＳを有し、日和見細菌、ウイルス、真菌又は寄生生物感染を有さない対象において日和見細菌、ウイルス、真菌又は寄生生物感染、例えば本明細書に記載される例示的な日和見細菌、真菌、ウイルス又は寄生生物感染のいずれかを発生させる危険性を減少させる。また他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、ＨＩＶ感染症若しくはＡＩＤＳを有し、処置を受けていないか、又は処置の代替形態を受けていない対象又は対象の群と比較して、ＨＩＶ感染症若しくはＡＩＤＳを有する対象において、癌、例えば本明細書に記載される例示的な癌のいずれかを発生する危険性を減少させる。特定の他の実施形態では、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物を投与すること（それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む）は、対象におけるＨＩＶ力価における減少、例えば有意又は検出可能な減少、例えば少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％又は約３０％の減少をもたらす。

医薬組成物
特定の実施形態では、本開示は、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物、例えば医薬組成物に関し、それぞれの粒子は、上記の治療用生物学的作用剤のいずれか１つを含む。

一態様において、本開示は、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む組成物、例えば薬学的に有効な組成物を提供し、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含み；粒子は、治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである。

これらに限定されないが、ヒトを含めた患者は、患者に薬学的に許容される液体、担体又は希釈剤の存在下で活性治療用生物学的作用剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは塩を含む有効量の医薬組成物を投与することによって処置することができる。活性材料は、液体形態で、任意の適切な経路、例えば非経口、皮内又は皮下によって投与することができる。非経口剤形は、注射としての投与を意図する。一般の注射タイプは、静脈内（静脈に）、皮下（皮膚下）及び筋内（筋肉に）である。注入は、典型的には、静脈内経路によって与えられる。

組成物中の活性治療用生物学的作用剤の濃度は、薬物の吸収、不活性化及び排泄速度並びに当業者に公知の他の要因によって決まる。投与量値は、緩和される状態の重症度及び抗レトロウイルス薬との可能性のある薬物間相互作用によっても変化することに留意すべきである。任意の特定の対象について、特定の投与量レジメンは、個体の必要性及び組成物の投与を行うか、又は監督する人の専門的な判断力によって時間と共に調節すべきであり、且つ本明細書において記載する濃度範囲は、単に例示的であり、特許請求される組成物の範囲又は実践を限定することを意図しないことがさらに理解される。活性成分は、直ちに投与することができるか、又は変化する時間間隔で投与するようにいくつかのより小さい用量に分割することができる。

治療用生物学的作用剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ若しくは塩は、望ましい作用を損なわない他の添加剤若しくは活性材料又は望ましい作用を補う材料、例えば抗生物質、抗真菌剤、抗炎症薬若しくはこれらに限定されないが、ヌクレオシド化合物を含めた他の抗ウイルス剤と混合することもできる。皮内又は皮下適用のために本明細書において使用される溶液、懸濁液又は組成物は、下記の構成要素：無菌の希釈剤、例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸、クエン酸、ヒスチジン、コハク酸、リン酸又はこれらの組合せ及び浸透圧の調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウム若しくはデキストロース又はこれらの組合せを含むことができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチックなどでできている使い捨て注射器又はカートリッジ中に封入することができる。特定の実施形態では、組成物は、事前充填されたシリンジから分注される。

本開示の組成物及び方法を利用して、それを必要とする対象を処置し得る。特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えばヒト又はヒトではない哺乳動物である。哺乳動物、例えばヒトに投与するとき、組成物は、好ましくは、例えば本開示の組成物及び薬学的に許容される液体担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される液体担体は、当技術分野において公知であり、例えば水溶液、例えば水又は生理学的に緩衝化された食塩水又は他の溶媒若しくはビヒクル、例えばグリコール、グリセロール、油、例えばオリーブ油又は注射可能な有機エステルを含む。好ましい実施形態では、このような医薬組成物がヒト投与、例えば非経口投与のためのものであるとき、水溶液は、発熱物質を含まないか又は実質的に発熱物質を含まない。特定の好ましい実施形態では、薬学的に許容される液体担体は、非水性である。

一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、例えば、本開示の治療用生物学的作用剤の吸収を安定化するか又は増加させるように作用する生理学的に許容される薬剤を含有することができる。このような生理学的に許容される薬剤は、例えば、炭水化物、例えばグルコース、スクロース、トレハロース又はデキストラン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又はグルタチオン；キレート剤；低分子量タンパク質；又は他の安定剤若しくは賦形剤を含む。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路によって決まる。好ましい実施形態では、組成物は、皮下シリンジ注射によって投与される。

語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、合理的な利益／リスク比と釣り合った過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答又は他の問題若しくは複雑化を伴わない、正しい医学的判断の範囲内で、人間及び動物の組織と接触する使用に適した、それらの治療用生物学的作用剤、材料、組成物及び／又は剤形を指すように用いられる。用語「薬学的に許容される」は、哺乳動物、例えばヒトに必要に応じて投与されるとき、有害反応、アレルギー反応又は他の有害反応を生じさせない治療用生物学的作用剤及び組成物を指すことができる。抗体又はさらなる活性成分を含む医薬組成物の調製は、本開示に鑑みて当業者に公知である。さらに、哺乳動物、例えばヒト投与のために、調製品は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓによって必要とされるような滅菌性、発熱性、一般的安全性及び純度の標準に合致すべきであることと理解される。

語句「薬学的に許容される担体」は、本明細書において使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば液体、希釈剤、賦形剤又は溶媒を意味する。それぞれの担体は、組成物の他の成分と適合性であり、且つ患者に傷害性でないという意味で「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、（１）糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオバター及び坐剤ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；並びに（２１）医薬組成物中で用いられる他の無毒性の適合性の物質が含まれる。当業者は、不活性な材料で治療用生物学的作用剤の容量を希釈又は増加し得る。これらの希釈剤は、炭水化物、特にトレハロース、マンニトール、ａ－ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、修飾デキストラン及びデンプンを含むことができる。三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び塩化ナトリウムを含めた特定の無機塩は、充填剤としても使用され得る。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ－Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ－Ｒｘ１５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ及びＡｖｉｃｅｌｌである。語句「薬学的に許容される担体」は、当業者に公知のようなあらゆる水性溶媒（例えば、水、アルコール溶液／水溶液、食塩水、非経口ビヒクル、例えば塩化ナトリウム、リンゲルのデキストロースなど）、非水性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル）、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤又は抗真菌剤、抗酸化剤、キレート剤及び不活性ガス）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料、流体及び栄養素補充液、そのような材料及びこれらの組合せを含む。医薬組成物中の様々な成分のｐＨ及び正確な濃度は、周知のパラメーターによって調節される。

一部の実施形態では、非経口投与のための医薬組成物又は配合物は、水溶性形態の活性治療用生物学的作用剤の水溶液を含む。好ましくは、活性治療用生物学的作用剤の懸濁液は、適切な油性注射用組成物として調製され得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油、トウモロコシ油）、又は合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド）、又はリポソームを含む。任意選択で、組成物は、適切な安定剤又は治療用生物学的作用剤の溶解性を増加させる薬剤も含有して、高度に濃縮された溶液の調製を可能とし得る。医薬組成物は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコールなど）、適切なこれらの混合物並びに植物性油を含有する溶媒又は分散媒も含むことができる。適正な流動性は、分散物の場合に必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。特定の場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。

適切な緩衝剤は、酢酸及び塩（１～２％ｗ／ｖ）；クエン酸及び塩（１～３％ｗ／ｖ）；ホウ酸及び塩（０．５～２．５％）ｗ／ｖ）；又はリン酸及び塩（０．８～２％＞ｗ／ｖ）を含む。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム（０．００３～０．０３％）ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３～０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１～０．２５％ｗ／ｖ）又はチメロサール（０．００４～０．０２％ｗ／ｖ）を含む。

医薬組成物、例えば本明細書に開示されるような配合物は、例えば、非経口的（例えば、無菌溶液又は懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下若しくはくも膜下腔内を含む）；腹腔内；又は皮下を含めていくつかの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。一部の実施形態では、組成物は、非経口、皮下、経口、表皮、皮内、筋内、動脈間、腹腔内又は静脈内注射によって投与される。特定の実施形態では、組成物は、非水性液体担体に単純に懸濁され得る。これらに適した適切な投与経路及び組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号明細書；同第５，７６３，４９３号明細書；同第５，７３１，０００号明細書；同第５，５４１，２３１号明細書；同第５，４２７，７９８号明細書；同第５，３５８，９７０号明細書及び同第４，１７２，８９６号明細書並びにその中で引用されている特許において見出すことができる。用語「医薬組成物」又は「配合物」は、本明細書に開示されるように、例えば対象に投与したとき、組成物中の治療用生物学的作用剤が効率的であることを可能とする形態であり、且つ組成物又は配合物を投与する対象に対して容認しがたく毒性であるさらなる構成要素を含有しない調製物を指す。このような組成物又は配合物は、無菌である。「無菌」の組成物又は配合物は、無菌性であるか、又は全ての生きている微生物及びそれらの胞子を含まない。

組成物は、単位剤形で好都合に提示され得、薬学の当技術分野において公知の任意の方法によって調製され得る。液体担体材料と合わせて単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、処置される宿主及び投与の特定のモードによって変化する。担体材料と合わせて単一の剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる治療用生物学的作用剤のその量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１％～約９９％の活性成分、好ましくは約５０％～約９９％、最も好ましくは約７０％～約９８％の範囲である。

本開示の一部の実施形態では、本開示における使用に適した組成物は、非経口的に、特に皮下に投与され得る。

有効量の組成物は、１日当たり単回用量において又は１日にわたり分割用量、例えば１日２～３回で投与され得る。例として、本開示による組成物の投与は、一般に、任意選択で１つ若しくは複数の停止の期間を含むか、又は停止の期間後に繰り返される、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間又はさらに４～１５週間の長期にわたり、例えば１日３回以上の割合で行い得る。一部の実施形態では、組成物は、１日１回又は複数回、例えば１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回若しくはそれより多い回数投与される。他の実施形態では、組成物は、約１～約３１日間、例えば１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、３０日間又は３１日間投与される。特定の実施形態では、組成物は、少なくとも１日間投与される。また他の実施形態では、組成物は、１週間又は複数週間、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間又はそれを超えて投与される。また他の実施形態では、組成物は、１ヵ月又は複数月、例えば１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月又はそれを超えて投与される。

特定の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、１日当たり約１ｍｇ～約１，５００ｍｇ、１日当たり約５ｍｇ～約１，３００ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ～約９００ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ～約３００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、１日当たり約４０～約１５０ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、１日当たり約２．５ｍｇ～約１５０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ～約８０ｍｇ又は１日当たり約１ｍｇ～約３０ｍｇの用量で投与され得る。また他の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、約１，３００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日又は約２．５ｍｇ／日の用量で投与され得る。一部の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、１日当たり約１０ｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される。

他の実施形態では、治療用生物学的作用剤に関して測定される１日用量は、ヒト対象について、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１５００ｍｇ／ｋｇである。投与量は適正に調節して、投与によって局所的又は全身的な望ましい薬物レベルを達成し得る。例えば、皮下投与は、ＩＶ注入と比較して、１日当たり１桁～数桁高い用量であることが予想される。対象における応答がこのような用量において不十分である場合、さらにより高い用量（又はより局在的な送達経路による有効なより高い用量）を、患者の耐容性が許容する程度まで用い得る。１日当たりの複数回用量は、治療用生物学的作用剤の適切な全身的レベルを達成するように意図され得る。

本明細書に記載される任意の治療用生物学的作用剤組成物について、治療的有効量は、動物モデルから最初に決定することができる。治療有効用量は、ヒトにおいて試験された本開示の治療用生物学的作用剤について及び同様の薬理活性を示すことが知られている治療用生物学的作用剤、例えば他の関連する活性剤についてのヒトデータから決定することもできる。より高い用量を非経口投与のために必要とし得る。適用される用量は、投与された治療用生物学的作用剤の相対的バイオアベイラビリティー及び効力に基づいて調節することができる。上記の組成物及び方法並びに当技術分野において周知の他の方法に基づいて最大有効性を達成する用量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内である。

水性環境への治療用生物学的作用剤の溶解を促進するために、界面活性剤を添加剤として加え得る。界面活性剤は、陰イオン洗剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム又はスルホン酸ジオクチルナトリウムを含み得る。使用することができる陽イオン洗剤は、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムを含むことができる。界面活性剤として組成物中に含むことができる可能な非イオン系洗剤は、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、５０及び６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート２０、４０、６０、６５及び８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースを含む。これらの界面活性剤は、本開示の治療用生物学的作用剤の組成物又は誘導体中に単独で又は異なる比の混合物として存在することができる。

本開示は、本開示の方法における治療用生物学的作用剤の薬学的に許容される塩の使用を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用するように、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン－２－スルホン酸又は他の酸を含めた、無機酸又は有機酸に由来する塩を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩の形態は、塩を含む分子の比が１：１ではない形態を含むことができる。例えば、塩は、塩基の１分子当たり複数の無機酸又は有機酸分子、例えば治療用生物学的作用剤の１分子当たり２個の塩酸分子を含み得る。別の例として、塩は、塩基の１分子当たり１個未満の無機酸又は有機酸分子、例えば酒石酸の１分子当たり治療用生物学的作用剤の２個の分子を含み得る。

特定の実施形態では、本開示の意図する塩には、これらに限定されないが、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リシン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン又は亜鉛塩が含まれる。他の実施形態では、本開示の意図する塩には、これらに限定されないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ又は他の金属塩が含まれる。さらなる実施形態では、本開示の意図する塩には、これらに限定されないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキル又はテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。このような溶媒和物の混合物も調製することができる。このような溶媒和物の源は、結晶化の溶媒からのもの、調製若しくは結晶化の溶媒において固有のもの又はこのような溶媒に対して外来性のものであり得る。

また他の実施形態では、タンパク性組成物は、中性又は塩の形態に配合され得る。薬学的に許容される塩は、酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基と共に形成される）を含み、無機酸、例えば塩酸若しくはリン酸又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などと共に形成される。遊離カルボキシル基と共に形成される塩は、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化第二鉄及び有機塩基、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどにも由来し得る。

当業者が認識するように、対象への投与によって有害効果を有さない本開示の組成物は、対象に毎日投与され得る。

本開示の好ましい実施形態が本明細書に記載される。当然ながら、それらの好ましい実施形態の変化形態、変更形態、修正形態及び均等物の置換は、上記の記載を読めば当業者に明らかとなる。本発明者らは、当業者がこのような変化形態、変更形態、修正形態及び均等物の置換を必要に応じて用いることを予想し、本発明者らは、本開示が、本明細書に特に記載されるもの以外で実施されることを意図する。当業者は、変更、変化又は修正されて本質的に同様の結果を生じさせ得る種々の重大でないパラメーターを容易に認識する。したがって、本開示は、準拠法によって容認されるような、本明細書に添付の特許請求において列挙されている主題の全ての修正形態及び均等物を含む。さらに、その全ての可能な変化形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書において他に示さない限り又は他に状況によって明らかに矛盾しない限り、本開示に包含される。

一方で、本開示の要素のそれぞれは、複数の実施形態を含むものとして本明細書に記載される。他に示さない限り、本開示の所与の要素の実施形態のぞれぞれは、本開示の他の要素の実施形態のそれぞれと共に使用することができ、それぞれのこのような使用は、本開示の別個の実施形態を形成することを意図することを理解すべきである。

本明細書に記載される組成物及び方法に対する他の適切な修正形態及び適応形態が、当業者に公知の情報を考慮して、本明細書において含まれる本開示の記載から容易に明白であり、本開示の範囲又はその任意の実施形態から逸脱することなくなされ得ることは、関連する技術分野における当業者によって理解される。

定義
本開示の目的のために、他に明確に述べない限り下記の定義を使用する。

本開示を説明する文脈において使用される、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び同様の参照対象は、本明細書において他に示さない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈される。本明細書に記載される全ての組成物及び方法は、本明細書において他に示さない限り又は他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供されるあらゆる例又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本開示をより良好に解明することを単に意図し、他に特許請求される本開示の範囲に対する限定を提示しない。本明細書における言語は、任意の特許請求されない要素が本開示の実施にとって絶対必要であることを示すと解釈すべきではない。

例えば、温度及び期間についての所与の数値に関して用語「約」は、特定の値の１０％以内の数値を含むことを意味する。

本明細書において使用する場合、用語「投与すること」は、（必要に応じて）対象中又は対象上への組成物の実際の物理的な導入を意味する。対象に組成物を導入するあらゆる方法は、本開示によって意図される。方法は、導入の任意の特定の手段に依存しておらず、そのように解釈されない。導入の手段は、当業者に公知であり、本明細書でも例示される。

本明細書において使用する場合、「アミノ酸」又は「残基」は、当技術分野において公知の任意の天然若しくは非天然のアミノ酸、任意のアミノ酸誘導体又は任意のアミノ酸模倣物を指す。含まれるのはそれぞれのアミノ酸のＬ－及びＤ－形態であるが、Ｌ－形態が通常好ましい。一部の実施形態では、この用語は、それらのＬ－形態の２０の天然アミノ酸のいずれかの１つに関する：グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、システイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、グルタミン（Ｇｉｎ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、リシン（Ｌｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）及びチロシン（Ｔｙｒ）。特定の実施形態では、アミノ酸側鎖は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ又はＰｒｏの側鎖であり得る。

本明細書において使用する場合、文脈が他のことを要求する場合を除いて、用語「含む」並びにこの用語の変化形、例えば「含むこと」、「含めること」及び「含めた」は、さらなる添加剤、構成要素、整数又はステップを除外することを意図しない。用語「含めること」及び「含むこと」は、互換的に使用され得る。本明細書において使用する場合、語句「からなる群から選択される」、「から選択される」などは、特定の材料の混合物を含む。数値限度又は数値域が本明細書において記述される場合、エンドポイントは含まれる。また、数値限度又は数値域内の全ての値及び部分範囲は、あたかも明示的に書き出されたかのように特に含まれる。単数での要素への言及は、特に記述しない限り「唯一」を意味することを意図しないが、むしろ「１つ又は複数」を意味することを意図する。特に別の言及がなければ、「いくつか」などの用語は、１つ又は複数を指し、単数の用語、例えば「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、１つ又は複数を指す。

本明細書において使用する場合、用語「有効量」、「有効用量」、「十分な量」、「有効な量」、「治療的有効量」、「医薬有効量」又はその文法的均等物は、望ましい結果を生じさせるか、改善させるか、又はいくつかの様式では症状を低減させるか又は状態の進行を停止若しくは逆転させ、症状の主観的な軽減又は臨床医若しくは他の資格のある観察者が留意するような客観的に同定可能な改善を実現するのに十分な投与量を意味する。本明細書に記載される医薬組成物の投与による特定の状態の症状の改善は、持続的又は一時的、永続的又は一過性であろうと、医薬組成物の投与と関連し得る減少を指す。上記で述べたように、「有効量」は、望ましい生物学的効果を達成するのに十分な任意の量を指す。本明細書において提供する教示と合わせて、様々な活性治療用生物学的作用剤及び重み付け係数、例えば効力、相対的なバイオアベイラビリティー、患者の体重、有害な副作用の重症度及び好ましい投与のモードから選択することにより、実質的な望ましくない毒性をもたらさず、且つ特定の対象を処置するのに有効である、有効な予防的治療又は治療的処置レジメンを計画することができる。任意の特定の用途のための有効量は、処置される疾患若しくは状態、投与される本開示の特定の治療用生物学的作用剤、対象のサイズ又は疾患若しくは状態の重症度などの要因によって変化することができる。当業者は、過度の実験法を必要とすることなしに、本開示の特定の治療用生物学的作用剤及び／又は他の治療剤の有効量を経験的に決定することができる。いくつかの医学的判断による最も高い安全な用量である最大用量を使用することが一般に好ましい。１日当たりの複数回用量は、治療用生物学的作用剤の適切な全身的レベルを達成するように意図し得る。適切な全身的レベルは、例えば、患者における薬物のピーク又は持続性の血漿レベルの測定によって決定することができる。「用量」及び「投与量」は、本明細書において互換的に使用される。用語「用量」又は「投与量」は、対象における使用に適した物理的な個別単位を指し、それぞれの単位は、その投与、すなわち適切な経路及び処置レジメンと関連して上で考察した望ましい応答を生じさせるように計算した所定の量の治療組成物を含有する。両方とも処置の数及び用量による投与される量は、望ましい効果によって決まる。患者又は対象に投与される本実施形態の組成物の実際の投与量は、身体的及び生理的要因、例えば対象の体重、年齢、健康及び性別、処置される疾患のタイプ、疾患浸透の程度、従前又は併行した治療的介入、患者の特発症、投与経路並びに特定の治療物質の効力、安定性及び毒性によって決定することができる。例えば、用量は、投与毎に約１μｇ／ｋｇ／体重～約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重（このような範囲は介在する用量を含む）又はそれを超えるもの及びその中で導き出せる任意の範囲も含み得る。本明細書において列挙する数字から導き出せる範囲の非限定的例では、約５μｇ／ｋｇ／体重～約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約５μｇ／ｋｇ／体重～約５００ｍｇ／ｋｇ／体重などの範囲を投与することができる。投与に対して責任がある施術者が、いずれにしても、組成物中の活性成分の濃度及び個々の対象についての適切な用量を決定する。

用語「オリゴペプチド」は、ポリペプチド又はタンパク質とは対照的に、アミノ酸のより少ない数のメンバーを有するペプチドを指すために使用される。本明細書に記載されるオリゴペプチドは、典型的には、約２～約４０個のアミノ酸残基からなる。オリゴペプチドは、ジペプチド（２個のアミノ酸）、トリペプチド（３個のアミノ酸）、テトラペプチド（４個のアミノ酸）、ペンタペプチド（５個のアミノ酸）、ヘキサペプチド（６個のアミノ酸）、ヘプタペプチド（７個のアミノ酸）、オクタペプチド（８個のアミノ酸）、ノナペプチド（９個のアミノ酸）、デカペプチド（１０個のアミノ酸）、ウンデカペプチド（１１個のアミノ酸）、ドデカペプチド（１２個のアミノ酸）、イコサペプチド（２０個のアミノ酸）、トリコンタペプチド（３０個のアミノ酸）、テトラコンタペプチド（４０個のアミノ酸）などを含む。オリゴペプチドは、分子構造によっても分類され得る：アエルギノシン、シアノペプトリン、ミクロシスチン、ミクロビリジン、ミクロギニン、アナバエノペプチン及びシクラミドなど。ホモオリゴペプチドは、同じアミノ酸を含むオリゴペプチドである。好ましい実施形態では、ホモオリゴペプチドは、１０個のアミノ酸のポリバリン、ポリアラニン及びポリグリシン６量体を含む。

用語「ペプチド」の意味は、別のアミノ酸のアミノ基への１個のアミノ酸のカルボキシル基によって連結されている、２個以上のアミノ酸の小さいタンパク質として定義される。したがって、その基本的レベルにおいて、どのようなタイプのペプチド合成も、アミノ酸又はペプチド分子を互いに又は既存のペプチド鎖に加える繰り返されるステップを含む。用語「ペプチド」は、一般に、約２～約１００個のアミノ酸を有する一方、ポリペプチド又はタンパク質は、遺伝子から翻訳し得る全長配列まで約１００個又はそれを超えるアミノ酸を有する。さらに、本明細書において使用する場合、ペプチドは、ポリペプチド又はタンパク質の部分配列又は部分であり得る。特定の実施形態では、ペプチドは、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、８０個、８１個、８２個、８３個、８４個、８５個、８６個、８７個、８８個、８９個、９０個、９１個、９２個、９３個、９４個、９５個、９６個、９７個、９８個、９９個又は１００個のアミノ酸残基からなる。好ましい実施形態では、ペプチドは、長さが約３０～約１００個のアミノ酸である。一部の実施形態では、ペプチドは、長さが約４０～約１００個のアミノ酸である。

本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、対象、好ましくはヒト対象に投与したとき、生理学的に許容でき、且つアレルギー反応又は同様の有害反応を典型的には生じさせない組成物を指す。好ましくは、本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は動物、より特定すると、ヒトにおける使用のために米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方において列挙されていることを意味する。

本明細書において使用する場合、障害又は状態を「予防」する治療は、統計的試料において、未処置の対照試料に対して、処置された試料における障害若しくは状態の出現を未処置の対照試料に対して低減させるか、又は開始を遅らせるか、又は障害若しくは状態の１つ若しくは複数の症状の重症度を低減させる治療用生物学的作用剤を指す。

本明細書において使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本開示の治療活性生物学的作用剤に変換される治療用生物学的作用剤を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般の方法は、生理学的条件下で加水分解される１つ又は複数の選択した部分を含めて、望ましい分子を明らかにする。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステル又はカーボネート、例えばアルコール又はカルボン酸のエステル又はカーボネートは、本開示の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記で表した組成物中の分子のいくつか又は全ては、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、親分子中のヒドロキシルは、エステルとして提示されるか、又は親治療用生物学的作用剤中に存在するカーボネート若しくはカルボン酸は、エステルとして提示される。

用語「タンパク質」の意味は、約２０の異なるアミノ酸の直鎖状ポリマーとして定義される。タンパク質中のアミノ酸のタイプ及び配列は、タンパク質を生成するＤＮＡによって特定される。特定の実施形態では、配列は、天然及び非天然であり得る。アミノ酸の配列は、タンパク質の全体的な構造及び機能を決定する。一部の実施形態では、タンパク質は、５０個又はそれを超える残基を含有することができる。好ましい実施形態では、タンパク質は、長さが約１０１個超の残基を含有することができる。タンパク質の正味電荷は、２つの要因によって決定することができる：１）塩基性アミノ酸に対する酸性アミノ酸の総数；及び２）正の残基又は負の残基を曝露させる特定の溶媒ｐＨ環境。本明細書において使用する場合、「正味正に帯電している又は正味負に帯電しているタンパク質」は、非変性ｐＨ環境下で正味正電荷又は正味負電荷を有するタンパク質である。一般に、全てのタンパク質は、それらのｐＨ及び／又は溶媒環境により、それらのアミノ酸組成に関わらず「正味負に帯電しているタンパク質」と考えられ得ることを当業者であれば理解するであろう。例えば、異なる溶媒は、溶媒ｐＨによって負又は正の側鎖を曝露させることができる。タンパク質又はペプチドは、好ましくは、対応する酵素又は抗体と実質的に同じ活性を示す任意のタイプの酵素又は抗体若しくはそのフラグメントから選択される。タンパク質又はペプチドは、構造材料、例えばケラチン、酵素、ホルモン、輸送体、例えばヘモグロビン、抗体又は遺伝子発現のレギュレーターとしての役割を果たし得る。タンパク質又はペプチドは、細胞、組織及び器官の構造、機能及びレギュレーションのために必要とされる。

用語「実質的に含まない」は、本明細書において使用する場合、少なくとも約５１％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％若しくは少なくとも約９９．９９９％又はそれを超えるものなど、過半数又は大部分を指す。

用語「処置する」は、当技術分野において認識されており、例えば存在する望ましくない状態又はその副作用を減少、改善又は安定化するために、対象組成物の１つ又は複数の宿主への投与を含む。

開示される方法又はプロセスにおけるステップの特定の順序又は階層は、例示的なアプローチの例示であることが理解される。設計の嗜好に基づいて、方法又はプロセスにおけるステップの特定の順序又は階層は、再配列され得ることが理解される。ステップのいくつかは、同時に行われ得る。他のステップは、例えば、規則的又は不規則的間隔で起こる、オン／オフ期間を伴って連続的又は断続的に行われ得、期間の持続時間及び／又はそれらの間の割当は、構造化された又は構造化されていない様式で変化し得る。添付の方法は、サンプルの順序における様々なステップの存在する要素を求めており、提示する特定の階層又は順序に限定されることを意味しない。「実施形態」などの語句は、このような実施形態が、対象技術の全ての構成に当てはまることを意味しない。実施形態に関する開示は、全ての実施形態又は１つ若しくは複数の実施形態に当てはまり得る。一実施形態などの語句は、１つ又は複数の実施形態を指し得、逆も同じである。

本開示の方法
治療用生物学的作用剤、例えばｍＡｂを含む治療組成物の臨床適用が試みられる場合、意図する用途のために適切である医薬組成物又は治療組成物を調製することは、一般に、有益である。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、少なくとも約０．１％の活性治療用生物学的作用剤を含み得る。他の実施形態では、活性治療用生物学的作用剤は、単位の重量の約２％～約９９％又は約５０％～約９９％及び例えばその中で導き出せる任意の範囲を構成し得る。

大分子生物学的作用剤、例えばｍＡｂでは、タンパク質の不安定性及び高粘度は、溶液中の分子間相互作用からもたらされ得る。高粘度は、薬物組成物を取り扱い、注射することを困難とし得る。タンパク質の不安定性は、治療的に有用であるより少ないタンパク質として有効用量を低減し得、患者を害し得る凝集物を形成し得る。

本明細書に記載のように、微粒子をベースとする組成物又は懸濁液配合物は、優れたｍＡｂ又はタンパク質の安定性を伴う注射可能、例えば注入可能なフォーマットを維持する一方、高濃度（＞４００ｍｇ／ｍＬ）の治療用生物学的作用剤を可能にすることにより、皮下の治療用生物学的作用剤、例えばｍＡｂ、タンパク質、送達の現在の課題に直接的に取り組むことができる。用語「粒子」及び「微粒子」は、最も広い意味で本明細書において互換的に使用される。一部の実施形態では、固体微粒子は、水性組成物中の高粘度及び不安定性に関与する分子間相互作用を制限する。他の実施形態では、粒子は、液体担体ビヒクルに懸濁しており、注射までの溶解を防止する。本明細書に記載される組成物は、事前充填されたシリンジ又は注射装置フォーマット、例えば無針注射中に充填され、複雑な間違いを起こしやすい再構成手順の必要性を除去することができる。本明細書に記載される組成物中の粒子の高度に分散性の性質は、穏やかな振盪によって容易な再懸濁を可能とし、患者に優しい皮下注射が可能となる。皮下空間内で、本明細書に記載される粒子を含む治療用生物学的作用剤は、注射によってそれらの最初のモノマー状態に容易に戻り、完全なバイオアベイラビリティーを可能とする。好ましい実施形態では、組成物は、治療用生物学的作用剤の質を損なわず、より高い添加を達成し、このように、治療用生物学的作用剤、例えばｍＡｂが皮下注射によって事前充填されたシリンジにおいて送達されることを可能とする。

本明細書において提供されるのは、疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行うために有用な組成物及び方法であって、医薬有効量の、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子を含む組成物を対象に投与することを含み；粒子は、治療用生物学的作用剤の約１０％未満の凝集物を有し；及び組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、組成物及び方法が提供される。

一部の実施形態では、疾患又は状態は、癌である。他の実施形態では、疾患又は状態は、炎症性疾患又は状態である。特定の実施形態では、疾患又は状態は、免疫疾患である。特定の他の実施形態では、疾患又は状態は、腎疾患である。また他の実施形態では、疾患又は状態は、皮膚疾患又は状態である。また他の実施形態では、疾患又は状態は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症である。

粘度は、注射可能な製品の取扱い及び投与において重要な役割を果たすことができる。懸濁液製品について、高い粘度は、懸濁液の沈降を防止することができるが、しかし、薬物製品は、注射装置、例えばシリンジを作動させるのにより大きい力を要するため、２７ゲージ針を通して送達することが困難であり得る。代わりに、より幅の広い針を使用すること又はより長い注射時間を必要とすることは、治療に対する患者のコンプライアンスを低減させることができる。

粒径及び分散度は、注射性、例えば注入性にも影響を与える。粒子は、針の内径の少なくとも３～１０分の１小さいことが推奨されることが多い。粒子集団のごく少数が針の内径より大きくても、これらは、針を詰まらせ、全投与量が無駄になることをもたらし得る。本明細書に記載のように、懸濁液中に少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子は、より高い濃度でより低い粘度を達成することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載のような複数の粒子は、タンパク質の安定性を維持する一方、９０％超のタンパク質添加を達成することができる。本明細書に記載される組成物は、約１００ｍＰａ・ｓ未満で約４００ｍｇ／ｍＬの治療用生物学的作用剤濃度を含み、構造及び機能的生理活性を損なうことなく、治療用生物学的作用剤、例えばタンパク質、ｍＡｂ、薬物組成物の皮下送達を可能とする。

本明細書に記載される粒子は、例えば、典型的には通常の凍結乾燥中に生成される多孔質の一体化した「ケーク」と対照的に、マイクロメートル未満～数十マイクロメートルの特徴的サイズを有する別個の回転楕円体の制御された分散度のものである。この形態構造は、典型的には、後加工を伴わずに流動性粉末（低いＨａｕｓｎｅｒ比によって説明されるような）を可能とする。

一部の実施形態では、粒子は、約０．１～約１０００μｍ、例えば約１～約４００μｍ、約１～約２００μｍ、約１～約１００μｍ、約１～約５０μｍ、約１～約２５μｍ、約１～約１０μｍ、約１０～約１００μｍ、約５０～約１００μｍ、約５０～約７５μｍ又は約７５～約１００μｍの直径を有する。他の実施形態では、粒子は、約１～約１００μｍ、例えば約４～約１００μｍ、約１０～約１００μｍ又は約２０～約５０μｍの直径を有する。

特定の実施形態では、粒子は、１種又は複数の薬剤、例えば治療用生物学的作用剤を含み得る。他の実施形態では、粒子は、約０．１～約１０００μｍ、例えば約０．１～約９０μｍ、約９０～約２３０μｍ又は約０．１～約１μｍの直径を有することができる。また他の実施形態では、粒子は、約０～約０．９、例えば約０～約０．７、約０～約０．５又は約０～約０．２のサイズ分散度を有することができる。粒径及び粒子分布を測定する方法は、イメージングフローサイトメトリー及び粒子の走査型電子顕微鏡写真の画像分析を含み、平均球面半径又は直径は、画像平面上に投影された粒子の断面積を基準として計算することができる。

一部の実施形態では、粒子の球形度は、約０．１～約１、例えば少なくとも約０．２、約０．４、約０．６又は約０．８の範囲であり得る。粒子の球形度を測定する方法は、粒子の走査型電子顕微鏡写真の画像分析を含み、平均丸さは、画像平面上に投影された粒子の横断面形を基準として計算する。このような丸さ係数を拡張して、対応する球形度を同定することができる。

他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約２０％未満の凝集物又は約２０％未満の断片化物、例えば約１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。一部の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約１０％未満の凝集物又は約１０％未満の断片化物、例えば約９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。特定の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する。好ましい実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の凝集物を実質的に含まない。また他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の断片化物を実質的に含まない。生物学的作用剤の凝集物及び断片化物を測定するための適切な方法は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用することによって達成することができる。

一部の実施形態では、粒子形成のプロセスは、粒子形成前の治療用生物学的作用剤と比較して、治療用生物学的作用剤、例えば抗体又は抗体フラグメントの集団における電荷バリアントにおける５０％未満の変化（例えば、約４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、８％未満、５％未満、４％未満、３％未満又は１％未満）を実現する。電荷バリアントは、酸性、塩基性又は中性であり得、バリエーションは、末端アミノ酸における翻訳後修飾、例えばアスパラギン脱アミド又はリシン糖化によってもたらされ得る。例えば、電荷バリアントは、Ｃ末端リシン残基の損失による正の電荷の損失、還元糖による２個のリシン残基のアミン部分の共有結合又はＮ末端グルタミンの環化による中性アミドへのＮ末端アミンの変換を含む。タンパク質、例えば抗体上の負の電荷は、脱アミド反応を介したアスパラギン酸及び／又はイソアスパラギン酸残基へのアスパラギン残基の変換によって出現し得る。

電荷バリアントを測定する例示的な方法は、カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）を含み、バリアント、例えば酸性、塩基性又は中性集団に対応するピーク下の面積を試料スペクトルにおける全てのピーク下に含有される累積面積で割ることにより、バリアントが定量化される。２つの試料、例えば試料Ａ及び試料Ｂ間の電荷バリアント集団の百分率における変化は、すなわち、試料Ｂの特定のバリアント、例えば酸性の百分率を試料Ａの特定のバリアント、例えば酸性の百分率から減算するか、又は逆の場合も同様に行うことにより、それぞれの集団バリアントの百分率における数値差として算出される。特定の実施形態では、分析は、集団内の全てのバリアントについて同様に拡張され得る。

特定の実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始治療用生物学的作用剤と比較して、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満、例えば約４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満の変化を有する。好ましい実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始治療用生物学的作用剤と比較して、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない。治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける変化を測定するための適切な方法は、カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）を使用することによって達成することができる。

本開示による粒子は、円形である。円形度は、粒子の形状の指標としての役割を果たすことができる。本明細書に記載される粒子は、特徴的な円形度を有することができ、例えば実質的に円形である相対的形状を有する。この特徴は、その円形度に基づいて粒子の形態を説明及び定義する。粒子が完全な円形構造を有するとき、円形度は、１．０である。本明細書に記載のような粒子は、約０．８、０．８５、０．９、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は約０．９９の円形度を有することができる。粒子の直径及び円形度は、電子顕微鏡などの下で観察される画像の画像加工又はフロー式粒子画像分析器によって決定することができる。円形度は、粒子を円形度測定に供し、このように得られた値を平均することによって決定することもできる。例えば、円形度（ｃｉｒｃ）は、下記の式を使用して計算することができる。

用語「周囲長」は、本明細書において使用する場合、閉じた平面図形の境界線又は二次元像の全てのボーダーの合計を指す。本明細書において使用する場合、用語「面積」は、粒子の二次元像の横断面積を指す。粒子の円形度は、粒子の最も小さい直径と、その最も大きい直径との比としても説明することができる。完全な円について、この比は、１である。円形度百分率は、円形度に１００を乗じることによって計算することができる。円形度は、例えば、画像、例えば顕微鏡観察、特に走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）又は透過型電子顕微鏡観察（ＴＥＭ）によって得た画像を取り扱うように適合された任意のソフトウェアを使用してアスペクト比を測定することによって計算することができる。一部の実施形態では、粒子は、約０．１０～約１．００、例えば約０．２０、０．３０、０．４０、０．５０。０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は０．９９～約１．００の円形度を有する。他の実施形態では、粒子は、約０．８０～約１．００の円形度を有する。また他の実施形態では、粒子は、約０．８５～約１．００の円形度を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約０．９０～約１．００の円形度を有する。特定の実施形態では、粒子は、約０．９５～約１．００の円形度を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、約０．９８～約１．００の円形度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１．００の円形度を有する。一部の実施形態では、粒子の円形度を測定する方法は、粒子の走査型電子顕微鏡写真の画像分析を含み、平均丸さは、画像平面上に投影された粒子の横断面形を基準として計算する。このような丸さ係数を拡張して、対応する円形度を同定することができる。

他の実施形態では、乾燥構成要素の残留水分及び／又は溶媒含量は、約７重量％未満、例えば約６、５、４、３、２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２又は０．１重量％未満である。一部の実施形態では、粒子は、約７重量％未満の残留水分を有する。また他の実施形態では、粒子は、約５重量％未満の残留水分を有する。特定の実施形態では、粒子は、約３重量％未満の残留水分を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１重量％未満の残留水分を有する。

一部の実施形態では、粒子は、約７重量％～約１重量％の残留水分を有する。また他の実施形態では、粒子は、約５重量％～約１重量％の残留水分を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約３重量％～約１重量％の残留水分を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、重量によって残留水分を実質的に含まない。

水分含有率の測定のための例示的な方法は、化学滴定方法、例えばオーブンが関与するカールフィッシャー滴定を含む。水を含めた種々の溶媒は、熱励起が関与する重量減少方法を使用しても測定され得る。例示的な方法は、赤外分光法（ＴＧＡ－ＩＲ）又はガスクロマトグラフィー水素炎イオン化検出器ガスクロマトグラフィー（ＧＣ－ＦＩＤ／ＭＳ）による熱重量分析を含む。

一部の実施形態では、粒子は、約５０％未満の内部空隙空間、例えば約４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満を有する。特定の実施形態では、粒子は、２５％未満の内部空隙空間、１０％未満の内部空隙空間、５％未満の内部空隙空間、３％未満の内部空隙空間、１％未満の内部空隙空間又は０．１％未満の内部空隙空間を含み得る。好ましい実施形態では、粒子は、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない。内部空隙空間を決定するための適切な方法は、「到達可能」及び「到達不可能」な空隙空間を可視化するために使用することができる収束イオンビーム走査型電子顕微鏡（ＦＩＢ－ＳＥＭ）又は「到達可能な」空隙（「表面から到達不可能」であるコア－シェル構造に類似するものよりむしろ表面から到達可能な空隙空間）を決定することができるガス置換比重瓶法（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧａのＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用することによって達成することができる。ガス比重瓶法は、容量を測定するガス置換方法を使用する一般の分析技術である。不活性ガス、例えばヘリウム又は窒素は、置換媒体として使用される。真の容量は、総容量マイナスガスが到達可能な容量である。密度は、試料重量を真の容量で除算することによって計算される。試料を既知の容量の機器コンパートメント中に密封し、適切な不活性ガスを受け入れ、次いで、別の高精度の内容量中に拡張させる。拡張前及び後の圧力を測定して、試料容量を計算するために使用する。試料重量をこの容量で除算することによってガス置換密度を与える。本開示の典型的な粒子の横断面は、ＦＩＢ－ＳＥＭによって又は約２２℃の温度でのヘリウムを使用したガス比重瓶法によって示すように、細孔が存在しないこと（いかなる内部空隙空間も実質的に含まない）及び低い粒子空隙率を示し、約０．０００５ｇ／ｃｍ³での標準偏差を伴う典型的には平均で約１．３ｇ／ｃｍ³の密度を実現する。

他の実施形態では、粒子は、約１～約６ｇ／ｃｍ³、例えば約１～約５ｇ／ｃｍ³、約１～約３ｇ／ｃｍ³、約１～約２ｇ／ｃｍ³、約１～約１．５ｇ／ｃｍ³又は約１．１～約１．４ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。骨格密度測定の例示的な方法は、ガス置換比重瓶法を含む。特定の実施形態では、粒子は、約０．１～約５ｇ／ｃｍ³、例えば約０．１～約２．５ｇ／ｃｍ³、約０．１～約１．４ｇ／ｃｍ³、約０．５～約１．４ｇ／ｃｍ³又は約１．０～約１．４ｇ／ｃｍ³の密度を示す。特定の実施形態では、粒子は、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１０５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ又は約１４９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの密度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ又は約１３２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの密度を有する。

一部の実施形態では、粒子は、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤、例えば約６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、８６重量％超、８７重量％超、８８重量％超、８９重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．１重量％超、９９．２重量％超、９９．３重量％超、９９．４重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、９９．９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。

一部の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地又はこれらの組合せをさらに含む。特定の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。

他の実施形態では、炭水化物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類又は多糖類のファミリーからのものであり得る。一部の実施形態では、炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース、デンプン、アルギネート、キサンタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、炭水化物は、トレハロース、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。シクロデキストリンは、グルコースモノマーの数に基づいて３つの異なる形態α、β及びγで利用可能である。α、β及びγシクロデキストリン中のグルコースモノマーの数は、それぞれ６、７又は８であり得る。

一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。他の実施形態では、ｐＨ調整剤は、シトレート、ヒスチジン、ホスフェート、スクシネート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸又はクエン酸である。

他の実施形態では、塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム、塩化マグネシウム、硝酸カリウム又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。

一部の実施形態では、キレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ペンテト酸又はこれらの組合せである。他の実施形態では、鉱物は、カルシウム、亜鉛、二酸化チタン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ポリマーは、プロピレングリコール、グルコース星形ポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、フィコール、デキストラン又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Ａｅｒｏｓｏｌ－ＯＴ（ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム）、ラウレス硫酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、界面活性剤には、これらに限定されないが、（ｉ）カチオン性界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム；（ｉｉ）アニオン性界面活性剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ミレス硫酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホネート、アルキルエーテルホスフェート；（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノールエトキシレート（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、脂肪アルコールエトキシレート（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、コカミドジエタノールアミン、ポロキサマー、モノステアリン酸グリセロール、ソルビトールの脂肪酸エステル（モノラウリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０；並びに（ｉｖ）双性イオン性界面活性剤、例えばコカミドプロピルヒドロキシスルタイン及び３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）が含まれる。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ドキュセート、レシチン又はソルビタンエステルである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。特定の好ましい実施形態では、界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。特定の他の実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０、ｓｐａｎ８０、ｓｐａｎ８５などである。

一部の実施形態では、タンパク質安定剤は、アセチルトリプトファネート、カプリレート、Ｎ－アセチルトリプトファン、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、タンパク質安定剤は、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、糖類、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、タンパク質安定剤は、トレハロース、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。本明細書に記載のように、用語「タンパク質安定剤」又は「安定化剤」と同意語として使用される安定剤は、医薬組成物中の適切な添加剤又は賦形剤として当局によって承認された、塩、炭水化物、糖類又はアミノ酸、好ましくは炭水化物又は糖類であり得る。好ましい実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００又はこれらの組合せである。

粒子中での使用に適した乳化剤の例には、これらに限定されないが、７未満のＨＬＢを有する親油性薬剤、例えば混合脂肪酸モノグリセリド；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸モノ及びジグリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル及びジパルミチン酸グリセリルを含むグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸並びにそれらのセッケン；並びにこれらの混合物であるモノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル及びジパルミチン酸グリセリル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸並びにそれらのセッケン；又はこれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート２０、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０、ｓｐａｎ８０、ｓｐａｎ８５などである。特定の好ましい実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート８０、モノオレイン酸ソルビタン又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、防腐剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、２－フェニルオキシエタノール、クロロブタノール、ネオマイシン、塩化ベンゼトニウム、グルタルアルデヒド、ベータ－プロピオラクトン又はこれらの組合せである。

特定の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、アスパラギン又はこれらの組合せである。

一部の実施形態では、抗酸化剤は、グルタチオン、アスコルビン酸、システイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファネート、トコフェロール、ヒスチジン、メチオニン又はこれらの組合せである。他の実施形態では、タンパク質は、プロタミン、プロタミン硫酸塩、ゼラチン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン又はこれらの組合せである。さらに他の実施形態では、保存剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。パラベンは、パラヒドロキシベンゾエートであり得る。一部の実施形態では、殺菌剤は、塩化ベンザルコニウム（カチオン性界面活性剤）、ヒポクロリット、ペルオキシド、アルコール、フェノール化合物（例えば、石炭酸）又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、殺真菌剤は、アシベンゾラル、２－フェニルフェノール、アリラジン、カルボン、ナタマイシン、カリウムアジド又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ビタミンは、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸、ビオチン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、フォレート、ナイアシン、アスコルビン酸、カルシフェロール、レチノール、キノン又はこれらの組合せである。また他の実施形態では、保存剤は、硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。

単独又は組み合わせたいくつかの栄養培地、好ましくは無血清は、市販の培地又は当技術分野で公知の他の培地を含めて本開示において使用され得る。このような培地（全て血清を有さないか又は血清を除去している）の例は、多数の他のものの中で、ＡＤＣ－１、ＬＰＭ（ウシ血清アルブミン非含有）、Ｆ１０（ＨＡＭ）、Ｆ１２（ＨＡＭ）、ＤＣＣＭ１、ＤＣＣＭ２、ＲＰＭＩ１６４０、ＢＧＪ培地（Ｆｉｔｔｏｎ－Ｊａｃｋｓｏｎ改変）、基本培地イーグル（アールの塩類ベースを添加したＢＭＥ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、血清非含有）、Ｇｌａｓｇｏｗ改変イーグル培地（ＧＭＥＭ）、レイボビッツＬ－１５培地、ＭｃＣｏｙ５Ａ培地、培地Ｍ１９９（Ｍ１９９Ｅ－アールの塩類ベースを有する）、培地Ｍ１９９（Ｍ１９９Ｈ－ハンクスの塩類ベースを有する）、最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－Ｅ－アールの塩類ベースを有する）、最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－Ｈ－ハンクスの塩類ベースを有する）及び最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－ＮＡＡ－非必須アミノ酸を有する）を含む。さらに、血清含有栄養培地は、本開示による組成物中でも使用され得るが、血清が微生物剤で汚染され得る可能性のため、且つ患者が血清中に含有されている特定の抗原性成分に対して免疫反応を発生し得るため、血清含有培地の使用は、より好ましくない。

本明細書に記載される少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子は、多くの方法並びに例えばそれぞれが参照により本明細書にその全体が組み込まれる国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１７／０６３１５０号明細書、国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１８／０４３７７４号明細書、国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１９／０３３８７５号明細書、国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０／１５９５７号明細書、米国特許出願第６２／７９９，６９６号明細書、米国特許出願第６２／８９９，９０７号明細書、米国特許出願第６２／８９９，９８１号明細書、米国特許出願第６２／９７８，６４１号明細書及び米国特許出願第６３／０１１，８２０号明細書において開示されている粒子を形成する任意の方法で調製することができる。

本開示の粒子は、水性液体担体、非水性液体担体、例えば有機液体、イオン性液体担体、ゲル担体又はこれらの組合せに懸濁させて、懸濁液組成物を形成することができる。懸濁液のための媒体は、例えば、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、アミノ酸、オリゴペプチド、生物学的賦形剤、化学的賦形剤、防腐剤、抗酸化剤、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、鎮痛剤及び／又は栄養培地をさらに含み得る。一部の実施形態では、他の構成要素のそれぞれは、独立に、０．０００１～９９％（ｗ／ｖ）の媒体、例えば０．０００１～９０％（ｗ／ｖ）、０．０００１～５０％（ｗ／ｖ）、０．０００１～１０％（ｗ／ｖ）、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）又は０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）であり得る。

水性若しくは非水性懸濁液組成物又は配合物について、高濃度トレハロース溶液を使用して、懸濁液中の粒子を安定化し、時期尚早な溶解を防止することができる。特定の場合において、糖は、粒子表面上に吸着される場合に立体安定剤としての役割を果たすが、非吸収型である場合、「クラウダー」分子としての役割を果たすこともできる。クラウダー分子は、枯渇斥力を増進することによって機能し得る。この安定効果は、他のクラウディング剤、例えば（ｉ）ポリマー、例えばＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸又はヒドロキシエチルデンプンなど（これらは、単独で又は組み合わせて使用され得ることに留意されたい）；（ｉｉ）有機分子、例えばＮ－メチル－２－ピロリドン（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０１２，１０１，３７６３－３７７８）、及び（ｉｉｉ）糖又は糖アルコール、例えばとりわけソルビトール、スクロース及びマンニトールについても記載される。他の「クラウディング剤」は、塩、例えば水和作用における水を奪い合うことができる硫酸アンモニウム及び水溶性有機液体、例えば溶媒比誘電率を低下させ、且つ排除体積効果を生じさせることができるＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む。

一部の実施形態では、液体担体（水性及び非水性のいずれか）中の界面活性剤は、電荷安定剤としての役割を果たすことができる。界面活性剤は、粒子の表面上に吸着し、それらの間の静電相互作用を制御する。組成物への界面活性剤の添加によって生じた反発静電気力は、特定の実施形態では、粒子の相当な凝集物を防止するのに十分である。界面活性剤は、容器又はうつわへの付着を防止することもできる。他の実施形態では、ポリマーは、液体担体に加えられ、立体安定剤として作用することができる。

用語「粘度」は、剪断流に抵抗するように作用する流体の特性を記載するために使用される。本開示の目的のために、粘度は、２５℃において特定の剪断速度でコーン及びプレート（２°／４０ｍｍ）をフィットさせたレオメーター、例えばＡＲ－Ｇ２レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）を使用して決定することができる。特定の実施形態では、粘度は、ニュートン領域における剪断速度で測定される。他の実施形態では、粘度は、１００ｓ^-1又はそれを超える剪断速度、例えば１０００ｓ^-1、又は１０００ｓ^-1超、又は１０，０００ｓ^-1超、又は５０，０００ｓ^-1超で測定される。用語「低粘度」は、本明細書において使用する場合、約２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する組成物、例えば液体担体を説明する。

一部の実施形態では、組成物は、約２００ｍＰａ・ｓ未満、約１５０ｍＰａ・ｓ未満、約１２５ｍＰａ・ｓ未満、約１００ｍＰａ・ｓ未満、約９５ｍＰａ・ｓ未満、約９０ｍＰａ・ｓ未満、約８５ｍＰａ・ｓ未満、約８０ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７０ｍＰａ・ｓ未満、約６５ｍＰａ・ｓ未満、約６０ｍＰａ・ｓ未満、約５５ｍＰａ・ｓ未満、約５０ｍＰａ・ｓ未満、約４５ｍＰａ・ｓ未満、約４０ｍＰａ・ｓ未満、約３５ｍＰａ・ｓ未満、約３０ｍＰａ・ｓ未満、約２５ｍＰａ・ｓ未満、約２０ｍＰａ・ｓ未満、約１９ｍＰａ・ｓ未満、約１８ｍＰａ・ｓ未満、約１７ｍＰａ・ｓ未満、約１６ｍＰａ・ｓ未満、約１５ｍＰａ・ｓ未満、約１４ｍＰａ・ｓ未満、約１３ｍＰａ・ｓ未満、約１２ｍＰａ・ｓ未満、約１１ｍＰａ・ｓ未満、約１０ｍＰａ・ｓ未満、約９．５ｍＰａ・ｓ未満、約９ｍＰａ・ｓ未満、約８．５ｍＰａ・ｓ未満、約８ｍＰａ・ｓ未満、約７．５ｍＰａ・ｓ未満、約７ｍＰａ・ｓ未満、約６．５ｍＰａ・ｓ未満、約６ｍＰａ・ｓ未満、約５．５ｍＰａ・ｓ未満、約５ｍＰａ・ｓ未満、約４．５ｍＰａ・ｓ未満、約４ｍＰａ・ｓ未満、約３．５ｍＰａ・ｓ未満、約３ｍＰａ・ｓ未満、約２．５ｍＰａ・ｓ未満、約２ｍＰａ・ｓ未満、約１．５ｍＰａ・ｓ未満、約１ｍＰａ・ｓ未満、約０．５ｍＰａ・ｓ未満、約０．１ｍＰａ・ｓ未満、約０．０５ｍＰａ・ｓ未満又は約０．０１ｍＰａ・ｓ未満（１ミリパスカル秒）の粘度を有する。他の実施形態では、組成物は、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０，０００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約２５ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約５ｍＰａ・ｓ又は約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１ｍＰａ・ｓの粘度を有する。特定の実施形態では、組成物の粘度は、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．２７ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約１ｍＰａ・ｓ～約３０ｍＰａ・ｓ又は約２０ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓの範囲であり得る。また他の実施形態では、組成物の粘度は、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．２７ｍＰａ・ｓ～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約３０ｍＰａ・ｓ、約１ｍＰａ・ｓ～約２０ｍＰａ・ｓ又は約１ｍＰａ・ｓ～約１５ｍＰａ・ｓの範囲である。特定の実施形態では、粘度は、ニュートン領域における剪断速度で測定される。他の実施形態では、粘度は、約１００ｓ－若又はそれを超える剪断速度、例えば約１０００ｓ－１又は約１０００ｓ－１超で測定される。組成物は、容量によって約５～約９０％の粒子、例えば約２０～約９０％、約４０～約８０％、約５０～約６０％又は約７０～約９０％を含み得る。組成物は、約０．０００１～約１０００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１００～約９００、約１５０～約８００又は約２００～約７００ｍｇ／ｍＬの治療用生物学的作用剤の濃度を有し得る。粘度を制御する方法は、温度の制御及び粘度を修正する添加剤を含む。液体の混合物も使用して粘度を制御し得る。単位「ｍＰａ・ｓ」及び「ｃＰ」は、最も広い意味で本明細書において互換的に使用される。

他の実施形態では、組成物は、約２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約１５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の実施形態では、組成物は、約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。また他の実施形態では、組成物は、約８０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の他の実施形態では、組成物は、約５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約４０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。他の実施形態では、組成物は、約３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の実施形態では、組成物は、約２０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。また他の実施形態では、組成物は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の他の実施形態では、組成物は、約５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。一部の実施形態では、組成物は、約３ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。他の実施形態では、組成物は、約２．５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。

本明細書に記載される本開示の特定の実施形態では、粒子中の高濃度の治療用生物学的作用剤及び液体担体中の高濃度の粒子が可能である。一部の実施形態では、後者は、様々なサイズの粒子を混合することによって達成され得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載される処置方法は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０ｍｇ／ｍＬ～約５７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５ｍｇ／ｍＬ～約５５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００ｍｇ／ｍＬ～約５２５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０ｍｇ／ｍＬ～約４７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００ｍｇ／ｍＬ～約４２５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０ｍｇ／ｍＬ～約３７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ；又は約２０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度を使用する。他の実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである。さらに他の実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである。特定の好ましい実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約３５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである。一部の実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである。

特定の実施形態では、水性液体への溶解時に持続する約１００μｍ以上の特徴的サイズを有する不溶性微粒子状物質は、可視粒子（ＶＰ）と称される。本明細書に記載される本開示の好ましい実施形態では、組成物は、可視粒子（ＶＰ）を実質的に含まない。特定の好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。本明細書において使用する場合、用語「生理学的に適切な水性液体」は、細胞外コンパートメント中に分布している任意の水を含有する体液、例えば細胞外液、間質液、血管内液（血液、血漿及びリンパ液）並びに脳脊髄液を指す。

他の実施形態では、水性液体への溶解によって持続する約１μｍ～約１００μｍの特徴的サイズを有する不溶性微粒子状物質は、肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）と称される。ＳｖＰは、１ｍＬ当たり約０～１００，０００，０００、例えば１ｍＬ当たり約０～約１０，０００，０００、１ｍＬ当たり約０～約１，０００，０００、１ｍＬ当たり約０～約５００，０００、１ｍＬ当たり約０～約１００，０００、１ｍＬ当たり約０～約５０，０００、１ｍＬ当たり約０～約１０，０００、１ｍＬ当たり約０～約６，０００、１ｍＬ当たり約０～約１，０００、１ｍＬ当たり約０～約６００、１ｍＬ当たり約０～約２５０、１ｍＬ当たり約０～約１００、１ｍＬ当たり約０～約６０又は１ｍＬ当たり約０～約１０の量で存在する。他の実施形態では、１０μｍ以上の特徴的サイズを有する粒子の個数は、１ｍＬ当たり約０～約６，０００、例えば１ｍＬ当たり約０～約１，０００、１ｍＬ当たり約０～約１００、１ｍＬ当たり約０～約１０、１ｍＬ当たり約０～約５、１ｍＬ当たり約０～約３又は１ｍＬ当たり約０～約１である。特定の実施形態では、２５μｍ以上の特徴的サイズを有する粒子の個数は、１ｍＬ当たり約０～約６００、例えば１ｍＬ当たり約０～約１００、１ｍＬ当たり約０～約１０、１ｍＬ当たり約０～約３、１ｍＬ当たり約０～約１、１ｍＬ当たり約０～約０．５又は１ｍＬ当たり約０～約０．１である。ＳｖＰを測定する例示的な方法は、標準的な濃度、例えば約１００ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ／ｍＬへの治療用生物学的作用剤の再構成及び希釈後の、コールターカウンター、ＨＩＡＣ Ｒｏｙｃｏ又は微小流動イメージングシステムによる治療用生物学的作用剤の分析を含む。さらに他の実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、約１０μｍ超の粒子の１ｍＬ当たり約０～１ｍＬ当たり約１００，０００，０００の不溶性の肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する。特定の実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、約１０μｍ超の粒子の１ｍＬ当たり約０～１ｍＬ当たり約６０００の不溶性の肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する。好ましい実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、約２５μｍ超の粒子の１ｍＬ当たり約０～１ｍＬ当たり約６００の不溶性の肉眼不可視粒子の（ＳｖＰ）濃度を有する。特定の好ましい実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、不溶性の肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）を実質的に含まない。

特定の実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約１００，０００，０００個の、約１０μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約６０００個の、約１０μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する。他の実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約６００個の、約２５μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する。好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。

一部の実施形態では、水性液体への溶解によって持続する約１００ｎｍ～約１μｍの特徴的サイズを有する不溶性微粒子状物質は、サブミクロン粒子（ＳＭＰ）と称され、ときにナノ粒子として知られている。このようなＳＭＰの存在は、免疫原性の一因となると考えられており、このように、このような効果を最小化するために回避すべきである。定量的に、ＳＭＰは、１ｍＬ当たり約０～５×１０¹²、例えば１ｍＬ当たり約０～約０．５×１０¹²、１ｍＬ当たり約０～約５０×１０⁹、１ｍＬ当たり約０～約１０×１０⁹、１ｍＬ当たり約０～約５×１０⁹、１ｍＬ当たり約０～約０．５×１０⁹、１ｍＬ当たり約０～約５０×１０⁶、１ｍＬ当たり約０～約１×１０⁶、１ｍＬ当たり約０～約５００，０００、１ｍＬ当たり約０～約２００，０００、１ｍＬ当たり約０～約１００，０００、１ｍＬ当たり約０～約１０，０００、１ｍＬ当たり約０～約５０００又は１ｍＬ当たり約０～約１０００の量で存在する。ＳＭＰを定量的に測定する例示的な方法は、標準的な濃度、例えば約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ又は約１μｇ／ｍＬへの治療用生物学的作用剤の再構成及び希釈後のＮａｎｏＳｉｇｈｔによる治療用生物学的作用剤の分析、微小流動イメージングシステム、複数角度レーザー光散乱にカップリングした非対称フィールドフローフラクショネーション（ＡＦ４ＭＡＬＳ）、動的光散乱（ＤＬＳ）又はＦｌｏｗＣａｍイメージングを含む。定性的に、ＳＭＰは、開始モノマー治療用生物学的作用剤溶液に相当する範囲内である。好ましい実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、サブミクロン粒子（ＳＭＰ）を実質的に含まない。特定の好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。

本明細書に開示されるように、用語「免疫原性」は、治療用生物学的作用剤（抗原）の注射された組成物による免疫応答の誘発を指す一方、「抗原性」は、前から存在する抗体との治療用生物学的作用剤の組成物の反応を指す。集合的に、抗原性及び免疫原性は、「免疫反応性」と称される。好ましい実施形態では、組成物は、モノマー形態の治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の免疫原性を有する。特定の好ましい実施形態では、組成物は、実質的に非免疫原性である。

特定の組成物についての毒性及び治療効果間の比は、その治療指数であり、ＬＤ₅₀（集団の５０％において致死的である化合物の量）及びＥＤ₅₀（集団の５０％において有効である化合物の量）間の比として表すことができる。高い治療指数を示す組成物が好ましい。細胞培養アッセイ及び／又は動物試験から得た治療指数データは、ヒトにおける使用のための投与量範囲を配合することにおいて使用することができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性を殆ど伴わないか又は伴わないＥＤ₅₀を含む一連の血漿濃度内にある。投与量は、用いる剤形及び利用する投与経路、例えば皮下注射によってこの範囲内で変化し得る。例えば、ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ ＢＡＳＩＳ ＯＦ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．１，１９７５におけるＦｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。正確な組成、投与経路及び投与量は、患者の状態及び組成物が送達される特定の方法を考慮して個々の医師が選択することができる。

腫瘍学又は抗炎症薬は、オフターゲット毒性、例えば血液毒性、神経毒性、心毒性、肝細胞毒性、腎毒性、聴器毒性又は脳毒性によるかなりの副作用を有することが多い。例えば、タキサン、例えばドセタキセルは、下記の有害効果：感染、好中球減少、貧血、発熱性好中球減少、過敏性、血小板減少、骨髄毒性、骨髄抑制、ニューロパチー、味覚異常、呼吸困難、便秘、食欲不振症、爪の障害、体液貯留、無力、疼痛、悪心、下痢、嘔吐、疲労、非特異的な神経認知の問題、回転性めまい、脳症、粘膜炎、脱毛症、皮膚反応、筋肉痛又はこれらの組合せをもたらし得る。

本明細書に記載される本開示の一部の実施形態では、毒性は、血液毒性、神経毒性、胃腸毒性、心毒性、肝細胞毒性、腎毒性、聴器毒性又は脳毒性である。他の実施形態では、毒性と関連する副作用は、好中球減少、白血球減少、血小板減少、骨髄毒性、骨髄抑制、ニューロパチー、疲労、非特異的な神経認知の問題、回転性めまい、脳症、貧血、味覚異常、呼吸困難、便秘、食欲不振、爪の障害、体液貯留、無力、疼痛、悪心、嘔吐、粘膜炎、脱毛、皮膚反応、筋肉痛、過敏性、アナフィラキシー又はこれらの組合せであり得る。

特定の実施形態では、組成物は、モノマー治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の毒性を有する。好ましい実施形態では、組成物は、モノマー形態の治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して低減した毒性を有する。特定の好ましい実施形態では、組成物は、実質的に無毒性である。

本明細書に記載のような本開示は、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む高度に濃縮された組成物に関係し、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含み、組成物は、水、緩衝液又は他の生理学的に適切な水性液体、例えば患者の体における生体液への溶解により、モノマー治療用生物学的作用剤を含む同様の水性組成物と比較して実質的に同様の濁度を有する。用語「濁度」は、望ましい濃度での水、緩衝液又は他の生理学的に適切な水性液体、例えば患者の体内の生体液への溶解後、不溶性のままである個々の粒子によってもたらされる流体の曇り又はモヤモヤを意味する。本明細書において使用する場合、哺乳動物又はヒト内で遭遇し得るような「生理学的に適切な」条件を適用することができる。本明細書に記載される組成物の最終的な用途に従って試験するのに最も適切な一連の条件を当業者は決定することができる。一部の実施形態では、水性液体への溶解時、組成物は、モノマーの治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の濁度を有する。好ましい実施形態では、水性液体への溶解時、組成物は、濁度が実質的にない。特定の好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。

特定の実施形態では、本開示は、非水性液体担体中に炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸及び治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含む、低い濁度の高度に濃縮された組成物に関する。好ましい実施形態では、本開示は、オレイン酸エチル中にトレハロース、アルギニン塩酸塩、コハク酸ナトリウム、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、ポリソルベート又はモノオレイン酸ソルビタン及び抗体を含む複数の粒子を含む、低い濁度の高度に濃縮された組成物に関する。特定の好ましい実施形態では、水、水性緩衝液又は任意の生理学的に適切な水性液体への溶解時、組成物は、濁度が実質的にない。

特定の実施形態では、粒子は、非水性又は水性液体担体に懸濁し、それにより、非水性又は水性の薬学的に許容される組成物を形成することができる。重要なことに、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を有する非水性又は水性組成物を生成するプロセスは、本明細書に記載のような生物学的作用剤の構造又は生理活性を相当に変化させない。さらに、特定の他の実施形態では、本開示は、送達容量を最小化し、投与時間を短縮し、且つ／又は疼痛を低減させる一方、より高い用量の治療用生物学的作用剤の送達を可能とする。

一部の実施形態では、液体担体は、非水性又は水性である。他の実施形態では、液体担体は、非水性である。また他の実施形態では、液体担体は、水性である。

他の実施形態では、非水性液体担体は、有機溶媒又はイオン性液体である。一部の実施形態では、有機溶媒は、安息香酸ベンジル、ヤシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化植物性油、オリーブ油、ヤシ種油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、トウモロコシ油、アセトン、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、グリコフロール、ジグリム、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、ポリエチレングリコール、２－ピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、例えばＭｉｇｌｙｏｌ、分画植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、クローブバッド油、シトラール、リモネン、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、単純なアルコール、例えばエタノール、オクタノール、ヘキサノール、デカノール、プロパノール及びブタノール、ガンマ－ブチロラクトン、トコフェロール、オクタフルオロプロパン、（ペルフルオロヘキシル）オクタン、ｎ－アセチルトリプトファン、ラウリン酸エチル、カプリル酸メチル、カプリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、アジピン酸ジメチル、スベリン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、コハク酸ジエチル、ポリソルベートエステル、エタノールアミン、プロパン酸、シトラール、アニソール、アネトール、ベンズアルデヒド、リナロール、カプロラクトン、フェノール、チオグリセロール、ジメチルアセトアミド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、ソルケタール、イソソルビドジメチルエーテル、ギ酸エチル、酢酸エチルヘキシル又はこれらの組合せである。また他の実施形態では、イオン性液体は、ピリジニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリウム、トリアゾリウム、アンモニウム、スルホニウム、ハライド、スルフェート、スルホネート、カーボネート、ホスフェート、バイカーボネート、ニトレート、アセテート、ＰＦ₆－、ＢＦ₄－、トリフレート、ノナフレート、ビス（トリフィル）アミド、トリフルオロアセテート、ヘプタフルオロブタノエート、ハロアルミネート又はこれらの組合せを含む。好ましい実施形態では、有機溶媒は、オレイン酸エチル、トリグリセリド、例えばＭｉｇｌｙｏｌ、ラウリン酸エチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、カプリン酸エチル、コハク酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン又はこれらの組合せである。特定の好ましい実施形態では、有機溶媒は、オレイン酸エチル又はトリグリセリドである。

一部の実施形態では、水性液体担体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、デキストロース５％又は緩衝液である。他の実施形態では、緩衝液は、酢酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、トリス緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸緩衝食塩水、グリシン緩衝液、バルビタール緩衝液、カコジル酸緩衝液、ギ酸アンモニウム緩衝液、尿素溶液又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、水性液体担体は、水である。

特定の実施形態では、非水性又は水性液体担体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、鎮痛剤又はこれらの組合せをさらに含む。好ましい実施形態では、非水性又は水性液体担体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。特定の好ましい実施形態では、水性液体担体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。

他の実施形態では、炭水化物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類又は多糖類のファミリーからのものであり得る。一部の実施形態では、炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース、デンプン、アルギネート、キサンタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、炭水化物は、トレハロース、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。シクロデキストリンは、グルコースモノマーの数をベースとして３つの異なる形態α、β及びγで利用可能である。α、β及びγシクロデキストリン中のグルコースモノマーの数は、それぞれ、６、７又は８であり得る。

一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。他の実施形態では、ｐＨ調整剤は、シトレート、ヒスチジン、ホスフェート、スクシネート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸又はクエン酸である。

他の実施形態では、塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム、塩化マグネシウム、硝酸カリウム又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。

一部の実施形態では、キレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ペンテト酸又はこれらの組合せである。他の実施形態では、鉱物は、カルシウム、亜鉛、二酸化チタン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ポリマーは、プロピレングリコール、グルコース星形ポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、フィコール、デキストラン又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Ａｅｒｏｓｏｌ－ＯＴ（ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム）、ラウレス硫酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、界面活性剤には、これらに限定されないが、（ｉ）カチオン性界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム；（ｉｉ）アニオン性界面活性剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ミレス硫酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホネート、アルキルエーテルホスフェート；（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノールエトキシレート（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、脂肪アルコールエトキシレート（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、コカミドジエタノールアミン、ポロキサマー、モノステアリン酸グリセロール、ソルビトールの脂肪酸エステル（モノラウリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０；並びに（ｉｖ）双性イオン性界面活性剤、例えばコカミドプロピルヒドロキシスルタイン及び３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）が含まれる。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ドキュセート、レシチン又はソルビタンエステルである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。

一部の実施形態では、タンパク質安定剤は、アセチルトリプトファネート、カプリレート、Ｎ－アセチルトリプトファン、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、糖類又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、タンパク質安定剤は、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、アセチルトリプトファネート、カプリレート、Ｎ－アセチルトリプトファン又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、タンパク質安定剤は、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。特定の好ましい実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００又はこれらの組合せである。用語「安定化剤」の同意語として使用される安定剤は、本明細書に記載のように、医薬組成物中の適切な添加剤又は賦形剤として当局によって認められた塩、炭水化物、糖類又はアミノ酸、好ましくは炭水化物又は糖類であり得る。

非水性又は水性液体担体中での使用に適した乳化剤の例には、これらに限定されないが、７未満のＨＬＢを有する親油性薬剤、例えば混合脂肪酸モノグリセリド；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸モノ及びジグリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル及びジパルミチン酸グリセリルを含めたグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含めたプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含めたソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含めた脂肪酸並びにそれらのセッケン；並びにこれらの混合物であるモノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル及びジパルミチン酸グリセリル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含めたプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含めたソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含めた脂肪酸並びにそれらのセッケン；又はこれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート８０、モノオレイン酸ソルビタン又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、防腐剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、２－フェニルオキシエタノール、クロロブタノール、ネオマイシン、塩化ベンゼトニウム、グルタルアルデヒド、ベータ－プロピオラクトン又はこれらの組合せである。

特定の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、アスパラギン又はこれらの組合せである。

一部の実施形態では、抗酸化剤は、グルタチオン、アスコルビン酸、システイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファネート、トコフェロール、ヒスチジン、メチオニン又はこれらの組合せである。他の実施形態では、タンパク質は、プロタミン、プロタミン硫酸塩、ゼラチン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン又はこれらの組合せである。また他の実施形態では、保存剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。パラベンは、パラヒドロキシベンゾエートであり得る。一部の実施形態では、殺菌剤は、塩化ベンザルコニウム（カチオン性界面活性剤）、次亜塩素酸塩、過酸化物、アルコール、フェノール化合物、例えば石炭酸又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、殺真菌剤は、アシベンゾラル、２－フェニルフェノール、アリラジン、カルボン、ナタマイシン、カリウムアジド又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ビタミンは、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸、ビオチン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、ナイアシン、アスコルビン酸、カルシフェロール、レチノール、キノン又はこれらの組合せである。また他の実施形態では、保存剤は、硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。

単独又は組み合わせたいくつかの栄養培地、好ましくは無血清は、市販の培地又は当技術分野で公知の他の培地を含めて本開示において使用され得る。このような培地（全て血清を有さないか又は血清を除去している）の例は、多数の他のものの中で、ＡＤＣ－１、ＬＰＭ（ウシ血清アルブミン非含有）、Ｆ１０（ＨＡＭ）、Ｆ１２（ＨＡＭ）、ＤＣＣＭ１、ＤＣＣＭ２、ＲＰＭＩ１６４０、ＢＧＪ培地（Ｆｉｔｔｏｎ－Ｊａｃｋｓｏｎ改変）、基本培地イーグル（アールの塩類ベースを添加したＢＭＥ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、血清非含有）、Ｇｌａｓｇｏｗ改変イーグル培地（ＧＭＥＭ）、レイボビッツＬ－１５培地、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地、培地Ｍ１９９（Ｍ１９９Ｅ－アールの塩類ベースを有する）、培地Ｍ１９９（Ｍ１９９Ｈ－ハンクスの塩類ベースを有する）、最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－Ｅ－アールの塩類ベースを有する）、最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－Ｈ－ハンクスの塩類ベースを有する）及び最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－ＮＡＡ－非必須アミノ酸を有する）を含む。さらに、血清含有栄養培地は、本開示による組成物中でも使用され得る。

一部の実施形態では、鎮痛剤は、パラセタモール、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えばＨ１又はＨ２遮断薬、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ－２阻害剤、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、アセトアミノフェン、オピエート、デキストロプロポキシフェン、コデイン、トラマドール、アニレリジン、ペチジン、ヒドロコドン、モルヒネ、オキシコドン、メサドン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、カルフェンタニル、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロコデイン、テバイン、パパベリン、ジプロクァロン、フルピルチン、三環系抗うつ剤、アセトアミノフェン又はリドカイン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン又はリドカインである。

本明細書に記載のような本開示による好ましい実施形態では、粒子組成物は、モノマー形態の治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して治療用生物学的作用剤の改善された安定性を有する。「安定」な組成物は、意図する貯蔵温度、例えば４～４０℃での貯蔵により、その中の全ての治療用生物学的作用剤がそれらの物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物活性を本質的に保持するものである。貯蔵により、配合物がその物理的安定性及び化学的安定性並びにその生物活性を本質的に保持することが望ましい。貯蔵期間は、一般に、組成物の意図する保存寿命をベースとして選択される。さらに、組成物は、組成物の（例えば、－７０℃への）凍結及び解凍に続いて、例えば１、２又は３サイクルの凍結及び解凍に続いて安定であるべきである。タンパク質の安定性を測定するための様々な分析技術は、当技術分野で利用可能であり、例えばＰｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ｐｕｂｓ．（１９９１）及びＪｏｎｅｓ，Ａ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）において概説されている。安定性は、選択した期間、選択した温度で測定することができる。安定性は、凝集物形成の評価（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、濁度を測定することによる及び／又は外観検査による）；カチオン交換クロマトグラフィー又はキャピラリーゾーン電気泳動を使用した電荷不均一性を評価することによる；アミノ末端又はカルボキシ末端配列分析；質量分析；還元型抗体及びインタクトな抗体を比較するＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ（例えば、トリプシン又はＬＹＳ－Ｃ）分析；抗体の生物活性又は抗原結合機能を評価することなどを含めた種々の異なる方法で定性的及び／又は定量的に評価することができる。一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１ヵ月にわたって安定である。また他の実施形態では、組成物は、少なくとも２ヵ月にわたって安定である。特定の他の実施形態では、組成物は、少なくとも３ヵ月にわたって安定である。特定の好ましい実施形態では、組成物は、４０℃において少なくとも３ヵ月にわたって安定である。

特定の実施形態では、組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、希釈剤、賦形剤、担体又はこれらの組合せをさらに含む。

一部の実施形態では、本明細書において開示する組成物及び方法は、組成物と同時に、逐次的に又は断続的に投与することができる医薬有効量の少なくとも１種のヒアルロナン分解剤をさらに含む。皮下組織又は細胞外マトリックスは、グリコサミノグリカンの粘弾性ゲル内に埋め込まれた繊維状タンパク質のネットワークからなる。ヒアルロナンは、皮下組織の顕著なグリコサミノグリカンである。ヒアルロナンは、粘性ポリマーとして線維芽細胞によって間質中に分泌され、これはそれに続いて、ヒアルロニダーゼの作用によってリンパ中で局所的に分解される。グリコサミノグリカンは、細胞外マトリックスの複雑な直鎖状多糖類であり、ヒアルロナンの場合のように、Ｎ－置換ヘキソサミン及びウロン酸の反復する二糖類構造によって特性決定される。

本開示のヒアルロナン分解剤は、例えば、シリンジ注射によって投与され、それにより治療用生物学的作用剤の吸収を改善させる組成物の容量を増進及び／又は増加させることにより、複数の粒子を含む組成物の皮下投与を増進させることができる。ヒアルロナン分解剤、例えばヒアルロニダーゼの使用は、ヒアルロナンの可逆的な加水分解、例えばヒアルロナンの可逆的な分解を介して、全身循環への治療用生物学的作用剤の皮下投与を改善させることができる。細胞外マトリックスにおけるヒアルロナンの分解は、皮下組織におけるチャネルを一時的に開放し、それによってより大きい容量が皮下組織に安全及び快適に投与されることを可能とする。さらに、ヒアルロナンの分解は、皮下組織の粘度を一時的に減少させ、注射された液体の分散を促進し、それらの吸収を促進する。ヒアルロニダーゼの効果は、２４～４８時間以内に起こるヒアルロナン組織の完全な再構成を伴って局所的及び可逆的である。例えば、Ｆｒｏｓｔ，Ｇ．Ｉ．，“Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（ｒＨｕＰＨ２０）：ａｎ ｅｎａｂｌｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｆｌｕｉｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２００７；４：４２７－４４０］を参照されたい。ヒアルロナンの分解による皮下組織の浸透性の増加は、同時に、逐次的に又は断続的に投与される複数の粒子を含む組成物の分散及び吸収を増加させるそれらの能力についてのヒアルロニダーゼの有効性と相関する。

一部の実施形態では、組成物は、少なくとも１種のヒアルロナン分解剤、例えば医薬有効量の少なくとも１種のヒアルロナン分解剤をさらに含む。特定の実施形態では、ヒアルロナン分解剤は、本明細書においてヒアルロニダーゼとも称されるヒアルロニダーゼ酵素である。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、可溶性中性活性型ヒアルロニダーゼである。特定の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、哺乳動物ヒアルロニダーゼである。特定の実施形態では、哺乳動物ヒアルロニダーゼは、ヒトヒアルロニダーゼである。好ましい実施形態では、ヒトヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼ、例えばｒＨｕＰＨ２０である。本明細書において開示される組成物及び方法における使用に適した特定の組換えヒトヒアルロニダーゼは市販されており、例えばＨａｌｏｚｙｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）からのｒＨｕＰＨ２０である。

本開示の特定の実施形態によれば、ヒアルロナン分解剤は、組成物と同時に、逐次的に又は断続的に投与することができる。本明細書において使用する場合、用語「同時」又は「概ね同時」の投与は、同時に投与される構成要素、例えば組成物及びヒアルロナン分解剤両方の同時投与を指す。一部の実施形態では、ヒアルロナン分解剤及び組成物は、単一の組成物中で投与、例えば同時配合される。他の実施形態では、ヒアルロナン分解剤及び組成物は、別々の配合物として投与される。しかし、１つの構成要素は、例えば、同じ診察予約又は医師の往診において数分又は数時間以内に投与することができる。このような投与は、「逐次」投与と称される。特定の実施形態では、逐次投与は、ヒアルロナン分解剤及び本明細書に記載のような組成物の逐次投与を指す。好ましい実施形態では、ヒアルロナン分解剤が、最初に投与され、それに続いて組成物の１つ又は複数の用量が投与される。特定の他の実施形態では、構成要素は、例えば、毎日、毎週又は毎月、同時配合物又は別々の配合物として断続的に投与され得る。好ましい実施形態では、ヒアルロナン分解剤は、最初に投与される。例えば、最初のより高い添加用量、それに続く１つ又は複数のより低い用量のヒアルロナン分解剤及び／又は組成物を投与し得る。しかし、他の用量レジメンが有用であり得る。これらの処置の進行は、当業者に公知の従来の技術及びアッセイによって容易にモニターすることができる。

用語「注射性」又は「注入性」は、液体組成物又は配合物を注射装置の使用によって対象に投与することができる相対的な容易さを指す。特に、注入性又は注射性は、組成物又は配合物の粘度、注射又は移動流量及び針の特徴、例えば長さ及びゲージによって部分的に影響される。一部の実施形態では、注射性又は注入性は、様々な剪断速度での組成物又は配合物の粘度を測定することによって決定される。他の実施形態では、注射性又は注入性は、バレル、プランジャー及び針からなる標準的な注射装置を作動させるのに必要とされるブレークアウェイ力及び／又はすべり力を測定することによって決定される。特定の他の実施形態では、シリンジのバレルは、少なくとも６ｍｍの内径を有する。本明細書に記載のように、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含む組成物の注射性は、ほぼ同じ濃度の水性モノマー治療用生物学的作用剤を有する水性組成物又は配合物のそれより優れている。用語「注射性」又は「注入性」は、１６～３３ゲージ針、任意選択で薄壁又は超薄壁（ＵＴＷ）を備えたシリンジを通る医薬組成物又は配合物の注射性能も指し得る。特定の実施形態では、シリンジは、長さが少なくとも１３ｍｍである針を備えている。注射性は、要因、例えば注射のために必要とされる圧力又は力、流れの均一性、吸引の質及び目詰まりがないことによって決まる。組成物の注射性は、加えられた粘度低下剤を有さない標準的な組成物と低減した粘度の組成物の注射力を比較することによって評価され得る。本明細書に記載のような低減した粘度の組成物は注射性を改善させることができ、注射力は、他に同じ条件下で同じ濃度の水性モノマー治療用生物学的作用剤を有する標準的な組成物と比較したとき、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％低減する。代わりに、組成物の注射性は、シリンジが同じ力で押圧されるとき、同じ容量、例えば約２．０ｍＬ、好ましくは約１．５ｍＬ、より好ましくは約１．０ｍＬ、最も好ましくは約０．５ｍＬの水性モノマー治療用生物学的作用剤組成物を注射するのに必要とされる時間を比較することによって評価することができる。語句「流量」は、単位時間当たりの所与の断面積を通過し得る液体の容量を指す。一般に、流量の式は、Ｑ＝Ａ×ｖであり、式中、Ｑは、流量であり、Ａは、流れの路におけるポイントにおける断面積であり、ｖは、そのポイントにおける液体の平均速度である。特定の実施形態では、流量は、一定である。好ましい実施形態では、流量は、少なくとも約０．１ｍＬ／秒である。

用語「注射ブレークアウェイ力」は、シリンジの内容物の排出が安定した速度で起こることができる前の、標準的な注射装置のシリンジバレル及びプランジャー間の摩擦を克服するのに必要とされる力、例えばプランジャーの静止摩擦をブレークするのに必要とされる最大力を指す。力は、シリンジプランジャーシャフトの外側に面している末端において加えられ、シリンジバレルの軸に沿って方向付けられる。シリンジの内容物は、所定のゲージ及び長さのシリンジ針を通して排出される。特定の実施形態では、注射ブレークアウェイ力は、発動中にシリンジプランジャーの外側に面している端部において配置されるロードセルによって測定される。

用語「注射すべり力」、「すべり力」又は「シリンジ力」は、標準的な注射装置の内容物の着実な排出を維持するのに必要とされる力、例えば静止摩擦が克服されると、プランジャーの動きを維持するのに必要とされる力を指す。力は、シリンジプランジャーシャフトの外側に面している端部において加えられ、シリンジバレルの軸に沿って方向付けられる。シリンジの内容物は、所定のゲージ及び長さのシリンジ針を通って排出される。用語「ニュートン領域」又は「Ｎ」は、全てのポイントにおける局所歪み速度と直線的に比例するか、又は殆ど直線的に比例する一連の剪断速度を意味する。

一部の実施形態では、組成物は、約２Ｎ～約８０Ｎのシリンジ力を使用して分注される。他の実施形態では、組成物は、約２Ｎ～約４０Ｎのシリンジ力を使用して分注される。また他の実施形態では、組成物は、約２Ｎ～約３０Ｎのシリンジ力を使用して分注される。特定の他の実施形態では、組成物は、約２Ｎ～約２５Ｎのシリンジ力を使用して分注される。特定の実施形態では、組成物は、約２Ｎ～約２０Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０Ｎ；約２Ｎ～約１９Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９Ｎ；約２Ｎ～約１８Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８Ｎ；約２Ｎ～約１７Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７Ｎ；約２Ｎ～約１６Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６Ｎ；約２Ｎ～約１５．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５Ｎ；約２Ｎ～約１５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５Ｎ；約２Ｎ～約１４．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５Ｎ；約２Ｎ～約１４Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４Ｎ；約２Ｎ～約１３．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５Ｎ；約２Ｎ～約１３Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３Ｎ；約２Ｎ～約１２．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５Ｎ；約２Ｎ～約１２Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２Ｎ；約２Ｎ～約１１．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５Ｎ；約２Ｎ～約１１Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１Ｎ；約２Ｎ～約１０．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５Ｎ；約２Ｎ～約１０Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０Ｎ；約２Ｎ～約９．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５Ｎ；約２Ｎ～約９Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９Ｎ；約２Ｎ～約８．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５Ｎ；約２Ｎ～約８Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８Ｎ；約２Ｎ～約７．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５Ｎ；約２Ｎ～約７Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７Ｎ；約２Ｎ～約６．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５Ｎ；約２Ｎ～約６Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６Ｎ；約２Ｎ～約５．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５Ｎ；約２Ｎ～約５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５、５Ｎ；約２Ｎ～約４．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４、４．５Ｎ；約２Ｎ～約４Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５、４Ｎ；又は約２Ｎ～約３．５Ｎ、例えば約２Ｎ～約２．５、３、３．５Ｎのシリンジ力を使用して分注される。好ましい実施形態では、シリンジ力は、約２Ｎ～約１５Ｎである。

他の実施形態では、組成物は、約３Ｎ～約８０Ｎのシリンジ力を使用して分注される。一部の実施形態では、組成物は、約３Ｎ～約４０Ｎのシリンジ力を使用して分注される。また他の実施形態では、組成物は、約３Ｎ～約３０Ｎのシリンジ力を使用して分注される。特定の他の実施形態では、組成物は、約３Ｎ～約２５Ｎのシリンジ力を使用して分注される。特定の実施形態では、組成物は、約３Ｎ～約２０Ｎ、例えば約３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５～約２０Ｎ；約３．５Ｎ～約１９Ｎ、例えば約４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５～約１９Ｎ；約４Ｎ～約１５Ｎ、例えば約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５～約１５Ｎ；約４Ｎ～約１４．５Ｎ、例えば約４Ｎ～約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５Ｎ；約４Ｎ～約１４Ｎ、例えば約４Ｎ～約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４Ｎ；約４Ｎ～約１３．５Ｎ、例えば約４Ｎ～約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５Ｎ；約４Ｎ～約１３Ｎ、例えば約４Ｎ～約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３Ｎ；約４Ｎ～約１２．５Ｎ、例えば約４Ｎ～約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５Ｎ；約４Ｎ～約１２Ｎ、例えば約４Ｎ～約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２Ｎ；又は約４Ｎ～約１１．５Ｎ、例えば約４Ｎ～約４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５Ｎのシリンジ力を使用して分注される。好ましい実施形態では、シリンジ力は、約２Ｎ～約２５Ｎである。他の好ましい実施形態では、シリンジ力は、約２Ｎ～約２０Ｎである。特定の好ましい実施形態では、シリンジ力は、約２Ｎ～約１５Ｎである。一部の実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度が増加するにつれ、シリンジ力は組成物の粘度より低い割合で増加する。

図１に示されているように、粒子組成物に対するシリンジ力を、４．７ｍｍ内径のシリンジバレルを伴う２７ゲージ超薄壁（ＵＴＷ）針を使用して研究した。図１における結果は、平均すべり力が６００ｍｇ／ｍＬまでの組成物濃度に対してプロットされたとき、粒子組成物が約１１．５Ｎまでのシリンジ力を使用して分注されたことを示した。固体、球形粒子の濃縮された懸濁液についてのＫｒｉｅｇｅｒ－Ｄｏｇｈｅｒｔｙモデルを使用して、データをフィットさせた。２０Ｎ（ニュートン）を、典型的なすべり力の限度への参照としてプロットした。実施例６を参照されたい。本明細書に記載される方法及び組成物の他の実施形態では、シリンジ力は、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度が増加するにつれ、組成物の粘度より低い割合で増加する。図７に示されているように、比例的なままである水性配合物の粘度及びシリンジ力と比較して、粒子組成物（Ｅｌｅｋｔｒｏｊｅｃｔ）の粘度及びシリンジ力は、粒子組成物のタンパク質濃度が増加するについて分散する。

本実施形態の治療組成物は、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子を含む注射可能な組成物の形態で有利に投与され、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む。一部の実施形態では、組成物は、非経口、皮下、経口、表皮、皮内、筋内、動脈間、腹腔内又は静脈内注射によって投与される。他の実施形態では、組成物は、皮下注射によって投与される。特定の実施形態では、組成物は、シリンジ注射によって投与される。特定の好ましい実施形態では、組成物は、事前充填されたシリンジから分注される。

本明細書に記載される治療用生物学的作用剤は、非経口投与のために配合することができ、例えば静脈内、筋内、皮下、膣内又はさらに腹腔内経路による注射のために配合することができる。典型的には、このような組成物は、懸濁液として調製することができ、粒子調製物も乳化することができる。一部の実施形態では、組成物は、事前充填された装置、例えば無針注射装置、カートリッジ又はシリンジ注射によって投与される。他の実施形態では、組成物は、皮下シリンジ注射によって投与される。特定の実施形態では、組成物は、１つ又は複数の用量で投与される。好ましい実施形態では、組成物は、単回用量で投与される。特定の他の実施形態では、組成物は、複数回用量で投与される。

注射可能な使用に適した医薬組成物は、無菌の非水性又は水性液体担体；ゴマ油、ピーナッツ油、トウモロコシ油又は水性プロピレングリコールを含む組成物；及び無菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための無菌の粒子を含む。全ての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易に注射することができる程度まで流動性でなければならない。それは、現在の適正製造手順（ｃＧＭＰ）及び貯蔵の条件下で安定であるべきでもあり、微生物、例えば細菌及び／又は真菌の汚染作用に対して保存されなければならない。

本明細書に記載の方法を投与することは、１６～３３ゲージ針を使用した組成物を投与することを含み得る。１６～３３ゲージ針は、約１９ｍｍ（３／４インチ）以下；又は好ましくは約１３ｍｍ（１／２インチ）以下の長さを有し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法を投与することは、２７～３３ゲージ針を使用して組成物を投与することを含む。また他の実施形態では、２７～３３ゲージ針は、約１３ｍｍ（１／２インチ）以下の長さを有する。他の実施形態では、組成物は、２５ゲージ～３３ゲージ針、例えば２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２ゲージ～３３ゲージ針；２６ゲージ～３３ゲージ針、例えば２７、２８、２９、３０、３１、３２ゲージ～３３ゲージ針；２７ゲージ～３３ゲージ針、例えば２８、２９、３０、３１、３２ゲージ～３３ゲージ針；２８ゲージ～３３ゲージ針、例えば２９、３０、３１、３２ゲージ～３３ゲージ針；２９ゲージ～３３ゲージ針、例えば３０、３１、３２ゲージ～３３ゲージ針；又は３０ゲージ～３３ゲージ針、例えば３１、３２ゲージ～３３ゲージ針から分注される。特定の実施形態では、組成物は、２７ゲージ～３０ゲージ針；例えば、２８、２９ゲージ～３０ゲージ針から分注される。好ましい実施形態では、組成物は、２７ゲージ針から分注される。特定の好ましい実施形態では、組成物は、３０ゲージ針から分注される。

本明細書に記載の方法のいずれか１つを投与することは、単一の皮下投与で組成物の用量を対象に投与することを含み得る。本明細書に記載の方法のいずれか１つにおいて、方法は、少なくとも１種のさらなる治療剤、例えばヒアルロニダーゼ、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、賦形剤、担体又はこれらの組合せを対象に同時投与することをさらに含み得る。

本明細書に記載のような組成物は、種々の公知の経路及び技術を使用してヒト又は動物対象にｉｎ ｖｉｖｏで投与することができる。例えば、組成物は、注射可能な溶液、懸濁液又は乳濁液として提供され得、通常の針及びシリンジを使用して、非経口、皮下、経口、表皮、皮内、筋内、動脈間、腹腔内、静脈内注射を介して投与され得る。代わりに、無針注射装置も投与に適している。一部の実施形態では、組成物は、シリンジ注射又は無針注射によって投与される。他の実施形態では、組成物は、無針注射によって投与される。特定の他の実施形態では、無針注射は、液体ジェット式注射である。無針注射は、皮膚を通して薬物を推進させるローレンツ、衝撃波、ガスによる圧力又は電気泳動力を使用し、皮下針の使用を排除する、薬物を、皮膚を通して推進される広範囲の薬物送達システムを包含する。用語「ジェット式注射」は、本明細書において使用する場合、無針注射方法を指し、組成物は、開口部を通して押し進められ、それにより哺乳動物の皮膚に浸透することができる高圧の超微細な液体流を生じさせる。特定の実施形態では、ジェット式注射は、本開示による組成物の非経口、皮下、経口、表皮、皮内、筋内、動脈間、腹腔内又は静脈内注射のために使用される。好ましい実施形態では、ジェット式注射は、皮下注射のために使用される。

一部の実施形態では、組成物は、対象への投与後に約５時間未満、例えば４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満で溶解する。他の実施形態では、組成物は、対象への投与後に約６０分未満、例えば５９分未満、５８分未満、５７分未満、５６分未満、５５分未満、５４分未満、５３分未満、５２分未満、５１分未満、５０分未満、４９分未満、．．．．１０分未満、９分未満、８分未満、７分未満、６分未満、５分未満、４分未満、３分未満、２分未満、１分未満で溶解する。また他の実施形態では、組成物は、対象への投与後に約２０分未満で溶解する。特定の実施形態では、組成物は、対象への投与後に約１０分未満で溶解する。特定の好ましい実施形態では、組成物は、対象への投与後に約６０秒未満、例えば５９秒未満、５８秒未満、５７秒未満、５６秒未満、５５秒未満、５４秒未満、５３秒未満、５２秒未満、５１秒未満、５０秒未満、４９秒未満、．．．．１０秒未満、９秒未満、８秒未満、７秒未満、６秒未満、５秒未満、４秒未満、３秒未満、２秒未満、１秒未満で溶解する。

本明細書に記載される本開示による好ましい実施形態では、組成物が投与されるとき、数秒以内に完全な溶解が起こり、皮下空間中に残っている粒子によって引き起こされる免疫学的危険性を軽減し得る。例えば、等しい用量の水性モノマーｍＡｂと比較して、ｍＡｂを含む粒子の投薬は、本明細書に記載のように同様の薬物動態（ＰＫ）プロファイル（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘ）並びに有効性（腫瘍成長低減）を生じさせることが示されている。特定の好ましい実施形態では、組成物は、対象への投与後に直ちに溶解する。

本明細書に記載の方法は、生理活性の喪失を伴わずに高濃度Ａｂ（３００～４００ｍｇ／ｍＬのタンパク質）組成物の皮下送達を示す。これは、液体担体としてオレイン酸エチル（ＥＯ）を使用することによって種々のＡｂについて達成された。オレイン酸エチルは、２５℃において約６ｍＰａ・ｓの低粘度を有する脂肪酸エステルであり、貯蔵又はｉｎ ｖｉｖｏでの溶解中に粒子と化学的に相互作用しない。一部の実施形態では、オレイン酸エチルは凝集を防止し、注射前の粒子の容易な再懸濁性を可能とする。

制御可能なサイズ分布（多分散性指数＜０．２）を有する密な（１．３２ｇ／ｃｍ³）丸い粒子の生成は、本明細書に記載される種々のＡｂを使用して達成することができる。収束イオンビーム走査型電子顕微鏡（ＦＩＢ－ＳＥＭ）を使用して、組成物中の高いタンパク質添加に達するのに極めて重要である、粒子が空隙空間を含有しないかを決定することができ、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）を使用して、粒子の径方向分布を制御することができる。特定の実施形態では、粒子サイズは、約５～約１０μｍであり得、これは、低粘度の組成物に達するのに好ましいが、２７ゲージ針でのシリンジの目詰まりを防止するのに十分に小さい。粒子をオレイン酸エチル（ＥＯ）液体担体中に約４００ｍｇ／ｍＬ（タンパク質濃度３８０ｍｇ／ｍＬ、安定化賦形剤２０ｍｇ／ｍＬ）で添加することにより、約２０ｍＰａ・ｓの粘度（約４Ｎのシリンジ力と相関する）を有する治療組成物を形成させることができ、これは事前充填されたシリンジ中で貯蔵するのに有用である。

本明細書に記載のように、組成物中の粒子の構造的安定性の特性決定は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）、円偏光二色性（ＣＤ）、カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）及び肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）分析を使用して達成された。さらに、生理活性の保存を、フローサイトメトリー及び抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）アッセイを使用して分析した。

また、本明細書に記載されるのは、ＳＥＣデータにより、１．８％の凝集物を含有した再配合された粒子組成物と比較して、１．９％の凝集物を含有するラベル配合物（ＦＤＡ承認された配合物として水性ｍＡｂ）と比較して、加工によって凝集物形成は観察されなかったことが確認された。４０℃での貯蔵の３０日後、ＤＳＦは、試料全体にわたり１℃時間未満の熱シフトを示し、ＣＤは、二次構造（ベータ－シート百分率）における差異を検出できなかった。ＣＩＥＸを使用して、規制（ＩＣＨ Ｑ６Ｂ）によって要求されるようなタンパク質の電荷を帯びたバリアントを分析し、化学修飾が本明細書に記載の方法中に且つ貯蔵によって起こらなかったことを確実にした。特定の実施形態では、組成物は、ＦＤＡラベル配合物より、貯蔵によって化学修飾をより起こしやすくなくてもよい。これは、タンパク質が粒子として固体状態でより安定であることによる。

４０℃での３０日間の貯蔵後、フローサイトメトリーアッセイによって生理活性の保存が示されている。ＦＤＡラベル配合物及び本明細書に記載のようなそれらの組成物間で識別可能な差異は明らかでなかった。ＡＤＣＣアッセイも行って、Ａｂインキュベートされた標的細胞系への曝露によるその標的についての各Ａｂの結合及びエフェクター機能を評価した。図２Ａ及び図２Ｂに示されているように、ＦＤＡラベル配合物の場合、生理活性は貯蔵後に相当に減少した一方、組成物中の粒子について、活性の減少は、観察されなかった。

ｉｎ ｖｉｖｏでの研究の開始前に、組成物のために使用した粒子は、無菌的に得た。細菌内毒素レベルは、受け入れられている注射標準（０．０５ＥＵ／ｍｇ～０．２５ＥＵ／ｍｇ）の約３桁低かった。さらに、微生物成長アッセイは、観察可能な成長を示さなかった。

本明細書に記載される組成物は、ラット薬物動態（ＰＫ）、ＳＣクリアランス（マウス）及び有効性（マウス異種移植）に関して、水性ＦＤＡラベル配合物に匹敵する。ＰＫプロファイルを、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（それぞれの条件についてｎ＝５）における水性ｍＡｂ配合物（ＳＣ注射）及びｍＡｂ組成物（ＳＣ）について図３において示すが、比較可能であり、十分に受け入れられている８０～１２５％の生物学的同等性限界の範囲内にあった。非溶解の粒子は免疫原性反応を潜在的に引き起こし得るため、粒子のｉｎ ｖｉｖｏでの溶解挙動は、標準的な水性配合物と比較して、組成物が同様の速度で注射部位から消失することができることを確実にすることが示されている。実施例７を参照されたい。

蛍光色素をリツキシマブにコンジュゲートすることにより、図４に示されているように、ＳＫＨ１（無毛マウス）の上部背側領域におけるｉｎ ｖｉｖｏでの粒子の溶解を可視化することが可能であった。実施例９を参照されたい。蛍光シグナルによる同様のクリアランスは、水性配合物及び粒子組成物の両方について観察された。１４日後に動物を屠殺し、５つの主要な器官（肝臓、脾臓、腎臓、肺及び心臓）を収集し、ホモジナイズし、蛍光を定量化した。無視できる蛍光が観察されたが、リツキシマブが完全に代謝され、且つ粒子は動物の主要な器官まで輸送されなかったことを示す。有効性研究は、水性配合物及び粒子組成物で処置したＦｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤマウスにおけるＤＯＨＨ－２異種移植腫瘍サイズの測定に依拠した。予想どおりに、図５は、腫瘍成長が粒子組成物で防止され、水性モノマーｍＡｂ配合物に匹敵したことを示す。実施例８を参照されたい。さらに、注射されたマウスのいずれかの注射部位において又は任意の主要な器官において実質的な毒性又は他の病態は存在しなかった。

さらなるｉｎ ｖｉｖｏでの研究は、ミニブタの血液学、血清化学及びＰＫまで拡大された。血液学及び血清化学測定は、いずれかの群について血清化学（３日目）又は血液学（７日目）マーカーにおける有意な変化を伴わずに正常範囲内に入ることが示されている。パイロットＰＫプロファイル（それぞれの条件についてｎ＝２）は、図６に示されているように、皮下空間がヒトのそれに酷似しているＹｕｃａｔａｎミニブタにおいて同様のバイオアベイラビリティーを示す。実施例１０を参照されたい。

キット
様々な実施形態では、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含むキットが想定される。例えば、キットは、１つ又は複数のさらなる容器を含み得、それぞれは、本明細書に記載される組成物の使用のための商業的及び使用者の観点から望ましい様々な材料の１つ又は複数（例えば、任意選択で濃縮された形態の試薬及び／又は装置）を有する。このような材料の非限定的例には、これらに限定されないが、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、カートリッジ；内容物及び／又は使用説明書を列挙するキャリア、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブ用ラベル並びに使用説明書を伴う添付文書が含まれる。一部の実施形態では、本実施形態は、実施形態の治療を投与するためのキットを意図する。キットは、本開示の医薬組成物のいずれかを含有する１つ又は複数の密封された事前充填されたシリンジ又はカートリッジを含み得る。キットは、例えば、少なくとも１種の抗体並びに実施形態の構成要素を調製、配合及び／若しくは投与するか、又は開示される処置方法の１つ若しくは複数のステップを行うための試薬を含み得る。他の実施形態では、キットは、キットの構成要素と反応しない容器、例えばエッペンドルフチューブ、シリンジ、ボトル又はチューブである適切な容器も含み得る。容器は、滅菌することができる材料、例えばプラスチック又はガラスから作製され得る。好ましい実施形態では、組成物は、事前充填されたシリンジから分注される。

キットは、本明細書において記載する方法の手順ステップを概説する指示シートをさらに含み得、本明細書に記載のような実質的に同じ手順に従うか、又は当業者に公知である。指示情報は、コンピュータを使用して実行したとき、医薬有効量の治療用生物学的作用剤を送達するための実際又はバーチャルな手順の表示をもたらすコンピュータが解読できる指示を含有するコンピュータが読める媒体中にあり得る。

ラベルは、任意選択で容器上にあるか、又は容器と関連する。例えば、ラベルを形成する文字、数字又は他の記号が容器自体中に添付、型打ち又はエッチングされているとき、ラベルは容器上にあり、例えば添付文書として、容器も保持する貯蔵所又はキャリア内に存在するとき、ラベルは容器と関連する。さらに、ラベルは、内容物が特定の治療用途のために使用されることを示すために使用され得る。さらに、ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法における内容物の使用のための指図を示し得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書において提供する治療用生物学的作用剤を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有するパック又はディスペンサー装置中に存在する。例えば、パックは、金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含有する。代わりに、パック又はディスペンサー装置は、投与のための指示が付随し得る。代わりに、パック又はディスペンサーは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形態における、容器と関連する掲示を伴い得、この掲示は、ヒト又は獣医学の投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。このような掲示は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベリング又は承認された製品の挿入物である。一部の実施形態では、適合性の医薬液体担体中で配合される本明細書において提供する治療用生物学的作用剤を含有する組成物が調製され、適切な容器中に入れ、示された状態の処置のためにラベル化される。

場合により、本明細書において提供するような液体組成物は、事前充填された注射装置、例えばシリンジ又は無針注射中で配合される。一部の実施形態では、液体組成物は、約０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．３ｍＬ、０．４ｍＬ、０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１．０ｍＬ、１．１ｍＬ、１．２ｍＬ、１．３ｍＬ、１．４ｍＬ、１．５ｍＬ、１．６ｍＬ、１．７ｍＬ、１．８ｍＬ、１．９ｍＬ、２．０ｍＬ、２．１ｍＬ、２．２ｍＬ、２．３ｍＬ、２．４ｍＬ又は約２．５ｍＬの容量で配合される。他の実施形態では、投与される組成物の容量は、約２．５ｍＬである。特定の実施形態では、投与される組成物の容量は、約２．０ｍＬ、好ましくは約１．５ｍＬ、より好ましくは約１．０ｍＬ、最も好ましくは約０．５ｍＬである。好ましい実施形態では、事前充填されたシリンジから分注される組成物の容量は、約１．５ｍＬ～約２．０ｍＬである。

他の場合、組成物は、医薬有効量の少なくとも１種のヒアルロナン分解剤、例えばヒアルロニダーゼをさらに含む。一部の実施形態では、投与される組成物、例えば少なくとも１種のヒアルロナン分解剤と共に配合された組成物は、約２．０Ｌ未満、例えば約１．８Ｌ未満、１．５Ｌ未満、１．２Ｌ未満、１．０Ｌ未満、０．８Ｌ未満、０．５Ｌ未満、０．３Ｌ未満、０．１Ｌ未満又は約８００ｍＬ未満、７００ｍＬ未満、６００ｍＬ未満、５００ｍＬ未満、４００ｍＬ未満、３００ｍＬ未満、２００ｍＬ未満、１００ｍＬ未満、９０ｍＬ未満、８０ｍＬ未満、７０ｍＬ未満、６０ｍＬ未満、５０ｍＬ未満、４０ｍＬ未満、３０ｍＬ未満、２０ｍＬ未満、１０ｍＬ未満、９．０ｍＬ未満、８．０ｍＬ未満、７．０ｍＬ未満、６．０ｍＬ未満、５．０ｍＬ未満、４．０ｍＬ未満、３．０ｍＬ未満又は約２．５ｍＬ未満の容量である。他の実施形態では、投与される組成物は、約２０．０ｍＬ未満である。特定の実施形態では、投与される組成物は、約１０．０ｍＬ未満である。特定の他の実施形態では、投与される組成物は、約５．０ｍＬ未満である。

一部の実施形態では、このようなキットは、ブリスターパック中の本開示の事前充填された注射装置、例えばシリンジ又は無針注射を含む。ブリスターパックは、内側がそれ自体無菌であり得る。他の実施形態では、本開示による事前充填された注射装置、例えばシリンジ又は無針注射は、無菌化、例えば最終の無菌化を受ける前にこのようなブリスターパック内に入れられ得る。

一般的に記載した本開示は、本開示の特定の態様及び実施形態の単に例示の目的のために含まれ、且つ限定的なものではない、下記の実施例を参照することによってより容易に理解される。

例示
略語
Å オングストローム
ａａ アミノ酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
℃ 摂氏温度
ｃｍ センチメートル
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＥ ジチオエリスリトール
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＥＤＴ １，２－エタンジチオール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＩＶ 静脈内
ｋＪ キロジュール
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフ質量分析法
ｍ メタ
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＡＬＤＩ－ＭＳ マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
μｇ マイクログラム
μＬ マイクロリットル
μｍ マイクロメートル
μＭ マイクロモル
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍＭ ミリモル
ｍｏｌ モル
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ｐ パラ
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＰＥＧＡ ポリエチレングリコールポリアクリルアミド
ｐｐｍ 百万分率
ｐｓ ピコ秒
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｐｍ 毎分回転数
ｓ 秒
ＳＣ 皮下
ｓｅｃ 秒
ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡観察
ｔ 第三級
ｔｅｒｔ 第三級
ＵＨＭＷ 超高分子量ポリエチレン
ｕｇ マイクロメートル
ＵＴＷ 超薄壁
ＵＶ 紫外線
Ｖ ボルト
ｖｏｌ％ 体積パーセント
ｗｔ％ 重量パーセント

免疫療法
免疫療法が、本明細書に記載される実施形態の方法と共に使用され得ることを当業者は理解する。疾患若しくは状態、例えば癌、炎症性疾患若しくは状態、免疫疾患、腎疾患、皮膚疾患若しくは状態又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置を、それを必要とする対象において行うことに関連して、免疫療法剤は、一般に、免疫エフェクター細胞及び治療用生物学的作用剤或いは疾患又は状態、例えば癌、炎症性疾患若しくは状態、免疫疾患、腎疾患又は皮膚疾患若しくは状態又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を標的とし、処置する免疫エフェクターの使用に依存する。リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））は、このような一例である。免疫エフェクターは、例えば、標的細胞の表面上のいくつかのマーカーに対して特異的な抗体であり得る。抗体は、治療のエフェクターとしての役割を果たし得るか、又は他の細胞をリクルートして細胞に実際に影響を与え得る。様々なエフェクター細胞には、これらに限定されないが、細胞毒性Ｔ細胞及びＮＫ細胞が含まれる。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、患者に、皮下投与のための組成物、例えば本明細書に記載のような組成物中に少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含む組成物を投与することによって患者を処置する方法を特色とする。特定の実施形態では、患者は、疾患又は状態を有する。好ましい実施形態では、組成物は、単回用量として皮下シリンジ注射によって投与される。他の実施形態では、患者は、癌、炎症性疾患若しくは状態、免疫疾患、腎疾患又は皮膚疾患若しくは状態又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を有する。

免疫療法の特定の実施形態では、腫瘍細胞は、標的化の影響を受けやすく、すなわち他の細胞の大多数上に存在しないいくつかのマーカーを担持するはずである。本実施形態に関連して、標的化に適し得る多くの腫瘍マーカーが存在する。一般の腫瘍マーカーには、これらに限定されないが、ＣＤ２０、癌胎児性抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ－７２、ＨＭＦＧ、シアリルＬｅｗｉｓ抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、ラミニン受容体、ｅｒｂ Ｂ又はｐ１５５が含まれる。免疫療法の代わりの態様は、抗癌効果と免疫刺激効果とを合わせることである。これらに限定されないが、サイトカイン、例えばＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ガンマ－ＩＦＮ、ケモカイン、例えばＭＩＰ－１、ＭＣＰ－１、ＩＬ－８及び成長因子、例えばＦＬＴ３リガンドを含めた免疫刺激分子も存在する。現在研究中であるか、又は使用されている免疫療法の例は、免疫アジュバント、例えばマイコバクテリウム・ボビス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ジニトロクロロベンゼン及び芳香族化合物（米国特許第５，８０１，００５号明細書及び同第５，７３９，１６９号明細書；Ｈｕｉ ａｎｄ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，１９９８；Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｉｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８）；サイトカイン療法、例えばインターフェロンα、β及びγ、ＩＬ－１、ＧＭ－ＣＳＦ並びにＴＮＦ（Ｂｕｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９８）；遺伝子療法、例えばＴＮＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－２及びｐ５３（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ａｕｓｔｉｎ－Ｗａｒｄ ａｎｄ Ｖｉｌｌａｓｅｃａ，１９９８；米国特許第５，８３０，８８０号明細書及び同第５，８４６，９４５号明細書）；並びにモノクローナル抗体、例えば抗ＣＤ２０、抗ガングリオシドＧＭ２及び抗ｐ１８５（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，２０１２；Ｈａｎｉｂｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８；米国特許第５，８２４，３１１号明細書）である。１つ又は複数の抗癌療法は、本明細書に記載される抗体療法と共に用いられ得ることが意図される。

材料
Ｒｏｃｈｅのリツキシマブのバイオシミラーは、１０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、７．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム二水和物及び０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０として規定されるＦＤＡラベルと一致する水性組成物中の抗体を提供した販売業者から購入した。粒子を加工するため使用する特定用途向けの「供給溶液」の組成物を、脱塩、それに続く、濃縮及び望ましい賦形剤の添加によってＦＤＡラベル配合物を修正することによって生成した。ヒトＩｇＧは、Ｅｑｕｉｔｅｃｈ－Ｂｉｏ Ｉｎｃ．、Ｋｅｒｒｖｉｌｌｅ、ＴＸから得た。

細胞培養：ＤＯＨＨ２ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（ＤＳＭＺ）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリンＧ／ストレプトマイシンを含有するＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）培地中に維持した。

動物：雌性野生型アルビノＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ）を、Ｔｕｆｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔｕｆｔｓ ＣＭＳ）における動物施設に収容した。記載した動物の全ての使用は、米国学術研究会議の「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｒｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌｓ」に従って行い、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認された詳細な書面のプロトコルに従って行った。

ＣＲ雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓの動物施設に収容した。全ての動物手順は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓにおける動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって公式に点検及び承認された。

（去勢された）雄性Ｙｕｃａｔａｎブタ（Ｓ＆Ｓ Ｆａｒｍｓ、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ、ＭＩ）を、ＣＢＳＥＴ，Ｉｎｃにおける動物施設に収容した。全ての動物手順は、ＣＢＳＥＴ，Ｉｎｃにおける動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって公式に点検及び承認された。

雌性野生型Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）を、Ｔｕｆｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔｕｆｔｓ ＣＭＳ）における動物施設に収容した。全ての動物手順は、Ｔｕｆｔｓ ＣＭＳにおける動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって公式に点検及び承認された。

当技術分野において公知のように、ヒトにおける使用のための治療的有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であると見出された濃度を達成するために配合することができる。ヒトにおける投与量は、上記のように、治療用生物学的作用剤の有効性をモニターし、投与量を上方又は下方に調節することによって調節することができる。上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大有効性を達成するために用量を調節することは、十分に当業者の能力の範囲内である。用量は、動物モデルにおいて細胞培養物において決定するようなＩＣ₅₀（症状の最大半量阻害を達成する薬剤の濃度）を含む濃度範囲を達成するために配合することができる。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。血液又は組織試料中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定することができる。一般に、薬剤の用量当量は、典型的な対象について約１ｎｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。

腫瘍異種移植モデル：ＤＯＨＨ２ヒトＢ細胞リンパ腫細胞を、７０％密集度で集め、雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウスの側腹部の皮下（ＳＣ）に投与した。０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の１×１０７のＤＯＨＨ－２腫瘍細胞を、０．１ｍＬ／マウスの細胞注入量で注射した。処置が始まる前に腫瘍が８０～１２０ｍｍ³の平均サイズに達したとき、ペアマッチを行った。

方法
ＦｌｏｗＣａｍ：粒度測定は、ＦｌｏｗＣａｍ；動的画像分析機器を使用して測定した。試料をイソプロパノール中で約１ｍｇ／ｍＬに希釈し、薄いチャネルを通過させた。粒子の画像を記録し、サイズ及び形状によって分析した（数加重）。

ＩｍａｇｅＪ測定：粒子直径は、ＳＥＭ像上のＩｍａｇｅＪ分析を使用して測定した。分析は６００×画像上で行った。ＩｍａｇｅＪ粒子分析ツールを画像上で実行し、それぞれの物体輪郭を伴う＞０．８の円形度及び＞０．５ｕｍのサイズを有する物体を同定した（数加重）。これらの輪郭の合致について視覚的に検査した。誤同定された粒子を手作業で拒絶し、失われた粒子を手作業で含め、ＩｍａｇｅＪ直径ツールを使用して測定した。

加速貯蔵プロトコル：全ての試料を、老化のためにＷｈｅａｔｏｎ Ｅ－Ｚ抽出丸底ガラス製バイアルに移した（試料によって２ｍＬ又は４ｍＬの体積）。ガラス製バイアルをパラフィルムで密封し、オーブン中に４０℃において入れ、老化期間にわたり毎日のように視覚的に検査し、完全性を確実にした。

粘度測定：他に断らない限り、懸濁液粘度を、２５℃においてＡＲ－Ｇ２レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及び２５ｍｍプレートを使用して測定した。測定は、１０００ｓ－１で行った（エッジ効果による実験的限度）が、これは、２７ゲージ針において経験する剪断速度未満であるが、懸濁液についてのニュートン領域内であった。それぞれの測定を３回繰り返し（繰返し間で約６０ｓの間隔）、懸濁液の短期間の物理的安定性を評価した。各測定前に較正標準を記録し、機器設定を検証した。粘度は、針を通る懸濁液の流量を使用して、ハーゲン・ポアズイユ式を適用することによってシリンジ力から計算することもできる。

注入性測定：他に断らない限り、シリンジ力を、特注の力センサー装置及び２７ゲージ超薄壁の針（ＴＳＫ）を有する１ｍＬのＮｏｒｍ－ｊｅｃｔモデルシリンジを使用して、１ｍＬの懸濁液（４００ｍｇ／ｍＬの粒子）の０．１ｍＬ／ｓの排出中に測定した。

カールフィッシャー：水分含量についての試験を、カールフィッシャー分析を使用して行った。概ね１００ｍｇの粒子をオーブン中で１０５℃に加熱し、放出された水を電量的に決定した。

骨格密度：骨格密度は、ガス比重瓶法によって測定した。ガスは、窒素又は同等のガスであり、粒子質量は、０．０４１３ｇであり得る。

粒子溶解：リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を乾燥粒子試料に加え、１０ｍｇ／ｍＬ（粒子質量／１ｍＬの溶液）の最終濃度を生じさせた。試料を、「３５」の速度設定及び「１５」の角度設定を伴ってＶＷＲ角ロッカー上に置いた。１分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、９０分及び１２０分において、１０μＬの分量を試料バイアルから取り出し、２８０ｎｍでの吸光度を測定し、記録した。全ての試料について、Ａｂ、例えばｍＡｂ濃度を時間に対してプロットした。

塩含量：塩含量は、誘導結合プラズマ発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）を使用してナトリウム含量を測定することによって記録した。ナトリウム標準（ＩＣＰＴｒａｃｅＣＥＲＴ、１０００ｍｇ／Ｌ）を使用して較正曲線を調製した。品質管理を、１００ｐｐｍのナトリウムにおいて希釈した標準液を使用して完了した。２体積％の硝酸（１０ｍＬ）に溶解した粒子の試料（約１５ｍｇ）を次いで分析し、ナトリウムについて約０．５ｐｐｍの機器の検出限界より低い強度がもたらされた。これは、０．０３４重量％未満のナトリウム含量及び０．１重量％未満の総塩含量を示した（クエン酸ナトリウム及び塩化ナトリウムが等しく除去されたと仮定する）。

サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）測定：試料（１ｍｇ／ｍＬ）の２０μＬの注入を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＡｄｖａｎｃｅＢｉｏ ＳＥＣ（３００ｍｍ×２．７ｕｍ、３００Åカラム）上でＳＥＣ緩衝液（２５ｍＭのホスフェート、２５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．８）中で１ｍＬ／分の流量で１５分間実行した。ピーク分析を、下記のパラメーターを使用して自動統合によって行った：勾配感度＝０．５、ピーク幅＝０、高さリジェクト＝０、面積リジェクト＝０、ショルダーオフ、面積パーセントリジェクト０、標準タンジェントスキムモード、高度なベースライン補正、フロントピークスキム高さ比について０、テールピークスキム高さ比について０、ピーク谷比について０及びスキム谷比について０。

示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）測定：配合前及び後並びに４０℃での貯蔵の様々な時点におけるタンパク質の融解温度を、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ６Ｆｌｅｘ機器を使用して評価した。透析後に調製した５マイクロリットル（５μＬ）の試料（１ｍｇ／ｍＬ）を、９６ウェルサーマルサイクラープレート上に４連で添加した。各ウェルに、１２．５μＬの超高純度脱イオン水及び２．５μＬのＳＹＰＲＯ（登録商標）橙色染料（８×）を加えた。５分のインキュベーション後、試料は、０．０５℃／ｓの傾斜速度で２５℃から９９℃に実行した。融解温度は、Ｂｏｌｔｚｍａｎｎフィットを使用したＰｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、バージョン１．３）を使用して計算した。

円偏光二色性（ＣＤ）測定：配合前及び後並びに４０℃での貯蔵の様々な時点でのタンパク質の二次構造（アルファヘリックス及びベータシート）の保存の程度を、Ｊａｓｃｏ Ｊ－８１５機器を使用して評価した。透析後に調製した４００マイクロリットル（４００μＬ）の試料（０．５ｍｇ／ｍＬ）を、石英キュベット（１ｍｍのパス長）中に添加した。試料を１９０～２６０ｎｍ範囲にわたりスキャンした。希釈剤緩衝液を、各試料についてのブランクサブトラクションとして使用した。下記の機器設定を使用した。
測光モード：ＣＤ、ＨＴ
測定範囲：２６０～１９０ｎｍ
データピッチ：０．５ｎｍ
感受性：標準
Ｄ．Ｉ．Ｔ．：４秒
バンド幅：１．００ｎｍ
開始モード：即時
走査スピード：１００ｎｍ／分
シャッターコントロール：自動
ベースライン補正：なし
ＣＤ検出器：ＰＭＴ
ＰＭＴ電圧：自動

カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）測定：電荷バリアント分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＢｉｏＭＡｂ ＮＰ５、４．６×２５０ｍｍ、ＰＥＥＫイオン交換カラムを使用して、０日目、７日目及び３０日目に加速貯蔵条件下で各試料について行った。試料は、水中の一晩の透析後に１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。緩衝液Ａを、３０ｍＭのホスフェート、ｐＨ：６．３及びＮａＣｌ：０ｍＭと共に調製した。緩衝液Ｂを、緩衝液Ａ：３０ｍＭのホスフェート、ｐＨ６．３及びＮａＣｌ：１７５ｍＭと共に調製した。試料を、１００％の緩衝液Ａで開始し、２０分の期間にわたり１００％の緩衝液Ｂまで傾斜をつけ、その後、勾配を１００％の緩衝液Ａ及び０％の緩衝液Ｂに次の１分で戻すように設定した勾配において実行した。系を、１００％の緩衝液Ａ中で１０分間再平衡化し、その後、次の試料の注入を行った。マニュアルスキムピークモードとして統合を行い、Ａｇｉｌｅｎｔデータを下記のプロトコルで反映した：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｇｉｌｅｎｔ．ｃｏｍ／ｃｓ／ｌｉｂｒａｒｙ／ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／５９９１－５５５７ＥＮ．ｐｄｆ。

フローサイトメトリー：１００万個のＲａｊｉ細胞（ウェル毎に１００μＬ）を、９６ウェル「Ｖボトム」プレートにおけるウェル毎に蒔き、１０μＬのｍＡｂ、標識、粒子又は懸濁液を２００μＬの開始濃度でウェルに加えた。ｍＡｂ標識、粒子及び懸濁液についての希釈係数は、３×であった。プレートを４℃において３０分間インキュベートした。プレートを２０００ｒｐｍにおいて５分間遠心し、ＰＢＳで３回洗浄した。１００μＬのＰＥコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧを、１：２００希釈で二次抗体として加えた。プレートを２０００ｒｐｍにおいて５分間遠心し、ＰＢＳで３回洗浄した。次いで、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａｔｔｕｎｅ ＮＸＴフローサイトメーター上での分析のために、細胞を２００μＬの冷たいＰＢＳに再懸濁した。

走査型電子顕微鏡観察：電子顕微鏡写真を、Ｈｉｔａｃｈｉ ＴＭ３０３０Ｐｌｕｓ又はＴＭ１０００テーブルトップ顕微鏡で選択された試料について収集した。試料を伝導性テープ上に固定化し、低真空抗帯電環境において検査し、試料調製の必要性を取り除いた。

画像分析：選択された顕微鏡観察画像は、（ｉ）最小の粒子の重なり、（ｉｉ）粒子及びバックグラウンド間の十分なコントラスト、及び（ｉｉｉ）少なくとも１０ピクセルの粒子占有を実現する解像度に基づいてさらなる分析のために選択した。これは、粒子が容易に同定されることを可能にし、解像度をベースとするエラーを低減させた。２値化閾値を適用して、粒子をバックグラウンドから分離し、ウォーターシェッドセグメンテーションアルゴリズムを適用して、個々の粒子が別々に測定されることを確実にした。次いで、ＩｍａｇｅＪツール「Ａｎａｌｙｚｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」を、下記のパラメーターを伴って２値画像上で適用した：０．５～１．０の円形度；５及び無限大平方ミクロン間のサイズ；エッジ上の除外；穴を充填。同定された粒子の輪郭を、オリジナルの画像上に重ね合わせた。誤同定された粒子、例えばその輪郭が粒子にマッチしない単一の粒子又は粒子として同定されたクラスターを、次いで廃棄した。欠損した粒子を、粒子の輪郭を手作業で追跡し、ＩｍａｇｅＪの測定ツールを使用することによって測定した。

密度分析：選択された試料からの粒子の骨格密度は、ＡｃｃｕＰｙｃ ＩＩ１３４０ガス置換比重瓶法システムで概ね０．１ｇの粉末を検査することによって決定した。

含水量分析：選択された試料からの粒子中の残留水分は、概ね０．１ｇの粉末を、カールフィッシャー滴定装置を有するオーブン中に入れ、試料を加熱することによって決定した。

ＥＬＩＳＡアッセイ：ＥＬＩＳＡアッセイを、選択された試料上で使用し、ヒト抗体を変性感受性の様式で検出した。ヒトＩｇＧを最初にＰＢＳ中で１時間蒔き、それ続いて洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で４分間３回洗浄し、それに続いて洗浄緩衝液中の２％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）で４５分間ブロックし、それに続いて希薄な（２０μｇ／ｍＬ）タンパク質Ａ－ＨＲＰ（Ａｂｃａｍ）と共に４５分間インキュベーションし、それに続いて洗浄緩衝液で３分間３回洗浄し、それに続いてＴＭＢと共に（Ａｂｃａｍ）１０分間インキュベーションし、最終的にそれに続いて、停止液（Ａｂｃａｍ）で反応物をクエンチした。比色分析の読取りを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ上で行った。

肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）分析：肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）を、Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＦｌｏｗＣａｍ ＰＶ－１００システムで分析した。分析のための試料を、滅菌した遠心分離管において濾過した水（Ｍｉｌｌｉ－Ｑ）で目的の濃度まで再構成した。その後、３セットの試料を調査した。これらは、（ｉ）再構成のために使用した希釈剤の試料、（ｉｉ）粒子形成プロセスのために使用した一定分量の供給溶液、すなわち第１の液体の試料、及び（ｉｉｉ）再構成された材料を含んだ。

加速貯蔵：他に断らない限り、貯蔵を、選択された試料について、これらをインキュベーター又はオーブンにおいて温度を上げた状態（４０℃）で確定した期間中に維持することによって加速条件下で行った。試料を２ｍＬ又は４ｍＬのＷｈｅａｔｏｎガラス製バイアル中に保持し、パラフィンフィルムで密封した。

ヘリウムイオン顕微鏡観察（ＨＩＭ）：イオン顕微鏡写真を、ＨＩＭ機器を使用して選択された試料について収集した。源エネルギー、作動距離及び開口部サイズは、典型的には、それぞれ２９ｋｅＶ、９ｍｍ及び１０ミクロンであった。選択された試料のために、収束ガリウムイオンビームを使用して、内部構造の分析のために粒子を切断した。傾けた試料をそれぞれ３００ｐＡ、０．５～１μｓ及び２～５ｎｍの、ソース電流、ドウェル時間及び切断間隔で切除した。

Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）：少量の粉末を一片のシリコンウエハーに付着させた炭化水素テープ上に堆積させ、穏やかにプレスし、コンパクトで均一なベッドを形成した。ウェーハ片の端を軽くたたくことによって過剰なばらばらの粉末を除去した。分析の直前に標本を調製した。ＸＰＳ測定を、単色ＡｌＫαＸ線（１４８６．６ｅＶ）を使用してＫｒａｔｏｓ Ａｘｉｓ Ｕｌｔｒａ分光計で行った。各試料について、調査スペクトルを、概ね２ｍｍ×１ｍｍの領域から取得（パスエネルギー＝１６０ｅＶ；２２５Ｗパワー）したが、ここから表面元素組成を決定した。電荷補償を、磁気集束電子ビームをフラッド電流として使用して達成した。分析のために使用する標準的な光電子取出し角度は、５～８ｎｍの範囲のサンプリング深さを与える９０°である。表面元素組成は、探索した試料体積の均一性を仮定する定量化モデルを使用して分析した。

逆ガスクロマトグラフィー（ＩＧＣ）：逆ガスクロマトグラフィーを使用して粉末化した試料を分析した。円柱状カラムを２００～３００ｍｇの粉末化した試料で充填して、固定相を作製した。不活性ガスパージに続いて、一連のガスプローブをカラム上に注入した。各プローブについての保持体積の決定は、各試料についての表面エネルギーの分散性及び極性成分の評価を可能にした。

Ｘ線回折（ＸＲＤ）：試料を０．７ｍｍ直径のガラスキャピラリー中に充填した。粉末パターンは、入射ビーム集束ミラー及びＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上で測定した。パターン（１～５０°２θ、０．０１６７１１３°ステップ、４秒／ステップ、１／４°発散スリット、０．０２ラジアンソーラースリット）をＭｏ Ｋａ照射を使用して測定した。静電気効果（凍結乾燥対照を評価する場合、乳鉢及び乳棒における粉砕後にこれが起こった）がキャピラリーへの試料の充填を防止した場合、その粉末パターンを、ＬｙｎｘＥｙｅ位置敏感検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２Ｐｈａｓｅ回折計上でフラットプレート標本から測定した。パターンは、１．０秒／ステップについてカウントして、５～１００°２θのＣｕ Ｋα照射を使用して０．０２０２１４４°ステップで測定した。標準的な機器設定（３０ｋＶ、１０ｍＡ、０．６ｍｍの発散スリット、２．５°ソーラースリット及び３ｍｍのスキャッタースクリーン高さ）を用いた。

微小流動粒度測定（ＭＰＳ）：粒径分析のための流動イメージング顕微鏡観察を、ＦｌｏｗＣａｍ ＰＶ－１００を使用して行った。粒子のサイズ及び分散度を調査するために、５ｍｇの粉末を超音波処理によって１０ｍＬの乾燥イソプロパノールに分散させた。イソプロパノール連続相は、粒子が溶解することを防止し、すなわち再構成を防止した。０．３ｍＬをセル中に注入し、０．１５ｍＬ／分の流量を使用して粒子の画像を取った。０．９超の円形度を有する粒子を分析において報告し、二重画像を分析から除去し、１～１００μｍの範囲の粒子のサイズ分布及び分散度を得た。

動的蒸気吸着（ＤＶＳ）：動的水蒸気収着を使用して粉末を分析した。概ね５０ｍｇの粉末化した試料を、機器の微量天秤のパン中に添加した。試料を２２℃において一定温度で保持し、測定を通して試料質量モニターした。表面の水を除去するための０％ＲＨパージに続いて、試料チャンバーにおける相対湿度（ＲＨ）を１時間当たり４％ＲＨの一定の割合で９０％ＲＨまで傾斜をつけた。試料を９０％ＲＨにおいて１時間保持し、次いで、階段状変化としてＲＨを０％に低減させた。試料を０％ＲＨにおいて１時間保持し、この後、測定を終了した。

動的走査熱量測定法（ＤＳＣ）：動的走査熱量測定法を使用して粉末化した試料を分析した。５～１０ｍｇの塊の粉末化した試料をアルミニウムるつぼ中に添加し、空気を通さないように密封した。るつぼを機器中に添加し、温度を５℃／分の一定の割合で３０℃から２５０℃まで傾斜をつける間に試料への熱流をモニターした。

抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）：２５μＬ体積のＲａｊｉ細胞でのウェル毎に１２，５００個の細胞を９６ウェルプレート中に蒔き、それに続いて２μｇ／ｍＬの開始濃度を伴う２５μＬのｍＡｂの添加を加え、３倍段階希釈をそれについて行った。ウェル毎に２５μＬ体積のエフェクター細胞でのウェル毎に７５，０００個の細胞を加え、プレートをインキュベーターにおいて３７℃において６時間インキュベートした。次いで、プレートをＲＴにおいて１５分間平衡化させた。３０μＬのルシフェリン試薬を各ウェルに加えた。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ照度計を使用して発光を測定した。

ＵＳＰ＜７９０＞：ＵＳＰ＜７９０＞標準によると、溶解した粒子の試料を、２０００ルクス超の採光条件下で白黒のバックグラウンドを背景に視覚的に観察した。つや消し仕上げの高密度ポリエチレンシートをバックグラウンドのために選択し、グレアを低減させた。視検ポイントにおける照度を照度計（Ｄｒ．Ｍｅｔｅｒ、ＬＸ１３３０Ｂ）で確認した。試料をかきまぜ、その後、バックグラウンドに対して保持し、５秒間視検した。

実施例１．標的サイズ及び分散度範囲におけるＡｂ粒子の生成
リツキシマブ又はヒトＩｇＧ粒子を形成させ、１０ｍｇの粒子を分析のために提供した。平均粒径、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、粒径分析（ＦｌｏｗＣａｍ（商標））（数加重）に基づいて報告した。粒子は、下記の特徴を有した：４～２５μｍの平均サイズ；Ｄ９０＜３５μｍ；平均直径＝６．４２μｍ；及びＤ１０／Ｄ５０／Ｄ９０＝４．６７／６．３６／８．２３μｍ。これらの研究に基づいて、粒子は、必要とされる判断基準を満たした。

実施例２．Ａｂ粒子の平均粒径の決定
各バッチについてリツキシマブ又はヒトＩｇＧ粒子のＳＥＭを得た。画像は１０００×の倍率で得た。ＩｍａｇｅＪ分析（数加重）を使用して画像加工及び統計処理を行った。粒子の平均粒径、Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０は、５～２５μｍの平均粒径及びＤ９０＜３５μｍを有すると決定した。粒子は、下記の粒径統計を有した：平均直径＝５．１８μｍ；及びＤ１０／Ｄ５０／Ｄ９０＝３．８２／５．０７／６．７０μｍ。これらの研究に基づいて、粒子は、必要とされる判断基準を満たした。

実施例３．高濃度及び低粘度を有する安定なＡｂ粒子組成物の生成
単位「ｍＰａ・ｓ」及び「ｃＰ」は、最も広い意味において本明細書において互換的に使用される。

レオロジー：リツキシマブ又はヒトＩｇＧ粒子の懸濁液を、下記の特徴：タンパク質添加＞２５０ｍｇ／ｍＬ及び見掛け粘度＜２０ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）を伴って生じさせた。平行プレートレオメーター又は当技術分野において公知の他の方法を使用して粘度を測定した。様々な濃度で２つの異なる担体中で懸濁液を調製した。担体Ａは、ＥＵにおいて市販の薬物において承認されている。担体Ｂは、市販の薬物において承認されてこなかったが、担体Ａと同じ化学ファミリーにあり、より低い粘度及び好ましい毒性プロファイルを有する。担体Ｂにおいて、Ａｂ濃度は、２０ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）で３００ｍｇ／ｍＬ超に達し、判断基準を満たした。より低い粘度の担体が考慮されるとき、さらにより高い濃度を達成することができる。

レオロジー（０日目、７日目、３０日目、４０℃）：粒子の懸濁液の粘度を時間と共に追跡して、７日及び３０日の加速貯蔵にわたって５％超も異ならないことを確実にした。各時点で、懸濁液は、タンパク質添加＞２５０ｍｇ／ｍＬを伴って粘度＜２０ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）を有した。２８０ｍｇ／ｍＬのタンパク質懸濁液の調製に基づいて、濃度条件は満たした。０日目の試料を直ちに測定した。７日目及び３０日目の試料を、上記で概説したエイジング手順に従ってエイジングさせた。１０００ｓ^-1の剪断速度で測定を行った。０日目に、懸濁液の粘度を、１６．８７ｃＰで測定した。７日目に、粘度は１６．３３ｃＰに低減した。３０日目に、粘度は０日目と比較して２１．８３ｃＰに２９％増加したが、２０ｃＰの限度を僅かに上回る。しかし、このような小さいプレート（２５ｍｍ）、小さい機器ギャップ（１５０ミクロン）及び小さい試料容量を使用して、測定におけるエラーが３０％ほども高いことが推定されている。

注入性：針を通して懸濁液を注入する力を測定し、シリンジ力が３０Ｎ未満のままであったこと検証した。２８０ｍｇ／ｍＬのタンパク質（４００ｍｇ／ｍＬの粒子）でのリツキシマブ又はヒトＩｇＧの懸濁液を、２７Ｇ針を有するシリンジ中に添加した。このように得られた力を記録し、容量に対してプロットした。参考のために、１５ｍＰａ・ｓ標準を使用してシリンジ針を備えた空のシリンジを作動させる力を比較したが、結果は、シリンジ力が全て３０Ｎ未満であったことを示した。

カールフィッシャー滴定：固体粒子の含水量を決定して、カールフィッシャー滴定を使用して粒子の構成要素の構成を規定した。粒子の含水量を測定し、記録し、１．８９重量％であることを決定した。

密度：骨格密度分析を使用した固体粒子の密度を決定し、１．３ｇ／ｃｍ³であると測定した。このように、粒子についての高密度は、１粒子当たりの最適用量添加を可能とする。

塩：固体粒子のＮａＣｌ含量を決定して、粒子の構成要素の構成を規定した。塩含量を測定し、＜０．１重量％であると記録した。

溶解：０日目、７日目及び３０日目に各配合物について溶解速度を記録した。様々な時点において溶解を記録したが、それにより約２０分以内の粒子の溶解及び懸濁液についての約６０～８０分を確認した。粒子及び懸濁液を１０ｍｇ／ｍＬの最終濃度までＰＢＳに溶解し、ロッカー上で振動させた。０日目、７日目及び３０日目の粒子の溶解も４０℃において貯蔵した。

ＵＳＰ＜７９０＞：可視粒子の存在を、粒子の溶解した試料中で決定した。ＵＳＰ＜７９０＞を使用して、「可視」範囲（＞１００ｕｍ）で存在する粒子が存在したかを決定した。溶解した配合物の観察を行って、可視粒子の存在を評価した。観察は、適切な照明下で白黒の背景を伴って手短に（５秒）行った。いくつかの潜在的な小さい粒子が観察されたが、目で見ることが困難であったが、これらは、肉眼不可視粒子と分類される可能性がある。これらの粒子が肉眼不可視であると見なされ得ることを考えて、他の方法を使用して下記のようにさらに調査した。

肉眼不可視粒子分析：溶解した粒子中に存在する肉眼不可視粒子状物質を調査した。粒子の溶解後に肉眼不可視粒子分析を行った。このデータを他の競合的粒子形成技術と比較した。ＳｖＰ分析を粒子分析器によって行ったが、粒子数を対照試料におけるバックグラウンド信号について調節した。試料において測定した肉眼不可視粒子数は、標準的な凍結乾燥を含めた任意の他の競合する技術より低かった。

実施例４．構造アッセイによる粒子形成後のタンパク質構造における変化の調査並びに安定性（０日目、７日目及び３０日目、４０℃）
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）：目的は、ＳＥＣデータを収集して、加工及び３０日間の４０℃での貯蔵によってタンパク質モノマーの分解を評価することであった。ＦＤＡラベル、粒子及び懸濁液に基づいてＳＥＣを行った。各試料についてのモノマー、凝集物及びフラグメントデータを得た。ＳＥＣデータを記録し、４０℃での貯蔵後０日目、７日目及び３０日目に、加工及び貯蔵によってタンパク質モノマーの良好な安定性が示された。ＦＤＡラベルについての３０日試料は、それぞれがモノマーの＞９８％保存を伴った粒子及び懸濁液配合物と比較して、モノマーのより乏しい保存を伴った。粒子の加工によって被った凝集物における小さい増加は、下記のような改善された配合物によって対処することができる。

配合物：さらなる配合物は、粒子加工ステップ後の凝集物における小さい最初の増加を低減させるゴールを共なって、より低いポリソルベート、ヒスチジン及びより高い塩含量と共に設計された。ポリソルベート８０の量を低下させること及び脱塩によって除去された塩の画分を再導入することを通して、最初の物質の分解は、配合物の僅かな修正によって低減した。データは、加工による凝集物における殆ど測定不可能な差異及びモノマーの変化を示し、加工による凝集物（約０．１％）のより低い蓄積を示した。

示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）：目的は、ＦＤＡラベル配合物と比較して、４０℃での貯蔵の３０日後、融解温度において＜２℃のシフトを伴うタンパク質粒子及び懸濁液配合物を生成することであった。４０℃での貯蔵後０日目、７日目及び３０日目に、ＦＤＡラベル、粒子及び懸濁液に対してＤＳＦを行った。データは、融解温度における１℃未満のシフトを示したが、これは全ての試料にわたって観察された。２℃までのシフトは、一般に、意味のないものとして認識された。

円偏光二色性（ＣＤ）：目的は、タンパク質粒子配合物の二次構造が加工及び貯蔵を通して保存されたことを確認することであった。成功の判定基準は、ＦＤＡラベルのＣＤデータとの相当な重なりを有し、各試料についてのベータシートパーセントを報告することであった。全ての時点についてのデータは、報告されたベータシートとの相当な重なりを有することが確認された。３０日の時間は、２１７ｎｍにおいて観察されたトラフによって表されるベータシート構造における類似性を強調した。ＣＤデータを得て、比較して、全ての時点について試験した全ての試料における相当な重なり及びベータシート百分率を示した。

カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）：ＣＩＥＸデータを収集し、電荷バリアント種の分布並びに加工及び３０日間の４０℃での貯蔵によるそれらの変化を評価した。ＦＤＡラベル、粒子及び懸濁液に対してＣＩＥＸを行った。各試料についての酸性、主要及び塩基性種データを得て、分析した。選択したＣＩＥＸデータポイントは、３０日のエイジング後の固体粒子におけるこのようなシフトが存在しないことと比較して、ラベル配合物が経験した酸性シフトを強調した。粒子は、未加工の材料に類似する一方、ラベル配合物は、分解を経験した。ＣＩＥＸデータを提案したように記録し、４０℃での貯蔵後の０日目、７日目及び３０日目に加工及び貯蔵による電荷バリアントの良好な安定性を示した。ＦＤＡラベルについての３０日目の試料は、粒子及び懸濁液配合物と比較して、バリアントにおける酸性シフトによって電荷バリアント分布の徹底的により乏しい保存を伴った。

タンパク質の凝集、断片化及び電荷バリアントにおける変化：一般に、凝集及び断片化データは、他に断らない限り、サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ－ＳＥＣ）を使用して集めた。他に断らない限り、強力カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）を使用して、電荷バリアント種の分布及びそれらの変化を収集した。

実施例５．ｉｎ ｖｉｔｒｏでの機能アッセイによる、粒子形成後のＡｂ活性並びに安定性（０日目、７日目及び３０日目、４０℃）の調査
フローサイトメトリー：目的は、４０℃での貯蔵の３０日後のＦＤＡラベル配合物と比較して、結合活性の＞９５％保存を伴う粒子及び懸濁液配合物を生成することであった。４０℃での貯蔵後０日目、７日目及び３０日目に、ＦＤＡラベル、粒子及び懸濁液上でフローサイトメトリーを行った。各データポイントを、標準偏差を表した平均及びエラーバーを伴って３連で生じさせた。全ての試料は、それぞれの時点についての試料間の有意差が観察されなかったこと及び結合活性の＞９５％の保存が存在したことを示した。

抗体依存性細胞毒性（ＡＤＣＣ）：目的は、４０℃での貯蔵の３０日後のＦＤＡラベル配合物と比較してＡＤＣＣ活性の＞９５％保存を伴う、タンパク質粒子及び懸濁液配合物を生成することであった。４０℃での貯蔵後の０日目、７日目及び３０日目に、ＦＤＡラベル、粒子及び懸濁液上でＡＤＣＣを行った。各データポイントを、標準偏差を表した平均及びエラーバーを伴って３連で生じさせた。０日目に、ＦＤＡラベルと比較して、タンパク質粒子及び懸濁液について僅かにより低いシグナルが存在したが、これは、最初の加工によって被ったタンパク質モノマーの僅かな喪失と一致する。３０日にわたり、より安定な固体配合物（粒子及び懸濁液）は、それらの機能を保存することができたが、ＦＤＡラベル配合物と比較したモノマー及び電荷バリアントのそれらのより良好な保存と一致し、ＦＤＡラベル配合物を超える粒子及び懸濁液配合物の優れた性能をもたらす。

実施例６．注入性
平均すべり力を、６５０ｍｇ／ｍＬまでの粒子懸濁液濃度に対してプロットした。データは、固体及び球形粒子の濃縮された懸濁液のＫｒｉｅｇｅｒ－Ｄｏｇｈｅｒｔｙモデルを使用してフィットさせた。２０Ｎ（ニュートン）は、典型的なすべり力の限度への参照として許容された。

２７ゲージＵＴＷ針：タンパク質粒子懸濁液を、液相として油性担体を使用して０～６５０ｍｇ／ｍＬの濃度の範囲で生じさせた。ＩＳＯ標準１ｍＬ長さの事前充填可能なシリンジに、１ｍＬの懸濁液をピペットで充填した。２７ゲージＵＴＷ１３ｍｍ（半インチ）針（日本生物製剤）をシリンジに取り付けた。圧縮力をかける前に、各シリンジの気泡を押し出し、手で１０秒間振盪した。テクスチャ分析器（Ｍａｒｋ－１０ＥＳＭ３０３）を、着実な圧縮力をシリンジプランジャーに１８９．４ｍｍ／分の速度でかけるのに使用したが、これは、０．１ｍＬ／ｓの容量排出速度と相関する。すべり力をそれぞれの懸濁液濃度について同定した。

３０ゲージＵＴＷ針：３００ｍｇ／ｍＬのタンパク質粒子懸濁液を、水性担体として及び液相として１５％ＰＥＧを使用して生じさせた。１ｍＬのルアーロックシリンジ（ＢＤ）を、ピペットによって０．２５ｍＬの懸濁液で充填した。３０ゲージＵＴＷ１３ｍｍ（半インチ）針（日本生物製剤）をシリンジに取り付けた。圧縮力をかける前に、各シリンジの気泡を押し出し、手で１０秒間振盪した。ロードセル（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ ＦＳＳ１５００ＮＳＴ）を直線アクチュエーター上に置き、このシステムを使用して、シリンジプランジャーへの着実な圧縮力を１１１ｍｍ／分の速度でかけたが、これは、０．０３３ｍＬ／ｓの容量排出速度と相関する。すべり力を、それぞれの懸濁液濃度について同定した。この場合、すべり力は、１１．５Ｎであると同定された。

懸濁液シリンジ力及び粘度：Ｍａｒｋ－１０を調製し、０．１ｍＬ／ｓで１ｍＬの長さのシリンジを押す力を測定した。懸濁液は、３０秒間振盪することによってバイアル中で再分散させた。バイアルを粒子集塊物又は非分散物についてチェックした。キャップを取り除き、ピペットを使用して１ｍＬの懸濁液を１ｍＬ長さのシリンジ中に添加した。Ｗｅｓｔ ＮｏｖａＰｕｒｅストッパーを加え、空気をシリンジから押し出した。２７ｇのＵＴＷ針（日本生物製剤）をシリンジのルアーロック中に加えた。シリンジをＭａｒｋ－１０中に添加し、力翻訳プロファイルを測定した。ブランク力を測定するためにブランクシリンジも使用した。一般に、プレート－及び－コーン幾可学的方法を使用して粘度を測定した。コーンは２５ｍｍであり、３度の角度を有した。９５０ｌ／ｓで測定を行った。

実施例Ａ：１ｍＬ長さのシリンジ（内径６．３５ｍｍ）を、オレイン酸エチル担体及び６４２ｍｇ／ｍＬのタンパク質（Ａｂ）粒子添加並びに約９４ｍＰａ・ｓの粘度を伴う１ｍＬの懸濁液で充填した。シリンジを、フルオロポリマーをコーティングしたストッパー（Ｗｅｓｔ Ｎｏｖａｐｕｒｅ）で停止させた。２７ｇ×１３ｍｍのＵＴＷ針（日本生物製剤）を、シリンジのルアーロックに取り付けた。Ｍａｒｋ－１０を使用して、０．１ｍＬ／秒の流量を適用し、力プロファイルを測定した。すべり力は、２２．６９Ｎであった。

実施例７．薬物動態（ＰＫ）：両方の皮下配合物は、ＩＶ用量と比較して同様のバイオアベイラビリティーを有する
配合物：研究の範囲は、下記の配合物、１）ＩＶ Ａｂ水性：２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、２）ＳＣ Ａｂ水性：２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、３）ＳＣ Ａｂ粒子組成物：２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０（粒子組成物中に配合され、これは次いで、オレイン酸エチル（非水性担体ビヒクル）に懸濁させる）（懸濁液の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬであった）；並びに４）ＳＣ懸濁液ビヒクル：オレイン酸エチル（非水性担体ビヒクル）を伴う４つのコホートが関与する。

動物：雌性野生型アルビノＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ）を、Ｔｕｆｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔｕｆｔｓ ＣＭＳ）における動物施設に収容した。記載した動物の全ての使用は、米国学術研究会議の「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｒｅ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｉｍａｌｓ」に従って行い、動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認された詳細に記載されたプロトコルに従って行った。

投薬、研究デザイン及び分析：全ての粒子組成物注射は、２７ゲージ針を有する１００μＬのＨａｍｉｌｔｏｎガラス製シリンジを使用して達成した。全ての水性及び非水性ビヒクル注射は、ステークイン３０ゲージ針を有する３００μＬのインスリンシリンジを使用して達成した。ボルテックスプロトコルを実行し、懸濁液用量の場合、シリンジ中に粒子を完全に再懸濁した。懸濁液を添加した後、それぞれ、針を上向きにし、それに続いて針を下向きにして各シリンジを５秒間ボルテックスし、動物への注射の直前に最終的に水平位置でのボルテックスステップを行ったが、これは、沈降による用量の喪失を防止し、用量の正確性を確実にする。Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究のために使用した。下記の研究デザインを使用した：１）ＩＶ Ａｂ水性：用量＝１０ｍｇ／ｋｇ；容量＝１００μＬ；ｎ＝４、２）ＳＣ Ａｂ水性：用量＝１０ｍｇ／ｋｇ；容量＝１００μＬ；ｎ＝５、３）ＳＣ Ａｂ粒子組成物：用量＝１０ｍｇ／ｋｇ；容量＝１００μＬ；ｎ＝５、４）ＳＣ懸濁液ビヒクル：容量＝１００μＬ；ｎ＝３。血漿試料を０ｈ、３ｈ、６ｈ、９ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、４ｄ、５ｄ、６ｄ、７ｄ、９ｄ、１２ｄ、（１４ｄ、１６ｄ、１９ｄ、２１ｄ及び２３ｄにおいて集めた。これらの時点は、利用したアッセイの検出限界未満であった）。各ラットからの血液を、全てのデータポイントにおいて尾静脈出血からＥＤＴＡ毛細管チューブ（紫色）中に収集した。血液から得られた血漿を、ＥＬＩＳＡを使用して分析のために１０，０００×に希釈した。血漿試料を、第三者である医薬品開発受託機関による抗ヒトＩｇＧ ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒａｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ：ＲａｙＢｉｏ（登録商標）ヒトＩｇＧ ＥＬＩＳＡキット）を使用して評価した。

実施例８．有効性：皮下配合物は、異種移植モデルにおいて同様の有効性を示す
配合物：研究の範囲は、下記の配合物を有する３つのコホートが関与する：１）未処置：薬物又はプラセボを注射しなかった、２）ＳＣ Ａｂ水性：２ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、０．４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、０．１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．０７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．０６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、及び３）ＳＣ Ａｂ粒子組成物：２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０（粒子中に配合され、これは次いで、オレイン酸エチルに懸濁（非水性担体ビヒクル）させる）。作製した懸濁液の濃度は、２０ｍｇ／ｍＬであった。

動物：ＣＲ雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓの動物施設に収容した。全ての動物手順は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓにおける動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって公式に点検及び承認された。

細胞培養：ＤＯＨＨ２ヒトＢ細胞リンパ腫細胞（ＤＳＭＺ）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリンＧ／ストレプトマイシンを含有するＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）培地中に維持した。

腫瘍異種移植モデル：ＤＯＨＨ２ヒトＢ細胞リンパ腫細胞を７０％密集度で収集し、雌性ＣＢ．１７ＳＣＩＤマウスの側腹部の皮下（ＳＣ）に投与した。０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の１×１０７ＤＯＨＨ－２腫瘍細胞を、０．１ｍＬ／マウスの細胞注入量で注射した。処置が始まる前に腫瘍が８０～１２０ｍｍ３の平均サイズに達したとき、ペアマッチを行った。

投薬、研究デザイン及び分析：全ての粒子組成物注射は、２７ゲージ針を有する１００μＬのＨａｍｉｌｔｏｎガラス製シリンジを使用して行い、全ての水性注射は、ステークイン３０ゲージ針を有する３００μＬのインスリンシリンジを使用して行った。ボルテックスプロトコルを実行し、懸濁液用量の場合、シリンジ中に粒子を完全に再懸濁した。懸濁液を添加した後、それぞれ、針を上向きにし、それに続いて針を下向きにして各シリンジを５秒間ボルテックスし、動物への注射の直前に最終的に水平位置でのボルテックスステップを行う。これは、沈降による用量の喪失を防止し、用量の正確性を確実にする。ＤＯＨＨ２細胞異種移植モデルを伴うＦｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）をこの研究において使用した。下記の研究デザインを使用した：１）未処理：ｎ＝１２、２）ＳＣ Ａｂ水性：用量＝１０ｍｇ／ｋｇ；容量＝１００μＬ；投薬頻度：毎週２回、ｎ＝１２、及び３）ＳＣ Ａｂ組成物：用量＝１０ｍｇ／ｋｇ；容量＝１０μＬ；投薬頻度：毎週２回、ｎ＝１２。カリパスを使用して腫瘍体積測定を行い、測定は隔週に行った。下記の式を使用して腫瘍体積を計算した：Ｖ（ｍｍ³）＝（Ｌ^*Ｗ²）／２。

実施例９．体内分布：配合物は、標準的な水性ｍＡｂと比較した、ＳＣ注射部位からの完全な吸収及び同様の体内分布を示す
設計：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、この研究の目的のためにＣＲＬから購入した。研究の範囲は、４つのコホート、すなわちリツキシマブ水性ＩＶ注射、リツキシマブ水性ＳＣ注射、リツキシマブ組成物ＳＣ注射及びビヒクル対照ＳＣ注射が関与した。研究は単回用量研究であり、概ね１００μＬの１０ｍｇ／ｋｇの薬物を、又はビヒクル対照の場合にはビヒクルのみを動物に投薬した。注射の容量を、それぞれの注射の場合、重量調節した。血漿試料を集め、下記の時点について分析した：０ｈ、３ｈ、６ｈ、９ｈ、１ｄ、２ｄ、３ｄ、５ｄ、６ｄ、７ｄ、９ｄ、１２ｄ、１４ｄ、１６ｄ、１９ｄ、２１ｄ及び２３ｄ。ヒトＩｇＧ ＥＬＩＳＡキット（ＲａｙＢｉｏ（登録商標）ヒトＩｇＧ ＥＬＩＳＡキット）を使用して、血漿試料からのタンパク質のバイオアベイラビリティーを分析した。

投薬及び再懸濁：全ての水性及びビヒクル注射は、３００μＬのインスリンシリンジを使用して作製する一方、懸濁液注射は、２７ゲージ超薄壁（ＵＴＷ）針を有する１００μＬのガラス製Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｇａｓｔｉｇｈｔシリンジを使用して作製した。ボルテックスプロトコルを実行し、懸濁液用量の場合、シリンジ中に粒子を完全に再懸濁した。プロトコルは、添加し、それぞれ針を上向きにし、それに続いて針を下向きにしてシリンジを５秒間ボルテックスすることが関与し、動物への注射の直前に最終的に水平位置でのボルテックスステップを行う。これは用量の正確性を確実にし、沈降による用量の喪失を防止する。

血漿の収集及び加工：各ラットからの血液を、全てのデータポイントにおいて尾静脈出血から集めた。血液から得られた血漿を、ＥＬＩＳＡを使用して分析のために１０，０００×に希釈した。ＲａｙｂｉｏｔｅｃｈによるＲａｙＢｉｏ（登録商標）ヒトＩｇＧ ＥＬＩＳＡキットを使用してサンドイッチＥＬＩＳＡを行った。

結果：得られたデータは、粒子組成物が皮下に送達した水性リツキシマブのそれと殆ど同じバイオアベイラビリティー（誤差限界内）を有したことを示した。水性リツキシマブＩＶアームと比較した研究の２つの皮下アームのバイオアベイラビリティーは約４０％であったが、これは、従前の研究の知見と同様であり、文献において示された通りであった。２３日の研究からの１２日目までのデータは、１２日目後に薬物の血漿濃度がアッセイの検出限界未満に低下することを示す。ビヒクル対照からのシグナルは、アッセイの検出限界未満であることも見いだされ、したがって暗騒音と見なされた。これらの研究は、げっ歯類の２つの種におけるＰＫプロファイルを示してきたが、ＳＣ注射によって送達された粒子組成物が、ＳＣ注射によっても送達された水性リツキシマブ配合物と比較して腫瘍の低減において同様の効果を有することを示す。

実施例１０．安全性及び毒性：単回用量マウス病態における知見は、全ての群からの動物において毒性又は病態を示さない
配合物：この研究の範囲は、下記の配合物を有する２つのコホートが関与した：１）ＳＣ高濃度ヒトｍＡｂ水性：２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０。次いで、水性配合物を１４１．５４ｍｇ／ｍＬに濃縮し、配合物の高濃度バージョンを形成させた。２）ＳＣ Ａｂ組成物：２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０（粒子中に配合され、これは次いで、オレイン酸エチル（（非水性担体ビヒクル））に懸濁させる）。懸濁液の濃度は、３００．８８ｍｇ／ｍＬであった。

動物：（去勢された）雄性Ｙｕｃａｔａｎブタ（Ｓ＆Ｓ Ｆａｒｍｓ、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅ、ＭＩ）を、ＣＢＳＥＴ，Ｉｎｃにおける動物施設に収容した。全ての動物手順は、ＣＢＳＥＴ，Ｉｎｃにおける動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって公式に点検及び承認された。

投薬、研究デザイン及び分析：全ての注射は、２７ゲージ針と共に使用するプラスチック製ＢＤルアーロックシリンジを使用して作製した。ボルテックスプロトコルを実行し、懸濁液用量の場合、タンパク質粒子をシリンジ中に完全に再懸濁した。懸濁液を添加した後、それぞれ、針を上向きにし、それに続いて針を下向きにして各シリンジを５秒間ボルテックスし、動物への注射の直前に最終的に水平位置でのボルテックスステップを行う。これは、沈降による用量の喪失を防止し、用量の正確性を確実にする。Ｙｕｃａｔａｎ（雄性）ブタをこの研究のために使用した。下記の研究デザインを使用した：１）ＳＣ高濃度ｍＡｂ水性：用量＝１０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１、及び２）ＳＣ Ａｂ水性：用量＝６ｍｇ／ｋｇ及び１４ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝２。血漿試料を０ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、１ｄ、３ｄ、５ｄ、７ｄ、１０ｄ、１４ｄ及び１８ｄにおいて集めた。全てのデータポイントにおいて各ブタからの血液をＥＤＴＡ毛細管チューブ中に集めた。血液から得た血漿を、ＥＬＩＳＡを使用して分析のために１０，０００×に希釈した。血漿試料を、第三者である医薬品開発受託機関による抗ヒトＩｇＧ ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒａｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ：ＲａｙＢｉｏ（登録商標）ヒトＩｇＧ ＥＬＩＳＡキット）を使用して評価した。

実施例１１．免疫原性
配合物：研究の範囲は、下記の配合物を有する４つのコホートが関与する：１）ＳＣ ｍＡｂ水性：２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０；２）ＳＣ ｍＡｂ組成物：２０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ（抗ＣＤ－２０抗体）、４ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１ｍｇ／ｍＬのトレハロース、０．７ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム及び０．６ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０（粒子中に配合され、これは次いで、オレイン酸エチル（非水性担体ビヒクル）に懸濁させる）；並びに３）ＳＣ懸濁液ビヒクル：オレイン酸エチルプラセボ。

動物：雌性野生型Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）を、Ｔｕｆｔｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔｕｆｔｓ ＣＭＳ）における動物施設に収容した。全ての動物手順は、Ｔｕｆｔｓ ＣＭＳにおける動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって公式に点検及び承認された。

投薬、研究デザイン及び分析：全ての粒子組成物注射は、２７ゲージ針を有する１００μＬのＨａｍｉｌｔｏｎガラス製シリンジを使用して作製した。全ての水性及び非水性ビヒクル注射は、ステークイン３０ゲージ針を有する３００μＬのインスリンシリンジを使用して作製した。ボルテックスプロトコルを実行し、懸濁液用量の場合、シリンジ中に粒子を完全に再懸濁した。懸濁液を添加した後、それぞれ、針を上向きにし、それに続いて針を下向きにして各シリンジを５秒間ボルテックスし、動物への注射の直前に最終的に水平位置でのボルテックスステップを行う。これは、沈降による用量の喪失を防止し、用量の正確性を確実にする。１０週齢でのＢａｌｂ／ｃ雌性マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ）を、この研究のために使用した。下記の研究デザインを使用した：１）ＳＣ ｍＡｂ水性：用量＝１０ｍｇ／ｋｇ；容量＝１００μＬ；ｎ＝４、２）ＳＣ ｍＡｂ組成物：用量＝１０ｍｇ／ｋｇ；容量＝１０μＬ；ｎ＝４、３）ＳＣ懸濁液ビヒクル：容量＝１０μＬ；ｎ＝２。血漿試料を０ｄ、７ｄ、１４ｄ、１８ｄ及び４２ｄに集めた。各マウスからの血液を、全てのデータポイントにおいて顔面静脈出血からＥＤＴＡ毛細管チューブ中に集めた。血液から得た血漿を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）電気化学発光（ＭＳＤ－ＥＣＬ）プラットフォームを使用して分析のために２，５００×に希釈した。マスターミックスを、アッセイ希釈剤（０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０を有するＰＢＳ中の１％ＭＳＤブロッカーＡ）に希釈した等しい濃度（０．５μｇ／ｍｌ）のスルホ－ＴＡＧ及びビオチン化リツキシマブと共に作製した。ＡＤＡ標準曲線は、マウス抗リツキシマブ抗体（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ Ａ０１９７０－４０）を１０００ｎｇ／ｍＬ、３３３ｎｇ／ｍＬ、１１１ｎｇ／ｍＬ、３７ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ及び０ｎｇ／ｍＬで連続希釈することによって作製した。最初に、５０μＬのマスターミックスを、丸底９６ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに加えた。次いで、２５μＬのＡＤＡ標準又は４％血漿試料を、各ウェルに加えた。プレートを密封し、中程度の振盪を伴って４℃において一晩インキュベートした。１５０μＬのブロッキング溶液（ＰＢＳＴ中の３％ｗ／ｖのＭＳＤブロッカーＡ）を、９６ウェルストレプトアビジンプレート（ＭＳＤ Ｌ５５ＳＡ）の各ウェルに加えた。プレートを密封し、中程度の振盪を伴って室温において少なくとも３０分間インキュベートし、その後、２００μＬのＰＢＳＴで洗浄した。５０μＬの溶液を、ポリプロピレンプレートの各ウェルからストレプトアビジンプレートに移した。次いで、プレートを密封し、４００～７００ｒｐｍで振盪しながら室温において１時間インキュベートし、それに続いて、２００μＬのＰＢＳＴで３回の洗浄を行った。１５０μＬの２×Ｒｅａｄ緩衝液を各ウェルに加えた。ＭＳＤ ＱＵＩＣＫＰＬＥＸ機器を使用してプレートを分析した。

実施例１２．濁度
患者に注射した治療用生物学的作用剤組成物は、可視粒子を本質的に含まないはずであり、限定された数の、サイズが１０ミクロン超の不溶性タンパク性粒子からなるはずである。本開示において、ヒト患者に注射される非水性懸濁液中のタンパク質ミクロスフィアが想定される。体への注射後、最適化された配合物は、患者の体における生体液との接触によって治療用生物学的作用剤の完全な溶解をもたらす。ｉｎ－ｖｉｔｒｏでのこの溶解挙動を模倣するために、濁度アッセイを日常的に利用する。手短に言えば、治療用生物学的作用剤及び他の構成要素からなるタンパク質ミクロスフィアを限定された量の水に曝露させて、５０ｍｇ／ｍＬの治療用生物学的作用剤の最終濃度を溶解後に得た。このように得られた溶液を、ＵＶを通すキュベットに移す。次に、ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計を使用して、溶解した治療剤の吸光度を、４０５ｎｍの入射光を使用して５０ｍｇ／ｍＬの濃度で測定する。溶解後の粒子中の不溶性凝集物の存在は、加工前の同様の組成物のモノマー形態と比較して、タンパク質配合物の濁度の増加をもたらす。

加工による濁度の最小の変化をもたらす配合条件を同定するために、スケールダウンモデル、例えばチューブ中の粒子（ＰＩＴ）方法を開発した。このスケールダウンモデルは、２０分の１の材料必要量及び１００分の１の必要時間を有する一方、プロセススケールでタンパク質凝集をモデル化することができる。この増加したスループットは、溶液ｐＨ、緩衝種、界面活性剤、糖、塩、アミノ酸、炭水化物などを含めた配合条件の急速及び広範なスクリーニングを可能とし、加工中の低い濁度変化をもたらした。最も有望な効果を示すスクリーニングされた配合パラメーターを、カスタマイズされたＩ最適実験計画（ＤｏＥ）経験的モデルを使用してさらに最適化し、下記の実施例において示すような様々な目的のタンパク質重量添加でのいくつかの最適な配合物をもたらした。

実施例Ａ：固相中に７０重量％の治療用生物学的作用剤添加及び３０重量％の賦形剤からなる組成物を開発した。４５ｍｇ／ｍＬのＡｂ、１３．８ｍｇ／ｍＬのアルギニン塩酸塩、１．２ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン及び０．０１重量％のＰＳ８０からなる組成物は、濁度における０．０００単位の変化及び溶解後の可溶性凝集物における０．０％の変化をもたらした。このように、Ａｂ分子は、モノマー形態を固体粒子形態に変換するのに必要とされる加工ステップを介して不可逆的な凝集から完全に保護された。

実施例Ｂ：固相中に８０重量％の治療用生物学的作用剤添加及び２０重量％の賦形剤を有するタンパク質粒子からなる組成物を開発した。５１ｍｇ／ｍＬのＡｂ、９．０ｍｇ／ｍＬのアルギニン塩酸塩及び０．０１重量％のＰＳ８０からなる組成物は、濁度における０．０１４単位の変化及び溶解後の可溶性凝集物における０．８％の変化をもたらした。

実施例Ｃ：固相中に８５重量％の治療用生物学的作用剤添加及び１５重量％の賦形剤を有するタンパク質粒子からなる組成物を開発した。５４ｍｇ／ｍＬのＡｂ、６．０ｍｇ／ｍＬのアルギニン塩酸塩及び０．０１重量％のＰＳ８０からなる組成物は、濁度における０．０３４単位の変化及び溶解後の可溶性凝集物における１．５％の変化をもたらした。

実施例Ｄ：検出試薬としてビシンコニン酸を使用して濁度測定も達成した。

実施例１３．ヒアルロニダーゼの投与は、皮下シリンジ注射によって投与された組成物の増加した容量及び分散を可能とする
配合物：研究の範囲は、下記の配合物を伴う、２組の注射部位を有する１匹の動物が関与する：群１注射部位）ＳＣ Ａｂ組成物：４５．５ｍｇ／ｍＬのヒト免疫グロブリンＧ、１．５ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１９．５ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニンＨＣＬ及び０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０（粒子中に配合され、これは次いで、オレイン酸エチルに懸濁させる）。懸濁液の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬのタンパク質であった；及び群２注射部位）ヒアルロニダーゼ事前注射後に投与したＳＣ Ａｂ組成物：ｉ）８．５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、１０ｍＭのクエン酸－クエン酸ナトリウム、０．９ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ－２Ｎａ、０．３ｍｇ／ｍｌのＣａＣｌ２、ｐＨ５．２中の１５０Ｕのヒアルロニダーゼ（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍａｒｔ）；ｉｉ）ＳＣ Ａｂ組成物：４５．５ｍｇ／ｍＬのヒト免疫グロブリンＧ、１．５ｍｇ／ｍＬのヒスチジン、１９．５ｍｇ／ｍＬのＬ－アルギニンＨＣＬ及び０．５ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０（粒子中に配合され、これは次いで、オレイン酸エチルに懸濁させる）。懸濁液の濃度は、３０ｍｇ／ｍＬのタンパク質であった。

動物：ミニブタは、ヒト皮膚に対するその解剖学的類似性及び臨床翻訳可能性により、生物学的療法剤の皮下（ＳＣ）投与条件を評価するのに適した前臨床モデルである（Ｍａｈｊ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈ ５７：３４１－５，２００６）。（去勢された）雄性Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタ（ブタ（Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、月齢：＞３ヵ月を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．における動物施設に収容し、研究のために調製した。全ての動物手順は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃにおける動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって公式に点検及び承認された。

投薬、研究デザイン及び分析：様々な容量での全ての注射は、２７ゲージ針と共に使用する３ｍＬのプラスチック製ＢＤルアーロックシリンジを使用して作製した。ボルテックスプロトコルを実行し、懸濁液用量の場合、シリンジ中に粒子を完全に再懸濁した。懸濁液を添加した後、それぞれ針を上向きにし、それに続いて針を下向きにして各シリンジを５秒間ボルテックスし、動物への注射の直前に最終的に水平位置でのボルテックスステップを行う。これは、沈降による用量の喪失を防止し、用量の正確性を確実にする。この研究のためにＧｏｔｔｉｎｇｅｎ（雄性）ブタを使用した。注射部位の第１の組において、上記で詳述した手順によって調製した３０ｍｇ／ｍＬのヒト免疫グロブリンＧ型を含有するＡｂの組成物を、投薬中の抵抗性に直面するまで、さらなる容量を投与することができる場合、麻酔下のＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタの腹部の皮下に投与した。平均容量は１．４ｍＬであり、平均注射速度は０．０２５ｍＬ／秒であった。研究のエンドポイントは、注入量測定及び注射部位の定性的評価を含んだ。注射部位の第２の群において、麻酔下のＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタに、麻酔下のＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタの腹部に投与した１ｍＬの２０００Ｕ／ｍＬのヒアルロニダーゼを事前注射した。約５～１０分の期間後、上記で詳述した手順によって調製した３０ｍｇ／ｍＬのヒト免疫グロブリンＧ型を含有するＡｂの組成物を、投薬中の抵抗性に直面するまで、さらなる容量を投与することができる場合、麻酔下のＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタの腹部の皮下に投与した。平均容量は２．２ｍＬであり、平均注射速度は０．０４５ｍＬ／秒であった。研究のエンドポイントは、Ａｂ注射の組成物についての注入量測定及び注射速度並びに注射部位の定性的評価を含んだ。全ての注射は、同じ注射力を使用して行った。

結果：この研究の目的は、ミニブタに単回用量として皮下に与えられるとき、投薬することができる最大の実行可能な容量を決定することである。実験は、ヒアルロニダーゼの事前注射によって皮下に投与したＡｂ粒子組成物の注入量は増加させることができることを示し、これらのヒアルロニダーゼを注射した部位は、処置の部位において形成された皮膚小疱の外観並びに注射の時間及び容量によって決定するように、Ａｂ粒子組成物の注射の改善された速度を示した。

実施例１４．無針ジェット式注射
配合物：約３０μｍの平均サイズを有するヒトＩｇＧ粒子を、トウモロコシ油に懸濁させた。粒子の質量を測定し、適切な容量のトウモロコシ油と混合し、１２５ｍｇ／ｍＬ及び２００ｍｇ／ｍＬのタンパク質の望ましい濃度を得た。１２５ｍｇ／ｍＬ：粒子の重量（ｇ）０．５；トウモロコシ油の容量（ｍＬ）４ｍＬまで。２００ｍｇ／ｍＬ：粒子の重量（ｇ）０．９７；トウモロコシ油の容量（ｍＬ）５ｍＬまで。

研究デザイン及び分析：約２５０μｍの孔径を有する無針ジェット式注射装置（ＰｈａｒｍａＪｅｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を較正し、トウモロコシ油配合物中の粒子を送達した。無針ジェット式注射装置を添加し、注射のために調製した。両方の濃度（１２５ｍｇ／ｍＬ及び２００ｍｇ／ｍＬ）での配合物を、皮下及び筋肉組織深さをシミュレートするために使用されるゲル中に注射し、注射深さ及び形状の再現性を示した。最初に、両方の配合物を、既知の注射プロファイルを有するゲル中に注射した。次に、青色色素を含有する食塩水をゲル中に注射したが、これは、皮下及び筋肉組織深さについての較正を実現した。結果は、トウモロコシ油中の粒子の各濃度についての注射が注射深さプロファイル及びゲル中の青色色素食塩水注射の形状に一致したことを示した。これらの知見は、粒子配合物が無針ジェット式注射装置との使用に適合性であることを示す。

実施例１５．粒子及び懸濁液の質研究
設計：タンパク質粒子懸濁液の安定性を、５℃、２５℃及び４０℃において３ヵ月にわたって評価して、タンパク質液体製剤原料（ＬＤＳ）と比較して粒子配合物の安定性を決定した。

配合物：組成物：３００～４００ｍｇ／ｍＬのタンパク質、質量によって６７～７７％のタンパク質、２１．５５～１５．０５ｍｇ／ｍＬの賦形剤（粒子中に配合され、これは次いで、オレイン酸エチルに懸濁させる）。

接線流濾過（ＴＦＦ）による緩衝液交換：タンパク質供給溶液を、必要とされる緩衝液カクテル中へのダイアフィルトレーションによって調製した。中空繊維フィルターモジュール（ＭｉｎｉＫｒｏｓ Ｓａｍｐｌｅｒ）を備えたＫｒｏｓＦｌｏｗ ＫＲ２ｉ ＴＦＦシステム（Ｒｅｐｌｉｇｅｎ）を使用して、供給物調製を行った。いくつかのダイアフィルトレーション容量交換を、各配合物についての適切な緩衝液を伴って行った。

ＳＥＭイメージング：走査型電子顕微鏡（日立、ＴＭ－１０００）を使用して粒子をイメージングした。粒子の試料を分析のために粘着性のステージ上に乗せた。１５ｋＶの加速電圧を使用して画像を変化する拡大率で取り込んだ。

カールフィッシャー電量測定：水分含有率についての試験を、８６０ＫＦ Ｔｈｅｒｍｏｐｒｅｐオーブンを備えたＭｅｔｒｏＯｈｍ（８９９電量計）を使用したカールフィッシャー分析によって行った。粒子をオーブン中で１６５℃に加熱し、放出された水を電量的に決定した。

粒子溶解：水を乾燥粒子試料に加え、最終のタンパク質濃度を生じさせた。試料を、６０ＲＰＭにおいて旋回ミキサーにある期間入れる。最終の溶解濃度を、試料から一定分量を取り出し、２８０ｎｍでの吸光度（吸光係数Ｅ１％＝１．６９Ｌ・ｇ－１・ｃｍ－１を使用して）を測定することによって記録した。

濁度：再構成した粒子溶液の一定分量を１－ｃｍパス長キュベットに移した。４０５ｎｍでの吸光度をＮａｎｏＤｒｏｐ（商標）Ｏｎｅ ＵＶ－ＶＩＳ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して記録した。

サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）測定：試料の注射を、Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ（４．６ｍｍ ＩＤ×１５ｃｍ Ｌ）カラム上で１０分間、１００ｍＭのリン酸二水素ナトリウム及び２００ｍＭのＬ－アルギニンモノヒドロクロリド、ｐＨ６．５からなる移動相を使用して約０．３５ｍＬ／分の流量で行った。ピークを手作業で検査して正確な同定を確実にし、当技術分野において公知のパラメーターを使用した自己統合によって分析を行った。

強力カチオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＥＸ）：ｍｉｌｌｉ Ｑ水に溶解した試料の注射を、ＭＡｂＰａｃ（商標）ＳＣＸ－１０ＲＳ分析カラム、２．１ｍｍ ＩＤ×１５ｃｍ Ｌ、５μｍカラム上で４０分の総実行時間について、１００％移動相ｐＨ勾配緩衝液Ｂに、１００％移動相ｐＨ勾配緩衝液Ａで開始する勾配方法を使用して０．４ｍＬ／分の流量で行い、それに続いて、洗浄及び再平衡化を行った。ピークを手作業で検査して正確な同定を確実にし、当技術分野において公知のパラメーターを使用した自己統合によって分析を行った。

疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）：７５０ｍＭの硫酸アンモニウム、５０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム二水和物、ｐＨ６．０（１ｍｇ／ｍＬ）からなる希釈剤に溶解した試料の注射を、ＭＡｂＰａｃ（商標）ＨＩＣ－２０ＨＰＬＣカラム、５μｍ、４．６ｍｍ ＩＤ×２５ｃｍ Ｌカラム上で６０分の総実行時間について、５０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム二水和物、ｐＨ６．０からなる１００％移動相Ｂに、２Ｍの硫酸アンモニウム、５０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム二水和物、ｐＨ６．０からなる５０％移動相Ａで開始する勾配方法を使用して１ｍＬ／分の流量で行い、それに続いて、５０％移動相Ａを使用して洗浄及び再平衡化を行った。ピークを手作業で検査して正確な同定を確実にし、当技術分野において公知のパラメーターを使用した自己統合によって分析を行った。

粒度測定（レーザー回折）：粒径分析は、Ｈｏｒｉｂａ ＬＡ－９６０Ｓを使用したレーザー回折によって行った。乾燥粒子を、概ね０．１ｍｇ／ｍＬの濃度でイソプロピルアルコールに懸濁した。粒子懸濁液を粒子測定機器内で超音波処理して均一性を確実にし、次いで、堀場粒径分析器によって循環及び撹拌した。イソプロピルアルコールの移動相を使用して粒径分析を行い、体積平均粒径分布を計算した。

マイクロフローイメージング：フローイメージング顕微鏡観察（ＦｌｏｗＣａｍ、Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を行って、タンパク質ＬＤＳ及び粒子配合物中の肉眼不可視微粒子を定量化した。粒子を上記の粒子溶解方法を使用して最初に再溶解し、超純水で１ｍｇ／ｍＬに希釈した。分析のために、水性試料を０．１５ｍＬ／分の流量で導入した。このように得られた粒子数を記録し、１ｍｇのタンパク質毎に報告する。

結果：乾燥粒子及び粒子懸濁液の安定性を、タンパク質液体製剤原料（ＬＤＳ）と並行して評価した。安定性を５℃、２５℃及び４０℃において追跡し、データを７日目、１４日目、２８日目、６０日目及び９０日目に収集した。粒子安定性、タンパク質安定性及び懸濁液を、それぞれの時間及び温度において測定した。粒子及び粒子懸濁液の分析により、モノマープロファイル（ＳＥＣ）、電荷バリアントプロファイル（ＣＥＸ）の維持、アイソフォーム／推定される酸化（ＨＩＣ）及びコロイド安定性（濁度及び肉眼不可視粒子）によって測定するように、タンパク質の質が一定のままであったことを確認した。いずれの場合にも、タンパク質供給溶液を、粒子及び粒子懸濁液に対して測定した。５℃、２５℃及び４０℃において乾燥粉末及び粒子懸濁液として貯蔵した粒子は、滑らかな球形の形態学を示した。これらの温度において、３ヵ月にわたり、粒子の形態学又は粒径分布における変化は、観察されなかった。粒子の水分含有率は、全ての貯蔵温度及び期間について一定のままであった。タンパク質凝集物の分析を、５℃、２５℃及び４０℃において９０日までＳＥＣによって測定した。粒子及び粒子懸濁液についての凝集の割合は、タンパク質ＬＤＳと比較して改善された安定性を示した。タンパク質の電荷バリアントプロファイルを、５℃、２５℃及び４０℃において９０日までＳＣＥＸによって測定した。タンパク質ＬＤＳと比較して４０℃において改善された安定性を示した粒子及び粒子懸濁液について認識できる変化は観察されなかった。ＨＩＣを使用して、タンパク質の潜在的酸化を測定した。タンパク質の推定される全体的な酸化の程度を、５℃、２５℃及び４０℃において９０日までＨＩＣによって測定した。認識できる変化は観察されなかったが、これは、粒子及び粒子懸濁液が同じ温度及び時間でのタンパク質ＬＤＳと比較して、２５℃及び４０℃での酸化ストレスに関して改善された安定性を示したことを表す。再溶解した粒子のタンパク質の質をさらに探索するために、可視及び肉眼不可視微粒子を様々な温度での貯蔵後に分析した。溶解により、タンパク質溶液は、９０日までの４０℃での貯蔵後に可視微粒子及び肉眼不可視微粒子を本質的に含まなかった。タンパク質濃度、粘度及びシリンジ力は、全ての貯蔵時間及び温度において相当に変化しなかった。濃度分析は、全ての貯蔵時間及び温度においてタンパク質濃度における変化を示さなかった。粘度はまた、全ての貯蔵時間及び温度において相当に変化しなかった。シリンジ力は、全ての貯蔵時間及び温度において相当に変化しなかった。

実施例１６．粘度の決定
一般プロトコル：２５ｍｍ、３度のコーン（ＣＰ２５－３、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ）を、レオメーター（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（ＭＣＲ）シリーズ９２）上に添加する。プレートを２５℃に温める。懸濁液を視覚的に均質となるまでボルテックスした。２５０ｕＬをベースプレート上にピペットで移し、試料を９５０ｌ／ｓの剪断速度で測定した。

実施例１７．タンパク質含量の決定
懸濁液をボルテックスによって再分散させ、超純水中で２．５％（ｖ／ｖ）まで希釈し、６０ＲＰＭにおいて３０分間振盪した。対応する乾燥粉末試料を超純水に５％（ｗ／ｖ）まで溶解し、６０ＲＰＭにおいて３０分間振盪した。３連でタンパク質濃度（懸濁液について最下層又は水層から）を決定した後、平均化した再溶解したタンパク質粒子濃度及び再溶解容量の積を微粒子の質量で除算することにより、粒子中のタンパク質の質量％を計算した。次いで、懸濁液の平均化した濃度（水性／配合物担体液希釈係数によって補正された）を、粒子中のタンパク質のこの質量％で割り、懸濁液中の粒子の理論上の質量を計算する。

実施例１８．凝集、断片化及び電荷バリアントにおける変化の決定
ＳＥＣ：乾燥粉末試料を超純水に５％（ｗ／ｖ）まで溶解し、６０ＲＰＭにおいて振盪した。３連でタンパク質濃度を決定した後、試料をＰＢＳで１ｍｇ／ｍＬまで希釈し、ＨＰＬＣバイアル中にシリンジ濾過した。担体液中の試料を再懸濁し、各試料を５００ＲＰＭにおいて直ちに遠心し、このように得られた担体液上清を、沈降した粒子を撹乱することなしに吸引（及び廃棄）した。水を粒子に加え、混合した後、試料を６０ＲＰＭにおいて振盪した。最初のタンパク質濃度決定（最下層又は水層から）に続いて、各試料をＰＢＳで希釈し、タンパク質濃度を３連で測定した（最下層又は水層から）。次いで、各試料をＰＢＳで希釈し、ＨＰＬＣバイアル中でシリンジ濾過し、濾過前に針を廃棄した（担体液の移動を防止するため）。Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ生体不活性ＬＣシステム及び２００ｍＭのアルギニン－ＨＣｌ、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ６．５で平衡化したＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ＨＴＰカラム（４μｍ、４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍＬ）カラムを使用して全ての試料を分析した。オートサンプラー及びカラムコンパートメントを、それぞれ、４℃及び２０℃において維持し、ＵＶ吸光度を２８０ｎｍにおいてモニターした。実行時間は１０分であった。統合された高分子量（凝集物）、モノマー及び低分子量ピークの面積％を報告した。

ＳＣＥＸ：乾燥粉末試料を超純水に５％（ｗ／ｖ）まで溶解し、６０ＲＰＭにおいて振盪した。３連でタンパク質濃度を決定した後、試料を超純水で希釈し、ＨＰＬＣバイアル中にシリンジ濾過した。担体液中の試料を再懸濁し、各試料を５００ＲＰＭにおいて直ちに遠心し、沈降した粒子を撹乱することなしにこのように得られた担体液上清を吸引（及び廃棄）した。水を粒子に加え、混合した後、試料を６０ＲＰＭにおいて振盪した。最初のタンパク質濃度決定（最下層又は水層から）に続いて、各試料を超純水で希釈し、タンパク質濃度を３連で測定した（最下層又は水層から）。次いで、各試料を超純水で希釈し、ＨＰＬＣバイアル中にシリンジ濾過し、針を濾過前に廃棄した（担体液の移動を防止するため）。Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ生体不活性ＬＣシステム及び１００％移動相Ａ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １× ＣＸ－１ ｐＨ勾配緩衝液Ａ）で平衡化したＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡｂＰａｃ（商標）ＳＣＸ－１０ＲＳカラム（５μｍ、２．１ｍｍＩＤ×１５０ｍｍＬ）を使用して全ての試料を分析した。勾配は、０～２０％の移動相Ｂである（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １× ＣＸ－１ ｐＨ勾配緩衝液Ｂ）。オートサンプラー及びカラムコンパートメントを、それぞれ、４℃及び３０℃において維持し、ＵＶ吸光度を２８０ｎｍにおいてモニターした。統合された酸性、中性（主要）及び塩基性ピークの面積％を報告した。

参照による組込み
本明細書において記述する全ての公開資料及び特許は、それぞれの個々の公開資料又は特許が特に及び個々に参照により組み込まれることがあたかも示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書における任意の定義を含めて本出願が優先する。

均等物
本開示の特定の態様及び実施形態を考察してきた一方、上記の本明細書は、例示的なものであり、限定するものではない。本明細書及び下記の特許請求の範囲を検討することにより、本開示の多くの変形形態が当業者に明らかであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲を均等物のそれらの全範囲と共に、且つ本明細書をこのような変形形態と共に参照することにより決定すべきである。

Claims (329)

1. 疾患又は状態の処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、医薬有効量の、
   低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
   を含む組成物を前記対象に投与することを含み；
   前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
   前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、方法。
2. 前記疾患又は状態は、癌である、請求項１に記載の方法。
3. 前記癌は、胃腸管の腫瘍（結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌、結腸直腸腺腫、遺伝性非ポリポーシス１型、遺伝性非ポリポーシス２型、遺伝性非ポリポーシス３型、遺伝性非ポリポーシス６型；結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス７型、小腸及び／若しくは大腸癌、食道癌、食道癌を伴う胼胝形成、胃癌、膵臓癌、膵内分泌腫瘍）、子宮内膜癌、隆起性皮膚線維肉腫、胆嚢癌、胆管腫瘍、前立腺癌、前立腺癌、腎臓癌（ウイルムス腫瘍２型若しくは１型）、肝臓癌（肝芽腫、肝細胞癌、肝細胞癌）、膀胱癌、胎児性横紋筋肉腫、生殖細胞腫瘍、絨毛性腫瘍、睾丸生殖細胞腫瘍、卵巣、子宮、上皮性卵巣の未熟奇形腫、仙尾部腫瘍、絨毛癌、胎盤部絨毛性腫瘍、上皮性成人腫瘍、卵巣癌、漿液性卵巣癌、卵巣性索腫瘍、子宮頸癌、子宮頸部癌、小細胞及び非小細胞肺癌、鼻咽腔、乳癌（乳管癌、浸潤性乳管内癌、散発性；乳癌、乳癌に対する易罹患性、４型乳癌、乳癌－１、乳癌－３；乳房－卵巣癌）、扁平上皮細胞癌（頭頸部における）、神経原性腫瘍、星状細胞腫、神経節芽腫、神経芽細胞腫、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキン、ＣＤ２０陽性非ホジキン、再発性若しくは治療耐性非ホジキン、Ｂ細胞、Ｂ細胞非ホジキン、バーキット、皮膚Ｔ細胞、びまん性大細胞型Ｂ細胞、濾胞性、組織球性、リンパ芽球性、リンパ形質細胞性、マントル細胞、小リンパ球性、Ｔ細胞、胸腺、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ））、神経膠腫、腺癌、副腎腫瘍、遺伝性副腎皮質癌、脳の悪性腫瘍（腫瘍）、様々な他の癌腫（気管支原性大細胞、腺管、悪性腹水、エールリッヒ・レトレ腹水、類表皮、大細胞、ルイス肺、髄様、粘膜表皮性、燕麦細胞、小細胞、紡錘細胞、棘細胞、移行細胞、未分化、癌肉腫、絨毛癌、嚢胞腺癌）、上衣芽細胞腫、上皮腫、赤白血病（フレンド、リンパ芽球）、線維肉腫、巨細胞腫、グリア腫瘍、神経膠芽腫（多形、星状細胞腫）、神経膠腫、肝細胞腫、ヘテロハイブリドーマ、ヘテロ骨髄腫、組織球腫、ハイブリドーマ（Ｂ細胞）、副腎腫、インスリノーマ、膵島腫瘍、角化腫、上皮様平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血病（急性リンパ性、急性リンパ芽球性、急性リンパ芽球性プレＢ細胞、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性巨核芽球性、単球性、急性骨髄性、急性骨髄性、好酸球増加を伴う急性骨髄性、Ｂ細胞、好塩基球性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、慢性、Ｂ細胞、好酸球性、フレンド、顆粒球性若しくは骨髄球性、毛様細胞、リンパ球性、巨核芽球性、単球性、単球性－マクロファージ、骨髄芽球性、骨髄性、骨髄単球性、形質細胞、プレＢ細胞、進行性慢性リンパ球性、前骨髄球性、亜急性、Ｔ細胞、リンパ系新生物、骨髄性悪性腫瘍の素因、急性非リンパ性白血病）、リンパ肉腫、黒色腫、乳房腫瘍、肥満細胞腫、髄芽細胞腫、中皮腫、転移性腫瘍、単球腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、腎芽細胞腫、神経組織グリア腫瘍、神経組織神経細胞腫瘍、神経鞘腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、骨軟骨腫、骨骨髄腫、骨肉腫（ユーイング）、骨粗鬆症、骨転移、乳頭腫、移行細胞、褐色細胞腫、下垂体腫瘍（浸潤性）、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫（ユーイング、組織球性細胞、イエンセン、骨原性、細網細胞）、神経鞘腫、皮下腫瘍、奇形癌（多能性）、奇形腫、精巣腫瘍、胸腺腫及び毛包上皮腫、胃癌、線維肉腫、多形神経膠芽腫；多発性グロームス腫瘍、リー・フラウメニ症候群、脂肪肉腫、リンチ癌家族性症候群ＩＩ型、男性生殖細胞腫瘍、肥満細胞白血病、髄様甲状腺、多発性髄膜腫、内分泌腫瘍症、粘液肉腫、傍神経節腫、家族性非クロム親和性、毛母腫、乳頭状、家族性及び散発性、ラブドイド素因症候群、家族性、ラブドイド腫瘍、軟部組織肉腫又は神経膠芽腫を伴うターコット症候群である、請求項２に記載の方法。
4. 前記癌は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ＣＤ２０陽性非ホジキンリンパ腫、再発性又は治療耐性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、進行性慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）である、請求項２に記載の方法。
5. 前記組成物は、少なくとも１種の治療剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記組成物は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記疾患又は状態は、炎症性疾患又は状態である、請求項１に記載の方法。
9. 前記炎症性疾患又は状態は、関節疾患、眼科疾患、網膜疾患、乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、重症筋無力症、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、慢性骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎又は多発性嚢胞腎疾患である、請求項８に記載の方法。
10. 前記炎症性疾患又は状態は、関節痛、筋骨格系疼痛、背痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、手術痛、術後痛、内臓痛、随伴痛、突出痛、心因性疼痛、乾癬、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、シェーグレン病、組織移植片拒絶、喘息、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、重症筋無力症、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、慢性骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎又は多発性嚢胞腎疾患である、請求項８に記載の方法。
11. 前記疾患又は状態は、免疫疾患である、請求項１に記載の方法。
12. 前記免疫疾患は、自己免疫疾患である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記自己免疫疾患は、多発性硬化症、強皮症、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、レイノー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性心筋炎、炎症性腸疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性狼瘡、視神経脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、膜性腎症、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性関節炎、移植片対宿主反応、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、悪性貧血、慢性活動性（ルポイド）肝炎、乾癬、乾癬性関節炎又は神経皮膚炎である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記疾患又は状態は、腎疾患である、請求項１に記載の方法。
15. 前記腎疾患は、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎（ＡＡＶ）、特発性膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、微小変化型疾患（ＭＣＤ）、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、抗体が媒介する腎臓移植拒絶、膜性腎症（ＭＮ）、重度の膜性腎症（ＭＮ）、重度の膜性腎症（ＭＮ）、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、血管炎、ＩｇＡ腎炎、糖尿病性ネフロパシー、慢性腎臓疾患、逆流性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体腎症、多嚢胞性腎疾患又はＡＢＯ／ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）不適合腎臓移植を可能にする脱感作レジメンの一部としてのものである、請求項１４に記載の方法。
16. 前記腎疾患は、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）病態形成、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、膜性腎症（ＭＮ）、重度の膜性腎症（ＭＮ）、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群、血管炎又はこれらの組合せである、請求項１４に記載の方法。
17. 前記組成物は、ステロイド、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、血圧薬、免疫抑制剤又はこれらの組合せの少なくとも１つをさらに含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記疾患又は状態は、皮膚疾患又は状態である、請求項１に記載の方法。
19. 前記皮膚疾患又は状態は、接触性皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ、皮膚における瘢痕性乾癬病変、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、ざ瘡、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、幼児血管腫、尋常性疣贅、乾癬、神経線維腫症、表皮水疱症、アトピー性湿疹、食物アレルギー、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）、皮膚血管炎（急性出血性浮腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎）、原発性水疱症、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎（湿疹）、エリテマトーデス若しくは表皮及び真皮表皮接合部における様々な構造的支持タンパク質に対する自己抗体と関連する原発性水疱症（自己免疫性水疱性障害）、尋常性天疱瘡及び治療抵抗性の症例（落葉状天疱瘡、ＣＤ２０＋リンパ腫と関連する腫瘍随伴性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、粘膜類天疱瘡）、難治性皮膚エリテマトーデス、血栓性血小板減少性紫斑病又はこれらの組合せである、請求項１８に記載の方法。
20. 前記皮膚疾患又は状態は、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（ウェゲナー肉芽腫症）、皮膚血管炎（急性出血性浮腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎）、原発性水疱症、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎（湿疹）、エリテマトーデス若しくは表皮及び真皮表皮接合部における様々な構造的支持タンパク質に対する自己抗体と関連する原発性水疱症（自己免疫性水疱性障害）、尋常性天疱瘡及び治療抵抗性の症例（落葉状天疱瘡、ＣＤ２０＋リンパ腫と関連する腫瘍随伴性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、粘膜類天疱瘡）、難治性皮膚エリテマトーデス、血栓性血小板減少性紫斑病又はこれらの組合せである、請求項１８に記載の方法。
21. 前記組成物は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記疾患又は状態は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症である、請求項１に記載の方法。
23. 前記組成物は、Ｃ－Ｃケモカイン受容体タイプ５（ＣＣＲ５）阻害剤、Ｃ－Ｘ－Ｘケモカイン受容体タイプ４（ＣＸＣＲ４）阻害剤、ＣＤ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、抗炎症剤、ＰＤ－１阻害剤、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ６、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体－ｃ（ＰＰＡＲ－ｃ）アゴニスト、メトトレキサート、メサラジン、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ヌクレオシドリバーストランスクリプターゼ阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオチドリバーストランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド／ヌクレオチドリバーストランスクリプターゼ阻害剤及び非ヌクレオシドリバーストランスクリプターゼ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合及び侵入阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、サーチュイン阻害剤、ＮＦ－κＢ誘発剤、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）阻害剤、アポトーシス促進性及び細胞分化分子、ＣＤ４ Ｔ細胞ワクチン又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の凝集物を有する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の凝集物を有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の凝集物を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約０．５％未満の凝集物を有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する、請求項１に記載の方法。
30. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する、請求項１に記載の方法。
31. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の断片化物を有する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の断片化物を有する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の断片化物を有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満の変化を有する、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３０％未満の変化を有する、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約２５％未満の変化を有する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
39. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１５％未満の変化を有する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
40. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１０％未満の変化を有する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５％未満の変化を有する、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３％未満の変化を有する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１％未満の変化を有する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記粒子は、約０．１０～約１．００の円形度を有する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記粒子は、約０．８０～約１．００の円形度を有する、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記粒子は、約０．８５～約１．００の円形度を有する、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記粒子は、約０．９０～約１．００の円形度を有する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記粒子は、約０．９５～約１．００の円形度を有する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記粒子は、約０．９８～約１．００の円形度を有する、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記粒子は、約１．００の円形度を有する、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記粒子は、約７重量％未満の残留水分を有する、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記粒子は、約５重量％未満の残留水分を有する、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記粒子は、約３重量％未満の残留水分を有する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記粒子は、約１重量％未満の残留水分を有する、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記粒子は、約７重量％～約１重量％の残留水分を有する、請求項５２に記載の方法。
57. 前記粒子は、約５重量％～約１重量％の残留水分を有する、請求項５２に記載の方法。
58. 前記粒子は、約３重量％～約１重量％の残留水分を有する、請求項５２に記載の方法。
59. 前記粒子は、約５０％未満の内部空隙空間を有する、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を有する、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記粒子は、約１０％未満の内部空隙空間を有する、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記粒子は、約５％未満の内部空隙空間を有する、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記粒子は、約３％未満の内部空隙空間を有する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記粒子は、約１％未満の内部空隙空間を有する、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記粒子は、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記粒子は、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの密度を有する、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記粒子は、約１３００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの密度を有する、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記粒子は、約１３２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの密度を有する、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
69. 前記粒子は、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記粒子は、約７０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
71. 前記粒子は、約８０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記粒子は、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
73. 前記粒子は、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記粒子は、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
75. 前記粒子は、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
76. 前記粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、鎮痛剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１～７５のいずれか一項に記載の方法。
77. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項７６に記載の方法。
78. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項７６に記載の方法。
79. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム、塩化マグネシウム、硝酸カリウム又はこれらの組合せである、請求項７６に記載の方法。
80. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Ａｅｒｏｓｏｌ－ＯＴ（ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム）、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項７６に記載の方法。
81. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである、請求項７６に記載の方法。
82. 前記乳化剤は、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項７６に記載の方法。
83. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項７６に記載の方法。
84. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
85. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法。
86. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～８５のいずれか一項に記載の方法。
87. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
88. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約３５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。
89. 前記治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
90. 前記治療用生物学的作用剤は、抗体である、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
91. 前記抗体は、ヒト抗体である、請求項９０に記載の方法。
92. 前記ヒト抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項９１に記載の方法。
93. 前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項９２に記載の方法。
94. 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項９０～９３のいずれか一項に記載の方法。
95. 前記抗体は、抗ＣＤ２０抗体である、請求項９０～９４のいずれか一項に記載の方法。
96. 前記液体担体は、非水性又は水性である、請求項１～９５のいずれか一項に記載の方法。
97. 前記非水性液体担体は、有機溶媒又はイオン性液体である、請求項９６に記載の方法。
98. 前記有機溶媒は、安息香酸ベンジル、ヤシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化植物性油、オリーブ油、パーム種油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、トウモロコシ油、アセトン、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、グリコフロール、ジグリム、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、ポリエチレングリコール、２－ピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、チョウジ芽油、シトラール、リモネン、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、単純アルコール、例えばエタノール、オクタノール、ヘキサノール、デカノール、プロパノール、ブタノール、ガンマ－ブチロラクトン、トコフェロール、オクタ－フルオロプロパン、（ペルフルオロヘキシル）オクタン、ｎ－アセチルトリプトファン、ラウリン酸エチル、カプリル酸メチル、カプリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、アジピン酸ジメチル、スベリン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、コハク酸ジエチル、ポリソルベートエステル、エタノールアミン、プロパン酸、シトラール、アニソール、アネトール、ベンズアルデヒド、リナロール、カプロラクトン、フェノール、チオグリセロール、ジメチルアセトアミド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、ソルケタール、イソソルビドジメチルエーテル、ギ酸エチル、エチルヘキシルアセテート又はこれらの組合せを含む、請求項９７に記載の方法。
99. 前記有機溶媒は、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ラウリン酸エチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、カプリン酸エチル、コハク酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン又はこれらの組合せである、請求項９７に記載の方法。
100. 前記有機溶媒は、オレイン酸エチル又はトリグリセリドである、請求項９７に記載の方法。
101. 前記イオン性液体は、ピリジニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリウム、トリアゾリウム、アンモニウム、スルホニウム、ハライド、スルフェート、スルホネート、カーボネート、ホスフェート、ビカーボネート、ニトレート、アセテート、ＰＦ₆ ^-、ＢＦ₄ ^-、トリフレート、ノナフレート、ビス（トリフリル）アミド、トリフルオロアセテート、ヘプタフルオロブタノエート、ハロアルミネート又はこれらの組合せを含む、請求項９７に記載の方法。
102. 前記水性液体担体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、デキストロース５％又は緩衝液である、請求項９６に記載の方法。
103. 前記非水性又は水性液体担体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、鎮痛剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
104. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
105. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
106. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム、塩化マグネシウム、硝酸カリウム又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
107. 前記キレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸又はペンテト酸である、請求項１０３に記載の方法。
108. 前記鉱物は、カルシウム、亜鉛又は二酸化チタンである、請求項１０３に記載の方法。
109. 前記ポリマーは、プロピレングリコール、グルコース星形ポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、フィコール、デキストラン又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
110. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Ａｅｒｏｓｏｌ－ＯＴ（ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム）、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
111. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、アセチルトリプトファネート、カプリレート、Ｎ－アセチルトリプトファン又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
112. 前記乳化剤は、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
113. 前記防腐剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、２－フェニルオキシエタノール、クロロブタノール、ネオマイシン、塩化ベンゼトニウム、グルタルアルデヒド、ベータ－プロピオラクトン又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
114. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
115. 前記抗酸化剤は、グルタチオン、アスコルビン酸、システイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファネート、トコフェロール、ヒスチジン、メチオニン又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
116. 前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
117. 前記保存剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである、請求項１０３に記載の方法。
118. 前記パラベンは、パラヒドロキシベンゾエートである、請求項１０３に記載の方法。
119. 前記殺菌剤は、塩化ベンザルコニウムである、請求項１０３に記載の方法。
120. 前記鎮痛剤は、アセトアミノフェン又はリドカインである、請求項１０３に記載の方法。
121. 前記組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、希釈剤、賦形剤、担体又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１～１２０のいずれか一項に記載の方法。
122. 前記組成物は、約２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２１のいずれか一項に記載の方法。
123. 前記組成物は、約１５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２２のいずれか一項に記載の方法。
124. 前記組成物は、約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２３のいずれか一項に記載の方法。
125. 前記組成物は、約８０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２４のいずれか一項に記載の方法。
126. 前記組成物は、約５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２５のいずれか一項に記載の方法。
127. 前記組成物は、約４０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２６のいずれか一項に記載の方法。
128. 前記組成物は、約３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２７のいずれか一項に記載の方法。
129. 前記組成物は、約２０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２８のいずれか一項に記載の方法。
130. 前記組成物は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１２９のいずれか一項に記載の方法。
131. 前記組成物は、約５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１３０のいずれか一項に記載の方法。
132. 前記組成物は、約３ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の方法。
133. 前記組成物は、約２．５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１～１３２のいずれか一項に記載の方法。
134. 前記組成物は、水性液体への溶解時、可視粒子（ＶＰ）を実質的に含まない、請求項１～１３３のいずれか一項に記載の方法。
135. 前記組成物は、水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約１００，０００，０００個の、約１０μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
136. 前記組成物は、水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約６０００個の、約１０μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する、請求項１３５に記載の方法。
137. 前記組成物は、水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約６００個の、約２５μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する、請求項１３５に記載の方法。
138. 前記組成物は、水性液体への溶解時、不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）を実質的に含まない、請求項１～１３７のいずれか一項に記載の方法。
139. 前記組成物は、水性液体への溶解時、モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の濁度を有する、請求項１～１３８のいずれか一項に記載の方法。
140. 前記組成物は、水性液体への溶解時、濁度が実質的にない、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の方法。
141. 前記水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である、請求項１～１４０のいずれか一項に記載の方法。
142. 前記組成物は、モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の免疫原性を有する、請求項１～１４１のいずれか一項に記載の方法。
143. 前記組成物は、実質的に非免疫原性である、請求項１～１４２のいずれか一項に記載の方法。
144. 前記組成物は、モノマー治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の毒性を有する、請求項１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
145. 前記組成物は、モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して低減した毒性を有する、請求項１～１４４のいずれか一項に記載の方法。
146. 前記組成物は、実質的に無毒性である、請求項１～１４５のいずれか一項に記載の方法。
147. 前記組成物は、モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して前記治療用生物学的作用剤の改善された安定性を有する、請求項１～１４６のいずれか一項に記載の方法。
148. 前記組成物は、少なくとも１ヵ月にわたって安定である、請求項１～１４７のいずれか一項に記載の方法。
149. 前記組成物は、少なくとも２ヵ月にわたって安定である、請求項１～１４８のいずれか一項に記載の方法。
150. 前記組成物は、少なくとも３ヵ月にわたって安定である、請求項１～１４９のいずれか一項に記載の方法。
151. 前記組成物は、４０℃において少なくとも３ヵ月にわたって安定である、請求項１～１５０のいずれか一項に記載の方法。
152. 前記組成物は、医薬有効量の少なくとも１種のヒアルロナン分解剤をさらに含む、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の方法。
153. 前記ヒアルロナン分解剤は、ヒアルロニダーゼである、請求項１５２に記載の方法。
154. 前記ヒアルロニダーゼは、可溶性中性活性型ヒアルロニダーゼである、請求項１５３に記載の方法。
155. 前記ヒアルロニダーゼは、哺乳動物ヒアルロニダーゼである、請求項１５３又は１５４に記載の方法。
156. 前記哺乳動物ヒアルロニダーゼは、ヒトヒアルロニダーゼである、請求項１５５に記載の方法。
157. 前記ヒトヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である、請求項１５６に記載の方法。
158. 前記ヒアルロナン分解剤は、前記組成物と同時に、逐次的に又は断続的に投与される、請求項１５２～１５７のいずれか一項に記載の方法。
159. 前記組成物は、非経口、皮下、経口、表皮、皮内、筋内、動脈間、腹腔内又は静脈内注射によって投与される、請求項１～１５８のいずれか一項に記載の方法。
160. 前記組成物は、皮下注射によって投与される、請求項１～１５９のいずれか一項に記載の方法。
161. 前記組成物は、シリンジ注射又は無針注射によって投与される、請求項１～１６０のいずれか一項に記載の方法。
162. 前記組成物は、シリンジ注射によって投与される、請求項１～１６１のいずれか一項に記載の方法。
163. 前記組成物は、事前充填されたシリンジから分注される、請求項１～１６２のいずれか一項に記載の方法。
164. 前記組成物は、２５ゲージ～３３ゲージ針から分注される、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の方法。
165. 前記組成物は、２７ゲージ～３０ゲージ針から分注される、請求項１～１６４のいずれか一項に記載の方法。
166. 前記組成物は、２７ゲージ針から分注される、請求項１６５に記載の方法。
167. 前記組成物は、３０ゲージ針から分注される、請求項１６５に記載の方法。
168. 前記組成物は、約２Ｎ～約４０Ｎのシリンジ力を使用して分注される、請求項１～１６７のいずれか一項に記載の方法。
169. 前記シリンジ力は、約２Ｎ～約３０Ｎである、請求項１～１６８のいずれか一項に記載の方法。
170. 前記シリンジ力は、約２Ｎ～約２５Ｎである、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の方法。
171. 前記シリンジ力は、約２Ｎ～約２０Ｎである、請求項１～１７０のいずれか一項に記載の方法。
172. 前記シリンジ力は、約２Ｎ～約１５Ｎである、請求項１～１７１のいずれか一項に記載の方法。
173. 前記シリンジ力は、前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度が増加するにつれて、前記組成物の前記粘度より低い割合で増加する、請求項１～１７２のいずれか一項に記載の方法。
174. 前記組成物は、無針注射によって投与される、請求項１６１に記載の方法。
175. 前記無針注射は、液体ジェット式注射である、請求項１７４に記載の方法。
176. 投与される前記組成物は、約２０．０ｍＬ未満である、請求項１～１７５のいずれか一項に記載の方法。
177. 投与される前記組成物は、約１０．０ｍＬ未満である、請求項１～１７６のいずれか一項に記載の方法。
178. 投与される前記組成物は、約５．０ｍＬ未満である、請求項１～１７７のいずれか一項に記載の方法。
179. 投与される前記組成物は、約２．５ｍＬ未満である、請求項１～１７８のいずれか一項に記載の方法。
180. 投与される前記組成物は、約２．０ｍＬ未満である、請求項１～１７９のいずれか一項に記載の方法。
181. 投与される前記組成物は、約１．５ｍＬ未満である、請求項１～１８０のいずれか一項に記載の方法。
182. 投与される前記組成物は、約１．０ｍＬ未満である、請求項１～１８１のいずれか一項に記載の方法。
183. 投与される前記組成物は、約０．５ｍＬ未満である、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の方法。
184. 投与される前記組成物は、約１．５ｍＬ～約２．０ｍＬである、請求項１～１７５のいずれか一項に記載の方法。
185. 前記組成物は、前記対象への投与後に約５時間未満で溶解する、請求項１～１８４のいずれか一項に記載の方法。
186. 前記組成物は、前記対象への投与後に約１時間未満で溶解する、請求項１～１８５のいずれか一項に記載の方法。
187. 前記組成物は、前記対象への投与後に約２０分未満で溶解する、請求項１～１８６のいずれか一項に記載の方法。
188. 前記組成物は、前記対象への投与後に約１０分未満で溶解する、請求項１～１８７のいずれか一項に記載の方法。
189. 前記組成物は、投与後に直ちに溶解する、請求項１～１８８のいずれか一項に記載の方法。
190. 前記組成物は、１つ又は複数の用量で投与される、請求項１～１８９のいずれか一項に記載の方法。
191. 前記組成物は、単回用量で投与される、請求項１９０に記載の方法。
192. 前記組成物は、複数回用量で投与される、請求項１９０に記載の方法。
193. 前記対象は、哺乳動物である、請求項１～１９２のいずれか一項に記載の方法。
194. 前記対象は、ヒトである、請求項１～１９３のいずれか一項に記載の方法。
195. 薬学的に有効な組成物であって、
     低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された複数の粒子であって、それぞれの粒子は、少なくとも１種の治療用生物学的作用剤又はその塩を含む、複数の粒子
     を含み；
     前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤又はその塩の約１０％未満の凝集物を有し；及び
     前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤又はその塩の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約７００ｍｇ／ｍＬである、薬学的に有効な組成物。
196. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の凝集物を有する、請求項１９５に記載の組成物。
197. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の凝集物を有する、請求項１９５又は１９６に記載の組成物。
198. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の凝集物を有する、請求項１９５～１９７のいずれか一項に記載の組成物。
199. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約０．５％未満の凝集物を有する、請求項１９５～１９８のいずれか一項に記載の組成物。
200. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない、請求項１９５～１９９のいずれか一項に記載の組成物。
201. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する、請求項１９５に記載の組成物。
202. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する、請求項１９５に記載の組成物。
203. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の断片化物を有する、請求項１９５～２０２のいずれか一項に記載の組成物。
204. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の断片化物を有する、請求項１９５～２０３のいずれか一項に記載の組成物。
205. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の断片化物を有する、請求項１９５～２０４のいずれか一項に記載の組成物。
206. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する、請求項１９５～２０５のいずれか一項に記載の組成物。
207. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない、請求項１９５～２０６のいずれか一項に記載の組成物。
208. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満の変化を有する、請求項１９５～２０７のいずれか一項に記載の組成物。
209. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３０％未満の変化を有する、請求項１９５～２０８のいずれか一項に記載の組成物。
210. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約２５％未満の変化を有する、請求項１９５～２０９のいずれか一項に記載の組成物。
211. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１５％未満の変化を有する、請求項１９５～２１０のいずれか一項に記載の組成物。
212. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１０％未満の変化を有する、請求項１９５～２１１のいずれか一項に記載の組成物。
213. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５％未満の変化を有する、請求項１９５～２１２のいずれか一項に記載の組成物。
214. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３％未満の変化を有する、請求項１９５～２１３のいずれか一項に記載の組成物。
215. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１％未満の変化を有する、請求項１９５～２１４のいずれか一項に記載の組成物。
216. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない、請求項１９５～２１５のいずれか一項に記載の組成物。
217. 前記粒子は、約０．１０～約１．００の円形度を有する、請求項１９５～２１６のいずれか一項に記載の組成物。
218. 前記粒子は、約０．８０～約１．００の円形度を有する、請求項１９５～２１７のいずれか一項に記載の組成物。
219. 前記粒子は、約０．８５～約１．００の円形度を有する、請求項１９５～２１８のいずれか一項に記載の組成物。
220. 前記粒子は、約０．９０～約１．００の円形度を有する、請求項１９５～２１９のいずれか一項に記載の組成物。
221. 前記粒子は、約０．９５～約１．００の円形度を有する、請求項１９５～２２０のいずれか一項に記載の組成物。
222. 前記粒子は、約０．９８～約１．００の円形度を有する、請求項１９５～２２１のいずれか一項に記載の組成物。
223. 前記粒子は、約１．００の円形度を有する、請求項１９５～２２２のいずれか一項に記載の組成物。
224. 前記粒子は、約７重量％未満の残留水分を有する、請求項１９５～２２３のいずれか一項に記載の組成物。
225. 前記粒子は、約５重量％未満の残留水分を有する、請求項１９５～２２４のいずれか一項に記載の組成物。
226. 前記粒子は、約３重量％未満の残留水分を有する、請求項１９５～２２５のいずれか一項に記載の組成物。
227. 前記粒子は、約１重量％未満の残留水分を有する、請求項１９５～２２６のいずれか一項に記載の組成物。
228. 前記粒子は、約７重量％～約１重量％の残留水分を有する、請求項１９５～２２３のいずれか一項に記載の組成物。
229. 前記粒子は、約５重量％～約１重量％の残留水分を有する、請求項１９５～２２３のいずれか一項に記載の組成物。
230. 前記粒子は、約３重量％～約１重量％の残留水分を有する、請求項１９５～２２３のいずれか一項に記載の組成物。
231. 前記粒子は、約５０％未満の内部空隙空間を有する、請求項１９５～２３０のいずれか一項に記載の組成物。
232. 前記粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を有する、請求項１９５～２３１のいずれか一項に記載の組成物。
233. 前記粒子は、約１０％未満の内部空隙空間を有する、請求項１９５～２３２のいずれか一項に記載の組成物。
234. 前記粒子は、約５％未満の内部空隙空間を有する、請求項１９５～２３３のいずれか一項に記載の組成物。
235. 前記粒子は、約３％未満の内部空隙空間を有する、請求項１９５～２３４のいずれか一項に記載の組成物。
236. 前記粒子は、約１％未満の内部空隙空間を有する、請求項１９５～２３５のいずれか一項に記載の組成物。
237. 前記粒子は、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない、請求項１９５～２３６のいずれか一項に記載の組成物。
238. 前記粒子は、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの密度を有する、請求項１９５～２３７のいずれか一項に記載の組成物。
239. 前記粒子は、約１３００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの密度を有する、請求項１９５～２３８のいずれか一項に記載の組成物。
240. 前記粒子は、約１３２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの密度を有する、請求項１９５～２３９のいずれか一項に記載の組成物。
241. 前記粒子は、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１９５～２４０のいずれか一項に記載の組成物。
242. 前記粒子は、約７０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１９５～２４１のいずれか一項に記載の組成物。
243. 前記粒子は、約８０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１９５～２４２のいずれか一項に記載の組成物。
244. 前記粒子は、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１９５～２４３のいずれか一項に記載の組成物。
245. 前記粒子は、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１９５～２４４のいずれか一項に記載の組成物。
246. 前記粒子は、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１９５～２４５のいずれか一項に記載の組成物。
247. 前記粒子は、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項１９５～２４６のいずれか一項に記載の組成物。
248. 前記粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、鎮痛剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１９５～２４７のいずれか一項に記載の組成物。
249. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項２４８に記載の組成物。
250. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項２４８に記載の組成物。
251. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム、塩化マグネシウム、硝酸カリウム又はこれらの組合せである、請求項２４８に記載の組成物。
252. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Ａｅｒｏｓｏｌ－ＯＴ（ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム）、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項２４８に記載の組成物。
253. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである、請求項２４８に記載の組成物。
254. 前記乳化剤は、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項２４８に記載の組成物。
255. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項２４８に記載の組成物。
256. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１９５～２５５のいずれか一項に記載の組成物。
257. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項１９５～２５６のいずれか一項に記載の組成物。
258. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項１９５～２５７のいずれか一項に記載の組成物。
259. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項１９５～２５８のいずれか一項に記載の組成物。
260. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約３５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項１９５～２５９のいずれか一項に記載の組成物。
261. 前記治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する、請求項１９５～２６０のいずれか一項に記載の組成物。
262. 前記治療用生物学的作用剤は、抗体である、請求項１９５～２６１のいずれか一項に記載の組成物。
263. 前記抗体は、ヒト抗体である、請求項２６２に記載の組成物。
264. 前記ヒト抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項２６３に記載の組成物。
265. 前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項２６４に記載の組成物。
266. 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項２６２～２６５のいずれか一項に記載の組成物。
267. 前記抗体は、抗ＣＤ２０抗体である、請求項２６２～２６６のいずれか一項に記載の組成物。
268. 前記液体担体は、非水性又は水性である、請求項１９５～２６７のいずれか一項に記載の組成物。
269. 前記非水性液体担体は、有機溶媒又はイオン性液体である、請求項２６８に記載の組成物。
270. 前記有機溶媒は、安息香酸ベンジル、ヤシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化植物性油、オリーブ油、ヤシ種油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、トウモロコシ油、アセトン、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、グリコフロール、ジグリム、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、ポリエチレングリコール、２－ピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、分画植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、クローブバッド油、シトラール、リモネン、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、単純なアルコール、例えばエタノール、オクタノール、ヘキサノール、デカノール、プロパノール、ブタノール、ガンマ－ブチロラクトン、トコフェロール、オクタ－フルオロプロパン、（ペルフルオロヘキシル）オクタン、ｎ－アセチルトリプトファン、ラウリン酸エチル、カプリル酸メチル、カプリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、アジピン酸ジメチル、スベリン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、コハク酸ジエチル、ポリソルベートエステル、エタノールアミン、プロパン酸、シトラール、アニソール、アネトール、ベンズアルデヒド、リナロール、カプロラクトン、フェノール、チオグリセロール、ジメチルアセトアミド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、ソルケタール、イソソルビドジメチルエーテル、ギ酸エチル、酢酸エチルヘキシル又はこれらの組合せを含む、請求項２６９に記載の組成物。
271. 前記有機溶媒は、オレイン酸エチル、トリグリセリド、ラウリン酸エチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、カプリン酸エチル、コハク酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン又はこれらの組合せである、請求項２６９に記載の組成物。
272. 前記有機溶媒は、オレイン酸エチル又はトリグリセリドである、請求項２６９に記載の組成物。
273. 前記イオン性液体は、ピリジニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリウム、トリアゾリウム、アンモニウム、スルホニウム、ハライド、スルフェート、スルホネート、カーボネート、ホスフェート、バイカーボネート、ニトレート、アセテート、ＰＦ₆－、ＢＦ₄－、トリフレート、ノナフレート、ビス（トリフィル）アミド、トリフルオロアセテート、ヘプタフルオロブタノエート、ハロアルミネート又はこれらの組合せを含む、請求項２６９に記載の組成物。
274. 前記水性液体担体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、デキストロース５％又は緩衝液である、請求項２６８に記載の組成物。
275. 前記非水性又は水性液体担体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、鎮痛剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１９５～２７４のいずれか一項に記載の組成物。
276. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
277. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
278. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム、塩化マグネシウム、硝酸カリウム又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
279. 前記キレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸又はペンテト酸である、請求項２７５に記載の組成物。
280. 前記鉱物は、カルシウム、亜鉛又は二酸化チタンである、請求項２７５に記載の組成物。
281. 前記ポリマーは、プロピレングリコール、グルコース星形ポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、フィコール、デキストラン又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
282. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、Ａｅｒｏｓｏｌ－ＯＴ（ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム）、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
283. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリン、アセチルトリプトファネート、カプリレート、Ｎ－アセチルトリプトファン又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
284. 前記乳化剤は、ポリソルベート、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
285. 前記防腐剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、２－フェニルオキシエタノール、クロロブタノール、ネオマイシン、塩化ベンゼトニウム、グルタルアルデヒド、ベータ－プロピオラクトン又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
286. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
287. 前記抗酸化剤は、グルタチオン、アスコルビン酸、システイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファネート、トコフェロール、ヒスチジン、メチオニン又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
288. 前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
289. 前記保存剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである、請求項２７５に記載の組成物。
290. 前記パラベンは、パラヒドロキシベンゾエートである、請求項２７５に記載の組成物。
291. 前記殺菌剤は、塩化ベンザルコニウムである、請求項２７５に記載の組成物。
292. 前記鎮痛剤は、アセトアミノフェン又はリドカインである、請求項２７５に記載の組成物。
293. 少なくとも１種の薬学的に許容される細胞毒性剤若しくは細胞増殖抑制剤、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、治療剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、賦形剤、担体又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１９５～２９２のいずれか一項に記載の組成物。
294. 約２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～２９３のいずれか一項に記載の組成物。
295. 約１５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～２９４のいずれか一項に記載の組成物。
296. 約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～２９５のいずれか一項に記載の組成物。
297. 約８０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～２９６のいずれか一項に記載の組成物。
298. 約５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～２９７のいずれか一項に記載の組成物。
299. 約４０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～２９８のいずれか一項に記載の組成物。
300. 約３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～２９９のいずれか一項に記載の組成物。
301. 約２０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～３００のいずれか一項に記載の組成物。
302. 約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～３０１のいずれか一項に記載の組成物。
303. 約５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～３０２のいずれか一項に記載の組成物。
304. 約３ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～３０３のいずれか一項に記載の組成物。
305. 約２．５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項１９５～３０４のいずれか一項に記載の組成物。
306. 水性液体への溶解時、可視粒子（ＶＰ）を実質的に含まない、請求項１９５～３０５のいずれか一項に記載の組成物。
307. 水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約１００，０００，０００個の、約１０μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する、請求項１９５～３０６のいずれか一項に記載の組成物。
308. 水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約６０００個の、約１０μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する、請求項３０７に記載の組成物。
309. 水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０個～１ｍＬ当たり約６００個の、約２５μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）の濃度を有する、請求項３０７に記載の組成物。
310. 水性液体への溶解時、不溶性肉眼不可視粒子（ＳｖＰ）を実質的に含まない、請求項１９５～３０９のいずれか一項に記載の組成物。
311. 水性液体への溶解時、モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の濁度を有する、請求項１９５～３１０のいずれか一項に記載の組成物。
312. 水性液体への溶解時、濁度が実質的にない、請求項１９５～３１１のいずれか一項に記載の組成物。
313. 前記水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である、請求項１９５～３１２のいずれか一項に記載の組成物。
314. モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の免疫原性を有する、請求項１９５～３１３のいずれか一項に記載の組成物。
315. 実質的に非免疫原性である、請求項１９５～３１４のいずれか一項に記載の組成物。
316. モノマー治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の毒性を有する、請求項１９５～３１５のいずれか一項に記載の組成物。
317. モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して低減した毒性を有する、請求項１９５～３１６のいずれか一項に記載の組成物。
318. 実質的に無毒性である、請求項１９５～３１７のいずれか一項に記載の組成物。
319. モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して前記治療用生物学的作用剤の改善された安定性を有する、請求項１９５～３１８のいずれか一項に記載の組成物。
320. 少なくとも１ヵ月にわたって安定である、請求項１９５～３１９のいずれか一項に記載の組成物。
321. 少なくとも２ヵ月にわたって安定である、請求項１９５～３２０のいずれか一項に記載の組成物。
322. 少なくとも３ヵ月にわたって安定である、請求項１９５～３２１のいずれか一項に記載の組成物。
323. ４０℃において少なくとも３ヵ月にわたって安定である、請求項１９５～３２２のいずれか一項に記載の組成物。
324. 医薬有効量の少なくとも１種のヒアルロナン分解剤をさらに含む、請求項１９５～３２３のいずれか一項に記載の組成物。
325. 前記ヒアルロナン分解剤は、ヒアルロニダーゼである、請求項３２４に記載の組成物。
326. 前記ヒアルロニダーゼは、可溶性中性活性型ヒアルロニダーゼである、請求項３２５に記載の組成物。
327. 前記ヒアルロニダーゼは、哺乳動物ヒアルロニダーゼである、請求項３２５又は３２６に記載の組成物。
328. 前記哺乳動物ヒアルロニダーゼは、ヒトヒアルロニダーゼである、請求項３２７に記載の組成物。
329. 前記ヒトヒアルロニダーゼは、組換えヒトヒアルロニダーゼ（ｒＨｕＰＨ２０）である、請求項３２８に記載の組成物。
     

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