JP2022532865A - キメラ抗原受容体免疫療法の投与方法 - Google Patents

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Abstract

本開示は、例えば、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬなどの再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の２選択以上の全身療法の後の治療のための、ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を含む、細胞を提供する。本開示のいくつかの態様は、本明細書で提供されるＴ細胞療法の注入後の治療及びモニタリングの方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月６日に出願された米国特許仮出願第６２／９４４，９０３号、２０１９年１１月６日に出願された米国特許仮出願第６２／９３１，６６９号、２０１９年６月２８日に出願された米国特許仮出願第６２／８６８，２６２号、２０１９年５月３１日に出願された米国特許仮出願第６２／８５５，８２８号、及び２０１９年５月３日に出願された米国特許仮出願第６２／８４３，１９０号の優先権の利益を主張するものである。
本開示は、全般的には、Ｔ細胞療法に関し、より具体的には、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法に関する。
ヒトがんは、その性質上、異常ながん細胞になるように遺伝的又は後成的変換をされた正常細胞から構成される。そうすることで、がん細胞は、正常細胞によって発現されるものとは異なるタンパク質及び他の抗原を発現し始める。これらの異常な腫瘍抗原は、がん細胞を特異的に標的化して死滅させるために身体の自然免疫系によって使用され得る。しかしながら、がん細胞は、Ｔリンパ球及びＢリンパ球などの免疫細胞ががん細胞をうまく標的化するのを防ぐために様々な機構を用いる。
特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により、Ｔ細胞は特定の腫瘍抗原を発現するがん細胞を標的化して死滅させる。
以下に詳細に説明するように、本開示は、本明細書中に開示される投与方法がＣＡＲ－Ｔ細胞免疫療法の有害な副作用及び安全性を特定し、管理するという驚くべき発見に部分的に基づく。更に、本開示は、免疫療法又はＴ細胞療法、並びに治療の転帰及び／又は奏功を向上させる方法に関する。
本明細書に記載された任意の態様又は実施形態は、本明細書に開示された任意の他の態様又は実施形態と組み合わせることができる。本開示は、その詳細な説明と併せて説明されているが、前述の説明は、例示を意図しており、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を限定するものではない。他の態様、利点、及び変更は、以下の実施形態／請求項の範囲内である。
一態様では、本開示は、他に特定されない再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は、患者において２選択以上の全身療法の後に濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを治療する方法であって、治療を必要とする患者に、体重１ｋｇ当たり約１×１０６～約２×１０６個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞から最大用量の約１×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞までの用量で、静脈内注入によって、アキシカブタゲンシロロイセルの懸濁液を投与することを含み、アキシカブタゲンシロロイセルが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法であり、採取され、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によってエクスビボで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、患者において２選択以上の全身療法の後に、再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、約０．４×１０８～約２×１０８個のＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の用量で、静脈内注入によって、アキシカブタゲンシロロイセルの懸濁液を投与することを含み、アキシカブタゲンシロロイセルが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法であり、採取され、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によってエクスビボで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、静脈内注入時間は、１５～１２０分である。いくつかの実施形態では、静脈内注入時間は、最大３０分である。いくつかの実施形態では、注入量は、５０～１００ｍＬである。いくつかの実施形態では、注入量は、約６８ｍＬである。いくつかの実施形態では、免疫療法は、輸液バッグから注入される。いくつかの実施形態では、輸液バッグは、注入中に撹拌される。いくつかの実施形態では、免疫療法は、解凍後３時間以内に投与される。
いくつかの実施形態では、懸濁液は、アルブミンを更に含む。いくつかの実施形態では、アルブミンは、約２～３容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、アルブミンは、約２．５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、アルブミンは、ヒトアルブミンである。いくつかの実施形態では、懸濁液は、ＤＭＳＯを更に含む。いくつかの実施形態では、ＤＭＳＯは、約４～６容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ＤＭＳＯは、約５容量％の量で存在する。
一態様では、本開示は、患者において２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、（ａ）治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、及び、（ｂ）注入後に有害反応の徴候及び症状について患者をモニタリングすること、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬである。
いくつかの実施形態では、有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重篤な感染症、血球減少症及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有害反応の徴候及び症状は、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室頻脈を含む）、心停止、心不全、腎機能不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球増加症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症 不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、ＩＬ－６受容体阻害剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、有害反応の症状を治療するために、有効量のトシリズマブを投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与する。いくつかの実施形態では、トシリズマブを約１時間にわたって静脈内投与する。いくつかの実施形態では、トシリズマブを約８時間毎に投与する。いくつかの実施形態では、トシリズマブを約２４時間以内に投与する。
いくつかの実施形態では、本方法は、ステロイド（例えば、有害反応の症状を治療するために、コルチコステロイド）を投与すること、又は安全性を改善することを更に含む。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾン又はデキサメタゾンのうちの少なくとも１つである。
いくつかの実施形態では、メチルプレドニゾンを約１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与する。いくつかの実施形態では、メチルプレドニゾンを１日２回投与する。いくつかの実施形態では、メチルプレドニゾンを約１，０００ｍｇ／日の用量で静脈内投与する。いくつかの実施形態では、メチルプレドニゾンを約３日間静脈内投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを約１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを約６時間毎に静脈内投与する。
いくつかの実施形態では、有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である。いくつかの実施形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状についてのモニタリングは、注入後の約７日間にわたって少なくとも毎日行われる。いくつかの実施形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状についてのモニタリングは、注入後の約８日間、約９日間又は約１０日間にわたって少なくとも毎日行われる。いくつかの実施形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状についてのモニタリングは、注入後の約１０日間にわたって少なくとも毎日行われる。いくつかの実施形態では、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状についてのモニタリングは、注入後の約４週間にわたって行われる。
いくつかの実施形態では、有害反応は、神経毒性である。いくつかの実施形態では、神経毒性の徴候及び症状のモニタリングは、注入後最大で約８週間までである。
いくつかの実施形態では、本方法は、発作予防のための非鎮静型抗発作薬を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、非鎮静型抗発作薬は、レベチラセタムである。
いくつかの実施形態では、有害反応は、血球減少症である。いくつかの実施形態では、血球減少症は、血小板減少症、好中球減少症及び／又は貧血である。
いくつかの実施形態では、本方法は、エリスロポエチン、ダルベポエチンアルファ、血小板輸血、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のうちの少なくとも１つを投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、サイトカインレベル及びケモカインレベルを測定することを更に含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びｓＩＬ２Ｒαのうちの少なくとも１つのレベルを測定する。
一態様では、本開示は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞、約５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及び約２．５容量％のヒトアルブミンの懸濁液を含む容器を提供する。別の態様では、本容器は、約０．４×１０８～２×１０８個のＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞（ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞）の懸濁液を含む。いくつかの実施形態では、本容器は、滅菌輸液バッグである。いくつかの実施形態では、輸液バッグの容積は、約１００ｍＬ、２５０ｍＬ、５００ｍＬ、７５０ｍＬ、１０００ｍＬ、１５００ｍＬ、２０００ｍＬ又は３０００ｍＬである。
一態様では、本開示は、ヒトにおいて２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とするヒトにＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；（ｂ）投与後に有害反応の徴候及び症状について患者をモニタリングすること、（ｃ）（ｂ）でグレード２を超えるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が観察された場合、約８ｍｇ／ｋｇの用量でトシリズマブを１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返すこと；（ｄ）（ｂ）で観察されたＣＲＳ症状が（ｃ）の２４時間後に改善しない場合、約１ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを１日２回ＩＶ投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減すること；（ｅ）ＣＲＳのグレード３が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロン１ｍｇ／ｋｇを１日２回ＩＶ投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減すること；及び、（ｆ）ＣＲＳグレード４が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロンを１日当たり約１，０００ｍｇで３日間ＩＶ投与すること；を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法を提供する。
一態様では、本開示は、患者において２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；（ｂ）投与後に有害反応の徴候及び症状について患者をモニタリングすること；及び、（ｃ）サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察される場合、表１及び／又は表２に従ってサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を管理すること；を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法を提供する。
開示された方法は、以下の番号付けされた非限定的な実施形態によって更に例示される。
１． 患者において２選択以上の全身療法の後に、他に特定されない再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを治療する方法であって、
治療を必要とする患者に、約１×１０６～約２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇ体重の用量、最大で約１×１０８ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の用量で、静脈内注入によってアキシカブタゲンシロロイセル懸濁液を投与することを含み、
アキシカブタゲンシロロイセルが、採取され、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によってエクスビボで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法である、方法。
２．
静脈内注入時間が、１５～１２０分、又は最大で３０分であり、
注入量が、５０～１００ｍＬ、又は約６８ｍＬであり、かつ／又は、
免疫療法が、輸液バッグから注入され、任意選択的に、輸液バッグが注入中に撹拌され、任意選択的に、
免疫療法が、解凍後３時間以内に投与される、実施形態１に記載の方法。
３． 懸濁液が、
アルブミンを更に含み、任意選択的に、アルブミンは、約２～３容量％の量で、又は約２．５容量％の量で存在し、任意選択的に、アルブミンはヒトアルブミンであり、かつ／又はＤＭＳＯを更に含む、実施形態１又は２に記載の方法。
４． 患者において２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、
（ａ）治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法、好ましくは、アキシカブタゲンシロロイセルを投与すること、及び
（ｂ）注入後に有害反応及び／又は安全性の徴候及び症状について患者をモニタリングすること、を含む、方法。
５． 再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬである、実施形態４に記載の方法。
６． 有害反応が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重篤な感染症、血球減少症、及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される、実施形態４又は５に記載の方法。
７． 有害反応の徴候及び症状が、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室頻脈を含む）、心停止、心不全、腎機能不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球増加症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症 不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血を含む、実施形態６に記載の方法。
８． 有害反応の症状を治療するために、有効量のＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤又は阻害剤の組み合わせを投与することを更に含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．
（ｉ）ＧＭ－ＣＳＦ阻害剤が、レンジルマブ、ナミルマブ（ＡＭＧ２０３）、ＧＳＫ３１９６１６５／ＭＯＲ１０３／オチリマブ（ＧＳＫ／ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、ＫＢ００２とＫＢ００３（ＫａｌｏＢｉｏｓ）、ＭＴ２０３（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ａｎｄ Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＭＯＲＡｂ－０２２／ジムシルマブ（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）、又はそれらのいずれか１つのバイオシミラー、Ｅ２１Ｒ、及び小分子、から選択され、
（ｉｉ）ＣＳＦ１阻害剤が、ＲＧ７１５５、ＰＤ－０３６０３２４、ＭＣＳ１１０／ラノツズマブ）、又はそれらのいずれか１つのバイオシミラーバージョン、及び小分子から選択され、かつ／又は
（ｉｉｉ）ＧＭ－ＣＳＦＲ阻害剤及びＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、マブリリムマブ（以前はＣＡＭ－３００１；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）；カビラリズマブ（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＬＹ３０２２８５５（ＩＭＣ－ＣＳ４）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られるＥｍａｃｔｕｚｕｍａｂ；ＦＰＡ００８（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ／ＢＭＳ）；ＡＭＧ８２０（Ａｍｇｅｎ）；ＡＲＲＹ－３８２（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＭＣＳ１１０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ＥＬＢ０４１／ＡＦＳ９８／ＴＧ３００３（ＥｌｓａＬｙｓ Ｂｉｏ、Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＳＮＤＸ－６３５２（Ｓｙｎｄａｘ）；それらのうちのいずれか１つのバイオシミラーバージョン、及び小分子から選択される、実施形態８に記載の方法。
１０． 阻害剤又は阻害剤の組み合わせが、レンジルマブ及びマブリリムマブから選択され、任意選択的に、レンジルマブ又はマブリリムマブのいずれかが、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇ（最大６００ｍｇ）、２０ｍｇ／ｋｇ（最大１２００ｍｇ）、若しくは３０ｍｇ／ｋｇ（最大１８００ｍｇ）でＩＰ注入により投与されるか、又は１００ｍｇ若しくは１５０ｍｇで皮下投与される、実施形態８又は９に記載の方法。
１１． ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、アキシカブタゲンシロロイセルと同日に投与される、実施形態８又は９に記載の方法。
１２． ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、アキシカブタゲンシロロイセルの投与の１～１２時間前に、任意選択的に同時に、投与される、実施形態８～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３． ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、アキシカブタゲンシロロイセルの投与後に２回以上投与される、実施形態８～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４． アキシカブタゲンシロロイセルが、２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇ（最大許容用量：２×１０８細胞）の目標用量で、単回ＩＶ注入として投与され、レンジルマブ又はマブリリムマブのいずれかが、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇ（最大６００ｍｇ）、２０ｍｇ／ｋｇ（最大１２００ｍｇ）、若しくは３０ｍｇ／ｋｇ（最大１８００ｍｇ）でＩＰ注入により投与されるか、又は１００ｍｇ若しくは１５０ｍｇで皮下投与される、実施形態８～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５． 有害反応の症状を治療するために、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）を投与することを更に含む、実施形態８～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６． 有害反応が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である、実施形態４～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７． 注入後約７日間、任意選択的に少なくとも毎日、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状をモニタリングすること、を含む、実施形態４～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８． 有害反応が、（１）神経毒性、任意選択的に、神経毒性の症状が、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び／若しくは不安である、並びに／又は（２）血球減少症である、実施形態４～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９． 発作予防のための非鎮静型抗発作薬を投与すること、エリスロポエチン、ダルベポエチンアルファ、血小板輸血、フィルグラスチム、又はペグフィルグラスチムのうちの少なくとも１つを投与すること、及び／又はトシリズマブを投与すること、を更に含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０． １回以上の投与の前及び／又は後にサイトカイン及びケモカインのレベルを測定することを更に含み、任意選択的に、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０／ｐ７０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７ａ、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ及びｓＩＬ２Ｒαのうちの少なくとも１つのレベルを測定する、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１． 有害反応の症状を治療するために、有効量のコルチコステロイド及び／又はトシリズマブを投与することを更に含む、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２． アキシカブタゲンシロロイセルが、０日目に２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇの目標用量（最大許容用量：２×１０８細胞）で単回ＩＶ注入として投与され、かつ／又はマブリリムマブが、０日目に３ｍｇ／ｋｇで、１回、皮下投与、ＯＰ／ＩＰ投与、又はＩＶ投与される、実施形態８～１３のいずれか１つに記載の方法。
２３． アキシカブタゲンシロロイセルが、０日目に２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇの目標用量（最大許容用量：２×１０８細胞）で単回ＩＶ注入として投与され、かつ／又はマブリリムマブが、０日目に、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、若しくは３０ｍｇ／ｋｇで、１回、皮下投与、ＯＰ／ＩＰ投与、若しくはＩＶ投与される、実施形態８～１３のいずれか１つに記載の方法。
２４． ３０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビン及び５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミドを含む前処置化学療法を－５日目から－３日目に投与することを更に含む、実施形態２２又は２３に記載の方法。
２５． ヒトにおいて２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とするヒトにＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、
（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；
（ｂ）有害反応の徴候及び症状について投与後に患者をモニタリングすること；及び
（ｃ）（ｂ）においてグレード２より大きいサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が観察された場合、約８ｍｇ／ｋｇの用量でトシリズマブを１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返すこと；
（ｄ）（ｂ）で観察されたＣＲＳ症状が（ｃ）の２４時間後に改善しない場合、約１ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを１日２回ＩＶ投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減すること；
（ｅ）ＣＲＳのグレード３が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロン１ｍｇ／ｋｇを１日２回投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減すること；及び
（ｆ）ＣＲＳのグレード４が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロンを１日当たり約１，０００ｍｇで３日間ＩＶ投与すること、を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法。
２６． 患者において２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、
（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；
（ｂ）有害反応の徴候及び症状について投与後に患者をモニタリングすること；及び
（ｃ）サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察される場合、表１、表２、実施例２及び／又は実施例３に従ってサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を管理すること、を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法。
２７． 患者において再発性又は難治性の大細胞型ＡＬＬを治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、
（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；
（ｂ）有害反応の徴候及び症状について投与後に患者をモニタリングすること；及び
（ｃ）サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察される場合、表１、表２、実施例２及び／又は実施例３に従ってサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を管理すること、を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法。
２８． 他に特定されない再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを、治療を必要とする患者において治療する方法であって、
治療を必要とする患者に、約１×１０６～約２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇ体重の用量、最大で約１×１０８ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の用量で、静脈内注入によって、リツキシマブと組み合わせて、アキシカブタゲンシロロイセル懸濁液を投与することを含み、
アキシカブタゲンシロロイセルが、採取され、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によってエクスビボで遺伝子改変された患者自身のＴ細胞を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法である、方法。
２９． 患者が、－５日目にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を投与され、－５日目、－４日目及び－３日目にフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２を用いた前処置化学療法を受け、その後、－２日目及び－１日目に２日間休薬し、その後、０日目に２×１０６抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの目標用量でアキシカブタゲンシロロイセルを投与される、実施形態２８に記載の方法。
３０． 患者が、白血球アフェレーシスの７日後から開始して、アキシカブタゲンシロロイセル注入後３日目まで継続してレナリドミド１０ｍｇを毎日投与された後、－５日目、－４日目、及び－３日目にフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２を用いた前処置化学療法を受け、その後、－２日目及び－１日目に２日間休薬し、その後、０日目に２×１０６抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの目標用量でアキシカブタゲンシロロイセルを投与される、実施形態２８に記載の方法。
３１． 患者が、第一選択治療に対して抵抗性であり、第二選択以降の治療に対して抵抗性であり、自己幹細胞移植後に抵抗性である、実施形態２８に記載の方法。
３２． 患者が、以前に抗ＣＤ２０ ｍＡｂ及びアントラサイクリン含有化学療法レジメンを受けたことがある、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３． 患者が、アキシカブタゲンシロロイセル注入後、２８日間隔で５回の追加用量のリツキシマブを更に投与される、実施形態２８～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４． 患者が、アキシカブタゲンシロロイセル注入後、２８日間隔（治療時２１日／２８日間）で５回の追加サイクルでレナリドミド２０ｍｇを更に投与される、実施形態２８～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５． 患者がメスナを更に投与される、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６． アキシカブタゲンシロロイセルが、０日目に２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇの目標用量（最大許容用量：２×１０８細胞）で単回ＩＶ注入として投与され、マブリリムマブが、０日目に３ｍｇ／ｋｇ体重で、１回、皮下投与、ＯＰ／ＩＰ投与、又はＩＶ投与される、実施形態８～１３のいずれか１つに記載の方法。
３７． アキシカブタゲンシロロイセルが、０日目に、２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇ（最大許容用量：２×１０８細胞）の目標用量での単回ＩＶ注入として投与され、かつ／又は、マブリリムマブが、０日目に、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重、６ｍｇ／ｋｇ体重、７ｍｇ／ｋｇ体重、８ｍｇ／ｋｇ体重、９ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、１１ｍｇ／ｋｇ体重、１２ｍｇ／ｋｇ体重、１３ｍｇ／ｋｇ体重、１４ｍｇ／ｋｇ体重、１５ｍｇ／ｋｇ体重、１６ｍｇ／ｋｇ体重、１７ｍｇ／ｋｇ体重、１８ｍｇ／ｋｇ体重、１９ｍｇ／ｋｇ体重、２０ｍｇ／ｋｇ体重、２１ｍｇ／ｋｇ体重、２２ｍｇ／ｋｇ体重、２３ｍｇ／ｋｇ体重、２４ｍｇ／ｋｇ体重、２５ｍｇ／ｋｇ体重、２６ｍｇ／ｋｇ体重、２７ｍｇ／ｋｇ体重、２８ｍｇ／ｋｇ体重、２９ｍｇ／ｋｇ体重、若しくは３０ｍｇ／ｋｇで、１回、皮下投与、ＯＰ／ＩＰ投与、若しくはＩＶ投与される、実施形態８～１３のいずれか１つに記載の方法。
３８． ３０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビン及び５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミドを含む前処置化学療法を、－５日目から－３日目に投与することを更に含む、実施形態３６に記載の方法。
一態様では、本開示は、ヒトにおいて２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とするヒトにＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；（ｂ）投与後に有害反応の徴候及び症状について患者をモニタリングすること、（ｃ）（ｂ）でグレード２を超えるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が観察された場合、約８ｍｇ／ｋｇの用量でトシリズマブを１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返すこと；（ｄ）（ｂ）で観察されたＣＲＳ症状が（ｃ）の２４時間後に改善しない場合、約１ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを１日２回ＩＶ投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減すること；（ｅ）ＣＲＳのグレード３が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロン１ｍｇ／ｋｇを１日２回ＩＶ投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減すること；及び、（ｆ）ＣＲＳグレード４が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロンを１日当たり約１，０００ｍｇで３日間ＩＶ投与すること；を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法に関する。
一態様では、本開示は、患者において２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；（ｂ）投与後に有害反応の徴候及び症状について患者をモニタリングすること；及び、（ｃ）サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察される場合、表１、表２、表３及び／又は表４に従ってサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を管理すること；を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法に関する。
一態様では、本開示は、患者において再発性又は難治性大細胞型ＡＬＬを治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；（ｂ）投与後に有害反応の徴候及び症状について患者をモニタリングすること；及び、（ｃ）サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察される場合、表１、表２、実施例２及び／又は実施例３に従ってサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を管理すること；を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法に関する。
本開示の他の特徴及び利点は、実施例を含む以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
定義
本開示をより容易に理解するために、特定の用語を以下で最初に定義する。以下の用語及び他の用語の追加の定義は、本明細書全体に記載されている。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される場合、特に明記されるか、又は文脈から明らかでない限り、「又は」という用語は包括的であると理解され、「又は」及び「及び」の両方を包含する。
本明細書で使用される「及び／又は」という用語は、他のものの有無にかかわらず、２つの指定された特徴又は構成要素のそれぞれの具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書で、例えば、「Ａ及び／又はＢ」の語句で使用される「及び／又は」という用語は、Ａ及びＢ、Ａ又はＢ、Ａ（単独）、及びＢ（単独）、を含むことを意図している。同様に、例えば、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」の語句で使用される「及び／又は」という用語は、以下の態様、すなわち、Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図されている。
本明細書で使用される場合、「例えば」及び「すなわち」という用語は、単に例として使用され、限定を意図するものではなく、本明細書で明示的に列挙された項目のみを指すと解釈されるべきではない。
「以上」、「少なくとも」、「以上」などの用語、例えば、「少なくとも１つ」は、限定するものではないが、少なくとも、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、若しくは、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は記載された値を超える値を含むものと理解される。その間の任意のより大きい数又は分数も含まれる。
逆に、「以下」という用語は、記載された値よりも小さい各値を含む。例えば、「１００個以下のヌクレオチド」には、１００、９９、９８、９７、９６、９５、９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、及び０個のヌクレオチドが含まれる。その間の任意のより少ない数又は分数も含まれる。
「複数」、「少なくとも２つ」、「２つ以上」、「少なくとも第２」などの用語は、限定するものではないが、少なくとも、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９ ２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、若しくは、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又はそれ以上を含むものと理解される。その間の任意のより大きい数又は分数も含まれる。
本明細書全体を通して、「含む（comprising）」という語又は「含む（comprises）」若しくは「含む（comprising）」などの変化形は、記載された要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの群を除外することを意味しないと理解される。態様が「含む（comprising）」という文言で本明細書に記載されている場合は常に、「からなる（consisting of）」及び／又は「から本質的になる（consisting essentially of）」という用語で記載されている他の類似の態様もまた提示されていることが理解される。
本明細書で使用される場合、具体的に述べられているか、又は文脈から明らかである場合を除き、「約」という用語は、当業者によって決定される特定の値又は組成について許容可能な誤差範囲内にある値又は組成を指し、これは、その値又は組成がどのように測定又は決定されるか、すなわち測定系の限界にある程度依存する。例えば、「約」又は「およそ」は、当技術分野の慣行によって１つ以上の標準偏差の範囲内であることを意味し得る。「約」又は「およそ」は、最大１０％（すなわち、±１０％）の範囲を意味し得る。したがって、「約」は、記載された値よりも、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、又は０．００１％大きいか又は小さいと理解し得る。例えば、約５ｍｇは、４．５ｍｇ～５．５ｍｇの任意の量を含み得る。更に、特に生物学的な系又はプロセスに関して、この用語は、最大で１桁違いの値又は最大で５倍の値を意味し得る。本開示において特定の値又は組成が提示される場合、特に明記しない限り、「約」又は「およそ」の意味は、その特定の値又は組成物について許容可能な誤差範囲内にあると想定すべきである。
本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、パーセンテージ（百分率）範囲、比の範囲、又は整数の範囲は、特に明記しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、及び適宜その分数（整数の１／１０及び１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
本明細書で使用される単位、接頭辞及び記号は、Ｓｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で受け入れられている形式を使用して提示される。数値範囲は、範囲を定義する数を含む。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Ｊｕｏ、「Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第２版、（２００１）、ＣＲＣプレス；「Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ＆Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第５版、（２０１３）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及び「Ｔｈｅ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｃａｍｍａｃｋら編、第２版、（２００６）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くについて全般的な辞書を当業者に提供している。
「投与すること」は、当業者に公知の様々な方法及び送達システムのいずれかを使用した、対象への薬剤の物理的導入を指す。本明細書中に開示される製剤のための例示的な投与経路としては、例えば、注射又は注入による、静脈内、筋肉内、皮下（ＳＱ）、腹腔内、脊髄又は他の非経口投与経路が挙げられる。本明細書で使用される場合、「非経口投与」という語句は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内（ＩＶ）、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内（ＩＰ）、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外及び、胸骨下の注射及び注入、並びにインビボ電気穿孔を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、製剤は、非経口経路を介して、例えば、経口的に投与される。他の非経口経路としては、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、又は局所が挙げられる。投与はまた、例えば、１回、複数回、及び／又は１回以上の長期間にわたって行われ得る。１つ以上の治療薬が投与される場合、投与は、同時に又は逐次的に行われ得る。逐次投与は、１つ以上の他の薬剤の投与が完了した後にのみ１つの薬剤を投与することを含む。
「抗体」（Ａｂ）という用語は、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含むが、これに限定されない。概して、抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、又はその抗原結合分子を含み得る。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域に組み入れられている、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に更に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４の順序で配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）など、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
抗体としては、例えば、モノクローナル抗体、組換え産生された抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、操作された抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、免疫グロブリン、合成抗体、２つの重鎖分子と２つの軽鎖分子とを含むテトラマー抗体、抗体軽鎖モノマー、抗体重鎖モノマー、抗体軽鎖ダイマー、抗体重鎖ダイマー、抗体軽鎖－抗体重鎖対、イントラボディ、抗体融合物（本明細書では「抗体コンジュゲート」と呼ばれることもある）、ヘテロコンジュゲート抗体、単一ドメイン抗体、一価抗体、単鎖抗体又は一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ラクダ化抗体、アフィボディ、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、二重（ＳｃＦｖ）２－Ｆａｂ、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、抗抗Ｉｄ抗体を含む）、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書では「抗体模倣物」と呼ばれることもある）、二重特異性抗体、ＩｇＧ融合物（例えば、デュアル可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ）、Ｆｃ融合物（例えばＳｃＦｖ／Ｆｃ融合物）、免疫動員性ｍＴＣＲ、及び上記のいずれかの抗原結合フラグメントが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。
「抗原結合分子」、「抗原結合部分」又は「抗体フラグメント」は、分子が由来する抗体の抗原結合部分（例えば、ＣＤＲ）を含む任意の分子を指す。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、ｄＡｂ、線状抗体、ｓｃＦｖ抗体、及び抗原結合分子から形成された多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチボディ（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、好適な抗原結合分子の別の例である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、腫瘍細胞上の抗原に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、過剰増殖性疾患に関与する細胞上の抗原又はウイルス抗原若しくは細菌抗原に結合する。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、ＣＤ１９に結合する。更なる実施形態では、抗原結合分子は、抗原に特異的に結合する抗体フラグメントであり、その相補性決定領域（ＣＤＲ）のうちの１つ以上を含む。更なる実施形態では、抗原結合分子は、一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。いくつかの実施形態では、抗原結合分子は、アビマーを含むか、又はアビマーからなる。
「抗原」は、免疫応答を誘発するか、又は抗体若しくは抗原結合分子によって結合され得る任意の分子を指す。免疫応答は、抗体産生又は特定の免疫担当細胞の活性化のいずれか、又はその両方を含み得る。当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドを含む任意の巨大分子が抗原として機能し得ることを容易に理解するであろう。抗原は、内因的に、すなわちゲノムＤＮＡによって、発現され得、又は組換えによって発現され得る。抗原は、がん細胞などの特定の組織に特異的であり得、又は広く発現され得る。更に、より大きな分子のフラグメントが抗原として作用し得る。いくつかの実施形態では、抗原は、腫瘍抗原である。
「ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法」とは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性Ｔ細胞の懸濁液を指す。そのような免疫療法の例は、Ｋｉｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって開発されたアキシカブタゲンシロロイセル（別名、Ａｘｉ－ｃｅｌ（商標）、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））である。他の非限定的な例としては、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、Ｋｙｍｒｉａｈ（ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、Ｕｐｐｓａｌａ Ｕ．ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）、及びＵＣＡＲＴ１９（Ｃｅｌｅｃｔｉｓ）が挙げられる。
「中和する」という用語は、リガンドに結合し、そのリガンドの生物学的作用を防止又は低減する抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントを指す。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、リガンド上の結合部位を直接遮断するか、さもなければ間接的手段（リガンドの構造的又はエネルギー的変化など）を介して結合するリガンドの能力を変化させる。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、それが結合しているタンパク質が生物学的機能を果たすのを妨げる。
「自己」という用語は、後に再導入される同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、本明細書に記載の操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））の方法は、患者からのリンパ球の採取を含み、その後、そのリンパ球は、例えばＣＡＲ構築物を発現するように操作され、次いで、同じ患者に投与される。
「同種異系」という用語は、１つの個体に由来し、次いで同じ種の別の個体に導入される任意の材料、例えば、同種異系Ｔ細胞移植を指す。
用語「形質導入」及び「形質導入された」は、外来ＤＮＡがウイルスベクター（Ｊｏｎｅｓら、「Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｂｏｓｔｏｎ：Ｊｏｎｅｓ＆Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐｕｂｌ．（１９９８）を参照）を介して細胞に導入される過程を指す。いくつかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス関連ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。
「がん」は、体内の異常細胞の制御されていない増殖を特徴とする様々な疾患の広範な群を指す。調節されない細胞分裂及び増殖は、隣接組織に侵入し、リンパ系又は血流を介して身体の遠位部分に転移することもある悪性腫瘍の形成をもたらす。「がん」又は「がん組織」は、腫瘍を含み得る。本明細書中に開示される方法によって治療され得るがんの例としては、リンパ腫、白血病、骨髄腫及び他の白血球悪性腫瘍を含む免疫系のがんが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、例えば、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣がん、子宮がん、ファロピウス管のがん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺のがん、副腎がん、軟部肉腫、尿道がん、陰茎がん、慢性又は急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓又は尿管のがん、腎盂のがん、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されたものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記のがんの組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを縮小するために使用され得る。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定のがんは、化学療法又は放射線療法に反応性であり得、又は特定のがんは難治性であり得る。難治性がんは、外科的介入に適していないがんを指し、難治性がんは、最初から化学療法又は放射線療法に応答しないか、又はがんが経時的に非応答になるかのいずれかである。
本明細書で使用される場合、「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞の数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全生存期間又は無増悪生存期間の増加、平均余命の延長、又は腫瘍に関連する様々な生理学的症状の改善として提示され得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指し得る。
本明細書で使用される場合、「サイトカイン」は、特定の抗原との接触に応答して１つの細胞によって放出される非抗体タンパク質を指し、サイトカインは第２の細胞と相互作用して第２の細胞における応答を媒介する。本明細書で使用される場合、「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に作用する１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を指すことを意味する。サイトカインは、細胞によって内因的に発現され得、又は対象に投与され得る。サイトカインは、免疫応答を伝播するために、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞などの免疫細胞によって放出され得る。サイトカインは、レシピエント細胞において様々な応答を誘導し得る。サイトカインには、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター、及び急性期タンパク質が含まれ得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ－１５などの恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは、炎症応答を促進し得る。恒常性サイトカインの例としては、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、及びインターフェロン（ＩＦＮ）ガンマが挙げられるが、これらに限定されない。炎症促進性サイトカインの例としては、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７ａ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－アルファ、ＴＮＦ－ベータ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ－１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及び胎盤増殖因子（ＰＬＧＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。エフェクターの例としては、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（ｓＦａｓＬ）、及びパーフォリンが挙げられるが、これらに限定されない。急性期タンパク質の例としては、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ケモカイン」は、細胞の走化性又は方向性運動を媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例としては、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、エオタキシン、エオタキシン－３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ又はＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１又はＣＣＬ２）、ＭＣＰ－４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ａ）、ＭＩＰ－１β（ＭＩＰ－１ｂ）、ガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ－１０）、並びに胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ又はＣＣＬ１７）が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤、例えば、操作されたＣＡＲ Ｔ細胞の「治療有効量」、「有効用量」、「有効量」又は「治療有効用量」は、単独で又は別の治療剤と組み合わせて使用されたときに、対象を疾患の発症から保護するか、あるいは、疾患症状の重症度の低下、疾患症状のない期間の頻度及び期間の増加、又は疾患の罹患に起因する障害若しくは能力障害の予防によって証明される疾患の退縮を促進する任意の量である。疾患の退縮を促進する治療薬の能力は、例えば、臨床試験中のヒト対象において、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において、又はインビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって、当業者に公知の様々な方法を使用して評価され得る。有害反応（例えば、神経毒性）の１つ以上の症状（例えば、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び／又は不安）を治療するために投与される薬剤（例えば、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤又は阻害剤の組み合わせ）の「有効量」は、それらの症状のうちの１つ以上の重症度を減少させる、かつ／又は、無症状期間の頻度及び期間を増加させる任意の量である。「有効量」又は「治療有効量」という用語は、適宜、互換的に使用され得る。
本明細書で使用される場合、「リンパ球」という用語には、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、又はＢ細胞が含まれる。ＮＫ細胞は、遺伝免疫系の主要構成要素を代表する細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞を拒絶する。それは、アポトーシス又はプログラム細胞死の過程を通して作用する。それらは、細胞を死滅させるために活性化を必要としないので、「ナチュラルキラー」と呼ばれた。Ｔ細胞は、細胞媒介免疫において主要な役割を果たす（抗体関与なし）。そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、他のリンパ球型から分化する。免疫系の分化した器官である胸腺は、主にＴ細胞の成熟化を担う。６つのタイプのＴ細胞、すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（別名、ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はキラーＴ細胞）、メモリーＴ細胞（（ｉ）幹メモリーＴＳＣＭ細胞は、ナイーブ細胞と同様に、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ－７Ｒα＋であるが、大量のＣＤ９５、ＩＬ－２Ｒβ、ＣＸＣＲ３及びＬＦＡ－１も発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的属性を示す。）、（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞は、Ｌ－セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＬ－２を分泌するが、ＩＦＮγ又はＩＬ－４を分泌せず、（ｉｉｉ）ただし、エフェクターメモリーＴＥＭ細胞は、Ｌ－セレクチン又はＣＣＲ７を発現しないが、ＩＦＮγ及びＩＬ－４などのエフェクターサイトカインを産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞、又はＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、及びガンマデルタＴ細胞が存在する。一方、Ｂ細胞は、体液性免疫（抗体の関与を伴う）において主要な役割を果たす。Ｂ細胞は、抗体及び抗原を産生し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を果たし、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞に変わる。哺乳動物では、未成熟Ｂ細胞は骨髄で形成され、その名称はここに由来する。
「遺伝子操作された」又は「操作された」という用語は、限定するものではないが、コード領域若しくは非コード領域又はその一部を削除すること、又はコード領域若しくはその一部を挿入することなど、細胞のゲノムを改変する方法を指す。いくつかの実施形態では、改変された細胞は、リンパ球、例えば、Ｔ細胞であり、患者又はドナーのいずれかから得ることができる。細胞は、外因性構築物、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように改変され得、細胞のゲノムに組み込まれる。
「免疫応答」は、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞及び好中球）及びこれらの細胞又は肝臓のいずれかによって産生される可溶性巨大分子（Ａｂ、サイトカイン及び補体を含む）の作用であって、侵入している病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、がん性若しくは他の異常な細胞、又は自己免疫若しくは病理学的炎症の場合には正常なヒト細胞若しくは組織の、選択的標的化、結合、損傷、破壊、及び／又は脊椎動物の体からの排除をもたらす作用を指す。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する又は他の様態で修飾すること、を含む、方法による、疾患に罹患しているか、又は疾患に罹患するか若しくは再発するリスクがある対象の治療を指す。免疫療法の例としては、限定するものではないが、Ｔ細胞療法が挙げられる。Ｔ細胞療法は、養子Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自己細胞療法、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））、及び同種Ｔ細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示される前処置方法が任意の移植Ｔ細胞療法の有効性を高めることを理解するであろう。Ｔ細胞療法の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１５４２２８号及び同第２００２／０００６４０９号、米国特許第７，７４１，４６５号、米国特許第６，３１９，４９４号、米国特許第５，７２８，３８８号、及び国際公開第２００８／０８１０３５号に記載されている。
免疫療法のＴ細胞は、当技術分野で公知の任意の供給源に由来し得る。例えば、造血幹細胞集団からインビトロでＴ細胞を分化させることができ、又は対象からＴ細胞を得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。更に、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の様々な技術を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を単離する更なる方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されている。
養子細胞移入としても知られ「ｅＡＣＴ（商標）」と略され得る「操作された自己細胞療法」という用語は、患者自身のＴ細胞を採取し、続いて１つ以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面に発現される１つ以上の抗原を認識して標的化するように遺伝子改変するプロセスである。Ｔ細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作され得る。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部分に連結された特定の腫瘍抗原に特異的な細胞外一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を発現するように操作される。ＣＡＲ ｓｃＦｖは、例えば、全ての正常Ｂ細胞、並びに、限定するものではないが、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫、ＮＨＬ、ＣＬＬ、及び非Ｔ細胞ＡＬＬから生じるＤＬＢＣＬなどのＢ細胞悪性腫瘍を含む、Ｂ細胞系統の細胞によって発現される膜貫通タンパク質であるＣＤ１９を標的化するように設計され得る。例示的なＣＡＲ Ｔ細胞療法及び構築物は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、同第２０１４／０２２７２３７号、同第２０１４／００９９３０９号、及び同第２０１４／００５０７０８号に記載されており、これらの参考文献は参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「患者」は、がん（例えば、リンパ腫又は白血病）に罹患している任意のヒトを含む。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「インビトロ細胞」という用語は、エクスビボで培養される任意の細胞を指す。特に、インビトロ細胞は、Ｔ細胞を含み得る。
「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合によって共有結合したアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有し、タンパク質又はペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに結合した２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短鎖と、当技術分野で概してタンパク質と呼ばれる長鎖の両方を指し、そのうち多くの種類がある。「ポリペプチド」には、例えば、とりわけ、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチドの変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドには、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、又はそれらの組み合わせが含まれる。
本明細書で使用される場合、「刺激」は、刺激分子とその同族リガンドとの結合によって誘導される一次応答を指し、その結合はシグナル伝達事象を媒介する。「刺激分子」は、抗原存在細胞上に存在する同族刺激リガンドと特異的に結合する、Ｔ細胞上の分子、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体である。「刺激リガンド」は、抗原提示細胞（例えば、ＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞など）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激分子と特異的に結合し、それによって、限定するものではないが、活性化、免疫応答の開始、増殖などの、Ｔ細胞による一次応答を媒介し得るリガンドである。刺激リガンドには、抗ＣＤ３抗体、ペプチドを負荷したＭＨＣクラスＩ分子、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体、及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「共刺激シグナル」は、ＴＣＲ／ＣＤ３ライゲーションなどの一次シグナルと組み合わせて、Ｔ細胞応答、例えば、限定するものではないが、重要な分子の増殖及び／又は上方制御又は下方制御をもたらすシグナルを指す。
本明細書で使用される場合、「共刺激リガンド」は、Ｔ細胞上の同族共刺激分子に特異的に結合する抗原提示細胞上の分子を含む。共刺激リガンドの結合は、限定するものではないが、増殖、活性化、分化などのＴ細胞応答を媒介するシグナルを提供する。共刺激リガンドは、刺激分子によって提供される一次シグナルに加えて、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体と、ペプチドを負荷した主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子との結合によって、シグナルを誘導する。共刺激リガンドとしては、限定するものではないが、３／ＴＲ６、４－１ＢＢリガンド、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニスト又は抗体、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ－Ｇ）、ＩＬＴ４、免疫グロブリン様転写物（ＩＬＴ）３、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、Ｂ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンド、リンホトキシンβ受容体、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ（ＭＩＣＢ）、ＯＸ４０リガンド、ＰＤ－Ｌ２、又はプログラム死（ＰＤ）Ｌ１を挙げることができる。共刺激リガンドとしては、限定するものではないが、Ｔ細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体、例えば、限定するものではないが、４－１ＢＢ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７、ＩＣＯＳ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）、ナチュラルキラー細胞受容体Ｃ（ＮＫＧ２Ｃ）、ＯＸ４０、ＰＤ－１、又は腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４又はＬＩＧＨＴ）が挙げられる。
「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合し、それによってＴ細胞による共刺激応答、例えば、限定するものではないが、増殖を媒介するＴ細胞上の同族結合パートナーである。共刺激分子には、それだけに限らないが、「共刺激分子」が、共刺激リガンドと特異的に結合し、それによってＴ細胞による共刺激応答、例えば限定するものではないが、増殖を媒介するＴ細胞上の同族結合パートナーであることが含まれる。共刺激分子には、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ３３、ＣＤ４５、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ１６、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３（アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ゼータ）、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ４、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５、ＣＤ６４、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８０、ＣＤ８３リガンド、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤｌ－ｌａ、ＣＤｌ－ｌｂ、ＣＤｌ－ｌｃ、ＣＤｌ－ｌｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢｌ、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＦＡ－１、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＰＤ－１、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１；ＣＤ１５０；ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４；２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ；Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、ＴＮＦＲ２、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又はそれらのフラグメント、トランケーション、若しくは組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
「低減する」及び「減少する」という用語は、本明細書では互換的に使用され、元のものよりも小さい任意の変化を示す。「低減する」及び「減少する」は相対的な用語であり、前後の測定値の比較を必要とする。「低減する」及び「減少する」は、完全な枯渇を含む。
対象の「治療」又は「治療すること」は、症状、合併症若しくは状態、又は疾患に関連する生化学的徴候の発症、進行、発展、重症度若しくは再発を逆転、緩和、改善、阻害、減速又は予防することを目的として、対象に対して行われる任意の種類の介入若しくはプロセス、又は対象への活性薬剤の投与を指す。いくつかの実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、部分寛解を含む。別の実施形態では、「治療」又は「治療すること」は、完全寛解を含む。
本開示の様々な態様は、以下のサブセクションで更に詳細に説明される。
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
本開示のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ又はＣＡＲ－Ｔ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、遺伝子操作された受容体である。これらの操作された受容体は、当技術分野で公知の技術に従って、Ｔ細胞などの免疫細胞に容易に挿入され、免疫細胞によって発現され得る。ＣＡＲでは、単一の受容体は、特定の抗原を認識し、かつ、その抗原に結合した場合に、免疫細胞を活性化して、その抗原を有するか又は発現している細胞を攻撃し破壊するようにプログラムされ得る。これらの抗原が腫瘍細胞上に存在する場合、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、腫瘍細胞を標的化して死滅させ得る。
本開示の一態様は、（ｉ）抗原結合分子、（ｉｉ）共刺激ドメイン、及び（ｉｉｉ）活性化ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体である。共刺激ドメインは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、細胞外ドメインは、ヒンジ又は切断型ヒンジドメインを含む。
いくつかの実施形態では、抗原結合性分子は、その分子が由来する抗体の抗原結合部分（例えば、ＣＤＲ）を含む分子である。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。抗原結合分子の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、ｄＡｂ、線状抗体、ｓｃＦｖ抗体、及び抗原結合分子から形成された多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチボディ（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、好適な抗原結合分子の別の例である。一実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ構築物は、抗ＣＤ１９一本鎖ＦＶを含む。「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体結合フラグメントは、抗体の可変重鎖（ＶＨ）ドメイン及び可変軽鎖（ＶＬ）ドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。概して、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーを更に含み、それによって、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することが可能になる。本明細書で使用される全ての抗体関連用語は、当技術分野における慣用的な意味を持ち、当業者によって十分に理解されている。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、１つ以上の共刺激ドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激性は、ＣＤ２８、ＯＸ－４０、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム死－１（ＰＤ－１）、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ－１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ－１、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ，Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組み合わせのシグナル伝達領域である。
いくつかの実施形態では、細胞内ドメインは、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、活性化ＮＫ細胞受容体、Ｂ７－Ｈ３、ＢＡＦＦＲ、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＢＴＬＡ、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ１０３、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ１９ａ、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２７、ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２９、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３０、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９Ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ６９、ＣＤ７、ＣＤ８４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤＳ、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、サイトカイン受容体、ＤＡＰ－１０、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、Ｆｃガンマ受容体、ＧＡＤＳ、ＧＩＴＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＩＡ４、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、イムノグロブリン様タンパク質、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、インテグリン、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＡ６、ＩＴＧＡＤ、ＩＴＧＡＥ、ＩＴＧＡＬ、ＩＴＧＡＭ、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ７、ＩＴＧＢ１、ＫＩＲＤＳ２、ＬＡＴ、ＬＦＡ－１、ＬＦＡ－１、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４、ＴＮＦＳＦ１４）、ＬＴＢＲ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＭＨＣクラスＩ分子、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＯＸ－４０、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、プログラム死１（ＰＤ－１）、ＰＳＧＬ１、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙｌ０８）、ＳＬＡＭＦ７、ＳＬＰ－７６、ＴＮＦ受容体タンパク質、ＴＮＦＲ２、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＶＬＡ１、若しくはＶＬＡ－６、又はそれらの組み合わせシグナル伝達領域を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、膜貫通ドメインと結合分子との間にヒンジ領域を含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＣＤ２８、又はＣＤ８アルファのものである。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８アルファ、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、又はＴ細胞受容体のゼータ鎖、又はそれらの任意の組み合わせの膜貫通ドメインである。いくつかの実施形態では、活性化ドメインは、例えば、任意の形態のＣＤ３－ゼータに由来し得る。いくつかの実施形態では、活性化ドメインは、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、又は他のＴＣＲ型活性化シグナル伝達分子に由来する。
一態様では、本出願は、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法に関する。一実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ構築物は、抗ＣＤ１９ｓｃＦｖドメイン、細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン、１つ以上の共刺激ドメイン、及び活性化ドメインを含む。一実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ８アルファ、又はそれらの任意の組み合わせの膜貫通ドメインに由来する。一実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＯＸ４０、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、又はそれらの組み合わせに由来する。一実施形態では、活性化ドメインは、ＣＤ３ゼータに由来する。一実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ構築物は、４－１ＢＢ共刺激ドメインを含む。一実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ構築物は、ＣＤ２８共刺激ドメインを含む。一実施形態では、ＣＤ１９ ＣＡＲ構築物は、ＣＤ２８由来の抗ＣＤ１９ｓｃＦｖ、ヒンジ／膜貫通ドメイン、及び共刺激ドメイン、並びにＣＤ３ゼータ由来の活性化ドメインを含む。一実施形態では、ＣＡＲは、アキシカブタゲンシロロイセルで発現されるものである。一実施形態では、ＣＡＲは、Ｋｙｍｒｉａｈ（商標）で発現されるものである。本開示の方法と共に使用され得る更なるＣＤ１９指向性ＣＡＲとしては、限定するものではないが、ＪＣＡＲ０１７、ＪＣＡＲ０１５、ＪＣＡＲ０１４、Ｕｐｐｓａｌａ Ｕ．抗ＣＤ１９ ＣＡＲ（ＮＣＴ０２１３２６２４）、及びＵＣＡＲＴ１９（Ｃｅｌｅｃｔｉｓ）が挙げられ、Ｓａｄｅｌａｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌ．３（２００３）、Ｒｕｅｌｌａら、Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ．、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、ＮＹ（２０１６）、及びＳａｄｅｌａｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ａｐｒ ２０１３）を参照されたい。
操作されたＴ細胞及び使用
免疫療法のＴ細胞は、上記の又は他のＣＡＲのいずれかを発現するように操作され得、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。ＣＡＲ－Ｔ細胞は、他の分子を発現するように操作され得、以下の例示的なタイプ、すなわち、第１、第２、第３、第４、第５（など）のＣＡＲ－Ｔ細胞；アーム型ＣＡＲ－Ｔ細胞、運動性ＣＡＲ－Ｔ細胞、ＴＲＵＣＫ Ｔ細胞、スイッチ受容体ＣＡＲ－Ｔ細胞；遺伝子編集ＣＡＲ Ｔ細胞；二重受容体ＣＡＲ Ｔ細胞；自殺ＣＡＲ Ｔ細胞、薬物誘導性ＣＡＲ－Ｔ細胞、ｓｙｎＮｏｔｃｈ誘導性ＣＡＲ Ｔ細胞；及び阻害性ＣＡＲ Ｔ細胞、又は当技術分野で利用可能な他のもののいずれか１つであり得る。一実施形態では、Ｔ細胞は、自己Ｔ細胞である。一実施形態では、Ｔ細胞は、（自家幹細胞療法又はＡＳＣＴのための）自家幹細胞である。一実施形態では、Ｔ細胞は、非自己Ｔ細胞である。
本開示のＴ細胞は、当技術分野で公知の任意の供給源に由来し得る。例えば、造血幹細胞集団からインビトロでＴ細胞を分化させることができ、又は対象からＴ細胞を得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。更に、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の様々な技術を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１４５２０号（国際公開第２０１５／１２００９６号として公開）及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５７９８３号（国際公開第２０１７／０７０３９５号として公開）に開示されており、これらの全ては、これらの方法を説明する目的で、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞は、免疫療法のためにＴ細胞を調製する任意の製造方法によって調製され得、限定するものではないが、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１４５２０号（国際公開第２０１５／１２００９６号として公開）及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５７９８３号（国際公開第２０１７／０７０３９５号として公開）に記載されているものを含み、これらの両方は、これらの方法、すなわち、アキシカブタゲンシロロイセル又はＹｅｓｃａｒｔａ（登録商標）の調製に使用されるあらゆる方法；Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ／Ｋｙｍｒｉａｈ（商標）の調製に使用されるあらゆる方法；免疫療法のための「既製」Ｔ細胞の調製に使用されるあらゆる方法；及びヒトへの投与のためにリンパ球を調製する任意の他の方法、を記載する目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、製造プロセスは、患者から得られた細胞から循環腫瘍細胞を特異的に除去するように適合される。
本開示の細胞は、対象から得られたＴ細胞を介して得ることができる。一実施形態では、Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。更に、Ｔ細胞は、当技術分野で利用可能な１つ以上のＴ細胞株に由来し得る。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシスなどの当業者に公知の様々な技術を使用して、対象から採取された血液単位から得ることができる。いくつかの実施形態では、アフェレーシスによって採取された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、その後の処理のために適切な緩衝液又は培地に入れる。いくつかの実施形態では、細胞は、ＰＢＳで洗浄される。理解されるように、洗浄ステップは、例えば、半自動化フロースルー遠心分離機、例えば、Ｃｏｂｅ（商標）２９９１細胞プロセッサ、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ（商標）などを用いて行ってもよい。いくつかの実施形態では、洗浄した細胞を、１つ以上の生体適合性緩衝液、又は緩衝液を含むか若しくは含まない他の生理食塩水に再懸濁する。いくつかの実施形態では、アフェレーシスの試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞療法のためにＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）グラジエントによる遠心分離を使用して、赤血球を溶解し、単球を枯渇させることによってＰＢＭＣから単離される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ２８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、及びＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞などのＴ細胞の特異的亜集団は、当技術分野で公知の正又は負の選択技術によって更に単離される。例えば、負の選択によるＴ細胞集団の濃縮は、負に選択された細胞に固有の表面マーカーに対する抗体の組み合わせを用いて達成することができる。いくつかの実施形態では、負に選択された細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する、負の磁気免疫接着又はフローサイトメトリーによって細胞選別及び／又は選択を行ってもよい。例えば、負の選択によってＣＤ４＋細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ２０、及びＨＬＡ－ＤＲに対する抗体を含む。いくつかの実施形態では、フローサイトメトリー及び細胞選別を行って、本開示で使用するための目的の細胞集団を単離する。
いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣは、本明細書に記載の方法を使用する免疫細胞（ＣＡＲなど）の遺伝子改変に直接使用される。いくつかの実施形態では、ＰＢＭＣを単離した後、Ｔリンパ球を更に単離し、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の両方を、遺伝子改変及び／又は増殖の前又は後に、ナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、及びエフェクターＴ細胞の亜集団に選別する。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、ＣＤ８＋細胞のこれらのタイプのそれぞれに関連する細胞表面抗原を識別することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に更に選別される。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現は、ＣＣＲ７、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７を含み、グランザイムＢについて陰性である。いくつかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＯ＋、及びＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ６２Ｌ、及びＣＤ１２７について陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンについて陽性である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、亜集団に更に分類される。例えば、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を識別することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞に選別され得る。
いくつかの実施形態では、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞は、公知の方法を使用して単離後に遺伝子改変され、又は免疫細胞は、遺伝子改変される前にインビトロで活性化及び増殖される（又は前駆細胞の場合は分化される）。別の実施形態では、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞は、本明細書に記載のキメラ抗原受容体（例えば、ＣＡＲをコードする１つ以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターで形質導入される）で遺伝子改変され、次いで、インビトロで活性化され、かつ／又は増殖される。Ｔ細胞を活性化及び増殖させるための方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第６，９０５，８７４号、同第６，８６７，０４１号、及び同第６，７９７，５１４号、並びに国際公開第２０１２／０７９０００号に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。全般的に、かかる方法は、ＩＬ－２などの適切なサイトカインを含む培養培地中で、ＰＢＭＣ又は単離Ｔ細胞を、概して、ビーズその他の表面に結合した刺激剤及び共刺激剤、例えば、抗ＣＤ３及び抗ＣＤ２８抗体と接触させることを含む。同じビーズに結合した抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）として機能する。一例は、ヒトＴ細胞の生理学的活性化のためのＣＤ３／ＣＤ２８活性化因子／刺激因子系であるＤｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）系である。他の実施形態では、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０４０，１７７号及び同第５，８２７，６４２号並びに国際公開第２０１２／１２９５１４号に記載されている方法を使用して、Ｔ細胞を活性化及び刺激して、フィーダー細胞並びに適切な抗体及びサイトカインと共に増殖させる。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ドナー対象から得られる。いくつかの実施形態では、ドナー対象は、がん又は腫瘍に罹患しているヒト患者である。いくつかの実施形態では、ドナー対象は、がん又は腫瘍に罹患していないヒト患者である。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、及び／又はアジュバントを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、非経口送達、吸入、又は経口などの消化管を介した送達のために選択される。そのような薬学的に許容され得る組成物の調製は、当業者の能力の範囲内である。いくつかの実施形態では、緩衝液を使用して、組成物を生理学的ｐＨ又はわずかに低いｐＨ、典型的には、約５～約８のｐＨ範囲内に維持する。いくつかの実施形態では、非経口投与が企図される場合、組成物は、薬学的に許容されるビヒクル中に、追加の治療薬の有無にかかわらず、本明細書に記載の組成物を含むパイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態である。いくつかの実施形態では、非経口注射用ビヒクルは、本明細書に記載の組成物が、少なくとも１つの追加の治療薬の有無にかかわらず、適切に保存された滅菌等張液として製剤化される滅菌蒸留水である。いくつかの実施形態では、調製は、生成物の制御された又は持続的な放出を可能にするポリマー化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸など）であるビーズ又はリポソームを用いて所望の分子を製剤化することを含み、これらはその後、デポ注射によって送達される。いくつかの実施形態では、埋め込み型薬物送達デバイスを使用して所望の分子を導入する。
いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、Ｔ細胞療法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＴ細胞療法は、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））である。この実施形態によれば、本方法は、患者から血液細胞を採取することを含み得る。次いで、単離された血液細胞（例えば、Ｔ細胞）を、本明細書中に開示されるＣＡＲ又はＴＣＲを発現するように操作することができる。特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞又はＴＣＲ Ｔ細胞を患者に投与する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞又はＴＣＲ Ｔ細胞は、患者において腫瘍又はがんを治療する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞又はＴＣＲ Ｔ細胞は腫瘍又はがんのサイズを縮小させる。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞療法に使用するためのドナーＴ細胞は、患者から得られる（例えば、自己Ｔ細胞療法のために）。他の実施形態では、Ｔ細胞療法に使用するためのドナーＴ細胞は、患者ではない対象から得られる。Ｔ細胞は、治療有効量で投与され得る。例えば、Ｔ細胞の治療有効量は、少なくとも約１０４細胞、少なくとも約１０５細胞、少なくとも約１０６細胞、少なくとも約１０７細胞、少なくとも約１０８細胞、少なくとも約１０９、又は少なくとも約１０１０であり得る。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療有効量は、約１０４細胞、約１０５細胞、約１０６細胞、約１０７細胞、又は約１０８細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞の治療有効量は、約２×１０６細胞／ｋｇ、約３×１０６細胞／ｋｇ、約４×１０６細胞／ｋｇ、約５×１０６細胞／ｋｇ、約６×１０６細胞／ｋｇ、約７×１０６細胞／ｋｇ、約８×１０６細胞／ｋｇ、約９×１０６細胞／ｋｇ、約１×１０７細胞／ｋｇ、約２×１０７細胞／ｋｇ、約３×１０７細胞／ｋｇ、約４×１０７細胞／ｋｇ、約５×１０７細胞／ｋｇ、約６×１０７細胞／ｋｇ、約７×１０７細胞／ｋｇ、約８×１０７細胞／ｋｇ、又は約９×１０７細胞／ｋｇである。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の治療有効量は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６～約２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり、最大用量は、約１×１０８ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の治療有効量は、約０．４×１０８～約２×１０８ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞の治療有効量は、約０．４×１０８、約０．５×１０８、約０．６×１０８、約０．７×１０８、約０．８×１０８、約０．９×１０８、約１．０×１０８、約１．１×１０８、約１．２×１０８、約１．３×１０８、約１．４×１０８、約１．５×１０８、約１．６×１０８、約１．７×１０８、約１．８×１０８、約１．９×１０８、又は約２．０×１０８ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞である。
治療方法
本明細書中に開示される方法は、対象におけるがんを治療するために、腫瘍のサイズを減少させるために、腫瘍細胞を死滅させるために、腫瘍細胞の増殖を防止するために、腫瘍の成長を防止するために、患者から腫瘍を排除するために、腫瘍の再発を防止するために、腫瘍の転移を防止するために、患者において寛解を誘導するために、又はそれらの任意の組み合わせのために使用され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、完全奏効を誘導する。他の実施形態では、本方法は、部分奏効を誘導する。
治療され得るがんには、血管新生していない腫瘍、まだ実質的に血管新生していない腫瘍、又は血管新生している腫瘍が含まれる。がんはまた、固形又は非固形腫瘍を含み得る。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血球のがんである。他の実施形態では、がんは、形質細胞のがんである。いくつかの実施形態では、がんは、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ））、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、芽球形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性又は急性肉芽腫性疾患、慢性又は急性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヘアリー細胞白血病、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、ホジキン病、大細胞肉芽腫、白血球接着不全、悪性リンパ増殖状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁リンパ腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、多発性骨髄腫、骨髄異形成及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病を含むがこれに限定されない骨髄性疾患（ＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、形質細胞増殖性疾患（例えば、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫）、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、形質細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外形質細胞腫、及び多発性骨髄腫）、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ－Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病、ＰＥＰ症候群）、原発性縦隔大Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、小細胞又は大細胞濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、Ｔ細胞リンパ腫、形質転換型濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、又はそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、がんは、骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法が、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬなどの、再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する患者の治療において、第１選択治療として、１選択の治療の後に、又は２選択以上の全身療法の後に適応される。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＬＬである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、アキシカブタゲンシロロイセル（Ａｘｉ－ｃｅｌ（商標）、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））である。
選択先行治療は、限定するものではないが、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫｉ）、チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ１抗体、ペンブロリズマブ（キイトルーダ）、セミプリマブ（リブタヨ）、ニボルマブ（オプジーボ）；抗ＰＤ－Ｌ１抗体、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）；抗ＣＴＬＡ－４抗体、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ））、抗ＣＤ１９抗体（例えば、ブリナツモマブ）、抗ＣＤ５２抗体（例えば、アレンツズマブ）；同種異系幹細胞移植、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、全身化学療法、リツキシマブ、アントラサイクリン、オファツムマブ、及びそれらの組み合わせなどの任意の先行抗がん療法であり得る。先行治療はまた、本開示のＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法と組み合わせて行われ得る。一実施形態では、適格患者は、直近の治療に対して抵抗性の疾患を有しているか、自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ／ＡＳＣＴ）後１年以内に再発している場合がある。
いくつかの実施形態では、本方法は、化学療法剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、選択される化学療法剤は、リンパ球枯渇（プレコンディショニング）化学療法剤である。有益なプレコンディショニング治療レジメンは、相関する有益なバイオマーカーと共に、米国仮特許出願第６２／２６２，１４３号及び同第６２／１６７，７５０号に記載されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらは、例えば、Ｔ細胞療法を必要とする患者を前処置する方法であって、指定された有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日）及び指定された用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日）を患者に投与すること、を含む、方法を記載する。そのような用量レジメンの一つは、患者に治療有効量の操作されたＴ細胞を投与する前に、患者に約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド、及び約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを３日間毎日投与することからなる患者を治療することを含む。一実施形態では、前処置レジメンは、３日間にわたるシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２＋フルダラビン３０ｍｇ／ｍ２を含む。いくつかの実施形態では、それらは－４日目、－３日目、及び－２日目に投与される。いくつかの実施形態では、それらは－５日目、－４日目、及び－３日目に投与される。一実施形態では、前処置レジメンは、－２日目の９００ｍｇ／ｍ２、及び－４日目、－３日目、－２日目のフルダラビン２５ｍｇ／ｍ２を含む（０日目は細胞を投与する日である。いくつかの実施形態では、前処置レジメンは、２日間にわたる毎日のシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２、及び４日間にわたるフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２を含む。いくつかの実施形態では、抗原結合分子、形質導入（又は他の方法で操作された）細胞（ＣＡＲなど）、及び化学療法剤は、単独で、又は本明細書に記載の他の剤及び治療と組み合わせて、対象の疾患又は状態を治療するのに有効な量でそれぞれ投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示されるＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物は、様々な化学療法剤と併せて投与することができる。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン類、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、ウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファミド、トリメチロメラミンレジュームを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；ナイトロジェンマスタード類、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフォスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトレビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート、及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵ；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナリン、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルミチン；酢酸エリプチニウム；トグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’、２”－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼロダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸誘導体、例えば、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）；ＯＮＴＡＫ（商標）（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）；エスペラマイシン；カペシタビン；及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示されるＣＡＲ及び／又はＴＣＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）などの抗エストロゲン；及び、抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体と併せて投与することができる。限定するものではないが、ＣＨＯＰ、すなわちシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びプレドニゾンを含む化学療法剤の組み合わせもまた適宜投与される。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与と同時に、又は投与後１週間以内に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与後、１～４週間、又は１週間～１ヶ月、１週間～２ヶ月間、１週間～３ヶ月間、１週間～６ヶ月間、１週間～９ヶ月間、又は１週間～１２ヶ月間投与される。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、細胞又は核酸を投与する少なくとも１ヶ月前に投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、２つ以上の化学療法剤を投与することを更に含む。
様々な追加の治療薬を、本明細書中に記載の組成物又は薬剤／治療と併せて使用することができる。例えば、潜在的に有用な追加の治療薬としては、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、及びアテゾリズマブ（Ｒｏｃｈｅ）などのＰＤ－１阻害剤が挙げられる。本明細書に開示される組成物又は薬剤／治療及び方法と組み合わせて使用するのに適した追加の治療薬としては、イブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、カツマキソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トシリズマブ、トセラニブ、レスタウルチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エントレクチニブ、カルボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ、ボスチニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アディポチド、デニロイキンディフティトックス、エベロリムス及びテムシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤、ソニデギブ及びビスモデギブなどのヘッジホッグ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）などのＣＤＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲ免疫細胞を含む組成物又は薬剤／治療は、抗炎症剤と共に投与される。抗炎症剤又は薬物としては、ステロイド及びグルココルチコイド（ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンを含む）、アスピリンを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、イブプロフェン、ナプロキセン、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド及びミコフェノール酸が挙げられ得るが、これらに限定されない。例示的なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Ｃｏｘ－２阻害剤、及びシアリレートが挙げられる。例示的な鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、オキシコドン、プロポルキシフェン塩酸塩のトラマドールが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとしては、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答調節剤としては、細胞表面マーカーに対する分子（例えば、ＣＤ４、ＣＤ５など）、サイトカイン阻害剤、例えば、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））及びインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答調節剤としては、モノクローナル抗体並びに分子の組換え形態が挙げられる。例示的なＤＭＡＲＤとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、Ｇｏｌｄ（経口（オーラノフィン）及び筋肉内）及びミノサイクリンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される組成物又は薬剤／治療は、サイトカインと共に投与される。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、及び伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインには、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ－メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；糖タンパク質ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）；肝成長因子（ＨＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；プロラクチン；胎盤ラクトゲン；ムレラン阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経成長因子（ＮＧＦ）、例えば、ＮＧＦ－ベータ；血小板増殖因子；形質転換成長因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦ－α及びＴＧＦ－β；インスリン様成長因子－Ｉ及び成長因子－ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ、Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｒｉｔ（登録商標））；骨誘導因子；インターフェロン、例えば、インターフェロン－アルファ、ベータ、及び－ガンマ；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）；顆粒球・マクロファージＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；及び顆粒球ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２；ＩＬ－１５、腫瘍壊死因子、例えば、ＴＮＦ－アルファ又はＴＮＦ－ベータ；及びＬＩＦ及びキットリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が含まれる。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語には、天然源又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、及び天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される組成物は、ステロイドと共に投与される。
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の投与
適応症及び使用
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法が、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬなどの、再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する成人患者の治療において、２選択以上の全身療法の後に適応される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、原発性中枢神経系リンパ腫を有する患者の治療には適応されない。いくつかの実施形態では、本免疫療法は、ＡＬＬ又はＣＬＬの治療に適応される。いくつかの実施形態では、本免疫療法は、第１選択治療で適応される。いくつかの実施形態では、本免疫療法は、１選択の治療後の投与に適応される。本開示全体を通して、他の適応症を見出すことができる。
投与量及び投与
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の輸液バッグは、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性Ｔ細胞の懸濁液を約６８ｍＬ含む。目標用量は、体重１ｋｇ当たり約１×１０６～約２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり得、最大で２×１０８ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、Ａｘｉ－ｃｅｌ（商標）（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）、アキシカブタゲンシロロイセル）である。これらの方法の範囲内にある、ＣＡＲ Ｔ細胞の量、投薬レジメン、投与方法、対象、がんは、本開示の他の箇所に、単独で、又は別の化学療法剤と組み合わせて、プレコンディショニングの有無にかかわらず、本開示の他の箇所に記載されている患者のいずれかに対して記載されている。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、自己使用のためのものである。患者の身元は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法カセット及び輸液バッグ上の患者識別子と一致している必要がある。患者固有の標識上の情報が意図された患者と一致しない場合、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することができない。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法が利用できるかどうかを、リンパ球枯渇レジメンを開始する前に確認する必要がある。いくつかの実施形態では、本免疫療法は、同種「既製」リンパ球を用いて行われる。
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入の前に、リンパ球枯渇化学療法の投与によって事前治療される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入の５日前、４日前、及び３日前に、シクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２ＩＶ、及びフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２ＩＶのリンパ球枯渇化学療法レジメンが投与される。他の有益なプレコンディショニング治療レジメンは、相関する有益なバイオマーカーと共に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６２／２６２，１４３号及び同第６２／１６７，７５０号に記載されているものを含む。これらは、例えば、Ｔ細胞療法を必要とする患者を前処置する方法であって、指定された有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日～２０００ｍｇ／ｍ２／日）及び指定された用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日～９００ｍｇ／ｍ２／日）を患者に投与すること、を含む、方法を記載する。そのような用量レジメンの一つは、患者に治療有効量の操作されたＴ細胞を投与する前に、患者に約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド、及び約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを３日間毎日投与することからなる患者を治療することを含む。そのようなレジメンの他の例は、例えば、米国特許第９，８５５，２９８号に見出すことができる。
いくつかの実施形態では、患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入の前に、約５００～１０００ｍｇ、約６００～１０００ｍｇ、約７００～１０００ｍｇ、約８００～１０００ｍｇ、約９００～１０００ｍｇ、約５００～９００ｍｇ、約５００～８００ｍｇ、約５００～７００ｍｇ、約５００～６００ｍｇ、約６００～９００ｍｇ、約６００～８００ｍｇ、約６００～７００ｍｇ、約７００～９００ｍｇ、約７００～８００ｍｇ、又は約８００～９００ｍｇの用量のアセトアミノフェンを経口投与によって前投薬される。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入の前に、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、又は約１０００ｍｇの用量のアセトアミノフェンを経口投与によって前投薬される。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入の前に、アセトアミノフェン６５０ｍｇを経口投与によって前投薬され、かつ、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入の約１時間前に、ジフェンヒドラミン１２．５ｍｇを静脈内投与又は経口投与によって前投薬される。いくつかの実施形態では、全身ステロイドの予防的使用は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の活性を妨げ得るので回避される。
注入のためのＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の調製
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の解凍及び注入のタイミングは調整される。いくつかの実施形態では、注入時間は事前に確認され、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の解凍の開始時間は、患者の準備ができたときに注入に利用できるように調整される。
いくつかの実施形態では、患者の身元は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法が解凍される前に確認される。ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を製剤する前に、患者の身元は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法カセット上の患者識別子と一致する。いくつかの実施形態では、患者固有の標識上の情報が意図された患者と一致しない場合、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法製品バッグはカセットから取り出されない。
いくつかの実施形態では、患者の身元が確認されてから、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法製品バッグがカセットから取り出され、カセットラベル上の患者情報がバッグラベルと一致することが確認される。いくつかの実施形態では、本方法は、解凍前に容器の完全性に関するあらゆる欠陥、例えば、破損又は亀裂について製品バッグを検査することを含む。いくつかの実施形態では、輸液バッグは、現地のガイドラインに従って第２の滅菌バッグ内に配置される。
いくつかの実施形態では、本方法は、輸液バッグ内に目に見える氷がなくなるまで、水浴法又は乾式解凍法のいずれかを使用して、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を約３７℃で解凍することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、バッグの内容物を混合又は撹拌して細胞材料の塊を分散させることを含む。いくつかの実施形態では、バッグの内容物を穏やかに混合又は撹拌する。いくつかの実施形態では、本方法は、残存する目に見える細胞の塊の有無についてバッグを検査して、混合又は撹拌を継続することを含む。細胞材料の小さな塊は、穏やかに手動で混合して分散させる必要がある。いくつかの実施形態では、本方法は、注入前に、新しい媒体で、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を洗浄、スピンダウン及び／又は再懸濁することを含まない。いくつかの実施形態では、解凍が終わってから、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、室温（２０℃～２５℃）で最大３時間保存することができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は直ちに投与される。
投与
いくつかの実施形態では、本開示のＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の投与方法は、ステップとして、又は考慮すべき事項として、以下のうちの１つ以上を含む。
・トシリズマブ及び緊急機器が注入前及び回復期間中に利用可能であることを確認する。
・白血球除去フィルタを使用しない。
・ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入において、中心静脈アクセスが推奨される。
・患者の身元が、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法製品バッグ上の患者識別子と一致することを確認する。
・注入前にチューブを生理食塩水でプライミングする。
・重力又は蠕動ポンプのいずれかによって、３０分以内にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法バッグの全内容物を注入する。ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、解凍後３時間まで室温で安定である。
・細胞の塊化を防ぐために、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を注入する間、製品バッグを穏やかに撹拌する。
・製品バッグの内容物の全てを注入した後、全ての製品が確実に送達されるように、同じ注入速度で生理食塩水を用いてチューブをすすぐ。
・ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、複製不全レトロウイルスベクターで遺伝子改変されたヒト血液細胞を含む。感染症の潜在的な伝染を回避するために、取扱い及び処分について普遍的な予防措置及び現地のバイオセーフティガイドラインに従う。
モニタリング
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の投与は、認定された医療施設において行われる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＣＲＳ及び神経毒性の徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＣＲＳ及び神経毒性の徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも１０日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、患者は、注入後少なくとも４週間、認定医療施設の近くに留まるように指示される。
重度の有害反応の管理
いくつかの実施形態では、本方法は、有害反応の管理を含む。いくつかの実施形態では、有害反応は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重篤な感染症、血球減少症、及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１軸の中和又は低減は、単独で、又は他の治療と組み合わせて、有害反応の予防又は治療に使用される。いくつかの実施形態では、有害反応及びそれらの症候群の予防及び／又は治療は、トシリズマブ（又は別の抗ＩＬ６／ＩＬ６Ｒ剤／アンタゴニスト）及び／又はステロイド（例えば、コルチコステロイド）のような薬剤を用いて行われる。
いくつかの実施形態では、薬剤は、ＴＬ－６又はＩＬ－６受容体（ＴＬ－６Ｒ）のアンタゴニスト又は阻害剤である。いくつかの実施形態では、薬剤は、ＴＬ－６活性を中和する抗体、例えば、ＴＬ－６又はＩＬ－６Ｒに結合する抗体又は抗原結合フラグメントである。例えば、いくつかの実施形態では、薬剤は、トシリズマブ（アトリズマブ）又はサリルマブである抗ＩＬ－６Ｒ抗体であり、又はそれらを含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、米国特許第８，５６２，９９１号に記載される抗ＩＬ－６Ｒ抗体である。場合によって、ＩＬ－６を標的化する薬剤は、抗ＴＬ－６抗体、例えば、シルツキシマブ、エルシリモマブ、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６）、ＣＰＳＩ－２６３４、ＡＲＧＸ １０９、ＦＥ３０１、ＦＭ１０１又はオロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）である。いくつかの実施形態では、薬剤は、リガンド－受容体相互作用を阻害することによってＩＬ－６活性を中和し得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト又は阻害剤は、ＩＬ－６ムテイン、例えば、米国特許第５５９１８２７号に記載されるものである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒのアンタゴニスト又は阻害剤である薬剤は、小分子、タンパク質若しくはペプチド、又は核酸である。
いくつかの実施形態では、有害反応及びそれらの症状を管理するために使用することができる他の薬剤には、サイトカイン受容体又はサイトカインのアンタゴニスト又は阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、サイトカイン又は受容体は、ＩＬ－１０、ＴＬ－６、ＴＬ－６受容体、ＩＦＮｙ、ＩＦＮＧＲ、ＩＬ－２、ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５、ＭＣＰ－１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＭＩＰ１３、ＣＣＲ５、ＴＮＦアルファ、ＴＮＦＲ１、例えば、ＴＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５）、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２）受容体（ＣＣＲ２又はＣＣＲ４）、ＴＧＦ－ベータ受容体（ＴＧＦ－βＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ）、ＩＦＮ－ガンマ受容体（ＩＦＮＧＲ）、ＭＩＰ１Ｐ受容体（例えば、ＣＣＲ５）、ＴＮＦアルファ受容体（例えば、ＴＮＦＲ１）、ＩＬ－１受容体（ＩＬ１－Ｒａ／ＩＬ－１ＲＰ）又はＩＬ－１０受容体（ＩＬ－１０Ｒ）、ＩＬ－１及びＩＬ－１Ｒアルファ／ＩＬ－１ベータである。いくつかの実施形態では、薬剤は、シチュキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６）、ＣＰＳＩ－２６３４、ＡＲＧＸ １０９、ＦＥ３０１、又はＦＭ１０１を含む。いくつかの実施形態では、薬剤は、サイトカインのアンタゴニスト又は阻害剤、例えば、トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ－ベータ）、インターロイキン６（ＴＬ－６）、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）、ＩＬ－２、ＭＩＰ１３（ＣＣＬ４）、ＴＮＦアルファ、ＩＬ－１、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－ガンマ）又は単球走化性タンパク質－Ｉ（ＭＣＰ－１）である。いくつかの実施形態では、サイトカイン受容体を標的化する（例えば、阻害する、又はそのアンタゴニストである）もの、例えば、ＴＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ／ＣＤ２５）、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ２）受容体（ＣＣＲ２又はＣＣＲ４）、ＴＧＦ－ベータ受容体（ＴＧＦ－ベータＩ、ＩＩ、又はＩＩＩ）、ＩＦＮ－ガンマ受容体（ＩＦＮＧＲ）、ＭＩＰ１Ｐ受容体（例えば、ＣＣＲ５）、ＴＮＦアルファ受容体（例えば、ＴＮＦＲ１）、ＩＬ－１受容体（ＩＬ１－Ｒａ／ＩＬ－１ＲＰ）、又はＩＬ－１０受容体（ＩＬ－１０Ｒ）である。
いくつかの実施形態では、トシリズマブは、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（又は約１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）、２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ（又は約２ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ）、２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ（又は約２ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ）、２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ（又は約２ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ）、又は６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ（又は約６ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与され、あるいは、トシリズマブは、少なくとも若しくは少なくとも約若しくは約、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、又は８ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、トシリズマブは、約１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇ、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、トシリズマブは、静脈内注入によって投与される。
いくつかの実施形態では、有害反応の徴候及び症状は、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室頻脈を含む）、心停止、心不全、腎機能不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球増加症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症 不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血を含む。
サイトカイン放出症候群
いくつかの実施形態では、本方法は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を臨床症状に基づいて識別することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、発熱、低酸素症、及び低血圧症の他の原因を評価し、治療することを含む。ＣＲＳが観察されるか又は疑われる場合、表１の推奨に従って管理することができ、これはまた、ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１軸の中和又は低減などの本開示の他の治療と組み合わせて使用することができる。グレード２以上のＣＲＳ（例えば、輸液に反応しない低血圧、又は補充酸素供給を必要とする低酸素症）を経る患者は、連続心臓テレメトリ及びパルスオキシメトリでモニタリングする必要がある。いくつかの実施形態では、重度のＣＲＳを経ている患者について、心機能を評価するために心エコー図を実行することを検討する。重度又は生命を脅かすＣＲＳの場合、集中治療の支持療法が検討され得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示される方法において、トシリズマブの代わりに、トシリズマブのバイオシミラー又はその同等物が使用され得る。他の実施形態では、トシリズマブの代わりに別の抗ＩＬ６Ｒを使用してもよい。
Figure 2022532865000001
神経毒性
いくつかの実施形態では、本方法は、神経毒性の徴候及び症状について患者をモニタリングすることを含む（表２）。いくつかの実施形態では、本方法は、神経学的症状の他の原因を排除することを含む。グレード２以上の神経毒性を経る患者は、連続心臓テレメトリ及びパルスオキシメトリでモニタリングする必要がある。重度又は生命を脅かす神経毒性の場合、集中治療の支持療法を提供する。あらゆるグレード２以上の神経毒性の発作予防のための非鎮静型抗発作薬（例えば、レベチラセタム）を検討する。以下の治療は、ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１軸の中和又は低減などの本開示の他の治療と組み合わせて使用することができる。
Figure 2022532865000002
一実施形態では、本開示は、ヒトにおける２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とするヒトにＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、
（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；
（ｂ）有害反応の徴候及び症状について投与後に患者をモニタリングすること；及び
（ｃ）（ｂ）においてグレード２より大きいサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が観察された場合、約８ｍｇ／ｋｇの用量でトシリズマブを１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返すこと；
（ｄ）（ｂ）で観察されたＣＲＳ症状が（ｃ）の２４時間後に改善しない場合、約１ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを１日２回ＩＶ投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減すること；
（ｅ）ＣＲＳのグレード３が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロン１ｍｇ／ｋｇを１日２回投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減すること；及び
（ｆ）ＣＲＳグレード４が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロンを１日当たり約１，０００ｍｇで３日間ＩＶ投与すること、を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、患者における２選択以上の全身療法の後に再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療する方法であって、治療を必要とする患者にＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与することであって、
（ａ）ＣＤ１９指向性キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）陽性生存Ｔ細胞を含む組成物を患者に投与すること；
（ｂ）有害反応の徴候及び症状について投与後に患者をモニタリングすること；及び
（ｃ）サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察される場合、表１及び／又は表２に従ってサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を管理すること；を含む、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を投与すること、を含む、方法を提供する。
コルチコステロイドを用いた更なる安全性管理方法
グレード１におけるコルチコステロイド及び／又はトシリズマブの投与は予防的であると考えることができる。支持療法は、全てのＣＲＳ及びＮＥ重症度グレードの全てのプロトコルで提供され得る。ＣＲＳに関連する有害事象を管理するためのプロトコルの一実施形態では、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドは以下のように投与される：グレード１のＣＲＳ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；グレード２のＣＲＳ：トシリズマブ（併存症又は高齢の場合のみ）；及び／又はコルチコステロイド（併存症又は高齢の場合のみ）；グレード３のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード４のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド。ＣＲＳに関連する有害事象を管理するためのプロトコルの別の実施形態では、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドが以下のように投与される：グレード１のＣＲＳ：トシリズマブ（３日後に改善がない場合）；及び／又はコルチコステロイド（３日後に改善がない場合）；グレード２のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード３のＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード４ＣＲＳ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量。
ＮＥ、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドに関連する有害事象を管理するためのプロトコルの一実施形態では、以下のように投与される：グレード１のＮＥ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；
グレード２のＮＥ：トシリズマブなし；コルチコステロイドなし；グレード３のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド（トシリズマブに対する改善がない場合のみ、標準用量）；グレード４のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド。
ＮＥ、トシリズマブ及び／又はコルチコステロイドに関連する有害事象を管理するためのプロトコルの別の実施形態では、以下のように投与される：グレードの１ＮＥ：トシリズマブなし；及び／又はコルチコステロイド；グレード２のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド；グレード３のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量；グレード４のＮＥ：トシリズマブ；及び／又はコルチコステロイド、高用量。
一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード２以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブ治療は、グレード２以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード１以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブ治療は、グレード１以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード３以上のＮＥで開始され、トシリズマブ治療は、グレード３以上のＣＲＳで開始される。一実施形態では、コルチコステロイド治療は、グレード１以上のＣＲＳで開始され、トシリズマブ治療は、グレード２以上のＣＲＳで開始される。いくつかの実施形態では、２日目に投与されるトシリズマブの予防的使用は、グレード３以上のＣＲＳの割合を減少させ得る。
この使用には、任意のコルチコステロイドが適切であり得る。一実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態では、これら２つを組み合わせて投与する。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドとしては、合成及び非合成グルココルチコイドが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとしては、アルクロメタゾン、アルギン酸塩、ベクロメタゾン（例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート）、ベタメタゾン（例えば、ベタメタゾン１７吉草酸エステル、ベタメタゾンナトリウムアセテート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾン吉草酸エステル）、ブデソニド、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、クロコルトロンピバレート）、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン及びヒドロコルチゾン（例えば、酢酸ヒドロコルチゾン）、コルチバゾール、デフラザコール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（例えば、リン酸デキサメタゾン２１、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム）、ジフロラゾン（例えば、ジフロラゾンジアセテート）、ジフルコルトラロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フラザコール、フルクロニド、フルドロコルチゾン（例えば、酢酸フルドロコルチゾン）、フルメタゾン（例えば、フルメタゾンピバレート）、フルニソリド、フルオシノロン（例えば、フルオシノロンアセトニド）、フルオシノニド、フルコルチン、フルトロロン、フルオロメトロン（例えば、酢酸フルオロメトロン）、フルペロロン（例えば、酢酸フルペロン）、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタソル、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（例えば、ヒドロコルチゾン２１－ブチレート、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンヘミコハク酸、ヒドロコルチゾンプロブテート、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、吉草酸ヒドロコルチゾン）、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン（メチルプレドニゾロンアセポネート、酢酸メチルプレドニゾロン、ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム）、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン）、パラメタゾン（例えば、酢酸パラメタゾン）、プレドニカルベート、プレドニゾロン（例えば、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン２１－ヘミコハク酸塩、プレドニゾロン酢酸塩；プレドニゾロンファルネシル酸塩、プレドニゾロンヘミコハク酸塩、プレドニゾロン－２１（ベータ－Ｄ－グルクロニド）、プレドニゾロンメタスルホ安息香酸、プレドニゾロンステアリン酸塩、プレドニゾロンテブト酸エステル、プレドニゾロンテトラヒドロフタレート）、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムシノロンアセトニド２１パルミテート、トリアムシノロンジアセテート）、が挙げられるが、これらに限定されない。これらのグルココルチコイド及びその塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌ，ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１６ｔｈ ｅｄ．１９８０）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．（２０１３）、及び任意の他の版に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、グルココルチコイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、及びプレドニゾンの中から選択される。一実施形態では、グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。他の実施形態では、ステロイドは、ミネラルコルチコイドである。任意の他のステロイドが、本明細書中に提供される方法で使用され得る。
１つ以上のコルチコステロイドは、有害事象の重症度／グレード（例えば、ＣＲＳ及びＮＥ）に適合し得る任意の用量及び投与頻度で投与され得る。表１及び表２は、それぞれＣＲＳ及びＮＥを管理するための投与レジメンの例を提供する。別の実施形態では、コルチコステロイドの投与は、デキサメタゾン１０ｍｇの、１日当たり１～４回の経口又はＩＶ投与を含む。「高用量」コルチコステロイドと呼ばれることもある別の実施形態は、メチルプレドニゾン１ｇ／日を単独で、又はデキサメタゾンと組み合わせてＩＶ投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のコルチコステロイドは、１日当たり１～２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
コルチコステロイドは、ＣＲＳ又は神経毒性などの有害事象に関連する１つ以上の症状を改善するのに有効な任意の量で投与され得る。コルチコステロイド、例えば、グルココルチコイドは、例えば、７０ｋｇの成人対象に対して、１用量当たり、約０．１～１００ｍｇ、０．１～８０ｍｇ、０．１～６０ｍｇ、０．１～４０ｍｇ、０．１～３０ｍｇ、０．１～２０ｍｇ、０．１～１５ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、０．１～５ｍｇ、０．２～４０ｍｇ、０．２～３０ｍｇ、０．２～２０ｍｇ、０．２～１５ｍｇ、０．２～１０ｍｇ、０．２～５ｍｇ、０．４～４０ｍｇ、０．４～３０ｍｇ、０．４～２０ｍｇ、０．４～１５ｍｇ、０．４～１０ｍｇ、０．４～５ｍｇ、０．４～４ｍｇ、１～２０ｍｇ、１～１５ｍｇ、又は１～１０ｍｇの量で投与することができる。典型的には、グルココルチコイドなどのコルチコステロイドは、平均的成人のヒト対象に対して、１用量当たり、約０．４～２０ｍｇの量、例えば、約、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、又は２０ｍｇの量で投与される。
いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、典型的には体重が約７０ｋｇ～７５ｋｇの平均的な成人対象に対して、例えば、０．００１若しくは約０．００１ｍｇ／（対象の）ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００３ｍｇ／ｋｇ、０．００４ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．００６ｍｇ／ｋｇ、０．００７ｍｇ／ｋｇ、０．００８ｍｇ／ｋｇ、０．００９ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０３５ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０４５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０５５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０６５ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０８５ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．０９５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．８５ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．０５ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．１５ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．３５ｍｇ／ｋｇ、又は１．４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与され得る。
概して、異なるコルチコステロイド間に効力の差が存在するので、投与されるコルチコステロイドの用量は、個々のコルチコステロイドに依存する。典型的には、薬物は効力が異なるため、同等の効果を得るための用量が異なる場合があることが理解される。様々なグルココルチコイド及び投与経路に関する効力の点での当量は周知である。（非時間治療的な様式での）等価なステロイド投薬に関する情報は、英国国民医薬品集（ＢＮＦ）３７（１９９９年３月）に見出すことができる。
いくつかの実施形態では、これらの実施形態のいずれかは、自己抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞療法を用いて実施され、ＡＫＴ阻害剤の有無にかかわらず、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５７９８３号に記載されているように調製されたアキシカブタゲンシロロイセルを用いてなされる。いくつかの実施形態では、この治療は、ＡＬＬ患者を治療するために使用される。他の実施形態では、この治療は、本明細書の他の箇所に記載されているように、任意の他のがんを治療するために使用される。いくつかの実施形態では、患者は、再発性／難治性急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する成人患者である。いくつかの実施形態では、患者は、前処置療法を受けている。いくつかの実施形態では、前処置療法は、治療（Ｄ０）の－４日目、－３日目、－２日目の３日間における、シクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２及びフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２を両方とも含む。いくつかの実施形態では、これらの患者に、０．５×１０６、１×１０６又は２×１０６ＣＡＲ＋細胞／ｋｇで、アキシカブタゲンシロロイセルが投与される。
これらの実施形態及び他の実施形態のいくつかでは、患者には、ＮＥのグレード２においてステロイドが投与される。いくつかの実施形態では、患者は、ＮＥのグレード３においてステロイドを投与される。これらの実施形態のいくつかでは、患者は、ＣＲＳの状況でトシリズマブを単独で又はステロイドと組み合わせて投与される。いくつかの他の実施形態では、患者は、ＣＲＳを管理するために抗ＩＬ６抗体（例えば、シルツキシマブ）を投与される。いくつかの他の実施形態では、患者は、神経毒性（例えば、神経毒性事象）を管理するために抗ＩＬ６抗体（例えば、シルツキシマブ）を投与される。いくつかの実施形態では、患者は、抗ＩＬ６治療に対して抵抗性である。いくつかの実施形態では、患者は、トシリズマブとコルチコステロイド療法の両方が失敗した後に、ＣＲＳの第３選択治療としてシルツキシマブを投与される。
ＣＳＦ／ＣＳＦＲ１軸の中和又は低減による有害効果、安全性、及び神経毒性の管理
いくつかの実施形態では、有害作用、安全性、及び／又は神経毒性を管理するために、アキシカブタゲンシロロイセル治療を、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）タンパク質ファミリーのメンバー又はそれらの受容体（例えば、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２Ｒ）の阻害剤又はアンタゴニストと組み合わせる。これらの治療は、限定するものではないが、予防などの任意の状況で使用され得る。これらは、ステロイドと組み合わせて使用することもできる。併用治療において使用される阻害剤又はアンタゴニストは、限定するものではないが、抗体、ＣＡＲ－Ｔ細胞において発現される中和剤、小分子、及び他の薬剤であり得る。いくつかの実施形態では、他のＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法（例えば、アキシカブタゲンシロロイセル；かかる免疫療法の他の例は本明細書の他の箇所に記載されている）は、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）タンパク質ファミリーのメンバー又はそれらの受容体（例えば、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ２Ｒ）の阻害剤又はアンタゴニストと組み合わせられる。
一実施形態では、ＣＳＦファミリーメンバーは、ＧＭ－ＣＳＦ（ＣＳＦ２としても知られる顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）である。ＧＭ－ＣＳＦは、刺激時にいくつかの造血細胞型及び非造血細胞型によって産生され得、骨髄集団を活性化／「プライミング」して、ＴＮＦ及びインターロイキン１β（ＩＬ１β）などの炎症性メディエーターを産生し得る。いくつかの実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ阻害剤は、循環ＧＭ－ＣＳＦに結合してこれを中和する抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、レンジルマブ、ナミルマブ（ＡＭＧ２０３）、ＧＳＫ３１９６１６５／ＭＯＲ１０３／Ｏｔｉｌｉｍａｂ（ＧＳＫ／ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、ＫＢ００２とＫＢ００３（ＫａｌｏＢｉｏｓ）、ＭＴ２０３（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ａｎｄ Ｎｙｃｏｍｅｄ）、及びＭＯＲＡｂ－０２２／ｇｉｍｓｉｌｕｍａｂ（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は、そのバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、ＧＭ－ＣＳＦの機能に拮抗するＧＭ－ＣＳＦの修飾形態であるＥ２１Ｒである。いくつかの実施形態では、阻害剤／アンタゴニストは、小分子である。
一実施形態では、ＣＳＦファミリーメンバーは、Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子又はＣＳＦ１としても知られる）である。ＣＳＦ１を阻害又は拮抗する薬剤の非限定的な例としては、小分子、抗体、キメラ抗原受容体、融合タンパク質、及び他の薬剤が挙げられる。一実施形態では、ＣＳＦ１阻害剤又はアンタゴニストは、抗ＣＳＦ１抗体である。一実施形態では、抗ＣＳＦ１抗体は、Ｒｏｃｈｅ（例えば、ＲＧ７１５５）、ファイザー（ＰＤ－０３６０３２４）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ（ＭＣＳ１１０／ラノツズマブ）、又はそれらのいずれか１つのバイオシミラーバージョンによって作製されたものから選択される。
いくつかの実施形態では、阻害剤又はアンタゴニストは、ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒ－アルファ（別名ＣＳＦ２Ｒ）又はＣＳＦ１Ｒ受容体のいずれかの活性を不活性化する。いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．によって現在開発されている完全ヒトＧＭ－ＣＳＦ受容体αモノクローナル抗体であるマブリリムマブ（以前はＣＡＭ－３００１）；カビラリズマブ（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＬＹ３０２２８５５（ＩＭＣ－ＣＳ４）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られるＥｍａｃｔｕｚｕｍａｂ；ＦＰＡ００８、ヒト化ｍＡｂ（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ／ＢＭＳ）；ＡＭＧ８２０（Ａｍｇｅｎ）；ＡＲＲＹ－３８２（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；ＭＣＳ１１０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ＥＬＢ０４１／ＡＦＳ９８／ＴＧ３００３（ＥｌｓａＬｙｓ Ｂｉｏ、Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＳＮＤＸ－６３５２（Ｓｙｎｄａｘ）から選択される。いくつかの実施形態では、阻害剤又はアンタゴニストは、ＣＡＲ－Ｔ細胞において発現される。いくつかの実施形態では、阻害剤は、小分子（例えば、ヘテロアリールアミド、キノリノン系、ピリド－ピリミド系）；ＢＬＺ９４５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ７４８６、ＡＲＲＹ－３８２、ペキシジルチニブ（別名ＰＬＸ３３９７）、又は５－（（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－０６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－アミン；ＧＷ ２５８０（ＣＡＳ ８７０４８３－８７－７）、ＫＩ２０２２７（ＣＡＳ ６２３１４２－９６－１）、Ａｍｂｉｔ ＳｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによるＡＣ７０８、又はＣａｎｎａｒｉｌｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（２０１７）５：５３及び米国特許出願公開第２０１８０３７１０９３号に列挙されている任意のＣＳＦ１Ｒ阻害剤（これらが開示する阻害剤について参照により本明細書に組み込まれる）である。ＧＭ－ＣＳＦ又はその受容体に対する追加の中和抗体は、例えば、「ＧＭ－ＣＳＦ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ／ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ．Ａ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１５；及び「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＧＭ－ＣＳＦ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ｗｉｃｋｓ，Ｉ．Ｐ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｗ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２０１６に含まれる技術において説明されている。
ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤又は阻害剤の組み合わせは、異なる投与量で投与され得る。当業者は、それらの有効量及び投与タイミングをルーチン的に決定することができる。一実施形態では、マブリリムマブ及び／又はレンジルマブは、一例ではアキシカブタゲンシロロイセルであり得るＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法による治療と組み合わせて使用され得る。そのような免疫療法の他の例は、本明細書の他の箇所に記載されている。
一実施形態では、マブリリムマブは、ＣＡＲ－Ｔ細胞治療のＤ０においてＳＱ、ＩＶ、又はＯＰ／ＩＰで投与される。一実施形態では、１００ｍｇ又は１５０ｍｇの単回用量をＳＱ又はＩＰで投与する。マブリリムマブは、アキシカブタゲンシロロイセルの投与前、投与と同時に、又は投与後に投与され得る。一実施形態では、両方の薬物が、ＣＡＲ－Ｔ細胞による治療の０日目（Ｄ０）に投与される。一実施形態では、マブリリムマブは、３０ｍｇの単回用量で投与される。一実施形態では、マブリリムマブは、５０ｍｇの単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、マブリリムマブは、１０～５００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、３０～１００ｍｇ、又は３０～１５０ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、マブリリムマブは、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２６ｍｇ／ｋｇ、２７ｍｇ／ｋｇ、２８ｍｇ／ｋｇ、２９ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇで、皮下投与、ＯＰ／ＩＰ投与、若しくはＩＶ投与で、好ましくは０日目に１回投与される。一実施形態では、マブリリムマブは、好ましくは０日目に、３ｍｇ／ｋｇ体重で１回投与され、マブリリムマブは、単回投与又は複数回投与（例えば、毎週、隔週）で投与され得る。一実施形態では、マブリリムマブは、０．０１～１０．０ｍｇ／ｋｇの単回用量として、ＳＱ、ＩＶ、又はＩＰで投与される。
一実施形態では、レンジルマブは、ＩＰ注入により、１０ｍｇ／ｋｇ（最大６００ｍｇ）、２０ｍｇ／ｋｇ（最大１２００ｍｇ）、又は３０ｍｇ／ｋｇ（最大１８００ｍｇ）で投与される。レンジルマブは、アキシカブタゲンシロロイセルの投与前、投与と同時に、又は投与後に投与され得る。一実施形態では、両方の薬物が、Ｄ０に投与される。一実施形態では、レンジルマブは、０．０１～５０．０ｍｇ／ｋｇの単回用量として投与される。一実施形態では、単回用量は、１、３、１０、５０、又は１００ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、単回用量は、２００ｍｇ、４００ｍｇ、又は６００ｍｇである。一実施形態では、レンジルマブは、１０、５０、又は１００ｍｇ／ｋｇの毎週の投与で投与される。
一実施形態では、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ－Ｒ－アルファ（別名ＣＳＦ２Ｒ）又はＣＳＦ１Ｒ受容体（例えば、マブリリムマブ又はレンジルマブ）の阻害剤又はアンタゴニストは、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法（Ｄ０）による治療の開始に対して－５日目と５日目の間のいずれかの日に投与することができる。一実施形態では、阻害剤は、－２日目と１０日目との間のいずれかの日に、一回以上の１日用量で投与される。一実施形態では、阻害剤は、免疫療法が開始された（Ｄ０）１週間以上後に投与される。
いかなる理論にも拘束されるものではないが、ＧＭ－ＣＳＦ受容体（マブリリムマブなど）又はＢＭ－ＣＳＦ（レンジルマブなど）の阻害は、骨髄系の細胞又は区画からのいくつかのサイトカインの産生を中和し、ひいては神経炎症の程度を減少させ得ると仮定される。そのような状況下では、グレード１、２、３又はそれ以上の神経学的又は有害事象の発生率が低下し得る。このことは、ＧＭ－ＣＳＦ抑制又は阻害のレベル、ＣＡＲ Ｔ細胞のレベル、及び血液中のサイトカインのレベルなどのいくつかのパラメータによって観察又は判定され得る。
いくつかの実施形態では、アキシカブタゲンシロロイセル治療は、抗ＣＤ２０剤による治療と組み合わされる。いくつかの実施形態では、薬剤は、リツキシマブである。いくつかの実施形態では、薬剤は、アーゼラ、ガザイバ、イブリツモマブチウキセタン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、リツキサンハイセラ、リツキサン、ベクサール、ゼバリン、及びそれらのバイオシミラーから選択される抗体である。これらの抗体は、Ｊ．Ｍ．Ｌ．Ｃａｓａｎ，Ｊ．Ｗｏｎｇ，Ｍ．Ｊ．Ｎｏｒｔｈｃｏｔｔ，ａｎｄ Ｓ．Ｏｐａｔ（２０１８）Ａｎｔｉ－ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ ａ ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１８；１４（１２）：２８２０－２８４１、及び、Ｆ．Ｈ．Ｄｕ，Ｅ．Ａ．Ｍｉｌｌｓ，Ｙ．Ｍａｏ－Ｄｒａａｙｅｒ（２０１７）Ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉ－ＣＤ２０ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓ．２０１７；８：１－１２．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３３１７－０１７－０１００－ｙに記載されており、これらは両方とも、特に本開示の範囲内の例示的な投与レジメン及びがんについて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
剤形及び強度
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、注入用の細胞懸濁液として利用することができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の単回用量は、輸液バッグにおけるおよそ６８ｍＬの懸濁物において、体重１ｋｇ当たり約１×１０６～約２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞（又は１００ｋｇ以上の患者については最大２×１０８ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞）の目標用量を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、アキシカブタゲンシロロイセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、単回用量のＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法が容器内に存在する。そのような容器は、無菌であり得る。いくつかの実施形態では、容器は、輸液バッグである。いくつかの実施形態では、輸液バッグの容積は、約１００ｍＬ、１５０ｍＬ、２００ｍＬ、２５０ｍＬ、３００ｍＬ、５００ｍＬ、７５０ｍＬ、１，０００ｍＬ、１，５００ｍＬ、２，０００ｍＬ、又は３，０００ｍＬである。
リスク評価緩和戦略（ＲＥＭＳ）
ＣＲＳ及び神経毒性のリスクのために、いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、リスク評価緩和戦略（ＲＥＭＳ）の下で制限されたプログラムを通して利用することができる。ＲＥＭＳの典型的な構成要素は以下のとおりである。
・ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を調剤及び投与する医療施設は、登録されている必要があり、ＲＥＭＳ要件を遵守する必要がある。
・認定された医療施設は、トシリズマブを現場で即時に利用できる必要があり、また、ＣＲＳの治療のために必要である場合、各患者につき、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を注入した後２時間以内に注入する最低２用量のトシリズマブが利用可能であることを確かめる必要がある。
・認定された医療施設は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を処方、調剤又は投与する医療提供者がＣＲＳ及び神経毒性の管理について訓練されていることを確かめる必要がある。
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）
いくつかの実施形態では、医療施設は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入前に２回用量のトシリズマブが利用可能であることを確かめる。いくつかの実施形態では、医療施設は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入前に４回用量のトシリズマブが利用可能であることを確かめる。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後、認定医療施設で少なくとも７～１０日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも８日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも９日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも１０日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、注入後４週間、ＣＲＳの徴候又は症状について患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候又は症状が発生した場合にはいつでも、直ちに病院で診察を受けるように患者に勧告することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの最初の徴候における適応として、支持療法、トシリズマブ、若しくはトシリズマブ及びコルチコステロイドによる治療を開始することを含む。支持療法の例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる以下の参考文献、すなわち、Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ｎ．Ｂｒｕｄｎｏ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｎ．Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ（２０１６），Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｏｆ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｂｌｏｏｄ ２０１６ １２７：３３２１－３３３０；Ｌａｒａ Ｌ Ｒｉｅｇｌｅｒ，Ｇａｖｉｎ Ｐ Ｊｏｎｅｓ，ａｎｄ Ｄａｎｉｅｌ Ｗ Ｌｅｅ（２０１９）Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ，Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ．２０１９；１５：３２３－３３５；及び、Ｂｒａｄｌｅｙ Ｄ Ｈｕｎｔｅｒ Ｃａｒｏｎ Ａ Ｊａｃｏｂｓｏｎ（２０１９）ＣＡＲ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＪＮＣＩ：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．に要約されているものなどが、当業者によって見出され得る。
神経毒性
いくつかの実施形態では、本方法は、神経毒性の徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも７日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後、認定医療施設で少なくとも７～１０日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＲＳの徴候及び症状について注入後に認定医療施設で少なくとも１０日間毎日患者をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、神経毒性の徴候又は症状について注入後４週間患者をモニタリングし、迅速に治療することを含む。
過敏反応
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入に伴ってアレルギー反応が起こる場合がある。いくつかの実施形態では、アナフィラキシーを含む重篤な過敏反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法に残留するゲンタマイシンによるものであり得る。
ウイルス再活性化
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞に対する薬物で治療された患者において、場合によって劇症肝炎、肝不全及び死をもたらし得るＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の再活性化が起こり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、製造のために細胞を採取する前に、臨床ガイドラインに従って、ＨＢＶ、ＨＣＶ、及びＨＩＶのスクリーニングを行うことを含む。
長期の血球減少症
いくつかの実施形態では、患者は、リンパ球枯渇化学療法及びＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入後、数週間にわたって血球減少症を示し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入後に血球数をモニタリングすることを含む。
低ガンマグロブリン血症
いくつかの実施形態では、Ｂ細胞形成不全及び低ガンマグロブリン血症が、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法による治療を受けている患者に起こり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法による治療の後に免疫グロブリンレベルをモニタリングすること、並びに、感染予防措置、抗生物質予防処置、及び免疫グロブリン補充を使用して管理することを含む。
いくつかの実施形態では、生ウイルスワクチンによるワクチン接種は、リンパ球枯渇化学療法の開始前の少なくとも６週間、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の治療中、また、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法による治療後に免疫が回復するまでは、推奨されない。
二次性悪性腫瘍
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、二次性悪性腫瘍を発症し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、二次性悪性腫瘍について生涯にわたってモニタリングすることを含む。
腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）
ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法で治療された患者は、ＴＬＳを発症することがあり、これは重度であり得る。ＴＬＳのリスクを最小限に抑えるために、いくつかの実施形態では、本方法は、尿酸上昇又は高い腫瘍量について患者を評価すること、及びアキシカブタゲンシロロイセルを注入する前に、アロプリノール又は代替予防を投与すること、を含む。ＴＬＳの徴候及び症状をモニタリングし、標準的なガイドラインに従って事象を管理する必要がある。
機械を運転及び使用する能力への影響
精神状態の変化又は発作などの神経学的事象の可能性のために、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法を受けている患者は、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法の注入後８週間は、意識又は協応が変化又は減少するリスクがある。いくつかの実施形態では、本方法は、この初期期間中に、重い機械や潜在的に危険な機械を操作することなど、車を運転すること及び危険な職業又は活動に従事することを、控えるように患者に助言することを含む。
保管及び取扱い
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）に遺伝子改変自己Ｔ細胞を懸濁させた凍結懸濁液約６８ｍＬが入った輸液バッグで供給される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）（ＮＤＣ ７１２８７－１１９－０１）に遺伝子改変自己Ｔ細胞を懸濁させた凍結懸濁液約６８ｍＬが入った輸液バッグで供給される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、クライオスターＣＳ１０を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、注入当たり３００ｍｇのナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）に遺伝子改変自己Ｔ細胞を懸濁した懸濁液が約５０～１００ｍＬ、５０～９０ｍＬ、５０～８０ｍＬ、５０～７０ｍＬ、６０～７０ｍＬ、６０～７５ｍＬ、又は６５～７５ｍＬ入った輸液バッグで供給される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）に遺伝子改変自己Ｔ細胞を懸濁した懸濁液が１００ｍＬ未満、９０ｍＬ未満、８０ｍＬ未満、７０ｍＬ未満、７０ｍＬ未満、７２ｍＬ未満、又は７５ｍＬ未満入った輸液バッグで供給される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、５％ＤＭＳＯ及び２．５％アルブミン（ヒト）に遺伝子改変自己Ｔ細胞を懸濁した懸濁液が５０ｍＬ超、６０ｍＬ超、６５ｍＬ超、６６ｍＬ超、６７ｍＬ超、又は６８ｍＬ超入った輸液バッグで供給される。いくつかの実施形態では、懸濁液は凍結される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法輸液バッグは、約６８ｍＬの細胞分散液が入った、追加の密閉チューブと２つの利用可能なスパイクポートを備えるエチレン－酢酸ビニル凍結保存バッグとして供給される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法輸液バッグは、金属カセットに個別に梱包される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法輸液バッグは、金属カセット（ＮＤＣ ７１２８７－１１９－０２）に個別に梱包される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法輸液バッグは、液体窒素の気相中に保存される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法輸液バッグは、液体窒素ドライシッパーとして供給される。
いくつかの実施形態では、本方法は、受領時に、患者の身元を、カセット及び輸液バッグ上の患者識別子と照合するステップを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、液体窒素（マイナス１５０℃以下）の気相中で凍結保存される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１９指向性遺伝子改変自己Ｔ細胞免疫療法は、使用前に解凍される。
ＣＡＲ－Ｔ細胞治療は、様々な有害事象に関連している場合があり、例えば、脳浮腫が、本明細書中に記載されるＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔによる治療において検出される場合がある。一態様では、本出願は、ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ治療の後に脳浮腫から回復させる方法であって、Ｔリンパ球を枯渇させる免疫抑制薬、例えば、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）を投与すること、を含む、方法を提供する。一実施形態では、ＡＴＧは、２ｍｇ／ｋｇ／日でＩＶ投与される。一実施形態では、ＡＴＧをメチルプレドニゾロン及び／又はトシリズマブと一緒に投与して、全身性サイトカインストームを減少させる。一実施形態では、ＡＴＧは、ウサギＡＴＧ又はウマＡＴＧである。別の実施形態では、ＡＴＧは、１回以上の用量で投与され得る。
以下の非限定的な例及びデータは、本開示の細胞及び治療の方法及び使用に関する様々な態様及び特徴を示す。いくつかの実施形態では、本発明の方法及び化合物の使用は、驚くべき、予想外の及びそれに反する結果及びデータを提供する。本開示の方法の有用性は、それで使用することができるいくつかの細胞又は化合物の使用によって例示されているが、当業者であれば、それらが本開示の範囲に見合っている場合、様々な他の細胞又は化合物を用いて同等の結果が得られることを理解するであろう。これらの実施例の文脈において、ＡＳＣＴは、自己幹細胞移植を意味し、ＤＬＢＣＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を意味し、ＥＣＯＧは、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータスを意味し、ＩＰＩは、国際予後指標を意味し、ＰＤは、進行性疾患を意味し、ＰＭＢＣＬは、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫を意味し、ＳＰＤは、二方向積和；ＴＦＬは、形質転換型濾胞性リンパ腫を意味する。
実施例１
白血球アフェレーシスは、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を回収するための処置である。この実施例では、再発性又は難治性の侵襲性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する対象又は患者は、白血球アフェレーシスを受けて、アキシカブタゲンシロロイセルを生成するためのＴ細胞を得る。適格患者は、直近の治療に対して抵抗性の疾患を有しているか、自己造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後１年以内に再発している場合がある。
白血球アフェレーシスの後、患者は、リンパ球枯渇レジメンを受け、これは、シクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２のＩＶ投与、及びフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２のＩＶ投与を含み得、これらは両方とも、２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇの用量（最大許容用量：２×１０８細胞）でアキシカブタゲンシロロイセルを受ける前の、５日目、４日目、及び３日目に、ＩＶ注入によって投与される（０日目）。更に、対象は、マブリリムマブ又はレンジルマブを投与され得る。マブリリムマブは、１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量で投与され得る。マブリリムマブは、３ｍｇ／ｋｇ体重で、０日目に１回、ＳＱ、ＯＰ／ＩＰ、又はＩＶ投与され得る。レンジルマブは、１０ｍｇ／ｋｇ（最大６００ｍｇ）、２０ｍｇ／ｋｇ（最大１２００ｍｇ）、又は３０ｍｇ／ｋｇ（最大１８００ｍｇ）の用量で投与され得る。マブリリムマブ及びレンジルマブは、アキシカブタゲンシロロイセルに先立つ０日目に、アキシカブタゲンシロロイセルと同時に、又はアキシカブタゲンシロロイセルを受けた後に、投与され得る。
神経学的評価は、０日目、１日目、そして７日間の観察期間にわたって１日おきに実施され得る。一般的な神経毒性には、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び不安が含まれ得る。
等級付けの基準は、ＮＣＩ有害事象共通用語規準（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０又は他のガイドラインであり得る。神経学的事象が減少したこと又は調節されたことを対象が示すかどうかについて評価するために、サイトカイン、ＧＳ－ＣＳＦ、ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞、抗腫瘍効果、及び／又はサイトカイン／ケモカイン環境のレベルを含むいくつかのパラメータを、異なる時点で、例えば、２８日間、又は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間にわたって毎月、調べることができる。
いかなる理論にも拘束されるものではないが、ＧＭ－ＣＳＦ受容体（マブリリムマブなど）又はＢＭ－ＣＳＦ（レンジルマブなど）の阻害は、骨髄系の細胞又は区画からのいくつかのサイトカインの産生を中和し、ひいては神経炎症の程度を減少させ得ると仮定される。そのような状況下では、グレード１、２、３又はそれ以上の神経学的又は有害事象の発生率が低下し得る。このことは、ＧＭ－ＣＳＦ抑制又は阻害のレベル、ＣＡＲ Ｔ細胞のレベル、及び血液中のサイトカインのレベルなどのいくつかのパラメータによって観察又は判定され得る。
更に、ＰＫ及びＰＤ分析は、アキシカブタゲンシロロイセルの有効性及び安全性の潜在的な予測マーカーとして、血液（抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞のレベル）又は血清（サイトカイン）に対して行われ得る。サイトカイン及びケモカインには、恒常性、炎症誘発性、及び免疫調節性のサイトカインＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０／ｐ７０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７ａ、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、及びＧＭ－ＣＳＦ；ＣＲＰなどの急性期反応物質；ケモカインＩＬ－８、ＭＣＰ－１及びＭＩＰ－１α並びにＩＰ－１０；及びフェリチン及びＩＬ－２ＲαなどのＨＬＨ関連マーカーが含まれ得る。
有効性は、独立審査委員会によって判定されるとき、完全寛解（ＣＲ）率及び奏効期間（ＤＯＲ）に基づいて立証される。客観的奏効率（ＯＲＲ）、完全寛解率、部分寛解率、及び／又は奏効期間などのパラメータを使用して、有効性を判定又は測定することができる。ＯＲＲは、独立審査委員会又は他の同様のガイドラインによって評価されるとき、２００７年の改訂された国際作業グループ基準によって判定され得る。奏効期間のパラメータには、奏効者数、ＤＯＲ（月）（中央値、９５％ＣＩ、範囲）、最良の奏効がＣＲの場合のＤＯＲ及び最良の奏効がＰＲの場合のＤＯＲ（月、中央値、９５％ＣＩ、範囲）、並びにＤＯＲの追跡調査中央値（月）が含まれ得る。ＣＲ、完全寛解；ＤＯＲ、奏功期間；ＮＥ、推定不能；ＰＲ、部分寛解。全ての奏効者の間で、ＤＯＲは、最初の客観的奏効の日から、再発又は毒性による進行又は死亡の日まで測定される。患者選択パラメータのいくつかは、以下を含む。
１．他に特定されない組織学的に確認されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、及び濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬを含む、２選択以上の全身療法後の再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫。
２．対象は、少なくとも以下を含む十分な先行治療を受けている必要がある：
・抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（治験責任医師が腫瘍はＣＤ２０陰性であると判断した場合を除く）、及び
・アントラサイクリン含有化学療法レジメン；
３．悪性リンパ腫のＬｕｇａｎｏ奏功基準（Ｃｈｅｓｏｎら、２０１４）による少なくとも１つの測定可能な病変。
４．リンパ腫による中枢神経系関与の既知の既往歴又は疑いなし
５．ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０又は１
６．以下によって証明される十分な骨髄機能：
・ＡＮＣ≧１０００／ｕＬ
・血小板≧７５，０００／ｕＬ
・絶対リンパ球数≧１００／ｕＬ
７．以下によって証明される十分な腎機能、肝機能、心臓機能及び肺機能：
・クレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ Ｇａｕｌｔ）≧６０ｍＬ／分
・血清ＡＬＴ／ＡＳＴ≦２．５ＵＬＮ
・総ビリルビン≦１．５ｍｇ／ｄＬ（ジルベール症候群の対象を除く）
・心臓の駆出率が５０％以上で、ＥＣＨＯによって判定した際に臨床的に有意な心膜滲出の証拠がなく、臨床的に有意なＥＣＧ所見がない
・臨床的に有意な胸水なし
・室内空気中のベースライン酸素飽和度＞９２％
実施例２
この試験には、２回以上の先行治療で治療されたＲ／Ｒ ＬＢＣＬ（ＤＬＢＣＬ、ＰＭＢＣＬ、ＴＦＬ及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を含む）を有する患者が含まれていた。最低限の先行治療には、抗ＣＤ２０抗体又はアントラサイクリン含有化学療法が含まれていた。患者に白血球アフェレーシスを行い、前処置化学療法のシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２及びフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２を両方とも－４日目、－３日目及び－２日目に投与し、続いて０日目に２×１０６抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与した。スクリーニング時又はベースライン時に疾患負荷が高い患者は、（白血球アフェレーシスと前処置化学療法との間に）ブリッジング療法を受け、これには、デキサメタゾン（２０～４０ｍｇ／日又は同等量を１～４日間の）と組み合わせたリツキシマブ（３週間にわたって毎週３７５ｍｇ／ｍ２）、又は、リツキシマブ（３７５ｍｇ／ｍ２を１日間）と組み合わせたメチルプレドニゾロン（１～３日間にわたって１ｇ／ｍ２）若しくはベンダムスチン（２日間にわたって９０ｍｇ／ｍ２）が含まれる場合があり、ベンダムスチンとリツキシマブの両方が同日に開始された。この試験は、改訂有害事象管理（又は改訂ＡＥ管理）を適用し、ここでは、グレード１以上のＣＲＳ（サイトカイン放出症候群）を示す患者は、トシリズマブ又はコルチコステロイドのいずれかを投与され、グレード１以上のＮＥを示す患者（神経学的事象）は、コルチコステロイドを投与され、グレード２以上のＮＥを示す患者（神経学的事象）は、トシリズマブ又はコルチコステロイドのいずれかを投与された。コルチコステロイドには、経口又はＩＶ投与のデキサメタゾン１０ｍｇを１日１～４回、又はＩＶ投与のメチルプレドニゾン１日１ｇが含まれていた。トシリズマブは予防的に投与されなかった。主要評価項目は、ＣＲＳ及びＮＥの発生率及び重症度であった。より低い重症度（グレード１のＣＲＳ又はＮＥなど）においてコルチコステロイドなどの早期使用又は早期介入は、重度のＣＲＳ及びＮＥの管理を容易にし、奏効率に影響を及ぼすことなく、かかる発生率を潜在的に減少させ得ると仮定された。患者の６７％がブリッジング療法（白血球アフェレーシスと前処置化学療法との間の療法）を受けた。全ての患者は、ベースライン陽電子放射断層撮影／コンピュータ断層撮影スキャン（ＰＥＴ－ＣＴ）によって実証されたブリッジング療法後の疾患の証拠を有していた。患者の８６％がＤＬＢＣＬ（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）であり、１４％がＴＦＬ（形質転換型濾胞性リンパ腫）であった。年齢の中央値は、６３歳（ｙ）（範囲、３６－７３）であり、６７％が男性であった。８１％がステージＩＩＩ～ＩＶであった。７６％が第二選択以降の治療に対してＲ／Ｒであり、１０％が自己幹細胞移植後に再発した。６７％が３回以上の先行治療を受けていた。二方向積和ＳＰＤ（範囲）による腫瘍量は１９１５（３６０～１１，４８７）であった。グレード３以上のＡＥが患者の９５％で観察された。最も頻度の高いグレード３以上のＡＥは、好中球数の減少（３３％）、貧血（２９％）、好中球減少症（２９％）及び発熱（２４％）であった。グレード１又は２のＮＥが患者の４８％で観察され、グレード３以上のＮＥが患者の１０％で観察された。グレード３以上のＮＥ症状は、傾眠（１０％）、錯乱状態（１０％）、脳症（５％）、及び失語症（５％）であった。グレード４以上のＮＥは観察されなかった。グレード１のＣＲＳが患者の３３％で観察され、グレード２のＣＲＳが患者の６７％で観察された。グレード３以上のＣＲＳを有した患者はいなかった。７．７ヶ月の追跡調査の中央値では、ＯＲＲは８１％であり、ＣＲは６２％、部分奏効（ＰＲ）は１９％であった。患者の５％は安定疾患（ＳＤ）を有し、１４％は進行性疾患（ＰＤ）を有していた。以前の試験では、患者は同じ治療及び異なるＡＥ管理を受け、そこでは、グレード２以上のＣＲＳを示す患者及びグレード２以上のＮＥを示す患者は、トシリズマブ又はコルチコステロイドのいずれかを投与された（患者の２６％がステロイドを投与され、４３％がトシリズマブを投与された）。２年間の追跡調査の結果は、客観的奏効率（ＯＲＲ）が８３％であり、完全奏効（ＣＲ）率が５８％であり、患者の１１％がグレード３以上のＣＲＳを示し、患者の３２％がＮＥを示したことを示した。まとめると、上記結果は、コルチコステロイドの早期使用が治療の奏効に影響せず、重度のＣＲＳ及び／又はＮＥの発生率を低下させたことを示唆した。
実施例３
この試験では、Ｒ／Ｒ Ｂ細胞ＡＬＬ、＞５％ＢＭ（骨髄）芽球、及びＥＣＯＧ ０－１を有する患者は、２×１０６、１×１０６、又は０．５×１０６ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇを投与され、そこでは、アキシカブタゲンシロロイセルと同じＣＡＲ構築物を有する自己抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞を、前処置化学療法（シクロホスファミド：９００ｍｇ／ｍ２；フルダラビン：２５ｍｇ／ｍ２、－４日目、－３日目、－２日目）の後に、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０５７９８３号に記載された方法によって調製した。このプロセスでは循環腫瘍細胞を除去する。
１×１０６用量のコホートの患者に対して改訂有害事象管理（又は改訂ＡＥ管理）を実施し、コルチコステロイドは、グレード２以上のＮＥ（グレード３以上の代わり）の発症時であり、トシリズマブは、活性毒性のみに使用した。主要評価項目は、用量制限毒性（ＤＬＴ）率であった。先行同種異系ＳＣＴ＞１００日及び／又は先行ブリナツモマブを有する患者を含めた。年齢の中央値は４６歳（範囲、１８～７７）であった。３０人の患者（６６％）が３回以上の先行治療を受けており、先行治療前のＢＭ芽球の中央値は７０％（範囲、０～９７）であった。６人、２３人、及び１６人の患者は、それぞれ２、１、及び０．５×１０６細胞／ｋｇを投与された。ＤＬＴ評価可能な患者にはＤＬＴはなかった。最も一般的なグレード３以上のＡＥは、低血圧症（３８％）、発熱（３８％）及び血小板減少症（３１％）であった。４１人の患者のうち、６８％がＣＲ／ＣＲｉを有し、７３％が検出不能なＭＲＤを有していた。１×１０６細胞／ｋｇで治療された１９人の患者のうち、１６人（８４％）がＣＲ／ＣＲｉ（不完全な血液学的回復を伴うＣＲ）を有し、無事象生存期間の中央値は１５ヶ月であった。１×１０６細胞／ｋｇ及び改訂ＡＥ管理で治療した９人の患者では、２人（２２％）がグレード３のＣＲＳを有し、１人（１１％）がグレード３のＮＥを有していた。グレード４以上のＣＲＳ又はＮＥは、改訂ＡＥ管理で観察されなかった。また、これらの患者は、ＮＥの期間中央値の減少、グレード３／４のＮＥ、グレード３以上のＴＥＡＥ（治療時緊急有害事象）、ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞投与関連ＴＥＡＥ、及びＣＲＳの割合の減少を示した。
１×１０６ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞／ｋｇで治療した患者において；ＣＲ又はＣＲｉを有していた８４％がＭＲＤ陰性であった。ＯＲＲは、抵抗性サブグループ及び以前の移植を含む主な共変量にわたって一貫していた。神経毒性のための早期ステロイド介入及びＣＲＳの状況でのみのトシリズマブの使用を求めた改訂ＡＥ管理ガイドラインは、ＣＲＳ及びＮＥの発生率及び重症度を低下させ、ＮＥの期間を短縮した。
Figure 2022532865000003
実施例４
この試験では、Ｒ／Ｒ ＬＢＣＬ（ＤＬＢＣＬ、ＰＭＢＣＬ、ＴＦＬ及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を含む）を有する患者を、他の治療薬と組み合わせたアキシカブタゲンシロロイセルの安全性及び有効性を評価する非盲検試験に登録する。コホート１：患者は、－５日目にリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））３７５ｍｇ／ｍ２（静脈内）を投与され、－５日目、－４日目、及び－３日目にフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２を用いた前処置化学療法を受ける。患者は、０日目に２×１０６抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの目標用量でアキシカブタゲンシロロイセルを投与される。患者はまた、ＣＡＲ Ｔ細胞注入後、２８日間隔で５回の追加用量のリツキシマブを投与される。コホート２：患者は、レナリドミド１０ｍｇ（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））を白血球アフェレーシスの７日後から開始し、アキシカブタゲンシロロイセル注入後３日目まで継続して毎日投与される。フルダラビン３０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２による前処置化学療法を、－５日目、－４日目及び－３日目に投与する。患者は、０日目に２×１０６抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの目標用量でアキシカブタゲンシロロイセルを投与される。患者はまた、ＣＡＲ Ｔ細胞の注入後、２８日間隔（治療時２１日／２８日）で更に５サイクル、レナリドミド２０ｍｇを投与される。両方のコホートにおいて、一部の患者は、施設のガイドラインに従ってメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ）投与を受け、添付文書に従って投与され得る。
主要な転帰尺度は、完全奏効（ＣＲ）率である。ＣＲ率は、Ｌｕｇａｎｏ分類によるＣＲの発生率として定義される。副次的な転帰尺度には、有害事象を経た参加者の百分率が含まれるが、これに限定されない；臨床的に有意な安全性検査値の変化を経た参加者の百分率；客観的奏効率（ＯＲＲ、Ｌｕｇａｎｏ分類によるＣＲ又は部分奏効（ＰＲ）のいずれかの発生率）；奏効期間（ＤＯＲ、客観的奏効を経た参加者について、Ｌｕｇａｎｏ分類による疾患進行に対する最初の客観的奏効からの時間）；無増悪生存期間（ＰＦＳ、注入日からＬｕｇａｎｏ分類による疾患進行の日までの時間）；全生存期間（ＯＳ、注入から死亡日までの時間）；血液中のアキシカブタゲンシロロイセルのレベル。
患者選択パラメータのいくつかは、以下を含む：組織学的に証明された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫から生じるＤＬＢＣＬ、及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫を含む）；化学療法抵抗性疾患（第一選択治療に対する無奏効（原発性難治性疾患）を含み、第一選択治療である化学療法に忍容性でない個体が除外される：第一選択治療に対する最良奏効としての進行性疾患（ＰＤ）、少なくとも４サイクルの第一選択治療（例えば、４サイクルのＲＣＨＯＰ）の後の最良奏効としての安定状態（ＳＤ）でＳＤ持続期間が治療の最後の投与から６ヶ月以内である）、第二選択以降の治療に対する無奏効（直近の治療レジメンに対する最良奏効としてＰＤを含み、少なくとも２サイクルの最終選択治療後の最良奏効としてＳＤを含み、ＳＤ持続期間は治療の最終投与から６ヶ月以内である）；自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）後の抵抗性（ＡＳＣＴ後１２ヶ月以内の疾患の進行又は再発を含む（再発した個体における生検により確定診断された再発、サルベージ療法がＡＳＣＴ後に行われた場合、個体は最終選択治療に奏効がなかったか、又はその後に再発した）；Ｌｕｇａｎｏ分類による少なくとも１つの測定可能な病変（以前に放射線治療を受けた病変は、放射線治療が終了した後に進行が立証された場合にのみ測定可能とみなされる）；個体は、最低限の抗ＣＤ２０ ｍＡｂ及び／又はアントラサイクリン含有化学療法レジメンなどの十分な先行治療を受けている必要がある；リンパ腫の中枢神経系（ＣＮＳ）への浸潤、又は検出可能な脳脊髄液悪性細胞若しくは脳転移の証拠、疑い、既往歴がないこと；個体が白血球アフェレーシスを予定している時点で、任意の先行する全身療法から、少なくとも２週間又は５半減期のいずれか短い方を経過している必要がある；先行治療による毒性は安定している必要があり、グレード１以下に回復している必要がある（臨床的に有意でない毒性、例えば、脱毛症を除く）；Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス０又は１；絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１５００／μＬ。スクリーニングの７日前の成長因子が、ＡＮＣ適格基準を満たすことができない；血小板数≧１００，０００／μＬ。スクリーニングの７日前の輸血が、血小板適格基準を満たすことができない；絶対リンパ球数≧１００／μＬ；十分な腎機能、肝機能、肺機能及び心機能を、クレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ Ｇａｕｌｔによって推定）が６０ｍＬ／分以上、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が２．５正常上限（ＵＬＮ）以下、総ビリルビンが１．５ｍｇ／ｄＬ以下（ジルベール症候群を有する個体を除く）、心臓駆出率が５０％以上、及び心膜液貯留の証拠なし、臨床的に有意な胸水なし、酸素飽和度のベースラインが室内空気で９２％を超える、として規定する；個体は、ＲＥＶＬＩＭＩＤ ＲＥＭＳ（登録商標）の要件を遵守可能である必要がある。
患者排除基準のいくつかは、以下を含む：既知のＣＤ１９陰性又はＣＤ２０陰性腫瘍；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のリヒター形質転換の既往歴；先行するレナリドミド又は他の免疫調節性イミド薬物（ＩＭｉＤ）治療；先行するＣＡＲ療法又は他の遺伝子改変Ｔ細胞療法；リツキシマブに対する過敏症；アミノグリコシドに起因する重度の即時型過敏反応の既往歴；制御されていないか若しくは管理のためにＩＶ抗菌剤を必要とする、真菌、細菌、ウイルス、又は他の感染症、単純尿路感染（ＵＴＩ）及び合併症のない細菌性咽頭炎の存在又は疑いは、積極的な治療に応答する場合、主催者の医療モニターと相談した後に許される；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染又は急性若しくは慢性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎感染の既往歴。肝炎感染の既往歴を有する個体は、最新のＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ（ＩＤＳＡ）ガイドライン又は該当国のガイドラインによる標準的な血清学的及び遺伝学的検査によって判定される形で、その感染症を治している必要がある；非黒色腫皮膚がんｉｎ ｓｉｔｕ（例えば、子宮頸部、膀胱、乳房）又は低悪性度（グリーソン≦６）の前立腺がん以外の悪性腫瘍の既往歴、又は治療計画のないサーベイランス（３年以上無病息災の場合を除く）；予定していた登録の６週間以内の自己ＳＣＴ；先行同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を含む先行臓器移植；先行するＣＤ１９標的化療法；治験責任医師の判断では、個体は、全てのプロトコルで要求された治験参加又は処置を完了しそうにない。
実施例５
ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔにおいて使用される抗ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞産生物は、白血球アフェレーシスの産生物から白血球を得ることによって製造され、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ細胞を選択することによって濃縮され、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体との培養によって活性化され、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ遺伝子を含有するレトロウイルスベクターで形質導入された。
この試験では、ステージＩＶの再発性／難治性多形性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）（イブルチニブ抵抗性）を有する対象の治療について説明した。対象は、以前に、維持リツキシマブ（進行）を用いたリツキシマブ＋ベンダムスチン（部分寛解）で治療され、その後、３用量の維持リツキシマブを用いた２サイクルのリツキシマブ＋ベンダムスチン（混合応答）、約１７サイクルのアカラブルチ二ブ（完全奏効、その後進行）、及び１サイクルのイブルチニブ（進行）で治療され、白血球アフェレーシスの３週間前に終了した。神経疾患の既往歴はなかった。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ注入の前に、患者は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア０、非腫瘤性疾患、及び８０％～９０％のＫｉ－６７増殖指数を有していた。白血球アフェレーシスの後、患者は前処置化学療法を受け、続いてＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔの注入を受けた。注入前に、予防的レベチラセタムを開始し、発熱又は感染の徴候はなかった。
ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ注入の２４時間後、グレード１のＣＲＳが観察され、トシリズマブ（８ｍｇ／ｋｇ静脈内（ＩＶ））で治療した。バンコマイシン及びアズトレオナム（それぞれ１ｇｍ ＩＶ、１日２回）を投与したところ、グレード２の脳症が観察された。３日目までに、対象は白血球数３．７Ｋ／ｕＬ（正常な絶対好中球数）の白血球減少症を有していた。４日目に、シルツキシマブ（１１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）を使用してグレード２のＣＲＳを治療した。１日２回ＩＶでメチルプレドニゾロン５００ｍｇを開始した。いくらかの臨床的改善が観察されたが、対象の状態が悪化し、２回目の用量のトシリズマブを投与した。グレード４の脳症が観察された。６時間毎のマンニトール２０％（０．２５ｍｇ／ｋｇ）をステロイドと共に開始し、脳浮腫管理ガイドラインに従った。５日目までに、グレード３の高トランスアミナーゼ血症が観察された。脳脊髄液（ＣＳＦ）は透明であり、開口圧力は２０ｃｍＨ２Ｏに上昇し、ＣＳＦタンパク質（６００ｍｇ／ｄＬ）及びグルコース（１０６ｍｇ／ｄＬ）が上昇し、細胞診では、白血球（２４細胞／μＬ）の増加と、組織球及び好中球（７８％）が混合した異型及び活性化リンパ球（主にＴ細胞）が示された。神経学的症状の悪化のため、髄腔内ヒドロコルチゾン及びａｒａ－Ｃを投与した。６日目に、ＥＥＧは双半球大脳皮質機能障害を示し、ＭＲＩは脳浮腫及び脳溝高信号域を示した。神経外科手術では、脳浮腫を治療するために外部脳室ドレインを配置した。感染のリスクを軽減するために、予防的アシクロビルを開始した。
ＡＴＧ（ＩＶで２ｍｇ／ｋｇ／日）を、増加したメチルプレドニゾロン（１ｇを１日２回）及び３回目の用量のトシリズマブと共に投与して、全身性サイトカインストームを抑制した。７日目に、ＭＲＩは安定した変化を示し、２回目の用量のＡＴＧを投与した。高トランスアミナーゼ血症の改善が認められた。８日目に３回目の用量のＡＴＧを投与し、その後、高トランスアミナーゼ血症が消散した。次の１１日間にわたって、臨床的改善に伴って漸減用量のメチルプレドニゾロンを投与した。脳室ドレインを１４日目に除去し、脳症が消散した。２０日目のＭＲＩは、持続はしているが有意に改善された脳室周囲白質Ｔ２の高信号域及び背側脳幹／視床における異常信号の消散を示した。患者は、漸減用量の経口ステロイドを用いてリハビリテーション施設に退院した。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔの２ヶ月後、脳ＭＲＩ所見は完全に消散した。患者は試験を継続し、２４ヶ月の追跡調査後において、患者は、持続的な神経学的障害又は認知障害を伴わずに完全寛解にある。
活性化ＣＡＲ Ｔ細胞によって産生される恒常性サイトカインであるＩＬ－２は、３日目に血清中で１６．７ｐｇ／ｍＬと測定され、ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖に関連している可能性がある。より広いコホートにおけるこの同じ時点での中央値は、４．７ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ、２．２～１０．０）であり、３．６倍の増加を示した。ＡＴＧ後（７日目）、ＩＬ－２は抑制され（使用したアッセイでの検出限界未満）、抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞活性に対するＡＴＧの潜在的影響を示した。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ後の更なる血清バイオマーカー分析は、制御されたＣＡＲ Ｔ細胞及び骨髄関連活性の増加を示した。より広い集団と比較して、３日目（ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ後）と７日目（ＡＴＧ後）との間で、血清インターフェロン（ＩＮＦ）－γの低下が観察された。Ｔｈ１サイトカインであり、ＣＡＲ－Ｔ細胞活性の特徴である血清ＩＦＮ－γは、３日目に５８４．４ｐｇ／ｍＬであり、ＡＴＧ投与後７日目に７．５ｐｇ／ｍＬ（検出下限）に減少した。対照的に、より広範なコホートにおけるＩＦＮ－γの中央値は、３日目に９７．８ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ，２４．４～２６２．４）、７日目に１８７．７ｐｇ／ｍＬ（ＩＱＲ，２０～１２４３．６）であった。
ＣＤ１９指向性ＣＡＲ Ｔ細胞毒性に関連する骨髄関連活性のマーカーである単球走化性タンパク質（ＭＣＰ－１；ＣＣＬ２）は、３日目に１５００ｐｇ／ｍｌ（定量限界を超える）であり（コホート中央値、７１２．３ｐｇ／ｍｌ［ＩＱＲ，５１７．６～１１４２．４］）、寄与する因子として、注入後の骨髄活性が過剰である可能性を示した。７日目に、血清ＭＣＰ－１は９６．９ｐｇ／ｍＬに減少し（コホート中央値、４６３．８［ＩＱＲ、２７１．４～９５４．１］）、骨髄関連炎症の抑制におけるＡＴＧの影響が更に実証された。
８日目に採取したＣＳＦ中のサイトカインの分析は、７日目に血清中で測定したものと比較して、ＩＦＮγ誘導性タンパク質１０（ＣＸＣＬ１０）及びＭＣＰ－１のレベルの上昇を示し、並びに、細胞間接着分子１、ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、及びＩＬ－２受容体アルファの上昇を示した（表Ｓ１）。ＣＳＦ中のこれらのサイトカインのレベルの上昇は、中枢神経系（ＣＮＳ）へのＣＡＲ Ｔ細胞及び骨髄輸送と一致しており、ＮＥに寄与している可能性がある。
対象は、神経学的欠損なしに完全な回復を経て、深く永続的な奏功を達成した。脳浮腫の改善がＡＴＧの投与後に観察され、これは改善された高トランスアミナーゼ血症と相関した。薬物動態学的及び薬力学的結果は、ＡＴＧが、シルツキシマブ又はトシリズマブによるコルチコステロイド、ＩＬ－６若しくはＩＬ－６受容体の遮断及び脳室開窓術を含む他の手段と共に、脳浮腫の消散に寄与することができたことを示した。この結果は、ＮＥ及びＣＲＳＳの有害事象管理ガイドラインの改訂につながり得る。
実施例６
難治性ＬＢＣＬの患者におけるアキシカブタゲンシロロイセルの試験のコホート１＋２（Ｃ１＋２）では、グレード３以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び神経学的事象（ＮＥ）が、それぞれ、患者の１１％及び３２％で発生した。患者は、－５日目、－４日目、及び－３日目に、フルダラビン３０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２、並びに、０日目に、アキシカブタゲンシロロイセルを、２×１０６抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの目標用量で用いた、前処置化学療法を受けた。Ｃ１＋２では、客観的奏効率（ＯＲＲ）が８３％であり、完全奏効（ＣＲ）率が５８％であった。ＣＲＳ及びＮＥの割合に対する早期ステロイド使用の効果を評価するために、非無作為化安全性拡大コホートを追加した（コホート４［Ｃ４］）。初期の結果は、ステロイドの早期使用が、奏効率又はＣＡＲ Ｔ細胞増殖に影響を及ぼすことなく、重度のＣＲＳ及びＮＥの発生率を低下させるのに役立ち得ることを示唆した。
適格患者は、白血球アフェレーシスされ、任意選択的に、ブリッジング化学療法（Ｃ１＋２では許容されない）を受けていてもよく、２×１０６抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの目標用量でのアキシカブタゲンシロロイセル注入の前に前処置化学療法（フルダラビン及びシクロホスファミド）を受けた。Ｃ４の患者は、３日間の支持療法後に改善が認められなかったグレード１のＮＥ及びグレード１のＣＲＳから始まる早期のステロイド介入を受けた。主要評価項目は、ＣＲＳ及びＮＥの発生率及び重症度であった。更なる評価項目は、血液中のＣＡＲ Ｔ細胞及び炎症マーカーのレベルを含む、有効性転帰及びバイオマーカー分析であった。Ｃ１＋２及び４におけるＯＲＲ及びＣＡＲ Ｔ細胞レベルを腫瘍量の四分位数にわたって比較し、その値をＣ１＋２によって決定した。
４１人の患者が治療を受け、追跡調査の中央値は８．７ヶ月（範囲、２．９～１３．９ｍｏ）であった。一次分析トリガー後の投与の遅延のために、１名の患者のみが６ヶ月以上の追跡調査に至らなかった。治療前にブリッジング療法を受けた患者（６８％）は全てブリッジング後の疾患の痕跡を有しており、新しいベースラインＰＥＴ／ＣＴスキャンによって実証された。疾患の種類は様々であり、ＤＬＢＣＬ（６３％）、ＴＦＬ（２４％）、ＰＭＢＣＬ（５％）、ＨＧＢＣＬ（７％）を含んでいた。全患者のほぼ半数（４９％）がＥＣＯＧ１を有し、７０％が疾患ステージＩＩＩ／ＩＶを有し、６８％が第二選択以降の治療に抵抗性であり、１２％が第二選択以降の治療に再発性であり、６３％が第三選択以降の治療歴を有し、２０％がＡＳＣＴ後に再発した。全体として、Ｃ４に登録した患者は、Ｃ１＋２と比較して、二方向積和（ＳＰＤ；Ｃ４：２１００ｍｍ２；Ｃ１＋２：３７２３ｍｍ２）による腫瘍量の中央値が低く、Ｔｘ前の血清ＬＤＨレベルも低かった。
Ｃ１＋２と比較して、Ｃ４の患者のより多くが、ステロイド及びトシリズマブを投与された（７３％及び７６％対２７％及び４３％）。早期のステロイド使用は、重度のＣＲＳ又はＮＥを有する患者の百分率に影響を及ぼすとみられ、Ｃ４では、Ｃ１＋２で以前に観察されたよりも、グレード３以上のＣＲＳ（２％）及びＮＥ（１７％）を経た患者は少なかった。Ｃ４のＯＲＲは７３％であり、ＣＲ率は５１％であった。Ｃ１＋２の一次解析（同様に６ヶ月以上の追跡調査）での４４％の奏効持続率と比較して、患者の５４％は６ヶ月以上の追跡調査で持続的な奏効を維持した。Ｃ４の患者は概してＣ１＋２の患者よりもＳＰＤが低かったが、腫瘍量によって評価した場合、奏効はコホート間で同等であった。ＤＯＲ中央値は８．９ヶ月であり、コホート１＋２の一次分析で観察されたものと一致した（８．１ヶ月；Ｌｏｃｋｅ，ＡＡＣＲ ２０１７）。ＰＦＳの中央値は１１．７ヶ月であり、ＯＳの中央値には達しなかった。ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖は、Ｃ１＋２と４との間で同等、すなわち、Ｃ１＋２のＣＡＲピークレベルが４２細胞／μＬ血液であるのに対してＣ４のＣＡＲピークレベル５９細胞／μＬであり、Ｃ１＋２は、Ｃ４の５１２細胞／μＬに対して、４６２細胞／μＬ×日数のＣＡＲ ＡＵＣ中央値を有していた。腫瘍量によって調整した場合、ＣＡＲ Ｔ細胞の増殖もコホート間で同等であった。注目すべきことに、Ｃ４対１＋２では、フェリチン（Ｔｘ前後）及びＩＬ－２（Ｔｘ後）を含む、重度のＮＥに関連する重要なバイオマーカーのレベルが低いとみられた。早期のステロイド使用は、８．７ヶ月の追跡調査の中央値において、有効性に対して臨床的に意味のある影響を及ぼすことなく、Ｃ４におけるＣＡＲ Ｔ細胞治療関連ＣＲＳ及びＮＥの割合を、Ｃ１＋２と比較して減少させるとみられる。
実施例７
以前の試験では、アキシカブタゲンシロロイセル治療の追跡調査の中央値は２７．１ヶ月であり、全奏効率は８３％であり、治療された患者の３９％が持続的な奏効を示した。細胞療法の前と再発時に得られた腫瘍生検を分析した。
上記の同じ試験のコホート１及び２の患者からの腫瘍組織試料を、多重免疫組織化学（ＩＨＣ）によってＢ細胞系統マーカー（ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＰＡＸ５、ＣＤ７９ａ及びＣＤ２２）のタンパク質発現について分析し、その後、代表的なケースの多重免疫蛍光（ＩＦ）染色及び共焦点顕微鏡検査を行った。治療前の組織試料は９６人の患者から入手可能であり、２１人が再発後に入手可能であった。対になった治療前及び再発後の試料は、１６人の患者について利用可能であった。ＣＤ１９及びＣＤ２０のＨスコアは、抗原発現の割合及び強度に基づいて導出した。０～５のスコアを陰性とみなし、６～３００のスコアを陽性とみなした。ＣＤ１９スプライスバリアントをＲＮＡシーケンシングによって評価した。
利用可能な再発後試料を有する全ての患者の中で、７／２１（３３％）がＣＤ１９発現の喪失を示した。１６対の治療前試料及び治療後試料の分析では、アキシカブタゲンシロロイセル後に再発した４人の患者（２５％）においてＣＤ１９発現の喪失を示した。再発後の１９個の腫瘍試料は、他のＢ細胞系統マーカーについて評価可能であり、ＣＤ１９発現が喪失又は実質的に減少した試料を含め、ＣＤ２０、ＣＤ２２及びＣＤ７９ａ並びにＢ細胞系統転写因子ＰＡＸ５の保存を示した。多重ＩＦは、ＣＤ１９及びＣＤ２０が細胞膜上で発現されたことを示し、分析は、所与の生検内にこれら２つの抗原の異なる相対発現レベルを有する悪性細胞が存在することを明らかにした。９６個の治療前腫瘍試料のうち、ＩＨＣ分析は、全ての患者が以前はリツキシマブに基づくレジメンを受けた後に再発したにもかかわらず、ＣＤ１９と共にほぼ全ての試料でＣＤ２０が発現されたことを示した。細胞治療前に得られたこれらの腫瘍生検におけるＣＤ１９及びＣＤ２０の発現レベルは、互いに相関しなかった。
ＲＮＡシーケンシングは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病で以前に説明したものと同様に、ベースライン及び／又は再発時にびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫腫瘍においてエクソン２及び／又はエクソン５／６の喪失を伴うＣＤ１９の選択的スプライシングを示した。更に、いくつかの新規なスプライスジャンクションが識別されている。Ｈスコア及びＣＤ１９スプライス形態と、奏功及び無増悪生存を含む臨床転帰との間の相関を分析した。アキシカブタゲンシロロイセル後に再発した患者のこのコホートでは、治療前と比較して、ＩＨＣによればＣＤ１９発現が低下していることが一般的であり、これは選択的スプライシング及び標的エピトープを欠く変異体の選択に関連している可能性がある。更に、データは、代替Ｂ細胞系統抗原の発現が保存されたことを示した。ＣＤ２０細胞表面発現は、先行するリツキシマブに基づく治療にもかかわらず、ほとんどの腫瘍において増加した。
実施例８
これは、アキシカブタゲンシロロイセルの承認後の評価を行い、確立された細胞療法登録を通じて患者を１５年間追跡するための試験である。
全体の年齢の中央値は６１歳であり、１０１人（３４％）の患者は６５歳以上であり、１９７人（６７％）の患者は男性であった。ベースラインの臨床的特徴には、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）性能スコア０～１（７７％）、形質転換リンパ腫（２７％）、ダブルヒットリンパ腫（３６％）、以前の自己移植（３４％）及び治療前の化学療法抵抗性疾患（６６％）が含まれた。診断から注入までの時間の中央値は１８ヶ月（範囲２～２７４ヶ月）であった。全奏効率（ＯＲＲ）は７０％であった（完全奏効［ＣＲ］５２％及び部分奏効［ＰＲ］１８％）。６５歳以上の患者は、６５歳未満の患者と概ね同等であり、ＣＲ率はわずかに良好であったが（６２％対４６％、ｐ＝０．０３）、全奏効率は同様であった（ＣＲ＋ＰＲ、７５％対６７％、ｐ＝０．２６）。任意のグレードのサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が患者の８３％で報告された。グレード３以上のＣＲＳの発生率は、Ｌｅｅら２０１４によると１１％であり、米国移植細胞療法学会（ＡＳＴＣＴ）コンセンサスグレーディングによると１４％であった。任意のグレードのＣＲＳまでの時間の中央値は３日であり（範囲、１～１７日）、ＣＲＳ症例の９４％は７日の持続期間の中央値で消散した（範囲、１～１２１日）。ＣＲＳ患者のうち、トシリズマブ、コルチコステロイド及びシルツキシマブは、それぞれ、症例の７０％、２６％及び１％で使用された。アキシカブタゲンシロロイセル注入後に発生した任意のグレードの神経学的有害事象（ＡＥ）が１８１人（６１％）の患者で報告された。１人の患者が脳浮腫により死亡したと報告された。任意のグレードの神経学的ＡＥの発症までの時間の中央値は６日（範囲、１～８２日）であり、データ提出時までに８８％が消散し、期間の中央値は８日（範囲、１～１０５日間）であった。治療のために５６％の患者にコルチコステロイドを使用した。６５歳以上の患者は、６５歳未満の患者と比較して、同等のＣＲＳ（８５％対８２％、ｐ＝０．６２）、グレード３以上のＣＲＳ（１３％対９％、ｐ＝０．６２）、及び神経学的ＡＥ（６８％対５８％、ｐ＝０．１３）を有していた。アキシカブタゲンシロロイセルの投与後３０日以内に回復することができないことによって定義される長期の血球減少症（血小板減少症及び好中球減少症）が患者の７％で発生した。予備的データは、６人の患者（２％）において、後続の新生物、すなわち、骨髄異形成（ｎ＝３）、肺がん（ｎ＝１）、神経内分泌腫瘍（ｎ＝１）及び皮膚扁平上皮がん（ｎ＝１）が報告されたことを明らかにしている。
実施例９
これは、難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、又は形質転換型濾胞性リンパ腫（ＴＦＬ）を有する成人における単一アームの第１／２相試験であった。難治性疾患は、最後の化学療法に対する奏功がないこと、又は自己幹細胞療法（ＡＳＣＴ）後１２ヶ月以内の再発として定義された。患者はまた、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０又は１であること、及び抗ＣＤ２０モノクローナル抗体及びアントラサイクリン含有レジメンの両方による先行治療を受けていることも必要とされた。シクロホスファミド（５００ｍｇ／ｍ２／日）及びフルダラビン（３０ｍｇ／ｍ２／日）の３日間の前処置レジメンの後、患者は、１用量のアキシカブタゲンシロロイセル（ａｘｉ－ｃｅｌ）（２×１０６ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ）を投与された。患者をアキシカブタゲンシロロイセル注入から最低２４ヶ月間追跡した（追跡中央値は２７．１ヶ月であった）。安全性評価には、第１相及び第２相に登録された全ての治療された患者が含まれた（６５歳以上、ｎ＝２７；６５歳未満、ｎ＝８１）。有効性評価には、第２相のみで治療された患者が含まれた（６５歳以上、ｎ＝２４；６５歳未満、ｎ＝７７）。
ベースライン特性は、いくつかの例外を除いて、６５歳以上の患者と６５歳未満の患者との間でほぼ同様であった（表４）。最も注目すべきは、６５歳以上の患者が、６５歳未満の年齢群よりも、国際予後指数（ＩＰＩ）スコア３～４を有している割合が数値的に多かったことであり、これは、６０歳超がＩＰＩスコアリングの構成要素であることに起因する（Ｓｈｉｐｐ ＭＡ，Ｈ．ら、Ａ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｆａｃｔｏｒｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９３；３２９（１４）：９８７－９９４）。６５歳以上の患者はＡＳＣＴが検討される可能性が低いため、６５歳未満の患者のより大きな割合がＡＳＣＴを受けていた。インビボでのＣＡＲ Ｔ細胞の増殖は、６５歳以上の患者及び６５歳未満の患者について類似していた（ピーク増殖の中央値はそれぞれ、４３．０及び３５．３ＣＡＲ Ｔ細胞／血液１μＬ；Ｐ＝０．７６９；０日目から２８日目までの曲線下面積の中央値はそれぞれ、５６２．０及び４４８．４ＣＡＲ Ｔ細胞／μＬ；Ｐ＝０．９８３）。
Figure 2022532865000004
ＡＥ、有害事象；ＣＲＳ、サイトカイン放出症候群；ＳＰＤ、二方向積和；＊いずれかの年齢群の２５％以上で発生した最も一般的なグレード３以上のＡＥが示されている。†好中球減少症には、好中球減少症、発熱性好中球減少症及び好中球数減少という用語が含まれる。‡血小板減少症には、血小板減少症及び血小板数減少という用語が含まれる。§示される症状は、いずれかの年齢群の患者の１０％以上で発生した症状である。||データカットオフ時の応答における患者。有効性転帰を分析した。この分析では、合計２４人の６５歳以上の患者及び７７人の６５歳未満の患者がいた。治験責任医師が評価した客観的奏効率（ＯＲＲ）は同程度であった（それぞれ９２％対８１％）。６５歳以上の患者は、６５歳未満の患者よりも、最良奏功としての完全奏効（ＣＲ）（それぞれ７５％対５３％）及びデータカットオフでの持続的奏効（それぞれ４２％対３８％）を有している割合が数値的に多かった。部分奏効（ＰＲ）についての分布は、それぞれ１７％対２７％であり、２４ヶ月全生存率は、それぞれ５４％対４９％であった。
６５歳以上対６５歳未満の患者間で組織学的サブタイプによって奏効率を評価した場合、同様の傾向が観察された。客観的奏効率は、全てのＬＢＣＬについて、それぞれ９２％対８１％であった。ＤＬＢＣＬについて、それぞれ８８％対８２％であり、ＴＦＬ患者ではそれぞれ１００％対７８％であった。完全奏効率は、全ＬＢＣＬについて、それぞれ７５％対５３％、ＤＬＢＣＬについて、それぞれ６５％対５０％、ＴＦＬ患者については、それぞれ１００％対５６％、６５歳未満のＰＭＢＣＬ患者については、７５％であった。
奏効期間の中央値は、６５歳以上対６５歳未満で、それぞれ１２．０ヶ月対８．１ヶ月であった。無増悪生存期間（９５％ＣＩ）の中央値は、それぞれ１３．２ヶ月対５．６ヶ月であった。両年齢群の患者の約５０％が治療の２４ヶ月後に生存していた（それぞれ５４％対４９％）。この試験（ＺＵＭＡ－１）における有効性転帰は、化学療法に抵抗性であった又はＡＳＣＴの１２ヶ月以内に再発した６３６人のＤＬＢＣＬ患者のプールされた遡及的分析である２０１７ＳＣＨＯＬＡＲ－１試験で報告されたものに比肩するものであった。（Ｃｒｕｍｐ Ｍら、Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＳＣＨＯＬＡＲ－１ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ．２０１７；１３０（１６）：１８００－１８０８）。６５歳以上及び６５歳未満の患者について、ＣＡＲ Ｔ細胞以前の時期に利用可能な治療は、それぞれわずか１９％及び２７％のＯＲＲ、並びにそれぞれ１９％及び２０％の２年生存率しかもたらさなかった。
有害事象（ＡＥ）を表４に要約する。最も一般的なグレード３以上のＡＥは血球減少症であり、これは６５歳以上と６５歳未満の治療された患者で同様の割合で発生した。治療後９３日目又はその後に存在する最も一般的なグレード３以上の血球減少症は好中球減少症であり、これはそれぞれ６５歳以上及び６５歳未満の患者の１５％及び１０％で報告された。グレード３以上のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の割合は、それぞれ７％対１２％であった。グレード３以上の神経学的事象は、それぞれ４４％対２８％で観察された。６５歳以上の患者では、グレード３以上のせん妄及び脳症などのいくつかの神経学的事象関連症状が、６５歳未満の患者よりも数値的に高い割合で観察され、これは加齢に相応している可能性がある。グレード３以上の感染症は、それぞれ１９％対３１％で報告された。それぞれ合計２６％対３２％が治験責任医師の裁量で静脈内免疫グロブリン療法を受けた。以前に報告されたように、グレード５のＡＥが合計４人の患者（各年齢群の４％）で観察された。Ｌｏｃｋｅ ＦＬら、Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＺＵＭＡ－１）：ａ ｓｉｎｇｌｅ－ａｒｍ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ１－２ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１９；２０（１）：３１－４２；Ｎｅｅｌａｐｕ ＳＳら、Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ ＣＡＲ－Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１７；３７７（２６）：２５３１～２５４４；Ｌｏｃｋｅ ＦＬら、Ｐｈａｓｅ １ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ＺＵＭＡ－１：ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＫＴＥ－Ｃ１９ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７；２５（１）：２８５－２９５。
これらの安全性の所見は、６５歳以上及び６５歳未満の患者においてグレード３以上のＣＲＳの同等の割合を報告した、チサゲンレクルユーセル及びアキシカブタゲンシロロイセルの臨床試験に登録された大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する２１４人の患者のプール分析の結果と一致する。Ｓｈａｒｍａ Ｐら、Ａ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｇｅ ｂａｓｅｄ ｐｏｏｌｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＡＲ）Ｔｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ．２０１８．１３２（Ｓｕｐｐｌ １）：４２０１－４２０１．ＺＵＭＡ－１のこの分析と比較して、標準治療設定にてアキシカブタゲンシロロイセルで治療された３００人の患者のサブグループ分析は、６５歳以上の患者と６５歳未満の患者において、同等のＯＲＲ及びＣＲＳの割合を示したが、完全奏効率及び全ての悪性度の神経学的事象の割合はやや高かった。（Ｓａｎｏ Ｄ．ら、Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ（ａｘｉ－ｃｅｌ）ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ｒｅｓｕｌｔ ｆｒｏｍ ＵＳ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ＣＡＲ－Ｔ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１９；３７（Ｓ２）：３０４－３０５）。
ＺＵＭＡ－１の２年間の追跡調査のこのサブグループ分析では、年齢にかかわらず、アキシカブタゲンシロロイセルは、管理可能な安全性プロファイルで高い割合の永続的奏効を誘導した。有効性、薬物動態学的プロファイル、又は安全性に年齢に関連する差は観察されず、年齢のみではアキシカブタゲンシロロイセルの使用を制限することができないことを示唆した。全体として、アキシカブタゲンシロロイセルは、治療選択肢が限られている集団である、難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する高齢患者に対して実質的な臨床的効果を示した。（Ｎａｓｔｏｕｐｉｌ ＬＪら、Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅ Ｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ（Ａｘｉ－ｃｅｌ）ＣＤ１９ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＡＲ）Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｒｅｌａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｌａｒｇｅ Ｂ－Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｒｅａｌ Ｗｏｒｌｄ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．Ｂｌｏｏｄ．２０１８：１３２（Ｓｕｐｐｌ １）：ａｂｓｔｒａｃｔ ９１）。

Claims (34)

  1. 治療を必要とする対象において再発性又は難治性Ｂ細胞リンパ腫又はＡＬＬを治療する方法であって、治療有効量のＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法を前記対象に投与すること、を含む、方法。
  2. 注入後に有害反応の徴候及び症状並びに／又は安全性について前記患者をモニタリングすることを更に含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記有害反応が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、神経毒性、過敏反応、重篤な感染症、血球減少症、及び低ガンマグロブリン血症からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記有害反応の徴候及び症状が、発熱、低血圧、頻脈、低酸素症、及び悪寒からなる群から選択され、心不整脈（心房細動及び心室頻脈を含む）、心停止、心不全、腎機能不全、毛細血管漏出症候群、低血圧、低酸素症、臓器毒性、血球貪食性リンパ組織球増加症／マクロファージ活性化症候群（ＨＬＨ／ＭＡＳ）、発作、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症 不安、アナフィラキシー、発熱性好中球減少症、血小板減少症、好中球減少症、及び貧血を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記有害反応が、（１）神経毒性、任意選択的に、前記神経毒性の症状が、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び／若しくは不安である、並びに／又は（２）血球減少症である、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. （ｉ）有害反応の症状を治療するために、有効量のＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの阻害剤又は阻害剤の組み合わせを投与すること、
    （ｉｉ）Ｔリンパ球を枯渇させる有効量の免疫抑制薬、例えば、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）を投与することであって、好ましくは前記有害反応が脳浮腫である、免疫抑制薬を投与すること、
    （ｉｉｉ）有害反応の症状を治療するために、有効量のステロイド（例えば、コルチコステロイド）及び／又はトシリズマブを投与すること、
    （ｉｖ）発作予防のために非鎮静型抗発作薬を投与すること、
    （ｖ）エリスロポエチン、ダルベポエチンアルファ、血小板輸血、フィルグラスチム、若しくはペグフィルグラスチムのうちの少なくとも１つを投与すること、及び／又はトシリズマブを投与すること、
    （ｖｉ）抗胸腺細胞グロブリンを投与すること、及び／又は
    （ｖｉｉ）リツキシマブを投与すること、を更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. （ｉ）前記ＧＭ－ＣＳＦ阻害剤が、レンジルマブ、ナミルマブ（ＡＭＧ２０３）、ＧＳＫ３１９６１６５／ＭＯＲ１０３／オチリマブ（ＧＳＫ／ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、ＫＢ００２とＫＢ００３（ＫａｌｏＢｉｏｓ）、ＭＴ２０３（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ａｎｄ Ｎｙｃｏｍｅｄ）、ＭＯＲＡｂ－０２２／ジムシルマブ（Ｍｏｒｐｈｏｔｅｋ）、又はそれらのいずれか１つのバイオシミラー、Ｅ２１Ｒ、及び小分子、から選択され、
    （ｉｉ）前記ＣＳＦ１阻害剤が、ＲＧ７１５５、ＰＤ－０３６０３２４、ＭＣＳ１１０／ラノツズマブ）、又はそれらのいずれか１つのバイオシミラーバージョン、及び小分子から選択され、かつ／又は
    （ｉｉｉ）前記ＧＭ－ＣＳＦＲ阻害剤及び前記ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が、マブリリムマブ（以前はＣＡＭ－３００１；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．）、カビラリズマブ（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＬＹ３０２２８５５（ＩＭＣ－ＣＳ４）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られるＥｍａｃｔｕｚｕｍａｂ、ＦＰＡ００８（Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ／ＢＭＳ）、ＡＭＧ８２０（Ａｍｇｅｎ）、ＡＲＲＹ－３８２（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＭＣＳ１１０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＥＬＢ０４１／ＡＦＳ９８／ＴＧ３００３（ＥｌｓａＬｙｓ Ｂｉｏ、Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＳＮＤＸ－６３５２（Ｓｙｎｄａｘ）、それらのうちのいずれか１つのバイオシミラーバージョン、及び小分子から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの前記阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法と同日に投与される、請求項６又は７に記載の方法。
  9. ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの前記阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法の投与後に２回以上投与される、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの前記阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法の投与の１～１２時間前に、任意選択的に同時に、投与される、請求項６～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＳＦ１、ＧＭ－ＣＳＦＲ、又はＣＳＦ１Ｒの前記阻害剤のうちの少なくとも１つ又は阻害剤の組み合わせが、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法の投与後に２回以上投与される、請求項６～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記阻害剤又は阻害剤の組み合わせが、レンジルマブ及びマブリリムマブから選択される、請求項６～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法が、０日目に２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇの目標用量（最大許容用量：２×１０８細胞）で単回ＩＶ注入として投与され、マブリリムマブが、０日目に３ｍｇ／ｋｇ体重で、１回、皮下投与、ＯＰ／ＩＰ投与、若しくはＩＶ投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記有害反応が、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）である、請求項２～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 注入後約７日間、任意選択的に少なくとも毎日、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の徴候及び症状をモニタリングすること、を含む、請求項２～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. （ｉ）グレード２を超えるサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）が観察される場合、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返す；
    （ｉｉ）（ｂ）で観察されたＣＲＳ症状が（ｃ）の２４時間後に改善しない場合、約１ｍｇ／ｋｇのメチルプレドニゾロンを１日２回ＩＶ投与するか、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減する；
    （ｉｉｉ）ＣＲＳのグレード３が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロン１ｍｇ／ｋｇを１日２回投与し、又は同等のデキサメタゾン用量を投与し、事象がグレード１以下になるまでコルチコステロイドの使用を継続し、その後３日間かけて漸減する；
    （ｉｖ）ＣＲＳグレード４が（ｂ）で観察される場合、トシリズマブを約８ｍｇ／ｋｇの用量で１時間にわたってＩＶ投与し、ＩＶ輸液又は補充酸素の増加に応答しない場合、必要に応じて８時間毎にトシリズマブを繰り返し、メチルプレドニゾロンを１日当たり約１，０００ｍｇで３日間ＩＶ投与する、請求項２～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. １回以上の前記投与の前及び／又は後に、サイトカインレベル及びケモカインレベルを測定することを更に含み、任意選択的に、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０／ｐ７０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７ａ、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びｓＩＬ２Ｒαのうちの少なくとも１つのレベルを測定する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記有害反応が、（１）神経毒性、任意選択的に、前記神経毒性の症状が、脳症、頭痛、振戦、めまい、失語症、せん妄、不眠症、及び／若しくは不安である、並びに／又は（２）血球減少症である、請求項２～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 発作予防のための非鎮静型抗発作薬を投与すること、
    エリスロポエチン、ダルベポエチンアルファ、血小板輸血、フィルグラスチム、又はペグフィルグラスチムのうちの少なくとも１つを投与すること、及び／又はトシリズマブを投与すること、を更に含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性が観察される場合、表１、表２、実施例２、及び／又は実施例３に従ってサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）及び／又は神経毒性を管理する、請求項２～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記患者が、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法の注入後、２８日間隔で５回の追加用量のリツキシマブを更に投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記患者が、－５日目にリツキシマブ３７５ｍｇ／ｍ２を投与され、－５日目、－４日目及び－３日目にフルダラビン３０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２を用いた前処置化学療法を受け、その後、－２日目及び－１日目に２日間休薬し、その後、抗ＣＤ１９Ｔ細胞免疫療法を投与される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記患者が更に、抗ＣＤ１９Ｔ細胞免疫療法後に２８日間隔（治療時２１日／２８日）で５回の追加サイクルでレナリドミド２０ｍｇを投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記患者が、白血球アフェレーシスの７日後から開始して抗ＣＤ１９Ｔ細胞免疫療法の３日目まで継続してレナリドミド１０ｍｇを毎日投与された後、－５日目、－４日目、及び－３日目に、フルダラビン３０ｍｇ／ｍ２及びシクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２を用いた前処置化学療法を受け、その後、－２日目及び－１日目に２日間休薬し、
    その後、抗ＣＤ１９Ｔ細胞免疫療法を、０日目に２×１０６抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇの目標用量で投与する、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記患者がメスナを更に投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法が、抗ＣＤ１９キメラ抗原受容体を発現するように遺伝子操作されたＴ細胞（抗ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記Ｔ細胞が、ＣＤ２８及びＣＤ３ゼータの共刺激ドメインに連結された抗ＣＤ１９一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するようにレトロウイルス形質導入によってエクスビボで遺伝子改変される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法が、ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. ＣＤ１９指向性遺伝子改変Ｔ細胞免疫療法が、０日目に、２×１０６ＣＡＲ陽性生存Ｔ細胞／ｋｇの目標用量（最大許容用量：２×１０８細胞）での単回ＩＶ注入として投与され、かつ／又は、マブリリムマブが、０日目に、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ体重、６ｍｇ／ｋｇ体重、７ｍｇ／ｋｇ体重、８ｍｇ／ｋｇ体重、９ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、１１ｍｇ／ｋｇ体重、１２ｍｇ／ｋｇ体重、１３ｍｇ／ｋｇ体重、１４ｍｇ／ｋｇ体重、１５ｍｇ／ｋｇ体重、１６ｍｇ／ｋｇ体重、１７ｍｇ／ｋｇ体重、１８ｍｇ／ｋｇ体重、１９ｍｇ／ｋｇ体重、２０ｍｇ／ｋｇ体重、２１ｍｇ／ｋｇ体重、２２ｍｇ／ｋｇ体重、２３ｍｇ／ｋｇ体重、２４ｍｇ／ｋｇ体重、２５ｍｇ／ｋｇ体重、２６ｍｇ／ｋｇ体重、２７ｍｇ／ｋｇ体重、２８ｍｇ／ｋｇ体重、２９ｍｇ／ｋｇ体重、若しくは３０ｍｇ／ｋｇで、１回、皮下投与、ＯＰ／ＩＰ投与、若しくはＩＶ投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. ３０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビン及び５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミドを含む前処置化学療法を、－５日目から－３日目に投与することを更に含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記患者が、第一選択治療に対して抵抗性であり、第二選択以降の治療に対して抵抗性であり、自己幹細胞移植後に抵抗性である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記患者が、以前に抗ＣＤ２０ ｍＡｂ及びアントラサイクリン含有化学療法レジメンを受けたことがある、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 再発性又は難治性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が、他に特定されないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、形質転換型濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫又は濾胞性リンパ腫から生じるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記患者が、６５歳を超える、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
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