CN110087763A - 包含治疗剂或诊断剂的颗粒和悬浮液以及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了颗粒、包含所述颗粒的组合物以及使用电喷雾制备所述颗粒的方法。在某些实施方案中，所述颗粒允许以低粘度递送高浓度的治疗剂或诊断剂。颗粒也可表现出关于稳定性的有益性质。

Description

包含治疗剂或诊断剂的颗粒和悬浮液以及其使用方法

发明背景

对于可靠、方便且成本有效地施用的治疗和诊断制剂存在迫切和未满足的需求。关于治疗性蛋白质、例如单克隆抗体尤其如此，所述治疗性蛋白质在治疗广泛范围的危及生命的和衰竭性疾病中越来越重要。合乎需要的制剂包含高浓度的治疗剂或诊断剂并且赋予适当的稳定性，以使得最小体积的制剂可用于施用高剂量的所述剂。在一些情况下，这有助于缩短递送所需剂量以及患者所经历的疼痛或不适的时间。在一些情况下，这也可有助于降低所述剂的施用频率。然而，这种制剂属性通常在水溶液中是不可获得的。高浓度的水性治疗剂或诊断剂通常以高流体动力粘度为代表，从而排除使用标准注射装置，而活性成分的降解以加速的速率通过一种或若干途径进行。

发明内容

在一个方面，本发明提供了一种通过朝向收集器(例如，另一种液体)对包含第一治疗剂或诊断剂的第一液体流进行电喷雾(例如，常规电喷雾)来形成颗粒的方法，所述颗粒被收集在所述收集器上，所述液体中的第一治疗剂或诊断剂的浓度在0.0001至1000mg/mL、例如1至1000mg/mL、1至900mg/mL、1至500mg/mL、1至250mg/mL、1至100mg/mL、1至50mg/mL、5至1000mg/mL、100至900mg/mL、150至800mg/mL或200至700mg/mL的范围内，并且所述液体的粘度在0.1至5000cP、例如0.75至1.5cP、0.1至1000cP、0.1至100cP、1至5000cP、10至1000cP或100至500cP的范围内。在一些实施方案中，本发明提供了一种形成颗粒的方法，所述方法通过朝向所述收集器对第二液体中的包封剂的环形流进行电喷雾、并且相对于所述包封剂的环形流在中心，对所述第一液体流进行电喷雾来进行。在一些实施方案中，包封剂是在所述第一液体中。

在另一个方面，本发明提供了一种对包含第一治疗剂或诊断剂的第一液体进行电喷雾(例如,常规电喷雾)以形成微滴并且除去(例如，蒸发)所述第一液体以从所述微滴产生颗粒的方法。所述颗粒中的治疗剂或诊断剂具有每单位0.5-1.0的活性，例如每单位0.75-1.0的活性或每单位0.9-1.0的活性。

在任一种方法中，所述方法还可包括将所述颗粒悬浮在药学上可接受的介质中，从而形成药物组合物。或者，所述颗粒可被配制为呈干燥形式的药物组合物，例如粉末。

在一些实施方案中，所述包封剂包括聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酰胺)、聚(环氧乙烷)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚己内酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)、壳聚糖、纤维素或它们的任何组合。在一些实施方案中，所述包封剂是任何赋形剂、治疗剂或诊断剂。

在其他实施方案中，所述第一液体是水性、有机溶剂、离子液体、水凝胶、离子凝胶或它们组合。有机溶剂包括苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯(例如，810和812N)、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯(例如，840)、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合。水性液体包括水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液和缓冲液(例如，乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液)。所述液体还可包含另一种组分，如碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂或营养介质。在一些实施方案中，所述其他组分中的每种独立地在喷雾的液体的0.0001％至99％(w/v)、例如在0.0001％至90％(w/v)、0.0001％至50％(w/v)、0.0001％至10％(w/v)、0.0001％至1％(w/v)或0.0001％至0.1％(w/v)。本领域普通技术人员将能够确定所述喷雾的液体中的其他组分的适当量。碳水化合物包括葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇和麦芽糖。pH调节剂可以是例如乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。盐包括氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。螯合剂可以是例如依地酸二钠。矿物质可以是例如钙、锌或二氧化钛。合适的聚合物包括丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚乳酸。表面活性剂可以是例如聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇壬基苯基醚(Triton^TMN-101)、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。蛋白质稳定剂包括乙酰色氨酸酯、辛酸酯和N-乙酰色氨酸。乳化剂可以是例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。抗菌剂包括苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。氨基酸可以是例如丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸、或谷氨酰胺，例如天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。抗氧化剂可以是例如谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。蛋白质可以是例如鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。有机溶剂可以是二甲基亚砜或N-甲基-吡咯烷酮、N-乙基-吡咯烷酮或其混合物。合适的防腐剂包括羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛和蓖麻油。所述液体还可包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。示例性离子液体可含有吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆-、BF₄-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。示例性水凝胶或离子凝胶是胶原水凝胶、壳聚糖水凝胶、甲基纤维素水凝胶、葡聚糖水凝胶、藻酸盐水凝胶、琼脂糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸甲酯)水凝胶、聚(酰胺基胺)水凝胶、聚(乙烯亚胺)水凝胶、聚环氧乙烷水凝胶、明胶水凝胶、透明质酸水凝胶以及它们的任何组合。

在一些实施方案中，所述药物组合物具有0.0001至1000mg/mL、例如100至800、200至700、200至600或300至700mg/mL的第一治疗剂或诊断剂的浓度。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含例如浓度为0.0001至1000mg/mL的第二治疗剂或诊断剂。所述第一和第二治疗剂或诊断剂可以是相同的或不同的。

治疗剂和诊断剂包括核酸、寡核苷酸、抗体、氨基酸、肽、蛋白质、细胞、细菌、基因治疗剂、基因组工程化治疗剂、表观基因组工程化治疗剂、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

在一些实施方案中，进行电喷雾的第二液体、液体收集器或悬浮介质中的任一者是水性、有机溶剂、离子液体、水凝胶、离子凝胶或其组合。用于在介质中使用的有机溶剂包括苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯(例如，810和812N)、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯(例如，840)、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合。示例性水性液体是水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液和缓冲液(例如，乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液)。所述介质还可包含另一种组分，如碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂或营养介质。在一些实施方案中，所述其他组分中的每种独立地在所述液体的0.0001％至99％(w/v)、例如在0.0001％至90％(w/v)、0.0001％至50％(w/v)、0.0001％至10％(w/v)、0.0001％至1％(w/v)或0.0001％至0.1％(w/v)。本领域普通技术人员将能够确定所述液体中的其他组分的适当量。碳水化合物包括葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。pH调节剂包括乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。盐包括氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。示例性螯合剂是依地酸二钠。矿物质包括钙、锌和二氧化钛。聚合物包括丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚乳酸。表面活性剂包括聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇壬基苯基醚(Triton^TMN-101)、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。蛋白质稳定剂包括乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。乳化剂可以是例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。抗菌剂包括苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛以及β-丙内酯。氨基酸可以是例如丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸、或谷氨酰胺，例如天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。合适的抗氧化剂包括谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸和生育酚。蛋白质可以是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。有机溶剂可以是二甲基亚砜、N-乙基-吡咯烷酮、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物。防腐剂可以是例如羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。所述介质还可包含例如腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。离子液体可含有例如吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆-、BF₄-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。示例性水凝胶或离子凝胶是胶原水凝胶、壳聚糖水凝胶、甲基纤维素水凝胶、葡聚糖水凝胶、藻酸盐水凝胶、琼脂糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸甲酯)水凝胶、聚(酰胺基胺)水凝胶、聚(乙烯亚胺)水凝胶、聚环氧乙烷水凝胶、明胶水凝胶、透明质酸水凝胶以及它们的任何组合。

在某些实施方案中，所述第一液体、第二液体、收集液体或介质中存在的另外化合物(即赋形剂)的量如下表中所示。百分比是按重量计总溶质负载量的百分比。对于具有浓度为10mg/mL的治疗剂和浓度为5mg/mL的赋形剂的第一液体，例如，相对于总溶质群体，赋形剂的重量分数是33％。

赋形剂	范围1	范围2	范围3	范围4
					碳水化合物	10％-30％	3％-50％	1％-80％	0.3％-99％
pH调节剂	0.5％-5％	0.2％-40％	0.05％-70％	0.01％-99％
					盐	10％-50％	3％-70％	1％-85％	0.3％-99％
螯合剂	0.01％-1％	0.003％-40％	0.001％-80％	0.0003％-99％
					矿物质	10％-50％	3％-70％	1％-80％	0.3％-99％
聚合物	10％-60％	3％-75％	1％-85％	0.3％-99％
					表面活性剂	.01％-1％	0.003％-40％	0.001％-80％	0.0003％-99％
蛋白质稳定剂	10％-70％	3％-70％	1％-85％	0.3％-99％
					乳化剂	.01％-1％	0.003％-40％	0.001％-80％	0.0003％-99％
抗菌剂	.5％-10％	0.2％-50％	0.05％-70％	0.02％-99％
					氨基酸	10％-25％	3％-50％	1％-85％	0.3％-99％
抗氧化剂	0.01％-1％	0.003％-40％	0.001％-80％	0.0003％-99％
					蛋白质	1％-10％	0.3％-50％	0.1％-75％	0.03％-99％
有机溶剂	0.001％-2％	0.0003％-1％	0.0001％-10％	0.00003％-99％
					营养介质	10％-50％	3％-70％	1％-85％	0.3％-99％

对于第二液体、收集液体和介质，对于所述表中列出的任何赋形剂，范围4可以是100％。

在一些实施方案中，所述颗粒具有0.1至1000μm、例如1至400μm、1至200μm、1至100μm、1至50μm、1至25μm、1至10μm、10至100μm、50至100μm、50至75μm或75至100μm的直径。

在某些实施方案中，所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

在一些实施方案中，所述药物组合物具有0.27至200cP、例如0.27至100cP、0.27至50cP、0.27至30cP、20至50cP、1至30cP、1至20cP或1至15cP的粘度。

在某些实施方案中，所述药物组合物包含按体积计5％至90％、例如20％至90％、40％至80％、50％至60％或70％至90％的颗粒。

在一个相关方面，本发明提供了一者包含通过本发明的方法制备的颗粒的组合物。

在另一个方面，本发明提供了一种通过施用包含通过本发明的方法制备的颗粒的药物组合物来施用第一治疗剂或诊断剂的方法。

在另一个方面，本发明提供了一种向哺乳动物施用第一治疗剂或诊断剂的方法。所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的药物组合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含介质和含有所述治疗剂或诊断剂的颗粒，其中所述药物组合物具有0.27至200cP、例如0.27至100cP、0.27至50cP、0.27至30cP、20至50cP、1至30cP、1至20cP或1至15cP的粘度以及0.0001至1000mg/mL、例如100至800、200至700、200至600或300至700mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度。在其他实施方案中，所述药物组合物是干燥形式的包含所述治疗剂或诊断剂的颗粒。在一个相关方面，本发明提供了一种组合物(例如药物组合物)，所述组合物包含含有第一治疗剂或诊断剂的颗粒。在某些实施方案中，所述组合物还包含介质，其中所述组合物具有0.27至200cP、例如0.27至100cP、0.27至50cP、0.27至30cP、20至50cP、1至30cP、1至20cP或1至15cP的粘度以及0.0001至1000mg/mL、例如100至800、200至700、200至600或300至700mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度。在其他实施方案中，所述组合物包含呈干燥形式的颗粒。

在一些实施方案中，所述组合物包含按体积计5％至90％、例如20％至90％、40％至80％、50％至60％或70％至90％的颗粒。

所述施用可通过以下发生：经耳、经颊、结膜、皮肤、牙齿、电渗、子宫颈内、窦内、气管内、肠内、硬膜外、羊膜外、体外、浸润、间质、腹腔内、羊膜内、动脉内、关节内、胆管内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、阴茎海绵体内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内、静脉推注、静脉滴注、心室内、膀胱内、玻璃体内、离子电渗、灌洗、经喉、经鼻、经鼻胃、封闭敷料技术、眼部、口服、口咽、肠胃外、经皮、关节周、硬膜外、神经周、牙周、直肠、吸入、眼球后、软组织、蛛网膜下、结膜下、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经胎盘、经气管、经鼓室、输尿管、尿道或阴道施用。

在本发明任一方面的一些实施方案中，在牛顿状态中在剪切速率下测量粘度。在其他实施方案中，在100s^-1或更高、例如在1000s^-1或大于1000s^-1的剪切速率下测量粘度。

在一些实施方案中，所述第一液体中的第一治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL，例如1至1000mg/mL、1至900mg/mL、1至500mg/mL、1至250mg/mL、1至100mg/mL、1至50mg/mL、5至1000mg/mL、100至900mg/mL、150至800mg/mL或200至700mg/mL。

在另一个方面，本发明提供了一种向哺乳动物施用第一治疗剂或诊断剂的方法。所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的包含所述治疗剂或诊断剂的颗粒的悬浮液或干燥制剂，其中所述第一治疗剂或诊断剂具有每单位0.5至1.0的活性，例如每单位0.75至1.0的活性或每单位0.9至1.0的活性(例如，每单位约0.99的活性)。在一个相关方面，本发明提供了一种包含颗粒的组合物，所述颗粒包含第一治疗剂或诊断剂，所述第一治疗剂或诊断剂具有每单位0.5至1.0的活性，例如每单位0.75至1.0的活性或每单位0.9至1.0的活性。所述组合物可以是所述颗粒在非水性或水性液体中的悬浮液。或者，所述组合物呈干燥形式，例如粉末，如用于吸入或无针注射。所述组合物可呈药物组合物的形式，其中所述第一治疗剂或诊断剂以有效量存在。

在一些实施方案中，所述悬浮液具有0.27至200cP、例如0.27至100cP、0.27至50cP、0.27至30cP、20至50cP、1至30cP、1至20cP或1至15cP的粘度。

在一些实施方案中，所述悬浮液包含按体积计5％至90％、例如，例如20％至90％、40％至80％、50％至60％或70％至90％的颗粒。

在一些实施方案中，所述悬浮液具有0.0001至1000mg/mL、例如100至800、200至700、200至600或300至700mg/mL的第一治疗剂或诊断剂的浓度。

在一些实施方案中，悬浮液或干燥制剂中的所述液体包含例如浓度为0.0001至1000mg/mL的第二治疗剂或诊断剂。所述第一和第二治疗剂或诊断剂可以是相同的或不同的。

定义

术语“活性”是指治疗剂或诊断剂在两个时间点的功能或结构方面的比率。所述比率的分母对应于紧接在电喷雾颗粒形成之前，进料溶液中的治疗剂或诊断剂的功能或结构方面的量度。所述比率的分子对应于在稍后时间点、例如紧接在电喷雾颗粒形成之后，所述治疗剂或诊断剂的功能或结构方面的相同量度。在某些实施方案中，通过SEC-HPLC或蛋白质结合所选靶标的倾向来评估蛋白质的活性。

术语“常规电喷雾”用于指用包括毛细管、液压泵、电源和对电极的组件产生的电喷雾。毛细管和对电极彼此间隔一定距离配合并且被设置在电介质中。所述电源以电学方式将所述管连接至所述对电极，以使得可实施相对电偏压。这产生电场，当所述泵用于从毛细管的端部喷射液体时，所述电场的中介促进电喷雾。

“干燥”颗粒组分(即干燥核或干燥壳，包括治疗剂或诊断剂)经历干燥步骤或一系列干燥步骤，以使得其水分或溶剂含量相对于在任何干燥之前普遍存在的其水分或溶剂含量显著降低。在一些实施方案中，干燥组分的残余水分或溶剂含量小于约10重量％、例如小于约5重量％。用于测量水分含量的示例性方法包括化学滴定方法，例如涉及真空烘箱的卡尔费歇尔滴定法。还可使用涉及热激发的重量损失方法测量各种溶剂，包括水。示例性方法包括使用红外光谱法(TGA-IR)的热重分析。

术语“电喷雾”是指在电场存在下在电介质中形成第一液体的微滴的过程。合适的电介质包括真空、空气和与第一液体至少部分不混溶的第二液体。所述微滴不需要带电(例如，微滴可由电绝缘液体、如油形成)，并且电场不需要是微滴形成背后的主要驱动力。在一些实施方案中，微滴通过常规电喷雾产生(M.Cloupeau和B.Prunet-Foch,J.Aerosol Sci.,第25卷,第6期,第1021-1036页,1994；J.F.de la Mora,Annu.Rev.Fluid Mech.,第39卷:217-243,2007)。在其他实施方案中，微滴在电场下通过雾化器、例如气动喷嘴雾化器形成(Z.Takats,JM Wiseman,B.Gologan,和RG Cooks,Anal.Chem.,2004,76(14),第4050-4058页)。在其他实施方案中，微滴在电场下通过微流体装置、例如T形接头形成(H.Kim,D.Luo,D.Link,D.Weitz,M.Marquez,和Z.Cheng,Appl.Phys.Lett.,91,133106,2007)。在一些实施方案中，电喷雾是用于产生颗粒的温和雾化方法。在一些实施方案中，在电喷雾中，液体或凝胶(或预凝胶)从供应源通过毛细管喷嘴泵送到在所述喷嘴的开口处形成的电场中，从而引起所述液体或凝胶(或预凝胶)作为均匀的颗粒气溶胶分散远离所述喷嘴。

术语“电喷雾颗粒形成”是指对包含溶质的第一液体进行电喷雾以形成微滴且然后除去所述第一液体以形成包含所述溶质的颗粒的过程。可以用本领域中已知的若干方法之一或其一些组合进行所述第一液体的除去或干燥。在一些实施方案中，通过使所述微滴与热气流接触来进行干燥，如在喷雾干燥中(B.Gikanga,R.Turok,A.Hui,M.Bowen,O.B.Stauch,Y.Maa,J.Pharm Sci.Tech.,2015,69,59-73)。在其他实施方案中，通过使所述微滴冷冻且然后使所述第一液体升华来进行干燥，如在喷雾冷冻干燥中(S.Wanning,R.Suverkrup,A.Lamprecht,Int.J.Pharm.,2015,488,136-153)。在其他实施方案中，通过使所述第一液体与第二液体接触来进行干燥，其中它是至少部分可混溶的，从而导致溶质沉淀，如在某些微流体系统中(Aniket,D.A.Gaul,D.L.Rickard,D.Needham J.Pharm.Sci.,2014,103,810-820)。

术语“包封剂”是指可在颗粒核周围干燥或胶凝化以形成壳的物质。

术语“赋形剂”是指对制剂的制品的添加剂，其作用可用于实现对所述制品或制剂的特征的所需改变。此类改变包括但不限于物理稳定性、化学稳定性和治疗功效。示例性赋形剂包括但不限于碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂或营养介质。

术语“进料溶液”是指所述治疗剂或诊断剂在所述第一液体中的制剂，呈溶液、浆液或一些其他液体形式。在一些实施方案中，所述制剂含有赋形剂和任选的缓冲剂。

术语“可注射性”是指可通过使用注射装置将液体制剂施用于受试者的相对容易性。在一些实施方案中，通过在各种剪切速率下测量制剂的粘度来确定可注射性。在一些实施方案中，通过测量致动标准注射装置所需的分离力和/或滑动力来确定注射能力，所述标准注射装置包括注射器筒体、柱塞和任选的针。在一些实施方案中，悬浮液制剂的可注射性优于具有大约相同浓度的治疗剂或诊断剂的水性制剂的可注射性。

术语“注射分离力”是指在注射器的内容物的喷射可以稳定的速率进行之前克服标准注射装置的注射器筒体与柱塞之间的摩擦所需的力。所述力被施加在注射器柱塞轴的朝外的端部处并且沿着注射器筒体的轴线引导。所述注射器的内容物任选地通过具有规定规格和长度的注射器针头喷射。在一些实施方案中，通过在致动期间放置在注射器柱塞的朝外的端部处的测力传感器来测量注射分离力。

术语“注射滑动力”是指维持标准注射装置的内容物的稳定喷射所需的力。所述力被施加在注射器柱塞轴的朝外的端部处并且沿着注射器筒体的轴线引导。所述注射器的内容物任选地通过具有规定规格和长度的注射器针头的尖端喷射。在一些实施方案中，通过在致动期间放置在注射器柱塞的朝外的端部处的测力传感器来测量注射滑动力。

术语“介质”是指颗粒分散于其中的液体。

术语“牛顿状态”是指一系列剪切速率，在所述剪切速率内粘度的最高值和最低值相差最高值的至多1％。

术语“颗粒”是指一定量的治疗或诊断材料，所述治疗或诊断材料在一个方面呈与液滴相比基本上为固体的物质状态，或者呈凝胶形式。在一些实施方案中，所述颗粒包括核和壳，其中所述壳被视为包封剂。在其他实施方案中，所述颗粒不包括壳，在所述情况下，所述颗粒完全由核构成。

术语“药物组合物”表示其中治疗剂或诊断剂保留或部分保留其预期的生物活性或功能形式并且其中仅包含药学上可接受的组分的组合物。

“药学上可接受的”组分如赋形剂是适合施用至受试者(例如人)的组分。

术语“粉末制剂”是指在不存在载体液体的情况下包含固体颗粒的固体制剂。在一些实施方案中，粉末制剂适合于粉末注射，例如，使用Portal PRIME装置。

术语“瑞利极限”是指比电荷，例如以每千克的库仑为单位，对应于库仑斥力克服微滴中表面张力的结合力、从而导致库仑裂变的点。

术语“稳定剂”是指使药物制剂的物理和/或化学性质稳定的赋形剂或赋形剂的混合物。在一些实施方案中，稳定剂防止例如在微粒物质的电喷雾、干燥和/或储存期间治疗剂或诊断剂的降解。示例性稳定剂包括但不限于糖、盐、疏水性盐、洗涤剂、还原剂、环糊精、多元醇、羧酸和氨基酸。

“稳定”制剂是指其中治疗剂或诊断剂在可接受的时间段内保留其基本物理和/或化学和/或生物学性质的可接受部分的制剂。在蛋白质和肽的情况下，例如，评估稳定性的示例性方法综述于(i)Peptide and Protein Drug Delivery,247-301,Vincent Lee编辑,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY,1991,和(ii)Jones,A.,Adv.Drug Delivery Rev.10:29-90(1993)中。在某些实施方案中，通过在若干阶段测量样品的尺寸分布来评估蛋白质的化学稳定性。这些包括例如在颗粒形成(进料溶液的评估)之前、颗粒形成之后立即以及再次在储存期之后，其中储存在悬浮液制剂载体介质内或不存在下进行。在某些实施方案中，通过尺寸排阻色谱法(SEC-HPLC)评估尺寸分布。

“无菌”制剂是无菌的或不含活微生物及其孢子。

术语“悬浮液制剂”是指包含置于载体液体内的固体颗粒的液体制剂，其中所述固体颗粒在适当的时间尺度上不可溶。所述颗粒可随时间沉降，即悬浮液的物理稳定性不是不确定的，但可使用搅拌或激发的形式重新悬浮。

“治疗量”是指产生所需作用所需的治疗剂或诊断剂的量。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”是指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其中目标是为了预防或减缓(减轻)不需要的生理病状、病症或疾病或获得有益或所需的临床结果。有益或所需的临床结果包括但不限于症状的减轻；疾患、病症或疾病的程度减小；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；疾患、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；疾患、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的；至少一个可测量的物理参数的改善，不一定是患者可辨别的；或疾患、病症或疾病的增强或改善。治疗包括在没有过度水平的副作用的情况下引发临床上显著的反应。治疗还包括与不接受治疗情况下的预期存活相比延长存活。

术语“粘度”用于描述用于抵抗剪切流的流体的性质。出于本发明的目的，粘度可在25℃下在指定剪切速率下使用装配有锥板(2°/40mm)的流变仪，例如AR-G2流变仪(TAInstruments,USA)测定。在某些实施方案中，在牛顿状态中在剪切速率下测量粘度。在其他实施方案中，在100s^-1或更高、例如在1000s^-1或大于1000s^-1的剪切速率下测量粘度。

附图说明

图1示出基本电喷雾组件。管3的一端距离电极4一定距离设置，而另一端附接至由注射泵2控制的注射器1。电源5相对于电极4使管3充电，从而在两者之间的区域中产生电场6。

图2示出基本电喷雾组件，其中含有液体8的浴7被设置在管3的一端与电极4之间。管3的端部未浸入液体8中。

图3示出基本电喷雾组件，其中含有液体8的浴7被设置在管3的一端与电极4之间。管3的端部浸入液体8中。

图4示出同轴电喷雾组件。管3连接至由注射泵2控制的注射器1。第二管11连接至由注射泵10控制的第二注射器9。管3和11的远端连接至适配器12，所述适配器输出同轴管13，所述同轴管的一端距离电极4一定距离设置。电源5相对于电极4使同轴管13充电，从而在两者之间的区域中产生电场6。

图5示出同轴电喷雾组件，其中含有液体8的浴7被设置在管13的一端与电极4之间。管13的端部未浸入液体8中。

图6示出同轴电喷雾组件，其中含有液体8的浴7被设置在管13的一端与电极4之间。管13的端部浸入液体8中。

图7示出当电场6低于电喷雾的阈值时管的端部处的弯液面。在常规单液体管3中，液体16的弯液面不形成电喷雾射流。在包括外管14和内管15以及外部液体17和内部液体16的同轴组件中，所述组件的端部处的弯液面不形成同轴电喷雾射流。

图8示出当电场6高于电喷雾的阈值时来自管的端部的微滴形成。在常规单液体管3中，射流18破裂成微滴集合20，其中微滴22包括单一液体16。这伴随着液体16通过管3的流25。在同轴电喷雾组件中，同轴射流19破裂成核-壳微滴的集合21，所述微滴具有液体16的核23和液体17的壳24。这伴随着液体16通过内管15的流26和液体17通过外管14的流27。

图9示出通过所公开的方法产生的溶液和悬浮液制剂的比较。由于繁琐的分子间相互作用30，治疗剂或诊断剂29的溶液可能太粘而不能使用标准注射器28施用。相比之下，包含治疗剂或诊断剂33的颗粒32的悬浮液制剂31可具有低得多的有效粘度，从而允许用标准注射器28施用。

图10是通过从水溶液产生电喷雾颗粒形成的人IgG蛋白颗粒的一系列图像。

图11是描绘使用ImageJ分析叠置通过电喷雾颗粒产生所产生的牛血清白蛋白颗粒的图像。比例尺是50μm。

图12是描绘通过电喷雾颗粒产生所产生的人IgG颗粒的一系列图像。图像37是20X放大倍数的光学图像。图像38和39分别是2000X和5000X放大倍数的SEM图像。

图13是通过电喷雾颗粒产生所产生的单克隆抗体颗粒的一系列光学图像。比例尺是50μm。

图14是示出人IgG的ELISA测定对照实验结果的图。

图15是示出未加工的(电喷雾颗粒形成前)和电喷雾的人IgG的ELISA信号的比较的图。

图16是示出电喷雾的单克隆抗体(mAb1)的细胞结合数据的一系列图。

图17是示出电喷雾的单克隆抗体(mAb2)的细胞结合数据的一系列图。

图18是示出在加速储存之前和之后电喷雾的单克隆抗体(mAb1)的细胞结合数据的一系列图。在有和没有悬浮介质(载体)的情况下储存颗粒。

图19是示出不同浓度的各种水性和悬浮液制剂的粘度数据的图。

图20是示出在电场辅助下通过雾化器产生的人IgG颗粒的图像。比例尺是10μm。

图21是示出在无电场辅助下通过雾化器产生的人IgG颗粒的图像。比例尺是10μm。

图22是示出包含在颗粒的表面处突出的盐的人IgG颗粒家族的图像。比例尺是100μm。

图23是示出包含在颗粒的表面处突出的盐的人IgG颗粒家族的图像。比例尺是30μm。

图24是示出包含在颗粒的表面处突出的糖的人IgG颗粒家族的图像。比例尺是30μm。

图25是示出包含在颗粒的表面处突出的糖的人IgG颗粒家族的图像。比例尺是20μm。

图26是示出包含在颗粒的表面处突出的糖的单克隆抗体(mAb3)颗粒家族的图像。比例尺是100μm。

图27是示出包含在颗粒的表面处突出的糖的单克隆抗体(mAb3)颗粒家族的图像。比例尺是30μm。

具体实施方式

本公开提供了用于制备包含一种或多种治疗剂或诊断剂的电喷雾的颗粒的方法。在过去一直通过研磨、常规喷雾干燥(G.Lee,Spray-Drying of Proteins.于:J.F.Carpenter和M.C.Manning(编辑)Rational Design of Stable ProteinFormulations,第13卷.Springer,Boston,MA)、冷冻干燥和常规乳化技术(D.Saglam,P.Venema,R.de Vries,L.M.C.Sagis,E.van der Linde,Food Hydrocolloids,2011,25,1139-1148)来制备。然而，这些技术中的每一种在由某些治疗或诊断剂制备颗粒方面都存在缺陷。例如，蛋白质的碾磨需要第一冻干步骤和随后的研磨，这可能影响生物活性。对颗粒形态的控制也是有限的。喷雾干燥和乳化技术可能由于高剪切速率而影响蛋白质生物功能，而后者也预先假定可能有害的高操作温度。更温和的方法，例如维持生物活性的方法并且其中可精确控制颗粒形态、例如从而产生高度单分散的颗粒的方法是电喷雾方法。

在一些实施方案中，所述颗粒不具有壳。在一些实施方案中，所述颗粒具有液体、固体或凝胶核和壳。所述液体、固体或凝胶包含一种或多种治疗剂或诊断剂。在一些实施方案中，所述治疗剂或诊断剂可在壳中。所述治疗剂或诊断剂可溶解或悬浮在液体或凝胶中，或者由液体或凝胶以另外的方式携带，例如在浆液中。可将电喷雾的颗粒掺入介质中以形成药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物是具有低粘度，例如<50cP或更高的高浓度胶体悬浮液或浆液(Dias,C.等人AAPS PharmSciTech.2015,16,1107)，同时维持治疗剂或诊断剂的稳定性和受控的药物释放速率。在一些实施方案中，本发明允许递送更高剂量的治疗剂或诊断剂，同时使递送体积最小化，从而缩短施用时间和/或减轻疼痛。在其他实施方案中，它提供了治疗剂或诊断剂的粉末组合物，所述粉末组合物可以稳定的方式储存一段时间。

可通过对包含治疗剂或诊断剂的第一液体进行电喷雾以形成微滴并且除去(例如，蒸发)所述第一液体以从所述微滴产生颗粒来形成所述颗粒。所述颗粒在至少一个方面是固体，例如，它们可具有固体壳和液体核。所述颗粒可悬浮在非水性或水性液体中，从而形成非水性或水性悬浮液。或者，所述颗粒可以干燥形式使用，例如以粉末形式使用。电喷雾允许高通量温和制备以及与高粘性进料溶液的相容性。重要的是，用治疗剂或诊断剂产生非水性或水性悬浮液的方法不会显著改变所述剂的结构或生物活性。此外，在一些实施方案中，本发明允许递送更高剂量的治疗剂或诊断剂，同时使递送体积最小化，从而缩短施用时间和/或减轻疼痛。

悬浮液概念

在一些实施方案中，形成药物悬浮液制剂以提高某些治疗剂或诊断剂的可注射性。具体地，悬浮液可表现出比具有可比较的治疗剂或诊断剂负载量的水溶液更低的粘度，从而减少用标准注射器装置施用悬浮液所需的力，即分离力和滑动力。概念上，悬浮液中的颗粒提供了用于替代常规溶液(例如水溶液)中普遍存在的分子间相互作用的方式，具有较少的繁琐作用，例如排除的体积效应。在一些实施方案中，这允许悬浮液的性能大致遵守溶液粘度的爱因斯坦方程(E.W.J.Mardles,Nature,1940,145,970)：

η＝η₀(1+2.5φ)

其中η是悬浮液的表观粘度，η₀是悬浮液载体介质的粘度，并且φ是溶质或颗粒的体积分数。为了有助于概念性理解，图9呈现涉及高粘度溶液29的蛋白质递送的常规方法的比较(上图)。本发明的电喷雾颗粒悬浮液技术31以包含蛋白质33的颗粒32示出(下图)。尽管本发明的这种技术涉及局部粘度可能非常高的区域(即，在颗粒内)，其中如果颗粒是干燥固体或浓缩液体，则粘度可能非常大，可注射悬浮液制剂的平均宏观尺度粘度合理地低，以使得其可用标准注射装置28施用。注意，可注射悬浮液制剂的连续相，即载体介质可含有非零浓度的治疗剂或诊断剂。这种治疗剂或诊断剂可以是或可以不是包含在颗粒中的相同治疗剂或诊断剂。

在其他实施方案中，特别是涉及高体积分数φ的那些，悬浮液的性能大致服从其他方程，如Krieger-Dougherty方程或Frankel-Acrivos方程(S.ueller,E.W.Llewellin,H.M.Mader,Proc.Royal Soc.A,2010,466,2116)等。

在某些实施方案中，悬浮液制剂提供了例如与水性制剂相比，在给定浓度下增强某些治疗剂或诊断剂的稳定性并且同时提高可注射性的方式。在可注射性不一定得到提高的其他实施方案中，悬浮液制剂增强在给定浓度下治疗剂或诊断剂的稳定性。在其他实施方案中，粉末制剂增强某些治疗剂或诊断剂的稳定性，例如与水性制剂相比。

颗粒

颗粒可具有0.1至1000μm的直径。例如，可通过25号针递送0.1至90μm的范围。例如在90至230μm范围内的较大颗粒可与较小规格的针或其他递送途径或方式结合使用。在某些实施方案中，0.1至1μm的较小范围是令人感兴趣的。所述颗粒可具有0.05至0.9的分散性指数。测量粒度和分布的方法包括颗粒的成像流式细胞术和扫描电子显微照片的图像分析，其中基于投射到图像平面上的颗粒的横截面积来计算平均球面半径或直径。

所述颗粒可包括核和壳两者。在一些实施方案中，所述颗粒包括核但不包括壳。当不存在壳时，核是凝胶核或干燥固态核，但是当颗粒包括凝胶壳或干燥固态壳时，核可以液态存在。取决于电喷雾进料溶液的性质和干燥条件，颗粒的形态是近似球形、蘑菇状或葡萄干样，以及可能的其他形态(图10)。在一些实施方案中，颗粒表面可具有褶皱或锯齿状物。

在一些实施方案中，所述颗粒表现出约1至6g/cm³、例如约1至5g/cm³、约1至3g/cm³、约1至2g/cm³、约1至1.5g/cm³或约1.1至1.4g/cm³的骨架密度。密度测量的示例性方法包括气体置换测比重法。

在一些实施方案中，在干燥后所述颗粒中第一液体的残余量是0重量％至10重量％，例如0重量％至5重量％、0重量％至3重量％或0重量％至1重量％。测量残余溶剂含量的示例性方法包括卡尔费歇尔滴定法和各种失重法。

在一些实施方案中，所述颗粒可表现出约0％至50％、例如约0％至10％、约0％至5％、约0％至1％、约0％至0.5％、约0％至0.1％或约0％至0.01％的孔隙率。示例性孔径测量包括扫描电子显微术(SEM)、透射电子显微术(TEM)和共焦激光扫描显微术分析。多孔微球和纳米球的比表面积也可通过氮吸附/解吸分析和布鲁诺尔-艾米特-泰勒(Branauer-Emmett-Teller)吸附模型来进行研究。在孔径足够大的实施方案中，可使用压汞孔隙度测定法。

在一些实施方案中，所述颗粒具有任一极性的残余净电荷，即净正电荷或净负电荷。就量值而言，所述颗粒可具有0至100亿个电荷、例如0至1亿个电荷、0至100万个电荷、0至1万个电荷或0至100个电荷。电荷的量值被定义为由电子携带的电荷的量值，即元电荷，1.6x10^-19库仑。测量颗粒电荷的示例性方法包括涉及响应于外部施加的电场分析颗粒运动的那些方法。在一些情况下，这是在颗粒悬浮于绝缘液体如油中时完成的。

在某些实施方案中，所述治疗剂或诊断剂具有约-90至90mV的ζ电位；例如，约-60至60mV、约-40至40mV、约-20至20mV或约-5至5mV。测量ζ电位的示例性方法包括通过将颗粒溶解在水中并通过电泳光散射分析溶液来重构治疗剂或诊断剂。这类似于在存在正或负电场的情况下进行的动态光散射(DLS)测量。

在一些实施方案中，在颗粒的重构时持续存在的次可见颗粒(SVP)以约0至10,000/mL、例如0至6,000/mL、0至1,000/mL、0至500/mL、0至250/mL、0至100/mL或0至10/mL的量存在。测量SVP的示例性方法包括微流量成像，其中所述治疗剂或诊断剂被重构并稀释至约1mg/mL的浓度。

在一些实施方案中，所述颗粒包括1至100wt％、例如50至100wt％、75至100wt％、90至100wt％、95至100wt％、99至100wt％或99.9至100wt％的治疗剂或诊断剂的负载量。在这些负载下，所述治疗剂或诊断剂在电喷雾颗粒形成期间保持0.5至1.0的活性，例如0.75至1.0的活性、0.9至1.0的活性、0.95至1.0的活性、0.99至1.0的活性或0.999至1.0的活性。这包括通过初级干燥保留的活性，并且在一些情况下还包括二次干燥。

在一些实施方案中，颗粒的溶解或重构提供如例如通过HPLC测量的少于10％的诊断剂或治疗剂的聚集体，例如蛋白质(例如，少8％、少于5％、少于4％、小于3％或少于1％)。

在一些实施方案中，所述颗粒是可流动的。豪斯纳比率(Hausner ratio)可以是1.0至大于3.0，例如1.0至3.0、1.0至2.0、1.0至1.70(例如，非常差)、1.0至1.59、1.0至1.35、1.0至1.25或1.0至1.11(例如，优异)。测量粉末的流动性的示例性方法包括振实密度法(Carr RL.Chem.Eng.,1965；72:163-168)。可首先通过将已知质量的粉末添加至刻度量筒来获得堆积密度。所述密度可被计算为质量/体积。然后可机械敲击同一样品，直到观察不到进一步的体积变化。振实密度然后可被计算为质量除以粉末的最终体积。可使用振实密度和堆积密度的比较来指示粉末流动的能力。特别地，豪斯纳比率(搅乱的表观体积或堆积体积V₀除以最终振实体积V_f)是产品沉降能力的量度并且允许评估颗粒间相互作用的相对重要性。这些相互作用在自由流动的粉末中不太重要。此类自由流动粉末的堆积密度和振实密度值接近，以使得豪斯纳比率接近1.0。

在一些实施方案中，所述颗粒具有一种或多种以下特征：1至50μm的尺寸；固体核；凝胶或固体壳；1至1.5g/cm³的密度；0至3wt％的残余溶剂含量；0％至10％的孔隙率；任一极性的净电荷，即正电荷或负电荷，0至1百万个电荷；ζ电位为-60至60mV的治疗或诊断成分；在重构后SVP为0至1,000/mL；50至100wt％的治疗剂或诊断剂负载量，其中治疗剂或诊断剂的活性在重构时是0.9至1.0；在重构后少于10％聚集体；和/或在1.0与1.35之间或在1.0与1.11之间的豪斯纳比率。

可储存和配制颗粒以在各种装置中递送。在一些实施方案中，所述装置是皮下施用装置，如预填充的注射器。在一些实施方案中，本发明提供了一种制备制品的方法，所述方法包括用悬浮液制剂填充容器。所述制品中的容器可包括注射器(例如，预填充的注射器)、自动注射器、瓶、小瓶(例如，双室小瓶)和试管。所述容器可容纳悬浮液制剂，并且所述容器上的或与其相关联的标签可指示使用指导。所述制品还可包括从商业和用户角度期望的其他材料，包括例如其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器以及带有使用说明的包装插页。

颗粒核

每个颗粒的核通常包括一种或多种治疗剂或诊断剂。当不存在壳时，所述核是固态干燥核，但氏当颗粒包括凝胶壳或固态干燥壳时，所述核可以液态存在。当存在壳时，所述壳可包括治疗剂或诊断剂，而所述核不包括。

在颗粒形成之前，所述治疗剂或诊断剂可溶解或悬浮在电喷雾进料溶液(第一液体)中。所述第一液体中的治疗剂或诊断剂的浓度可在0.0001至1000mg/mL的范围内。所述液体可以是水性或有机溶剂、水凝胶、离子凝胶或它们的组合。所述液体是例如水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。在一些实施方案中，所述缓冲液是乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。本文描述了有机溶剂、水凝胶和离子凝胶。所述液体还可包含例如碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂和/或营养介质。在一些实施方案中，所述其他组分中的每种独立地在喷雾的液体的0.0001％至99％(w/v)、例如在0.0001％至90％(w/v)、0.0001％至50％(w/v)、0.0001％至10％(w/v)、0.0001％至1％(w/v)或0.0001％至0.1％(w/v)。本领域普通技术人员将能够确定所述喷雾的液体中的其他组分的适当量。在一些实施方案中，所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。在一些实施方案中，所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。在一些实施方案中，所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。在一些实施方案中，所述螯合剂是依地酸二钠。在一些实施方案中，所述矿物质是钙、锌或二氧化钛。在一些实施方案中，所述聚合物是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。在一些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇壬基苯基醚(Triton^TM N-101)、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。在一些实施方案中，所述蛋白质稳定剂是乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。在一些实施方案中，所述乳化剂是选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。在一些实施方案中，所述抗菌剂是苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。在一些实施方案中，所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸、或谷氨酰胺，例如天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。在一些实施方案中，所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。在一些实施方案中，所述蛋白质是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。在一些实施方案中，所述有机溶剂可以是二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。在一些实施方案中，所述防腐剂是羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。在一些实施方案中，所述液体还可包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。在一些实施方案中，所述有机溶剂可以是二氯甲烷、二甲基亚砜、尿素、肌氨酸、甲醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、二乙醚、肼、硝酸乙酯、丁醇、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、三乙胺或它们的任何组合。

颗粒壳

一般来说，任何赋形剂都适合作为壳材料。示例性赋形剂包括但不限于糖、盐和氨基酸。治疗剂、诊断剂和生物相容性聚合物也可用于形成壳。这包括小分子药物。亲水性生物相容性聚合物的非限制性实例包括聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酰胺)、聚(环氧乙烷)、或它们中的任何两者或更多者的共聚物或组合。可对亲水性聚合物进行改性以调节它们的特性。壳组分可以替代地或另外地包括一种或多种生物相容性疏水性聚合物。可对疏水性聚合物进行改性以调节它们的特性。疏水性聚合物的非限制性实例包括聚己内酰胺、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚己内酯、PLGA或它们中的任何两者或更多者的共聚物或组合。在一些实施方案中，PLGA(50:50)聚合物用作壳以包封抗体，所述抗体的量恰好低于其溶解度极限。所述聚合物也可随各种乳酸-乙醇酸比例的PLGA制备，以及与其他聚合物(例如壳聚糖、纤维素等)的共聚物。

在一些实施方案中，颗粒壳的厚度可在颗粒直径的0％至90％的范围内。所述壳不必是均匀完全成形的以用于包封。在一些实施方案中，壳与核之间的界面部分共混，以使得不存在清晰的分界线。此外，如本文所述的一种或多种治疗剂或诊断剂可包括在颗粒壳中。所述治疗剂或诊断剂可与核中的那些相同或不同。所述壳中的治疗剂或诊断剂的浓度可在0.0001至300mg/mL的范围内。

核-壳比

对于其中颗粒包括壳的那些实施方案，预期在1:99vol％与99:1％之间的核-壳体积比是最有用的，例如约10:90vol％或约90:10vol％或约95:5vol％。对于足够的包封，并不总是需要完全覆盖。在某些情况下，例如对于高度浓缩的核，厚壳可能是有益的。核-壳比可适用于调节一种或多种治疗剂或诊断剂的释放动力学。在某些实施方案中，有利的是具有多分散体系，例如用于降低悬浮液制剂的粘度。在这种情况下，可能感兴趣的是各种核-壳比。

电喷雾颗粒形成

电喷雾是在电场存在下在电介质中形成第一液体的微滴的过程。示例性电介质包括真空、空气、为合适电绝缘体的第二液体(其中第一液体至少部分不混溶)以及它们的组合。第一液体不需要是导电性的，并且微滴不需要具有净电荷(例如，微滴可由电绝缘液体、如油形成)。此外，作用于第一液体的电场不必是形成微滴背后的主要驱动力。在一些实施方案中，主要由于第一液体与电场之间的静电相互作用形成微滴，如在常规电喷雾中。在其他实施方案中，电场用于通过初级微滴形成装置帮助形成微滴，从而起辅助作用并且在一些情况下改变微滴的性质。装置包括旋转雾化器、气动喷嘴雾化器、超声喷嘴雾化器、音速喷嘴、微流体T形接头、微流体Y形接头、微毛细管等。在所有实施方案中，通过在第一液体与设置在电介质中的电极之间实施电位差来实现电场。

如在分隔电喷雾源和电极的电介质内测量的，首先产生微滴的位置与电极之间的电位差是0.001至100,000V，例如1至50,000V、100至25,000V或1,000至10,000V。作为瑞利极限的一部分，所述场中的微滴平均可充电0至1，例如0.1至1.0、0.2至1.0、0.3至1.0、0.4至1.0或0.5至1.0。在一些实施方案中，使微滴充电至超过瑞利极限以诱导库仑裂变。微滴可通过文献中已知的若干技术中的任一种进行干燥且然后收集用于使用。示例性收集器包括但不限于电极板(N.Bock,T.R.Dargaville,M.A.Woodruff,Prog.Polym.Sci.,2012,37,1510-1551)、液体浴(图2、3、5、6)(US8939388)、静电除尘器(Y.A.Haggag,A.M.Faheem,Front.Pharmacol.,2015,6,140)和旋风分离器(J.Bogelein,G.Lee,Int.J.Pharm.,2010,401,68-71)。

电喷雾技术可能因其在生物质谱仪中的应用而最广为人知(J.Fenn,M.Mann,C.Kai Meng,S.Fu Wong,和C.M.Whitehouse,Science,第246卷,第4926期,第64-71页,1989年10月)，其中它的软雾化性质有助于实现具有高分子量的分子的分析。规范电喷雾装置包括配合的管和电极，以使得所述管的一端位于距所述电极一定距离处(图1)。所述管携带液体流，所述液体流由容积式泵(例如注射泵)或加压气体源(例如压缩气体瓶)驱动。电源使所述管中的液体相对于电极充电，从而在所述管的远端与所述电极之间的区域中产生电场。电荷在所述管的端部处的液体弯液面中累积，与所述场的强度成比例(图7)。当所述场达到一定的临界强度时，作用于电荷的静电牵引力足以克服弯液面的表面张力(图8)。在一些实施方案中，这导致弯液面的形态稳定的重构，其以具有约49.2度的半角的锥体为代表。这种所谓的泰勒锥(为常规电喷雾液滴形成的特征)在其尖端处锚定薄的射流，当所述射流破裂成一系列均匀的带电微滴时，它迅速朝向电极延伸。这些微滴它们在最终被拦截之前通过场的作用朝向电极传播。在其他实施方案中，静电牵引力超过表面张力的增加导致经由滴落产生微滴的脉动弯液面。在每个脉动循环期间，弯液面以射流的形式朝向电极延伸，所述射流最终与弯液面的基部分离。当弯液面反冲以准备用于随后的循环时，分离的射流形成单个微滴或破裂成微滴的集合。在其他实施方案中，电喷雾的不同模式占普遍存在。产生带电微滴的确切模式通常至少取决于电喷雾液体的电导率、极化率、粘度、表面张力系数和电场几何形状(M.Cloupeau和B.Prunet-Foch,Electrostatic spraying of liquids:Main functioning modes,J.Electrostatics,25,165-184,1990；M.Cloupeau和B.Prunet-Foch,J.Aerosol Sci.,第25卷,第6期,第1021-1036页,1994)。

在一些实施方案中，通过使雾化器、微流体装置或一些其他初级液滴形成装置与电场互补以形成电喷雾微滴来利用电喷雾技术。在一些实施方案中，这可减少主要装置有助于形成每个液滴的能量的量。在超声雾化器的情况下，例如在一些情况下，电场的存在可降低超声发生器产生液滴所需的最小功率。这可以是有利的，因为它减轻了所选效应，例如空化，空化可能影响第一液体中的某些治疗剂或诊断剂的完整性(S.Vonhoff,TheInfluence of Atomization Conditions on Protein Secondary and TertiaryStructure During Microparticle Formation by Spray-Freeze-Drying,PhD Thesis,Univ.of Erlangen-Nuremberg,2010)。在某些实施方案中，电场可类似地降低平均微滴尺寸和/或使微滴分散度相对于电场不存在时可实现的微滴分散度变窄。

通过本领域中已知的若干方法中的任一种进行微滴的干燥，即除去第一液体以产生干燥颗粒。这些包括但不限于温热气体蒸发、冷冻干燥、临界点干燥、乳液溶剂蒸发、乳液溶剂扩散(US8013022；US8512754)以及它们的组合。在一些实施方案中，初级干燥步骤之后是旨在进一步减少颗粒内的第一液体的残余量的二次干燥步骤，如冻干或真空干燥。在一些实施方案中，在初级或二次干燥后所述颗粒中第一液体的残余量是0重量％和10重量％，例如0重量％至5重量％、0重量％至3重量％或0重量％至1重量％。

在一些实施方案中，电场的作用是使得在第一液体的微滴中的治疗剂或诊断剂上诱导可逆或不可逆的电荷，即，使所述剂电离(Anal.Chem.,2005,77,5370)。可通过控制某些电喷雾参数(如液滴的尺寸及其组成)来调节这种效应。在一些实施方案中，包含某些赋形剂(例如氨基酸)使带电的治疗剂或诊断剂稳定。在其他实施方案中，所述赋形剂优先携带电荷，以使得治疗剂或诊断剂不易于电离。在一些实施方案中，在干燥和/或颗粒与电极之间的接触期间，液滴上的电荷被降低或甚至完全中和。在其他实施方案中，通过防止颗粒与电极之间的直接接触而有意地保留此电荷的部分。

在一些实施方案中，电场的作用是使得自由电荷和/或极性分子由于库仑效应而优先移动至第一液体的微滴的表面。前一种现象(在其中形成微滴的第一液体与电介质之间的界面处的自由电荷的定位)产生表面电荷层。在一些实施方案中，利用此类效应来影响微滴和/或颗粒的结构和/或表面性质。在一些实施方案中，例如，微滴表面附近的第一液体的配合有助于更快地除去第一液体并且在一些情况下在较低温度下。通过初级干燥达到低残留水分含量的能力也可得到改善。当用温热气流干燥时这可能是特别有益的，其中所述气流的温度在一些情况下与治疗剂或诊断剂的降解相关。

在一些实施方案中，电场的作用是使得自由电荷和/或极性分子由于库仑效应而优先移动至第一液体的微滴的表面，并且治疗剂或诊断剂结晶。可控制所述剂的晶体成核以优先获得所需的多晶型物(A.Ziabicki,L.Jarecki,Macromolecular Symposia,1996,104,65-87)。

在一些实施方案中，核-壳颗粒通过同轴电喷雾产生(图4)。在这种情况下，在电喷雾期间向第一液体提供包含溶解的包封剂或壳材料的第二液体。这通常通过使第二液体流动通过环形管来实现，所述环形管相对于第一液体流动通过的管同轴地配合。在这种同轴管布置的末端，形成电喷雾，其中微滴包括第一液体的核和第二液体的壳。微滴的干燥可通过任何常规途径进行。在其他实施方案中，通过利用某些极性分子和自由电荷将其自身布置在微滴表面的倾向，由仅第一液体的电喷雾形成核-壳颗粒。在某些情况下，这产生治疗剂或诊断剂朝向微滴的核或其表面的定位，其可在干燥期间保存。在一些实施方案中，这涉及在整个颗粒厚度中各种剂(例如，治疗剂、诊断剂、赋形剂)的确定性分层。在某些实施方案中，非治疗性组分如盐(例如，NaCl)或糖(例如，蔗糖)被驱动至表面，优选地使用电场，以在颗粒周围形成薄壳、结晶或其他。这种壳可具有保护作用或提供对药代动力学的控制的措施。在其他实施方案中，所述剂的部分可位于颗粒表面，而不必形成均匀或连续的壳(图22、图23)。

治疗剂

示例性治疗剂或诊断剂是核酸、寡核苷酸、抗体、氨基酸、肽、蛋白质、细胞、细菌、基因治疗剂、基因组工程化治疗剂、表观基因组工程化治疗剂、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的组合(表1)。治疗剂和诊断剂可具有20至200kDa、例如40至150kDa的分子量。所述微滴中的治疗剂或诊断剂的浓度通常是至少1mg/mL，例如至少5mg/mL、至少10mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL或至少500mg/mL。所述微滴中的第一治疗剂或诊断剂可具有每单位0.5至1.0的活性、每单位0.75至1.0的活性、每单位0.9至1.0的活性、每单位0.95至1.0的活性或每单位0.99至1.0的活性。在电喷雾之前，相对于相同的治疗剂或诊断剂测量活性。

表1.所述颗粒中的各种治疗剂和诊断剂以及它们的浓度。

治疗剂/诊断剂	浓度范围(mg/mL)
		蛋白质	20-1500(例如，20-600)(或晶体密度，如果更高)
肽	20-1500(例如，20-600)(或晶体密度，如果更高)
		化学药物	0.0001-2000(例如，0.0001-1000)(或晶体密度，如果更高)
磁性颗粒	0.001-5400(例如，0.001-500)(氧化铁密度)
		碳水化合物	0.001-400
核酸	0.001-100

在任何前述方法的一些实施方案中，所述治疗剂和诊断剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是3F8、阿巴伏单抗(Abagovomab)、阿昔单抗、阿比珠单抗、阿瑞鲁单抗(Abrilumab)、阿西莫单抗(Acritumomab)、阿克托克单抗(Actoxumab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿达木单抗(Adalimumab-atto)、阿德木单抗、阿多-曲妥珠单抗恩他新(Ado-trastuzumab emtansine)、阿杜单抗、阿非西维单抗(Afasevikumab)、阿非莫单抗、阿托珠单抗(Afutuzumab)、培化阿珠单抗(Alacizumab pegol)、ALD518、阿仑单抗、阿利库单抗(Alirocumab)、喷替酸阿妥莫单抗(Altumomab pentetate)、阿麦妥昔单抗(Amatuximab)、麻安莫单抗(Anatumomab 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140、奎利珠单抗(Quilizumab)、雷妥莫单抗(Racotumomab)、雷得妥单抗(Radretumab)、瑞非韦鲁(Rafivirumab)、劳潘希珠单抗(Ralpancizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、雷珠单抗(Ranibizumab)、瑞西巴库单抗(Raxibacumab)、瑞凡珠单抗(Refanezumab)、瑞加韦单抗(Regavirumab)、瑞利珠单抗(Reslizumab)、利妥木单抗(Rilotumumab)、利诺库单抗(Rinucumab)、瑞沙单抗(Risankizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、Rivabazumab pegol、罗妥木单抗(Robatumumab)、罗勒杜单抗(Roledumab)、罗莫苏单抗(Romosozumab)、罗利珠单抗(隆他利珠单抗)、洛伐妥珠单抗特司林(Rovalpituzumab tesirine)、罗维珠单抗(Rovelizumab)、鲁利珠单抗(Ruplizumab)、沙西妥珠单抗戈维替康(Sacituzumabgovitecan)、萨玛利珠单抗(Samalizumab)、萨皮利珠单抗(Sapelizumab)、萨瑞鲁单抗(Sarilumab)、沙妥莫单抗喷他肽(Satumomab pendetide)、瑟库吉努单抗(Secukinumab)、瑟瑞妥单抗(Seribantumab)、瑟托萨昔单抗(Setoxaximab)、司韦单抗(Sevirumab)、西罗珠单抗(Sibrotuzumab)、SGN-CD19A、SGN-CD33A、西法木单抗(Sifalimumab)、司妥昔单抗(Siltuximab)、辛妥珠单抗(Simtuzumab)、西普利珠单抗(Siplizumab)、司卢库单抗(Sirukumab)、索非妥珠单抗维多汀(Sofituzumab vedotin)、索拉珠单抗(Solanezumab)、索利托单抗(Solitomab)、索尼普西珠单抗(Sonepcizumab)、索土珠单抗(Sontuzumab)、司达鲁单抗(Stamulumab)、硫索单抗(Sulesomab)、苏韦珠单抗(Suvizumab)、他巴鲁单抗(Tabalumab)、他珠单抗(Tacatuzumab tetraxetan)、他度珠单抗(Tadocizumab)、他利珠单抗(Talizumab)、坦妥维单抗(Tamtuvetmab)、他奈珠单抗(Tanezumab)、帕他莫单抗(Taplitumomab paptox)、他瑞妥单抗(Tarextumab)、替非巴珠单抗(Tefibazumab)、阿替莫单抗(Telimomab aritox)、替妥莫单抗(Tenatumomab)、替奈昔单抗(Teneliximab)、替普利珠单抗(Teplizumab)、替普妥木单抗(Teprotumumab)、特度鲁单抗(Tesidolumab)、替妥罗单抗(Tetulomab)、特折鲁单抗(Tezepelumab)、TGN1412、替西木单抗(Ticilimumab)、替曲吉珠单抗(Tildrakizumab)、替加珠单抗(Tigatuzumab)、替莫鲁单抗(Timolumab)、替索妥单抗维多汀(Tisotumab vedotin)、TNX-650、托珠单抗(Tocilizumab)、托雷利珠单抗(Toralizumab)、托萨托舒单抗(Tosatoxumab)、托西莫单抗(Tositumomab)、托维妥单抗(Tovetumab)、曲洛吉努单抗(Tralokinumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、曲妥珠单抗恩他新(Trastuzumab emtansine)、曲加利珠单抗(Tregalizumab)、曲美木单抗(Tremelimumab)、曲戈卢单抗(Trevogrumab)、图考珠单抗西莫白介素(Tucotuzumabcelmoleukin)、妥韦单抗(Tuvirumab)、乌利妥昔单抗(Ublituximab)、乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)、乌瑞鲁单抗(Urelumab)、乌珠单抗(Urtoxazumab)、优特克单抗(Ustekinumab)、乌托鲁单抗(Utomilumab)、伐达妥昔单抗他立林(Vadastuximabtalirine)、万多妥珠单抗维多汀(Vandortuzumab vedotin)、万替妥单抗(Vantictumab)、伐努赛珠单抗(Vanucizumab)、伐帕利昔单抗(Vapaliximab)、伐立鲁单抗(Varlilumab)、伐特利珠单抗(Vatelizumab)、维多珠单抗(Vedolizumab)、维妥珠单抗(Veltuzumab)、维帕莫单抗(Vepalimomab)、维森库单抗(Vesencumab)、维西珠单抗(Visilizumab)、沃巴利珠单抗(Vobarilizumab)、伏洛昔单抗(Volociximab)、沃瑟妥珠单抗马佛多汀(Vorsetuzumabmafodotin)、伏妥莫单抗(Votumumab)、珍妥珠单抗(Xentuzumab)、扎鲁木单抗(Zalutumumab)、扎木单抗(Zanolimumab)、扎妥昔单抗(Zatuximab)、齐拉木单抗(Ziralimumab)或阿佐莫单抗(Zolimomab aritox)。

在一些实施方案中，所述治疗剂是免疫疗法。在一些实施方案中，免疫疗法是PD-1抑制剂(如PD-1抗体)、PD-L1抑制剂(如PD-L1抗体)、CTLA-4抑制剂(如CTLA-4抗体)、CSF-1R抑制剂、IDO抑制剂、A1腺苷抑制剂、A2A腺苷抑制剂、A2B腺苷抑制剂、A3A腺苷抑制剂、精氨酸酶抑制剂或HDAC抑制剂。在一些实施方案中，免疫疗法是PD-1抑制剂(例如，纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、BMS 936559和MPDL328OA)。在一些实施方案中，免疫疗法是PD-L1抑制剂(例如，阿特珠单抗和MEDI4736)。在一些实施方案中，免疫疗法是CTLA-4抑制剂(例如，伊匹单抗)。在一些实施方案中，免疫疗法是CSF-1R抑制剂(例如，吡昔替尼(pexidartinib)和AZD6495)。在一些实施方案中，免疫疗法是IDO抑制剂(例如，去甲哈尔满、迷迭香酸和α-甲基-色氨酸)。在一些实施方案中，免疫疗法是A1腺苷抑制剂(例如，8-环戊基-1,3-二甲基黄嘌呤、8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤、8-苯基-1,3-二丙基黄嘌呤、巴米茶碱、BG-9719、BG-9928、FK-453、FK-838、罗咯茶碱(rolofylline)或N-0861)。在一些实施方案中，免疫疗法是A2A腺苷抑制剂(例如，ATL-4444、伊曲茶碱、MSX-3、瑞德南特(preladenant)、SCH-58261、SCH-412、348、SCH-442、416、ST-1535、VER-6623、VER-6947、VER-7835、viadenant或ZM-241、385)。在一些实施方案中，免疫疗法是A2B腺苷抑制剂(例如，ATL-801、CVT-6883、MRS-1706、MRS-1754、OSIP-339、391、PSB-603、PSB-0788或PSB-1115)。在一些实施方案中，免疫疗法是A3A腺苷抑制剂(例如，KF-26777、MRS-545、MRS-1191、MRS-1220、MRS-1334、MRS-1523、MRS-3777、MRE-3005-F20、MRE-3008-F20、PSB-11、OT-7999、VUF-5574和SSR161421)。在一些实施方案中，免疫疗法是精氨酸酶抑制剂(例如，精氨酸酶抗体、(2s)-(+)-氨基-5-碘乙酰胺基戊酸、NG-羟基-L-精氨酸、(2S)-(+)-氨基-6-碘乙酰胺基己酸或(R)-2-氨基-6-二羟硼基-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)己酸。在一些实施方案中，免疫疗法是HDAC抑制剂(例如，丙戊酸、SAHA或罗米地辛)。

在一些实施方案中，治疗剂可以是雷迪帕韦/索菲布韦、甘精胰岛素、来那度胺、肺炎球菌13价缀合物疫苗、氟替卡松/沙美特罗、埃替格韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺、格佐匹韦/艾尔巴韦、凝血因子VIIa重组体、阿法依泊汀、阿柏西普或依那西普。

在一些实施方案中，治疗剂或诊断剂是阿巴西普、阿波肉毒杆菌毒素、阿加糖酶β、阿必鲁肽、阿地白介素、阿葡糖苷酶α、阿替普酶(cathflo活化酶)、阿那白滞素、阿司福酶α(Asfotase alfa)、天冬酰胺酶、天冬酰胺酶菊欧文氏菌、贝卡普勒明、贝拉西普、胶原酶、胶原酶溶组织梭菌、阿法达贝泊汀、地尼白介素-毒素连接物、阿法链道酶、度拉糖肽、艾卡拉肽、依洛硫酸酯酶α、依那西普-szzs、非格司亭、非格司亭-sndz、加硫酶、羧肽酶、艾杜硫酸酯酶、印考肉毒杆菌毒素A、干扰素α-2b、干扰素α-n3、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b、拉罗尼酶、甲氧基聚乙二醇-依泊汀β、美曲普汀、奥克纤溶酶、肉毒杆菌毒素A、奥普瑞白介素、帕利夫明、甲状旁腺激素、培门冬酶、培非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2a、与利巴韦林共包装的聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、聚乙二醇化干扰素β-1a、聚乙二醇重组尿酸酶、拉布立酶、瑞替普酶、利纳西普、Rimabotulinum毒素B、罗米司亭、沙格司亭、塞贝脂酶(Sebelipase)α、Tbo-非格司亭、替奈普酶或Ziv-阿柏西普。

在一些实施方案中，诊断剂是结核菌素纯化的蛋白衍生物、促甲状腺素α、分泌素、可溶性转铁蛋白受体、肌钙蛋白、B型钠尿肽、碘苄胍I 123、氟比他匹F 18、全氟丙烷(perflutren)、钆特酸葡甲胺、氟比他班F 18、富特米他F 18、钆特酸葡甲胺、异硫蓝、瑞加德松、锝Tc 99m替马诺噻、氟比他班F 18、全氟丙烷、瑞加德松或富特米他F 18。

制剂

电喷雾的颗粒可悬浮在非水性或水性液体或凝胶(或其混合物)中以形成悬浮液制剂。非水性液体可以是有机溶剂或离子液体或它们的一些组合。在一些实施方案中，有机溶剂是苄醇、苯甲酸苄酯、椰子油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化植物油、橄榄油、棕榈仁油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、核桃油、丙酮、乙酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、四氢呋喃聚乙二醇醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、聚乙二醇、2-吡咯烷酮、四氢糠醇、甘油三酯、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯(例如，810和812N)、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯(例如，840)、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合。在一些实施方案中，离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆-、BF₄-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。用于悬浮液的水性液体包括水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。缓冲液可包括例如乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。用于悬浮液的介质还可包含另一种组分，例如像碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂或营养介质。在一些实施方案中，所述其他组分中的每种独立地在所述介质的0.0001％至99％(w/v)、例如在0.0001％至90％(w/v)、0.0001％至50％(w/v)、0.0001％至10％(w/v)、0.0001％至1％(w/v)或0.0001％至0.1％(w/v)。本领域普通技术人员将能够确定所述介质中的其他组分的适当量。碳水化合物葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。

pH调节剂可以是例如乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。示例性盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。螯合剂可以是例如依地酸二钠。矿物质可以是例如钙、锌或二氧化钛。聚合物的实例是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。表面活性剂可以是例如聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、Triton N-101、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。蛋白质稳定剂包括乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。乳化剂可以是例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。示例性抗菌剂包括苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。氨基酸可以是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸、或谷氨酰胺，例如天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。抗氧化剂可以是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。蛋白质可以是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。

对于水性悬浮液制剂，高浓度海藻糖溶液可使颗粒稳定在悬浮液中并防止过早溶解。在一些实施方案中，糖充当“拥挤”分子，即拥挤剂，其占据大体积，从而增加短程蛋白质-蛋白质吸引相互作用。对于水中的其他拥挤剂如聚合物(例如PEG 300)和有机分子(例如N-甲基-2-吡咯烷酮)，也已经描述了这种稳定作用(Miller等人J.Pharm.Sci.,2012,101,3763-3778)。

悬浮液的粘度可在0.27至200cP、例如0.27至50cP、1至30cP或20至50cP的范围内。在一些实施方案中，悬浮液的粘度在0.27至200cP、例如0.27至100cP、0.27至50cP、0.27至30cP、1至20cP或1至15cP的范围内。在某些实施方案中，在牛顿状态中在剪切速率下测量粘度。在其他实施方案中，在100s^-1或更高、例如在1000s^-1或大于1000s^-1的剪切速率下测量粘度。悬浮液可包含按体积计5％至90％、例如，例如20％至90％、40％至80％、50％至60％或70％至90％的颗粒。悬浮液可具有0.0001至1000mg/mL、例如100至900、150至800或200至700mg/mL的第一治疗剂或诊断剂的浓度。

在本文所述的本发明的一些实施方案中，所述颗粒中的高浓度的治疗剂或诊断剂和所述非水性或水性液体中的高浓度的颗粒是可能的。后者可通过混合各种尺寸的颗粒来实现。

在一些实施方案中，一种或多种治疗剂或诊断剂可在颗粒中和颗粒的外部，即在非水性或水性液体中。包含在非水性或水性液体中的治疗剂或诊断剂可与颗粒中使用的治疗剂或诊断剂相同或不同。一种或多种治疗剂或诊断剂可在施用期间减轻疼痛或炎症。在颗粒外部的药物组合物中治疗剂的浓度可在例如0.0001至1000mg/mL的范围内。

在一些实施方案中，对颗粒进行喷雾并收集以用于无针注射器或吸入或其他鼻递送系统。在一些实施方案中，颗粒以干燥粉末形式储存。在一些实施方案中，在施用其中治疗剂或诊断剂溶解于水性或非水性溶液中的制剂之前不久重构干燥粉末。在一些情况下，这种范例对于避免以水性或非水性溶液形式而不是干燥粉末形式存储的某些治疗剂或诊断剂的相对不稳定性或降解是有益的。

无针注射系统可包括液体、悬浮液、粉末或射弹。粉末适合长期储存，并且可在家中注射而无需使用此类系统的事先重新配制和制备。粉末需要填充有固体药物的注射室和用于将颗粒射入皮肤的喷嘴。简言之，在一些实施方案中，颗粒随气流离开喷嘴并撞击皮肤表面。这导致其中颗粒沉积的小的穿孔或孔。所述颗粒穿透角质层，然后完全分布到角质层和活的表皮中。用于无针注射的颗粒可具有约1g/cm³或更高的密度和大于20μm的平均直径。

在一些实施方案中，所述颗粒经由双室注射器装置如LyoTwist施用。所述颗粒在所述装置的一个室中以干燥粉末形式存在，而第二室由水性或非水性载体液体占据。在施用前将两个室的组分短暂混合。

使用方法

包含本发明的悬浮液或干燥形式的药物组合物可以合适的剂量施用，所述剂量可根据临床反应根据需要进行调整。所述组合物也可在美容上使用。所述药物组合物的剂量可根据许多因素而变化，所述因素如治疗剂或诊断剂的药代动力学；施用方式；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；治疗的频率以及同时治疗的类型，如果有的话；以及待治疗的动物中治疗剂或诊断剂的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定合适的剂量。可每天、每周、每两周、每三周、每月或任何其他合适的间隔进行施用。通常，当治疗剂或诊断剂以例如0.01mg/kg与70mg/kg(以固体形式测量)的剂量施用至人时，可获得令人满意的结果。在一些实施方案中，剂量可在0.01mg/kg至1mg/kg的范围内。剂量范围包括例如30mg与5000mg之间。在一些实施方案中，施用至少30、100、500、1000、2000或5000mg的化合物。优选的剂量范围包括例如1-30mg/kg、如1-10mg/kg之间。

所递送的体积将取决于适应症和递送途径。在一个实施方案中，将大于0.5mL、例如大于2mL的粘度小于50cP、例如小于30cP的药物组合物的剂量例如注射到动物的皮肤中。在一些实施方案中，将大于1.5mL、例如大于5mL的粘度小于50cP、例如小于30cP的药物组合物的剂量例如注射到动物的皮肤中。

所述药物组合物可通过任何合适的方法施用，例如通过经耳、经颊、结膜、皮肤、牙齿、电渗、子宫颈内、窦内、气管内、肠内、硬膜外、羊膜外、体外、浸润、间质、腹腔内、羊膜内、动脉内、关节内、胆管内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、阴茎海绵体内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内、静脉推注、静脉滴注、心室内、膀胱内、玻璃体内、离子电渗、灌洗、经喉、经鼻、经鼻胃、封闭敷料技术、眼部、口服、口咽、肠胃外、经皮、关节周、硬膜外、神经周、牙周、直肠、吸入、眼球后、软组织、蛛网膜下、结膜下、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经胎盘、经气管、经鼓室、输尿管、尿道或阴道施用，并且所述药物组合物相应地配制。

实施例

本文公开的方法已经在单独的情况下用于产生包含牛血清白蛋白(BSA)的颗粒、包含全人IgG的颗粒以及包含三种离散的单克隆抗体之一的颗粒。已经应用各种分析技术来评估颗粒自身的物理特性以及它们包含的蛋白质的结构和功能性质。扫描电子显微术和相关的图像分析已经分别用于研究颗粒形态和尺寸分布。对于某些赋形剂概况，实现了高球形度的光滑颗粒，同时可在广泛范围内容易地控制平均尺寸且具有低分散性。在某些情况下，将颗粒表面用赋形剂进行修饰。密度和水含量测量表明，所述颗粒接近结晶填充效率并保留非常低水平的残余水分，特别是在使用二次干燥的情况下。如通过对重构的颗粒进行的ELISA和结合测定所证明的，还保留了蛋白质的功能性质。这通过尺寸排阻HPLC分析证实，从而表明所述过程对蛋白质间缔合的程度具有最小或甚至补救作用。最后，所述颗粒在各种载体介质中的悬浮液显示超高负载量(例如>300mg/mL)是可能的，并且颗粒-介质复合物的表观粘度低于20cP。

材料和方法

牛血清白蛋白和人IgG分别作为冻干粉末从Sigma-Aldrich(A2934，>98％)和Innovative Research(IRHUGGF-LY，>97％)获得。在水溶液中获得三种市售单克隆抗体产物(mAb1、mAb2、mAb3)的生物仿制药。所述制剂与相应的FDA标签一致。浓缩柱从MilliporeSigma(截断值为3kDa的 Ultra 15mL过滤器用于蛋白质纯化和浓缩)获得，并在必要时用于达到电喷雾进料溶液的所需蛋白质浓度。所有赋形剂和载体介质苯甲酸苄酯均购自Sigma-Aldrich并按原样使用。

电喷雾颗粒形成

除非另有说明，否则使用定制设计的常规电喷雾装置来制备本文公开的颗粒样品。这种装置包括附接至Harvard Apparatus Model 33双通道注射泵的30号钝头一次性注射器针(89134-196，VWR International)。所述针通过Matsusada EQ-30P1-LCtG高压DC电源充电。对于所选样品，针由在4.5W功率下驱动的Sono-Tek 120kHz超声雾化器喷嘴代替。

冻干

将用于冻干样品的颗粒(即标记为经过二次干燥的样品)负载到微量离心管中，并通过浸入液氮中约10分钟进行快速冷冻。然后将样品松散地覆盖并在大约0.035托的压力下转移至Labconoco Freezone冻干机大约48小时。

扫描电子显微术

使用Hitachi TM3030Plus桌面显微镜收集所选样品的电子显微照片。将样品固定在导电胶带上并在低真空反充电环境中检查，从而消除样品制备的需要。

光学显微术

通过涡旋5mg颗粒与苯甲酸苄酯(20微升)来制备所选样品用于成像。然后将样品移液到载玻片上并使用Logos Biosystems的Celena显微镜成像。

图像分析

基于(i)最小颗粒重叠、(ii)所述颗粒与背景之间的良好对比度以及(iii)提供至少10个像素的颗粒占据的分辨率，选择所选显微镜图像用于进一步分析。这允许容易地鉴定颗粒并降低基于分辨率的误差。应用二元阈值来将颗粒与背景分离，并应用分水岭分割算法来确保分开测量单独粒子。然后将ImageJ工具“Analyze Particles”应用于具有以下参数的二进制图片：圆度在0.5与1.0之间；尺寸在5与无穷大平方微米之间；在边缘上排除；填充孔。将所鉴定的颗粒的轮廓覆盖到原始图像上。然后丢弃被错误鉴定的颗粒，如被鉴定为其轮廓与颗粒不匹配的单个颗粒或多个颗粒的簇。通过手动追踪颗粒的轮廓并使用ImageJ的测量工具来测量缺失的颗粒。

密度分析

通过用AccuPyc II 1340气体置换测比重法系统检查大约0.1g粉末来确定来自所选样品的电喷雾颗粒的骨架密度。

水含量分析

通过将大约0.1g粉末置于具有卡尔费歇尔滴定仪的真空烘箱中并加热样品来测定来自所选样品的电喷雾颗粒中的残留水分。

盐含量分析

通过对氯的元素分析测定来自所选样品的电喷雾颗粒的盐含量。这通过烧瓶燃烧、然后离子色谱法进行。

ζ电位分析

使用Malvern Instruments ZetaSizer Nano.ZS对所选样品进行ζ电位分析。将溶液在去离子水中以8mg/mL配制，并置于Malvern Instruments INC DTS1070折叠的毛细管单元中。

ELISA测定

对所选样品使用ELISA测定以便以变性敏感的方式检测人抗体。首先将人IgG接种于PBS中1小时，然后用洗涤缓冲液(PBS+.05％Tween20)洗涤三次持续4分钟，然后用2％BSA(Sigma)在洗涤缓冲液中封闭45分钟，接着与稀释(20μg/ml)蛋白A-HRP(Abcam)一起孵育45分钟，然后用洗涤缓冲液洗涤3次持续3分钟，然后与TMB(Abcam)一起孵育10分钟，最后通过与终止溶液(Abcam)反应淬灭。比色读数在Thermo Multiskan Spectrum上进行。

单克隆抗体结合测定

使用表达适当细胞表面受体的细胞评估来自所选样品的单克隆抗体的细胞结合能力。将细胞在4℃下与相应浓度的单克隆抗体一起孵育30分钟，且然后以2000rpm离心，随后用PBS洗涤三次。然后将细胞与用PE荧光标记的第二山羊抗人Fab抗体在4℃下孵育30分钟。然后将细胞以2000rpm离心，随后用PBS洗涤三次。然后将细胞重新悬浮，且然后在Attune流式细胞仪(Invitrogen)上进行分析。

尺寸排阻色谱法

通过尺寸排阻色谱法确定所选样品中尺寸变体的定量。此分析使用AdvancedBioSEC)，柱，7.8mm IDx30cm、3μm(Agilent)，在HPLC系统(1100，Agilent)上运行。流动相是0.2M磷酸钾和0.25M氯化钾(pH 6.0)。色谱法以1.0mL/min的流速等度地运行15分钟。将柱温度保持在环境25℃，并监测280nm处的洗脱液吸光度。用其相应的制剂缓冲液将每种单克隆抗体稀释至1mg/mL。它们的注射体积是20μL。

悬浮液制备

对于所选样品，将颗粒在2-mL Eppendorf微量离心管中称重。基于测量的粉末密度，添加适量的悬浮液媒介物以制备所需浓度的悬浮液。然后将样品涡旋30秒。

粘度测量

通过使用具有锥板几何形状(20mm/2°)的AR-G2流变仪(TA Instruments)测量溶液和悬浮液的粘度。以1000/秒的剪切速率每30秒测量样品持续5分钟。在某些情况下，基于测量值来计算特性粘度因子[η]。这表明颗粒对悬浮液粘度的贡献程度。它是根据Krieger-Dougherty方程计算的：

其中η_rel是通过悬浮介质的粘度标准化的悬浮液的表观粘度，φ是悬浮液中的颗粒的体积分数，并且φ_m是颗粒的最大可行体积分数(理论值为大约0.6，并且实际为大约0.5(M.A.Miller,J.D.Engstrom,B.S.Ludher,K.P.Johnston,Langmuir,2010,26,1067))。[η]的值通常高于2.5dL/g的极限值，即所谓的爱因斯坦值，这取决于颗粒形状、电粘度和溶剂化的影响。

结果和讨论

粒度、形状和化学组成

在去离子水中以约80mg/mL的浓度制备4mL的BSA溶液。以0.4mL/hr的流速和约13.3kV的施加电压对溶液进行电喷雾。在初级干燥和光学显微术后，ImageJ分析指示平均粒度为19.95μm，且分散性指数为0.27(图11)。

通过使用浓缩柱将PBS缓冲溶液交换为去离子水，以50mg/mL的浓度制备3mL脱盐IgG溶液。以0.4mL/hr的流速和10.6kV的施加电压对溶液进行电喷雾。在初级干燥和SEM成像后，ImageJ指示平均粒度为18.06μm且分散性指数为0.12(图12)。发现盐含量小于1.5wt％(注意，初始PBS缓冲液含有约8g/L的NaCl)。初级干燥后的颗粒密度和水含量分别为1.324g/mL和7-10wt％。在实施二次干燥步骤后，实现了小于3wt％的残留水分含量。

通过在浓缩柱中将缓冲溶液交换为去离子水，以约20mg/mL的浓度制备5mL脱盐的mAb溶液。以约0.4mL/hr的流速和约11.8kV的施加电压对溶液进行电喷雾。在初级干燥和光学显微术后，ImageJ分析指示平均尺寸为16.02μm，且分散性指数为0.09(图13)。

聚集体分析

在pH 6.5(进料溶液)下制备1mL具有浓度为8mg/mL的赋形剂的浓度为20mg/mL的mAb1溶液。以0.4mL/hr的流速与11.9kV的施加电压对溶液进行电喷雾。在(i)初级干燥、(ii)二次干燥、(iii)和在加速条件下(7天，40℃)储存后，通过HPLC进行聚集体分析。将聚集体的尺寸分布与在进料溶液和标签制剂中观察到的那些进行比较。在加速储存七天后，当在类似条件下储存时，颗粒制剂具有比标签制剂少约0.2％的聚集体(参见以下表2)。

制剂	单体％	聚集体％
			标签	96.8	3.2
进料	96.6	3.4
			电喷雾t＝0w/初级干燥	97.3	2.7
电喷雾t＝0天w/二次干燥	96.6	3.4
			标签t＝7天	95.7	4.3
电喷雾t＝7天	95.9	4.1

表2

通过ELISA测定的IgG功能

将浓度为50mg/mL的IgG溶液以约0.4mL/hr的流速和10.6kV的施加电压进行电喷雾。在初级干燥后，在PBS中重构颗粒，以使得可通过ELISA测定分析其中包含的IgG。图15示出重构IgG的信号等同于图14中的对照样品的信号，从而表明保留了电喷雾蛋白质的Fc(恒定)结构域的结合活性。

mAb1和mAb2的细胞结合活性(治疗活性的体外指示剂)

将浓度为20mg/mL的mAb1溶液以约0.4mL/hr的流速和11.8kV的施加电压进行电喷雾。将浓度为20mg/mL的mAb2第二溶液以约0.4mL/hr的流速和11.9kV的施加电压进行电喷雾。将颗粒进行初级干燥。在图16和图17中，示出标签制剂对mAb1和mAb2的结合活性，如通过流式细胞术评估的。热变性对照和对细胞系表达的靶标没有亲和力的阴性mAb对照表明所述测定对热变性和选择性敏感。然后将包含mAb1的颗粒(图16)和包含mAb2的颗粒(图17)在PBS中重构并测定结合活性。结果表明通过电喷雾颗粒形成过程保留了抗体的完全结合活性。

如图18所示，在40℃下7天的加速储存期内评估mAb1颗粒的热稳定性。将颗粒分成两份样品，一份作为干燥粉末储存，另一份储存在苯甲酸苄酯中。在储存后将颗粒在PBS中重构，此时流式细胞术测定再次表明与未储存的未加工的材料(标签制剂)相比，细胞结合活性的保留。

IgG颗粒悬浮液的粘度

如上所述通过电喷雾制备脱盐IgG和mAb1的颗粒。将这些颗粒单独悬浮在苯甲酸苄酯中，并在流变仪上以大约1000/秒的剪切速率进行分析。两种悬浮液都表现出相似的流变行为，并且基本上优于mAb1的水性制剂(图19)。观察到大于300mg/mL的任一种剂的悬浮液制剂具有低于大约20cP的表观粘度。此外，发现悬浮液中500mg/mL的IgG颗粒具有约2.64dL/g的[η]值，从而表明粘度主要受排除的体积效应控制。将这与各种蛋白质的水溶液进行比较，其中分子间相互作用可显著促成介质的表观粘度，例如水性IgG由接近6.5dL/g的[η]值为代表(E.Longman,S.E.Harding,N.Mareineke,LCGC North America,2006,24,1,64-72)。

在有和无电场的情况下产生的人IgG颗粒的比较

通过干燥由超声喷嘴产生的水性IgG(大约16mg/mL IgG，4mg/mL NaCl)的气溶胶的液滴来产生人IgG颗粒。一组颗粒(A组)的气溶胶形成由通过在喷嘴与位于下游几厘米处的电极之间实施的8kV偏压施加的电场辅助(图20)，而对于另一组则不(B组)(图21)。

A组和B组中颗粒的平均尺寸分别为6.5和10.1μm，从而表明电场的作用是降低平均液滴尺寸。标准偏差分别是1.8和3.4μm。然后将颗粒在水中重构并经由HPLC进行分析。与进料溶液中14.1％的聚集体相比，发现聚集体为蛋白质群体的7.9％(A组)和6.9％(B组)。相同重构材料的ζ电位是3.95mV(A组)和6.91mV(B组)。

通过电喷雾产生的人IgG颗粒中的表面突出的赋形剂

以0.4mL/hr的流速与12.2kV的施加电压对约80mg/mL的人IgG和约30mg/mL的盐的溶液进行电喷雾。在液滴初级干燥后产生颗粒并用SEM可视化(图22，图23)。在颗粒表面大量观察到结晶或半结晶盐。

以0.4mL/hr的流速和12kV的施加电压对约80mg/mL的人IgG、约20mg/mL的盐和约10mg/mL的糖的溶液进行电喷雾。在液滴初级干燥后产生颗粒并用SEM可视化(图24，图25)。在颗粒的表面大量观察到盐和/或糖。

将包含约70mg/mL的mAb3和约46mg/mL的糖的单克隆抗体溶液以0.4mL/hr的流速和12.1kV的施加电压进行电喷雾。在液滴初级干燥后产生颗粒并用SEM可视化(图26，图27)。在颗粒表面大量观察到糖。

其他实施方案在权利要求中。

Claims (298)

1.一种对包含第一治疗剂或诊断剂的第一液体进行电喷雾以形成微滴并蒸发所述第一液体以从所述微滴产生颗粒的方法，其中所述颗粒中的所述治疗剂或诊断剂具有每单位0.5至1.0的活性。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一液体中的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述第一液体是水性的。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述水性第一液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述缓冲液是选自由以下组成的组：乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述第一液体还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、营养介质。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。

8.如权利要求6所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。

9.如权利要求6所述的方法，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。

10.如权利要求6所述的方法，其中所述螯合剂是依地酸二钠。

11.如权利要求6所述的方法，其中所述矿物质是钙、锌或二氧化钛。

12.如权利要求6所述的方法，其中所述聚合物是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。

13.如权利要求6所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、Triton N-101、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。

14.如权利要求6所述的方法，其中所述蛋白质稳定剂是乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。

15.如权利要求6所述的方法，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。

16.如权利要求6所述的方法，其中所述抗菌剂是苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。

17.如权利要求6所述的方法，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。

18.如权利要求6所述的方法，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。

19.如权利要求6所述的方法，其中所述蛋白质是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。

20.如权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。

21.如权利要求6所述的方法，其中所述防腐剂是羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。

22.如权利要求1所述的方法，其中所述第一液体还包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。

23.如权利要求1或2所述的方法，其中所述第一液体是有机溶剂。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：二氯甲烷、二甲基亚砜、尿素、肌氨酸、甲醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、二乙醚、肼、硝酸乙酯、丁醇、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、三乙胺以及它们的任何组合。

25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.1至1000μm的直径。

26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中，在电喷雾之后，将所述颗粒悬浮在非水性或水性液体中，从而形成悬浮液。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述非水性液体是有机溶剂或离子液体。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合，或者其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

30.如权利要求27所述的方法，其中所述水性液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。

31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中所述悬浮液还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、营养介质。

32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其中所述悬浮液具有0.27至200cP的粘度。

33.如权利要求27-32所述的方法，其中所述悬浮液包含按体积计5％至90％的颗粒。

34.如权利要求27-33中任一项所述的方法，其中所述悬浮液具有0.0001至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度。

35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

36.如权利要求27-35中任一项所述的方法，其中所述非水性或水性液体包含第二治疗剂或诊断剂。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是相同的。

38.如权利要求36所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是不同的。

39.如权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述非水性或水性液体中的所述第二治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

40.如权利要求36-39中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

41.一种向哺乳动物施用第一治疗剂或诊断剂的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的包含颗粒的悬浮液或干燥制剂，其中所述悬浮液包含非水性或水性液体，并且所述颗粒包含所述第一治疗剂或诊断剂，其中所述第一治疗剂或诊断剂具有每单位0.5至1.0的活性。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述悬浮液具有0.27至200cP的粘度。

43.如权利要求41或42所述的方法，其中所述悬浮液包含按体积计5％至90％的颗粒。

44.如权利要求41-43中任一项所述的方法，其中所述悬浮液具有0.0001至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度。

45.如权利要求41-44中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

46.如权利要求41-45中任一项所述的方法，其中所述非水性液体是有机溶剂或离子液体。

47.如权利要求46所述的方法，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合，或者其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

48.如权利要求41-45中任一项所述的方法，水性液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。

49.如权利要求41-48中任一项所述的方法，其中所述悬浮液还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、营养介质。

50.如权利要求41-49中任一项所述的方法，其中所述非水性或水性液体包含第二治疗剂或诊断剂。

51.如权利要求50所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是相同的。

52.如权利要求50所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是不同的。

53.如权利要求50-52中任一项所述的方法，其中所述非水性或水性液体中的所述第二治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

54.如权利要求50-53中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

55.如权利要求41-54中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.1至1000μm的直径。

56.如权利要求41-55中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

57.如权利要求41-56中任一项所述的方法，其中所述悬浮液或干燥制剂通过以下施用：经耳、经颊、结膜、皮肤、牙齿、电渗、子宫颈内、窦内、气管内、肠内、硬膜外、羊膜外、体外、浸润、间质、腹腔内、羊膜内、动脉内、关节内、胆管内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、阴茎海绵体内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内、静脉推注、静脉滴注、心室内、膀胱内、玻璃体内、离子电渗、灌洗、经喉、经鼻、经鼻胃、封闭敷料技术、眼部、口服、口咽、肠胃外、经皮、关节周、硬膜外、神经周、牙周、直肠、吸入、眼球后、软组织、蛛网膜下、结膜下、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经胎盘、经气管、经鼓室、输尿管、尿道或阴道施用。

58.一种组合物，其包含悬浮液，所述悬浮液包含非水性或水性液体和含有第一治疗剂或诊断剂的颗粒，其中所述第一治疗剂或诊断剂具有每单位0.5-1.0的活性。

59.如权利要求58所述的组合物，其中所述悬浮液具有0.27至200cP的粘度。

60.如权利要求58或59所述的组合物，其中所述悬浮液包含按体积计5％至90％的颗粒。

61.如权利要求58-60中任一项所述的组合物，其中所述悬浮液具有0.0001至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度。

62.如权利要求58-61中任一项所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

63.如权利要求58-62中任一项所述的组合物，其中所述非水性液体是有机溶剂或离子液体。

64.如权利要求63所述的组合物，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合，或者其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

65.如权利要求58-62中任一项所述的组合物，所述水性液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。

66.如权利要求58-65中任一项所述的组合物，其中所述悬浮液还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、营养介质。

67.如权利要求58-66中任一项所述的组合物，其中所述非水性或水性液体包含第二治疗剂或诊断剂。

68.如权利要求67所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是相同的。

69.如权利要求67所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是不同的。

70.如权利要求67-69中任一项所述的组合物，其中所述非水性或水性液体中的所述第二治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

71.如权利要求67-70中任一项所述的组合物，其中所述第二治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

72.如权利要求58-71中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有0.1至1000μm的直径。

73.如权利要求58-72中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

74.一种组合物，其包含通过如权利要求1-40中任一项所述的方法制备的颗粒。

75.如权利要求74所述的组合物，其中所述颗粒是在非水性或水性液体中的悬浮液中。

76.如权利要求75所述的组合物，其中所述悬浮液具有0.27至200cP的粘度。

77.如权利要求75或76所述的组合物，其中所述悬浮液包含按体积计5％至90％的颗粒。

78.如权利要求74-77中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含浓度为0.0001至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂。

79.如权利要求74-78中任一项所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

80.如权利要求75-79中任一项所述的组合物，其中所述非水性液体是有机溶剂或离子液体。

81.如权利要求80所述的组合物，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合，或者其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

82.如权利要求75-79中任一项所述的组合物，所述水性液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。

83.如权利要求75-82中任一项所述的组合物，其中所述悬浮液还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、营养介质。

84.如权利要求75-83中任一项所述的组合物，其中所述非水性或水性液体包含第二治疗剂或诊断剂。

85.如权利要求84所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是相同的。

86.如权利要求84所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是不同的。

87.如权利要求84-86中任一项所述的组合物，其中所述非水性或水性液体中的所述第二治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

88.如权利要求84-87中任一项所述的组合物，其中所述第二治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

89.如权利要求74-88中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有0.1至1000μm的直径。

90.如权利要求74-89中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

91.如权利要求74-90中任一项所述的组合物，其中用于制备所述颗粒的所述第一液体是水性的。

92.如权利要求91所述的组合物，其中所述水性第一液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。

93.如权利要求92所述的组合物，其中所述缓冲液是选自由以下组成的组：乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。

94.如权利要求74所述的组合物，其中所述第一液体还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、营养介质。

95.如权利要求94所述的组合物，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。

96.如权利要求94所述的组合物，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。

97.如权利要求94所述的组合物，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。

98.如权利要求94所述的组合物，其中所述螯合剂是依地酸二钠。

99.如权利要求94所述的组合物，其中所述矿物质是钙、锌或二氧化钛。

100.如权利要求94所述的组合物，其中所述聚合物是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。

101.如权利要求94所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、Triton N-101、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。

102.如权利要求94所述的组合物，其中所述蛋白质稳定剂是乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。

103.如权利要求94所述的组合物，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。

104.如权利要求94所述的组合物，其中所述抗菌剂是苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。

105.如权利要求94所述的组合物，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。

106.如权利要求94所述的组合物，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。

107.如权利要求94所述的组合物，其中所述蛋白质是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。

108.如权利要求94所述的组合物，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。

109.如权利要求94所述的组合物，其中所述防腐剂是羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。

110.如权利要求74所述的组合物，其中所述第一液体还包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。

111.如权利要求74中任一项所述的组合物，其中用于制备所述颗粒的所述第一液体是有机溶剂。

112.如权利要求111所述的组合物，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：二氯甲烷、二甲基亚砜、尿素、肌氨酸、甲醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、二乙醚、肼、硝酸乙酯、丁醇、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、三乙胺以及它们的任何组合。

113.一种通过施用组合物来施用第一治疗剂或诊断剂的方法，所述组合物包含通过如权利要求1-40中任一项所述的方法制备的颗粒。

114.如权利要求113所述的方法，其中所述组合物是所述颗粒在非水性或水性液体中的悬浮液。

115.如权利要求114所述的方法，其中所述悬浮液具有0.27至200cP的粘度。

116.如权利要求114或115所述的方法，其中所述悬浮液包含按体积计5％至90％的颗粒。

117.如权利要求113-116中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

118.如权利要求113-117中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

119.如权利要求114-118中任一项所述的方法，其中所述非水性液体是有机溶剂或离子液体。

120.如权利要求119所述的方法，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合，或者其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

121.如权利要求114-118中任一项所述的方法，所述水性液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。

122.如权利要求114-121中任一项所述的方法，其中所述悬浮液还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、营养介质。

123.如权利要求114-122中任一项所述的方法，其中所述非水性或水性液体包含第二治疗剂或诊断剂。

124.如权利要求123所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是相同的。

125.如权利要求123所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是不同的。

126.如权利要求123-125中任一项所述的方法，其中所述非水性或水性液体中的所述第二治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

127.如权利要求123-126中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

128.如权利要求113-127中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.1至1000μm的直径。

129.如权利要求113-128中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

130.如权利要求113-129中任一项所述的方法，其中用于制备所述颗粒的所述第一液体是水性的。

131.如权利要求130所述的方法，其中所述水性第一液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液、5％右旋糖或缓冲液。

132.如权利要求131所述的方法，其中所述缓冲液是选自由以下组成的组：乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。

133.如权利要求113所述的方法，其中所述第一液体还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂、营养介质。

134.如权利要求133所述的方法，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。

135.如权利要求133所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。

136.如权利要求133所述的方法，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。

137.如权利要求133所述的方法，其中所述螯合剂是依地酸二钠。

138.如权利要求133所述的方法，其中所述矿物质是钙、锌或二氧化钛。

139.如权利要求133所述的方法，其中所述聚合物是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。

140.如权利要求133所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、Triton N-101、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。

141.如权利要求133所述的方法，其中所述蛋白质稳定剂是乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。

142.如权利要求133所述的方法，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。

143.如权利要求133所述的方法，其中所述抗菌剂是苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。

144.如权利要求133所述的方法，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。

145.如权利要求133所述的方法，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。

146.如权利要求133所述的方法，其中所述蛋白质是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。

147.如权利要求133所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。

148.如权利要求133所述的方法，其中所述防腐剂是羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。

149.如权利要求113所述的方法，其中所述第一液体还包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。

150.如权利要求113-149中任一项所述的方法，其中用于制备所述颗粒的所述第一液体是有机溶剂。

151.如权利要求150所述的方法，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：二氯甲烷、二甲基亚砜、尿素、肌氨酸、甲醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙酸甲酯、二乙醚、肼、硝酸乙酯、丁醇、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、三乙胺以及它们的任何组合。

152.如权利要求113-151中任一项所述的方法，其中所述组合物通过以下施用：经耳、经颊、结膜、皮肤、牙齿、电渗、子宫颈内、窦内、气管内、肠内、硬膜外、羊膜外、体外、浸润、间质、腹腔内、羊膜内、动脉内、关节内、胆管内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、阴茎海绵体内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内、静脉推注、静脉滴注、心室内、膀胱内、玻璃体内、离子电渗、灌洗、经喉、经鼻、经鼻胃、封闭敷料技术、眼部、口服、口咽、肠胃外、经皮、关节周、硬膜外、神经周、牙周、直肠、吸入、眼球后、软组织、蛛网膜下、结膜下、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经胎盘、经气管、经鼓室、输尿管、尿道或阴道施用。

153.一种形成颗粒的方法，所述方法通过朝向收集器对包封剂的环形流进行电喷雾并且相对于所述包封剂的所述环形流在中心，朝向所述收集器对包含第一治疗剂或诊断剂的液体流进行电喷雾来进行，所述颗粒被收集在所述收集器上，所述液体中的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度在1-1000mg/mL的范围内。

154.如权利要求153所述的方法，其中将所述颗粒配制在呈干燥形式的药物组合物中或悬浮在药学上可接受的介质中。

155.如权利要求154所述的方法，其中所述包封剂是选自由以下组成的组：聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酰胺)、聚(环氧乙烷)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚己内酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)、壳聚糖、纤维素以及它们的任何组合。

156.如权利要求154或155所述的方法，其中所述液体是有机溶剂。

157.如权利要求156所述的方法，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合。

158.如权利要求154或155中任一项所述的方法，其中所述液体是水性的。

159.如权利要求158所述的方法，其中所述水性液体是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液或缓冲液。

160.如权利要求159所述的方法，其中所述缓冲液是选自由以下组成的组：乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。

161.如权利要求153所述的方法，其中所述液体还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂或营养介质。

162.如权利要求161所述的方法，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。

163.如权利要求161所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。

164.如权利要求161所述的方法，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。

165.如权利要求161所述的方法，其中所述螯合剂是依地酸二钠。

166.如权利要求161所述的方法，其中所述矿物质是钙、锌或二氧化钛。

167.如权利要求161所述的方法，其中所述聚合物是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。

168.如权利要求161所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇壬基苯基醚、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。

169.如权利要求161所述的方法，其中所述蛋白质稳定剂是乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。

170.如权利要求161所述的方法，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。

171.如权利要求161所述的方法，其中所述抗菌剂是苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。

172.如权利要求161所述的方法，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。

173.如权利要求161所述的方法，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。

174.如权利要求161所述的方法，其中所述蛋白质是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。

175.如权利要求161所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。

176.如权利要求161所述的方法，其中所述防腐剂是羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。

177.如权利要求154所述的方法，其中所述液体还包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。

178.如权利要求154或155中任一项所述的方法，其中所述液体是离子液体。

179.如权利要求178所述的方法，其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

180.如权利要求154或155中任一项所述的方法，其中所述液体是水凝胶或离子凝胶。

181.如权利要求180所述的方法，其中所述水凝胶或所述离子凝胶是选自由以下组成的组：胶原水凝胶、壳聚糖水凝胶、甲基纤维素水凝胶、葡聚糖水凝胶、藻酸盐水凝胶、琼脂糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸甲酯)水凝胶、聚(酰胺基胺)水凝胶、聚(乙烯亚胺)水凝胶、聚环氧乙烷水凝胶、明胶水凝胶、透明质酸水凝胶以及它们的任何组合。

182.如权利要求154-181中任一项所述的方法，其中所述药物组合物具有0.0001至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度。

183.如权利要求153-182中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

184.如权利要求154-183中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含第二治疗剂或诊断剂。

185.如权利要求184所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是相同的。

186.如权利要求184所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是不同的。

187.如权利要求184-186中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述第二治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

188.如权利要求184-187中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

189.如权利要求154-188中任一项所述的方法，其中所述介质是有机溶剂。

190.如权利要求189所述的方法，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合。

191.如权利要求154-188中任一项所述的方法，其中所述介质是水性的。

192.如权利要求191所述的方法，其中所述水性介质是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液或缓冲液。

193.如权利要求192所述的方法，其中所述缓冲液是选自由以下组成的组：乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。

194.如权利要求154所述的方法，其中所述介质还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂或营养介质。

195.如权利要求194所述的方法，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。

196.如权利要求194所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。

197.如权利要求194所述的方法，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。

198.如权利要求194所述的方法，其中所述螯合剂是依地酸二钠。

199.如权利要求194所述的方法，其中所述矿物质是钙、锌或二氧化钛。

200.如权利要求194所述的方法，其中所述聚合物是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。

201.如权利要求194所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇壬基苯基醚、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。

202.如权利要求194所述的方法，其中所述蛋白质稳定剂是乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。

203.如权利要求194所述的方法，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。

204.如权利要求194所述的方法，其中所述抗菌剂是苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。

205.如权利要求194所述的方法，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。

206.如权利要求194所述的方法，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。

207.如权利要求194所述的方法，其中所述蛋白质是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。

208.如权利要求194所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。

209.如权利要求194所述的方法，其中所述防腐剂是羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。

210.如权利要求192所述的方法，其中所述水性介质还包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。

211.如权利要求154-188中任一项所述的方法，其中所述介质是离子液体。

212.如权利要求211所述的方法，其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

213.如权利要求154-188中任一项所述的方法，其中所述介质是水凝胶或离子凝胶。

214.如权利要求213所述的方法，其中所述水凝胶或所述离子凝胶是选自由以下组成的组：胶原水凝胶、壳聚糖水凝胶、甲基纤维素水凝胶、葡聚糖水凝胶、藻酸盐水凝胶、琼脂糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸甲酯)水凝胶、聚(酰胺基胺)水凝胶、聚(乙烯亚胺)水凝胶、聚环氧乙烷水凝胶、明胶水凝胶、透明质酸水凝胶以及它们的任何组合。

215.如权利要求154-214中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.1至1000μm的直径。

216.如权利要求154-215中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

217.如权利要求154-216中任一项所述的方法，其中所述液体具有1至5000cP的粘度。

218.如权利要求154-217中任一项所述的方法，其中所述药物组合物具有0.27至200cP的粘度。

219.如权利要求154-218中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含按体积计5％至90％的颗粒。

220.一种向哺乳动物施用第一治疗剂或诊断剂的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的介质和含有所述治疗剂或诊断剂的颗粒，其中所述药物组合物具有0.27至200cP的粘度和5至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度，或者其中所述药物组合物包含呈干燥形式的含有所述治疗剂或诊断剂的颗粒。

221.如权利要求220所述的方法，其中所述药物组合物包含按体积计5％至90％的颗粒。

222.如权利要求220或221所述的方法，其中所述药物组合物具有100至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度。

223.如权利要求220-222中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

224.如权利要求220-223中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含第二治疗剂或诊断剂。

225.如权利要求224所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是相同的。

226.如权利要求224所述的方法，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是不同的。

227.如权利要求224-226中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的所述第二治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

228.如权利要求224-227中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

229.如权利要求220-228中任一项所述的方法，其中所述介质是有机溶剂。

230.如权利要求229所述的方法，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合。

231.如权利要求220-228中任一项所述的方法，其中所述介质是水性的。

232.如权利要求231所述的方法，其中所述水性介质是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液或缓冲液。

233.如权利要求232所述的方法，其中所述缓冲液是选自由以下组成的组：乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。

234.如权利要求220所述的方法，其中所述介质还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂或营养介质。

235.如权利要求234所述的方法，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。

236.如权利要求234所述的方法，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。

237.如权利要求234所述的方法，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。

238.如权利要求234所述的方法，其中所述螯合剂是依地酸二钠。

239.如权利要求234所述的方法，其中所述矿物质是钙、锌或二氧化钛。

240.如权利要求234所述的方法，其中所述聚合物是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。

241.如权利要求234所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇壬基苯基醚、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。

242.如权利要求234所述的方法，其中所述蛋白质稳定剂是乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。

243.如权利要求234所述的方法，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。

244.如权利要求234所述的方法，其中所述抗菌剂是苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。

245.如权利要求234所述的方法，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。

246.如权利要求234所述的方法，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。

247.如权利要求234所述的方法，其中所述蛋白质是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。

248.如权利要求234所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。

249.如权利要求234所述的方法，其中所述防腐剂是羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。

250.如权利要求220所述的方法，其中所述介质还包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。

251.如权利要求220中任一项所述的方法，其中所述介质是离子液体。

252.如权利要求251所述的方法，其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

253.如权利要求220中任一项所述的方法，其中所述介质是水凝胶或离子凝胶。

254.如权利要求253所述的方法，其中所述水凝胶或所述离子凝胶是选自由以下组成的组：胶原水凝胶、壳聚糖水凝胶、甲基纤维素水凝胶、葡聚糖水凝胶、藻酸盐水凝胶、琼脂糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸甲酯)水凝胶、聚(酰胺基胺)水凝胶、聚(乙烯亚胺)水凝胶、聚环氧乙烷水凝胶、明胶水凝胶、透明质酸水凝胶以及它们的任何组合。

255.如权利要求220-254中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.1至1000μm的直径。

256.如权利要求220-255中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

257.如权利要求202-256中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过以下施用：经耳、经颊、结膜、皮肤、牙齿、电渗、子宫颈内、窦内、气管内、肠内、硬膜外、羊膜外、体外、浸润、间质、腹腔内、羊膜内、动脉内、关节内、胆管内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、阴茎海绵体内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内、静脉推注、静脉滴注、心室内、膀胱内、玻璃体内、离子电渗、灌洗、经喉、经鼻、经鼻胃、封闭敷料技术、眼部、口服、口咽、肠胃外、经皮、关节周、硬膜外、神经周、牙周、直肠、吸入、眼球后、软组织、蛛网膜下、结膜下、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经胎盘、经气管、经鼓室、输尿管、尿道以及阴道施用。

258.一种组合物，其包含介质和含有第一治疗剂或诊断剂的颗粒，其中所述药物组合物具有0.27至200cP的粘度和0.5至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度，或者其中所述药物组合物包含呈干燥形式的含有所述治疗剂或诊断剂的颗粒。

259.如权利要求258所述的组合物，其中所述组合物包含按体积计5％至90％的颗粒。

260.如权利要求258或259所述的组合物，其中所述组合物具有100至1000mg/mL的所述第一治疗剂或诊断剂的浓度。

261.如权利要求258-260中任一项所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

262.如权利要求258-261中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物包含第二治疗剂或诊断剂。

263.如权利要求262所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是相同的。

264.如权利要求262所述的组合物，其中所述第一治疗剂或诊断剂和所述第二治疗剂或诊断剂是不同的。

265.如权利要求262-264中任一项所述的组合物，其中所述药物组合物中的所述第二治疗剂或诊断剂的浓度是0.0001至1000mg/mL。

266.如权利要求262-265中任一项所述的组合物，其中所述第二治疗剂或诊断剂是选自由以下组成的组：核酸、抗体、肽、蛋白质、细胞、碳水化合物、化学药物、造影剂、磁性颗粒、聚合物珠、金属纳米颗粒、金属微粒、量子点、抗氧化剂、抗生素剂、激素、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、类固醇、镇痛剂、局部麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、化学治疗剂、外泌体、外膜囊泡、疫苗、病毒、噬菌体、佐剂、维生素、矿物质、细胞器以及它们的任何组合。

267.如权利要求258-266中任一项所述的组合物，其中所述介质是有机溶剂。

268.如权利要求267所述的组合物，其中所述有机溶剂是选自由以下组成的组：苄醇、苯甲酸苄酯、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鱼油、葡萄籽油、榛果油、氢化棕榈仁油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、植物油、核桃油、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、丙酮、二甘醇二甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乳酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、N-甲基吡咯烷酮、全氟萘烷、2-吡咯烷酮、甘油三酯、四氢糠醇、分馏植物脂肪酸C8和C10的甘油三酯、饱和植物脂肪酸C8和C10的丙二醇二酯、油酸乙酯、癸酸乙酯、己二酸二丁酯、脂肪酸酯、己酸、辛酸、三乙酸甘油酯、二乙二醇单醚、γ-丁内酯、丁子香酚、丁香芽油、柠檬醛、柠檬烯以及它们的任何组合。

269.如权利要求258-266中任一项所述的组合物，其中所述介质是水性的。

270.如权利要求269所述的组合物，其中所述水性介质是选自由以下组成的组：水、0.9％盐水、乳酸林格氏溶液或缓冲液。

271.如权利要求270所述的组合物，其中所述缓冲液是选自由以下组成的组：乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液、琥珀酸盐缓冲液、HEPES缓冲液、tris缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、甘氨酸缓冲液、巴比妥缓冲液和二甲胂酸盐缓冲液。

272.如权利要求258所述的组合物，其中所述介质还包含碳水化合物、pH调节剂、盐、螯合剂、矿物质、聚合物、表面活性剂、蛋白质稳定剂、乳化剂、抗菌剂、氨基酸、抗氧化剂、蛋白质、有机溶剂或营养介质。

273.如权利要求272所述的组合物，其中所述碳水化合物是葡聚糖、海藻糖、蔗糖、琼脂糖、甘露醇、乳糖、山梨醇或麦芽糖。

274.如权利要求272所述的组合物，其中所述pH调节剂是乙酸盐、柠檬酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、组氨酸、乳酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、碳酸氢盐、氢氧化铝、磷酸、盐酸、DL-乳酸/乙醇酸、磷酰乙醇胺、氨丁三醇、咪唑、甘氨酰甘氨酸或谷氨酸一钠。

275.如权利要求272所述的组合物，其中所述盐是氯化钠、氯化钙、氯化钾、氢氧化钠、氯化亚锡、硫酸镁、葡庚糖酸钠、高锝酸钠或盐酸胍。

276.如权利要求272所述的组合物，其中所述螯合剂是依地酸二钠。

277.如权利要求272所述的组合物，其中所述矿物质是钙、锌或二氧化钛。

278.如权利要求272所述的组合物，其中所述聚合物是丙二醇、葡萄糖星形聚合物、硅酮聚合物、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或聚乳酸。

279.如权利要求272所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇壬基苯基醚、甘油或聚氧乙烯化蓖麻油。

280.如权利要求272所述的组合物，其中所述蛋白质稳定剂是乙酰色氨酸酯、辛酸酯或N-乙酰色氨酸。

281.如权利要求272所述的组合物，其中所述乳化剂是聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脱水山梨糖醇单油酸酯、乙醇胺、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、卡波姆1342、玉米油-单-二-甘油三酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯或泊洛沙姆。

282.如权利要求272所述的组合物，其中所述抗菌剂是苯酚、间甲酚、苄醇、2-苯氧基乙醇、氯丁醇、新霉素、苄索氯铵、戊二醛或β-丙内酯。

283.如权利要求272所述的组合物，其中所述氨基酸是丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、硒代半胱氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、L-精氨酸、组氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺。

284.如权利要求272所述的组合物，其中所述抗氧化剂是谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸或生育酚。

285.如权利要求272所述的组合物，其中所述蛋白质是鱼精蛋白、硫酸鱼精蛋白或明胶。

286.如权利要求272所述的组合物，其中所述有机溶剂是二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。

287.如权利要求272所述的组合物，其中所述防腐剂是羟基苯甲酸甲酯、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯、甲醛或蓖麻油。

288.如权利要求258所述的组合物，其中所述介质还包含腺嘌呤、磷酸三正丁酯、八氟丙烷、白凡士林或对氨基苯基-对茴香酸酯。

289.如权利要求258所述的组合物，其中所述介质是离子液体。

290.如权利要求289所述的组合物，其中所述离子液体包括吡啶鎓、哒嗪鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、咪唑鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、噁唑鎓、三唑鎓、铵、锍、卤离子、硫酸根、磺酸根、碳酸根、磷酸根、碳酸氢根、硝酸根、乙酸根、PF₆ ^-、BF₄ ^-、三氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根、双(三氟甲磺酰基)酰胺、三氟乙酸根、七氟丁酸根、卤代铝酸根或它们的任何组合。

291.如权利要求258所述的组合物，其中所述介质是水凝胶或离子凝胶。

292.如权利要求291所述的组合物，其中所述水凝胶或所述离子凝胶是选自由以下组成的组：胶原水凝胶、壳聚糖水凝胶、甲基纤维素水凝胶、葡聚糖水凝胶、藻酸盐水凝胶、琼脂糖水凝胶、聚(甲基丙烯酸甲酯)水凝胶、聚(酰胺基胺)水凝胶、聚(乙烯亚胺)水凝胶、聚环氧乙烷水凝胶、明胶水凝胶、透明质酸水凝胶以及它们的任何组合。

293.如权利要求258-292中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有0.1至1000μm的直径。

294.如权利要求258-293中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有0.05至0.9的多分散性指数。

295.一种组合物，其包含通过如权利要求153-219中任一项所述的方法制备的颗粒。

296.如权利要求295所述的组合物，其中所述颗粒是在药学上可接受的介质中，从而形成药物组合物。

297.一种通过施用药物组合物来施用第一治疗剂或诊断剂的方法，所述药物组合物包含通过如权利要求154至219中任一项所述的方法制备的颗粒。

298.如权利要求297所述的方法，其中所述组合物通过以下施用：经耳、经颊、结膜、皮肤、牙齿、电渗、子宫颈内、窦内、气管内、肠内、硬膜外、羊膜外、体外、浸润、间质、腹腔内、羊膜内、动脉内、关节内、胆管内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、冠状动脉内、阴茎海绵体内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食管内、胃内、齿龈内、回肠内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、窦内、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内、静脉推注、静脉滴注、心室内、膀胱内、玻璃体内、离子电渗、灌洗、经喉、经鼻、经鼻胃、封闭敷料技术、眼部、口服、口咽、肠胃外、经皮、关节周、硬膜外、神经周、牙周、直肠、吸入、眼球后、软组织、蛛网膜下、结膜下、皮下、舌下、粘膜下、局部、透皮、经粘膜、经胎盘、经气管、经鼓室、输尿管、尿道以及阴道施用。