JP2022533457A - Tigitおよびpd-1/tigit結合分子 - Google Patents
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Abstract
Description
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3を含むHCVRと、を含む軽鎖と、を含む、ヒトTIGIT(配列番号31)、またはTIGIT細胞外ドメイン、例えば、配列番号32に結合する抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む軽鎖と、を含む、使用を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む使用を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む使用を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体(本明細書では抗体Aと呼ばれる)を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含むプロセスを提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含むプロセスを提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、プロセスを提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、方法を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む、第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む、第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体と、
許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
a)配列番号1のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号2のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号3のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第1の重鎖と、
b)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号5のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号6のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第1の軽鎖と、
c)配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR1と、配列番号8のアミノ酸配列を有するHCDR2と、配列番号9のアミノ酸配列を有するHCDR3と、を含む第2の重鎖と、
d)配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR1と、配列番号11のアミノ酸配列を有するLCDR2と、配列番号12のアミノ酸配列を有するLCDR3と、を含む第2の軽鎖と、を含む、使用を提供する。
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体の使用を提供する。
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体の使用を提供する。
本発明の抗体は、本質的に以下のように発現され、精製され得る。最適な所定の重鎖:軽鎖ベクター比率を使用して抗体を分泌するための発現系、または重鎖および軽鎖の両方をコードする単一のベクター系で、HEK293またはCHOなどの適切な宿主細胞を、一過的にまたは安定的にトランスフェクトする。本発明の抗体Aは、配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖、配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖、配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖、および配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖をコードする1つ以上のDNA分子を使用して抗体を分泌するための発現系で一過的にまたは安定的にトランスフェクトされ得る。
Biacore(登録商標)T200(GE Healthcare、Piscataway,NJ)を使用して、37℃での表面プラズモン共鳴により、可溶性ヒトPD-1細胞外ドメイン(ECD)(Sino Biologicals、カタログ番号10377-H08H)およびヒトTIGIT-ECDへの抗体Aの結合速度および親和性を測定する。サンプルを、HBS-EP+(10mMのHEPES、150mMのNaCl、0.05%Tween-20、pH7.6)泳動用緩衝液(Teknova カタログ番号H8022)で希釈する。Protein A CM5 Sシリーズセンサーチップ(GE Healthcare、カタログ番号29127555)をGE Healthcareから購入した。
ヒトPD-L1へのヒトPD-1結合によって媒介される活性に拮抗する抗体Aの能力を、NFAT-Lucレポーターアッセイを使用して試験する。簡潔には、ヒトPD-L1および人工細胞表面T細胞受容体(TCR)活性化因子を発現するCHO-K1細胞(Promega CS187108、PD-1/PD-L1遮断アッセイ系の一部、伝搬モデルCS187109)を、抗原提示細胞として使用する。ヒトTIGITを、ヒトPD-1およびNFAT-Luc2レポーターを発現するジャーカット細胞(GloResponse NFAT-luc2/PD-1ジャーカット、Promega CS187102、PD-1/PD-L1遮断アッセイ系の一部、伝搬モデルCS187109)へのレトロウイルス移入によって導入する。CHO-K1+PD-L1+PVR+TCR活性化因子細胞(7~9継代)をトリプシンで剥離し、100ulの成長培地中、白色不透明の96ウェル組織培養プレート(Costar 35-3296)に40,000細胞/ウェルで播種する。CHO-K1+PD-L1+TCR活性化因子成長培地は、10%限定FBS(HyClone SH30070.03)を有するハムのF-12培地(Corning Cellgro 10-080-CV)、200μg/mlのハイグロマイシンB(Thermo Fisher10687-010)、および250μg/mlのG418(Geneticin、Corning30-234-CI)からなる。細胞を、37℃、5%CO2、および95% RHで一晩成長させる。翌日、表3に示される抗体を、2mMのL-グルタミンを有するRPMI1640および2%限定FBS(HyClone SH30070.03)を有する10mMのHEPES(Gibco 22400)中、2倍の作業濃度で調製する。
ヒトPD-1およびTIGITの両方が、活性化された腫瘍浸潤リンパ球中で発現または共発現される。ヒトTIGIT媒介性活性に拮抗する抗体Aの能力は、ヒトPD-1(9,000 PD-1受容体/細胞)およびヒトTIGIT(5,500 TIGIT受容体/細胞)を共発現するように設計されたジャーカットNFAT-Lucレポーターアッセイで試験される。簡潔には、表4に示される抗体を、ジャーカット+ヒトTIGIT+ヒトPD-1+NFAT-Luc細胞と6時間インキュベートする。Bio-Gloルシフェラーゼ基質を添加し、インキュベーションの最後に発光を読み取る。データ(誘導倍率=RLU処理/RLU培地単独対照)を、1処理当たり3連のウェルの平均として表4に表す。
PD-1およびTIGIT受容体を、それぞれ、ProlinkおよびEnzyme Activatorで標識し、293細胞で共発現する。抗体AがヒトPD-1およびヒトTIGIT受容体に結合すると、それらの受容体が近接し、基質を加水分解して化学発光シグナルを生成する活性β-ガラクトシダーゼ酵素の再構成を可能にする。
抗体AのヒトPD-1遮断機能をヒトアロMLRアッセイで調べる。ヒトPBMCを、凍結(AllCells)または血漿交換に供した新鮮な全血(Indiana Blood Center)から取得し、Ficoll-Paque PLUS(GE Healthcare)密度勾配で分離する。CD14+単球を、Human Monocyte Isolation Kit IIまたはCD14 Microbeads(Miltenyi Biotec)およびAutoMACS Pro分離機(Miltenyi Biotec)を使用して単離する。1,000IU/mLのhGM-CSF(R&D、215-GM-050、またはSanofi、Leukine、サルグラモスチム、NDC0024-5843-01)および500IU/mLのhIL-4(R&D、204-IL-050、または別の供給源)の存在下、10%FBSを含有する完全RPMI-1640培地中で単球を2日間(表6)培養することによって、未熟樹状細胞(DC)を生成する。CD4+T細胞を、ヒトCD4+T細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を使用して、異なる健康なドナー(AllCellsまたはIndiana Blood Center)の新鮮なヒトPBMCから精製する。次いで、異なるドナー由来の2つのタイプの細胞を、1ウェル当たり5×104~1×105個のCD4+T細胞および5×103個の未熟DCを含有する完全AIM-V培地(Thermo Fisher Scientific)中、96ウェルV底プレート内で混合する。表6に示される抗体を段階希釈し、100uL/ウェルで三連でプレートに添加する。プレートを5%CO2中37℃で4日間インキュベートする。上清を回収し、製造元の指示に従ってヒトIFN-γ ELISA(R&D Systems、SIF50、またはDY285)に供する。抗体を、9つの異なるドナー対にわたって試験する。EC50値を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software)によって、3つのT:DCドナー対からのデータを使用して算出する。
破傷風トキソイドレスポンダー由来の凍結PBMCを温かい完全AIM-V培地で解凍し、24時間静置する。静置後、細胞を30ミクロンのフィルターに通して、大きい破片および凝集体を取り除く。細胞を計数し、完全AIM-V培地中2.5×106細胞/mLに再懸濁し、200μLのU底96ウェルプレート中に5×105細胞/ウェルで播種する。表7に示される抗体を20ug/mlで添加し、1:3に段階希釈する。細胞を4ng/mLの破傷風トキソイドで刺激し、37℃で48時間インキュベートする。次いで、上清中のIFNγレベルをMSDキット(Mesoscale Discovery)で定量化する。
0日目に、10×106個のHCC827細胞を0.2mLのマトリゲル溶液中に再懸濁し、ヒトT細胞を移植した雌NOD/SCIDガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)の右側腹部に皮下移植する。40日目に、マウスをn=8で無作為化し、処理群毎に週1回10mg/kgで4週間にわたって腹腔内(ip)投与する。処理群には、対照IgG、抗体A、抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA、抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN、および抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA+抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN抗体が含まれる。抗体Aも1mg/kgおよび3mg/kgで4週間にわたって毎週投与する。体重および腫瘍体積を週に2回測定する。腫瘍体積(mm3)をπ/6×長さ×幅2によって算出し、T/C%を幾何平均値の100×ΔT/ΔC(ΔT>0の場合)によって算出する。統計分析を、SASソフトウェアの手順を使用して実施する。
0日目に、10×106個のHCC827を、CD34+造血幹細胞を移植した雌NOD/SCIDガンマ(NSG)マウス(Jackson Laboratories)の右側腹部に皮下移植する。21日目に、マウスを1群当たりn=8で無作為化し、処理群毎に週1回10mg/kgで4週間にわたって腹腔内(ip)投与する。処理群には、対照IgG、抗体A、抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA、抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN、および抗ヒトPD-1-hIgG4-PAA+抗ヒトTIGIT-hIgG1-EN抗体が含まれる。体重および腫瘍体積を週に2回測定する。腫瘍体積(mm3)をπ/6×長さ×幅2によって算出し、T/C%を幾何平均値の100×ΔT/ΔC(ΔT>0の場合)によって算出する。統計分析を、SASソフトウェアのMIXED手順を使用して実施する。
配列番号1(TIGIT HCDR1アミノ酸配列)
AASGFDFSSYGVP
配列番号2(TIGIT HCDR2アミノ酸配列)
YIDPIFGPTYYADEVKG
配列番号3(TIGIT HCDR3アミノ酸配列)
ARDYSYGYAYALDI
配列番号4(TIGIT LCDR1アミノ酸配列)
QASQRISPYLA
配列番号5(TIGIT LCDR2アミノ酸配列)
SRASKLAS
配列番号6(TIGIT LCDR3アミノ酸配列)
QSYYVHTSSGYA
配列番号7(PD-1 HCDR1アミノ酸配列)
KASGGTFSSYAIS
配列番号8(PD-1 HCDR2アミノ酸配列)
LIIPSFDTAGYAQKFQG
配列番号9(PD-1 HCDR3アミノ酸配列)
ARAEHSSTGTFDY
配列番号10(PD-1 LCDR1アミノ酸配列)
RASQGISSWLA
配列番号11(PD-1 LCDR2アミノ酸配列)
SAASSLQS
配列番号12(PD-1 LCDR3アミノ酸配列)
QQANHLPFT
配列番号13(TIGIT HCVRアミノ酸配列)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSSYGVPWVRKAPGKGLEWVGYIDPIFGPTYYADEVKGRFTISADDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDYSYGYAYALDIWGQGTLVTVSS
配列番号14(TIGIT LCVRアミノ酸配列)
RIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCQASQRISPYLAWYLDKPGQPPQLLISRASKLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQSYYVHTSSGYAFGGGTKVEIK
配列番号15(TIGIT HCCRアミノ酸配列)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVADYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDERVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号16(TIGIT LCCRアミノ酸配列)
RTVAAPSVFIFPPSDKQLKSGTARVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号17(PD-1 HCVRアミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRYAPGQGLEWMGLIIPSFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGRGTLVTVSS
配列番号18(PD-1 LCVRアミノ酸配列)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQRKPGDAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIK
配列番号19(PD-1 HCCRアミノ酸配列)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号20(PD-1 LCCRアミノ酸配列)
GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCYISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAWSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
配列番号21(TIGIT HCアミノ酸配列)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSSYGVPWVRKAPGKGLEWVGYIDPIFGPTYYADEVKGRFTISADDSKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDYSYGYAYALDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVADYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDERVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRGDMTKNQVQLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLASKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号22(TIGIT LCアミノ酸)
RIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCQASQRISPYLAWYLDKPGQPPQLLISRASKLASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCQSYYVHTSSGYAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDKQLKSGTARVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号23(PD-1 HCアミノ酸配列)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRYAPGQGLEWMGLIIPSFDTAGYAQKFQGRVAITVDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAEHSSTGTFDYWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVATGPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALAAPIEKTISKAKGQPREPQVSTLPPSREEMTKNQVSLMCLVYGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSVLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号24(PD-1 LCアミノ酸配列)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQRKPGDAPKLLISAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANHLPFTFGGGTKVEIKGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCYISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAAWSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTEC
配列番号25(TIGIT HC DNA配列)
ATGGAGACGGACACTCTGCTCCTGTGGGTGCTCCTGCTTTGGGTACCGGGTTCAACGGGAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGAGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCTGCTTCTGGATTCGACTTCAGTAGTTATGGAGTGCCCTGGGTCCGCAAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTGGCTACATTGATCCTATTTTTGGTCCCACATACTACGCAGACGAGGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCAGCTGATGATTCAAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAAAACCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGACTATAGTTATGGTTATGCTTATGCTCTCGACATCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCGCCGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACGAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCGCCGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGGGGACATGACCAAGAACCAAGTCCAGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCGCTTCCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号26(TIGIT LC DNA配列)
ATGGAAACTGACACCCTGCTGCTCTGGGTACTGCTCCTTTGGGTTCCTGGGAGCACAGGCCGGATTGTGATGACCCAGACTCCACTCTCTCTGTCCGTCACCCCTGGACAGCCGGCCTCCATCTCCTGCCAGGCCAGTCAGAGAATTAGTCCCTACTTAGCCTGGTACCTGGACAAGCCAGGCCAGCCTCCACAGCTCCTGATCTCCCGGGCATCCAAACTGGCATCTGGAGTGCCAGATAGGTTCAGTGGCAGCGGGTCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCCGGGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCCAAAGTTATTATGTTCACACTAGTAGTGGTTATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATAAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCAGAGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACTCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
配列番号27(PD-1 HC DNA配列)
ATGGAAACCGATACGCTCCTGCTGTGGGTTCTCCTCTTGTGGGTCCCCGGCTCTACCGGGCAGGTCCAGCTCGTGCAGAGTGGCGCCGAGGTCAAAAAACCCGGTTCAAGCGTGAAGGTGTCTTGTAAAGCATCTGGAGGAACCTTTAGTTCCTACGCCATTAGTTGGGTGAGGTACGCTCCCGGCCAGGGCTTGGAATGGATGGGTTTGATTATTCCCAGCTTTGATACAGCTGGATACGCGCAGAAGTTCCAGGGACGCGTGGCCATCACCGTGGATGAAAGCACTTCAACTGCCTACATGGAACTGTCATCCTTGAGAAGCGAGGATACTGCTGTTTACTACTGCGCTAGGGCAGAGCACTCCTCCACCGGGACCTTCGACTATTGGGGTCGAGGTACTCTCGTGACCGTGAGCAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGGCCACCGGCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCAGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAAGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCGCCGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTCCACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAAGTCAGCCTGATGTGCCTGGTCTATGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCCGTGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGCAAA
配列番号28(PD-1 LC DNA配列)
ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTACTGCTGCTCTGGGTTCCAGGATCCACTGGTGACATCCAGATGACACAGTCACCTTCAAGCGTCTCCGCCTCCGTGGGAGACAGGGTTACTATTACATGTAGGGCCAGCCAGGGGATCTCTTCATGGCTGGCGTGGTACCAACGGAAGCCAGGCGACGCCCCCAAGCTCCTTATCTCCGCTGCCTCCTCTCTGCAGTCCGGAGTTCCCTCCCGCTTCAGCGGTAGCGGGTCAGGCACTGACTTCACCCTTACAATCTCTTCTCTGCAACCTGAGGACTTCGCCACATATTATTGCCAGCAGGCAAACCATTTGCCATTTACTTTTGGCGGAGGTACTAAGGTTGAGATTAAAGGCCAGCCTAAAGCTGCCCCTAGCGTTACCCTTTTCCCACCGAGCTCCGAGGAGCTGCAGGCCAATAAAGCAACCTTGGTCTGCTACATATCAGATTTTTACCCTGGCGCCGTGACCGTAGCATGGAAAGCTGATTCATCCCCTGTGAAGGCCGGTGTTGAAACTACAACCCCTTCCAAACAATCTAACAATAAATACGCGGCATGGTCCTACCTGTCCTTGACACCCGAGCAGTGGAAATCTCACAGATCTTACAGCTGCCAGGTCACCCACGAGGGGAGCACTGTGGAGAAGACCGTCGCGCCCACTGAGTGC
配列番号29(ヒトPD-1アミノ酸配列)
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL
配列番号30(ヒトPD-1 ECD-Hisアミノ酸配列)
LDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQHHHHHH
配列番号31(ヒトTIGITアミノ酸配列)
MRWCLLLIWAQGLRQAPLASGMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPLLGAMAATLVVICTAVIVVVALTRKKKALRIHSVEGDLRRKSAGQEEWSPSAPSPPGSCVQAEAAPAGLCGEQRGEDCAELHDYFNVLSYRSLGNCSFFTETG
配列番号32(ヒトTIGIT ECD-Hisアミノ酸配列)
HHHHHHGGGGSMMTGTIETTGNISAEKGGSIILQCHLSSTTAQVTQVNWEQQDQLLAICNADLGWHISPSFKDRVAPGPGLGLTLQSLTVNDTGEYFCIYHTYPDGTYTGRIFLEVLESSVAEHGARFQIPGGGGSHHHHHH
Claims (44)
- 配列番号1~6のアミノ酸配列を含む、ヒトTIGIT(配列番号31)に結合する、ポリペプチド分子。
- 配列番号7~12のアミノ酸配列をさらに含み、前記ポリペプチド分子がヒトPD-1(配列番号29)にも結合する、請求項1に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、scFv分子である、請求項1または2に記載のポリペプチド分子。
- 前記scFv分子が、多特異性scFv分子である、請求項3に記載のポリペプチド分子。
- 前記多特異性scFv分子が、二重特異性scFv分子である、請求項4に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、抗体、またはそのTIGIT結合フラグメントである、請求項1に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、抗体である、請求項6に記載のポリペプチド分子。
- 前記抗体が、単一特異性抗体である、請求項7に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、多特異性抗体である、請求項7に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、二重特異性抗体である、請求項9に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、配列番号13のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む、抗体、またはそのTIGIT結合フラグメントである、請求項6~10のいずれか一項に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、配列番号21のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、請求項6~11のいずれか一項に記載のポリペプチド分子。
- 前記抗体またはそのTIGIT結合フラグメントが、ヒトPD-1(配列番号29)にも結合し、配列番号7~12のアミノ酸配列をさらに含む、請求項6~12のいずれか一項に記載のポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、
a)配列番号13のアミノ酸配列を有する第1の重鎖可変領域と、
b)配列番号14のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖可変領域と、
c)配列番号17のアミノ酸配列を有する第2の重鎖可変領域と、
d)配列番号18のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖可変領域と、を含む、抗体、またはそのヒトTIGITおよびヒトPD-1結合フラグメントである、請求項13に記載のポリペプチド分子。 - 前記ポリペプチド分子が、
a)配列番号21のアミノ酸配列を有する第1の重鎖と、
b)配列番号22のアミノ酸配列を有する第1の軽鎖と、
c)配列番号23のアミノ酸配列を有する第2の重鎖と、
d)配列番号24のアミノ酸配列を有する第2の軽鎖と、を含む、抗体である、請求項14に記載のポリペプチド分子。 - 請求項1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド分子を発現することができる、哺乳動物細胞。
- 配列番号21、配列番号22、配列番号23、および配列番号24のアミノ酸配列のうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチドを含む、DNA分子。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号25、配列番号26、配列番号27、および配列番号28のDNA配列のうちの1つ以上を含む、請求項17に記載のDNA分子。
- 請求項17または18に記載のDNA分子を含む、哺乳動物細胞。
- 抗体を産生するためのプロセスであって、請求項16または18に記載の哺乳動物細胞を培養することと、前記ポリペプチド分子を回収することと、を含む、プロセス。
- 請求項20に記載の方法によって産生される、ポリペプチド分子。
- 請求項1~15または21のいずれか一項に記載のポリペプチド分子と、許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- 固形腫瘍がんを治療する方法であって、その治療を必要とするヒト患者に、有効量の請求項1~15または21のいずれか一項に記載のポリペプチド分子を投与することを含む、方法。
- 前記固形腫瘍がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、請求項23に記載の方法。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項24に記載の方法。
- 前記肺がんが、小細胞肺がんである、請求項24に記載の方法。
- 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項24に記載の方法。
- 前記ポリペプチド分子が、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項23~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチド分子が、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項23~28のいずれか一項に記載の方法。
- 療法に使用するための、請求項1~15または21のいずれか一項に記載のポリペプチド分子。
- 固形腫瘍がんの治療に使用するための、請求項30に記載のポリペプチド分子。
- 前記固形腫瘍がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、請求項31に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項32に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記肺がんが、小細胞肺がんである、請求項32に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項32に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項30~35のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 前記ポリペプチド分子が、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項30~36のいずれか一項に記載の使用のためのポリペプチド分子。
- 固形腫瘍がんを治療するための医薬品の製造における、請求項1~16または21のいずれか一項に記載のポリペプチド分子の使用。
- 前記がんが、肺がん、乳がん、頭頸部がん、黒色腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または肝細胞がんである、請求項38に記載のポリペプチド分子の使用。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項39に記載の使用。
- 前記肺がんが、小細胞肺がんである、請求項39に記載の使用。
- 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項39に記載の使用。
- 前記ポリペプチド分子が、電離放射線との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項38~42のいずれか一項に記載の使用。
- 前記ポリペプチド分子が、1つ以上の化学療法剤との同時の、別個の、または連続的な組み合わせで投与される、請求項38~43のいずれか一項に記載の使用。
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