JP2022538821A - ベータ-シクロデキストリンを通じたホスト-ゲスト相互作用により感温性ポリホスファゼンに結合した生理活性物質を含むヒドロゲル包接複合体及びその使用 - Google Patents
ベータ-シクロデキストリンを通じたホスト-ゲスト相互作用により感温性ポリホスファゼンに結合した生理活性物質を含むヒドロゲル包接複合体及びその使用 Download PDFInfo
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Description
材料〕
ヘキサクロロシクロトリホスファゼン(Hexachlorocyclotriphosphazene、Aldrich)を55℃の真空(約0.1mmHg)の条件で昇華により精製した。ポリ(ジクロロホスファゼン)は、公知の方法により製造した(Sohn, Y. S. et al., Macromolecules 1995, 28 (22), 7566-7568(非特許文献3))。これは、ヘキサクロロシクロトリホスファゼンを5時間、250℃の塩化アルミニウム(AlCl3)の触媒下で5時間反応させて調製した。L-イソロイシンエチルエステル塩酸塩(IleOEt・HCl)は、L-イソロイシン(Aldrich)から公知の方法に従って製造した。分子量750Daのα-アミノ-ω-メトキシ-ポリ(エチレングリコール)(AMPEG)は、公知の方法に従って製造した(Loccufier, J.; Crommen et al., Die Makromolekulare Chemie, Rapid Communications 1991, 12 (3), 159-165(非特許文献4))。テトラヒドロフラン(THF)及びトリエチルアミン(TEA)(Junsei Chemical Co Ltd.)は、乾燥窒素雰囲気中のナトリウム金属/ベンゾフェノン(Acros)及び酸化バリウム(Acros)の沸点で還流することにより精製した。Aldrichから購入したβ-シクロデキストリンを追加の精製なしに使用した。モノ-6-OTs-βCD及びモノ-6-ジエチルアミノ-βCD(NH2-βCD)は公知の方法に従って合成した(Liu, Y.-Y.; Fan et al., Macromolecular Bioscience 2003, 3 (12), 715-719(非特許文献5))。アセトニトリル(ACN)、エタノールアミン(AEtOH)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、イソブチルクロロホルメート(IBCF)、及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)は、Aldrichから入手した。ジクロロメタン(DCM)は、テジョン化学会社(韓国)から純粋な品質のものを購入し、追加の精製は行わなかった。
酸ポリマーは、以下に記載のように合成された。乾燥THF(100mL)に溶解したポリ(ジクロロホスファゼン)(3.00g、0.03mmol)にTEA(16.54mL、0.12mmol)を含む乾燥THF(200mL)に懸濁したIleOEt・HCl(7.36g、0.038mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物をドライアイスで、アセトン浴で12時間撹拌した後、室温まで36時間撹拌を続けた。この混合物に、TEA(2.16mL、0.02mmol)を含有する乾燥THF(20mL)を溶解したAEtOH(0.46mL、0.008mmol)、及びTEA(4.92g、0.04mmol)を含む乾燥THF(50mL)に溶解したAMPEG750(7.57g、0.01mmol)を徐々に添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した後、40~50℃で24時間撹拌した。ポリマー反応混合物を公知の方法に従って精製した。簡単に言えば、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した後、それをn-ヘキサンに注いで沈殿物を得、これは同じ溶媒システムで再沈殿された。ポリマー生成物を透析膜(MW12,000~14,000カットオフ)でメタノールに対して3日間透析し、4日間4℃で蒸留した。最後に、透析した溶液を凍結乾燥してAEtOHを有するポリ(有機ホスファゼン)を得た。最後に、カルボン酸末端ポリマーは、以下のような反応により得た。蒸留THF(200mL)中のAEtOH(5.84g、0.01mmol)を有するポリマー溶液を室温で窒素雰囲気下で撹拌した。このポリマー溶液に、蒸留THF(50ml)中の無水グルタル酸(3.18g、0.02mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、3.41g、0.02mmol)の各溶液を加えた。反応混合物を40℃で24時間撹拌した。撹拌後、反応混合物を濾過した後、濃縮した。ポリマー生成物をメタノールで3日間透析した後、4℃で、3日間蒸留水で透析して精製した。透析した溶液を凍結乾燥してグルタル酸を有するポリ(有機ホスファゼン)を得た。合成過程の模式図を図1に示す。
酸ポリマー(3.70g、6.77mmol)をACN(100mL)に溶解して撹拌した。次に、完全に溶解したポリマー溶液にDMAP(2.48g、20.31mmol)、EDC(3.15g、20.31mmol)、TEA(2.83mL、20.31mmol)を加えた。NH2-βCD(0.54g、10.16mmol)を脱イオン化水(10mL)に溶解した。ポリマーのカルボキシル基を活性化するために、DMAP、EDC、及びTEAを添加した30分後にNH2-βCDの脱イオン化水溶液をポリマー溶液に添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、減圧下で蒸発させてポリマーを集めた。集められたポリマー生成物をメタノールに溶解した。ポリマー生成物を透析膜(MW12,000~14,000カットオフ)で3日間メタノールに対して透析し、4℃で4日間脱イオン水で透析した後、最終透析溶液を凍結乾燥した。合成過程の模式図を図1に示す。
合成過程の模式図を図3に示す。アダマンタン酢酸(1.07g、5.5mmol)をDCMに溶解した。TEA(3.53mL、35mmol)及びDIC(2.35mL、18.6mmol)を溶液に添加した。前記溶液を室温で約30分間撹拌した後、NH2-PEG 1K-NH2(5.0g、5mmol)を加え、室温で1日間反応させた。溶媒を減圧により除去し、脱イオン水を加えて未反応のアダマンチン酢酸を沈殿させた。沈殿物を14,000rpmで20分間3回遠心分離して回収した。アダマンチン酢酸の微細な残留沈殿物を0.45μmの紙フィルターで濾過した。未精製の白色粉末の生成物を凍結乾燥により集めた。未精製の白色粉末から純粋なAd-PEG-NH2を分離するためにTLC(thin layer chromatography)を行った。TLCにおけるRf値は、DCM:MeOH=93:7の溶離液の組成により0.3であった。Rf値に基づいて溶出溶媒に溶解したAd-PEG-NH2の純粋な生成物を液体クロマトグラフィーで収集した。Ad-PEG-NH2を含む溶出溶媒は、圧力が低下した蒸発装置から除去された。Ad-PEG-NH2をD.Wに溶解した後、凍結乾燥して白色粉末(3.19g、2.65mmol)を得た。生成物を400MHzのNMR(Bruker)及びFT-IRで分析し、その結果を図4及び図5に示す。
合成過程の模式図を図3に示す。Ad-PEG-MeAc(0.3g、0.2mmol)をpH10.0に調整した水溶液に溶解した。TCEP(66mg、0.23mmol)及びCGRGDS(0.41g、0.69mmol)をAd-PEG-MeAc溶液に直ちに添加した。反応溶液を窒素雰囲気下で10分間パージした。室温で2時間反応を行い、透析及び凍結乾燥により精製を行った。形成されたAd-RGDのNMR値を図7に示す。
前記で調製したβ-CD PPZとAd-RGDを混合してコンジュゲートを製造した。調製したコンジュゲートは、β-CD PPZヒドロゲル中に存在するホスト分子の数に基づいてAd-RGD分子を0、25、50、100%の濃度で含む。Ad-RGD 100、50、25は、ゲスト分子がβ-CDポリマーのホスト分子に100%、50%、25%のホスト-ゲスト相互作用を通じて挿入されることを意味する。Ad-RGD 100、50、25に対する正確な濃度は、以下の表1に記載の通りである。
製造されたポリマーの構造を、1H NMR(Bruker avance III 400 MHzフーリエ変換モード(DMSO-d6及びCDCl3))の測定により評価した。水溶性ポリマー溶液の粘度は、Brookfield RVDV-III+粘度計において固定剪断速度0.1で5~70℃で評価した。前記測定は、0.2rpmの設定スピンドル速度と0.33℃/minの加熱速度で行った。
本願においてβ-CDとAd-RGDとの間の結合親和性に起因し、互いに異なる量で挿入されたAd-RGDを通じて十分に調節されたゲスト分子量を誘導すると仮定した。まず、β-CD PPZとβ-CD PPZ + Ad-RGDにおいて動的光散乱(DLS)測定時に互いに異なる。水溶性環境における前者の平均粒径は121.3±26.2nmであり、後者の場合は180.3±32.4nmである。Ad-RGDがβ-CD PPZに含まれることにより、β-CD PPZ+ Ad-RGDの実際の水性粒子のサイズが増加した。
PPZ酸とβ-CDのコンジュゲートとの間の粘度の変化を観察した。Acid PPZのTmax(溶液が最大粘度に達する温度)は48.8℃で体温より高かった。Acid PPZにおいて、親水性カルボン酸基が他の親水性モイエティであるOH基を有するβ-CDだけで置換されたβ-CD PPZのTmaxは、36.8℃に低下した(図9のA)。
(1)細胞培養方法
マウスの間葉系幹細胞(mMSC)は、Cyagen Biosciences Incから購入した。mMSCを、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Sigma-aldrich, US)及び10%ウシ胎児血清(FBS)(Welgene, KR)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco BRL, Grand Island, NY)で37℃の5%CO2及び95%空気の加湿雰囲気下で培養した。
収穫されたmMSC(passage 7, 5×105cells)を、0.1重量%の調製されたヒドロゲル10重量%に懸濁した。mMSC/ヒドロゲル混合物を24-ウェル培養プレートで細胞インサートで培養した。
Trizol(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いてRNA抽出物を調製した。サンプルをDNase(Invitrogen)で処理した後、総RNA 1 mgをcDNA合成に使用した(Superscript First-strand synthesis system, GibcoBRL, Life Technologies)。要約すると、20mLの混合物(1 RT緩衝液、1.25mMのMgCl2、5mMのDTT、2.5gのランダムヘキサマー、dATP、dCTP、dGTP、及びdTTPそれぞれ0.5mM、及び50UのSuperscript II酵素)内で逆転写反応を行った。逆転写反応後、RNAは、2UのEscherichia coli RNase Hにより分解された。2UのTakara Taq、1×PCR緩衝液、0.8mM dNTP混合物、及び100pmolの特定のプライマーを含む50mLの反応緩衝液においてPCR反応を行った。標準PCR条件は、以下の通りである:95℃で3分間、95℃で5秒間の変性、60℃で34秒間のアニーリング、及び72℃で1分間延長するサイクル、プライマーとして使用したオリゴヌクレオチドは、下記表2に記載の通りである。遺伝子発現値はβ-actinのハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。
ホスト-ゲスト相互作用に基づいて3Dニッチ幹細胞を製造するために、単に混合されるRGDの濃度を調節するシステムをデザインした。主要なintegrin結合ドメインであるRGDはfibronectin、vitronectin、fibrinogen、osteoponin、及びbone sialoproteinのようなECM蛋白質に豊富である。調製した3Dヒドロゲル幹細胞のニッチは、ゲスト分子であるAd-RGDにより調節された。MSC生存率は、いくつかの合成物質の3D人工支持体に対する最近の研究で評価され、その結果は、特定の条件内で50%以上の生存率を示した。
(1)β-CD PPZの合成
実施例1の(1)及び(2)に記載したことと同様の方法でβ-CD PPZを製造した。
実施例1の(3)に記載したことと同様の方法でAd-PEG-MeAcを製造した。
調製したAd-PEG-MeAC(M.W.1302.6Da、200mg、0.15mmol)をpH10.0に調整した水溶液に溶解した。TCEP(tris(2-carboxyethyl)phosphine, 44.0 mg, 0.15 mmol)及びTGF-β1模倣ペプチド(CESPLKRQ、960.12 Da、442.2 mg、0.46 mmol)を前記水溶液に同時に添加した。反応溶液をN2雰囲気下で10分間パージした。そして室温で2時間反応を行った。反応後、透析及び凍結乾燥により精製を行った。製造工程の模式図を図13に示す。
調製したAd-PEG-MeAc(M.W.1302.6Da、300mg、0.23mmol)をpH10.0に調整した水溶液に溶解した。TCEP(66.0mg、0.23mmol)及びN-カドヘリン模倣ペプチド(CLRAHAVDIN, 1111.29 Da, 767.8 mg)を前記水溶液に同時に添加した。反応溶液をN2雰囲気下で10分間パージした。そして室温で2時間反応を行った。反応後、透析及び凍結乾燥により精製を行った。製造工程の模式図を図13に示す。
前記調製したβ-CD PPZにAd-TGF及びAd-HAVの下記表3の割合で混合してコンジュゲートを製造した。
調製したβ-CD PPZ、Ad-HAV及びAd-TGFの構造は、1H NMR(DMSO-d6及びCDCl3を用いたBruker電位III400MHzフーリエ変換モード)を測定して評価した(図2、図14、及び図15)。
β-CD PPZとAd-ペプチドのホスト-ゲスト相互作用を検証するために、調製されたコンジュゲートヒドロゲルの同じ条件下でD2Oを用いた2D-NOESYスペクトルを水溶性状態で測定した。2D-NMRは、分子間相互作用及び/または挿入された複合体(inclusion complex)形状を観察するための強力な方法である。2D-NOESYのクロスピークは、結合された結合より空間的に近い核共鳴結合を得ることができる。ホスト-ゲスト相互作用に含まれる2D-NOESYにおけるクロスピークであるアダマンタンのHa、c、Hb(δ0.6~1.3ppm)及びβ-CD内部キャビティのH-5'(δ3.4~3.5ppm)は、図16のCで見られるように明瞭に現れた。
ホスト分子とゲスト分子の合成に応じて、β-CD PPZを組み込んだT100 H0及びT0 H100の流動性測定及び熱感応性ゾル-ゲル転移の可視化を行った。β-CD PPZにAd-TGF 100及びAd-HAV 100を挿入しても調製したコンジュゲートのヒドロゲルもゲル化特性及び体温で十分な粘度を示した(図16)。ホスト-ゲスト相互作用により調製されたβ-CD PPZ/Ad-TGF 100及びβ-CD PPZ/Ad-HAV 100のT値は、Ad-TGF及びAd-HAVの親水性PEGの保有のため、β-CD PPZ自体と比較してわずかに高い温度に移動した(図16のA)。特に、β-CD PPZ、β-CD PPZ/Ad-TGF 100、及びβ-CD PPZ/Ad-HAV 100の体温における粘度は、268.75、387.50、及び325.00pa・sであった(図16のA)。このような感温性粘度結果に基づいて、実施例2で調製されたヒドロゲルは生きている動物に適切に投与することができる。
(1)生体適合性測定方法
96ウェル組織培養プレート(SPL、Korea)に一定濃度(1×104 cells/well)のmMSC(マウスの間葉系幹細胞)及びNIH3T3(マウスの線維芽細胞)を接種した。各細胞株は、十分に溶解したβ-CD PPZ(濃度:0~20,000μg/mL)と共に24時間培養した。接種後、使用した培地を捨て、細胞をDMEM及び新鮮なPBSで1回洗浄した。新鮮な培地(200mL/ウェル)を添加した後、3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyltetrazoliumbromide(MTT)溶液(100mg/well)を細胞に添加した後、4時間37℃の加湿された5%CO2雰囲気下でインキュベートした。形成されたホルマザン結晶をDMSOで細胞を培養することにより可溶化した。マイクロプレートリーダー(Bio-Tek Instruments, USA)を使用し、570nmで溶液の吸光度を測定した。細胞生存率(%)は、[ab]実験群/[ab]対照群×100%で計算された。
動物実験に関する法律及び韓国科学技術研究院(KIST)の実験動物運営委員会(IACUC)のガイドラインに従って、あらゆる生きている動物実験が行われた。IACUCは実験を許可した(許可番号:2017-092)。Balb/cヌードマウス(4週齢、20~25g、雌性)をNara Bio INC(京畿道、韓国)から購入した。ヌードマウスをバランスのとれた酸素及び窒素中で、3%イソフルランで麻酔した。MSC/β-CD PPZ(10wt%)/ 0~100%のAd-TGF(T, adamantane-PEG1000-CESPLKRQ, 2248.70 Da)及びAd-HAV(H, adamantane-PEG1000-CLRAHAVDIN, 2399.87 Da)を31ゲージ針の注射器を使用し、背中の正中線の右側にあるマウスの皮下ポケットに注射した。各マウスは、10重量%β-CD PPZと混合した2×106細胞を含む100μLの注射を打った。全ての組織を注射後4週間後に収集し、組織検査及び遺伝子分析に使用した。
集められた全ての組織をパラフィンに挿入し、ミクロトーム(6μm厚)で切断した。組織学的評価のために、組織の切片を脱パラフィン化し、再水和し、H&E、safranin-O、Von kossa、及び免疫組織化学で染色した。免疫組織化学染色のために、切片の組織を一次抗体であるanti-aggrecan (1:500, Abcam, ab3778)とand anti-collagen II(1:500, Abcam, ab34712)で4℃で一晩中インキュベートした。3回洗浄した後、スライドをヤギ抗マウスIgG(TRICT, Abcam, ab6786)、及びヤギ抗ウサギIgG(Alexa 488, Abcam, ab150077)などの蛍光染料に接合された適切な二次抗体と共にインキュベートした。イメージは、共焦点レーザー走査顕微鏡(Zeiss)と明るいイメージ顕微鏡(Zeiss)を用いてキャプチャーした。
Trizol(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いてRNA抽出物を調製した。組織をDNase(Invitrogen)で処理した後、1 mgのRNAをcDNA合成のために使用した(Superscript First-strand synthesis system, GibcoBRL, Life Technologies)。要約すると、逆転写反応は、20mlの混合物(1RT緩衝液、1.25mM MgCl2、5mM DTT、2.5gランダムヘキサマー、各0.5mMのdATP、dCTP、dGTP、及びdTTP、及び50UのSuperscript II enzyme)で42℃で行った。逆転写反応の後、RNAは2UのEscherichia coli RNase Hにより分解された。2UのTakara Taq、1×PCR緩衝液、0.8mM dNTP混合物、及び100pmolの特定のプライマーを含む50mLの反応緩衝液中でPCR反応を行った。標準PCR条件は以下の通りである:95℃で3分間、95℃で5秒間の変性、60℃で34秒間のアニーリング、及び72℃で1分間延長するサイクル。プライマーとして使用したオリゴヌクレオチドは、下記表4に記載の通りである。遺伝子発現値はβ-actinのハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。
前記(1)に従って、MSCとNIH3T3の細胞株でMTT分析を行い、in vitro細胞毒性試験を行った。高濃度(10,000μg/mL)のβ-CD PPZポリマー溶液で各細胞株を処理したにもかかわらず、MSCとNIH3T3の細胞生存率は80%以上であった。したがって、このポリマーは、インビボ動物の次の研究に適していると考えられた。
(1)β-CD PPZ, the host moleculeの合成
実施例1の(1)及び(2)に記載したことと同様の方法でβ-CD PPZを製造した。
実施例1の(3)に記載したことと同様の方法でAd-PEG-MeAcを製造した。
1)方法1(click chemistryを用いた方法)
調製したAd-PEG-MeAC(0.09mg、0.00007mmol)をpH10.0に調整した水溶液に溶解した。TCEP(0.2mg、0.0007mmol)及びrhIL-2(1mg)を前記水溶液に同時に添加した。反応溶液をN2雰囲気下で10分間パージした。そして室温で2時間反応を行った。反応後、透析及び凍結乾燥により精製を行った。反応模式図を図26に示す。
調製したAd-PEG-MeAC(0.09mg、0.00007mmol)をEDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)(0.28 mg, 0.0015 mmol)と共に水溶性溶解した。rhIL-2(1mg)をAd-PEG-NH2+EDCの水溶性溶液に溶解した。反応溶液をN2雰囲気下で10分間パージした。そして室温で24時間反応を行った。反応後、透析及び凍結乾燥により精製を行った。反応模式図を図27に示す。
ポリアクリルアミドゲルに分子量により張られるladder、IL-2、そしてAd-IL2を、電気泳動を通じて下げた結果、IL-2に比べてAd-IL2の分子量が高いことが確認できた。
(1)実験方法
B16 melanoma cell line 5.0×105cellsの量をB6 mouseに注入した(0 day, n=5)。がん組織の大きさが100mm3以上になると、β-CD PPZ+Ad-IL2複合体とPBS単独を準備してそれぞれのマウスのがん組織に直接注射投与した。合計12日間マウス癌組織サイズを測定して平均値を算出した。
対照群であるPBS注射投与グループでは、がん組織のサイズが制御できないほど大きくなることを確認し、実験期間中にPBSグループの計5匹のうち2匹はがん組織が過度に肥大して死亡した。それに比べてβ-CD PPZ+Ad-IL2複合体を注射投与したグループでは全てのラットが生存し、がん組織の大きさも対照群に比べてかなりよく抑制されている結果が確認できた。
材料〕
ヘキサクロロシクロトリホスファゼン(Hexachlorocyclotriphosphazene、Aldrich)を55℃の真空(約0.1mmHg)の条件で昇華により精製した。ポリ(ジクロロホスファゼン)は、公知の方法により製造した(Sohn, Y. S. et al., Macromolecules 1995, 28 (22), 7566-7568(非特許文献3))。これは、ヘキサクロロシクロトリホスファゼンを5時間、250℃の塩化アルミニウム(AlCl3)の触媒下で5時間反応させて調製した。L-イソロイシンエチルエステル塩酸塩(IleOEt・HCl)は、L-イソロイシン(Aldrich)から公知の方法に従って製造した。分子量750Daのα-アミノ-ω-メトキシ-ポリ(エチレングリコール)(AMPEG)は、公知の方法に従って製造した(Loccufier, J.; Crommen et al., Die Makromolekulare Chemie, Rapid Communications 1991, 12 (3), 159-165(非特許文献4))。テトラヒドロフラン(THF)及びトリエチルアミン(TEA)(Junsei Chemical Co Ltd.)は、乾燥窒素雰囲気中のナトリウム金属/ベンゾフェノン(Acros)及び酸化バリウム(Acros)の沸点で還流することにより精製した。Aldrichから購入したβ-シクロデキストリンを追加の精製なしに使用した。モノ-6-OTs-βCD及びモノ-6-ジエチルアミノ-βCD(NH2-βCD)は公知の方法に従って合成した(Liu, Y.-Y.; Fan et al., Macromolecular Bioscience 2003, 3 (12), 715-719(非特許文献5))。アセトニトリル(ACN)、エタノールアミン(AEtOH)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、イソブチルクロロホルメート(IBCF)、及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)は、Aldrichから入手した。ジクロロメタン(DCM)は、テジョン化学会社(韓国)から純粋な品質のものを購入し、追加の精製は行わなかった。
酸ポリマーは、以下に記載のように合成された。乾燥THF(100mL)に溶解したポリ(ジクロロホスファゼン)(3.00g、0.03mmol)にTEA(16.54mL、0.12mmol)を含む乾燥THF(200mL)に懸濁したIleOEt・HCl(7.36g、0.038mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物をドライアイスで、アセトン浴で12時間撹拌した後、室温まで36時間撹拌を続けた。この混合物に、TEA(2.16mL、0.02mmol)を含有する乾燥THF(20mL)を溶解したAEtOH(0.46mL、0.008mmol)、及びTEA(4.92g、0.04mmol)を含む乾燥THF(50mL)に溶解したAMPEG750(7.57g、0.01mmol)を徐々に添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌した後、40~50℃で24時間撹拌した。ポリマー反応混合物を公知の方法に従って精製した。簡単に言えば、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した後、それをn-ヘキサンに注いで沈殿物を得、これは同じ溶媒システムで再沈殿された。ポリマー生成物を透析膜(MW12,000~14,000カットオフ)でメタノールに対して3日間透析し、4日間4℃で蒸留した。最後に、透析した溶液を凍結乾燥してAEtOHを有するポリ(有機ホスファゼン)を得た。最後に、カルボン酸末端ポリマーは、以下のような反応により得た。蒸留THF(200mL)中のAEtOH(5.84g、0.01mmol)を有するポリマー溶液を室温で窒素雰囲気下で撹拌した。このポリマー溶液に、蒸留THF(50ml)中の無水グルタル酸(3.18g、0.02mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、3.41g、0.02mmol)の各溶液を加えた。反応混合物を40℃で24時間撹拌した。撹拌後、反応混合物を濾過した後、濃縮した。ポリマー生成物をメタノールで3日間透析した後、4℃で、3日間蒸留水で透析して精製した。透析した溶液を凍結乾燥してグルタル酸を有するポリ(有機ホスファゼン)を得た。合成過程の模式図を図1に示す。
酸ポリマー(3.70g、6.77mmol)をACN(100mL)に溶解して撹拌した。次に、完全に溶解したポリマー溶液にDMAP(2.48g、20.31mmol)、EDC(3.15g、20.31mmol)、TEA(2.83mL、20.31mmol)を加えた。NH2-βCD(0.54g、10.16mmol)を脱イオン化水(10mL)に溶解した。ポリマーのカルボキシル基を活性化するために、DMAP、EDC、及びTEAを添加した30分後にNH2-βCDの脱イオン化水溶液をポリマー溶液に添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、減圧下で蒸発させてポリマーを集めた。集められたポリマー生成物をメタノールに溶解した。ポリマー生成物を透析膜(MW12,000~14,000カットオフ)で3日間メタノールに対して透析し、4℃で4日間脱イオン水で透析した後、最終透析溶液を凍結乾燥した。合成過程の模式図を図1に示す。
合成過程の模式図を図3に示す。アダマンタン酢酸(1.07g、5.5mmol)をDCMに溶解した。TEA(3.53mL、35mmol)及びDIC(2.35mL、18.6mmol)を溶液に添加した。前記溶液を室温で約30分間撹拌した後、NH2-PEG 1K-NH2(5.0g、5mmol)を加え、室温で1日間反応させた。溶媒を減圧により除去し、脱イオン水を加えて未反応のアダマンチン酢酸を沈殿させた。沈殿物を14,000rpmで20分間3回遠心分離して回収した。アダマンチン酢酸の微細な残留沈殿物を0.45μmの紙フィルターで濾過した。未精製の白色粉末の生成物を凍結乾燥により集めた。未精製の白色粉末から純粋なAd-PEG-NH2を分離するためにTLC(thin layer chromatography)を行った。TLCにおけるRf値は、DCM:MeOH=93:7の溶離液の組成により0.3であった。Rf値に基づいて溶出溶媒に溶解したAd-PEG-NH2の純粋な生成物を液体クロマトグラフィーで収集した。Ad-PEG-NH2を含む溶出溶媒は、圧力が低下した蒸発装置から除去された。Ad-PEG-NH2をD.Wに溶解した後、凍結乾燥して白色粉末(3.19g、2.65mmol)を得た。生成物を400MHzのNMR(Bruker)及びFT-IRで分析し、その結果を図4及び図5に示す。
合成過程の模式図を図3に示す。Ad-PEG-MeAc(0.3g、0.2mmol)をpH10.0に調整した水溶液に溶解した。TCEP(66mg、0.23mmol)及びCGRGDS(0.41g、0.69mmol)をAd-PEG-MeAc溶液に直ちに添加した。反応溶液を窒素雰囲気下で10分間パージした。室温で2時間反応を行い、透析及び凍結乾燥により精製を行った。形成されたAd-RGDのNMR値を図7に示す。
前記で調製したβ-CD PPZとAd-RGDを混合してコンジュゲートを製造した。調製したコンジュゲートは、β-CD PPZヒドロゲル中に存在するホスト分子の数に基づいてAd-RGD分子を0、25、50、100%の濃度で含む。Ad-RGD 100、50、25は、ゲスト分子がβ-CDポリマーのホスト分子に100%、50%、25%のホスト-ゲスト相互作用を通じて挿入されることを意味する。Ad-RGD 100、50、25に対する正確な濃度は、以下の表1に記載の通りである。
製造されたポリマーの構造を、1H NMR(Bruker avance III 400 MHzフーリエ変換モード(DMSO-d6及びCDCl3))の測定により評価した。水溶性ポリマー溶液の粘度は、Brookfield RVDV-III+粘度計において固定剪断速度0.1で5~70℃で評価した。前記測定は、0.2rpmの設定スピンドル速度と0.33℃/minの加熱速度で行った。
本願においてβ-CDとAd-RGDとの間の結合親和性に起因し、互いに異なる量で挿入されたAd-RGDを通じて十分に調節されたゲスト分子量を誘導すると仮定した。まず、β-CD PPZとβ-CD PPZ + Ad-RGDにおいて動的光散乱(DLS)測定時に互いに異なる。水溶性環境における前者の平均粒径は121.3±26.2nmであり、後者の場合は180.3±32.4nmである。Ad-RGDがβ-CD PPZに含まれることにより、β-CD PPZ+ Ad-RGDの実際の水性粒子のサイズが増加した。
PPZ酸とβ-CDのコンジュゲートとの間の粘度の変化を観察した。Acid PPZのTmax(溶液が最大粘度に達する温度)は48.8℃で体温より高かった。Acid PPZにおいて、親水性カルボン酸基が他の親水性モイエティであるOH基を有するβ-CDだけで置換されたβ-CD PPZのTmaxは、36.8℃に低下した(図9のA)。
(1)細胞培養方法
マウスの間葉系幹細胞(mMSC)は、Cyagen Biosciences Incから購入した。mMSCを、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(Sigma-aldrich, US)及び10%ウシ胎児血清(FBS)(Welgene, KR)を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco BRL, Grand Island, NY)で37℃の5%CO2及び95%空気の加湿雰囲気下で培養した。
収穫されたmMSC(passage 7, 5×105 cells)を、0.1重量%の調製されたヒドロゲル10重量%に懸濁した。mMSC/ヒドロゲル混合物を24-ウェル培養プレートで細胞インサートで培養した。
Trizol(Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いてRNA抽出物を調製した。サンプルをDNase(Invitrogen)で処理した後、総RNA 1 mgをcDNA合成に使用した(Superscript First-strand synthesis system, GibcoBRL, Life Technologies)。要約すると、20mLの混合物(1 RT緩衝液、1.25mMのMgCl2、5mMのDTT、2.5gのランダムヘキサマー、dATP、dCTP、dGTP、及びdTTPそれぞれ0.5mM、及び50UのSuperscript II酵素)内で逆転写反応を行った。逆転写反応後、RNAは、2UのEscherichia coli RNase Hにより分解された。2UのTakara Taq、1×PCR緩衝液、0.8mM dNTP混合物、及び100pmolの特定のプライマーを含む50mLの反応緩衝液においてPCR反応を行った。標準PCR条件は、以下の通りである:95℃で3分間、95℃で5秒間の変性、60℃で34秒間のアニーリング、及び72℃で1分間延長するサイクル、プライマーとして使用したオリゴヌクレオチドは、下記表2に記載の通りである。遺伝子発現値はβ-actinのハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。
ホスト-ゲスト相互作用に基づいて3Dニッチ幹細胞を製造するために、単に混合されるRGDの濃度を調節するシステムをデザインした。主要なintegrin結合ドメインであるRGDはfibronectin、vitronectin、fibrinogen、osteoponin、及びbone sialoproteinのようなECM蛋白質に豊富である。調製した3Dヒドロゲル幹細胞のニッチは、ゲスト分子であるAd-RGDにより調節された。MSC生存率は、いくつかの合成物質の3D人工支持体に対する最近の研究で評価され、その結果は、特定の条件内で50%以上の生存率を示した。
(1)β-CD PPZの合成
実施例1の(1)及び(2)に記載したことと同様の方法でβ-CD PPZを製造した。
実施例1の(3)に記載したことと同様の方法でAd-PEG-MeAcを製造した。
調製したAd-PEG-MeAC(M.W.1302.6Da、200mg、0.15mmol)をpH10.0に調整した水溶液に溶解した。TCEP(tris(2-carboxyethyl)phosphine, 44.0 mg, 0.15 mmol)及びTGF-β1模倣ペプチド(CESPLKRQ、960.12 Da、442.2 mg、0.46 mmol)を前記水溶液に同時に添加した。反応溶液をN2雰囲気下で10分間パージした。そして室温で2時間反応を行った。反応後、透析及び凍結乾燥により精製を行った。製造工程の模式図を図13に示す。
調製したAd-PEG-MeAc(M.W.1302.6Da、300mg、0.23mmol)をpH10.0に調整した水溶液に溶解した。TCEP(66.0mg、0.23mmol)及びN-カドヘリン模倣ペプチド(CLRAHAVDIN, 1111.29 Da, 767.8 mg)を前記水溶液に同時に添加した。反応溶液をN2雰囲気下で10分間パージした。そして室温で2時間反応を行った。反応後、透析及び凍結乾燥により精製を行った。製造工程の模式図を図13に示す。
前記調製したβ-CD PPZにAd-TGF及びAd-HAVの下記表3の割合で混合してコンジュゲートを製造した。
調製したβ-CD PPZ、Ad-HAV及びAd-TGFの構造は、1H NMR(DMSO-d6及びCDCl3を用いたBruker電位III400MHzフーリエ変換モード)を測定して評価した(図2、図14、及び図15)。
β-CD PPZとAd-ペプチドのホスト-ゲスト相互作用を検証するために、調製されたコンジュゲートヒドロゲルの同じ条件下でD2Oを用いた2D-NOESYスペクトルを水溶性状態で測定した。2D-NMRは、分子間相互作用及び/または挿入された複合体(inclusion complex)形状を観察するための強力な方法である。2D-NOESYのクロスピークは、結合された結合より空間的に近い核共鳴結合を得ることができる。ホスト-ゲスト相互作用に含まれる2D-NOESYにおけるクロスピークであるアダマンタンのHa、c、Hb(δ0.6~1.3ppm)及びβ-CD内部キャビティのH-5'(δ3.4~3.5ppm)は、図16のCで見られるように明瞭に現れた。
ホスト分子とゲスト分子の合成に応じて、β-CD PPZを組み込んだT100 H0及びT0 H100の流動性測定及び熱感応性ゾル-ゲル転移の可視化を行った。β-CD PPZにAd-TGF 100及びAd-HAV 100を挿入しても調製したコンジュゲートのヒドロゲルもゲル化特性及び体温で十分な粘度を示した(図16)。ホスト-ゲスト相互作用により調製されたβ-CD PPZ/Ad-TGF 100及びβ-CD PPZ/Ad-HAV 100のT値は、Ad-TGF及びAd-HAVの親水性PEGの保有のため、β-CD PPZ自体と比較してわずかに高い温度に移動した(図16のA)。特に、β-CD PPZ、β-CD PPZ/Ad-TGF 100、及びβ-CD PPZ/Ad-HAV 100の体温における粘度は、268.75、387.50、及び325.00pa・sであった(図16のA)。このような感温性粘度結果に基づいて、実施例2で調製されたヒドロゲルは生きている動物に適切に投与することができる。
(1)生体適合性測定方法
96ウェル組織培養プレート(SPL、Korea)に一定濃度(1×104 cells/well)のmMSC(マウスの間葉系幹細胞)及びNIH3T3(マウスの線維芽細胞)を接種した。各細胞株は、十分に溶解したβ-CD PPZ(濃度:0~20,000μg/mL)と共に24時間培養した。接種後、使用した培地を捨て、細胞をDMEM及び新鮮なPBSで1回洗浄した。新鮮な培地(200mL/ウェル)を添加した後、3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyltetrazoliumbromide(MTT)溶液(100mg/well)を細胞に添加した後、4時間37℃の加湿された5%CO2雰囲気下でインキュベートした。形成されたホルマザン結晶をDMSOで細胞を培養することにより可溶化した。マイクロプレートリーダー(Bio-Tek Instruments, USA)を使用し、570nmで溶液の吸光度を測定した。細胞生存率(%)は、[ab]実験群/[ab]対照群×100%で計算された。
動物実験に関する法律及び韓国科学技術研究院(KIST)の実験動物運営委員会(IACUC)のガイドラインに従って、あらゆる生きている動物実験が行われた。IACUCは実験を許可した(許可番号:2017-092)。Balb/cヌードマウス(4週齢、20~25g、雌性)をNara Bio INC(京畿道、韓国)から購入した。ヌードマウスをバランスのとれた酸素及び窒素中で、3%イソフルランで麻酔した。MSC/β-CD PPZ(10wt%)/ 0~100%のAd-TGF(T, adamantane-PEG1000-CESPLKRQ, 2248.70 Da)及びAd-HAV(H, adamantane-PEG1000-CLRAHAVDIN, 2399.87 Da)を31ゲージ針の注射器を使用し、背中の正中線の右側にあるマウスの皮下ポケットに注射した。各マウスは、10重量%β-CD PPZと混合した2×106細胞を含む100μLの注射を打った。全ての組織を注射後4週間後に収集し、組織検査及び遺伝子分析に使用した。
集められた全ての組織をパラフィンに挿入し、ミクロトーム(6μm厚)で切断した。組織学的評価のために、組織の切片を脱パラフィン化し、再水和し、H&E、safranin-O、Von kossa、及び免疫組織化学で染色した。免疫組織化学染色のために、切片の組織を一次抗体であるanti-aggrecan (1:500, Abcam, ab3778)とand anti-collagen II(1:500, Abcam, ab34712)で4℃で一晩中インキュベートした。3回洗浄した後、スライドをヤギ抗マウスIgG(TRICT, Abcam, ab6786)、及びヤギ抗ウサギIgG(Alexa 488, Abcam, ab150077)などの蛍光染料に接合された適切な二次抗体と共にインキュベートした。イメージは、共焦点レーザー走査顕微鏡(Zeiss)と明るいイメージ顕微鏡(Zeiss)を用いてキャプチャーした。
Trizol(Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いてRNA抽出物を調製した。組織をDNase(Invitrogen)で処理した後、1 mgのRNAをcDNA合成のために使用した(Superscript First-strand synthesis system, GibcoBRL, Life Technologies)。要約すると、逆転写反応は、20mlの混合物(1RT緩衝液、1.25mM MgCl2、5mM DTT、2.5gランダムヘキサマー、各0.5mMのdATP、dCTP、dGTP、及びdTTP、及び50UのSuperscript II enzyme)で42℃で行った。逆転写反応の後、RNAは2UのEscherichia coli RNase Hにより分解された。2UのTakara Taq、1×PCR緩衝液、0.8mM dNTP混合物、及び100pmolの特定のプライマーを含む50mLの反応緩衝液中でPCR反応を行った。標準PCR条件は以下の通りである:95℃で3分間、95℃で5秒間の変性、60℃で34秒間のアニーリング、及び72℃で1分間延長するサイクル。プライマーとして使用したオリゴヌクレオチドは、下記表4に記載の通りである。遺伝子発現値はβ-actinのハウスキーピング遺伝子に対して正規化した。
前記(1)に従って、MSCとNIH3T3の細胞株でMTT分析を行い、in vitro細胞毒性試験を行った。高濃度(10,000μg/mL)のβ-CD PPZポリマー溶液で各細胞株を処理したにもかかわらず、MSCとNIH3T3の細胞生存率は80%以上であった。したがって、このポリマーは、インビボ動物の次の研究に適していると考えられた。
(1)β-CD PPZ, the host moleculeの合成
実施例1の(1)及び(2)に記載したことと同様の方法でβ-CD PPZを製造した。
実施例1の(3)に記載したことと同様の方法でAd-PEG-MeAcを製造した。
1)方法1(click chemistryを用いた方法)
調製したAd-PEG-MeAC(0.09mg、0.00007mmol)をpH10.0に調整した水溶液に溶解した。TCEP(0.2mg、0.0007mmol)及びrhIL-2(1mg)を前記水溶液に同時に添加した。反応溶液をN2雰囲気下で10分間パージした。そして室温で2時間反応を行った。反応後、透析及び凍結乾燥により精製を行った。反応模式図を図26に示す。
調製したAd-PEG-MeAC(0.09mg、0.00007mmol)をEDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)(0.28 mg, 0.0015 mmol)と共に水溶性溶解した。rhIL-2(1mg)をAd-PEG-NH2+EDCの水溶性溶液に溶解した。反応溶液をN2雰囲気下で10分間パージした。そして室温で24時間反応を行った。反応後、透析及び凍結乾燥により精製を行った。反応模式図を図27に示す。
ポリアクリルアミドゲルに分子量により張られるladder、IL-2、そしてAd-IL2を、電気泳動を通じて下げた結果、IL-2に比べてAd-IL2の分子量が高いことが確認できた。
(1)実験方法
B16 melanoma cell line 5.0×105 cellsの量をB6 mouseに注入した(0 day, n=5)。がん組織の大きさが100mm3以上になると、β-CD PPZ+Ad-IL2複合体とPBS単独を準備してそれぞれのマウスのがん組織に直接注射投与した。合計12日間マウス癌組織サイズを測定して平均値を算出した。
対照群であるPBS注射投与グループでは、がん組織のサイズが制御できないほど大きくなることを確認し、実験期間中にPBSグループの計5匹のうち2匹はがん組織が過度に肥大して死亡した。それに比べてβ-CD PPZ+Ad-IL2複合体を注射投与したグループでは全てのラットが生存し、がん組織の大きさも対照群に比べてかなりよく抑制されている結果が確認できた。
Claims (18)
- 複数の疎水性アミノ酸、親水性高分子、及びホスト分子としてベータ-シクロデキストリン(β-cyclodextrin; β-CD)が置換された感温性ポリホスファゼン;及び
ゲスト分子として、アダマンチン(adamantine)、アゾベンゼン(azobenzene)、コレステロール(cholesterol)、tert-ブチル(tert-butyl)、シクロヘキシルエステル(cyclohexyl ester)、及びナフチル(naphthyl)からなる群から選択される一つ以上の分子が直接またはリンカーを介して連結された生理活性物質を含む、ヒドロゲル複合体であって、
前記ベータ-シクロデキストリンにゲスト分子がホスト-ゲスト相互作用(host-guest interaction)により包接(inclusion)され、全体または一部のベータ-シクロデキストリンでコンジュゲートを形成する、ヒドロゲル包接複合体。 - 前記感温性ポリホスファゼンは、複数の疎水性アミノ酸、親水性高分子、及びベータ-シクロデキストリンを(55~80):(5~25):(5~20)のモル比で含む、請求項1に記載のヒドロゲル包接複合体。
- 前記生理活性物質は、タンパク質、ペプチド、ワクチン、遺伝子、ホルモン、抗がん剤、新生血管抑制剤、糖類、ポリオール類、糖含有ポリオール類、ポリマー含有ポリオール類、糖含有アミノ酸及び糖含有イオン類からなる群から選択されるいずれか一つ以上である、請求項1に記載のヒドロゲル包接複合体。
- 前記タンパク質は、エキセンジン-4(exendin-4)、エリスロポエチン(erythropoietin、EPO)、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、インターフェロン-ガンマ、成長ホルモン(ヒト、豚、牛など)、成長ホルモン放出因子(growth hormone releasing factor)、神経成長因子(nerve growth factor、NGF)、G-CSF(granulocyte-colony stimulating factor)、GM-CSF(granulocyte macrophage-colony stimulating factor)、M-CSF(macrophage-colony stimulating factor)、血液凝固因子(blood clotting factor)、インスリン、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン(adrenocorticotropic hormone)、線維芽細胞成長因子(fibroblast growth factor, FGF)、表皮成長因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板由来成長因子(platelet-derived growth factor, PDGF), インスリン様成長因子(insulin-like growth factor, IGF)、血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、変換成長因子(transforming growth factor-beta, TGF- β)、神経成長因子(nerve growth factor)、脳神経成長因子(brain-derived neurotrophic factor、BDNF)、ニューロトロフィン-3(neurotrophin-3、NT-3)、ニューロトロフィン-4/5(neurotrophin- 4/5)、プロラクチン、ルリベリン(luliberin)、黄体形成ホルモン放出ホルモン(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH)、LHRHアゴニスト(agonists)、LHRHアンタゴニスト(antagonists)、成長ホルモン放出抑制因子(somatostatin)、グルカゴン、インターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-11(IL-11)、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロン(urogastrone)、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン(enkephalins)、エンドルフィン(endorphins)、アンジオテンシン(angiotensins)、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(thyrotropin releasing hormone、TRH)、腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor, TNF)、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand, TRAIL)、ヘパリン分解酵素(heparinase)、骨形成タンパク質(bone morphogenic protein、BMP)、hANP(human atrial natriuretic peptide)、グルカゴン様ペプチド(glucagon-like peptide、GLP-1)、レニン(renin)、ブラジキニン(0bradykinin)、バシトラシン(bacitracins)、ポリミキシン(polymyxins)、コリスチン(colistins)、チロシジン(tyrocidine)、グラミシジン(gramicidins)、シクロスポリン(cyclosporins)、ニューロテンシン(neurotensin)、タキキニン(tachykinin)、ニューロペプチドY(neuropeptide Y, NPY)、ペプチドYY(peptide YY, PYY)、血管作動性腸管ポリペプチド(vasoactive intestinal polypeptide. VIP)及び下垂体アデニル酸シクラーゼ活性ポリペプチド(pituitray adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP)からなる群から選択される、請求項3に記載のヒドロゲル包接複合体。
- 前記ペプチドは、コラーゲン1由来のGFOGER及びDGEA; laminin由来のYIGSR, SIKVAV, IKVAV, IKLLI, LRGDN,及びSINNNR; laminin γ1由来のLRE, PDGSR, GTFALRGDNGQ, CFALRGDNP, NPWHSIYITRFG, TWYKIAFQRNRK, KAFDITYVRLKF,及びLGTIPG; Fibronectin由来のGRGDS, PKRGDL, NGRAHA, GACRGDCLGA (cyclic), IDAPS, REDV, PHSRN, KQAGDV, LDV, WQPPRARI, SPPRRARV, LIGRKK, IWKHKGRDVILKKDVRFYC, KLDAPT,及びPRARI; Vitronectin由来のCKKQRFRHRNRKG; Osteopotin由来のKRSR, FHRRIKA, CGGNGEPRGDTYRAY, SVVYGLR,及びELVTDFPTDLPAT; Elastin由来のVPGIG及びVGVAPG; Collagen 4由来のMNYYSNS及びCNYYSNS; Thrombospondin由来のCSVTCG, GRGDAC, FQGVLQNVRFVF, AELDVP,及びVALDEP; Nidogen-1由来のGFRGDGQ及びSIGFRGDGQTC; N-cadherin由来のHAV;及びTGF-β1由来のFLPASGL, PWPLPYL, WGLLDLT, PAERLRS, RNLDGWS, NLSSSWI, TLPSNTH, MSAFPFL, SRLGQYI, PFGPLPP, TIASTLH, PRAPADV,及びESPLKRQからなる群から選択される、請求項3に記載のヒドロゲル包接複合体。
- 前記ゲスト分子と生理活性物質は、分子量200~5,000Daのポリエチレングリコール(polyethylene glycol; PEG)、ポリエーテルイミド(polyetherimide; PEI)、ポリプロピレングリコール(polypropylene glycol; PPG)、またはポリグリシン(polyglycine), (polyhistidine)及びポリ(RADA)からなる群から選択されるポリペプチドであるリンカー(linker)を介して連結される、請求項1に記載のヒドロゲル包接複合体。
- 複数の疎水性アミノ酸、親水性高分子、及びベータ-シクロデキストリンが置換された感温性ポリホスファゼン;及び
ゲスト分子として、アダマンチン、アゾベンゼン、コレステロール、tert-ブチル、シクロヘキシルエステル、及びナフチルからなる群から選択される一つ以上の分子が直接またはリンカーを介して連結された幹細胞-分化調節因子;を有効成分として含む幹細胞分化調節用ヒドロゲル組成物。 - ベータ-シクロデキストリンにゲスト分子がホスト-ゲスト相互作用により包接されてコンジュゲートを形成することにより複合体を形成する、請求項7に記載の幹細胞分化調節用ヒドロゲル組成物。
- 複数の疎水性アミノ酸、親水性高分子、及びベータ-シクロデキストリンが置換された感温性ポリホスファゼン;及びゲスト分子として、アダマンチン、アゾベンゼン、コレステロール、tert-ブチル、シクロヘキシルエステル、及びナフチルからなる群から選択される一つ以上の分子が直接またはリンカーを介して連結された幹細胞-分化調節因子;は独立的に提供されるか、またはベータ-シクロデキストリンにゲスト分子がホスト-ゲスト相互作用により包接されてコンジュゲートを形成することにより形成された複合体の形態で提供される、請求項7に記載の幹細胞分化調節用ヒドロゲル組成物。
- 幹細胞-分化調節因子の種類、比率、及びその両方を調節することにより幹細胞が特定の状態に分化するように調節する、請求項7に記載の幹細胞分化調節用ヒドロゲル組成物。
- 前記幹細胞-分化調節因子は、RGD(arginine-lysine-aspartic acid)を含むペプチドである、請求項7に記載の幹細胞分化調節用ヒドロゲル組成物。
- 前記幹細胞-分化調節因子は、CESPLKRQを含むペプチド及びCLRAHAVDINを含むペプチドである、請求項7に記載の幹細胞分化調節用ヒドロゲル組成物。
- 複数の疎水性アミノ酸、親水性高分子、及びベータ-シクロデキストリンが置換された感温性ポリホスファゼン;及びゲスト分子として、アダマンチン、アゾベンゼン、コレステロール、tert-ブチル、シクロヘキシルエステル、及びナフチルからなる群から選択される一つ以上の分子が直接またはリンカーを介して連結された幹細胞-分化調節因子;を有効成分として含むヒドロゲル組成物を損傷した組織部位に注入する段階を含む、組織再生方法。
- 前記ヒドロゲル組成物は幹細胞をさらに含む、請求項13に記載の組織再生方法。
- 前記ヒドロゲル組成物を注射して注入する、請求項13に記載の組織再生方法。
- 複数の疎水性アミノ酸、親水性高分子、及びベータ-シクロデキストリンが置換された感温性ポリホスファゼン;及び
ゲスト分子として、アダマンチン、アゾベンゼン、コレステロール、tert-ブチル、シクロヘキシルエステル、及びナフチルからなる群から選択される一つ以上の分子が直接またはリンカーを介して連結されたIL-2;を有効成分として含む、癌細胞増殖または転移抑制用ヒドロゲル組成物。 - 複数の疎水性アミノ酸、親水性高分子、及びベータ-シクロデキストリンが置換された感温性ポリホスファゼン。
- 前記ベータ-シクロデキストリンは、C1-6アルキレンジアミン、ポリ(C1-6アルキレンジアミン)、n-アミノ-n-オキソアルカン酸(ここで、nは2~6の整数)、チオール、カルボキシレート、C2-6ヒドロキシアルキルm-アミノ-m-オキソアルカン酸(このとき、mは2~6の整数)、シアノ-アミノ-C1-4アルキルチオ-C1-6アルカンをリンカーでその6番炭素上のヒドロキシル基を介してポリホスファゼン主鎖に結合した、請求項17に記載の感温性ポリホスファゼン。
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