KR20220004120A - Tigit 및 pd-1/tigit-결합 분자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 TIGIT에 결합하는 폴리펩티드 분자, 및 인간 PD-1 및 인간 TIGIT에 결합하는 폴리펩티드 분자에 관한 것이고, 이는 단독으로 및 화학요법 및/또는 이온화 방사선과 조합하여 고형 종양을 치료하는 데 유용하다.
Description
본 발명은 의약 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 인간 TIGIT를 길항시키거나, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1, 둘 모두를 길항시키는 신규한 폴리펩티드 분자, 상기 폴리펩티드 분자를 포함하는 조성물, 및 고형 종양 치료를 위해 단독으로 또는 화학요법 및 다른 암 치료제와 조합하여 상기 폴리펩티드 분자를 사용하는 방법에 관한 것이다.
면역 체크포인트는 적응 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 하는, 다중 공동 억제 및 공동 자극 수용체를 비롯한, 면역 세포 (예컨대, T 세포 & 수지상 세포)에서 발현되는 막 단백질 군이다. 체크포인트로는 인간 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 (PD-1) (NCBI NP_005009.2) 및 Ig 및 ITIM 도메인을 포함하는 인간 T 세포 면역수용체 (TIGIT) (NCBI NP_776160.2)를 포함한다.
PD-1과 그의 리간드인 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 및 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 2 (PD-L2) 사이의 상호작용은 종양 미세환경에서 발생하는 종양 면역 회피 및 면역억제에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 억제 신호를 제공한다. 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체를 사용한 PD-1 억제 신호전달 차단이 임상적으로 검증되었고, 특정 암 치료에 대한 상당한 임상적 발전을 가져왔지만, 반응하지 않거나, 재발하거나, PD-1 또는 PD-L1 항체 치료(들)에 대한 저항성을 획득하거나, 또는 다르게는 치료에 대해 불내성인 환자가 다수 존재한다.
TIGIT는 PD-1과 같이, 활성화 및 고갈된 T 세포에서 발현된 공동 억제 수용체이다. TIGIT는 종양 세포의 폴리오바이러스 수용체 (PVR, CD155로도 알려짐)에 결합하고, 종양 세포로의 역 신호전달을 가능하게 하여 T 세포 억제 시토카인의 분비를 유발한다. CD155가 TIGIT에 대한 지배적 리간드로 간주되지만, TIGIT는 또한 CD112 및 CD113과도 상호작용할 수 있다 (Blake et al., Clin Cancer Res; 2016; 22(21): 5182-5188). 억제 면역 체크포인트 수용체로서 TIGIT의 역할이 연구되어 왔다. TIGIT는 CD226/TIGIT 경로의 일부이며, 여기서 TIGIT는 CD155에의 결합에 대하여 공동 자극 면역 수용체인 CD226과 경쟁할 뿐만 아니라, 세포막에서 CD226과 직접 상호작용하고, CD226 동종이량체화를 차단한다 ([Blake et al., S, Clin Cancer Res; 2016; 22(21): 5182-5188]; [Johnston et al., Cancer Cell 2014; 26: 923-937]; [Mahnke et al., Journal of Investigative Dermatology 2016; 136: 9-11]).
항-TIGIT 항체는 US 2016/0355589, US 2017/143825, US 2017/088613, US 2016/376365, US 2018/169238, US 2016/176963, 및 US 2019/100591에 개시된 것들을 포함하여 관련 기술분야에 공지되어 있다. 그러나 항-인간 TIGIT 항체는 단독으로 또는 항-인간 PD-L1 또는 항-인간 PD-1 항체와 조합하여 인간에서 치료 용도에 대해 규제 승인을 받지 못했다. 추가로, TIGIT 및 PD-1 또는 TIGIT 및 PD-L1을 표적화하는 이중특이적 항체는 인간에서의 치료 용도에 대한 규제 승인을 받지 못했다. 따라서, 면역 체크포인트 경로를 표적화하는 추가 치료법이 요구된다.
따라서, 본 발명은 신규한 항-인간 TIGIT 항체 및 신규한 항-인간 TIGIT/항-인간 PD-1 이중특이적 항체에 관한 것이다. 추가로, 다른 항-인간 TIGIT 항체와 달리, 본 발명의 항체는 이펙터 기능은 널(null) 상태이고, 즉, Fc 수용체 결합을 최소화하도록 조작된다. 따라서, 다른 항-인간 TIGIT 항체와 달리, 본 발명의 항체는 T 조절 세포 고갈 및 면역 반응 부작용에 기여할 수 있는 천연 인간 IgG1 프레임워크를 함유하지 않는다. 추가로, 본 발명의 항-인간 TIGIT/항-인간 PD-1 이중특이적 항체는 상이한 유형의 경쇄를 함유하며, 여기서 항-인간 TIGIT 아암 경쇄는 카파 경쇄이고, 항-인간 PD-1 경쇄는 경쇄-경쇄 이량체화 가능성을 감소시켜 헤테로맙 이중특이적 항체 형성을 촉진하는 람다 경쇄이다.
이중특이적 분자의 제조는 일반적으로 예측할 수 없는 정도의 노력으로 이루어지는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, IgG 이중특이적 항체를 생성하기 위해 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 공동발현하면 항체 Fab 내에서 일부 미스어셈블리 및 원치 않는 부산물, 아메헤테로이량체 상호작용이 발생할 수 있다 ([Lewis SM et al., Nature Biotechnology 2014; 32: 191-202]; [Leaver-Fay A, et al., Structure 2016; 24: 641-651]). 따라서, 본 발명은 Fc 수용체 결합을 최소화하고, 산화를 최소화하고, 헤테로맙 어셈블리를 촉진하고, 인간 TIGIT/PD-1 및 시노몰구스 TIGIT/PD-1과 교차 반응성이고, 확립된 종양 모델에서 생체내 효능을 나타내는 항-인간 TIGIT/항-인간 PD-1 이중특이적 분자를 제공한다.
놀랍게도, 본 발명의 항-인간 TIGIT/항-인간 PD-1 이중특이적 항체는 항-인간 PD-1 및 항-인간 TIGIT 항체 조합 요법과 비교하였을 때, 상당한 생체내 항종양 효능을 입증한다. 더욱 놀랍게도, 본 발명의 이중특이적 항체를 사용하는 치료는 관찰된 상당한 생체내 효능에 기여할 수 있는 CD226+ CD8 T 세포 및 CD226+ NK 세포 둘 모두의 비율(%)을 증가시킨다.
본 발명은 또한 서열식별번호(SEQ ID NO:) 1-6의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 아미노산 서열을 포함하는, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하는 폴리펩티드 분자를 제공한다 (표 1 참조). 한 실시양태에서, 폴리펩티드는 서열식별번호 7-12의 CDR 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 여기서 폴리펩티드 분자는 또한 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에, 또는 PD-1 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 30에 결합한다.
한 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 scFv 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 다중특이적 scFv 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 다중특이적 scFv 분자는 이중특이적 scFv 분자이다.
한 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 각각 서열식별번호 1-3의 아미노산 서열을 갖는 3개의 HCDR, 및 각각 서열식별번호 4-6의 아미노산 서열을 갖는 3개의 LCDR을 포함하는 항체 또는 그의 인간 TIGIT-결합 단편이다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 단일특이적 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 다중특이적 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 PD-1에도 또한 결합하는 이중특이적 항체이다.
또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 인간 TIGIT-결합 단편이다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체이다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 인간 TIGIT-결합 단편은 또한 인간 PD-1 (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에, 및 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에, 또는 인간 PD-1 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 30에 결합하고, 각각 서열식별번호 7-9의 아미노산 서열을 갖는 3개의 HCDR 및 각각 서열식별번호 10-12의 아미노산 서열을 갖는 3개의 LCDR을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역; 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역; 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 그의 인간 TIGIT 및 인간 PD-1 결합 단편이다.
또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄; 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄; 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 항체이다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리펩티드 분자를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 제공한다.
본 발명은 또한 서열식별번호 21, 서열식별번호 22, 서열식별번호 23 및 서열식별번호 24의 아미노산 서열 중 하나 이상을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 폴리뉴클레오티드가 서열식별번호 25, 서열식별번호 26, 서열식별번호 27 및 서열식별번호 28의 DNA 서열 중 하나 이상을 포함하는 것인, 제17항의 DNA 분자를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 DNA 분자를 포함하는 포유동물 세포를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 폴리펩티드 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된 폴리펩티드 분자를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 폴리펩티드 분자, 및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 고형 종양 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본 발명의 폴리펩티드 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 고형 종양 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 또 다른 실시양태에서, 유방암은 삼중-음성 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드 분자를 제공한다. 한 실시양태에서, 사용하는 것은 고형 종양 암 치료에서 사용하는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 또 다른 실시양태에서, 유방암은 삼중-음성 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 고형 종양 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 폴리펩티드 분자의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 용도는 고형 종양 암 치료에서의 용도이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 또 다른 실시양태에서, 유방암은 삼중-음성 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체는 이중특이적 항체이다. 본 발명의 이중특이적 항체는 2개의 상이한 중쇄의 이종이량체 쌍 형성을 선호하고 동종이량체의 형성을 선호하지 않도록 디자인된다. 바람직하게, 본원에 기술된 이중특이적 항체는 인간 IgG1에서 유래된 Fc 부분을 함유한다. 인간 IgG1은 C1q 뿐만 아니라 Fc-감마 수용체 (FcγR) 패밀리의 단백질에 결합하는 것으로 알려져 있다. FcγR 또는 C1q에 결합하는 IgG1은 각각 항체-의존성 세포 세포독성 (ADCC) 및 보체-의존성 세포독성 (CDC)을 유도한다. 따라서, 바람직하게, 본원에 기술된 항체는 C1q 뿐만 아니라, FcγR에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다. 바람직하게, EU 넘버링에서 위치 L234A, L235A 및 P329A의 아미노산 치환을 CH2 영역으로 도입하여 FcγR 뿐만 아니라 C1q에의 항체 결합을 감소시킨다. 임의적으로, EU 넘버링에서 위치 N297Q의 아미노산 치환은 항체의 ADCC 및 CDC 활성을 추가로 감소시키기 위해 도입된다.
서열이 본원에 기재된 각 항체의 프레임워크 및 CDR 서열은 문헌 [North, et al.. J. Mol . Biol . 2011; 406: 228-256]의 방법과 일치하는 주석 규칙을 사용하여 주석이 달린 것이다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 중쇄는 항체의 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 2개의 중쇄는 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 서열식별번호 21의 아미노산 서열 및 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, DNA 분자는 서열식별번호 25 및 서열식별번호 26 중 적어도 하나를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열식별번호 21의 아미노산 서열 및 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자를 포함하는 포유동물 세포를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 중쇄는 항체의 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 2개의 중쇄는 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하며, 여기서 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1인, 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 항체이며, 항체는
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 중쇄는 항체의 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 2개의 중쇄는 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 항체이며, 항체는
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 항체이며, 항체는
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 항체가 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 중쇄는 항체의 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 2개의 중쇄는 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한
암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 항체는 인간 TIGIT (서열식별번호 31), 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 중쇄는 항체의 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 2개의 중쇄는 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한
암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 항체는
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 항체는
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 치료 방법 및 사용 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 비-소세포 폐암, 또는 소세포 폐암인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 삼중 음성 유방암인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 이온화 방사선과 조합하여 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 하나 이상의 항종양제와의 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 유효량의 본원에 개시된 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 항종양제의 비제한적 예는 라무시루맙, 네시투무맙, 올라라투맙, 겜시타빈, 페메트렉세드, 갈루니세르팁, 아베마시클립, 시스플라틴, 카르보플라틴, 다카르바진, 리포솜 독소루비신, 도세탁셀, 시클로포스파미드 및 독소루비신, 나벨빈, 에리불린, 파클리탁셀, 주사가능한 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자, 익사베필론, 카페시타빈, FOLFOX (류코보린, 플루오로우라실 및 옥살리플라틴), FOLFIRI (류코보린, 플루오로우라실 및 이리노테칸), 세툭시맙, EGFR 억제제, Raf 억제제, B-Raf 억제제, CDK4/6 억제제, CDK7 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제, TGFβ 억제제, TGFβ 수용체 억제제, IL-10, 및 페길화된 IL-10 (예컨대, 페길로데카킨)을 포함한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체이며, 여기서 항체는 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 중쇄는 항체의 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 2개의 중쇄는 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체이며,
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체이며,
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체이며, 여기서 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 항체를 제공한다. 본 발명은 추가로 폐암 치료에서 사용하기 위한 항체이며, 여기서 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 유방암 치료에서 사용하기 위한 항체이며, 여기서 유방암은 삼중-음성 유방암인 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이며,
여기서 항체는 인간 TIGIT (서열식별번호 31), 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 중쇄는 항체의 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 2개의 중쇄는 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이며,
여기서 항체는
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이며,
여기서 항체는
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 폐암 치료에서 사용하기 위한 항체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 유방암 치료에서 사용하기 위한 항체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 유방암은 삼중-음성 유방암인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 조성물은 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 항체는 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 중쇄는 항체의 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 2개의 중쇄는 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 항체는
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역; 및
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 항체는
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄; 및
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 것인 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 폐암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 유방암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 유방암은 삼중-음성 유방암인 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본원에 기술된 바와 같은 치료 방법을 언급하는 실시양태에서, 상기 실시양태는 또한 그 치료에서 사용하기 위한, 또는 대안적으로 그 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서 사용하기 위한 추가 실시양태이다.
유용한 화학요법제의 비제한적인 예로 5-플루오로우라실, 히드록시우레아, 겜시타빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 독소루비신, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 멜팔란, 다카르바진, 탁솔, 캄프토테신, FOLFIRI, FOLFOX, 도세탁셀, 다우노루비신, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 및 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 항체, 또는 그를 포함하는 제약 조성물은 비경구 경로에 의해 투여될 수 있으며, 그의 비제한적 예는 정맥내 투여이다. 본 발명의 항체는 단일 또는 다회 용량으로 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 단독으로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법 (예컨대, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), A. Loyd et al., Pharmaceutical Press])에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자는 멸균성이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자는 실질적으로 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자는 실질적으로 순수하고, 멸균성이다.
본 발명의 이중특이적 항체는 부분적으로 2개의 상이한 중쇄 및 2개의 상이한 경쇄에 기인하여 항체의 각 아암이 그의 동족 항원에 대한 선택적 1가 결합을 나타낸다는 점에서 이종이량체이다. 본 발명에서, 이중특이적 항체의 한 아암은 인간 PD-1 (서열식별번호 29), 또는 인간 PD-1 세포외 도메인 (ECD), 예컨대, ECD-His 발현 생성물 (서열식별번호 30)에 결합하는 반면, 나머지 다른 한 아암은 인간 TIGIT (서열식별번호 31), 또는 TIGIT ECD, 예컨대, ECD-His 발현 생성물 (서열식별번호 32)에 결합한다. 바람직한 실시양태에서, 항체의 한 아암은 인간 PD-1 (서열식별번호 29)을 길항시키는 반면, 나머지 다른 한 아암은 인간 TIGIT (서열식별번호 31)를 길항시킨다.
본 발명은 또한 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에, 또는 PD-1 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 30에 결합하고, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하는 항체이며,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 항체를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 갖는 항체 (본원에서 항체 A로 지칭)를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제1 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제2 중쇄는 항체의 제2 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제2 중쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 서열식별번호 21의 아미노산 서열, 서열식별번호 22의 아미노산 서열, 서열식별번호 23의 아미노산 서열, 및 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, DNA 분자는 서열식별번호 25, 서열식별번호 26, 서열식별번호 27 및 서열식별번호 28 중 적어도 하나를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본 발명은 또한 서열식별번호 21의 아미노산 서열, 서열식별번호 22의 아미노산 서열, 서열식별번호 23의 아미노산 서열, 및 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자를 포함하는 포유동물 세포를 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제1 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제2 중쇄는 항체의 제2 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제2 중쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하고; 여기서 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1인, 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 항체이며, 항체는
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제1 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제2 중쇄는 항체의 제2 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제2 중쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 항체이며,
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 항체를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 항체이며,
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 항체가 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에, 또는 인간 PD-1 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 30에 결합하고, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 것인 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제1 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제2 중쇄는 항체의 제2 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제2 중쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한
암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 항체는 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에, 또는 인간 PD-1 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 30에 결합하고, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제1 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제2 중쇄는 항체의 제2 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제2 중쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한
암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 항체는
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 항체는
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 방법 및 사용 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 비-소세포 폐암, 또는 소세포 폐암인, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 암은 삼중 음성 유방암인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 이온화 방사선과 조합하여 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 본원에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체는 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 조합하여 투여되는 것인, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 하나 이상의 항종양제와의 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 유효량의 본원에 개시된 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 항종양제의 비제한적 예는 라무시루맙, 네시투무맙, 올라라투맙, 겜시타빈, 페메트렉세드, 갈루니세르팁, 아베마시클립, 시스플라틴, 카르보플라틴, 다카르바진, 리포솜 독소루비신, 도세탁셀, 시클로포스파미드 및 독소루비신, 나벨빈, 에리불린, 파클리탁셀, 주사가능한 현탁액을 위한 파클리탁셀 단백질-결합 입자, 익사베필론, 카페시타빈, FOLFOX (류코보린, 플루오로우라실 및 옥살리플라틴), FOLFIRI (류코보린, 플루오로우라실 및 이리노테칸), 세툭시맙, EGFR 억제제, Raf 억제제, B-Raf 억제제, CDK4/6 억제제, CDK7 억제제, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 억제제, TGFβ 억제제, TGFβ 수용체 억제제, IL-10, 및 페길화된 IL-10 (예컨대, 페길로데카킨)을 포함한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체이며, 여기서 항체는 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에, 또는 인간 PD-1 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 30에 결합하고, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제1 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제2 중쇄는 항체의 제2 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제2 중쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체이며,
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체이며,
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 것인 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체이며, 여기서 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 항체를 제공한다. 본 발명은 추가로 폐암 치료에서 사용하기 위한 항체이며, 여기서 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 유방암 치료에서 사용하기 위한 항체이며, 여기서 유방암은 삼중-음성 유방암인 항체를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이며,
여기서 항체는 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에, 또는 인간 PD-1 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 30에 결합하고, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제1 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제2 중쇄는 항체의 제2 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제2 중쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이며,
여기서 항체는
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체,
및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이며,
여기서 항체는
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 암 치료에서 사용하기 위한 항체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 폐암 치료에서 사용하기 위한 항체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 유방암 치료에서 사용하기 위한 항체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 유방암은 삼중-음성 유방암인 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 조성물은 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 항체는 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에, 또는 인간 PD-1 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 30에 결합하고, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에, 또는 인간 TIGIT 세포외 도메인, 예컨대, 서열식별번호 32에 결합하고,
a) 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 4의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 7의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 및 서열식별번호 9의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3을 포함하는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 10의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호 11의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함하는 제2 경쇄를 포함하는 것인 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제1 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제2 중쇄는 항체의 제2 경쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하고, 항체의 제1 중쇄는 항체의 제2 중쇄와 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 항체는
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 항체는
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 포함하는 것인 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 Fc 감마 수용체에의 항체 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다.
본 발명은 또한 암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 암은 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 폐암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 폐암은 비-소세포 폐암 또는 소세포 폐암인 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 유방암 치료를 위한 의약 제조에서의 본 발명의 항체의 용도이며, 여기서 유방암은 삼중-음성 유방암인 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 항체는 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 이온화 방사선 및 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여된다.
본원에 기술된 바와 같은 치료 방법을 언급하는 실시양태에서, 상기 실시양태는 또한 그 치료에서 사용하기 위한, 또는 대안적으로 그 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서 사용하기 위한 추가 실시양태이다.
유용한 화학요법제의 비제한적인 예로는 5-플루오로우라실, 히드록시우레아, 겜시타빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 독소루비신, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 멜팔란, 다카르바진, 탁솔, 캄프토테신, FOLFIRI, FOLFOX, 도세탁셀, 다우노루비신, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 및 그의 조합을 포함한다.
본 발명의 항체, 또는 그를 포함하는 제약 조성물은 비경구 경로에 의해 투여될 수 있으며, 그의 비제한적 예는 정맥내 투여이다. 본 발명의 항체는 단일 또는 다회 용량으로 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 단독으로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법 (예컨대, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), A. Loyd et al., Pharmaceutical Press])에 의해 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자는 멸균성이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자는 실질적으로 순수하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자는 실질적으로 순수하고, 멸균성이다.
본 발명의 폴리펩티드 분자를 투여하기 위한 투여 요법은 최적의 원하는 반응 (예컨대, 치료 효과)을 제공하도록 조정될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자가 인간 TIGIT에 결합할 때, 이는 인간 TIGIT를 길항시킨다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자가 인간 PD-1에 결합할 때, 이는 인간 PD-1을 길항시킨다. 본원에서 사용되는 바, "길항시킨다"라는 용어는 관심 생물학적 활성을 차단, 중단, 저해, 억제 또는 감소시키는 행위를 지칭한다. 이와 관련하여, 본 발명의 폴리펩티드 분자, 예컨대, 항체는 인간 PD-1에 결합하고, 인간 PD-L1이 인간 PD-1에 결합하는 것을 차단함으로써 인간 PD-1을 길항시키고, 인간 TIGIT에 결합하고, 인간 TIGIT가 CD155에, 및 또는 CD112에 결합하는 것을 차단함으로써 인간 TIGIT를 길항시킨다.
본원에서 사용되는 바, "항체"라는 용어는 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드와 같은 표적을 인식하고, 그에 결합하는, 중쇄 및 경쇄를 갖는 단량체 또는 이량체 면역글로불린 분자를 지칭한다. 한 실시양태에서, 항체는 표적에 특이적으로 결합한다. 각 중쇄는 N-말단 HCVR (중쇄 가변 영역) 및 HCCR (중쇄 불변 영역)로 구성된다. 각 경쇄는 N-말단 LCVR (경쇄 가변 영역) 및 LCCR (경쇄 불변 영역)로 구성된다. 중쇄의 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
"항체 단편"이라는 용어는 무손상 항체가 결합하는 표적에 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편이다. 한 실시양태에서, 항체 단편은 표적에 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 단편은 무손상 항체의 HCDR 1-3 및 LCDR 1-3을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 단편은 무손상 항체의 HCVR 및 LCVR을 포함한다.
본원에서 달리 명시되지 않는 한, "TIGIT"는 인간 TIGIT를 지칭하고, "PD-1"은 인간 PD-1을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "결합한다"라는 용어는 두 분자, 예컨대, 본 발명의 폴리펩티드 분자 및 TIGIT, PD-1, 또는 TIGIT 및 PD-1 사이의 분자적 상호작용을 지칭한다. 용어 "단일특이적 결합"은 하나의 표적, 예컨대, 인간 TIGIT 또는 인간 PD-1에의 결합을 지칭한다. 용어 "이중특이적 결합"은 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에의 결합을 지칭한다. 용어 "다중특이적 결합"은 인간 TIGIT, 인간 PD-1 및 1개 또는 2개의 다른 표적에의 결합을 지칭한다.
"선택적으로 결합한다" 또는 "특이적으로 결합한다"라는 용어는 본 발명의 폴리펩티드 분자가 인간 TIGIT에, 또는 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 대해 다른 물질보다 더 빈번하게, 더 신속하게, 더 긴 지속시간으로, 더 큰 친화도로, 또는 상기의 일부 조합으로 상호작용하는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, "특이적으로 결합한다"라는 것은 본 발명의 폴리펩티드 분자가 약 0.1 mM 이하의 KD로 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합한다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "특이적으로 결합한다"라는 것은 본 발명의 폴리펩티드 분자가 약 0.01 mM 이하의 KD로 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합한다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "특이적으로 결합한다"라는 것은 본 발명의 폴리펩티드 분자가 약 0.001 mM 이하의 KD로 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합한다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "특이적으로 결합한다"라는 것은 본 발명의 폴리펩티드 분자가 약 0.0001 mM 이하의 KD로 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합한다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드 분자는 폴리펩티드 분자가 인간 PD-1에 결합하는 KD와 상이한 KD로 인간 TIGIT에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 그가 인간 PD-1에 결합할 때보다 약 10배 더 단단하게 인간 TIGIT에 결합한다.
한 실시양태에서, 본원에서 사용되는 바, "폴리펩티드 분자"라는 용어는 아미노산 잔기의 중합체를 포함하는 분자를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 아미노산 잔기의 중합체로 이루어진다.
한 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합하는 scFv 분자이다. 또 다른 실시양태에서, scFv 분자는 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합한다. scFv 분자는 단일특이적 (인간 TIGIT 또는 인간 PD-1에 결합), 이중특이적 (인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합), 또는 다중특이적 (인간 PD-1, 인간 TIGIT 및/또는 또 다른 표적에 결합)일 수 있다.
한 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합하는 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합한다. 항체는 단일특이적 (인간 TIGIT 또는 인간 PD-1에 결합), 이중특이적 (인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합), 또는 다중특이적 (인간 PD-1, 인간 TIGIT에 및 하나 또는 2개의 다른 표적에 결합)일 수 있다.
한 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합하는 항체 단편이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 단편은 인간 TIGIT에, 또는 인간 PD-1에, 또는 인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합한다. 항체 단편은 단일특이적 (인간 TIGIT 또는 인간 PD-1에 결합), 이중특이적 (인간 TIGIT 및 인간 PD-1에 결합), 또는 다중특이적 (인간 PD-1, 인간 TIGIT에 및 하나 또는 2개의 다른 표적에 결합)일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "실질적으로 순수한"이라는 용어는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%로 오염물질이 존재하지 않는 물질, 예컨대, 본 발명의 폴리펩티드 분자를 지칭한다.
"TIGIT"의 동의어는 WUCAM, Vstm3, 및 VSIG9이다.
"CD155"의 동의어는 폴리오바이러스 수용체, PVR, Necl-5, NECL5, Tage4, HVED 및 PVS이다.
"CD112"의 동의어는 넥틴(Nectin) 세포 부착 분자 2, 넥틴-2, NECTIN2, PRR-2, PVRL2, PVRR2 및 HVEB이다.
"CD226"의 동의어는 DNAX 보조 분자-1, DNAM-1, DNAM1, PTA1 및 TLiSA1이다.
"치료하는" (또는 "치료하다" 또는 "치료")이라는 용어는 기존 증상, 장애, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 늦추거나, 중단하거나, 저지하거나, 완화하거나, 중지하거나, 감소시키거나, 역전시키는 것을 지칭한다.
"유효량"이라는 용어는 연구원, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는, 조직, 시스템, 동물, 포유동물 또는 인간에 대한 생물학적 또는 의학적 반응 또는 원하는 치료 효과를 유도하는 본 발명의 폴리펩티드 분자 또는 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물의 양을 의미한다. 폴리펩티드 분자의 유효량은 질환 상태, 연령, 성별, 및 개인의 체중, 및 개인에서 원하는 반응을 유도할 수 있는 폴리펩티드 분자의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 항체의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 큰 양이다.
HCVR 영역을 코딩하는 단리된 DNA 분자는 HCVR-코딩 DNA를 중쇄 불변 영역을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결시킴으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 뿐만 아니라, 다른 포유동물 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 예를 들어 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다.
LCVR 영역을 코딩하는 단리된 DNA 분자는 LCVR-코딩 DNA를 경쇄 불변 영역을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결시킴으로써 전장 경쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간 뿐만 아니라, 다른 포유동물 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "CDR"은 항체 상보성 결정 영역을 지칭하고, 용어 "HCDR"은 항체 중쇄 CDR을 지칭하고, 용어 "LCDR"은 항체 경쇄 CDR을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 노쓰(North) CDR 정의가 사용된다. 노쓰 CDR 정의 (North et al., "A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations", Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))는 다수의 결정 구조와의 친화성 전파 클러스터링을 기반으로 한다.
본원에서 사용되는 바, "변형된 인간 IgG1"이라는 용어는 인간 IgG1의 적어도 하나의 인간 Fc 감마 수용체에의 결합을 감소시키도록 조작된 인간 IgG1이다. 전형적으로, 이는 항체의 Fc 감마 수용체(들)에의 결합을 감소시키는 잔기 돌연변이화, 예컨대, P329A, L234A 및 L235 A 돌연변이에 의해 수행된다.
"고형 종양"이라는 용어는 혈액, 림프관 또는 골수가 아닌 조직의 종양을 지칭한다.
시험관내에서 TIGIT 활성을 검정하는 방법은 예를 들어, 문헌 [He et al., Cancer Res 2017; 77: 6375-6388]; [Yu et al., Nature Immunology 2009; 10(1): 48-57]; [Johnston et al., Cancer Cell 2014; 26: 923-937]; [Stanietskya, et al., PNAS 2009; 106(42): 17858-17863]; [Lozano et al., J Immunol . 2012; 188(8): 3869-3875]와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
시험관내에서 PD-1 활성을 검정하는 방법은 예를 들어, 문헌 [Carpenito et al., J Immunother Cancer 2018; 6(1):31]; [Ghosh et al., Mol Cancer Ther . 2019;18(3):632-641]; [Stewart et al., Cancer Immunol Res. 2015; 3(9):1052-62]; [Maute et al., PNAS 2015; 112(47): E6506-14]와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
고형 종양의 생체내 뮤린 모델은 본원에서 제시된 바와 같이, 및 예컨대, 문헌 [Sanmamed MF, et al., Ann. Oncol . 2016; 27: 1190-1198]; [Manning HC, et al., J. Nucl . Med 2016; 57(Suppl. 1): 60S-68S]; [Teich BA. Cancer Ther . 2006; 5: 2435]; [Rongvaux A, et al., Ann. Rev. Immunol . 2013; 31: 635-74]; [Stylli SS, et al., J. Clin . Neurosci 2015; 619-26]; [Oh T, et al., J. Transl . Med . 2014; 12: 107-117]; [Newcomb, EW, et al., Radiation Res. 2010; 173: 426-432]; [Song Y, et al., Proc Natl . Acad . Sci . USA 2013; 110: 17933-8]; 및 [Rutter EM, et al., Scientific Reports 2017; 7: DOI:10.1038/s41598-017-02462-0]에 개시된 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 DNA 분자는 본 발명의 항체에서 적어도 하나의 폴리펩티드의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 비자연 발생 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자이다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열이 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결된 후에 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 발현 벡터는 전형적으로는 숙주 유기체에서 에피솜으로서 또는 숙주 염색체 DNA의 필수 부분으로서 복제가능하다. 통상적으로, 발현 벡터는 원하는 DNA 서열로 형질전환된 세포의 검출을 허용하기 위한 선별 마커, 예컨대, 테트라시클린, 네오마이신 및 디히드로폴레이트 리덕타제를 함유한다.
관심 폴리뉴클레오티드 서열 (예컨대, 폴리펩티드 분자의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 발현 제어 서열)을 함유하는 발현 벡터는 숙주 세포의 유형에 따라 달라지는 널리 공지된 방법에 의해 숙주 세포 내로 전달될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드 분자는 포유동물 숙주 세포에서 용이하게 생산될 수 있으며, 그의 비제한적 예는 CHO, NS0, HEK293 또는 COS 세포를 포함한다. 숙주 세포는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 배양될 수 있다.
본 발명의 항체를 정제하는 데 다양한 단백질 정제 방법이 이용될 수 있으며, 이러한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Deutscher, Methods in Enzymology 182: 83-89 (1990) and Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Edition, Springer, NY (1994)]에 기술되어 있다.
본원에서 언급된 서열은 표 1에 열거된 서열 식별자 번호에 따라 넘버링된 것이다.
<표 1>
HCCR: 중쇄 불변 영역; LCCR: 경쇄 불변 영역;
HCVR: 중쇄 가변 영역; LCVR: 경쇄 가변 영역;
ECD: 세포외 도메인
실시예
항체 A 발현 및 정제
본 발명의 항체는 본질적으로 하기와 같이 발현 및 정제될 수 있다. 예컨대, HEK 293 또는 CHO와 같은 적절한 숙주 세포는 최적의 미리 결정된 중쇄:경쇄 벡터 비 또는 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 코딩하는 단일 벡터 시스템을 사용하여 항체를 분비하기 위한 발현 시스템으로 일시적으로 또는 안정적으로 형질감염될 수 있다. 본 발명의 항체 A는 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄, 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄, 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 및 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄를 코딩하는 하나 이상의 DNA 분자를 사용하여 항체를 분비하기 위한 발현 시스템으로 일시적으로 또는 안정적으로 형질감염될 수 있다.
항체는 통상적으로 사용되는 다수의 기술 중 하나를 사용하여 정제할 수 있다. 예를 들어, 배지를 상용 완충제, 예컨대, 포스페이트 완충처리된 염수 (pH 7.4)로 평형화된 맙셀렉트(MabSelect) 칼럼 (GE 헬쓰케어(GE Healthcare)) 또는 카파셀렉트(KappaSelect) 칼럼 (GE 헬쓰케어)에 편리하게 적용할 수 있다. 칼럼을 세척하여 비특이적 결합 성분을 제거할 수 있다. 결합된 항체를, 예를 들어, pH 구배 (예컨대, 20 mM 트리스 완충제 pH 7.0에서 10 mM 시트르산나트륨 완충제 pH 3.0, 또는 포스페이트 완충처리된 염수 pH 7.4에서 100 mM 글리신 완충제 pH 3.0)에 의해 용리시킬 수 있다. 항체 분획을, 예컨대, UV 흡광도 또는 SDS-PAGE에 의해 검출할 수 있고, 이어서, 풀링할 수 있다. 추가 정제는 의도되는 용도에 따라 임의적이다. 통상적인 기술을 사용하여 정제된 항체를 농축 및/또는 멸균 여과할 수 있다. 가용성 응집체 및 다량체를 크기 배제, 소수성 상호작용, 이온 교환, 다중모드 또는 히드록시아파타이트 크로마토그래피를 비롯한 통상적인 기술에 의해 효과적으로 제거할 수 있다. 정제된 항체를 -70℃에서 급냉시킬 수 있거나, 또는 동결건조시킬 수 있다.
항체 A는 인간 PD-1 및 인간
TIGIT에
결합한다.
비어코어(Biacore)® T200 (GE 헬쓰케어: 미국 뉴저지주 피츠카타웨이)은 37℃에서의 표면 플라즈몬 공명에 의해 항체 A의 가용성 인간 PD-1 세포외 도메인 (ECD) (시노 바이올로지컬즈(Sino Biologicals), 카탈로그 번호10377-H08H) 및 인간 TIGIT-ECD에 대한 결합 키네틱스 및 친화도를 측정하는 데 사용된다. 샘플을 HBS-EP+ (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.05% 트윈(Tween)-20, pH 7.6) 전개 완충제 (테크노바(Teknova) 카탈로그 번호 H8022) 중에 희석시킨다. 단백질 A CM5 S 시리즈 센서 칩(Protein A CM5 S Series Sensor chip) (GE 헬쓰케어 카탈로그 번호 29127555)을 GE 헬쓰케어로부터 구입하였다.
항체 포획 방법에 의한 멀티-사이클 키네틱스를 사용하여 결합을 평가하였다. 각 사이클은 단백질 A 칩에의 항체 포획을 위해 10 ㎕/min의 유속으로, 및 분석물 회합 및 해리를 위해 100 ㎕/min의 유속으로 37℃에서 수행하였다. 각 사이클은 하기 단계로 이루어진다: 플로우 셀에서 50 RU의 R최대 값을 목표로 HBS-EP+ 중에 2 ㎍/mL로 항체 A 주입, HBS-EP+ 중 분석물을 180 또는 200초 동안 주입 (PD-1-ECD-His (인간 PD1-ECD-his (시노 바이올로지컬즈, 카탈로그:10377-H08H) 및 인간 TIGIT-ECD-His (서열식별번호 32)에 대해 각각 2배 연속 희석에 의한 농도 범위 1000 nM 내지 1.95 nM), 이어서, 600초 해리 단계, 및 10 ㎕/min 유속을 사용하여 30초 접촉 시간에 걸쳐 5 ㎕의 10 mM 글리신 히드로클로라이드, pH 1.5를 이용하여 재생. 모든 분석물 농도는 단량체 분자량 (MW) 값을 사용하여 측정하였다. 인간 PD-1-ECD에 대한 회합 속도 (k온) 및 해리 속도 (k오프)는 0 nM 블랭크 감산 이외의 플로우 셀 1 참조 감산, 및 BIA이벨류에이션(BIAevaluation) 소프트웨어 버전 4.1에서 "1:1 (랭뮤어(Langmuir)) 결합" 모델에의 피트에 의한 이중 참조를 이용하여 평가하였다. 관계식 KD = K오프/K온에 따라 결합 키네틱스로부터 해리 상수 (KD)를 계산하였다. 화학량론 = [RU최대/ RU포획]/[MW분석물/MW항체] (여기서, MW항체 A는 150 kDa이다). 값은 평균 ± 표준 편차로 기록되어 있다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 하기 표 2의 결과는 항체 A가 인간 PD-1-ECD, 인간 TIGIT-ECD, 시노몰구스 PD-1 및 시노몰구스 TIGIT에 결합한다는 것을 입증한다.
<표 2>
항체 A는 세포 기반 검정에서 인간 PD-1/PD-L1 활성을 길항시킨다.
인간 PD-L1에의 인간 PD-1 결합에 의해 매개된 활성을 길항시킬 수 있는 항체 A의 능력을 NFAT-Luc 리포터 검정법을 사용하여 시험한다. 간략하면, 인간 PD-L1 및 인공 세포 표면 T 세포 수용체 (TCR) 활성인자 (프로메가(Promega) CS187108, PD-1/PD-L1 차단 검정 시스템(PD-1/PD-L1 Blockade Assay System), 전파 모델(Propagation Model) CS187109의 일부)를 발현하는 CHO-K1 세포를 항원 제시 세포로 사용한다. 인간 TIGIT는 인간 PD-1 및 NFAT-Luc2 리포터 (글로리스판스(GloResponse) NFAT-luc2/PD-1 주르카트(Jurkat), 프로메가 CS187102, PD-1/PD-L1 차단 검정 시스템, 전파 모델 CS187109의 일부)를 발현하는 주르카트 세포에의 레트로바이러스 전달에 의해 도입한다. CHO-K1+PD-L1+PVR+TCR 활성인자 세포 (계대 7-9)를 트립신으로 분리하고, 100 ul의 성장 배지 중 백색 불투명 96 웰 조직 배양 플레이트 (코스타(Costar) 35-3296)에 40,000개의 세포/웰로 시딩한다. CHO-K1+PD-L1+TCR 활성인자 성장 배지는 10% 정의된 FBS (하이클론(HyClone) SH30070.03), 200 ㎍/mL 히그로마이신 B (써모 피셔(Thermo Fisher) 10687-010), 및 250 ㎍/mL G418 (게네티신(Geneticin), 코닝(Corning) 30-234-CI)과 함께 햄즈(Ham's) F-12 배지 (코닝 셀그로(Corning Cellgro) 10-080-CV)로 구성된다. 세포를 37℃, 5% CO2, 및 95% RH에서 밤새도록 성장시킨다. 다음날, 2% 정의된 FBS (하이클론 SH30070.03)와 함께 2 mM L-글루타민 및 10 mM HEPES (기브코(Gibco) 22400)를 포함하는 RPMI 1640 중 2X 작업 농도로 하기 표 3에 제시된 바와 같은 항체를 제조한다.
2 mM L-글루타민 및 10 mM HEPES (기브코), 10% 정의된 FBS (하이클론), 100 ㎍/ml 히그로마이신 B (써모 피셔), 500 ㎍/mL G418 (게네티신, 코닝), 및 1 ㎍/mL 퓨로마이신 (칼바이오켐(Calbiochem) 540411, 멸균수 중)을 포함하는 RPMI 1640 중에서 인간 PD-1, 인간 TIGIT, 및 NFAT-Luc2 리포터를 발현하는 주르카트 세포를 증식시킨다. 계대 5 내지 7의 주르카트 세포를 원심분리하고, 1.25x106개의 세포/mL 농도로 RPMI/2% 정의된 FBS 중에 재현탁시킨다. 95 ㎕의 배지를 96웰 플레이트에서 CHO+PD-L1+PVR+TCR 활성인자 세포의 단층으로부터 조심스럽게 제거한다. 상기 제조된 바와 같은 2X 농도 항체 (배지 단독 대조군 포함) 40 ㎕를 하기 표 3에 명시된 바와 같이 각 처리에 대해 삼중으로 첨가한다. 이어서, 40 ㎕의 재현탁된 주르카트+PD-1+TIGIT+NFAT-Luc2 세포를 웰마다 첨가한다 (50,000개의 세포/웰). 검정 플레이트를 37℃, 5% CO2, 95% RH에서 6 hr 동안 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 종료시 플레이트를 실온 (RT)에서 5 내지 10분 동안 평형화시킨다. 80 ㎕/웰의 재구성된 바이오-글로(Bio-Glo)™ 루시페라제 기질 (프로메가 G7940)을 첨가하고, 플레이트를 RT에서 5-10분 동안 추가로 인큐베이션시킨다. 인비전 매니저(EnVision Manager) 소프트웨어 v.1.13.3009.1409, 초고감도 모드, 및 0.2초 적분 시간으로 퍼킨 엘머 인비전 멀티모드 리더(Perkin Elmer Envision Multimode Reader)에서 플레이트를 판독한다. 각 플레이트 내에서, 발광 값 (상대 광 단위 (RLU))을 배지 단독으로 처리된 세포로부터 얻은 값으로 정규화한다 (유도 배수 = RLU 처리/RLU 배지 단독 대조군). EC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 7 소프트웨어를 사용하여 계산된 것이다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 표 3의 결과는 항체 A 및 항-인간 PD-1-IgG4-PAA에 대한 EC50 값은 각각 1.838 nM 및 1.226 nM이고, 항체 A가 세포 기반 검정에서 인간 PD-1/인간 PD-L1에 결합하고, 인간 PD-1/인간 PD-L1 결합을 길항시킨다는 것을 입증한다.
<표 3>
항체 A는 세포 기반 검정에서 인간
TIGIT를
길항시킨다.
인간 PD-1 및 TIGIT 둘 모두를 활성화된 종양 침윤 림프구에서 발현 또는 공동 발현시킨다. 인간 PD-1 (9,000개의 PD-1 수용체/세포) 및 인간 TIGIT (5,500개의 TIGIT 수용체/세포)를 공동 발현하도록 조작된, 주르카트 NFAT-Luc 리포터 검정에서 인간 TIGIT 매개 활성을 길항시킬 수 있는 항체 A의 능력에 대해 시험한다. 간략하면, 하기 표 4에 제시된 바와 같은 항체를 주르카트+인간 TIGIT+인간 PD-1+NFAT-Luc 세포와 함께 6시간 동안 인큐베이션시킨다. 바이오-글로 루시페라제 기질을 첨가하고, 인큐베이션 종료시 발광을 판독한다. 데이터 (유도 배수 = RLU 처리/RLU 배지 단독 대조군)는 하기 표 4의 처리당 삼중 웰의 평균으로 제시되어 있다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 표 4의 결과는 항체 A가 세포 기반 검정에서 인간 TIGIT에 결합하고, 그를 길항시킨다는 것을 입증한다.
<표 4>
항체 A는 세포 기반 검정에서 PD-1 및
TIGIT에
동시에 결합한다.
PD-1 및 TIGIT 수용체에 각각 프로링크(Prolink) 및 효소 활성인자(Enzyme Activator) 태그 부착하고, 293개 세포에서 공동 발현시킨다. 항체 A의 인간 PD-1 및 인간 TIGIT 수용체에의 결합시, 수용체는 근접해지고, 기질을 가수분해하여 화학발광 신호를 생성하는 활성 베타-갈락토시다제 효소를 재구성할 수 있다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 하기 표 5의 결과는 항체 A가 인간 PD-1 및 인간 TIGIT 수용체에 동시에 물리적으로 결합한다는 것을 입증한다. 대조 IgG1 또는 항-인간 TIGIT 및 항-인간 PD-1 항체의 경우, 또는 항-인간 TIGIT 및 항-인간 PD1 항체 조합의 경우, 어떤 효과도 관찰되지 않는다.
<표 5>
항체 A는 혼합 백혈구 반응 (
MLR
반응)에서 T 세포 활성화를 유도한다.
항체 A의 인간 PD-1 차단 기능을 인간 동종 MLR 검정에서 조사된다. 인간 PBMC를 동결 혈액으로부터 수득하거나 (올셀즈(AllCells)), 또는 혈장분리된 신선한 전혈로부터 수득하고 (인디애나 혈액 센터(Indiana Blood Center)), 피콜-플라크 플러스(Ficoll-Paque PLUS) (GE 헬쓰케어) 밀도 구배에서 분리한다. CD14+ 단핵구를 인간 단핵구 단리 키트 II(Human Monocyte Isolation Kit II) 또는 CD14 마이크로비즈(CD14 Microbeads) (밀테니이 바이오테크(Miltenyi Biotec)) 및 오토맥 프로(AutoMACS Pro) 분리기 (밀테니이 바이오테크)로 단리시킨다. 2일 동안 1,000 IU/mL hGM-CSF (R&D; 215-GM-050, 또는 사노피(Sanofi); 류카인(Leukine), 사르그라모스팀(sargramostim); NDC 0024-5843-01) 및 500 IU/mL hIL-4 (R&D; 204-IL-050, 또는 또 다른 공급원) 존재하에 10% FBS를 함유하는 완전 RPMI-1640 배지 중에서 단핵구를 배양함으로써 미성숙 수지상 세포 (DC)를 생성한다 (하기 표 6). 인간 CD4+ T 세포 단리 키트 (밀테니이 바이오테크)를 사용하여 다른 건강한 공여자 (올셀즈 또는 인디애나 혈액 센터)의 신선한 인간 PBMC로부터 CD4+ T 세포를 정제한다. 이어서, 다른 공여자로부터의 2가지 유형의 세포를 96 웰 V-바닥 플레이트에서 웰당 5x104 내지 1x105개의 CD4+ T 세포 및 5x103개의 미성숙 DC를 함유하는 완전한 AIM-V 배지 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)) 중에서 혼합한다. 하기 표 6에 제시된 바와 같은 항체를 연속 희석하고, 100 uL/웰로 삼중으로 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 5% CO2하에 37℃에서 4일 동안 인큐베이션시킨다. 상청액을 수거하고, 제조사의 설명서에 따라 인간 IFN-γ ELISA (R&D 시스템즈(R&D Systems); SIF50, 또는 DY285)를 수행한다. 9개의 상이한 공여자 쌍 간에 항체를 시험한다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드소프트웨어)를 사용하여 3개의 T:DC 공여자 쌍으로부터의 데이터를 이용하여 EC50 값을 계산한다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 하기 표 6의 결과는 놀랍게도 항체 A는 IgG1 대조군 대비 IFNγ 수준의 최대 증가 배수에 의해 측정된 바, 항-PD-1 항체 단독, 또는 항-인간 PD-1 + 항-인간 TIGIT 조합과 비교하였을 때, 증진된 인간 PD-1 차단 활성을 나타낸다는 것을 입증한다.
<표 6>
항체 A는 파상풍 회상 검정에서 T 세포 활성화를 유도한다.
파상풍 톡소이드 반응자로부터의 동결 PBMC를 가온 AIM-V 완전 배지로 해동시키고, 24시간 동안 휴지시킨다. 휴지 후, 세포를 30 ㎛ 필터를 통과시켜 큰 파편 및 응집체를 제거한다. 세포를 계수하고, AIM-V 완전 배지 중에 2.5 x106개의 세포/mL로 재현탁시키고, U-바닥 96 웰 플레이트 중 200 uL에 5x105개의 세포/웰로 시딩한다. 하기 표 7에 제시된 바와 같은 항체를 20 ug/ml로 첨가하고, 1:3으로 연속 희석한다. 세포를 4 ng/mL 파상풍 톡소이드로 자극시키고, 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션시킨다. 이어서, 상청액 중의 IFNγ 수준을 MSD 키트 (메조스케일 디스커버리(Mesoscale Discovery))로 정량화한다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 하기 표 7 및 8의 결과는 항체 A (표 7), 또는 항-인간 PD-1 + 항-인간 TIGIT 조합 (표 8) 첨가가 IFNγ 방출에 의해 측정된 바, 용량에 의존하는 방식으로 T 세포 활성화를 증진시킨다는 것을 입증한다.
<표 7>
<표 8>
항체 A는 인간 T 세포가
생착된
HCC827
NSG
종양 이종이식 모델에서 항종양 효능을 입증한다.
0일째, 10x106개의 HCC827 세포를 0.2 mL 마트리겔 용액에 재현탁시키고, 인간 T 세포가 생착된 암컷 NOD/SCID 감마 (NSG) 마우스 (잭슨 라보라토리즈(Jackson Laboratories))의 오른쪽 옆구리에 피하로 이식시킨다. 40일째, 마우스를 n=8로 무작위화하고, 처리군당 4주 동안 매주 1회 10 mg/kg으로 복강내로 (ip) 투여한다. 처리군으로 대조 IgG, 항체 A, 항-인간 PD-1-hIgG4-PAA, 항-인간 TIGIT-hIgG1-EN 및 항-인간 PD-1-hIgG4-PAA + 항-인간 TIGIT-hIgG1-EN 항체를 포함한다. 항체 A를 또한 4주 동안 매주 1 mg/kg 및 3 mg/kg으로 투여한다. 체중 및 종양 부피를 주 2회 측정한다. 종양 부피 (㎣)는 π/6 * 길이 * 너비2로 계산하고, % T/C는 100 x ΔT/ΔC로 계산되며, ΔT > 0인 경우, 기하 평균 값이다. 통계 분석은 SAS 소프트웨어의 절차를 사용하여 수행한다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 하기 표 9의 결과는 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg으로 투여된 항체 A는 인간 T 세포가 생착된 마우스에서 대조 IgG 처리군과 비교하여 종양 성장을 유의하게 억제시킨다 (각각 p < .001)는 것을 입증한다. 놀랍게도, 3개 용량 모두 항체 A는 항-인간 PD-1 + 항-인간 TIGIT 조합 처리군과 비교하였을 때, 통계학상 유의한 효능을 입증한다 (각각 p < .001 및 p < .334).
<표 9>
NA = 해당 없음
항체 A는
HCC827
NSCLC
CD34
NSG
종양 이종이식 모델에서 항종양 효능 및
증
가된 CD226+ CD8 T 세포 및 CD226+
NK
세포를 입증한다.
0일째, 10x106개의 HCC827을 CD34+ 조혈 줄기 세포가 생착된 암컷 NOD/SCID 감마 (NSG) 마우스 (잭슨 라보라토리즈)의 오른쪽 옆구리에 피하로 이식시킨다. 21일째, 마우스를 군당 n=8로 무작위화하고, 처리군당 4주 동안 매주 1회 10 mg/kg으로 복강내로 (ip) 투여한다. 처리군으로 대조 IgG, 항체 A, 항-인간 PD-1-hIgG4-PAA, 항-인간 TIGIT-hIgG1-EN 및 항-인간 PD-1-hIgG4-PAA + 항-인간 TIGIT-hIgG1-EN 항체를 포함한다. 체중 및 종양 부피를 주 2회 측정한다. 종양 부피 (㎣)는 π/6 * 길이 * 너비2로 계산하고, % T/C는 100 x ΔT/ΔC로 계산되며, ΔT > 0인 경우, 기하 평균 값이다. 통계 분석은 SAS 소프트웨어의 MIXED 절차를 사용하여 수행한다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 하기 표 10의 결과는 10 mg/kg으로 투여된 항체 A는 인간 CD34+ 조혈 줄기 세포가 생착된 마우스에서 대조 IgG 처리군과 비교하여 종양 성장을 유의하게 억제시킨다 (p < .001)는 것을 입증한다. 놀랍게도, 항체 A는 항-인간 PD-1 + 항-인간 TIGIT 조합 처리군과 비교하였을 때, 유의한 항종양 효능을 입증한다 (각각 p < .001 및 p < .006).
<표 10>
NA = 해당 없음
연구 종료시, 종양을 수집하여 단일 세포 현탁액으로 프로세싱한다. 종양 침윤 림프구 (TIL)를 300 ul FACS 완충제 중에서 항체로 염색한다. LSR포르테사 X20(LSRFortessa X20)을 이용하여 플로우 데이터를 획득하고, 플로우조 10(FlowJo 10)을 사용하여 분석한다. CD226+ CD8 T 세포는 각 마우스의 TIL 중 전체 CD8 T 세포 (CD8+CD3+CD45+ 생 림프구) 대비 비율(%)로 하기 표 11에 제시되어 있다. CD226+ NK 세포는 각 마우스의 TIL 중 전체 NK 세포 (CD56+CD3-CD45+ 생 림프구) 대비 비율(%)로 하기 표 11에 제시되어 있다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 하기 표 11 및 12의 결과는 항체 A 처리군 마우스에서 CD226+ CD8 T 세포 및 CD226+ NK 세포의 비율이 증가된 것으로 나타난 반면, 항-인간 PD-1로 처리된 마우스에서는 오직 CD226+ NK 세포 증가만이 나타난 것을 입증한다. CD226 신호전달이 항종양 활성에 중요한 것으로 밝혀진 바, 항체 A 처리군에서 CD8 및 NK 세포 집단 둘 모두에서 CD226+ 세포의 증가는 본 연구에서 관찰된 항체 A의 항종양 활성에 기여할 수 있는 세포독성 증진의 가능성을 시사하는 것일 수 있다.
<표 11> - % CD226 양성 CD8 T 세포
<표 12> - % CD226 양성 NK 세포
최종 투여 후 6일째, ELISA를 통해 항-인간 PD-1-hIgG4-PAA, 항-인간 TIGIT-hIgG1-EN 및 항체 A의 혈청 수준을 분석한다. 재조합 인간 PD-1-his (R&D 시스템즈, 카탈로그: 8986-PD) 및 재조합 인간 TIGIT-his (R&D 시스템즈, 카탈로그: 9525-TG)는 각각 PD-1 및 TIGIT 포획 ELISA에 사용한다. 마우스 항-인간 IgG Fc HRP (써던 바이오테크(Southern Biotech)/9040-05)는 검출을 위해 사용한다.
본질적으로 상기 기술된 바와 같이 수행된 실험에서, 하기 표 13의 결과는 인간 PD-1 및 인간 TIGIT 항원 포획 ELISA, 둘 모두에 의해 측정된 바, 항체 A 혈청 수준은 유사하다는 것을 입증하고, 따라서, 이는 본 항체의 생체내 안정성을 시사한다.
<표 13>
아미노산 및 뉴클레오티드 서열
서열식별번호 1 (TIGIT HCDR1 아미노산 서열)
서열식별번호 2 (TIGIT HCDR2 아미노산 서열)
서열식별번호 3 (TIGIT HCDR3 아미노산 서열)
서열식별번호 4 (TIGIT LCDR1 아미노산 서열)
서열식별번호 5 (TIGIT LCDR2 아미노산 서열)
서열식별번호 6 (TIGIT LCDR3 아미노산 서열)
서열식별번호 7 (PD-1 HCDR1 아미노산 서열)
서열식별번호 8 (PD-1 HCDR2 아미노산 서열)
서열식별번호 9 (PD-1 HCDR3 아미노산 서열)
서열식별번호 10 (PD-1 LCDR1 아미노산 서열)
서열식별번호 11 (PD-1 LCDR2 아미노산 서열)
서열식별번호 12 (PD-1 LCDR3 아미노산 서열)
서열식별번호 13 (TIGIT HCVR 아미노산 서열)
서열식별번호 14 (TIGIT LCVR 아미노산 서열)
서열식별번호 15 (TIGIT HCCR 아미노산 서열)
서열식별번호 16 (TIGIT LCCR 아미노산 서열)
서열식별번호 17 (PD-1 HCVR 아미노산 서열)
서열식별번호 18 (PD-1 LCVR 아미노산 서열)
서열식별번호 19 (PD-1 HCCR 아미노산 서열)
서열식별번호 20 (PD-1 LCCR 아미노산 서열)
서열식별번호 21 (TIGIT HC 아미노산 서열)
서열식별번호 22 (TIGIT LC 아미노산)
서열식별번호 23 (PD-1 HC 아미노산 서열)
서열식별번호 24 (PD-1 LC 아미노산 서열)
서열식별번호 25 (TIGIT HC DNA 서열)
서열식별번호 26 (TIGIT LC DNA 서열)
서열식별번호 27 (PD-1 HC DNA 서열)
서열식별번호 28 (PD-1 LC DNA 서열)
서열식별번호 29 (인간 PD-1 아미노산 서열)
서열식별번호 30 (인간 PD-1 ECD-His 아미노산 서열)
서열식별번호 31 (인간 TIGIT 아미노산 서열)
서열식별번호 32 (인간 TIGIT ECD-His 아미노산 서열)
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> TIGIT AND PD-1/TIGIT-BINDING MOLECULES
<130> X21329
<150> 62853816
<151> 2019-05-29
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Pro Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Tyr Ile Asp Pro Ile Phe Gly Pro Thr Tyr Tyr Ala Asp Glu Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Arg Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Val His Thr Ser
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Ala Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
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Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Gly Asp
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Gln Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Lys
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Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Arg Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Leu Ile Ile Pro Ser Phe Asp Thr Ala Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Ile Thr Val Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Gly Asp Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn His Leu Pro Phe
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val Ala Thr Gly Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Ser Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Met Cys Leu Val Tyr Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Val Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
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20 25 30
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr
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Gly Val Pro Trp Val Arg Lys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Ile Phe Gly Pro Thr Tyr Tyr Ala Asp Glu Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Asp Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Ser Tyr Gly Tyr Ala Tyr Ala Leu Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Ala Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Gly Asp Met Thr Lys Asn Gln Val Gln
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Ala Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Lys
450
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<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 22
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser Gln Arg Ile Ser Pro Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Leu Asp Lys Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Arg Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Val His Thr Ser
85 90 95
Ser Gly Tyr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Lys Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Arg Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
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145 150 155 160
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Cys Cys Thr Gly Cys Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala Cys Thr Gly Gly
995 1000 1005
Cys Thr Gly Ala Ala Thr Gly Gly Cys Ala Ala Gly Gly Ala Gly
1010 1015 1020
Thr Ala Cys Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Gly Thr Cys
1025 1030 1035
Thr Cys Cys Ala Ala Cys Ala Ala Ala Gly Cys Cys Cys Thr Cys
1040 1045 1050
Gly Cys Cys Gly Cys Cys Cys Cys Cys Ala Thr Cys Gly Ala Gly
1055 1060 1065
Ala Ala Ala Ala Cys Cys Ala Thr Cys Thr Cys Cys Ala Ala Ala
1070 1075 1080
Gly Cys Cys Ala Ala Ala Gly Gly Gly Cys Ala Gly Cys Cys Cys
1085 1090 1095
Cys Gly Ala Gly Ala Ala Cys Cys Ala Cys Ala Gly Gly Thr Gly
1100 1105 1110
Thr Cys Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Cys Cys Cys Cys Cys Ala
1115 1120 1125
Thr Cys Cys Cys Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala Thr Gly
1130 1135 1140
Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Cys Ala Ala Gly Thr Cys
1145 1150 1155
Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Thr Gly Thr Gly Cys Cys Thr Gly
1160 1165 1170
Gly Thr Cys Thr Ala Thr Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Ala Thr
1175 1180 1185
Cys Cys Cys Ala Gly Cys Gly Ala Cys Ala Thr Cys Gly Cys Cys
1190 1195 1200
Gly Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Cys
1205 1210 1215
Ala Ala Thr Gly Gly Gly Cys Ala Gly Cys Cys Gly Gly Ala Gly
1220 1225 1230
Ala Ala Cys Ala Ala Cys Thr Ala Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys
1235 1240 1245
Ala Cys Gly Cys Cys Thr Cys Cys Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly
1250 1255 1260
Gly Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala Cys Gly Gly Cys Thr Cys Cys
1265 1270 1275
Thr Thr Cys Thr Thr Cys Cys Thr Cys Thr Ala Thr Thr Cys Cys
1280 1285 1290
Gly Thr Gly Cys Thr Cys Ala Cys Cys Gly Thr Gly Gly Ala Cys
1295 1300 1305
Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Gly Thr Gly Gly Cys Ala Gly
1310 1315 1320
Cys Ala Gly Gly Gly Gly Ala Ala Cys Gly Thr Cys Thr Thr Cys
1325 1330 1335
Thr Cys Ala Thr Gly Cys Thr Cys Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly
1340 1345 1350
Cys Ala Thr Gly Ala Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Cys Ala Cys
1355 1360 1365
Ala Ala Cys Cys Ala Cys Thr Ala Cys Ala Cys Gly Cys Ala Gly
1370 1375 1380
Ala Ala Gly Ala Gly Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr Gly
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<211> 696
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 28
Ala Thr Gly Gly Ala Gly Ala Cys Ala Gly Ala Cys Ala Cys Ala Cys
1 5 10 15
Thr Cys Cys Thr Gly Cys Thr Ala Thr Gly Gly Gly Thr Ala Cys Thr
20 25 30
Gly Cys Thr Gly Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Thr Thr Cys Cys Ala
35 40 45
Gly Gly Ala Thr Cys Cys Ala Cys Thr Gly Gly Thr Gly Ala Cys Ala
50 55 60
Thr Cys Cys Ala Gly Ala Thr Gly Ala Cys Ala Cys Ala Gly Thr Cys
65 70 75 80
Ala Cys Cys Thr Thr Cys Ala Ala Gly Cys Gly Thr Cys Thr Cys Cys
85 90 95
Gly Cys Cys Thr Cys Cys Gly Thr Gly Gly Gly Ala Gly Ala Cys Ala
100 105 110
Gly Gly Gly Thr Thr Ala Cys Thr Ala Thr Thr Ala Cys Ala Thr Gly
115 120 125
Thr Ala Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly Gly
130 135 140
Ala Thr Cys Thr Cys Thr Thr Cys Ala Thr Gly Gly Cys Thr Gly Gly
145 150 155 160
Cys Gly Thr Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Ala Cys Gly Gly Ala Ala
165 170 175
Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys Gly Ala Cys Gly Cys Cys Cys Cys Cys
180 185 190
Ala Ala Gly Cys Thr Cys Cys Thr Thr Ala Thr Cys Thr Cys Cys Gly
195 200 205
Cys Thr Gly Cys Cys Thr Cys Cys Thr Cys Thr Cys Thr Gly Cys Ala
210 215 220
Gly Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Thr Thr Cys Cys Cys Thr Cys Cys
225 230 235 240
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Gly Gly Thr Cys Ala Gly Gly Cys Ala Cys Thr Gly Ala Cys Thr Thr
260 265 270
Cys Ala Cys Cys Cys Thr Thr Ala Cys Ala Ala Thr Cys Thr Cys Thr
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Thr Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Gly Cys Ala Ala Ala Cys
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340 345 350
Thr Thr Gly Gly Cys Gly Gly Ala Gly Gly Thr Ala Cys Thr Ala Ala
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Thr Gly Ala Thr Thr Cys Ala Thr Cys Cys Cys Cys Thr Gly Thr Gly
515 520 525
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Gly Gly Gly Gly Ala Gly Cys Ala Cys Thr Gly Thr Gly Gly Ala Gly
660 665 670
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690 695
<210> 29
<211> 288
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
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65 70 75 80
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
<210> 30
<211> 149
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 30
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe
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Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro
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145
<210> 31
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala
1 5 10 15
Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn
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Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser
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Thr Glu Thr Gly
<210> 32
<211> 142
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 32
His His His His His His Gly Gly Gly Gly Ser Met Met Thr Gly Thr
1 5 10 15
Ile Glu Thr Thr Gly Asn Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile
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Leu Gln Cys His Leu Ser Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn
35 40 45
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50 55 60
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Leu Gly Leu Thr Leu Gln Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr
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100 105 110
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115 120 125
Gln Ile Pro Gly Gly Gly Gly Ser His His His His His His
130 135 140
Claims (44)
- 서열식별번호(SEQ ID NO:) 1-6의 아미노산 서열을 포함하는, 인간 TIGIT (서열식별번호 31)에 결합하는 폴리펩티드 분자.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호 7-12의 아미노산 서열을 추가로 포함하고, 여기서 폴리펩티드 분자는 또한 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에 결합하는 것인 폴리펩티드 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, scFv 분자인 폴리펩티드 분자.
- 제3항에 있어서, scFv 분자가 다중특이적 scFv 분자인 폴리펩티드 분자.
- 제4항에 있어서, 다중특이적 scFv 분자가 이중특이적 scFv 분자인 폴리펩티드 분자.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 그의 TIGIT-결합 단편인 폴리펩티드 분자.
- 제6항에 있어서, 항체인 폴리펩티드 분자.
- 제7항에 있어서, 항체가 단일특이적 항체인 폴리펩티드 분자.
- 제7항에 있어서, 다중특이적 항체인 폴리펩티드 분자.
- 제9항에 있어서, 이중특이적 항체인 폴리펩티드 분자.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 TIGIT-결합 단편인 폴리펩티드 분자.
- 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체인 폴리펩티드 분자.
- 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 TIGIT-결합 단편이 또한 인간 PD-1 (서열식별번호 29)에 결합하고, 서열식별번호 7-12의 아미노산 서열을 추가로 포함하는 것인 폴리펩티드 분자.
- 제13항에 있어서,
a) 서열식별번호 13의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄 가변 영역;
b) 서열식별번호 14의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄 가변 영역;
c) 서열식별번호 17의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄 가변 영역; 및
d) 서열식별번호 18의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 그의 인간 TIGIT 및 인간 PD-1 결합 단편인 폴리펩티드 분자. - 제14항에 있어서,
a) 서열식별번호 21의 아미노산 서열을 갖는 제1 중쇄;
b) 서열식별번호 22의 아미노산 서열을 갖는 제1 경쇄;
c) 서열식별번호 23의 아미노산 서열을 갖는 제2 중쇄; 및
d) 서열식별번호 24의 아미노산 서열을 갖는 제2 경쇄
를 포함하는 항체인 폴리펩티드 분자. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 분자를 발현할 수 있는 포유동물 세포.
- 서열식별번호 21, 서열식별번호 22, 서열식별번호 23 및 서열식별번호 24의 아미노산 서열 중 하나 이상을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 DNA 분자.
- 제17항에 있어서, 폴리뉴클레오티드가 서열식별번호 25, 서열식별번호 26, 서열식별번호 27 및 서열식별번호 28의 DNA 서열 중 하나 이상을 포함하는 것인 DNA 분자.
- 제17항 또는 제18항의 DNA 분자를 포함하는 포유동물 세포.
- 제16항 또는 제18항의 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및 폴리펩티드 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 항체를 제조하는 방법.
- 제20항의 방법에 의해 제조된 폴리펩티드 분자.
- 제1항 내지 제15항 및 제21항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 분자, 및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 고형 종양 암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량의 제1항 내지 제15항 및 제21항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 고형 종양 암을 치료하는 방법.
- 제23항에 있어서, 고형 종양 암이 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 방법.
- 제24항에 있어서, 폐암이 비-소세포 폐암인 방법.
- 제24항에 있어서, 폐암이 소세포 폐암인 방법.
- 제24항에 있어서, 유방암이 삼중-음성 유방암인 방법.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 폴리펩티드 분자.
- 제30항에 있어서, 고형 종양 암 치료에서 사용하기 위한 폴리펩티드 분자.
- 제31항에 있어서, 고형 종양 암이 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 폴리펩티드 분자.
- 제32항에 있어서, 폐암이 비-소세포 폐암인 폴리펩티드 분자.
- 제32항에 있어서, 폐암이 소세포 폐암인 폴리펩티드 분자.
- 제32항에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암인 폴리펩티드 분자.
- 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여되는 폴리펩티드 분자.
- 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여되는 폴리펩티드 분자.
- 고형 종양 암 치료를 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제16항 및 제21항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 분자의 용도.
- 제38항에 있어서, 암이 폐암, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 간암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 또는 간세포 암종인 폴리펩티드 분자의 용도.
- 제39항에 있어서, 폐암이 비-소세포 폐암인 용도.
- 제39항에 있어서, 폐암이 소세포 폐암인 용도.
- 제39항에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암인 용도.
- 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 이온화 방사선과 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 용도.
- 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 하나 이상의 화학요법제와 동시, 별개 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 용도.
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