RU2788524C2 - Способы проведения иммунотерапии химерным рецептором антигена в комбинации с агонистом 4-1bb - Google Patents
Способы проведения иммунотерапии химерным рецептором антигена в комбинации с агонистом 4-1bb Download PDFInfo
- Publication number
- RU2788524C2 RU2788524C2 RU2020127210A RU2020127210A RU2788524C2 RU 2788524 C2 RU2788524 C2 RU 2788524C2 RU 2020127210 A RU2020127210 A RU 2020127210A RU 2020127210 A RU2020127210 A RU 2020127210A RU 2788524 C2 RU2788524 C2 RU 2788524C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cells
- cell
- patient
- lymphoma
- agonist
- Prior art date
Links
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 139
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 123
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims description 151
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims abstract description 261
- 102100009537 TNFRSF9 Human genes 0.000 claims abstract description 162
- 101710040535 TNFRSF9 Proteins 0.000 claims abstract description 161
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 178
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims description 164
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims description 164
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 97
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 86
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims description 86
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims description 86
- 206010012818 Diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 84
- -1 CD45RA Proteins 0.000 claims description 65
- 208000003950 B-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 64
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 64
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 62
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 61
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 57
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 55
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 44
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 claims description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 43
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 43
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 37
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 37
- 102100008191 CD8A Human genes 0.000 claims description 30
- 101700054655 CD8A Proteins 0.000 claims description 30
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 claims description 29
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 27
- 101700033362 CD28 Proteins 0.000 claims description 25
- 102100019461 CD28 Human genes 0.000 claims description 25
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 claims description 25
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 claims description 25
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 claims description 23
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 22
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 21
- 102100008151 CCR7 Human genes 0.000 claims description 20
- 101700036258 MECOM Proteins 0.000 claims description 20
- 102100013077 CD4 Human genes 0.000 claims description 19
- 101700022938 CD4 Proteins 0.000 claims description 19
- 206010052015 Cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 claims description 19
- 102100019764 PDCD1 Human genes 0.000 claims description 18
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 claims description 18
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 18
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 17
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 claims description 17
- 230000000926 neurological Effects 0.000 claims description 17
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 17
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 17
- 238000010361 transduction Methods 0.000 claims description 17
- 230000026683 transduction Effects 0.000 claims description 17
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 claims description 16
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 16
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 16
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 claims description 16
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 16
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 15
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 15
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 claims description 15
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 claims description 14
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 claims description 14
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 14
- 230000000735 allogeneic Effects 0.000 claims description 13
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 claims description 12
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 claims description 12
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 101700082799 IL2RA Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 12
- 101700056583 CD27 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100019459 CD27 Human genes 0.000 claims description 11
- 108030007212 EC 3.4.21.79 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100004391 GZMB Human genes 0.000 claims description 11
- 230000036961 partial Effects 0.000 claims description 11
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims description 11
- 230000001177 retroviral Effects 0.000 claims description 11
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 10
- 102100008428 CCL2 Human genes 0.000 claims description 10
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 claims description 10
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 claims description 10
- 206010026798 Mantle cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 claims description 10
- 101700006000 CCL2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101700080416 CD69 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100005832 CD69 Human genes 0.000 claims description 9
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010055205 Chemokine CCL3 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 9
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 9
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 9
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 claims description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 9
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 9
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 claims description 9
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 claims description 9
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 claims description 8
- 108030007211 EC 3.4.21.78 Proteins 0.000 claims description 8
- 101700079540 FAS Proteins 0.000 claims description 8
- 102100016439 FAS Human genes 0.000 claims description 8
- 102100004383 GZMA Human genes 0.000 claims description 8
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 claims description 8
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 claims description 8
- 102100005003 IL5 Human genes 0.000 claims description 8
- 101700015336 ISG20 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 claims description 8
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 101710043079 ADAM11 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100019487 CCL11 Human genes 0.000 claims description 7
- 101700074178 CCL11 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100019485 CCL13 Human genes 0.000 claims description 7
- 101700034979 CCL13 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100019494 CCL17 Human genes 0.000 claims description 7
- 101700084100 CCL17 Proteins 0.000 claims description 7
- 101700067194 CCL22 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100008431 CCL26 Human genes 0.000 claims description 7
- 102100003268 CD14 Human genes 0.000 claims description 7
- 101700027514 CD14 Proteins 0.000 claims description 7
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100015977 IL16 Human genes 0.000 claims description 7
- 101700036616 IL16 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100006816 IL2RB Human genes 0.000 claims description 7
- 101700021467 IL2RB Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 7
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 claims description 7
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 claims description 7
- 102100015249 VEGFA Human genes 0.000 claims description 7
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 7
- 210000002443 helper T lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000003612 virological Effects 0.000 claims description 7
- 101710027071 B3GAT1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100018910 B3GAT1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100011841 CEACAM8 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710043951 CEACAM8 Proteins 0.000 claims description 6
- 210000003714 Granulocytes Anatomy 0.000 claims description 6
- 102100006815 IL2RA Human genes 0.000 claims description 6
- 102100007544 NCAM1 Human genes 0.000 claims description 6
- 101700077124 NCAM1 Proteins 0.000 claims description 6
- 210000004693 NK cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 102100012897 PGF Human genes 0.000 claims description 6
- 101710014083 PGF Proteins 0.000 claims description 6
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005024 Castleman Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102000003974 Fibroblast Growth Factor 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000379 Fibroblast Growth Factor 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 claims description 5
- 210000003563 Lymphoid Tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000007525 Plasmablastic Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010065857 Primary effusion lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 claims description 5
- 102100015206 VEGFC Human genes 0.000 claims description 5
- 102100015205 VEGFD Human genes 0.000 claims description 5
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 claims description 5
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 claims description 5
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 claims description 5
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 claims description 5
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 claims description 5
- 102100010291 ADAM11 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 claims description 4
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 claims description 4
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 claims description 4
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 102100009641 CXCL10 Human genes 0.000 claims 2
- 101710032181 CXCL10 Proteins 0.000 claims 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims 2
- 240000000218 Cannabis sativa Species 0.000 claims 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims 1
- 235000012765 hemp Nutrition 0.000 claims 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 235000012766 marijuana Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 89
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 81
- 108091001462 utomilumab Proteins 0.000 description 60
- 229950003520 utomilumab Drugs 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 23
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 22
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 108091008153 T cell receptors Proteins 0.000 description 20
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 20
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 20
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 18
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 17
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 230000000139 costimulatory Effects 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 12
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 12
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 11
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 10
- 229940047120 Colony stimulating factors Drugs 0.000 description 10
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 10
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 10
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 10
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 10
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 10
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 10
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 9
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 9
- CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 9
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 9
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 9
- 210000000612 Antigen-Presenting Cells Anatomy 0.000 description 8
- 108091008154 B cell receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000025380 C-Reactive Protein Human genes 0.000 description 8
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 8
- 102100019456 CD276 Human genes 0.000 description 8
- 101700015421 CD276 Proteins 0.000 description 8
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 8
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 8
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 8
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 102100017643 SLAMF1 Human genes 0.000 description 8
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010062113 Splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 8
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 8
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 206010048595 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 description 7
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 7
- 102000011763 Serum Amyloid A Protein Human genes 0.000 description 7
- 108010076895 Serum Amyloid A Protein Proteins 0.000 description 7
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 7
- 230000000781 anti-lymphocytic Effects 0.000 description 7
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 7
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 7
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 7
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 7
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 7
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 7
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 6
- 101710040446 CD40 Proteins 0.000 description 6
- 102100013137 CD40 Human genes 0.000 description 6
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 102100014193 IL7 Human genes 0.000 description 6
- 102100002950 ISG20 Human genes 0.000 description 6
- 102100019334 ITGA4 Human genes 0.000 description 6
- 101710006711 ITGA4 Proteins 0.000 description 6
- 102100012155 ITGA6 Human genes 0.000 description 6
- 102100001475 ITGB2 Human genes 0.000 description 6
- 101710006663 ITGB2 Proteins 0.000 description 6
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 6
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 6
- 102100008790 TNFRSF14 Human genes 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 6
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 6
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 6
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 108010044655 lysylproline Proteins 0.000 description 6
- 239000002609 media Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 208000002414 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 description 5
- 102100004115 ICAM1 Human genes 0.000 description 5
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 5
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 5
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 208000006557 Lymphoma, B-Cell, Marginal Zone Diseases 0.000 description 5
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 5
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 101710040448 TNFRSF4 Proteins 0.000 description 5
- 102100013135 TNFRSF4 Human genes 0.000 description 5
- MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 5
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 5
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 5
- 230000003284 homeostatic Effects 0.000 description 5
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 5
- 210000003071 memory T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 5
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 5
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 4
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine Transaminase Proteins 0.000 description 4
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 4
- 101710039069 CD160 Proteins 0.000 description 4
- 102100014174 CD160 Human genes 0.000 description 4
- 102100000189 CD22 Human genes 0.000 description 4
- 101700020617 CD22 Proteins 0.000 description 4
- 102100000188 CD244 Human genes 0.000 description 4
- 101700000388 CD244 Proteins 0.000 description 4
- 102100019453 CD7 Human genes 0.000 description 4
- 101700063101 CD7 Proteins 0.000 description 4
- 101700013105 CD83 Proteins 0.000 description 4
- 102100008186 CD83 Human genes 0.000 description 4
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 4
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 4
- 102100015541 FCGR3A Human genes 0.000 description 4
- 101710044656 FCGR3A Proteins 0.000 description 4
- 101710044657 FCGR3B Proteins 0.000 description 4
- 102000018233 Fibroblast growth factor family Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast growth factor family Proteins 0.000 description 4
- 102100010966 GPT Human genes 0.000 description 4
- 102100014194 IL7R Human genes 0.000 description 4
- 101710025228 IL7R Proteins 0.000 description 4
- 102100019333 ITGA1 Human genes 0.000 description 4
- 101710006705 ITGA1 Proteins 0.000 description 4
- 101710006669 ITGA6 Proteins 0.000 description 4
- 102100012151 ITGAE Human genes 0.000 description 4
- 101710006585 ITGAE Proteins 0.000 description 4
- 101700086173 KLRF1 Proteins 0.000 description 4
- 102100019598 KLRF1 Human genes 0.000 description 4
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 101700031346 LY9 Proteins 0.000 description 4
- JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N Leucyl-Glutamine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 4
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 4
- JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Asparagine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010037274 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Proteins 0.000 description 4
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 4
- 208000002151 Pleural Effusion Diseases 0.000 description 4
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 4
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 4
- 101710038663 SELL Proteins 0.000 description 4
- 102100008254 SELL Human genes 0.000 description 4
- 102100001289 SEMA4D Human genes 0.000 description 4
- 101710023772 SEMA4D Proteins 0.000 description 4
- 101710028439 SLAMF1 Proteins 0.000 description 4
- 101710030439 SLAMF6 Proteins 0.000 description 4
- 102100017641 SLAMF6 Human genes 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000003283 T-Lymphocytes, Helper-Inducer Anatomy 0.000 description 4
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 4
- LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001541 Thymus Gland Anatomy 0.000 description 4
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 238000011130 autologous cell therapy Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 4
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 4
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N α-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Proline Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N (2S)-1-[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 2-[[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- MPZWMIIOPAPAKE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[[1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N MPZWMIIOPAPAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N Asn-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 102100013894 BCL2 Human genes 0.000 description 3
- 108060000885 BCL2 Proteins 0.000 description 3
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 3
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 3
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 3
- 102100019289 CD2 Human genes 0.000 description 3
- 101700024689 CD2 Proteins 0.000 description 3
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 3
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 3
- 102100005828 CD5 Human genes 0.000 description 3
- 101700066525 CD5 Proteins 0.000 description 3
- 102100019451 CD80 Human genes 0.000 description 3
- 101700080477 CD80 Proteins 0.000 description 3
- 210000001175 Cerebrospinal Fluid Anatomy 0.000 description 3
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Aspartate Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLSDNFWKGFJIBZ-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O CLSDNFWKGFJIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 3
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 108010064750 Humanized Monoclonal Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000015434 Humanized Monoclonal Antibodies Human genes 0.000 description 3
- 102100019441 ITGAM Human genes 0.000 description 3
- WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 101710036391 KLRC2 Proteins 0.000 description 3
- 102100012225 KLRC2 Human genes 0.000 description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 3
- 102000016551 L-Selectin Human genes 0.000 description 3
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 3
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 3
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 3
- 102100015262 MYC Human genes 0.000 description 3
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 3
- 102000011769 Member 9 Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Human genes 0.000 description 3
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 3
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 3
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfizole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710040533 TNFRSF8 Proteins 0.000 description 3
- 102100009538 TNFRSF8 Human genes 0.000 description 3
- 102100002238 TNFSF14 Human genes 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N Thr-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 3
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 3
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 3
- 102000003298 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 3
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Threonine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 3
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 3
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 3
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 3
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical class C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N pro glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 3
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Serine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N (2S)-1-[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3E)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- XAEWTDMGFGHWFK-IMJSIDKUSA-N Ala-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O XAEWTDMGFGHWFK-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- MQLZLIYPFDIDMZ-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O MQLZLIYPFDIDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700024247 BCL6 Proteins 0.000 description 2
- 102100009333 BTLA Human genes 0.000 description 2
- 101700047069 BTLA Proteins 0.000 description 2
- 230000035639 Blood Levels Effects 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 2
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100000166 CD226 Human genes 0.000 description 2
- 101700022117 CD226 Proteins 0.000 description 2
- 102100012086 CD247 Human genes 0.000 description 2
- 101710012771 CD247 Proteins 0.000 description 2
- 102100016530 CD37 Human genes 0.000 description 2
- 101700044364 CD37 Proteins 0.000 description 2
- 102100003729 CD40LG Human genes 0.000 description 2
- 101710003804 CD40LG Proteins 0.000 description 2
- 102100019443 CD79A Human genes 0.000 description 2
- 101700037975 CD79A Proteins 0.000 description 2
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100008204 CD82 Human genes 0.000 description 2
- 101700087069 CD82 Proteins 0.000 description 2
- 102100017642 CD84 Human genes 0.000 description 2
- 101710028436 CD84 Proteins 0.000 description 2
- 101710026045 CD96 Proteins 0.000 description 2
- 102100014435 CD96 Human genes 0.000 description 2
- 102100011828 CEACAM1 Human genes 0.000 description 2
- 101710043957 CEACAM1 Proteins 0.000 description 2
- 101700079756 CXCR3 Proteins 0.000 description 2
- 102100002226 CXCR3 Human genes 0.000 description 2
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 2
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008943 Chronic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229920001405 Coding region Polymers 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 2
- ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N Cys-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CS HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102100015540 FCGR1A Human genes 0.000 description 2
- 101710003440 FCGR1A Proteins 0.000 description 2
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 2
- 210000004700 Fetal Blood Anatomy 0.000 description 2
- 206010016629 Fibroma Diseases 0.000 description 2
- 229940028334 Follicle Stimulating Hormone Drugs 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102100011142 GRAP2 Human genes 0.000 description 2
- 101700074338 GRAP2 Proteins 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N Gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- 229940065521 Glucocorticoid inhalants for obstructive airway disease Drugs 0.000 description 2
- ARPVSMCNIDAQBO-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O ARPVSMCNIDAQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 101710009008 HLA-B Proteins 0.000 description 2
- 102100020459 HLA-B Human genes 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 2
- FBTYOQIYBULKEH-ZFWWWQNUSA-N His-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 FBTYOQIYBULKEH-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102100012153 ITGAD Human genes 0.000 description 2
- 101710006584 ITGAD Proteins 0.000 description 2
- 102100019442 ITGAL Human genes 0.000 description 2
- 101710006573 ITGAL Proteins 0.000 description 2
- 102100019437 ITGAX Human genes 0.000 description 2
- 101710006689 ITGAX Proteins 0.000 description 2
- 102100001478 ITGB1 Human genes 0.000 description 2
- 101710006661 ITGB1 Proteins 0.000 description 2
- 102100012517 ITGB7 Human genes 0.000 description 2
- 101710006575 ITGB7 Proteins 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Threonine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100001056 KITLG Human genes 0.000 description 2
- 101710036390 KLRK1 Proteins 0.000 description 2
- 102100012223 KLRK1 Human genes 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000244 Kidney Pelvis Anatomy 0.000 description 2
- VYZAGTDAHUIRQA-WHFBIAKZSA-N L-alanyl-L-glutamic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VYZAGTDAHUIRQA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N L-tyrosyl-L-tyrosine Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 2
- 101700026790 LAT Proteins 0.000 description 2
- 102100016713 LCP2 Human genes 0.000 description 2
- 101700036603 LCP2 Proteins 0.000 description 2
- 101710040442 LTBR Proteins 0.000 description 2
- 102100013136 LTBR Human genes 0.000 description 2
- 101700005306 LYC1 Proteins 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001845 Lestaurtinib Drugs 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N Lestaurtinib Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- 229940040129 Luteinizing Hormone Drugs 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 2
- 210000003171 Lymphocytes, Tumor-Infiltrating Anatomy 0.000 description 2
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 208000004987 Macrophage Activation Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000035888 Maximum plasma concentration Effects 0.000 description 2
- DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N Met-Pro Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PESQCPHRXOFIPX-RYUDHWBXSA-N Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 2
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 101710009579 NCR2 Proteins 0.000 description 2
- 102100007909 NCR2 Human genes 0.000 description 2
- 101710009588 NCR3 Proteins 0.000 description 2
- 102100007908 NCR3 Human genes 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 210000000581 Natural Killer T-Cells Anatomy 0.000 description 2
- 108010008267 Nerve Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010061543 Neutralizing Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 229960002450 Ofatumumab Drugs 0.000 description 2
- LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N Ofatumumab Chemical compound N1=C2C=3COCCC=3N=CC2=N\C1=C1\NOC=C1 LZMPYSIUWPEIRA-XFXZXTDPSA-N 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121655 PD-1 inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N Phosphoenolpyruvic acid Natural products OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 210000004011 Plasma Cells Anatomy 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100014586 SELPLG Human genes 0.000 description 2
- 101710023851 SELPLG Proteins 0.000 description 2
- 101710030435 SLAMF7 Proteins 0.000 description 2
- 102100017640 SLAMF7 Human genes 0.000 description 2
- 102100017659 SLAMF8 Human genes 0.000 description 2
- 101710030441 SLAMF8 Proteins 0.000 description 2
- 101700027603 SPNS1 Proteins 0.000 description 2
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 229960001940 Sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229940037128 Systemic Glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 210000000400 T-Lymphocytes, Cytotoxic Anatomy 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101710030862 TNFRSF13C Proteins 0.000 description 2
- 102100009743 TNFRSF13C Human genes 0.000 description 2
- 101710038601 TNFRSF14 Proteins 0.000 description 2
- 101710038603 TNFRSF18 Proteins 0.000 description 2
- 102100003096 TNFRSF18 Human genes 0.000 description 2
- 101710038524 TNFRSF1B Proteins 0.000 description 2
- 102100003105 TNFRSF1B Human genes 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 2
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 2
- 102000036902 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 206010044334 Trance Diseases 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 2
- LWFWZRANSFAJDR-JSGCOSHPSA-N Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LWFWZRANSFAJDR-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 102400000084 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Human genes 0.000 description 2
- 101800000859 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6, soluble form Proteins 0.000 description 2
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- UBAQSAUDKMIEQZ-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UBAQSAUDKMIEQZ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100013632 ZC3H12D Human genes 0.000 description 2
- 101710010153 ZC3H12D Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000009047 chordoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000002435 cytoreductive Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 210000003162 effector T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N gln-tyr Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 2
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 2
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121650 immune-checkpoint protein inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 108010052070 ofatumumab Proteins 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000002483 superagonistic Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 201000003761 vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N (2R,3S,4R,5S)-1,6-dibromohexane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N (2S)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-azaniumylpropanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N (2S)-1-[2-[[(2S)-2-azaniumylpropanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2S)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N (2S)-5-amino-2-(difluoromethylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(F)F LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-[[(1S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N (3Z)-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylidene]-1H-indol-2-one Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- DLWOTOMWYCRPLK-UVTDQMKNSA-N (4Z)-5-amino-6-(7-amino-6-methoxy-5,8-dioxoquinolin-2-yl)-4-(4,5-dimethoxy-6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-3-methyl-1H-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=C(OC)C(=O)\C1=C\1C(N)=C(C=2N=C3C(=O)C(N)=C(OC)C(=O)C3=CC=2)NC(C(O)=O)=C/1C DLWOTOMWYCRPLK-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N (5E)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1\N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-GJPCMZTKSA-N (7S,9S)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 AESVUZLWRXEGEX-GJPCMZTKSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (E)-1-[(2S)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGFOCFYOZQVRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3-methylpentanoyl)amino]pentanedioic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O KTGFOCFYOZQVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-azaniumyl-3-phenylpropanoyl)amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-4-piperidin-1-ylpyrimido[5,4-d]pyrimidin-6-yl]-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethanamine oxide;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(4-amino-1-carboxy-4-oxobutyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-N-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purin-2-amine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-Diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N AKLAVIN Chemical class O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 LJZPVWKMAYDYAS-QKKPTTNWSA-N 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 101700036849 AMBP Proteins 0.000 description 1
- 102100016604 AMBP Human genes 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 101700064281 ATP1 Proteins 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 Aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 description 1
- 108010007562 Adalimumab Proteins 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010026410 Ado-Trastuzumab Emtansine Proteins 0.000 description 1
- 229960001686 Afatinib Drugs 0.000 description 1
- TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N Afimoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 TXUZVZSFRXZGTL-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N Ala-Asn Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(N)=O CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UFBFGSQYSA-N Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 Aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 206010002224 Anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036551 Apparent volume of distribution Effects 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 229940110584 Arzerra Drugs 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GSMPSRPMQQDRIB-WHFBIAKZSA-N Asp-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O GSMPSRPMQQDRIB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N Asp-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Phenylalanine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGGVDKVXLBOLNS-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 RGGVDKVXLBOLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Asparagine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229960005207 Auranofin Drugs 0.000 description 1
- 208000003853 Autoimmune Hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 Avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 Azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 Azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000002940 B-Lymphoid Precursor Cells Anatomy 0.000 description 1
- 206010073480 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100011377 BCL6 Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004272 Benign hydatidiform mole Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N Betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- 229950003054 Binimetinib Drugs 0.000 description 1
- 108010071919 Bispecific Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O Bleomycin Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N Bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000008581 Brain Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 Bronchogenic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 Budesonide Drugs 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 description 1
- 102100017633 CAPG Human genes 0.000 description 1
- 101700031312 CAPG Proteins 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N CARUBICIN Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 CARUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 102000004634 CD30 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010017987 CD30 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101710027020 CD46 Proteins 0.000 description 1
- 102100005830 CD70 Human genes 0.000 description 1
- 101700017377 CD70 Proteins 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-Positive T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102100015671 CSH2 Human genes 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N Calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N Calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 Calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010007515 Cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 1
- 108010055292 Chemokine CCL2 Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010126 Chondromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 229960002271 Cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N Cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N Crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 1
- 229940108608 Cyclophosphamide 500 MG Drugs 0.000 description 1
- 229940119017 Cyclosporine Drugs 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Asparagine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHDXIZKDOIWPBW-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Glutamine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O YHDXIZKDOIWPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTYATMDWQYLGJ-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS NXTYATMDWQYLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N Demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229950003913 Detorubicin Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N Diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N Drostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N ESORUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 Elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940073621 Enbrel Drugs 0.000 description 1
- 206010014623 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014625 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229950002973 Epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 Epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 Erbitux Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229950002017 Esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 229960005237 Etoglucid Drugs 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Etoglucid Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)\C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-WDSGEKFTSA-N 0.000 description 1
- 229940043168 Fareston Drugs 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N Floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 Floxuridine Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 description 1
- 102100008842 GH1 Human genes 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 108010091266 Gemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018267 Gilbert's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VHLZDSUANXBJHW-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Phenylalanine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VHLZDSUANXBJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 240000001340 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 229940076085 Gold Drugs 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 Hematopoietic Stem Cells Anatomy 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000006359 Hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 Herceptin Drugs 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N His-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- NIKBMHGRNAPJFW-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Arginine Chemical compound NC(=N)NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 NIKBMHGRNAPJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCFZNBRZBNKAX-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Glutamine Chemical compound NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 CTCFZNBRZBNKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 229940048921 Humira Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 Hybridomas Anatomy 0.000 description 1
- 208000006937 Hydatidiform Mole Diseases 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 Hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 1
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 1
- 102100008240 INHBE Human genes 0.000 description 1
- 101710006572 ITGAM Proteins 0.000 description 1
- 229940015872 Ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- 229940054126 Imbruvica Drugs 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010053490 Infliximab Proteins 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N Iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 206010022437 Insomnia Diseases 0.000 description 1
- 102400000022 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon beta Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000003243 Intestinal Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022039 Keytruda Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine zwitterion Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002139 L01XE22 - Masitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 102100011646 LIF Human genes 0.000 description 1
- 102100010013 LILRB2 Human genes 0.000 description 1
- 101710002780 LILRB2 Proteins 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003849 Large Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010051589 Large intestine polyp Diseases 0.000 description 1
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N Lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 208000001152 Leukemia, Prolymphocytic, B-Cell Diseases 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N Lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 Lymphatic System Anatomy 0.000 description 1
- 210000000207 Lymphocyte Subsets Anatomy 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FMIIKPHLJKUXGE-GUBZILKMSA-N Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FMIIKPHLJKUXGE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N Lys-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 210000004759 MCP Anatomy 0.000 description 1
- 102100014649 MICB Human genes 0.000 description 1
- 101700039063 MICB Proteins 0.000 description 1
- 108010086911 MICB antigen Proteins 0.000 description 1
- 229950010718 MOPIDAMOL Drugs 0.000 description 1
- 229940014456 MYCOPHENOLATE Drugs 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003393 Mammary Paget's Disease Diseases 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N Mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N Masitinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3SC=C(N=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 WJEOLQLKVOPQFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229950009246 Mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- OGGRSJFVXREKOR-CIUDSAMLSA-N Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC OGGRSJFVXREKOR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N Minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 Minocycline Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 Mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000014962 Monocyte Chemoattractant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064136 Monocyte Chemoattractant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 206010028537 Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 Myxoma Diseases 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N N',N'-dimethyl-N-(1-nitroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N N-[(E)-[10-[(E)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N N-[6-[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]pyridin-3-yl]-2-methyl-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 102100007907 NCR1 Human genes 0.000 description 1
- 101710009580 NCR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100008795 NGFR Human genes 0.000 description 1
- 229960003940 Naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N Neocarzinostatin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N Nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N Nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N Nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 229920002332 Noncoding DNA Polymers 0.000 description 1
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 101710003000 ORF1/ORF2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940100027 Ontak Drugs 0.000 description 1
- 229940098444 Opdivo Drugs 0.000 description 1
- 206010067472 Organising pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000003388 Osteoid Osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 Osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 Oviducts Anatomy 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycontin Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121656 PD-L1 inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102100007289 PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 1
- 101710011976 PDCD1LG2 Proteins 0.000 description 1
- 229950003180 PEPLOMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 229950011410 Pacritinib Drugs 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N Pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229960004390 Palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N Palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- 229940096763 Panretin Drugs 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 Parathyroid Glands Anatomy 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N Penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010034800 Phaeochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KLAONOISLHWJEE-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Glutamine Chemical compound NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KLAONOISLHWJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 230000036340 Plasma Clearance Effects 0.000 description 1
- 206010035228 Plasma cell neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008696 Polycythemia Vera Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N Ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- SHAQGFGGJSLLHE-BQBZGAKWSA-N Pro-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 SHAQGFGGJSLLHE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029359 Procrit Drugs 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 229940097325 Prolactin Drugs 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)C(CS)NC(=O)C1CCCN1 HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 206010037765 Radiation pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229950004043 Radotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000005464 Radotinib Substances 0.000 description 1
- DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N Radotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 DUPWHXBITIZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 229940116176 Remicade Drugs 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940003641 Rituxan Drugs 0.000 description 1
- 102100003520 SELE Human genes 0.000 description 1
- 101710038665 SELE Proteins 0.000 description 1
- 101700050571 SUOX Proteins 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 229950010746 Selumetinib Drugs 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N Selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 Semaxanib Drugs 0.000 description 1
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CO)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000000649 Small Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005325 Sonidegib Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 Spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 101700038204 TGFA Proteins 0.000 description 1
- 101000103687 TNFRSF9 Proteins 0.000 description 1
- 229950000212 TRIOXIFENE Drugs 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229940099419 Targretin Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 Tears Anatomy 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- KLBSRSYHIIAQTG-PZICIZFRSA-N Tenuazonic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(C(C)=O)C1=O KLBSRSYHIIAQTG-PZICIZFRSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N Tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N Thr-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- UQTNIFUCMBFWEJ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Asparagine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O UQTNIFUCMBFWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Cysteine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKRQRPFODDJQTC-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Lysine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN YKRQRPFODDJQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 Thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229940034208 Thyroxine Drugs 0.000 description 1
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N Tivozanib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035852 Tmax Effects 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000037253 Total clearance Effects 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N Tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960004380 Tramadol Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N Trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 229950001353 Tretamine Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N Triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 Triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N Triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N Trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Glutamine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N Tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N Tyr-Trp Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C([O-])=O)C1=CC=C(O)C=C1 BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- OYOQKMOWUDVWCR-RYUDHWBXSA-N Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OYOQKMOWUDVWCR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 UBENIMEX Drugs 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008158 Uramustine Drugs 0.000 description 1
- 229950005972 Urelumab Drugs 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046577 Urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000007089 Vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Cysteine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N Vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058865 Vectibix Drugs 0.000 description 1
- 206010047302 Ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N Vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N Vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQVKDVIBJCQGE-WDUCDQOOSA-N Win-25540 Chemical compound O=C1C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 RLQVKDVIBJCQGE-WDUCDQOOSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 Xeloda Drugs 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N Zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1R,2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2R,3S,4S)-3-hydroxy-5-[[(2S,3R)-3-hydroxy-1-oxo-1-[2-[4-[4-[3-[[(1S)-1-phenylethyl] Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8R,9S,13S,14S,17S)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-methylsulfonyloxypropanoyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N aldehydo-D-arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N aminolevulinic acid Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 1
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormone Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drugs Ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001746 atrial Effects 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229950009579 axicabtagene ciloleucel Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N bondronat Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 201000005488 capillary leak syndrome Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 108090000758 catumaxomab Proteins 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000003861 cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001889 chemoattractant Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005262 chondroma Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229940017743 dromostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 229950007539 elliptinium Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic Effects 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2S)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004098 fibrolamellar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 101710034616 gVIII-1 Proteins 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N gly pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 201000011626 grade III astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000025233 human TNFRSF9 protein Human genes 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 108010031614 immunorphin Proteins 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic Effects 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004655 masitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 210000001806 memory B lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 1
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 1
- ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZNHPZUKZSNBOSQ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 201000004404 neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- MAZYQGHSTXUZJF-ZBRHGPMOSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](O)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@]5(C)C[C@H](C[C@@H](O5)CC4=C3C3=O)N(C)C)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 MAZYQGHSTXUZJF-ZBRHGPMOSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001539 ovarian carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000007100 pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated Effects 0.000 description 1
- 108010087851 prorelaxin Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000004176 reticulum cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 201000010208 seminoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological Effects 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 101700083253 stcJ Proteins 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- IMMOTHDSNAXMDK-NLYMJQDSSA-N tert-butyl N-[(2S,3R,5R)-6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[2-[2-[3-[2-[2-[3-[3-[2-[5-[(3aS,4S,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]ethyldisulfanyl]propanoylamino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-2-oxoethoxy]e Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCCOCCOCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)CCSSCCNC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 IMMOTHDSNAXMDK-NLYMJQDSSA-N 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 1
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 108010053952 urelumab Proteins 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 1
- 230000035513 volume of distribution Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- ZQFAGNFSIZZYBA-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CCC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZQFAGNFSIZZYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к биотехнологии. Представлены способы лечения B-клеточной лимфомы. При этом способ включает иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками в комбинации с агонистом 4-1BB (CD137). Изобретение может применяться для эффективного лечения B-клеточной лимфомы, включая диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому. 2 н. и 45 з.п. ф-лы, 14 ил., 9 табл., 5 пр.
Description
Область техники
[1] Настоящее изобретение относится, главным образом, к видам T-клеточной терапии и более конкретно, к видам комбинированной терапии с видами иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками, содержащими химерный рецептор антигена (CAR), и агонистом 4-1BB (CD137).
Уровень техники
[2] Злокачественные опухоли человека по своей природе являются содержащими здоровые клетки, которые подверглись генетическому или эпигенетическому превращению, чтобы стать аномальными клетками злокачественных опухолей. При этом, клетки злокачественных опухолей начинают экспрессировать белки и другие антигены, отличные от белков и антигенов, экспрессируемых здоровыми клетками. Эти измененные антигены опухолей могут быть использованы врожденной иммунной системой организма для специфического нацеливания на клетки злокачественных опухолей и их уничтожения. Однако, клетки злокачественных опухолей используют различные механизмы для предотвращения успешного нацеливания иммуноцитов, таких как T- и B-лимфоциты, на клетки злокачественных опухолей.
[3] Химерные рецепторы антигенов (CAR), содержащие связывающие домены, способные взаимодействовать с конкретным антигеном опухоли, позволяют T-клеткам, индуцированным для их экспрессии, нацеливание на клетки и уничтожение клеток злокачественных опухолей, экспрессирующих конкретный антиген опухоли, который они узнают.
[4] 4-1BB (также обозначенный как CD137, TNFRSF9 и т.д.), представляет собой трансмембранный белок из суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRS). 4-1BB стимулирует усиленную пролиферацию клеток, выживаемость и продукцию цитокинов (Croft, 2009, Nat Rev Immunol 9:271-285).
Сущность изобретения
[5] Как подробно описано ниже, настоящее изобретение основано, частично, на неожиданном обнаружении, что способы введения, описанные в настоящем описании, приводят к улучшенной иммунотерапии T-клетками с CAR против CD19.
[6] Любой аспект или вариант осуществления, описанный в настоящем описании, можно комбинировать с любым другим аспектом или вариантом осуществления, как описано в настоящем описании, если контекст не указывает на иное. В то время как настоящее изобретение описано в сочетании с его подробным описанием, вышеупомянутое описание предназначено для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения, который определен объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации включены в объем следующей ниже формулы изобретения.
[7] В одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения B-клеточной лимфомы или лейкоза у нуждающегося в этом пациента, включающему иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137).
[8] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками, включает генетическую модификацию для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), где указанный CAR содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19, связанный с костимулирующими доменами CD28 и CD3-дзета.
[9] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аутологичную иммунотерапию.
[10] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аллогенную иммунотерапию.
[11] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют ex vivo. В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством вирусной трансдукции. В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством ретровирусной трансдукции. В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством лентивирусной трансдукции.
[12] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аксикабтаген цилолейкел.
[13] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой антигенсвязывающую молекулу или ее фрагмент.
[14] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащую три CDR из аминокислотной последовательности области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и три CDR из аминокислотной последовательности области VL, указанной в SEQ ID NO: 3.
[15] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие: (a) H-CDR1, как указано в SEQ ID NO:5; (b) H-CDR2, как указано в SEQ ID NO:6; (c) H-CDR3, как указано в SEQ ID NO:7; (d) L-CDR1, как указано в SEQ ID NO:8; (e) L-CDR2, как указано в SEQ ID NO:9; и (f) L-CDR3, как указано в SEQ ID NO:10.
[16] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
[17] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и аминокислотную последовательность области VL, как указано в SEQ ID NO: 3.
[18] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:2, и аминокислотную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:4, при условии, что C-концевой остаток лизина из SEQ ID NO:2, необязательно, отсутствует.
[19] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой утомилумаб.
[20] В некоторых вариантах осуществления, B-клеточная лимфома или лейкоз выбраны из группы, состоящей из острого лимфобластного лейкоза (ALL), связанной со СПИД лимфомы, положительной по ALK крупноклеточной B-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), классической лимфомы Ходжкина, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (PMBCL), фолликулярной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, крупноклеточной B-клеточной лимфомы, возникающей при ассоциированной с HHV8 многоочаговой болезни Кастлмана, лимфогранулематоза, лимфоплазматической лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (MZL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), узловой B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (NMZL), нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, неходжскинской лимфомы, плазмобластной лимфомы, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL) и макроглобулинемии Вальденстрема, рецидивирующей или невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), неуточненной, B-клеточной лимфомы на поздних стадиях и DLBCL, развивающейся из фолликулярной лимфомы.
[21] В некоторых вариантах осуществления, B-клеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из рецидивирующей или невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), неуточненной, первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (PMBCL), B-клеточной лимфомы на поздних стадиях и DLBCL, развивающейся из фолликулярной лимфомы. Различные дополнительные типы лимфомы описаны в редакции 2016 г. классификации лимфоидных неоплазий Всемирной организации здравоохранения, обнаруженной в Swerdlow et al., Blood 2016 127:2375-2390; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-643569.
[22] В некоторых вариантах осуществления, B-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или невосприимчивую диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому.
[23] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) проводят после двух или более линий системной терапии у пациента. В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) подвергают наивных по отношению к лечению пациентов. В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) подвергают пациентов, которых не подвергали другой системной терапии до проведения иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137).
[24] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками подвергают пациента посредством внутривенной инфузии в дозе между приблизительно 1×106 и приблизительно 2×106 положительных по CAR жизнеспособных T-клеток на кг массы тела, вплоть до максимальной дозы приблизительно 1×108 положительных по CAR жизнеспособных T-клеток.
[25] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками проводят только один раз.
[26] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками проводят более одного раза.
[27] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) вводят посредством внутривенной инфузии.
[28] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) вводят в дозе, лежащей в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг.
[29] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) вводят в дозе приблизительно 1 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) вводят в дозе, лежащей в диапазоне от приблизительно 1-200 мг, приблизительно 1-150 мг, приблизительно 1-125 мг, приблизительно 1-100 мг, приблизительно 10-200 мг, приблизительно 10-150 мг, приблизительно 10-125 мг, приблизительно 10-100 мг, приблизительно 25-200 мг, приблизительно 25-150 мг, приблизительно 25-125 мг, приблизительно 25-100 мг, приблизительно 30-200 мг, приблизительно 30-150 мг, приблизительно 30-125 мг, приблизительно 30-100 мг, приблизительно 50-200 мг, приблизительно 50-150 мг, приблизительно 50-125 мг, 50-100 мг или приблизительно 100-200 мг.
[30] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) проводят одновременно.
[31] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками проводят до введения агониста 4-1BB (CD137)).
[32] В некоторых вариантах осуществления, первую дозу агониста 4-1BB (CD137) вводят на сутки после инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками.
[33] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками проводят после введения агониста 4-1BB (CD137).
[34] В некоторых вариантах осуществления, дозирование агониста 4-1BB (CD137) продолжают, пока для пациентов не покажут полную ремиссию, отсутствие ответа/прогрессирующее заболевание. В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137)) вводят в течение приблизительно 1 года.
[35] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) вводят приблизительно каждые 4 недели. В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) вводят ежемесячно. В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) вводят приблизительно каждые 28 суток. В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) вводят приблизительно каждые 30 суток.
[36] В некоторых вариантах осуществления, пациента подвергают режиму подготовительной химиотерапии до проведения иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137).
[37] В одном аспекте настоящее изобретение относится a иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) для использования в способе лечения B-клеточной лимфомы или лейкоза у нуждающегося в этом пациента.
[38] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения B-клеточной лимфомы или лейкоза у нуждающегося в этом пациента, включающему: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование у пациента после введения признаков и симптомов неблагоприятной реакции.
[39] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аутологичную иммунотерапию.
[40] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аллогенную иммунотерапию.
[41] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют ex vivo.
[42] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством вирусной трансдукции.
[43] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством ретровирусной трансдукции.
[44] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством лентивирусной трансдукции.
[45] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками включает генетическую модификацию для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), где указанный CAR содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19, связанный с костимулирующими доменами CD28 и CD3-дзета.
[46] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аксикабтаген цилолейкел.
[47] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой антигенсвязывающую молекулу или ее фрагмент.
[48] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие три CDR из аминокислотной последовательности области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и три CDR из аминокислотной последовательности области VL, указанной в SEQ ID NO: 3.
[49] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие: (a) H-CDR1, как указано в SEQ ID NO:5; (b) H-CDR2, как указано в SEQ ID NO:6; (c) H-CDR3, как указано в SEQ ID NO:7; (d) L-CDR1, как указано в SEQ ID NO:8; (e) L-CDR2, как указано в SEQ ID NO:9; и (f) L-CDR3, как указано в SEQ ID NO:10.
[50] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
[51] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и аминокислотную последовательность области VL, как указано в SEQ ID NO: 3.
[52] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:2, и аминокислотную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:4, при условии, что C-концевой остаток лизина из SEQ ID NO:2, необязательно, отсутствует.
[53] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой утомилумаб.
[54] В некоторых вариантах осуществления, B-клеточная лимфома или лейкоз выбраны из группы, состоящей из острого лимфобластного лейкоза (ALL), связанной со СПИД лимфомы, положительной по ALK крупноклеточной B-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), классической лимфомы Ходжкина, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (PMBCL), фолликулярной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, крупноклеточной B-клеточной лимфомы, возникающей при ассоциированной с HHV8 многоочаговой болезни Кастлмана, лимфогранулематоза, лимфоплазматической лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (MZL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), узловой B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (NMZL), нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, неходжскинской лимфомы, плазмобластной лимфомы, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL) и макроглобулинемии Вальденстрема, рецидивирующей или невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), неуточненной, B-клеточной лимфомы на поздних стадиях и DLBCL, развивающейся из фолликулярной лимфомы.
[55] В некоторых вариантах осуществления, B-клеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из рецидивирующей или невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), неуточненной, первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, B-клеточной лимфомы на поздних стадиях и DLBCL, развивающейся из фолликулярной лимфомы.
[56] В некоторых вариантах осуществления, B-клеточная лимфома представляет собой невосприимчивую диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому.
[57] В некоторых вариантах осуществления, неблагоприятная реакция выбрана из группы, состоящей из синдрома высвобождения цитокинов (CRS), неврологической токсичности, реакции гиперчувствительности, серьезной инфекции, цитопении и гипогаммаглобулинемии.
[58] В одном аспекте настоящее изобретение относится a иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) для использования в способе лечения B-клеточной лимфомы или лейкоза у нуждающегося в этом пациента, включающем: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование у пациента после введения признаков и симптомов неблагоприятной реакции.
[59] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента, включающему: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование у пациента после введения изменений маркеров фенотипа и активации мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента.
[60] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы после двух или более линий системной терапии у нуждающегося в этом пациента, включающему: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование у пациента после введения изменений маркеров фенотипа и активации мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента.
[61] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аутологичную иммунотерапию.
[62] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аллогенную иммунотерапию.
[63] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют ex vivo.
[64] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством ретровирусной трансдукции.
[65] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками, включает генетическую модификацию для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), где указанный CAR содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19, связанный с костимулирующими доменами CD28 и CD3-дзета.
[66] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аксикабтаген цилолейкел.
[67] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой антигенсвязывающую молекулу или ее фрагмент.
[68] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие три CDR из аминокислотной последовательности области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и три CDR из аминокислотной последовательности области VL, указанной в SEQ ID NO: 3.
[69] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие: (a) H-CDR1, как указано в SEQ ID NO:5; (b) H-CDR2, как указано в SEQ ID NO:6; (c) H-CDR3, как указано в SEQ ID NO:7; (d) L-CDR1, как указано в SEQ ID NO:8; (e) L-CDR2, как указано в SEQ ID NO:9; и (f) L-CDR3, как указано в SEQ ID NO:10.
[70] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137)) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
[71] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и аминокислотную последовательность области VL, как указано в SEQ ID NO: 3.
[72] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:2, и аминокислотную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:4, при условии, что C-концевой остаток лизина из SEQ ID NO:2, необязательно, отсутствует.
[73] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой утомилумаб.
[74] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента включают маркер пан-T-клеток, маркер цитотоксических T-клеток, маркер дифференцировки T-клеток, маркер дифференцировки, рецептор IL-2, маркер активации, PD1, 4-1BB, маркер T-клеток-помощников, маркер гранулоцитов, маркер B-клеток, маркер моноцитов/макрофагов, маркер клеток NK и/или идентификацию аксикабтаген цилолейкел.
[75] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD8, CD45RA, CCR7, CD122, CD27, CD28, CD95 и/или CAR против CD19.
[76] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD8, CD45RA, CCR7, CD57, CD107α, CD279 и/или CAR против CD19.
[77] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD8, CD45RA, CCR7, CD25, CD69, CD137 и/или CAR против CD19.
[78] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD4, CD8, CD66b, CD19, CD14, CD56 и/или CAR против CD19.
[79] В некоторых вариантах осуществления, маркеры определяют посредством анализа проточной цитометрии.
[80] В одном аспекте настоящее изобретение относится к иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) для использования в способе лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента, включающем: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование у пациента после введения изменений маркеров фенотипа и активации мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента.
[81] В одном аспекте настоящее изобретение относится a иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) для использования в способе лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы после двух или более линий системной терапии у нуждающегося в этом пациента, включающем: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование в сыворотке пациента после введения уровней хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов.
[82] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента, включающему: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование в сыворотке пациента после введения уровней хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов.
[83] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы после двух или более линий системной терапии у нуждающегося в этом пациента, включающему: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование в сыворотке пациента после введения уровней хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов.
[84] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аутологичную иммунотерапию.
[85] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аллогенную иммунотерапию.
[86] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют ex vivo.
[87] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством ретровирусной трансдукции.
[88] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками включает генетическую модификацию для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), где указанный CAR содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19, связанный с костимулирующими доменами CD28 и CD3-дзета.
[89] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аксикабтаген цилолейкел.
[90] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой антигенсвязывающую молекулу или ее фрагмент.
[91] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие три CDR из аминокислотной последовательности области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и три CDR из аминокислотной последовательности области VL, указанной в SEQ ID NO: 3.
[92] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие: (a) H-CDR1, как указано в SEQ ID NO:5; (b) H-CDR2, как указано в SEQ ID NO:6; (c) H-CDR3, как указано в SEQ ID NO:7; (d) L-CDR1, как указано в SEQ ID NO:8; (e) L-CDR2, как указано в SEQ ID NO:9; и (f) L-CDR3, как указано в SEQ ID NO:10.
[93] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
[94] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и аминокислотную последовательность области VL, как указано в SEQ ID NO: 3.
[95] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:2, и аминокислотную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:4, при условии, что C-концевой остаток лизина из SEQ ID NO:2, необязательно, отсутствует.
[96] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой утомилумаб.
[97] В некоторых вариантах осуществления, в сыворотке пациента мониторируют IL-15, IL-7, IL-2, IL-6, IL1α, IL-1β, IL-17α, TNFα, TNFβ, GM-CSF, CRP, SAA, IL-13, IL-4, IL-5, IL-10, IFNγ, IL-12p40, IL-12p70, IL-16, IL-8, MCP-1, MCP-4, MIP-1α, MIP-1β, IP-10, TARC, эотаксин, эотаксин-3, MDC, гранзим A, гранзим B, sFASL, перфорин, FGF-2, sICAM-1, sVCAM-1, VEGF, VEGF-C, VEGF-D, PLGF, IL1Rα, IL1Rβ и/или ферритин.
[98] В некоторых вариантах осуществления, уровни хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов определяют с использованием мультиплексного анализа.
[99] В одном аспекте настоящее изобретение относится к иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) для использования в способе лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы после двух или более линий системной терапии у нуждающегося в этом пациента, включающем: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) мониторирование в сыворотке пациента после введения уровней хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов.
[100] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента, включающему: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) анализ ответа пациента после введения по регрессии [полному ответу (CR) или частичному ответу (PR)], невосприимчивости к лечению [прогрессирующему заболеванию (PD)], рецидиву или персистенции без доказательств прогрессирования или полной регрессии [длительному PR или стабильному заболеванию (SD)].
[101] В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы после двух или более линий системной терапии у нуждающегося в этом пациента, включающему: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) анализ ответа пациента после введения по регрессии [полному ответу (CR) или частичному ответу (PR)], невосприимчивости к лечению [прогрессирующему заболеванию (PD)], рецидиву или персистенции без доказательств прогрессирования или полной регрессии [длительному PR или стабильному заболеванию (SD)].
[102] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аутологичную иммунотерапию.
[103] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аллогенную иммунотерапию.
[104] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют ex vivo.
[105] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки генетически модифицируют посредством ретровирусной трансдукции.
[106] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками, включает генетическую модификацию для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), где указанный CAR содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19, связанный с костимулирующими доменами CD28 и CD3-дзета.
[107] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аксикабтаген цилолейкел.
[108] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой антигенсвязывающую молекулу или ее фрагмент.
[109] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие три CDR из аминокислотной последовательности области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и три CDR из аминокислотной последовательности области VL, указанной в SEQ ID NO: 3.
[110] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие: (a) H-CDR1, как указано в SEQ ID NO:5; (b) H-CDR2, как указано в SEQ ID NO:6; (c) H-CDR3, как указано в SEQ ID NO:7; (d) L-CDR1, как указано в SEQ ID NO:8; (e) L-CDR2, как указано в SEQ ID NO:9; и (f) L-CDR3, как указано в SEQ ID NO:10.
[111] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137)) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
[112] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO:1 и аминокислотной последовательности области VL, как указано в SEQ ID NO: 3.
[113] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:2, и аминокислотную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:4, при условии, что C-концевой остаток лизина из SEQ ID NO:2, необязательно, отсутствует.
[114] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой утомилумаб.
[115] В некоторых вариантах осуществления, анализ ответа пациента после введения по регрессии [полному ответу (CR) или частичному ответу (PR)], невосприимчивости к лечению [прогрессирующему заболеванию (PD)], рецидиву или персистенции без доказательств прогрессирования или полной регрессии [длительному PR или стабильному заболеванию (SD)], включает мониторирование маркеров фенотипа и активации PBMC пациента, включающих маркер пан-T-клеток, маркер цитотоксических T-клеток, маркер дифференцировки T-клеток, маркер дифференцировки, рецептор IL-2, маркер активации, PD1, 4-1BB, маркер T-клеток-помощников, маркер гранулоцитов, маркер B-клеток, маркер моноцитов/макрофагов, маркер клеток NK и/или идентификацию аксикабтаген цилолейкел.
[116] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD8, CD45RA, CCR7, CD122, CD27, CD28, CD95 и/или CAR против CD19.
[117] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD8, CD45RA, CCR7, CD57, CD107α, CD279 и/или CAR против CD19.
[118] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD8, CD45RA, CCR7, CD25, CD69, CD137 и/или CAR против CD19.
[119] В некоторых вариантах осуществления, маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD4, CD8, CD66b, CD19, CD14, CD56 и/или CAR против CD19.
[120] В некоторых вариантах осуществления, маркеры определяют посредством анализа проточной цитометрии.
[121] В некоторых вариантах осуществления, в сыворотке пациента мониторируют IL-15, IL-7, IL-2, IL-6, IL1α, IL-1β, IL-17α, TNFα, TNFβ, GM-CSF, CRP, SAA, IL-13, IL-4, IL-5, IL-10, IFNγ, IL-12p40, IL-12p70, IL-16, IL-8, MCP-1, MCP-4, MIP-1α, MIP-1β, IP-10, TARC, эотаксин, эотаксин-3, MDC, гранзим A, гранзим B, sFASL, перфорин, FGF-2, sICAM-1, sVCAM-1, VEGF, VEGF-C, VEGF-D, PLGF, IL1Rα, IL1Rβ и/или ферритин.
[122] В некоторых вариантах осуществления, уровни хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов определяют с использованием мультиплексного анализа.
[123] В одном аспекте настоящее изобретение относится к иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) для использования в способе лечения невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы после двух или более линий системной терапии у нуждающегося в этом пациента, включающем: (a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками; (b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и (c) анализ ответа пациента после введения по полному ответу (CR), частичному ответу (PR), стабильному заболеванию (SD) или прогрессирующему заболеванию (PD).
[124] Настоящее изобретение также относится к иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) для использования в описанных способах лечения; а также к использованию иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) в изготовлении лекарственного средства для использования в описанных способах лечения.
[125] Другие признаки и преимущества описания станут очевидными из следующего подробного описания, включая примеры, и из формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[126] Чертежи предназначены только для целей иллюстрации, а не ограничения.
[127] На ФИГ. 1. проиллюстрирован дизайн исследования, оценивающего безопасность и эффективность KTE-C19 (аксикабтаген цилолейкел) в комбинации с утомилумабомом у субъектов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой или невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой (DLBCL).
[128] На ФИГ. 2A-2C. показана взаимосвязь между уровнями CAR против CD19 в крови в течение первых 28 суток после инфузии (AUC0-28) с A. частотой объективных ответов (ORR) (полной ремиссией (CR) или частичной ремиссией (PR)), B. (NE) и развитием неврологической токсичности степени ≥3 или C. синдромом высвобождения цитокинов (CRS).
[129] ФИГ. 3 Результаты противолимфоцитарной химиотерапии и введения T-клеток с CAR против CD19 для индукции ключевых иммунных программ в течение первых 28 суток после инфузии. Уровни показанных аналитов были увеличены у ≥50% пациентов с ≥ 2-кратной индукцией выше исходного значения в панели из 44 измеренных. Аналиты в сыворотке измеряли с использованием MSD®, Luminex® и ELISA Quantikine®. CRP, C-реактивный белок; GM-CSF, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; IFN, интерферон; IL, интерлейкин; MCP-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1; SAA, сывороточный амилоид A.
[130] На ФИГ. 4 показаны биомаркеры, ассоциированные как с CRS степени ≥3, так и с неврологической токсичностью степени ≥3. Показана ассоциация между пиковыми уровнями аналитов в сыворотке и ассоциация с неврологической токсичностью или CRS степени ≥3. Пиковые уровни после инфузии Axi-cel™ использовали для сравнения. AUC, площадь под кривой; CRS, синдром высвобождения цитокинов; IFN, интерферон; IL, интерлейкин, MCP, моноцитарный хемоаттрактантный белок; NE, неврологические события.
[131] ФИГ. 5A-5H Для T-клеток с CAR против CD19 показана широкая полифункциональность в совместной культуре с CD 19+ клетками опухолей. A-D. Цитокины: A. IL-2, B. IL-4, C. Гранзим B, D. IFNγ, E-H. Поверхностные маркеры: E. CD69, F. CD107α, G. CD137, H. PD1.
[132] На ФИГ. 6 показано предполагаемое расписание сбора биоптатов, чтобы позволять анализ образцов, попадающих в четыре общие категории ответа: 1) регрессия [полный ответ (CR) или частичный ответ (PR)], 2) невосприимчивость к лечению [прогрессирующее заболевание (PD)], 3) рецидив или 4) персистенция без доказательства прогрессирования или полной регрессии [длительный PR или стабильное заболевание (SD)].
[133] На ФИГ. 7 показано иллюстративное расписание сбора образцов биомаркеров. Axi-cel: аксикабтаген цилолейкел; CAR: химерный рецептор антигена; ELISA: твердофазный иммуноферментный анализ; qПЦР: количественная полимеразная цепная реакция.
[134] На ФИГ. 8 показано иллюстративное расписание сбора парных биоптатов.
[135] На ФИГ. 9 проиллюстрированы схемы переработки образцов для толстоигольной биопсии.
[136] На ФИГ. 10 показан схематический вид маркеров и способов анализа для оценки образцов биоптатов пациентов.
[137] На ФИГ. 11 показана последовательность антитела (тяжелая цепь: SEQ ID NO: 2, легкая цепь: SEQ ID NO: 4) и структурные признаки утомилумаба.
[138] На ФИГ. 12 показан механизм действия утомилумаба.
[139] На ФИГ. 13 проиллюстрирован другой дизайн исследования, оценивающего безопасность и эффективность KTE-C19 (аксикабтаген цилолейкел) в комбинации с утомилумабом у субъектов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой или с невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой (DLBCL).
[140] ФИГ. 14A - 14B. Продукция IL-2 T-клетками с CAR против CD19. Клетки инкубировали со средством на основе антитела (0,33 мкг/мл) в присутствии контрольного антитела (A) или утомилумаба (B) в течение 16 часов. Первая точка данных на оси X представляет собой только средство на основе антитела. Данные представляют собой среднее для трех повторов лунок.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[141] Настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения у пациента, включающему введение аксикабтаген цилолейкел (KTE-C19) в комбинации с утомилумабом (PF-05082566), агонистическим полностью человеческим моноклональным антителом IgG2 против 4-1BB (CD137). Аксикабтаген цилолейкел представляет собой нацеленную на CD19 клеточную суспензию генетически модифицированных аутологичных T-клеток для иммунотерапии, содержащую собственные T-клетки пациента, собранные и генетически модифицированные ex vivo посредством ретровирусной трансдукции для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), содержащего одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19FMC63, связанный с костимулирующими доменами CD28 и CD3-дзета. См., например, Neelapu et al., Clin. Adv. Hem. Onc., Vol. 15, Issue 2 (2017). В некоторых вариантах осуществления, заболевание или нарушение представляет собой лимфому, такую как невосприимчивая диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома (DLBCL), или лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз (ALL).
[142] Для подготовки иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками, собственные T-клетки пациента можно собирать и генетически модифицировать ex vivo посредством ретровирусной трансдукции для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), содержащего мышиный одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19, связанный с костимулирующими доменами CD28 и CD3-дзета. В некоторых вариантах осуществления, CAR содержит мышиный одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19, связанный с костимулирующими доменами 4-1BB и CD3-дзета. T-клетки с CAR против CD19 можно размножать и вводить посредством инфузии обратно пациенту, где они могут узнавать и уничтожать экспрессирующие CD19 клетки-мишени. YESCARTATM (Axi-celTM; аксикабтаген цилолейкел) является одним примером такой нацеленной на CD19 генетически модифицированной аутологичной T-клетки для иммунотерапии. См. Kochenderfer, et al., (J Immunother 2009;32:689 702). Дополнительные виды терапии с использованием нацеленного на CD19 CAR включают JCAR017, JCAR015, JCAR014, Kymriah (тизагенлеклейкел). См. Sadelain et al., Nature Rev. Cancer Vol. 3 (2003), Ruella et al., Curr Hematol Malig Rep., Springer, NY (2016) и Sadelain et al. Cancer Discovery (Apr 2013).
[143] Нацеленные на CD19 генетически модифицированные аутологичные T-клетки для иммунотерапии можно получать из мононуклеарных клеток периферической крови пациента, которые, как правило, получают посредством стандартного способа лейкафереза. Мононуклеарные клетки можно обогащать по T-клеткам и активировать с использованием антитела против CD3 в присутствии IL-2, затем трансдуцировать с использованием некомпетентного по репликации ретровирусного вектора, содержащего трансген CAR против CD19. Трансдуцированные T-клетки можно размножать в культуре клеток, промывать, составлять в суспензию и/или криоконсервировать. Как правило, продукт, содержащий генетически модифицированные аутологичные T-клетки, должен проходить тест на стерильность перед выпуском для транспортировки в форме замороженной суспензии в специфическом для пациента контейнере для инфузии, таком как пакет для инфузии. Как правило, продукт размораживают до инфузии.
[144] В дополнение к T-клеткам, иммунотерапия с использованием нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток может включать клетки NK и NK-T-клетки. В некоторых вариантах осуществления, состав для иммунотерапии с использованием нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток содержит приблизительно 5% диметилсульфоксида (DMSO) и приблизительно 2,5% альбумина (человека) (об./об.).
[145] Нацеленные на CD19 генетически модифицированные аутологичные и/или аллогенные T-клетки могут связываться с экспрессирующими CD19 клетками злокачественных опухолей и нормальными B-клетками. Конкретные исследования показали, что после привлечения T-клеток с CAR против CD19 с использованием экспрессирующих CD19 клеток-мишеней, костимулирующий домен CD28 и активирующий домен CD3-дзета запускают нижестоящие каскады передачи сигналов, приводящие к активации T-клеток, их пролиферации, приобретению эффекторных функций и секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Эта последовательность событий приводит к уничтожению экспрессирующих CD19 клеток.
[146] Антигенсвязывающая молекула или ее фрагмент, связывающие 4-1BB и пригодные по настоящему изобретению, представляют собой антитело против 4-1BB. В некоторых вариантах осуществления, антитело представляет собой агонистическое антитело против 4-1BB. В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие три CDR из аминокислотной последовательности области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и три CDR из аминокислотной последовательности области VL, указанной в SEQ ID NO: 3. В некоторых вариантах осуществления, антитело связывается с 4-1BB человека. В некоторых вариантах осуществления, антитело против 4-1BB содержит (a) H-CDR1, как указано в SEQ ID NO:5; (b) H-CDR2, как указано в SEQ ID NO:6; (c) H-CDR3, как указано в SEQ ID NO:7; (d) L-CDR1, как указано в SEQ ID NO:8; (e) L-CDR2, как указано в SEQ ID NO:9; и (f) L-CDR3, как указано в SEQ ID NO:10. В некоторых вариантах осуществления, антитело против CD137 (4-1BB) содержит (1) аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и (2) аминокислотную последовательность области VL, как указано в SEQ ID NO:3. В некоторых вариантах осуществления, антитело против 4-1BB содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:2, и аминокислотную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:4, при условии, что C-концевой остаток лизина из SEQ ID NO:2, необязательно, отсутствует. В некоторых вариантах осуществления, антитело против 4-1BB представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело. Утомилумаб является одним из примеров такого полностью человеческого моноклонального антитела, связывающего 4-1BB человека.
[147] Агонизм 4-1BB на поверхности T-клеток со сконструированным CAR против CD19 может усиливать противоопухолевую активность аксикабтаген цилолейкел посредством следующих механизмов: (1) увеличения жизнеспособности T-клеток с CAR против CD19 посредством повышающей регуляции антиапоптотических белков, (2) усиления размножения и пролиферации T-клеток с CAR против CD19, и 3) внесения вклада в T-клеточный иммунный ответ.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[148] Для более простого понимания настоящего изобретения, определенные термины впервые определены ниже. Дополнительные определения для следующих терминов и других терминов указаны на протяжении описания.
[149] Как используют в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают объекты ссылки множественного числа, если контекст явно не требует иного.
[150] Если иное не указано конкретно или не очевидно из контекста, в рамках изобретения, термин «или» понимают как включительный и охватывающий как «или», так и «и».
[151] Термин «и/или», в рамках изобретения, следует принимать как конкретное описание каждого из двух указанных признаков или компонентов, в присутствии или в отсутствие другого. Таким образом, термин «и/или», как используют в такой фразе, как «A и/или B», в настоящем описании предназначен для включения A и B; A или B; A (отдельно); и B (отдельно). Подобным образом, термин «и/или», как используют в такой фразе, как «A, B и/или C», предназначен для включения каждого из следующих аспектов: A, B и C; A, B или C; A или C; A или B; B или C; A и C; A и B; B и C; A (отдельно); B (отдельно); и C (отдельно).
[152] Термины «например» и «т.е»., в рамках изобретения, используют просто в качестве примера, без намеренного ограничения, и их не следует рассматривать как относящиеся только к пунктам, явно перечисленным в описании.
[153] Термины «или более», «по меньшей мере», «более, чем» и т.п., например, «по меньшей мере один» понимают как включающие, но без ограничения, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 или 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или более, чем указанное значение. Включено также любое большее количество или дробь между ними.
[154] И наоборот, термин «не более, чем» включает каждое значение менее указанного значения. Например, «не более, чем 100 нуклеотидов» включает 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 86, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 79, 78, 77, 76, 75, 74, 73, 72, 71, 70, 69, 68, 67, 66, 65, 64, 63, 62, 61, 60, 59, 58, 57, 56, 55, 54, 53, 52, 51, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 и 0 нуклеотидов. Включено также любое меньшее количество или дробь между ними.
[155] Термины «множество», «по меньшей мере два», «два или более», «по меньшей мере второй» и т.п., понимают как включающие, но без ограничения, по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149 или 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или более. Включено также любое большее количество или дробь между ними.
[156] На протяжении описания, слово «содержание» или варианты, такие как «содержит» или «содержащий», следует понимать как подразумевающие включение указанного элемента, целого числа или стадии, или группы элементов, целых чисел или стадий, но не исключение любого другого элемента, целого числа или стадии, или группы элементов, целых чисел или стадий. Понятно, что во всех случаях, когда аспекты описаны в настоящем описании с использованием выражения «содержащий», представлены также аналогичные в ином отношении аспекты, описанные в отношении «состоящий из» и/или «в основном состоящий из».
Если иное не указано конкретно или не очевидно из контекста, в рамках изобретения, термин «приблизительно» относится к значению или составу, лежащих в приемлемом диапазоне ошибки для конкретного значения или композиции, как определено специалистом в данной области, который может частично зависеть от того, каким образом значение или состав измеряют или определяют, т.е., от ограничений системы измерения. Например, «около» или «приблизительно» может обозначать в пределах одного или более одного стандартного отклонения, согласно практике в данной области. «Около» или «приблизительно» может обозначать диапазон вплоть до 10% (т.е., ±10%). Таким образом, «приблизительно» можно понимать как лежащее в пределах 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01% или 0,001% более или менее, чем указанное значение. Например, приблизительно 5 мг может включать любое значение между 4,5 мг и 5,5 мг. Кроме того, в частности, применительно к биологическим системам или процессам, термины могут означать вплоть до одного порядка величины или вплоть до 5-кратного значения. Когда конкретные значения или составы представлены в настоящем описании, если не указано иное, значение «около» или «приблизительно» следует понимать, как лежащее в пределах приемлемого диапазона ошибки для этого конкретного значения или состава.
[158] Как описано в настоящем описании, любой диапазон концентраций, диапазон процентов, диапазон соотношений или диапазон целых чисел следует понимать как включающий значение любого целого числа в пределах указанного диапазона и, где это применимо, их доли (такие как одна десятая и одна сотая от целого числа), если не указано иное.
[159] Единицы, приставки и символы, используемые в настоящем описании, представлены с использованием их формы, принятой в международной системе СИ (Système International de Unites (SI)). Числовые диапазоны включают числа, определяющие диапазон.
[160] Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, которое является общепринятым для специалиста в области, к которой относится настоящее изобретение. Например, Juo, «The Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology», 2nd ed., (2001), CRC Press; «The Dictionary of Cell & Molecular Biology», 5th ed., (2013), Academic Press; и «The Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology», Cammack et al. eds., 2nd ed., (2006), Oxford University Press, обеспечивают специалиста в данной области общим словарем для множества терминов, используемых в этом описании.
[161] «Введение» относится к физическому введению средства субъекту, с использованием любого из различных способов и систем для доставки, известных специалистам в данной области. Иллюстративные способы введения для составов, описанных в настоящем описании, включают внутривенный, внутримышечный, подкожный, внутрибрюшинный, спинальный или другие парентеральные способы введения, например, посредством инъекции или инфузии. Фраза «парентеральное введение», в рамках изобретения, обозначает способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно посредством инъекции, и включает, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрилимфатическую, внутриочаговую, интракапсулярную, интраорбитальную, интракардиальную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, подкутикулярную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и интрастернальную инъекцию и инфузию, так же как электропорацию in vivo. В некоторых вариантах осуществления, состав вводят непарентеральным способом, например, перорально. Другие непарентеральные способы включают местный, эпидермальный способ введения или способ введения на слизистую оболочку, например, интраназально, вагинально, ректально, подъязычно или местно. Введение можно также проводить, например, один раз, множество раз и/или в течение одного или нескольких длительных периодов.
[162] Термин «агонист» относится к антигенсвязывающей молекуле, как определено в настоящем описании, которая при связывании с 4-1BB, (1) стимулирует или активирует 4-1BB, (2) усиливает, увеличивает, стимулирует, индуцирует или продлевает активность, функцию или присутствие 4-1BB, или (3) усиливает, увеличивает, стимулирует или индуцирует экспрессию 4-1BB.
[163] Термин «антитело» (Ab) включает, без ограничения, гликопротеин иммуноглобулин, который специфически связывается с антигеном. Как правило, антитело может содержать по меньшей мере две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные между собой дисульфидными связями, или антигенсвязывающую молекулу из них. Каждая цепь H содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно обозначенную в настоящем описании как VH) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи содержит три константных домена, CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращенно обозначенную в настоящем описании как VL) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один константный домен, CL. Области VH и VL можно далее подразделять на области гипервариабельности, названные определяющими комплементарность областями (CDR), перемежающиеся областями, которые являются более консервативными, названными каркасными областями (FR). Каждая из VH и VL содержит три CDR и четыре FR, расположенные от амино-конца до карбокси-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Вариабельные области тяжелых и легких цепей содержат связывающий домен, который взаимодействует с антигеном. Константные области Ab могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями или факторами хозяина, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.
[164] Антитела могут включать, например, моноклональные антитела, полученные рекомбинантным способом антитела, моноспецифические антитела, мультиспецифические антитела (включая биспецифические антитела), человеческие антитела, сконструированные антитела, гуманизированные антитела, химерные антитела, иммуноглобулины, синтетические антитела, тетрамерные антитела, содержащие две молекулы тяжелой цепи и две молекулы легкой цепи, мономер легкой цепи антитела, мономер тяжелой цепи антитела, димер легкой цепи антитела, димер тяжелой цепи антитела, пару легкая цепь антитела - тяжелая цепь антитела, интраантитела, слитые с антителом белки (иногда обозначенные в настоящем описании как «конъюгаты антител»), гетероконъюгированные антитела, однодоменные антитела, моновалентные антитела, одноцепочечные антитела или одноцепочечные Fv (scFv), камелизированные антитела, аффитела, фрагменты Fab, фрагменты F(ab’)2, связанные дисульфидными мостиками Fv (sdFv), антиидиотипические (анти-Id) антитела (включая, например, анти-анти-Id антитела), миниантитела, доменные антитела, синтетические антитела (иногда обозначенные в настоящем описании как «миметики антител»), и антигенсвязывающие фрагменты любого из вышеуказанных. В некоторых вариантах осуществления, антитела, описанные в настоящем описании, относятся к поликлональной популяции антител.
[165] «Антигенсвязывающая молекула», «антигенсвязывающая часть» или «фрагмент антитела» относится к любой молекуле, которая содержит антигенсвязывающие части (например, CDR) антитела, из которого происходит молекула. Антигенсвязывающая молекула может включать определяющие комплементарность к антигену области (CDR). Примеры фрагментов антител включают, но без ограничения, фрагменты Fab, Fab', F(ab')2 и Fv, dAb, линейные антитела, антитела scFv и мультиспецифические антитела, сформированные из антигенсвязывающих молекул. Пептидные антитела (т.е., слитые с Fc молекулы, содержащие связывающие пептидные домены) являются другим примером пригодных антигенсвязывающих молекул. В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула связывается с антигеном на клетке опухоли. В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула связывается с антигеном на клетке, вовлеченным в гиперпролиферативное заболевание, или с вирусным или бактериальным антигеном. В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула связывается с CD19. В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула связывается с 4-1BB (CD137). В следующих вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула представляет собой фрагмент антитела, который специфически связывается с антигеном, включающий одну или несколько из его определяющих комплементарность областей (CDR). В следующих вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула содержит авимеры или состоит из них.
[166] «Антиген» относится к любой молекуле, которая вызывает иммунный ответ или может быть связана антителом или антигенсвязывающей молекулой. Иммунный ответ может включать либо продукцию антитела, либо активацию специфических иммунологически компетентных клеток, либо и то, и другое. Специалисту в данной области ясно понятно, что любая макромолекула, включая фактически все белки или пептиды, может служить антигеном. Антиген может являться эндогенно экспрессированным, т.е., экспрессированным с геномной ДНК, или может являться экспрессированным рекомбинантным способом. Антиген может являться специфическим для конкретной ткани, такой как клетка злокачественной опухоли, или может быть широко экспрессированным. Кроме того, фрагменты более крупных молекул могут действовать в качестве антигенов. В некоторых вариантах осуществления, антигены представляют собой антигены опухолей.
[167] Термин «производное антитела» или «производное» антитела относится к молекуле, способной связываться с тем же антигеном (например, 4-1BB), с которым связывается антитело, и содержит аминокислотную последовательность антитела, связанную с дополнительной молекулярной группой. Аминокислотная последовательность антитела, содержащаяся в производном антитела, может представлять собой полноразмерную тяжелую цепь, полноразмерную легкую цепь, любую часть или части полноразмерной тяжелой цепи, любую часть или части полноразмерной легкой цепи антитела, любой другой фрагмент(ы) антитела, или полное антитело. Дополнительная молекулярная группа может представлять собой химическую или биологическую молекулу. Примеры дополнительных молекулярных групп включают химические группы, аминокислоты, пептиды, белки (такие как ферменты, антитела) и химические соединения. Дополнительная молекулярная группа может иметь любую применимость, например, для использования в качестве средства для детекции, метки, маркера, фармацевтического или терапевтического средства. Аминокислотную последовательность антитела можно соединять или связывать с дополнительной молекулярной группой посредством химического соединения, генетического слияния, нековалентной ассоциации, или иным способом. Термин «производное антитела» также включает химерные антитела, гуманизированные антитела и молекулы, полученные в результате модификаций аминокислотных последовательностей антитела против 4-1BB, таких как консервативные замены, добавления и вставки аминокислот.
[168] Термин «человеческое антитело» относится к антителам, имеющим вариабельные и константные области (если они присутствуют), происходящие из человеческих зародышевых последовательностей иммуноглобулинов. Человеческое антитела по настоящему изобретению могут включать аминокислотные остатки, не кодированные человеческими зародышевыми последовательностями (например, мутации, введенные посредством случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или посредством соматической мутации in vivo). Термин «человеческое антитело» не предназначен для включения химерных или гуманизированных антител, содержащих не относящиеся к человеку антигенсвязывающие остатки.
[169] «Нацеленные на CD19 генетически модифицированные аутологичные T-клетки для иммунотерапии» относится к суспензии положительных по химерному рецептору антигена (CAR) T-клеткам. Примером такой иммунотерапии является аксикабтаген цилолейкел (также известный как Axi-cel™, YESCARTA™), разработанный в Kite Pharmaceuticals, Inc.
[170] Термин «нейтрализующий» относится к антигенсвязывающей молекуле, scFv, антителу или его фрагменту, который связывается с лигандом и предотвращает или уменьшает биологический эффект этого лиганда. В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула, scFv, антитело или его фрагмент, напрямую блокируют участок связывания на лиганде или иным образом изменяют способность лиганда к связыванию посредством непрямых способов (таких как структурные или энергетические изменения лиганда). В некоторых вариантах осуществления, антигенсвязывающая молекула, scFv, антитело или его фрагмент предотвращают выполнение биологической функции белка, с которым они связаны.
[171] Термин «моноклональные антитело» относится к антителу, полученному из популяции по существу гомогенных антител, т.е., индивидуальные антитела, составляющие популяцию, являются идентичными, за исключением возможных природных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифическими, являясь нацеленными против одного антигенного участка. Кроме того, в отличие от препаратов поликлонального антитела, включающих различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против единственной детерминанты на антигене. В дополнение к их специфичности, моноклональные антитела обеспечивают то преимущество, что их можно синтезировать без контаминации другими антителами. Определение «моноклональное» не следует рассматривать как требующее получения антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела можно получать способом гибридомы или можно получать с использованием способов рекомбинантной ДНК в клетках бактерий, эукариотических животных или растений (см., например, Патент США No. 4816567). Моноклональные антитела можно также выделять из фаговых библиотек антител с использованием способов, описанных, например, в Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) и Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991).
[172] Термин «аутологичный» относится к любому материалу, полученному от того же индивидуума, которому его надлежит повторно ввести позднее. Например, способ терапии модифицированными аутологичными клетками (eACT™), описанный в настоящем описании, включает сбор от пациента лимфоцитов, которые затем модифицируют для экспрессии, например, конструкции CAR, и затем вводят обратно тому же самому пациенту.
[173] Термин «аллогенный» относится к любому материалу, полученному от одного индивидуума, который затем вводят другому индивидууму того же вида, например, при аллогенной трансплантации T-клеток.
[174] Термины «трансдукция» и «трансдуцированный» относятся к способу введения чужеродной ДНК в клетку посредством вирусного вектора (см. Jones et al., «Genetics: principles and analysis», Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)). В некоторых вариантах осуществления, вектор представляет собой ретровирусный вектор, ДНК-вектор, РНК-вектор, аденовирусный вектор, бакуловирусный вектор, вектор на основе вируса Эпштейна-Барр, паповавирусный вектор, вектор на основе вируса осповакцины, вектор на основе вируса простого герпеса, ассоциированный с аденовирусом вектор, лентивирусный вектор или любую их комбинацию.
[175] «Злокачественная опухоль» относится к широкой группе различных заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом аномальных клеток в организме. Деление и рост клеток с нарушенной регуляцией приводят к образованию злокачественных опухолей, которые проникают в соседние ткани и могут также метастазировать в отдаленные участки организма через лимфатическую систему или кровоток. «Злокачественная опухоль» или «ткань злокачественной опухоли» может включать опухоль. Примеры злокачественных опухолей, которые можно лечить способами, описанными в настоящем описании, включают, но без ограничения, злокачественные опухоли иммунной системы, включая лимфому, лейкоз, миелому и другие злокачественные новообразования лейкоцитов. В некоторых вариантах осуществления, способы, описанные в настоящем описании, можно использовать для уменьшения размера опухоли, происходящей, например, из злокачественной опухоли кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака тела матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, рака яичка, рака тела матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, множественной миеломы, болезни Ходжкина, неходжскинской лимфомы (NHL), первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (PMBC), диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), фолликулярной лимфомы (FL), трансформированной фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL), рака пищевода, рака тонкого кишечника, злокачественной опухоли эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака мочеиспускательного канала, рака полового члена, хронического или острого лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), солидных опухолей у детей, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или мочеточника, карциномы почечной лоханки, неоплазии центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, ангиогенеза опухолей, опухоли оси позвоночика, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидного рака, плоскоклеточного рака, T-клеточной лимфомы, индуцированных условиями внешней среды злокачественных опухолей, включая злокачественные опухоли, индуцированные асбестом, другие B-клеточные злокачественные новообразования и комбинации указанных злокачественных опухолей. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому. Конкретная злокачественная опухоль может являться отвечающей на химио- или радиотерапию, или злокачественная опухоль может являться невосприимчивой. Невосприимчивая злокачественная опухоль относится к злокачественной опухоли, не поддающейся хирургическому вмешательству, и злокачественная опухоль либо является изначально неотвечающей на химио- или радиотерапию, либо злокачественная опухоль становится неотвечающей с течением времени.
[176] «Опухоль», в рамках изобретения, относится к аномальной массе ткани, возникающей, когда клетки делятся больше, чем они должны, или не умирают, кода они должны. Опухоли могут являться доброкачественными (не онкогенными), или злокачественными (рак). Опухоли также обозначают как «неоплазия». «Солидная опухоль» представляет собой аномальную массу ткани, которая обычно не содержит кист или жидких областей. Солидная опухоли могут являться доброкачественными (не онкогенными), или злокачественными (рак). Различные типы солидных опухолей названы по типу клеток, формирующих их. Примерами солидных опухолей являются саркомы, и карциномы. И напротив, «жидкие опухоли», например, лимфомы и лейкозы (также обозначенные как злокачественные опухоли крови), как правило, не образуют солидных опухолей.
[177] «Противоопухолевый эффект», в рамках изобретения, относится к биологическому эффекту, который может быть представлен как уменьшение объема опухоли, уменьшение количества клеток опухоли, уменьшение пролиферации клеток опухоли, уменьшение количества метастазов, увеличение общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования, увеличение ожидаемой продолжительности жизни, или облегчение различных физиологических симптомов, ассоциированных с опухолью. Противоопухолевый эффект может относится к предотвращению возникновения опухоли, например, для вакцины.
[178] «Цитокин», в рамках изобретения, относится к не являющемуся антителом белку, который высвобождается одной клеткой в ответ на контакт со специфическим антигеном, где цитокин взаимодействует с второй клеткой для опосредования ответа второй клетки. «Цитокин», в рамках изобретения, понимают как обозначающий белки, высвобожденные одной популяцией клеток, которые действуют на другую клетку как межклеточные медиаторы. Цитокин может являться эндогенно экспрессированным клеткой или введенным субъекту. Цитокины могут высвобождать иммуноциты, включая макрофаги, B-клетки, T-клетки и тучные клетки, для распространения иммунного ответа. Цитокины могут индуцировать различные ответы в клетке реципиента. Цитокины могут включать гомеостатические цитокины, хемокины, провоспалительные цитокины, эффекторы и белки острой фазы. Например, гомеостатические цитокины, включая интерлейкин (IL) 7 и IL-15, стимулируют выживаемость и пролиферацию иммуноцитов, и провоспалительные цитокины могут стимулировать воспалительный ответ. Примеры гомеостатических цитокинов включают, но без ограничения, IL-2, IL-4, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12p40, IL-12p70, IL-15 и интерферон (IFN) гамма. Примеры провоспалительных цитокинов включают, но без ограничения, IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-13, IL-17a, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, TNF-бета, фактор роста фибробластов (FGF) 2, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), растворимую молекулу межклеточной адгезии 1 (sICAM-1), растворимую молекулу адгезии эндотелия сосудов 1 (sVCAM-1), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста (PLGF). Примеры эффекторов включают, но без ограничения, гранзим A, гранзим B, растворимый лиганд Fas (sFasL) и перфорин. Примеры белков острой фазы включают, но без ограничения, C-реактивный белок (CRP) и сывороточный амилоид A (SAA).
[179] «Хемокины» представляют собой тип цитокинов, который опосредует хемотаксис клеток, или направленное движение. Примеры хемокинов включают, но без ограничения, IL-8, IL-16, эотаксин, эотаксин-3, макрофагальный хемокин (MDC или CCL22), моноцитарный хемотактический белок 1 (MCP-1 или CCL2), MCP-4, воспалительный белок макрофагов 1α (MIP-1α, MIP-1a), MIP-1β (MIP-1b), индуцированный гамма-интерфероном белок 10 (IP-10), и хемокин, регулируемый тимусом и активацией (TARC или CCL17).
[180] «Терапевтически эффективное количество», «эффективная доза», «эффективное количество» или «терапевтически эффективная доза» лекарственного средства, например, модифицированных T-клеток с CAR, представляет собой любое количество, которое, при использовании отдельно или в комбинации с другим лекарственным средством, защищает субъекта против начала заболевания или стимулирует регрессию заболевания, доказанную по уменьшению тяжести симптомов заболевания, увеличению частоты и длительности периодов без симптомов заболевания или предотвращению нетрудоспособности или инвалидности из-за поражения заболеванием. Способность лекарственного средства стимулировать регрессию заболевания можно оценивать с использованием множества способов, известных специалисту в данной области, например, у субъектов-людей в ходе клинических исследований, в модельных системах на животных, прогностических для эффективности у человека, или посредством анализа активности средства в анализах in vitro.
[181] Термин «лимфоцит», в рамках изобретения, включает клетки естественные киллеры (NK), T клетки или B-клетки. Клетки NK представляют собой тип цитотоксического (токсичного для клеток) лимфоцита, представляющий собой главный компонент врожденной иммунной системы. Клетки NK отторгают опухоли и клетки, инфицированые вирусами. Они действуют посредством процесса апоптоза или программируемой гибели клеток. Они названы «естественными киллерами», поскольку они не требуют активации, чтобы уничтожать клетки. T-клетки играют главную роль в опосредованном клетками иммунитете (без вовлечения антител). Их T-клеточные рецепторы (TCR) сами отличают их от других типов лимфоцитов. Тимус, специализированный орган иммунной системы, является в первую очередь ответственным за созревание T-клеток. Существует шесть типов T-клеток, а именно: T-клетки-помощники (например, CD4+ клетки), цитотоксические T-клетки (также известные как TC, цитотоксический T-лимфоцит, CTL, T-клетка-киллер, цитолитическая T-клетка, CD8+ T-клетки или T-клетки-киллеры), T-клетки памяти ((i) стволовые T-клетки памяти TSCM, подобно наивным клеткам, являются CD45RO-, CCR7+, CD45RA+, CD62L+ (L-селектин), CD27+, CD28+ и IL-7Rα+, но они также экспрессируют большие количества CD95, IL-2Rβ, CXCR3 и LFA-1, и имеют многочисленные функциональные атрибуты, отличительные для клеток памяти); (ii) клетки центральной памяти TCM экспрессируют L-селектин и CCR7, они секретируют IL-2, но не IFNγ или IL-4, и (iii) эффекторные клетки памяти TEM, однако, не экспрессируют L-селектин или CCR7, но продуцируют эффекторные цитокины, подобные IFNγ и IL-4), регуляторные T-клетки (T-рег, супрессорные T-клетки, или CD4+CD25+ регуляторные T-клетки), T-клетки естественные киллеры (NKT) и гамма-дельта-T-клетки. B-клетки, с другой стороны, играют принципиальную роль в гуморальном иммунитете (с вовлечением антитела). Они образуют антитела и антигены и исполняют роль антигенпредставляющих клеток (APC) и превращаются в B-клетки памяти после активации посредством взаимодействия с антигеном. У млекопитающих, незрелые B-клетки образуются в костном мозге, откуда происходит их название.
[182] Термин «генетически модифицированный», «полученный способом генной инженерии» или «сконструированный» относится к способу модификации генома клетки, включая, но без ограничения, делецию кодирующей или некодирующей области или ее части, или вставку кодирующей области или ее части. В некоторых вариантах осуществления, клетка, подвергаемая модификации, представляет собой лимфоцит, например, T-клетку, которую можно получать либо от пациента, либо от донора. Клетку можно модифицировать для экспрессии экзогенной конструкции, например, такой как химерный рецептор антигена (CAR) или T-клеточный рецептор (TCR), вставленной в геном клетки.
[183] «Иммунный ответ» относится к действию клетки иммунной системы (например, T-лимфоцитов, B-лимфоцитов, клеток естественных киллеров (NK), макрофагов, эозинофилов, тучных клеток, дендритных клеток и нейтрофилов) и растворимых макромолекул, продуцируемых любыми из этих клеток или печенью (включая Ab, цитокины и комплемент), которое приводит к избирательному нацеливанию, связыванию, повреждению, разрушению и/или выведению из организма позвоночного проникающих патогенов, клеток или тканей, инфицированных патогенами, злокачественных или других аномальных клеток, или, в случае аутоиммунитета или патологического воспаления, нормальных клеток или тканей человека.
[184] Термин «избирательно связывает» или «избирательно связывается с», или «избирательное нацеливание», применительно к взаимодействию связывающей молекулы, как определено в настоящем описании, (например, антитела) с ее партнером по связыванию (например, антигеном), относится к способности связывающей молекулы устанавливать различия между представляющим интерес антигеном из вида животного (таким как 4-1BB человека) и другим антигеном из того же самого вида животного (таким как CD40 человека) в данном наборе условий. Говорят, что связывающая 4-1BB молекула избирательно связывается с 4-1BB человека, если она связывается с 4-1BB человека с EC50, составляющей ниже 10 процентов от EC50, с которой она связывается с CD40 человека или CD134 человека, как определено в анализе in vitro.
[185] Термин «иммунотерапия» относится к лечению субъекта, пораженного заболеванием или подверженного риску приобретения заболевания, или страдающего от рецидива заболевания, способом, включающим индукцию, усиление, супрессию или модификацию иным образом иммунного ответа. Примеры иммунотерапии включают, но без ограничения, виды T-клеточной терапии. T-клеточная терапия может включать адоптивную T-клеточную терапию, иммунотерапию инфильтрующими опухоль лимфоцитами (TIL), терапию аутологичными клетками, терапию модифицированными аутологичными клетками (eACT™) и трансплантацию аллогенных T-клеток. Однако, специалисту в данной области известно, что способы предварительной подготовки, описанные в настоящем описании, могут увеличивать эффективность терапии любыми трансплантированными T-клетками. Примеры видов T-клеточной терапии описаны в Публикациях патентов США No. 2014/0154228 и 2002/0006409, Патенте США No. 7741465, Патенте США No. 6319494, Патенте США No. 5728388 и Публикации PCT No. WO 2008/081035.
[186] T-клетки в иммунотерапии могут происходить из любого источника, известного в данной области. Например, T-клетки можно получать посредством дифференцировки in vitro из популяции гематопоэтических стволовых клеток, или T-клетки можно получать от субъекта. T-клетки можно получать, например, из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), костного мозга, ткани лимфатического узла, пуповинной крови, ткани тимуса, ткани из участка инфекции, асцитов, плеврального выпота, ткани селезенки и опухолей. Кроме того, T-клетки можно получать из одной или нескольких линий T-клеток, доступных в данной области. T-клетки можно также получать из дозы крови, собранной от субъекта с использованием любого количества способов, известных специалисту в данной области, таких как разделение на фиколле™ и/или аферез. Дополнительные способы выделения T-клеток для T-клеточной терапии, описаны в Публикации патента США No. 2013/0287748, полное содержание которой приведено в настоящем описании в качестве ссылки.
[187] Термин «терапия модифицированными аутологичными клетками», который можно сокращенно обозначать как «eACT™», также известный как адоптивный перенос клеток, представляет собой способ, посредством которого собственные T-клетки пациента собирают и затем генетически изменяют для узнавания и нацеливания на один или несколько антигенов, экспрессированных на клеточной поверхности одной или нескольких специфических клеток опухолей или злокачественных новообразований. T-клетки можно модифицировать для экспрессии, например, химерных рецепторов антигена (CAR). Положительные (+) по CAR T-клетки модифицируют для экспрессии внеклеточного одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) со специфичностью для конкретного антигена опухоли, связанного с частью для передачи внутриклеточных сигналов, содержащей по меньшей мере один костимулирующий домен и по меньшей мере один активирующий домен. scFv CAR можно конструировать для нацеливания, например, на CD19, представляющий собой трансмембранный белок, экспрессируемый клетками в линии B-клеток, включая все нормальные B-клетки и B-клеточные злокачественные новообразования, включая, но без ограничения, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), неуточненную, первичную медиастинальную крупноклеточную B-клеточную лимфому, B-клеточную лимфому на поздних стадиях, и DLBCL, развивающуюся из фолликулярной лимфомы, NHL, CLL и не T-клеточный ALL. Примеры терапии и конструкций T-клеток с CAR описаны в Публикациях патентов США No. 2013/0287748, 2014/0227237, 2014/0099309 и 2014/0050708, и полное содержание этих ссылок приведено в настоящем описании в качестве ссылки.
[188] «Пациент», в рамках изобретения, включает любого человека, пораженного злокачественной опухолью (например, лимфомой или лейкозом). Термины «субъект» и «пациент» используют взаимозаменяемо в настоящем описании.
[189] В рамках изобретения, термин «клетка in vitro» относится к любой клетке, которую культивируют ex vivo. В частности, клетка in vitro может включать T-клетку.
[190] Термины «пептид», «полипептид» и «белок» используют взаимозаменяемо, и они относятся к соединению, состоящему из аминокислотных остатков, ковалентно связанных пептидными связями. Белок или пептид содержит по меньшей мере две аминокислоты, и не существует ограничения по максимальному количеству аминокислот, которые может содержать последовательность белка или пептида. Полипептиды включают любой пептид или белок, содержащий две или более аминокислоты, соединенные друг с другом пептидными связями. В рамках изобретения, термин относится как к коротким цепям, которые также общепринятым образом обозначают в данной области, например, как пептиды, олигопептиды и олигомеры, и к более длинным цепям, которые общепринятым образом обозначают в данной области как белки, которых существует множество типов. «Полипептиды» включают, например, биологически активные фрагменты, по существу гомологичные полипептиды, олигопептиды, гомодимеры, гетеродимеры, варианты полипептидов, модифицированные полипептиды, производные, аналоги, слитые белки, среди прочих. Полипептиды включают природные пептиды, рекомбинантные пептиды, синтетические пептиды или их комбинацию.
[191] «Стимуляция», в рамках изобретения, относится к первичному ответу, индуцированному посредством связывания стимулирующей молекулы с ее родственным лигандом, где связывание опосредует событие передачи сигнала. «Стимулирующая молекула» представляет собой молекулу на T-клетке (например, комплекс T-клеточного рецептора (TCR)/CD3), который специфически связывается с родственным стимулирующим лигандом, присутствующим на антигенпредставляющей клетке. «Стимулирующий лиганд» представляет собой лиганд, который, когда присутствует на антигенпредставляющей клетке (например, APC, дендритной клетке, B-клетке и т.п.), может специфически связываться со стимулирующей молекулой на T-клетке, таким образом, опосредуя первичный ответ T-клетки, включая, но без ограничения, активацию, инициацию иммунного ответа, пролиферацию и т.п. Стимулирующие лиганды включают, но без ограничения, антитело против CD3, молекулу MHC класса I, нагруженную пептидом, суперагонистическое антитело против CD2 и суперагонистическое антитело против CD28.
[192] «Костимулирующий сигнал», в рамках изобретения, относится к сигналу, который, в комбинации с первичным сигналом (сигналом 1), таким как связывание и/или активация TCR/CD3, приводит к ответу T-клеток, такому как, но без ограничения, пролиферация и/или повышающая регуляция или понижающая регуляция ключевых молекул.
[193] «Костимулирующий лиганд», в рамках изобретения, включает молекулу на антигенпредставляющей клетке, которая специфически связывает родственную костимулирующую молекулу на T-клетке. Связывание костимулирующего лиганда обеспечивает сигнал, опосредующий ответ T-клеток, включая, но без ограничения, пролиферацию, активацию, дифференцировку и т.п. Костимулирующий лиганд индуцирует сигнал, который, в дополнение к первичному сигналу, предоставленному стимулирующей молекулой, например, посредством связывания комплекса T-клеточный рецептор (TCR)/CD3 с молекулой главного комплекса гистосовместимости (MHC), нагруженной пептидом. Костимулирующий лиганд может включать, но без ограничения, 3/TR6, лиганд 4-1BB, агонист или антитело, связывающие рецептор Toll-лиганда, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), лиганд CD30, CD40, CD7, CD70, CD83, медиатор проникновения вируса герпеса (HVEM), человеческий лейкоцитарный антиген G (HLA-G), ILT4, иммуноглобулиноподобный транскрипт (ILT) 3, индуцируемый костимулирующий лиганд (ICOS-L), молекулу межклеточной адгезии (ICAM), лиганд, специфически связывающий B7-H3, рецептор лимфотоксина бета, родственный цепи MHC класса I белок A (MICA), родственный цепи MHC класса I белок B (MICB), лиганд OX40, PD-L2 или лиганд программируемой гибели (PD) L1. Костимулирующий лиганд включает, без ограничения, антитело, специфически связывающее костимулирующую молекулу, присутствующую на T-клетке, такую как, но без ограничения, 4-1BB, B7-H3, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD7, ICOS, лиганд, специфически связывающий CD83, ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген-1 (LFA-1), рецептор C клетки естественного киллера (NKG2C), OX40, PD-1 или член 14 суперсемейства фактора некроза опухоли (TNFSF14 или LIGHT).
[194] «Костимулирующая молекула» является способной опосредовать костимулирующий ответ T-клеток, такой как, но без ограничения, пролиферация. Костимуляцию часто обозначают как «сигнал 2». Костимулирующие молекулы включают, но без ограничения, 4-1BB/CD137, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD 33, CD 45, CD100 (SEMA4D), CD103, CD134, CD137, CD154, CD16, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD22, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 (альфа; бета; дельта; эпсилон; гамма; дзета), CD30, CD37, CD4, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD5, CD64, CD69, CD7, CD80, CD83 лиганд, CD84, CD86, CD8-альфа, CD8-бета, CD9, CD96 (Tactile), CDl-la, CDl-lb, CDl-lc, CDl-ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, DAP-10, DNAM1 (CD226), рецептор Fc гамма, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, ICOS, Ig альфа (CD79a), IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, интегрин, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGBl, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, LIGHT, LIGHT (член 14 суперсемейства фактора некроза опухоли; TNFSF14), LTBR, Ly9 (CD229), ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген-1 (LFA-1 (CDl la/CD18), молекулу MHC класса I, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX40, PAG/Cbp, PD-1, PSGL1, SELPLG (CD162), сигнальную молекулу активации лимфоцитов, SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A; Lyl08), SLAMF7, SLP-76, TNF, TNFr, TNFR2, рецептор Toll-лиганда, TRANCE/RANKL, VLA1 или VLA-6, или их фрагменты, укороченные варианты или комбинации.
[195] «Костимулирующий домен», в рамках изобретения, относится к всей или части (фрагменту, укороченным вариантам) или их комбинациям, костимулирующей молекулы, сконструированной в составе CAR. В некоторых вариантах осуществления, костимулирующий домен происходит из 4-1BB/CD137, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD 33, CD 45, CD100 (SEMA4D), CD103, CD134, CD137, CD154, CD16, CD160 (BY55), CD18, CD19, CD19a, CD2, CD22, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 (альфа; бета; дельта; эпсилон; гамма; дзета), CD30, CD37, CD4, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD5, CD64, CD69, CD7, CD80, лиганда CD83, CD84, CD86, CD8-альфа, CD8-бета, CD9, CD96 (Tactile), CDl-la, CDl-lb, CDl-lc, CDl-ld, CDS, CEACAM1, CRT AM, DAP-10, DNAM1 (CD226), рецептора Fc гамма, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, ICOS, Ig альфа (CD79a), IL2R бета, IL2R гамма, IL7R альфа, интегрина, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGBl, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, LIGHT, LIGHT (члена 14 суперсемейства фактора некроза опухоли; TNFSF14), LTBR, Ly9 (CD229), ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (LFA-1 (CDl la/CD18), молекулы MHC класса I, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX40, PAG/Cbp, PD-1, PSGL1, SELPLG (CD162), сигнальной молекулы активации лимфоцитов, SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A; Lyl08), SLAMF7, SLP-76, TNF, TNFr, TNFR2, рецептора Toll-лиганда, TRANCE/RANKL, VLA1 или VLA-6, или их фрагментов, укороченных вариантов или комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, костимулирующий домен происходит из CD28, 4-1BB, CD8, CD16, ICOS.
[196] Термины «снижение» и «уменьшение» используют взаимозаменяемо в настоящем описании, и они показывают любое изменение, меньшее исходного. «Снижение» и «уменьшение» представляют собой относительные термины, требующие сравнения между измерениями до и после. «Снижение» и «уменьшение» включают случаи полного истощения.
[197] «Лечение» или «обработка» субъекта относится к любому типу вмешательства или процесса, которому подвергают субъекта, или к введению действующего вещества субъекту, с целью обращения, облегчения, смягчения, ингибирования, замедления или предотвращения начала, прогрессирования, развития, тяжести или рецидива симптома, осложнения или состояния, или биохимических показателей, ассоциированных с заболеванием. В некоторых вариантах осуществления, «лечение» или «обработка» включает частичную ремиссию. В другом варианте осуществления, «лечение» или «обработка» включает полную ремиссию.
[198] Термины «антитело против 4-1BB», «антитело против CD137» и «антитело против 4-1BB (CD137)» используют взаимозаменяемо, и они относятся к антителу, как определено в настоящем описании, способному связываться с рецептором 4-1BB (CD137) человека. Термины «4-1BB» и «рецептор 4-1BB» используют взаимозаменяемо в настоящем описании, и они включают рецептор 4-1BB человека, так же как его варианты, изоформы и видовые гомологи. Соответственно, связывающая молекула, как определено и описано в настоящем описании, может также связывать 4-1BB из вида, отличного от человека. В других случаях, связывающая молекула может являться полностью специфической для 4-1BB человека и может не иметь межвидовой или других типов перекрестной реакционной способности. Одним примером такого антитела против 4-1BB является утомилумаб (PF-05082566), разработанный Pfizer Inc. Другим примером антитела против 4-1BB является урелумаб (BMS-663513).
[199] В рамках изобретения, следуют общепринятому использованию двадцати общепринятых аминокислот и их сокращенных обозначений. См. Immunology-A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub и D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)).
[200] Различные аспекты изобретения описаны более подробно в следующих подразделах.
Химерные рецепторы антигенов
[201] Химерные рецепторы антигенов (CAR или CAR-T) представляют собой генетически модифицированные рецепторы. Эти сконструированные рецепторы можно легко вставлять в иммуноциты и экспрессировать в иммуноцитах, включая T-клетки, в соответствии со способами, известными в данной области. С использованием CAR, один рецептор можно программировать как для узнавания специфического антигена, так и, после связывания с этим антигеном, для активации иммуноцита для атаки и разрушения клетки, несущий этот антиген. Когда эти антигены существуют на клетках опухолей, иммуноцит, экспрессирующий CAR, может нацеливаться на клетку опухоли и уничтожать ее.
Модифицированные T-клетки и их применение
[202] Настоящее изобретение относится к иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками для лечения пациентов с рецидивирующей или невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой после двух или более линий системной терапии, включая диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), неуточненную, первичную медиастинальную крупноклеточную B-клеточную лимфому, B-клеточную лимфому на поздних стадиях, и DLBCL, развивающуюся из фолликулярной лимфомы. В некоторых вариантах осуществления, нацеленная на CD19 иммунотерапия является аутологичной. В некоторых вариантах осуществления, нацеленная на CD19 иммунотерапия является аллогенной. В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками представляет собой аксикабтаген цилолейкел (Axi-cel™, YESCARTA™).
[203] Клетку по настоящему изобретению можно получать посредством T-клеток, полученных от субъекта. T-клетки можно получать, например, из мононуклеарных клеток периферической крови, костного мозга, ткани лимфатического узла, пуповинной крови, ткани тимуса, ткани из участка инфекции, асцитов, плеврального выпота, ткани селезенки и опухолей. Кроме того, T-клетки можно получать из одной или нескольких линий T-клеток, доступных в данной области. T-клетки можно также получать из дозы крови, собранной от субъекта, с использованием любого количества способов, известных специалисту в данной области, таких как разделение на фиколле™ и/или аферез. В некоторых вариантах осуществления, клетки, собранные посредством афереза, промывают для удаления фракции плазмы и для помещения клеток в подходящий буфер или среду для последующих стадий переработки. В некоторых вариантах осуществления, клетки промывают с использованием PBS. Как известно, можно использовать стадию промывки, например, с использованием полуавтоматической проточной центрифуги, например, устройства для переработки клеток CobeTM 2991, Baxter CytoMateTM, или т.п. В некоторых вариантах осуществления, промытые клетки ресуспендируют в одном или нескольких биосовместимых буферах, или другом солевом растворе, с буфером или без. В некоторых вариантах осуществления, нежелательные компоненты из образца после афереза удаляют. Дополнительные способы выделения T-клеток для T-клеточной терапии описаны в Публикации патента США No. 2013/0287748, полное содержание которой приведено в настоящем описании в качестве ссылки.
[204] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки выделяют из PBMC посредством лизиса эритроцитов и истощения моноцитов, например, с использованием центрифугирования в градиенте плотности перколлаTM. В некоторых вариантах осуществления, специфическую субпопуляцию T-клеток, например, CD4+, CD8+, CD28+, CD45RA+, и CD45RO+, далее выделяют посредством способов положительного или отрицательного отбора, известных в данной области. Например, обогащение популяции T-клеток посредством отрицательного отбора можно осуществлять с использованием комбинации антител, нацеленных на поверхностные маркеры, уникальные для подвергаемых отрицательному отбору клеток. В некоторых вариантах осуществления, можно использовать сортировку и/или отбор клеток посредством отрицательной магнитной иммунной адгезии или проточной цитометрии, в которых используют коктейль моноклональных антител, нацеленных на маркеры клеточной поверхности, присутствующие на подвергаемых отрицательному отбору клетках. Например, для обогащения CD4+ клеток посредством отрицательного отбора, коктейль моноклональных антител, как правило, включает антитела против CD8, CD11b, CD14, CD16, CD20 и HLA-DR. В некоторых вариантах осуществления, проточную цитометрию и сортировку клеток используют для выделения представляющих интерес популяций клеток для использования по настоящему изобретению.
[205] В некоторых вариантах осуществления, PBMC используют непосредственно для генетической модификации с использованием иммуноцитов (таких как CAR), с использованием способов, как описано в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления, после выделения PBMC, далее выделяют T-лимфоциты, и как цитотоксические T-лимфоциты, так и T-лимфоциты-помощники, сортируют на субпопуляции наивных T-клеток, T-клеток памяти и эффекторных T-клеток либо до, либо после генетической модификации и/или размножения.
[206] В некоторых вариантах осуществления, CD8+ клетки далее сортируют на наивные клетки, клетки центральной памяти и эффекторные клетки посредством идентификации антигенов клеточной поверхности, ассоциированных с каждым из этих типов CD8+ клеток. В некоторых вариантах осуществления, экспрессия фенотипических маркеров T-клеток центральной памяти включает CCR7, CD3, CD28, CD45RO, CD62L и CD127, и они являются отрицательными по гранзиму B. В некоторых вариантах осуществления, T-клетки центральной памяти представляют собой CD8+, CD45RO+, и CD62L+ T-клетки. В некоторых вариантах осуществления, эффекторные T-клетки являются отрицательными по CCR7, CD28, CD62L и CD127, и положительными по гранзиму B и перфорину. В некоторых вариантах осуществления, CD4+ T-клетки далее сортируют на субпопуляции. Например, CD4+ T-клетки-помощники можно сортировать на наивные клетки, клетки центральной памяти и эффекторные клетки посредством идентификации популяций клеток, имеющих антигены клеточной поверхности.
[207] Подходящую последовательность для использования по изобретению можно обнаружить в GenBank под no. депозита HM852952.1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/305690546). Кроме того, способы получения и/или промышленного получения T-клеток, экспрессирующих химерные рецепторы антигенов, описаны, например, в Публикации PCT No. WO2015120096, полное содержание которой приведено в настоящем описании в качестве ссылки. В некоторых вариантах осуществления, иммуноциты, например, T-клетки, генетически модифицируют после выделения с использованием известных способов, или иммуноциты подвергают активации и размножению (или дифференцировке, в случае предшественников) in vitro до генетической модификации. В другом варианте осуществления, иммуноциты, например, T-клетки, генетически модифицируют с использованием химерных рецепторов антигенов, описанных в настоящем описании (например, трансдуцируют с использованием вирусного вектора, содержащего одну или несколько нуклеотидных последовательностей, кодирующих CAR), и затем активируют и/или размножают in vitro. Дополнительные способы активации и размножения T-клеток известны в данной области и описаны, например, в Патентах США No. 6905874; 6867041; и 6797514; и Публикации PCT No. WO 2012/079000, полное содержание которых приведено в настоящем описании в качестве ссылки. Как правило, такие способы включают приведение PBMC или выделенных T-клеток в контакт со стимулирующим средством и костимулирующим средством, такими как антитела против CD3 и против CD28, как правило, связанными с бусиной или другой поверхностью, в среде для культивирования с соответствующими цитокинами, такими как IL-2. Антитела против CD3 и против CD28, связанные с одной и той же бусиной, служат в качестве «суррогатной» антигенпредставляющей клетки (APC). Одним примером является система Dynabeads®, система активатора/стимулятора CD3/CD28 для физиологической активации T-клеток человека. В других вариантах осуществления, T-клетки подвергают активации и стимуляции пролиферации с использованием фидерных клеток и подходящих антител и цитокинов, с использованием таких способов, как описанные в Патентах США No. 6040177 и 5827642 и Публикации PCT No. WO 2012/129514, полное содержание которых приведено в настоящем описании в качестве ссылки.
[208] В некоторых вариантах осуществления, T-клетки получают от субъекта-донора. В некоторых вариантах осуществления, субъект-донор представляет собой пациента-человека, пораженного злокачественной опухолью или опухолью. В некоторых вариантах осуществления, субъект-донор представляет собой пациента-человека, не пораженного злокачественной опухолью или опухолью.
[209] В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, солюбилизатор, эмульгатор, консервант и/или адъювант. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит наполнитель.
[210] В некоторых вариантах осуществления, композицию выбирают для парентеральной доставки, для ингаляции или для доставки через пищеварительный тракт, например, перорально. Получение таких фармацевтически приемлемых композиций находится в компетенции специалиста в данной области. В некоторых вариантах осуществления, буферы используют для поддержания композиции при физиологическом pH или при немного более низком pH, как правило, в диапазоне pH от приблизительно 5 до приблизительно 8. В некоторых вариантах осуществления, когда предусмотрено парентеральное введение, композиция находится в форме апирогенного, парентерально приемлемого водного раствора, содержащего композицию, описанную в настоящем описании, с дополнительными лекарственными средствами или без них, в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах осуществления, носитель для парентеральной инъекции представляет собой стерильную дистиллированную воду, в которой композицию, описанную в настоящем описании, с по меньшей мере одним дополнительным лекарственным средством или без них, составляют в форме стерильного, изотонического раствора, соответствующим образом консервированного. В некоторых вариантах осуществления, получение препарата включает составление желательной молекулы с полимерными соединениями (такими как полимолочная кислота или полигликолевая кислота), бусинами или липосомами, обеспечивающими контролируемое или замедленное высвобождение продукта, который затем подлежит доставке посредством инъекции-депо. В некоторых вариантах осуществления, имплантируемые устройства для доставки лекарственных средств используют для введения желательной молекулы.
[211] В некоторых вариантах осуществления, способы лечения злокачественной опухоли у нуждающегося в этом субъекта включают T-клеточную терапию. В некоторых вариантах осуществления, T-клеточная терапия, описанная в настоящем описании, представляет собой терапию модифицированными аутологичными клетками (eACT™). В соответствии с этим вариантом осуществления, способ может включать сбор клеток крови от пациента. Выделенные клетки крови (например, T-клетки) можно затем модифицировать для экспрессии CAR или TCR, описанных в настоящем описании. В конкретном варианте осуществления, T-клетки с CAR или T-клетки с TCR вводят пациенту. В некоторых вариантах осуществления, T-клетки с CAR или T-клетки с TCR лечат опухоль или злокачественную опухоль у пациента. В некоторых вариантах осуществления T-клетки с CAR или T-клетки с TCR уменьшают размер опухоли или злокачественной опухоли.
[212] В некоторых вариантах осуществления, донорские T-клетки для использования в T-клеточной терапии получают от пациента (например, для аутологичной T-клеточной терапии). В других вариантах осуществления, донорские T-клетки для использования в T-клеточной терапии получают от субъекта, не являющегося пациентом. T-клетки можно вводить в терапевтически эффективном количестве. Например, терапевтически эффективное количество T-клеток может составлять по меньшей мере приблизительно 104 клеток, по меньшей мере приблизительно 105 клеток, по меньшей мере приблизительно 106 клеток, по меньшей мере приблизительно 107 клеток, по меньшей мере приблизительно 108 клеток, по меньшей мере приблизительно 109 или по меньшей мере приблизительно 1010. В другом варианте осуществления, терапевтически эффективное количество T-клеток составляет приблизительно 104 клеток, приблизительно 105 клеток, приблизительно 106 клеток, приблизительно 107 клеток или приблизительно 108 клеток. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество T-клеток с CAR составляет приблизительно 2 × 106 клеток/кг, приблизительно 3 × 106 клеток/кг, приблизительно 4 × 106 клеток/кг, приблизительно 5 × 106 клеток/кг, приблизительно 6 × 106 клеток/кг, приблизительно 7 × 106 клеток/кг, приблизительно 8 × 106 клеток/кг, приблизительно 9 × 106 клеток/кг, приблизительно 1 × 107 клеток/кг, приблизительно 2 × 107 клеток/кг, приблизительно 3 × 107 клеток/кг, приблизительно 4 × 107 клеток/кг, приблизительно 5 × 107 клеток/кг, приблизительно 6 × 107 клеток/кг, приблизительно 7 × 107 клеток/кг, приблизительно 8 × 107 клеток/кг или приблизительно 9 × 107 клеток/кг. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество положительных по CAR жизнеспособных T-клеток составляет между приблизительно 1 × 106 и приблизительно 2 × 106 положительных по CAR жизнеспособных T-клеток на кг массы тела, вплоть до максимальной дозы приблизительно 1×108 положительных по CAR жизнеспособных T-клеток.
Способы лечения
[213] Способы, описанные в настоящем описании, можно использовать для лечения злокачественной опухоли у субъекта, уменьшения размера опухоли, уничтожения клеток опухоли, предотвращения пролиферации клеток опухоли, предотвращения роста опухоли, выведения опухоли из организма пациента, предотвращения рецидива опухоли, предотвращения метастазирования опухоли, индукции ремиссии у пациента или любой их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, способы индуцируют полный ответ. В других вариантах осуществления, способы индуцируют частичный ответ.
[214] Настоящее изобретение также относится к иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) для использования в описанных способах лечения; а также к использованию иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) в изготовлении лекарственного средства для использования в описанных способах лечения.
[215] Злокачественные опухоли, которые можно лечить, включают опухоли, которые являются не васкуляризированными, еще не в основном васкуляризированными или васкуляризированными. Злокачественная опухоль может также включать солидные или несолидные опухоли. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль состоит из белых кровяных клеток. В других вариантах осуществления, злокачественная опухоль состоит из плазматических клеток. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой лейкоз, лимфому или миелому. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL) взрослых и/или детей (включая не T-клеточный ALL), связанную со СПИД лимфому, положительную по ALK крупноклеточную B-клеточную лимфому, острый лифмоидный лейкоз (ALL), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH)), B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, B-клеточный острый лифмоидный лейкоз («BALL»), неоплазию бластных плазмоцитоидных дендритных клеток, лимфому Беркитта, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический миелоидный лейкоз (CML), хронический или острый гранулематоз, хронический или острый лейкоз, классическую лимфому Ходжкина, невосприимчивую диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, фолликулярную лимфому (FL), волосатоклеточный лейкоз, гемофагоцитарный синдром (синдром активации макрофагов (MAS), болезнь Ходжкина, внутрисосудистую крупноклеточную B-клеточную лимфому, крупноклеточную гранулему, крупноклеточную B-клеточную лимфому, возникающую при ассоциированной с HHV8 многоочаговой болезни Кастлмана, лимфогранулематоз, лимфоплазматическую лимфому, нарушение адгезии лейкоцитов, злокачественные лимфопролиферативные состояния, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), лимфому из клеток маргинальной зоны (MZL), моноклональную гаммапатию неустановленной этиологии (MGUS), множественную миелому, миелодисплазию и миелодиспластический синдром (MDS), миелоидные заболевания, включая, но без ограничения, острый миелоидный лейкоз (AML), узловую B-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны (NMZL), нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием, неходжскинскую лимфому (NHL), нарушения пролиферации плазматических клеток (например, бессимптомную миелому (вялотекущую множественную миелому или невыраженную миелому), плазмобластную лимфому, неоплазию плазмацитоидных дендритных клеток, плазмацитомы (например, дискразию плазматических клеток; солитарную миелому; солитарную плазмацитому; экстрамедуллярную плазмацитому; и множественную плазмацитому), синдром POEMS (синдром Кроу-Фукаса; болезнь Такатсуки; синдром PEP), первичную лимфому центральной нервной системы, первичную выпотную лимфому, первичную медиастинальную крупноклеточную B-клеточную лимфому (PMBCL), мелкоклеточную или крупноклеточную фолликулярную лимфому, лимфому маргинальной зоны селезенки (SMZL), системный амилоидный амилоидоз легкой цепи, T-клеточный острый лифмоидный лейкоз («TALL»), T-клеточную лимфому, трансформированную фолликулярную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема или их комбинацию.
[216] В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), связанную со СПИД лимфому, положительную по ALK крупноклеточную B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, хронический лимфоцитарный лейкоз, CLL), классическую лимфому Ходжкина, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), первичную медиастинальную крупноклеточную B-клеточную лимфому (PMBCL), Фолликулярную лимфому, внутрисосудистую крупноклеточную B-клеточную лимфому, крупноклеточную B-клеточную лимфому, возникающую при ассоциированной с HHV8 многоочаговой болезни Кастлмана, лимфогранулематоз, лимфоплазматическую лимфому, лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), B-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны (MZL), лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), узловую B-клеточную лимфому из клеток маргинальной зоны (NMZL), нодулярную лимфому Ходжкина с лимфоидным преобладанием, неходжскинскую лимфому, плазмобластную лимфому, первичную лимфому центральной нервной системы, первичную выпотную лимфому, лимфому маргинальной зоны селезенки (SMZL) и макроглобулинемию Вальденстрема, рецидивирующую или невосприимчивую крупноклеточную B-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), неуточненную, B-клеточную лимфому на поздних стадиях и DLBCL, развивающуюся из фолликулярной лимфомы.
[217] В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой миелому. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой лейкоз. В некоторых вариантах осуществления, злокачественная опухоль представляет собой острый миелоидный лейкоз.
[218] Связывающие молекулы и фармацевтические композиции, представленные по настоящему изобретению, можно использовать для терапевтических, диагностических или других целей, таких как усиление иммунного ответа, лечение злокачественной опухоли, усиление эффективности комбинированной терапии, усиление эффективности вакцины или лечение аутоиммунных заболеваний. В некоторых аспектах, настоящее описание относится к способу лечения нарушения у млекопитающего, включающему введение нуждающемуся в лечении человеку терапевтически эффективного количества нацеленных на CD19 генетически модифицированных T-клеток для иммунотерапии и агониста 4-1BB.
[219] В некоторых вариантах осуществления, нарушение представляет собой злокачественную опухоль. Множество злокачественных опухолей, в которые вовлечен 4-1BB, независимо от того, злокачественные они или доброкачественные и первичные они или вторичные, можно лечить или предотвращать с использованием способа, представленного в настоящем описании. Примеры таких злокачественных опухолей включают злокачественные опухоли легкого, такие как бронхогенная карцинома (например, плоскоклеточная карцинома, мелкоклеточная карцинома, крупноклеточная карцинома, и аденокарцинома), альвеолярноклеточная карцинома, аденома бронха, хондроматозная гамартома (незлокачественная) и саркома (злокачественная); злокачественные опухоли сердца, такие как миксома, фибромы и рабдомиомы; злокачественные опухоли кости, такие как остеохондромы, хондромы, хондробластомы, хондромиксоидные фибромы, остеоидные остеомы, гигантоклеточные опухоли, хондросаркома, множественная миелома, остеосаркома, фибросаркомы, злокачественная фиброзные гистиоцитомы, опухоль Юинга (саркома Юинга) и ретикулоклеточная саркома; злокачественную опухоль мозга, такую как глиомы (например, мультиформная глиобластома), анапластические астроцитомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, медуллобластомы, хордома, шванномы, эпендимомы, менингиомы, аденома гипофиза, пинеалома, остеомы, гемангиобластомы, краниофарингиомы, хордомы, герминомы, тератомы, дермоидные кисты и ангиомы; злокачественные опухоли пищеварительной системы, такие как лейомиома, эпидермоидная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, аденокарциномы желудка, липомы кишечника, нейрофибромы кишечника, фибромы кишечника, полипы толстого кишечника и колоректальные злокачественные опухоли; злокачественные опухоли печени, такие как печеночноклеточные аденомы, гемангиома, печеночноклеточная карцинома, фиброламеллярная карцинома, холангиокарцинома, гепатобластома и ангиосаркома; злокачественные опухоли почки, такие как аденокарцинома почки, почечноклеточный рак, гипернефрома и переходноклеточная карцинома почечной лоханки; злокачественные опухоли мочевого пузыря; гематологические злокачественные опухоли, такие как острый лимфоцитарный (лимфобластный) лейкоз, острый миелоидный (миелоцитарный, миелогенный, миелобластный, миеломоноцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз (например, синдром Сезари и волосатоклеточный лейкоз), хронический миелоцитарный (миелоидный, миелогенный, гранулоцитарный) лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжскинская лимфома, B-клеточная лимфома, фунгоидный микоз и миелопролиферативные нарушения (включая такие миелопролиферативные нарушения, как истинная полицитемия, миелофиброз, тромбоцитемия и хронический миелоцитарный лейкоз); злокачественные опухоли кожи, такие как базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, меланома, саркома Капоши и болезнь Педжета; злокачественные опухоли головы и шеи; офтальмологические злокачественные опухоли, такие как ретинобластома и внутриглазная меланокарцинома; злокачественные опухоли мужской репродуктивной системы, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, рак предстательной железы и рак яичка (например, семинома, тератома, эмбриональная карцинома и хориокарцинома); рак молочной железы; злокачественные опухоли женской репродуктивной системы, такие как рак тела матки (карцинома эндометрия), рак шейки матки (цервикальная карцинома), злокачественная опухоль яичника (карцинома яичника), карцинома вульвы, карцинома влагалища, злокачественная опухоль фаллопиевых труб и пузырный занос; рак щитовидной железы (включая папиллярный, фолликулярный, анапластический или медуллярный рак); феохромоцитомы (надпочечника); незлокачественный рост паращитовидных желез; злокачественные опухоли поджелудочной железы; и гематологические злокачественные опухоли, такие как лейкозы, миеломы, неходжскинские лимфомы и лимфома Ходжкина.
[220] В некоторых вариантах осуществления, способы дополнительно включают введение одного или нескольких химиотерапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство или средства представляют собой избранное противолимфоцитарное химиотерапевтическое средство (для предварительной подготовки). Преимущественные режимы подготовительного лечения указаны например, в Патенте США No. 9855298, вместе с коррелирующими преимущественными биомаркерами, описанными в Патентной заявке PCT PCT/US2016/034885, полное содержание которой приведено в настоящем описании в качестве ссылки. В ней описаны, например, способы предварительной подготовки нуждающегося в этом пациента для T-клеточной терапии, включающие введение пациенту указанных преимущественных доз циклофосфамида (ЦИТОКСАНАTM) (между приблизительно 200 мг/м2/сутки и приблизительно 2000 мг/м2/сутки) и указанных доз флударабина (ФЛУДАРАTM) (между приблизительно 20 мг/м2/сутки и приблизительно 900 мг/м2/сутки). Один такой предпочтительный режим дозирования включает лечение пациента, включающее введение пациенту ежесуточно приблизительно 500-600 мг/м2/сутки циклофосфамида и приблизительно 30 мг/м2/сутки флударабина в течение трех суток до введения терапевтически эффективного количества модифицированных T-клеток пациенту. Предпочтительные дозы клеток включают, но без ограничения, от 1×106 до приблизительно 5×106 модифицированных CART-клеток/кг.
[221] В некоторых вариантах осуществления, каждое из антигенсвязывающей молекулы (такой как агонист 4-1BB (CD137)), трансдуцированных (или иным образом модифицированных) клеток (например, с CAR) и химиотерапевтического средства вводят в количестве, эффективном для лечения заболевания или состояния у субъекта.
[222] В некоторых вариантах осуществления, композиции, содержащие экспрессирующие CAR иммуноэффекторные клетки, описанные в настоящем описании, можно вводить в сочетании с любым количеством химиотерапевтических средств. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин ресум; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлолрнафазин, хлорофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид мехлорэтаминоксида, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднемустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, сактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, 5-FU; андрогены, такие как калюстерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, подавляющие функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновую кислоту; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элформитин; ацетат эллиптиния; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK®; разоксан; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2, 2',2''-трихлортриэтиламин; уретан; виндезин; декарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-C»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, паклитаксел (ТАКСОЛTM, Bristol-Myers Squibb) и доксетаксел (ТАКСОТЕР®, Rhone-Poulenc Rorer); хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митомицин C; митоксантрон; винкристин; винорелбин; навелбин; новантрон; тенипозид; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS2000; дифторметилорнитин (DMFO); производные ретиноевой кислоты, такие как таргретинTM (бексаротен), панретинTM, (алитретиноин); ОНТАКTM (денилейкин дифтитокс); эсперамицины; капецитабин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеуказанных. В некоторых вариантах осуществления, композиции, содержащие экспрессирующие CAR и/или TCR иммуноэффекторные клетки, описанные в настоящем описании, можно вводить в сочетании с антигормональным средством, которое действует для регуляции или ингибирования действия гормонов на опухоли, таким как антиэстрогены, включая, например, тамоксифен, ралоксифен, ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (фарестон); и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеуказанных. Комбинации химиотерапевтических средств также вводят, когда это целесообразно, включая, но без ограничения, CHOP, т.е., циклофосфамид (цитоксан®), доксорубицин (гидроксидоксорубицин), винкристин (онковин®) и преднизон.
[223] В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят одновременно, последовательно в любом порядке или отдельно с проведением иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и/или агонистом 4-1BB. В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят одновременно или в пределах одной недели после проведения иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и/или агонистом 4-1BB. В других вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят от приблизительно 1 до приблизительно 4 недель или от приблизительно 1 недели до приблизительно 1 месяца, от приблизительно 1 недели до приблизительно 2 месяцев, от приблизительно 1 недели до приблизительно 3 месяцев, от приблизительно 1 недели до приблизительно 6 месяцев, от приблизительно 1 недели до приблизительно 9 месяцев или от приблизительно 1 недели до приблизительно 12 месяцев после проведения иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и/или агонистом 4-1BB. В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят по меньшей мере за 1 месяц до проведения иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и/или агонистом 4-1BB. В некоторых вариантах осуществления, способы дополнительно включают введение двух или более химиотерапевтических средств.
[224] Множество дополнительных лекарственных средств можно использовать в сочетании с композициями, описанными в настоящем описании. Например, потенциально полезные дополнительные лекарственные средства включают ингибиторы PD-1, такие как ниволумаб (опдиво®), пембролизумаб (кейтруда®), пембролизумаб, пидилизумаб (CureTech) и атезолизумаб (Roche).
[225] Дополнительные лекарственные средства, пригодные для использования в комбинации с композициями и способами, описанными в настоящем описании, включают, но без ограничения, ибрутиниб (ИМБРУВИКА®), офатумумаб (АРЗЕРРА®), ритуксимаб (РИТУКСАН®), бевацизумаб (АВАСТИН®), трастузумаб (ГЕРЦЕПТИН®), трастузумаб эмтанзин (КАДСИЛА®), иматиниб (ГЛИВЕК®), цетуксимаб (ЭРБИТУКС®), панитумумаб (ВЕКТИБИКС®), катумаксомаб, ибритумомаб, офатумумаб, тозитумомаб, брентуксимаб, алемтузумаб, гемтузумаб, эрлотиниб, гефитиниб, вандетаниб, афатиниб, лапатиниб, нератиниб, акситиниб, маситиниб, пазопаниб, сунитиниб, сорафениб, тоцераниб, лестауртиниб, акситиниб, цедираниб, ленватиниб, нинтеданиб, пазопаниб, регорафениб, семаксаниб, сорафениб, сунитиниб, тивозаниб, тоцераниб, вандетаниб, энтректиниб, кабозантиниб, иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, понатиниб, радотиниб, бозутиниб, лестауртиниб, руксолитиниб, пакритиниб, кобиметиниб, селуметиниб, траметиниб, биниметиниб, алектиниб, церитиниб, кризотиниб, афлиберцепт, адипотид, денилейкин дифтитокс, ингибиторы mTOR, такие как эверолимус и темсиролимус, ингибиторы hedgehog, такие как сонидегиб и висмодегиб, ингибиторы CDK, такие как ингибитор CDK (палбоциклиб).
[226] В некоторых вариантах осуществления, композицию, содержащую иммуноциты с CAR, вводят с противовоспалительным средством. Противовоспалительные средства или лекарственные средства могут включать, но без ограничения, стероиды и глюкокортикоиды (включая бетаметазон, будезонид, дексаметазон, гидроацетат кортизона, гидрокортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDS), включая аспирин, ибупрофен, напроксен, метотрексат, сульфасалазин, лефлуномид, лекарственные средства против TNF, циклофосфамид и микофенолят. Иллюстративные NSAID включают ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, ингибиторы Cox-2 и сиалилаты. Иллюстративные анальгетики включают ацетаминофен, оксикодон, гидрохлорид трамадола пропорксифена. Иллюстративные глюкокортикоиды включают кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон или преднизон. Иллюстративные модификаторы биологических ответов включают молекулы, нацеленные против поверхностных маркеров клеток (например, CD4, CD5 и т.д.), ингибиторы цитокинов, такие как антагонисты TNF, (например, этанерцепт (ЭНБРЕЛ®), адалимумаб (ХУМИРА®) и инфликсимаб (РЕМИКЕЙД®), ингибиторы хемокинов и ингибиторы молекул адгезии. Модификаторы биологических ответов включают моноклональные антитела, так же как рекомбинантные формы молекул. Иллюстративные DMARD включают азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, пеницилламин, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлороквин, золото (пероральное (ауранофин) и внутримышечное) и миноциклин.
[227] В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем описании, вводят в сочетании с цитокином. Примерами цитокинов являются лимфокины, монокины и традиционные полипептидные гормоны. В цитокины включены гормоны роста, такие как человеческий гормон роста, человеческий N-метионил-гормон роста и бычий гормон роста; паратиреоидный гормон; тироксин; инсулин; проинсулин; релаксин; прорелаксин; гликопротеиновые гормоны, такие как фолликулостимулирующий гормон (FSH), тиреостимулирующий гормон (TSH) и лютеинизирующий гормон (LH); фактор роста гепатоцитов (HGF); фактор роста фибробластов (FGF); пролактин; плацентарный лактоген; Мюллерова ингибирующая субстанция; пептид мыши, связанный с гонадотропином; ингибин; активин; фактор роста эндотелия сосудов; интегрин; тромбопоэтин (TPO); факторы роста нервов (NGF), такие как NGF-бета; фактор роста тромбоцитов; трансформирующие факторы роста (TGF), такие как TGF-альфа и TGF-бета; инсулиноподобный фактор роста-I и -II; эритропоэтин (EPO, эпоген®, прокрит®); остеоиндуктивные факторы; интерфероны, такие как интерферон-альфа, бета и гамма; колониестимулирующие факторы (CSF), такие как макрофагальный CSF (M-CSF); гранулоцитарно-макрофагальный CSF (GM-CSF); и гранулоцитарный CSF (G-CSF); интерлейкины (IL), такие как IL-1, IL-1-альфа, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; IL-15, фактор некроза опухоли, такой как TNF-альфа или TNF-бета; и другие полипептидные факторы, включая LIF и лиганд kit (KL). в рамках изобретения, термин цитокин включает белки из природных источников или из рекомбинантной культуры клеток и биологически активные эквиваленты природной последовательности цитокинов.
Введение аксикабтаген цилолейкел и утомилумаба
Фармакодинамика
и фармакокинетика после инфузии Axi-cel™
[228] YESCARTA™ (аксикабтаген цилолейкел; Axi-cel™; KTE-C19) представляет собой терапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками с химерным рецептором антигена (CAR), одобренную Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или невосприимчивой (r/r) крупноклеточной B-клеточной лимфомой после двух или более линий системной терапии. Одобренные показания включают диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), неуточненную, первичную медиастинальную крупноклеточную B-клеточную лимфому (PMBCL), B-клеточную лимфому на поздних стадиях и DLBCL, развивающуюся из фолликулярной лимфомы.
[229] В опорном клиническом исследовании ZUMA-1 Axi-cel™ для лечения r/r крупноклеточной B-клеточной лимфомы выявляли ключевые фармакокинетические (PK) и фармакодинамические (PD) взаимосвязи, описывающие взаимосвязь между размножением T-клеток с CAR против CD19 (PK) и уровнями в сыворотке цитокинов (PD) во взаимосвязи с клиническим исходом (Locke et al. CT019 - Primary results from ZUMA-1: a pivotal trial of axicabtagene ciloleucel (axicel; KTE-C19) in patients with refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA):AACR; 2017. Abstract 4292). На Фигуре 2 показана взаимосвязь между уровнями CAR против CD19 в крови в течение первых 28 суток после инфузии (AUC0-28) и объективным ответом (CR или PR), и развитием неврологической токсичности степени ≥3 или синдромом высвобождения цитокинов (CRS). Размножение T-клеток с CAR было ассоциировано с объективным ответом и неврологической токсичностью степени ≥3, но не CRS степени ≥3.
[230] На фигуре 3 показана индукция посредством противолимфоцитарной химиотерапии и T-клеток с CAR против CD19 ключевых иммунных программ в течение первых 28 суток после инфузии. Уровни различных биомаркеров достигали пика в течение 7 суток после лечения Axi-cel™. Показанные аналиты оценивали у ≥ 50% пациентов с ≥ 2- кратной индукцией выше исходного значения в панели из 44 измеренных. Аналиты в сыворотке измеряли с использованием MSD®, Luminex® и ELISA Quantikine™.
[231] На фигуре 4 показаны биомаркеры, ассоциированные как с CRS степени ≥3, так и с неврологической токсичностью степени ≥3. Показана ассоциация между пиковыми уровнями аналитов в сыворотке и ассоциация с неврологической токсичностью или CRS степени ≥3. Пиковые уровни после инфузии Axi-cel™ использовали для сравнения. Для T-клеток с CAR против CD19 показана широкая полифункциональность в совместной культуре (фигура 5). Оценивали совместную регуляцию маркеров активации для T-клеток, отобранных по CD8+ клеткам, среди всех оцениваемых продуктов. Для CD4+ T-клеток показан сходный паттерн (данные не представлены). См. Perez et al, ASH 2015, «Pharmacodynamic Profile and Clinical Response in Patients with B-Cell Malignancies of Anti-CD19 CAR T Cell Therapy» (также как Abstract No. 2042).
Дозирование и введение аксикабтаген цилолейкел
[232] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками, предписанную для лечения взрослых пациентов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой, проводят после двух или более линий системной терапии. В некоторых вариантах осуществления, пакет для инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками содержит суспензию положительных по химерному рецептору антигена (CAR) T-клеток в приблизительно 68 мл. Целевая доза может составлять между приблизительно 1 × 106 и приблизительно 2 × 106 положительных по CAR жизнеспособных T-клеток на кг массы тела, с максимумом 2 × 108 положительных по CAR жизнеспособных T-клеток. В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками представляет собой Axi-cel™ (YESCARTA™, аксикабтаген цилолейкел).
[233] В некоторых вариантах осуществления, иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками предназначена для аутологичного использования. Идентичность пациента должна совпадать с идентификаторами пациента на кассете и пакете для инфузии для иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками. Если информация на специфической для пациента этикетке не совпадает с намеченным пациентом, иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками невозможно проводить.
[234] В некоторых вариантах осуществления, доступность иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками должна быть подтверждена до начала противолимфоцитарного режима.
[235] В некоторых вариантах осуществления, пациента подвергают подготовительному лечению до инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками, с использованием проведения противолимфоцитарной химиотерапии. В некоторых вариантах осуществления, режим противолимфоцитарной химиотерапии из циклофосфамида приблизительно 500 мг/м2 IV и флударабина приблизительно 30 мг/м2 IV проводят на пятые, четвертые и третьи сутки до инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками.
[236] В некоторых вариантах осуществления, пациента подвергают медикаментозной подготовке до инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками посредством введения ацетаминофена при приблизительно 650 мг перорально и дифенгидрамина при приблизительно 12,5 мг внутривенно или перорально приблизительно за 1 час до инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками.
[237] В некоторых вариантах осуществления, профилактическое использование системных стероидов исключают, поскольку оно может создавать помехи для активности иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками.
Подготовка инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками
[238] Расписание размораживания и инфузии нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток для иммунотерапии координируют. В некоторых вариантах осуществления, время инфузии подтверждают заранее, и время начала размораживания нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток для иммунотерапии корректируют таким образом, чтобы они были доступны для инфузии, когда пациент будет готов.
[239] В некоторых вариантах осуществления, идентичность пациента подтверждают до размораживания нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток для иммунотерапии. До подготовки иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками, устанавливают совпадение идентичности пациента с идентификаторами пациента на кассете для иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками. В некоторых вариантах осуществления, пакет с продуктом нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток для иммунотерапии не извлекают из кассеты, если информация на специфической для пациента этикетке не совпадает с намеченным пациентом.
[240] В некоторых вариантах осуществления, после подтверждения идентификации пациента, пакет с продуктом нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток для иммунотерапии извлекают из кассеты, и подтверждают совпадение информации о пациенте на этикетке кассеты с этикеткой пакета.
[241] В некоторых вариантах осуществления, способ включает проверку пакета с продуктом на любые нарушения целостности контейнера, такие как разрывы или трещины, перед размораживанием. В некоторых вариантах осуществления, пакет для инфузии помещают внутрь второго стерильного пакета по местным требованиям.
[242] В некоторых вариантах осуществления, способ включает размораживание нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток для иммунотерапии при приблизительно 37°C с использованием либо водяной бани, либо способа сухого размораживания, до исчезновения видимого льда в пакете для инфузии. В некоторых вариантах осуществления, способ включает перемешивание или встряхивание содержимого пакета для диспергирования сгустков клеточного материала. В некоторых вариантах осуществления, содержимое пакета осторожно перемешивают или встряхивают. В некоторых вариантах осуществления, способ включает проверку пакета на присутствие оставшихся видимых сгустков клеток и продолжение перемешивания или встряхивания. Небольшие сгустки клеточного материала следует диспергировать с использованием осторожного перемешивания вручную. В некоторых вариантах осуществления, способ не включает промывку, осаждение центрифугированием и/или повторное суспендирование нацеленных на CD19 генетически модифицированных аутологичных T-клеток для иммунотерапии в новых средах до инфузии.
[243] В некоторых вариантах осуществления, после размораживания, нацеленные на CD19 генетически модифицированные аутологичные T-клетки для иммунотерапии можно хранить при комнатной температуре (20°C - 25°C) в течение вплоть до 3 часов.
Введение
[244] В некоторых вариантах осуществления, описанные в настоящее время способы проведения иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками включают одно или несколько из следующего, в качестве стадий или в качестве факторов, которые необходимо учитывать:
Убедиться, что тоцилизумаб и реанимационное оборудование являются доступными до инфузии и в ходе периода восстановления.
НЕ использовать фильтр для уменьшения количества лейкоцитов.
Центральный венозный доступ рекомендован для инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками.
Подтвердить, что идентичность пациента совпадает с идентификаторами пациента на пакете продукта для иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками.
Закачать в трубки нормальный солевой раствор до инфузии.
Вводить посредством инфузии все содержимое пакета для иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками в течение 30 минут либо под действием силы тяжести, либо с использованием перистальтического насоса. Нацеленные на CD19 генетически модифицированные аутологичные T-клетки для иммунотерапии являются стабильными при комнатной температуре в течение вплоть до 3 часов после размораживания.
Осторожно встряхивать пакет с продуктом во время инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками для предотвращения образования сгустков клеток.
После инфузии полного содержимого пакета с продуктом, промыть трубки нормальным солевым раствором с такой же скоростью инфузии, чтобы обеспечить доставку всего продукта.
Иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками включает клетки крови человека, генетически модифицированные некомпетентным по репликации ретровирусным вектором. Следовать универсальным мерам предосторожности и местным руководствам по биологической безопасности при манипуляции и утилизации, чтобы избегать потенциального переноса инфекционных заболеваний.
Мониторирование
[245] В некоторых вариантах осуществления, проведение иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными аутологичными T-клетками проводят в сертифицированном медицинском учреждении. В некоторых вариантах осуществления, способы, описанные в настоящем описании, включают мониторирование пациентов по меньшей мере ежесуточно в течение 7 суток в сертифицированном медицинском учреждении после инфузии по признакам и симптомам CRS и неврологической токсичности. В некоторых вариантах осуществления, пациентов инструктируют находиться поблизости от сертифицированного медицинского учреждения в течение по меньшей мере 4 недель после инфузии.
Управление течением серьезных неблагоприятных реакций
[246] В некоторых вариантах осуществления, способ включает управление течением неблагоприятных реакций. В некоторых вариантах осуществления, неблагоприятная реакция выбрана из группы, состоящей из синдрома высвобождения цитокинов (CRS), неврологической токсичности, реакции гиперчувствительности, серьезной инфекции, цитопении и гипогаммаглобулинемии.
[247] В некоторых вариантах осуществления, признаки и симптомы неблагоприятных реакций выбраны из группы, состоящей из лихорадки, гипотензии, тахикардии, гипоксии и озноба, включают сердечные аритмии (включая фибрилляцию предсердий и желудочковую тахикардию), остановку сердца, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, синдром повышенной проницаемости капилляров, гипотензию, гипоксию, токсичность для органа, синдром гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза/активации макрофагов (HLH/MAS), судороги, энцефалопатию, головную боль, дрожь, головокружение, афазию, делирий, бессонницу, тревожность, анафилаксию, фебрильную нейтропению, тромбоцитопению, нейтропению и анемию.
Агонисты белкового рецептора 4-1BB (CD-137)
[248] Белковый рецептор 4-1BB (CD-137) обнаружен на определенных T-клетках (в первую очередь на CD8+, но также на CD4+ T-клетках памяти) и клетках естественных киллерах (NK). (Fisher, T.S., Kamperschroer, C., Oliphant, T. et al. Cancer Immunol Immunother (2012) 61: 1721. https://doi.org/10.1007/s00262-012-1237-1; Westwood JA, Potdevin Hunnam TCU, Pegram HJ, Hicks RJ, Darcy PK, Kershaw MH (2014) Routes of Delivery for CpG and Anti-CD137 for the Treatment of Orthotopic Kidney Tumors in Mice. PLoS ONE 9(5): e95847. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0095847). 4-1BB может быть также обозначен как TNFRSF9; суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 9; ILA; 4-1BB; CD137; CDw137; член 9 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли; антиген CD137. Связывающие 4-1BB молекулы, включая утомилумаб, дополнительно описаны в Патенте США No. 8337850, полное содержание которого, таким образом, приведено в качестве ссылки.
[249] Утомилумаб представляет собой непатентованное наименование PF-05082566, исследовательского средства для иммунотерапии и полностью человеческого моноклонального антитела (mAb) IgG2. Как показано на фигуре 12, когда утомилумаб (PF-05082566) связывается с 4-1BB, наблюдают, что он стимулирует и увеличивает количество иммуноцитов. Комбинация утомилумаба (PF-05082566) с ингибитором контрольной точки, таким как антитело против PD-1/против PD-L1, или другими иммунотерапевтическими средствами может усиливать иммунный ответ. (Gopal A, Barlett N, Levy R, et al. A Phase I study of PF-05082566 (anti-4-1BB)+rituximab in patients with CD20+ NHL. J Clin Oncol 33, 2015 DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.3004; Tolcher MD, Anthony W. Phase 1b trial investigating utomilumab (a 4-1BB agonist) in combination with a checkpoint inhibitor. Устная презентация на 52nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2016 (ASCO). http://meetinglibrary.asco.org/content/125783?media=sl. Доступ открыт 27 февраля 2017 г.; A Study of PF-05082566 as a Single Agent and in Combination with Rituximab. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01307267?term=PF-05082566&rank=3. Доступ открыт 27 февраля 2017 г.)
[250] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие три CDR из аминокислотной последовательности области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и три CDR из аминокислотной последовательности области VL, указанной в SEQ ID NO: 3.
[251] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие: (a) H-CDR1, как указано в SEQ ID NO:5; (b) H-CDR2, как указано в SEQ ID NO:6; (c) H-CDR3, как указано в SEQ ID NO:7; (d) L-CDR1, как указано в SEQ ID NO:8; (e) L-CDR2, как указано в SEQ ID NO:9; и (f) L-CDR3, как указано в SEQ ID NO:10.
[252] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO:1. В некоторых вариантах осуществления, антитело или антигенсвязывающая часть содержит аминокислотную последовательность области VL, как указано в SEQ ID NO:3.
[253] В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO:1, и аминокислотную последовательность области VL, как указано в SEQ ID NO:3.
[254] В некоторых вариантах осуществления, выделенное агонистическое антитело против 4-1BB представляет собой IgG2. В некоторых вариантах осуществления, агонист 4-1BB представляет собой полностью человеческое антитело.
[255] В некоторых аспектах, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающую часть, описанные в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель.
[256] В некоторых вариантах осуществления, выделенное агонистическое антитело против 4-1BB содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO:2, и аминокислотную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO:4, при условии, что C-концевой остаток лизина из SEQ ID NO:2, необязательно, отсутствует.
Дозирование и введение утомилумаба
[257] Термин «терапевтически эффективное количество» или «терапевтически эффективная доза» связывающей молекулы относится к количеству, которое является эффективным для намеченной терапевтической цели. Например, при лечении злокачественной опухоли, примеры желательных или благоприятных эффектов включают ингибирование дополнительного роста или распространения клеток злокачественной опухоли, гибель клеток злокачественной опухоли, ингибирование повторного возникновения злокачественной опухоли, уменьшение боли, ассоциированной с злокачественной опухолью, или улучшение выживаемости млекопитающего. Терапевтически эффективное количество антитела против 4-1BB обычно лежит в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 500 мг/кг, и более обычно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 200 мг/кг массы тела млекопитающего. Например, количество может составлять приблизительно 0,3 мг/кг, приблизительно 1 мг/кг, приблизительно 3 мг/кг, приблизительно 5 мг/кг, приблизительно 10 мг/кг, приблизительно 50 мг/кг, приблизительно 100 мг/кг, или приблизительно 200 мг/кг массы тела млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество антитела против 4-1BB лежит в диапазоне приблизительно 0,01-30 мг/кг массы тела млекопитающего. В некоторых других вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество антитела против 4-1BB лежит в диапазоне приблизительно 0,05-15 мг/кг массы тела млекопитающего. Точный уровень дозы, подлежащий введению, может легко определить специалист в данной области, и он зависит от ряда таких факторов, как тип и тяжесть нарушения, подлежащего лечению, конкретная используемая связывающая молекула, способ введения, время введения, длительность лечения, конкретная используемая дополнительная терапия, возраст, пол, масса, состояние, общее состояние здоровья и предшествующий анамнез пациента, подвергаемого лечению, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.
[258] В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективная доза антитела против 4-1BB составляет между приблизительно 1 и приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективная доза антитела против 4-1BB составляет между приблизительно 1 и приблизительно 100 мг. Связывающую молекулу или композицию обычно вводят за несколько раз. Интервалы между однократными дозами могут составлять, например, еженедельно, ежемесячно, каждые три месяца или ежегодно. Иллюстративный режим лечения включает введение один раз в неделю, один раз в каждые две недели, один раз в каждые три недели, один раз в каждые четыре недели, один раз в месяц, один раз в каждые три месяца или один раз в каждые три-шесть месяцев. Режимы дозирования для антитела против 4-1BB могут включать приблизительно 1 мг/кг массы тела или приблизительно 3 мг/кг массы тела посредством внутривенного введения, с использованием одного из следующих расписаний дозирования: (i) каждые четыре недели в течение шести дозирований, затем каждые три месяца; (ii) каждые три недели; (iii) приблизительно 3 мг/кг массы тела один раз, затем приблизительно 1 мг/кг массы тела каждые три недели.
[259] В некоторых вариантах осуществления, агонистическое полностью человеческое моноклональное антитело против 4-1BB вводят в дозе приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 7,5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 125 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг. В некоторых вариантах осуществления, дозирование агонистического полностью человеческого моноклонального антитела против 4-1BB продолжают, пока для пациентов не покажут полную ремиссию, отсутствие ответа/прогрессирующее заболевание, или в течение приблизительно 1 года. В некоторых вариантах осуществления, агонистическое полностью человеческое моноклональное антитело против 4-1BB вводят приблизительно каждые 4 недели. В некоторых вариантах осуществления, агонистическое полностью человеческое моноклональное антитело против 4-1BB вводят ежемесячно.
[260] Настоящее описание далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует рассматривать как дополнительно ограничивающие. Полное содержание всех фигур и всех ссылок, патентов и опубликованных патентных заявок, процитированных на протяжении этого описания, приведено в настоящем описании в качестве ссылки.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Клинические исследования невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной Лимфомы
[261] Комбинированную терапию с использованием аксикабтаген цилолейкел в комбинации с утомилумабомом можно использовать для эффективного лечения пациентов с злокачественными опухолями. Этот пример иллюстрирует многоцентровое исследование, оценивающее безопасность и эффективность KTE-C19 (аксикабтаген цилолейкел) в комбинации с утомилумабомом у субъектов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой или невосприимчивой диффузной B-клеточной лимфомой (DLBCL) после по меньшей мере 2 предшествующих линий системной терапии. Это исследование разделено на две отдельные фазы, обозначенные как фаза 1 и фаза 2.
[262] В ходе фазы 1, приблизительно 3-9 или 3-24 субъектов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой или невосприимчивой DLBCL регистрируют в дизайне 3+3 в вплоть до 3 или 4 из 6 когорт для оценки безопасности комбинированных режимов KTE-C19 и утомилумаба. KTE-C19 вводят в фиксированной или однократной дозе, и дозу утомилумаба вводят в увеличивающихся дозах или увеличивают последовательно в каждой из 3 когорт. Первичной целью фазы 1 является оценка безопасности комбинированных режимов KTE-C19 и утомилумаба, и идентификация наиболее подходящих дозы и расписания введения утомилумаба для перехода в фазу 2. Частота возникновения неблагоприятных событий, определенная как ограничивающая дозу токсичность (DLT) является первичной конечной точкой.
[263] В фазе 2, приблизительно 22 или 24 субъектов регистрируют для проведения комбинированного лечения KTE-C19 и утомилумабом, на основании дозы и расписания, выбранных после обзора данных из части фазы 1. Первичной целью фазы 2 является оценка эффективности KTE-C19 и утомилумаба, как измерено по частоте полного ответа (CR) у субъектов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой или невосприимчивой DLBCL. Вторичные цели включают оценку безопасности и переносимости KTE-C19 в комбинации с утомилумабомом и оценку дополнительных конечных точек эффективности. Первичной конечной точкой фазы 2 является частота полного ответа (полный ответ [CR] по уточненным критериям ответа злокачественной лимфомы Международной рабочей группы [IWG]) (Cheson et al. J Clin Oncol 25:579-586 (2007)) или классификации Лугано (Cheson et al., 2014), как определено исследователем.
[264] Независимо от когорты или фазы исследования, каждый субъект проходит через следующие периоды исследования:
Скрининг
Регистрация/Лейкаферез
Переходная терапия, если применимо
Подготовительная химиотерапия
Комбинированное лечение (KTE-C19 и утомилумаб)
Оценка после лечения
Долгосрочное отслеживание
[265] Как показано на фигуре 1 и фигуре 13, пациентов сначала подвергают регистрации и лейкаферезу, с последующей подготовительной противолимфоцитарной химиотерапией на сутки -5, -4 и -3 до начала комбинированного лечения KTE-C19 и утомилумабом. Пациентов подвергают режиму подготовительной химиотерапии, состоящему из флударабина 30 мг/м2/сутки и циклофосфамида 500 мг/м2/сутки, вводимых в течение 3 суток. На сутки 0, лечение KTE-C19 включает однократную инфузию трансдуцированных CAR аутологичных T-клеток, введенных внутривенно в целевой дозе 2×106 T-клеток с CAR против CD19/кг. В условиях, когда субъекты первоначально отвечают и затем испытывают рецидив, субъекты могут являться подходящими для второго курса подготовительной химиотерапии и KTE-C19.
[266] Лечение утомилумабом включает внутривенную инфузию, вводимую приблизительно каждые четыре недели. Первую дозу вводят на сутки после инфузии KTE-C19, и дозирование продолжают, пока для пациентов не покажут полную ремиссию, отсутствие ответа/прогрессирующее заболевание, или в течение приблизительно 1 года, в зависимости от того, что наступит раньше. В одном дизайне исследования, показанном на фигуре 1, субъектам из когорты 1 вводят приблизительно 1 мг утомилумаба, субъектам из когорты 2 вводят приблизительно 10 мг утомилумаба, и субъектам из когорты 3 вводят приблизительно 100 мг утомилумаба. В другом дизайне исследования, показанном на фигуре 13, введение утомилумаба начинают в фиксированной дозе 10 мг на сутки 1 в когорте 1, и режимы введения утомилумаба описаны в таблице 1 ниже.
Таблица 1. Режимы введения утомилумаба | ||
Уровень дозирования | Когорта | Первое Введение Утомилумаба |
10 мг | 1 | Сутки 1 |
1A | Сутки 21 | |
30 мг | 2 | Сутки 1 |
2A | Сутки 21 | |
100 мг | 3 | Сутки 1 |
3A | Сутки 21 |
[267] В указанных временных точках, субъектов подвергают следующим процедурам: сбору информированного согласия, общего анамнеза, включая предшествующее лечение NHL, физическое обследование, включая жизненно важные показатели и функциональный статус, и неврологические оценки. Субъектов также подвергают отборам крови для общего анализа крови (CBC), анализа химических панелей, цитокинов, C-реактивного белка, подгрупп лимфоцитов, антител против KTE-C19, оценки ADA, анализа компетентного по репликации ретровируса (RCR) и T-клеток с CAR против CD19. Женщин с потенциалом к деторождению подвергают тестированию на беременность по моче или сыворотке.
[268] Субъектов в исходной точке подвергают также электрокардиограмме (ECG), эхокардиограмме (ECHO), магнитно-резонансная томографии головного мозга (MRI), позитронной эмиссионной томографии-компьютерной томографии (PET-CT) и лейкаферезу.
[269] Частоту объективных ответов (CR+PR) следует определять по уточненным критериям ответа злокачественной лимфомы IWG (Cheson, 2007) и определять по критериям ответа злокачественной лимфомы IWG или классификации Лугано (Cheson et al. Journal of Clinical Oncology 32, no. 27 (September 2014) 3059-3067). Оценивают длительность ответа. Выживаемость без прогрессирования (PFS) оценивает исследователь по критериям классификации ответа Лугано (Cheson et al., 2014).
[270] Определения фармакокинетики включают PK параметры утомилумаба, насколько позволяют данные: максимальная концентрация в плазме (Cмакс), время до достижения максимальной концентрации в плазме (Tмакс), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до τ часов после дозирования (AUC0 τ, где τ зависит от аналита) кажущийся клиренс из плазмы (CL/F) или общий клиренс (CL), и кажущийся объем распределения (V/F) или объем распределения в равновесном состоянии (Vss) каждого аналита после однократного и множественного дозирования.
[271] Оценивают молекулярные, клеточные и растворимые маркеры в периферической крови и/или ткани опухоли, и/или фекалиях, которые могут иметь отношение к механизму действия исследуемого лечения или ответа на него/устойчивости к нему, включая получение молекулярных профилей для клеток ABC/GBC из исходных подтипов DLBCL.
[272] Определяют общую выживаемость и частоту возникновения неблагоприятных событий, и клинически значимых изменений лабораторных значений безопасности. Кроме того, оценивают частоту возникновения антител против KTE-C19 и проводят оценки иммуногенности по антителам против лекарственного средства (ADA) и нейтрализующим антителам (Nab) против утомилумаба.
[273] Уровни экспрессии PD L1 в клетках опухолей и клетках из микроокружения опухоли в исходной точке, уровни KTE-C19 в крови и уровни цитокинов и других маркеров в сыворотке также можно оценивать в ходе исследования.
[274] Кроме того, проводят поисковые исследования для выявления в исходной точке и после лечения молекулярных, клеточных и растворимых маркеров (например, но без ограничения, исходного профиля мутаций, исходного профиля микробиома, исходного профиля и изменений профиля экспрессии генов, уровней инфильтрующих лимфоцитов и цитокинов) в периферической крови и/или ткани опухоли, и/или в фекалиях, которые могут иметь отношение к механизму действия исследуемого лекарственного средства или ответа на него/устойчивости к нему.
[275] Оценивают также частоты задержек дозирования утомилумаба из-за текущей острой токсичности после KTE-C19. В этом исследовании используют дизайн одной группы для оценки истинной частоты полного ответа у пациентов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой или рецидивирующей или невосприимчивой DLBCL, подвергнутых лечению с использованием комбинации утомилумаба и KTE-C19. При общем размере выборки 25 или 27 пациентов при любом данном расписании дозирования, из которой по меньшей мере 3 пациентов подвергают лечению в части фазы 1, наблюдаемая частота CR 60% дает 95% значимость того, что оценка истинной частоты CR находится между 39% и 79%, или что максимальная половина ширины 95% доверительного интервала, оценивающего истинную частоту CR, не превышает 21%.
[276] Критерии пригодности для исследования описаны ниже:
В одном аспекте, ключевые критерии включения включают:
Гистологически доказанная крупноклеточная B-клеточная лимфома, включая следующие типы, определенные в (Swerdlow et al, 2016):
DLBCL, неуточненная (ABC/GCB)
HGBCL с реаранжировкой MYC и BCL2 и/или BCL6, или без нее
DLBCL, возникающая из FL
Крупноклеточная B-клеточная лимфома с высоким содержанием T-клеток/гистиоцитов
DLBCL, ассоциированная с хроническими воспалением
Первичная кожная DLBCL, ножной тип
Вирус Эпштейна-Барр (EBV)+DLBCL
Невосприимчивое к химиотерапии заболевание, определенное как одно или несколько из следующего:
Отсутствие ответа на вторую или следующие линии терапии
PD как наилучший ответ на самый недавний режим терапии
SD как наилучший ответ после по меньшей мере 2 циклов последней линии терапии с длительностью SD не дольше 6 месяцев от последней дозы терапии
ИЛИ
Невосприимчивое после ASCT
Заболевание прогрессирующее или рецидивирующее ≤ 12 месяцев после ASCT (необходимо наличие подтвержденного по биопсии рецидива у имеющих рецидив субъектов)
если терапию спасения проводят после ASCT, субъект не должен иметь ответа или должен иметь рецидив после последней линии терапии
По меньшей мере 1 поддающийся измерению очаг, в соответствии с классификацией Лугано (Cheson et al. 2014). Очаги, ранее подвергнутые облучению, можно считать поддающимися измерению, только если прогрессирование документировано после завершения радиотерапии
Субъект должен быть подвергнут адекватной предшествующей терапии, включающей, как минимум:
Моноклональное антитело против CD20, если исследователь не определит, что опухоль является отрицательной по CD20, и
Включающий антрациклин режим химиотерапии
Отсутствие доказательств, подозрения и/или анамнеза поражения лимфомой центральной нервной системы (ЦНС)
По меньшей мере 2 недели или 5 периодов времени полужизни, в зависимости от того, что короче, должно истечь после любой предшествующей системной терапии на время того, как у субъекта запланирован лейкаферез
Случаи токсичности из-за предшествующей терапии должны являться стабильными и восстановленными до ≤ степени 1 (за исключением случаев клинически не значимой токсичности, такой как алопеция)
Возраст 18 лет или старше
Функциональный статус 0 или 1, согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы США (ECOG)
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1000/ мкл
Количество тромбоцитов ≥75000/ мкл;
Абсолютное количество лимфоцитов ≥100/ мкл
Адекватная функция почек, печени, легких и сердца, определенная как:
Клиренс креатинина (как определено по формуле Кокрофта-Гаулта) ≥60 мл/мин
Соотношение в сыворотке аланин-аминотрансферазы/аспартат-аминотрансферазы ALT/AST ≤ 2,5 верхнего предела нормы (ULN)
Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением субъектов с синдром Жильбера.
Фракция сердечного выброса ≥ 50% и отсутствие доказательства перикардиального выпота в пределах 180 суток, при условии, что субъекта не подвергали лечению на основе антрациклина, или он не испытывал кардиологического события или изменения функционального статуса
Отсутствие клинически значимого плеврального выпота
Исходное насыщение кислородом > 92% в помещении
Женщины с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность по сыворотке или моче (женщин, подвергнутых хирургической стерилизации или находящиеся в периоде после менопаузы в течение по меньшей мере 2 лет, не рассматривают как имеющих детородный потенциал)
В другом аспекте, ключевые критерии включения включают:
Гистологически подтвержденная DLBCL
Документирование того, что заболевание является невосприимчивым после по меньшей мере 2 линий системной терапии
Документирование исходного поддающегося измерению заболевания
Биоптат (архивный или при скриниге/недавний) должен быть собран на время скрининга
Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяца
Возраст по меньшей мере 18 лет
Функциональный статус (PS) 0 или 1, согласно критериям Восточной объединенной онкологической группы США (ECOG)
Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, включая:
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×109/л;
Количество тромбоцитов ≥100×109/л;
Гемоглобин ≥8 г/дл.
Пациенты должны иметь адекватную функцию печени, включая:
Общий уровень билирубина ≤1,5 × верхнего предела нормы (ULN);
Соотношение аспартат-аминотрансферазы (AST) и аланин-аминотрансферазы (ALT) ≤2,5 x ULN.
Пациенты должны иметь адекватную функцию почек, как доказано по клиренсу креатинина ≥60 мл/мин, как рассчитано по формуле Кокрофта-Гаулта.
В одном аспекте, ключевые критерии исключения включают:
Гистологически доказанная PMBCL
Трансформация Рихтера CLL в анамнезе
Предшествующая немедикаментозная противораковая терапия, включающая терапию T-клетками с химерным рецептором антигена (CAR) (CART-клетками) или терапию другими генетически модифицированными T-клетками
Тяжелая, немедленная реакция гиперчувствительности, приписанная аминогликозидам, в анамнезе
Присутствие или подозрение присутствия грибковой, бактериальной, вирусной, или другой инфекции, которая является неконтролируемой или требует IV противомикробные средства для управления течением. Простые UTI и неосложненный бактериальный фарингит допустимы, если отвечают на активное лечение, и после консультации с медицинским наблюдателем, назначенным спонсором
Инфекция HIV, или острая или хроническая активная инфекция гепатитом B или C в анамнезе. Субъекты с инфекцией гепатитом в анамнезе должны испытывать клиренс инфекции, как определено посредством стандартного серологического и генетического тестирования, согласно текущему руководству Американского общества инфекционных болезней (IDSA) или приемлемому государственному руководству
Присутствие любых постоянных линий или дренажа (например, трубки для чрескожной нефростомии, постоянного катетера Фолея, оборудования для холангиостомии или плеврального/перитонеального/перикардиального катетера). Специально предназначенные для центрального венозного доступа катетеры, такие как катетер Port-a-Cath или Хикмана, допустимы
Субъекты с поддающимися детекции злокачественными клетками в спинномозговой жидкости, метастазами в головном мозге или лимфомой центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе, на основании клинической оценки
Анамнез или присутствие нарушения ЦНС, такого как нарушение с наличием судорог, цереброваскулярная ишемия/геморрагия, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с вовлечением ЦНС
Субъекты с поражением лимфомой предсердий сердца или желудочков сердца
Инфаркт миокарда, коронарная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия, или другое клинически значимое заболевание сердца в анамнезе в пределах 12 месяцев от регистрации
Необходимость неотложной терапии из-за эффектов опухолевой массы (например, сжатия кровеносных сосудов, непроходимости кишечника или трансмуральное повреждение желудка)
Первичный иммунодефицит
Аутоиммунное заболевание (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка) в анамнезе, приводящие к повреждению органа-мишени или требующее системной иммуносупрессии/системных модифицирующих течение заболевания средств в пределах последних 2 лет. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе на стабильной дозе замещающих гормонов щитовидной железы и пациенты с контролируемым сахарным диабетом типа 1 на стабильном режиме введения инсулина могут являться подходящими для этого исследования
Симптоматический тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в анамнезе в пределах 6 месяцев от регистрации
Любое медицинское состояние с вероятностью создания помех для оценки безопасности или эффективности исследуемого лечения
Тяжелая немедленная реакция гиперчувствительности на любое из средств, используемых в этом исследовании, в анамнезе
Живая вакцина ≤ 6 недель до запланированного начала подготовительной химиотерапии
Женщины с детородным потенциалом, которые являются беременными или кормящими, из-за потенциально опасных эффектов подготовительной химиотерапии на плод или грудного ребенка. Женщин, подвергнутых хирургической стерилизации или находящиеся в периоде после менопаузы в течение по меньшей мере 2 лет, не рассматривают как имеющих детородный потенциал.
Субъекты обоего пола, не желающие принимать противозачаточные меры со времени согласия до 90 суток после последней дозы утомилумаба, и по меньшей мере 6 месяцев после завершения подготовительной химиотерапии
Анамнез злокачественных новообразований, отличных от немеланомного рака кожи in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы) или рака предстательной железы низкой степени злокачественности (индекс Глиссона ≤ 6), или наблюдение без планов на лечение, за исключением отсутствия заболевания в течение по меньшей мере 3 лет
Аутологичная трансплантация стволовых клеток в пределах 6 недель от запланированной регистрации
Предшествующая трансплантация органа, включая предшествующую трансплантацию аллогенных стволовых клеток (SCT)
Предшествующая нацеленная на CD19 терапия, за исключением субъектов, подвергнутых введению аксикабтаген цилолейкел (KTE-C19) в этом исследовании и подходящих для повторного лечения
Использование любой стандартной или экспериментальной противораковой терапии в пределах 2 недель до регистрации, включая циторедуктивную терапию и радиотерапию, иммунотерапию, или терапию цитокинами (за исключением эритропоэтина)
Предшествующее лечение с использованием ингибитора PD-L1, ингибитора PD-1, антитела против CTLA4, антитела против CD137 (4-1BB), антитела против OX40 или терапии другим блокатором или активатором иммунной контрольной точки
Лечение с использованием системных иммуностимулирующих средств (включая, но без ограничения, интерферон и IL-2) в пределах 6 недель или 5 периодов времени полужизни лекарственного средства, в зависимости от того, что короче, до первой дозы утомилумаба
Анамнез пульмонарного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), индуцированного лекарственным средством пневмонита, идиопатического пневмонита, или доказательство острого пневмонита по сканированию CT грудной клетки при скрининге. Анамнез радиационного пневмонита в облученном поле (фиброза) допустим
По решению исследователя, субъект, с небольшой вероятностью могущий завершить все требуемые протоколом исследования осмотры или процедуры, включая осмотры для отслеживания, или придерживаться требований исследования для участия.
В другом аспекте, ключевые критерии исключения включают:
Симптоматическая лимфома центральной нервной системы (ЦНС), на основании клинической оценки
Предшествующая трансплантация органа, включая предшествующую аллогенную SCT
Предшествующая терапия с использованием агониста 4-1BB
Использование любой стандартной или экспериментальной противораковой терапии в пределах 2 недель до регистрации, включая циторедуктивную терапию и радиотерапию, иммунотерапию, или терапию цитокинами (за исключением эритропоэтина)
Аутологичная трансплантация стволовых клеток в пределах 3 недель от регистрации
Предшествующая нацеленная на CD19 терапия, за исключением субъектов, подвергнутых введению KTE-C19 в этом исследовании и подходящих для повторного лечения
Использование любой немедикаментозной противораковой терапии, включающая терапию T-клетками с химерным рецептором антигена (CAR) (CART-клетками).
Анамнез аутоиммунного заболевания, требующего системной иммуносупрессии в пределах последних 2 лет.
Диагноз любого злокачественного новообразования ≤3 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением: (i) подвергнутого адекватному лечению базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, (ii) карциномы in situ молочной железы или шейки матки, или (iii) рака предстательной железы низкой степени злокачественности (индекс Глиссона ≤6) при наблюдении без планов на какое-либо вмешательство для лечения (например, хирургию, радиотерапию или кастрацию).
Пример 2: План оценки аксикабтаген цилолейкел (KTE-C19, Axi-cel™) и утомилумаба
[277] Конкретные аспекты устойчивости к KTE-C19 будут оценены далее. План оценки лечения, включающий оценку фармакокинетики, фармакодинамики, биомаркеров опухоли и иммунитета, а также характеристик продукта, поддерживает многоцентровое исследование, оценивающее безопасность, эффективность и механизм действия Axi-cel™ в комбинации с агонистом 4-1BB (CD137) антителом утомилумабом у субъектов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой или невосприимчивой DLBCL, описанное в примере 1. Посредством анализа трансляции, план оценки определяет, приводит ли быстрая повышающая регуляция уровней CD137 на поверхности T-клеток с CAR против CD19 к способности отвечать на управляемую агонистом активацию, приводящую к увеличенным размножению и клинической активности. Механизм действия устойчивости в микроокружении опухолей (TME) и механизмы неврологической токсичности (CSF) также можно исследовать.
[278] Анализ проводят на парных (до и после дозирования) образцах толстоигольной биопсии опухолей, собранных во временных точках, совместимых с пиком размножения периферических T-клеток с CAR против CD19, для лучшего понимания биологии T-клеток с CAR в TME и возможного вклада утомилумаба. Толстоигольную биопсию проводят с использованием процедуры направляемой компьютерной томографией (CT) или ультразвуком с использованием иглы калибра либо 18G, либо 20G проводят в соответствии с институциональным руководством для получения 3-6 образцов сердцевины опухолей. Анализ иммуногистохимии (IHC) и анализ профиля транскриптов РНК проводят на фиксированных формалином погруженных в парафин (FFPE) или замороженных образцах ткани опухоли после толстоигольной биопсии до и после дозирования от пациентов с невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомой или r/r DLBCL. Способы проточной цитометрии также используют для анализа криоконсервированного BM.
[279] План оценки может включать агрессивный способ сбора для сбора спинномозговой жидкости (CSF) у субъектов, у которых наблюдается развитие неврологической токсичности степени 2 или выше, для понимания механизма действия устойчивости в TME, а также механизмов неврологической токсичности (CSF).
[280] Стратегии сбора образцов и анализа могут обеспечивать прямое доказательство миграции T-клеток с CAR в микроокружение опухоли, так же как активации, специфического разрушения клеток и персистенции. Оценка характеристик клеток опухоли и микроокружения может обосновать эффективность CAR в связи с молекулярными и гистологическими признаками заболевания.
[281] Стратегия сбора биомаркеров (фигура 6) создает банк образцов, полученных от подвергнутых лечению пациентов, попадающих в четыре широких категории ответа, определенных по признакам объективного ответа: 1) регрессия [полный ответ (CR) или частичный ответ (PR)], 2) невосприимчивость к лечению [прогрессирующее заболевание (PD)], 3) рецидив или 4) персистенция без доказательств прогрессирования или полной регрессии [длительный PR или стабильное заболевание (SD)]. Оценка персистирующего заболевания (длительный PR или SD) обеспечивает понимание механизмов, применительно к иммунному ограничению очагов опухоли. Кроме того, данные, полученные для материала после парной биопсии, могут прояснять потенциальные механизмы устойчивости или рецидива, что позволяет как рациональный дизайн продуктов CAR следующего поколения, так и клинические исследования, разработанные для использования комбинаторных способов, служащих для усиления иммунного ответа.
[282] Обобщенное расписание сбора для архивированных образцов опухоли, крови [мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), сыворотки/плазмы] и CSF, предназначенных для анализа, показано на фигуре 7. Стратегия сбора образцов крови включает отборы образцов в исходной точке, на сутки 7, 14, 28 и месяцы 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, а также на сутки 2 и 6 после каждого введения утомилумаба. Образцы крови используют для определения уровней T-клеток с CAR против CD19 и биомаркеров сыворотки (цитокинов).
[283] Анализы проточной цитометрии проводят для оценки подгрупп лейкоцитов, присутствующих до трансдукции/размножения, а также статуса активации T-клеток в материале от пациента после афереза. Криоконсервированный материал от пациента после афереза оценивают с использованием панелей афереза 1 и 2, обобщенных в таблице 2.
Таблица 2. Панель проточной цитометрии для характеризации афереза | |||
Панель афереза 1 | Панель афереза 2 | ||
Антитело | Обоснование | Антитело | Обоснование |
CD3 | Маркер пан-T-клеток | CD3 | Маркер пан-T-клеток |
CD4 | Маркер T-клеток-помощников | CXCR3 | Привлечение хемокина-эффектора |
CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток | CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток |
CD66b | Маркер гранулоцитов | CCR7 | Маркер дифференцировки T-клеток |
CD19 | Маркер B-клеток | CD45RA | Маркер дифференцировки T-клеток |
CD14 | Маркер моноцитов/макрофагов | CD27 | Маркер активации |
CD56 | Маркер клеток NK | CD28 | Маркер активации |
CD95 | Маркер активации | ||
CD122 | Маркер дифференцировки (рецептор IL-2) |
[284] Анализы проточной цитометрии проводят для оценки эффективности трансдукции, а также для оценки фенотипа и статуса активации T-клеток для образцов продукта KTE-C19, выпущенного для инфузии пациенту. Криоконсервированный продукт до инфузии оценивают с использованием панелей продукта 1-3, обобщенных в таблице 3.
Таблица 3. Панель проточной цитометрии для характеризации продукта до инфузии | |||||
Панель афереза 1 | Панель афереза 2 | Панель афереза 3 | |||
Антитело | Обоснование | Антитело | Обоснование | Антитело | Обоснование |
CD3 | Маркер пан-T-клеток | CD3 | Маркер пан-T-клеток | CD3 | Маркер пан-T-клеток |
CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток | CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток | CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток |
CD45RA | Маркер дифференцировки T-клеток | CD45RA | Маркер дифференцировки T-клеток | CD45RA | Маркер дифференцировки T-клеток |
CCR7 | Маркер дифференцировки T-клеток | CCR7 | Маркер дифференцировки T-клеток | CCR7 | Маркер дифференцировки T-клеток |
CD122 | Маркер дифференцировки(рецептор IL-2) | CD57 | Маркер активации | CD25 | Маркер активации |
CD27 | Маркер активации | CD107α | Маркер активации | CD69 | Маркер активации |
CD28 | Маркер активации | CD279 | Маркер активации (PD-1) | CD137 | Маркер активации (4-1BB) |
CD95 | Маркер активации | CAR против CD19 | Идентификация KTE-C19 | CAR против CD19 | Идентификация KTE-C19 |
CAR против CD19 | Идентификация KTE-C19 |
[285] Анализы проточной цитометрии используют для оценки поверхностной экспрессии нескольких ключевых маркеров, поскольку они связаны с фенотипом и активацией Собранных за длительный период времени PBMC пациентов, с использованием панелей PBL 1-4, показанных в таблице 4. Эти данные используют для мониторирования размножения, персистенции и фенотипа KTE-C19 после инфузии. В дополнение к мониторированию уровня CAR, панель 4 (таблица 4) разработана для проверки уровней популяций PBMC, подвергающихся воздействию подготовительной терапии и целевой активности CAR вне опухолей (т.е., нормальных B-клеток).
[286] Собранные за длительный период времени образцы крови пациента перерабатывают в криоконсервированные PBMC. Криоконсервированные собранные за длительный период времени PBMC пациента собирают на сутки 5, сутки 0, сутки 7, нед. 2, нед. 4 (на нед. 4 до введения утомилумаба, затем на сутки 30 и сутки 36). Для выравнивания с введением утомилумаба, дополнительный сбор крови включает отборы каждые 4 недели до введения утомилумаба, 2 и 6 суток после каждого введения утомилумаба. При длительном отслеживании, кровь отбирают каждые 3 месяца в течение вплоть до 2 лет для мониторирования восстановления иммунитета.
Таблица 4. Панель проточной цитометрии для оценки PBMC после инфузии | ||||
Панель афереза 1 | Панель афереза 2 | |||
Антитело | Обоснование | Антитело | Обоснование | |
CD3 | Маркер пан-T-клеток | CD3 | Маркер пан-T-клеток | |
CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток | CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток | |
CD45RA | Маркер дифференцировки T-клеток | CD45RA | Маркер дифференцировки T-клеток | |
CCR7 | Маркер дифференцировки T-клеток | CCR7 | Маркер дифференцировки T-клеток | |
CD122 | Маркер дифференцировки(рецептор IL-2) | CD57 | Маркер активации | |
CD27 | Маркер активации | CD107α | Маркер активации | |
CD28 | Маркер активации | CD279 | Маркер активации (PD-1) | |
CD95 | Маркер активации | CAR против CD19 | Идентификация KTE-C19 | |
CAR против CD19 | Идентификация KTE-C19 | |||
Панель афереза 3 | Панель афереза 4 | |||
Антитело | Обоснование | Антитело | Обоснование | |
CD3 | Маркер пан-T-клеток | CD3 | Маркер пан-T-клеток | |
CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток | CD4 | Маркер T-клеток-помощников | |
CD45RA | Маркер дифференцировки T-клеток | CD8 | Маркер цитотоксических T-клеток | |
CCR7 | Маркер дифференцировки T-клеток | CD66b | Маркер гранулоцитов | |
CD25 | Маркер активации | CD19 | Маркер B-клеток | |
CD69 | Маркер активации | CD14 | Маркер моноцитов/макрофагов | |
CD137 | Маркер активации (4-1BB) | CD56 | Маркер клеток NK | |
CAR против CD19 | Идентификация KTE-C19 | CAR против CD19 | Идентификация KTE-C19 | |
Анализ в BD Trucount | Для определения абсолютных количеств лейкоцитов в крови |
[287] Анализ количественной полимеразной цепной реакции (qПЦР) можно использовать для длительного мониторирования присутствия, размножения и персистенции в периферической крови T-клеток с CAR против CD19. После инфузии криоконсервированные PBMC используют для мониторирования уровней и клиренса имеющих генетические маркеры клеток с течением времени. Криоконсервированные собранные за длительный период времени PBMC пациента собирают на сутки -5, сутки 0, сутки 7, нед. 2, нед. 4 (на нед. 4 до введения утомилумаба, затем на сутки 30 и сутки 36). Для выравнивания с введением утомилумаба, дополнительный сбор крови включает отборы каждые 4 недели до введения утомилумаба, 2 и 6 суток после каждого введения утомилумаба. При длительном отслеживании, кровь отбирают каждые 3 месяца в течение вплоть до 2 лет для мониторирования присутствия персистирующих T-клеток с CAR против CD19.
[288] Анализ совместного культивирования используют для детальной характеризации продукта CAR против CD19. Нацеленный на 44 аналита способ MSD®, Luminex® и ELISA Quantikine®, вместе с многопараметрической проточной цитометрией используют для оценки продукции цитокинов и статуса активации T-клеток (таблица 5). Типы образцов включают криоконсервированный продукт, клетки K562, модифицированные для экспрессии CD19 (мишени CAR), и клетки K562, модифицированные для экспрессии NGFR (доказательство неспецифической активности). T-клетки, собранные из совместной культуры, анализируют с использованием панели характеризации продукта, описанной в таблице 3.
Таблица 5. Панель цитокинов при совместном культивировании (MSD®, Luminex®) | ||||
Иммунные гомеостатические цитокины | Провоспалительные цитокины и маркеры | Иммуномодулирующие цитокины | Хемокины | Иммунные эффекторы |
IL-15 | IL-6 | IL-13 | IL-8 | Гранзим A |
IL-7 | IL-1α | IL-4 | MCP-1 | Гранзим B |
IL-2 | IL-1β | IL-5 | MCP-4 | sFASL |
IL-17α | IL-10 | MIP-1α | Перфорин | |
TNFα | IFN-у | MIP-1β | sCD137 | |
TNFβ | IL-12p40 | IP-10 | ||
GM-CSF | IL-12p70 | TARC | ||
IL-16 | Эотаксин | |||
Эотаксин-3 | ||||
MDC |
[289] Многопараметрические анализы можно использовать для оценки собранных за длительный период времени уровней в сыворотке хемокинов, цитокинов и иммунных эффекторов для мониторирования изменений экспрессии аналита в сыворотке в контексте размножения, фенотипа и персистенции T-клеток с CAR против CD19. Признаки объективного ответа и корреляцию с безопасностью необходимо оценивать в связи с наблюдаемыми изменениями аналитов в сыворотке. Собранные за длительный период времени образцы сыворотки пациента перерабатывают и криоконсервируют. Собранные за длительный период времени образцы сыворотки (сутки -5, сутки 0, Q3D, начиная на сутки 1 и затем каждые вторые сутки во время госпитализации, нед. 2, нед. 4) и дополнительный сбор крови включает отборы каждые 4 недели до введения утомилумаба, 2 и 6 суток после каждого введения утомилумаба, для выравнивания с введением утомилумаба. Оценка может включать аналиты, описанные в таблице 6.
Таблица 6. Панель аналитов сыворотки (MSD®, Luminex® и Quantikine®) | ||||||
Иммунные гомеостатические цитокины | Провоспалительные цитокины и маркеры | Иммуномодулирующие цитокины | Хемокины | Иммунные эффекторы | Ангиогенный цитокины | Прочие |
IL-15 | IL-6 | IL-13 | IL-8 | Гранзим A | FGF-2 | IL1Rα |
IL-7 | IL-1α | IL-4 | MCP-1 | Гранзим B | sICAM-1 | IL1Rβ |
IL-2 | IL-1β | IL-5 | MCP-4 | sFASL | sVCAM-1 | ферритин |
IL-17α | IL-10 | MIP-1α | Перфорин | VEGF | ||
TNFα | IFN-у | MIP-1β | VEGF-C | |||
TNFβ | IL-12p40 | IP-10 | VEGF-D | |||
GM-CSF | IL-12p70 | TARC | PLGF | |||
CRP | IL-16 | Эотаксин | ||||
SAA | Эотаксин-3 | |||||
MDC |
[290] Образцы сыворотки пациента оценивают до инфузии (исходно), на сутки 28 и через 3 месяца после инфузии по антителам против KTE-C19 или против утомилумаба. Образцы сыворотки, для которых показано доказательство образования антитела против KTE-C19 и/ или против утомилумаба, оценивают по присутствию образования нейтрализующего антитела.
[291] Спинномозговую жидкость (CSF), так же как любые дополнительные образцы от субъектов (например, плевральный выпот) можно собирать у пациентов, у которых развивается неврологическая токсичность или CRS, чтобы позволять оценку уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов, и уровней и фенотипов инфильтрующих T-клеток с CAR против CD19. Панели проточной цитометрии и MSD/Luminex, описанные ранее, эффективно используют для этой оценки.
[292] Обобщение анализов образцов, подлежащих проведению, представлены в таблице 7.
Таблица 7. План анализа образцов | |
Пункт | Анализы образцов, подлежащие проведению |
1 | КРОВЬ: T- и B-клетки; проточный; Собранные за длительный период времени PBMC |
2 | КРОВЬ: проточный анализ -T-клеток с CAR; Собранные за длительный период времени PBMC |
3 | КРОВЬ: ЦИТОКИНЫ (MSD и Luminex); Собранные за длительный период времени сыворотка/плазма |
4 | КРОВЬ: T-клетки с CAR ПЦР; Собранные за длительный период времени PBMC |
5 | Сыворотка/плазма: sCD137; В исходной точке и собранные за длительный период времени |
6 | FFPE: IHC (нацеленная и исследовательская) экспрессии CD3, Ki-67, CD8, CD137, PD1 и PDL1 на опухоли и инфильтрующих опухоль иммуноцитах, включая T-клетки с CAR и строму; Биопсия в исходной точке и после дозирования |
7 | FFPE: молекулярная классификация: COO (предпочтительный профиль генов, по сравнению с алгоритмом Hans); в исходной точке |
8 | FFPE: Маркеры активности T-клеток с CAR; Биопсия в исходной точке и после дозирования |
9 | FFPE: РНК (анализ транскриптов); Биопсия в исходной точке и после дозирования |
10 | FFPE: Иммунологический индекс (IHC); Биопсия в исходной точке и после дозирования |
11 | FFPE: Молекулярная классификация: подтипы: положительные BCL2/MYC D/T; В исходной точке (FISH и IHC) |
12 | FFPE: ДНК (секвенирование); Биопсия в исходной точке и после дозирования |
13 | Секвенирование TCR/ BCR |
Пример 3: Анализ биопсии парных образцов ткани
[293] Сбор образцов толстоигольной биопсии опухолей проводят в исходной точке (до предварительной подготовки) и после инфузии продукта T-клеток, на сутки или около суток 7-14 и по большей части совмещают с пиком размножения продукта в крови. Расписание сбора парных образцов биопсии показано на фигуре 8. FFPE образцы толстоигольной биопсии получают в 120 мл банках, содержащих 60 мл нейтрального забуференного формалина (фиксатора для FFPE), 1,5 мл криоампулах (FFT) и с соответствующими этикетками. Материал толстоигольной биопсии помещают в фиксатор (3-4 иглы) для переработки в FFPE. Оставшиеся иглы (1-2) помещают непосредственно в 1,5 мл криоампулу для мгновенного замораживания в жидком азоте (LN2) или взвеси сухого льда/этанола. Образцы можно хранить при -80°C. На фигуре 9 обобщены схемы переработки образцов для толстоигольной биопсии.
[294] Следующий анализ проводят для парных образцов биопсии для оценки противоопухолевого эффекта продуктов в контексте невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомы или r/r DLBCL:
IHC - иммунный инфильтрат
Детекция CAR против CD19 (способ гибридизации in situ, FISH и ISH)
CD25 и CD107α (доказательство активации CAR и дегрануляции)
Ki-67 (доказательство размножения CAR внутри опухоли)
PD-1 (доказательство истощения CAR)
IHC - Опухоль
CD19 (антиген-мишень для CAR)
CD22 (преобладание в отрицательных по CD19 очагах)
PD-L1/2 (обусловленная контрольной точкой устойчивость)
Каспаза 3 (доказательство направляемого CAR уничтожения клеток опухоли)
Дополнительный IHC анализ/цели
Оценка близости T-клетки с CAR/ клетка опухоли
проявление детекции продукта CAR
Разработка корреляционной визуализации у партнера по ресурсам
[295] Кроме того, анализы транскриптов и секвенирование опухолей можно проводить с использованием NanoString (Immunosign™) для анализа экспрессии генов с использованием форматов либо фиксированных (т.е., FFPE), либо свежих образцов. Разработаны коммерчески доступные наборы кодов для определения паттернов экспрессии в иммунном инфильтрате (панель PanCancer Immune - состав инфильтрата, доказательство регуляции посредством контрольной точки), а также маркеров воспаления (панель Human Inflammation - дополнительные маркеры для обеспечения доказательства активации). Можно разрабатывать получение «соответствующих целевому назначению» панелей по заказу. Альтернативно, можно осуществлять микромассив с более высоким содержанием для увеличения объема генов, анализированных по экспрессии (т.е., платформы микромассивов с высоким содержанием Almac или Agilent). На фигуре 10 показан схематический вид маркеров и способов анализа, которые можно использовать для оценки образцов биопсии пациентов.
[296] Анализ IHC используют для определения присутствия, фенотипа и функции продуктов T-клеток, экспрессии в ткани опухоли мишени продукта, и их относительной локализации в микроокружении. Продленное присутствие активированных T-клеток в ткани опухоли может указывать на долгосрочную, локализованную иммунную реакцию или иммуноопосредованную изоляцию опухоли, в качестве первичного механизма действия для длительных PR. Присутствие отрицательных по CAR T-клеток внутри таких очагов может предполагать потенциальное применение эндогенных T-клеток, узнающих неродственные мишени опухолей.
[297] Присутствие противовоспалительного микроокружения опухоли (присутствие T-рег, повышающую регуляцию экспрессии в опухоли PD-L1/2 и т.д.) можно оценивать посредством анализа биоптатов из обостряющихся или новых очагов. Можно осуществлять анализ экспрессии мишени, вместе с другими маркерами (т.е., CD22 или другими важными антигенами CD), так же как полный алгоритм Hans, включающий мониторирование дисрегуляции c-myc, bcl-2, bcl-6 (важных для признаков NHL), для документации эволюции опухоли, потенциальной потери мишени и экспрессии других мишеней. Кроме того, можно проводить анализ присутствия продукта T-клеток и определять фенотип внутри очагов опухоли.
[298] Можно проводить анализ транскриптов в отдельных клетках с использованием продукта до инфузии (наивного по отношению к антигену и испытавшего его воздействие) и криоконсервированных собранных за длительный период времени PBL пациента (например, за сутки -5, сутки 0, сутки 7, нед. 2, нед. 4, мес. 3, мес. 6, мес. 9, мес. 12, мес. 15, мес. 18, мес. 24, мес. 36, мес. 48, мес. 60, мес. 72 и затем ежегодно, где это применимо). Продукт до инфузии и собранные за длительный период времени PBL анализируют на уровне отдельных клеток по паттернам экспрессии транскриптов РНК с использованием полученной способом рационального дизайна панели для анализа. Дизайн панели включает маркеры для идентификации T-клетки с CAR, а также маркеры линии, активации и истощения.
Пример 4: Мониторирование минимального остаточного заболевания (MRD) и BCR/TCR
Минимальное остаточное заболевание (MRD)
[299] Технологию ClonoSIGHT® от Adaptive Biotechnologies используют для измерения MRD высоко чувствительным образом. Оценку циркулирующей опухолевой ДНК (ctДНК) при постановке диагноза и в ходе терапии с использованием платформы высокопроизводительного секвенирования от Adaptive для идентификации и измерения специфических для опухоли генов иммуноглобулинов проводят в образце до лечения, с последующим мониторированием собранных за длительный период времени образцов. Оценка генетических маркеров заболевания имеет чувствительность 10e-6, и ее проводят с использованием периферической крови пациента. Для этого способа может быть показано превосходящее мониторирование заболеваний, по сравнению с визуализацией посредством CT, а также молекулярный клиренс заболевания при определении CR.
Образцы (периферической крови) для Adaptive, собранные в период регистрации (калибровка), аспирата, начиная с времени оценки OR, собранные за длительный период времени каждые 3 месяца вплоть до 1 года, месяца 18 и месяца 24, используют для подтверждения MRD у субъектов, как определено, имеющих полный ответ (CR).
Мониторирование BCR/TCR
[300] Технологию ImmunoSEQ® от Adaptive Biotechnologies используют для характеризации разнообразия B-клеточного рецептора (BCR) в серийных биоптатах невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомы или DLBCL (до инфузии, после инфузии и при рецидиве). Оценку разнообразия BCR можно использовать для идентификации или подтверждения злокачественных клонов в ходе терапии, так же как для подтверждения рецидива исходной опухоли, в отличие от вторичных злокачественных новообразований. Во-вторых, секвенирование BCR лимфоцитов периферической крови используют для подтверждения нормального репертуара B-клеток.
[301] Оценку разнообразия TCR в продукте до инфузии, в крови после инфузии и серийных биоптатах используют для понимания изменений разнообразия T-клеток в ходе лечения. Мониторирование размножения специфических для T-клеток с CAR последовательностей TCR, исходно присутствующих в продукте, который размножается и становится доминантным в крови или очагах опухолей, может давать информацию о присутствии и характере реакционноспособных клонов T-клеток, играющих значительную роль в клиренсе опухоли. Данные об этом характере можно использовать для идентификации клонов T-клеток, которые предпочтительно размножаются и уничтожают клетки опухолей посредством механизмов «распространения эпитопов», включающих реакционную способность против неродственных эпитопов, таких как эпитопы, ассоциированные с неоантигенами.
[302] Типы и расписание сбора образцов, необходимых для доказательства MRD у субъектов, как определено, имеющих полный ответ (CR), для секвенирования BCR включают биоптат опухоли до инфузии, биоптат опухоли после инфузии (сутки 7-14), биоптат опухоли при рецидиве, собранные за длительный период времени PBMC (где это применимо, на мес. 3, мес. 6, мес. 12, мес. 18, мес. 24).
[303] Типы и расписание сбора образцов, необходимых для доказательства MRD у субъектов, как определено, имеющих полный ответ (CR), для секвенирования TCR, включают биоптат опухоли до инфузии, биоптат опухоли после инфузии (сутки 7-14), биоптат опухоли при рецидиве, продукты T-клеток с CAR, T-клетки после афереза, собранные за длительный период времени PBMC (сут. 14, сут. 28, мес. 3, мес. 6 и мес. 12).
Пример 5:
[304] В этом исследовании исследовали эффект утомилумаба на T-клетки с CAR против CD19. В этом исследовании, клетки инкубировали со средством на основе антитела, которое, как показано ранее, стимулирует или активирует T-клетки с CAR; в присутствии или в отсутствие утомилумаба. Продукцию или уровни нескольких цитокинов, хемокинов и эффекторных молекул (аналитов) использовали для оценки потенциальных эффектов. T-клетки с CAR после CD19 получали из мононуклеарных клеток периферической крови от здоровых субъектов (A, B, C, D и E). T-клетки с CAR против CD19 в средах R10 (1×106 клеток/мл) инкубировали в течение ночи при 37°C и 5% CO2. 96-луночные планшеты покрывали средством на основе антитела (0,33 мкг/мл), утомилумабом (концентрация титрования от 0 до 100 мкг/мл посредством 3-кратного разведения) или контрольным антителом, которое не связывает 4-1BB (концентрация титрования от 0 до 100 мкг/мл посредством 3-кратного разведения) в течение ночи при 4°C. Покрытые планшеты промывали дважды с использованием сред R10 (RPMI 1640 с 10% FBS) и добавляли 1×105 T-клеток с CAR против CD19. Общий конечный объем в каждой лунке доводили до 200 мкл с использованием сред R10. После инкубации в течение ночи при 37°C и 5% CO2, супернатанты собирали и анализировали с использованием панели предварительно смешанных магнитных бусин для мультиплексного анализа CD8+ T-клеток человека (MILLIPLEX MAP Human CD8+ T Cell Magnetic Bead Panel Premixed 17 Plex - Immunology Multiplex Assay). Кратность изменения пика рассчитывали посредством деления выхода аналита в присутствии утомилумаба на выход аналита в присутствии контрольного антитела в соответствующей концентрации. Различия кратности изменения пика на протяжении титрования концентрации для каждого аналита показаны в таблице 8.
[305] Результаты показали, что в присутствии утомилумаба, уровни продукции нескольких цитокинов, хемокинов и эффекторных молекул, посредством T-клеток с CAR против CD19 (стимулированными средством на основе антитела), были увеличены (таблица 8). Уровни продукции IL-2 были увеличены в 1,9-25,9 раза, по сравнению с уровнями продукции в присутствии контрольного антитела, за исключением субъекта E, у которого наблюдали неспецифическое увеличение продукции IL-2 (ФИГ. 14). Продукция IL-2 была ниже предела количественного определения в клетках, которые инкубировали только с утомилумабом или только с контрольным антителом, в каждом случае без средства на основе антитела (в трех повторах, данные не представлены). Это показывает, что только утомилумаб не стимулирует T-клетки с CAR против CD19 для продукции IL-2.
[306] Содержание всех публикаций, патентов, патентных заявок, последовательностей под процитированными номерами доступа в базах данных, и ссылки, включая указания по применению препарата, упомянутых в настоящем описании, приведено в настоящем описании в такой же степени, как если бы было конкретно и индивидуально указано, что содержание каждой индивидуальной публикации, патента или патентной заявки приведено в качестве ссылки. Однако, цитирование ссылки в настоящем описании не следует рассматривать как признание того, что такая ссылка составляет предшествующий уровень техники для настоящего изобретения. В той степени, в которой любые из определений или терминов, представленные в ссылках, приведенных в качестве ссылки, отличаются от терминов и обсуждения, представленных в настоящем описании, термины и определения в настоящем описании имеют преимущество.
Таблица 8. Кратность изменения пика продукции аналита T клетками с CAR против CD19 | |||||||||||||||||
Субъект | GM-CSF | sCD137 | IFN-γ | IL-10 | Гранзим A | IL-13 | Гранзим B | sFAS | IL-2 | IL-4 | IL-5 | IL-6 | sFASL | MIP-1α | MIP-1β | TNF-α | Перфорин |
A | 1,7 | 2,4 | 1,1 | 6,1 | 1,0 | 2,4 | 1,0 | 1,0 | 25,9 | 5,2 | 4,8 | 2,3 | 2,5 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,5 |
B | 10,4 | 4,4 | 6,9 | 20,4 | 2,6 | 14,3 | 15,4 | 1,0 | 23,7 | 10,3 | 24,6 | 2,1 | 3,7 | 5,5 | 5,0 | 5,8 | 2,1 |
C | 3,3 | 2,2 | 3,9 | 3,0 | 1,7 | 2,0 | 1,0 | 1,0 | 3,2 | 5,7 | 132,3 | 1,9 | 2,0 | 1,0 | 2,5 | 1,9 | 1,5 |
D | 2,0 | 1,4 | 2,0 | 3,5 | 1,2 | 1,7 | 2,2 | 1,0 | 2,9 | 2,5 | 2,2 | 1,0 | 1,7 | 2,1 | 1,7 | 1,7 | 1,5 |
E | 1,6 | 1,8 | 1,9 | 1,9 | 1,4 | 1,7 | 1,9 | 1,0 | 1,9 | 1,8 | 1,7 | 1,3 | 1,5 | 1,7 | 1,7 | 1,9 | 1,1 |
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ И SEQ ID НОМЕРА
[307] Настоящее описание содержит ряд полипептидных последовательностей. Для удобства, в Таблице 9 ниже приведена корреляция каждой последовательности с соответствующими ей описанием и SEQ ID NO.
Таблица 9. SEQ ID номера | ||
Утомилумаб VH | SEQ ID NO: 1 | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTYWISWVRQMPGKGLEWMGKIYPGDSYTNYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGYGIFDYWGQGTLVTVSS |
Утомилумаб HC | SEQ ID NO: 2 | EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYSFSTYWISWVRQMPGKGLEWMGKIYPGDSYTNYSPSFQGQVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARGYGIFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
Утомилумаб VL | SEQ ID NO: 3 | SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVL |
Утомилумаб LC | SEQ ID NO: 4 | SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDNIGDQYAHWYQQKPGQSPVLVIYQDKNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAMDEADYYCATYTGFGSLAVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
Утомилумаб H-CDR1 |
SEQ ID NO: 5 | STYWIS |
Утомилумаб H-CDR2 |
SEQ ID NO: 6 | KIYPGDSYTNYSPSFQG |
Утомилумаб H-CDR3 |
SEQ ID NO: 7 | RGYGIFDY |
Утомилумаб L-CDR1 |
SEQ ID NO: 8 | SGDNIGDQYAH |
Утомилумаб L-CDR2 |
SEQ ID NO: 9 | QDKNRPS |
Утомилумаб L-CDR3 |
SEQ ID NO: 10 | ATYTGFGSLAV |
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> PFIZER INC.
GILEAD SCIENCES, INC.
<120> Способы проведения иммунотерапии химерным рецептором антигена
в комбинации с агонистом 4-1BB
<130> 36991
<150> 62/617562
<151> 2018-01-15
<160> 10
<170> PatentIn версии 3.5
<210> 1
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 442
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
260 265 270
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
275 280 285
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val
290 295 300
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
305 310 315 320
Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
325 330 335
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
355 360 365
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
370 375 380
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
385 390 395 400
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
405 410 415
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
420 425 430
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 3
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln
115 120 125
Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala Gly
145 150 155 160
Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val
195 200 205
Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Ser Thr Tyr Trp Ile Ser
1 5
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr
1 5
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala His
1 5 10
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu Ala Val
1 5 10
<---
Claims (53)
1. Способ лечения B-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента, включающий проведение иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137).
2. Способ по п. 1, где иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аутологичную или аллогенную иммунотерапию.
3. Способ по любому из пп. 1-2, где T-клетки генетически модифицируют ex vivo.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где T-клетки генетически модифицируют посредством вирусной трансдукции, ретровирусной трансдукции или лентивирусной трансдукции.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками включает генетическую модификацию для экспрессии химерного рецептора антигена (CAR), где указанный CAR содержит одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD19, связанный с костимулирующими доменами CD28 и CD3-дзета.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапия нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками представляет собой аксикабтаген цилолейкел.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) представляет собой антигенсвязывающую молекулу или ее фрагмент.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие три CDR из аминокислотной последовательности области VH, как указано в SEQ ID NO: 1, и три CDR из аминокислотной последовательности области VL, указанной в SEQ ID NO: 3.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) представляет собой выделенное антитело или его антигенсвязывающую часть, содержащие: (a) H-CDR1, как указано в SEQ ID NO: 5; (b) H-CDR2, как указано в SEQ ID NO: 6; (c) H-CDR3, как указано в SEQ ID NO: 7; (d) L-CDR1, как указано в SEQ ID NO: 8; (e) L-CDR2, как указано в SEQ ID NO: 9; и (f) L-CDR3, как указано в SEQ ID NO: 10.
10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело.
11. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность области VH, как указано в SEQ ID NO: 1, и аминокислотную последовательность области VL, указанной в SEQ ID NO: 3.
12. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, как указано в SEQ ID NO: 2, и аминокислотную последовательность легкой цепи, как указано в SEQ ID NO: 4, при условии, что C-концевой остаток лизина из SEQ ID NO: 2, необязательно, отсутствует.
13. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) представляет собой утомилумаб.
14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где B-клеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из связанной со СПИД лимфомы, положительной по ALK крупноклеточной B-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, классической лимфомы Ходжкина, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (PMBCL), фолликулярной лимфомы, внутрисосудистой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, крупноклеточной B-клеточной лимфомы, возникающей при ассоциированной с HHV8 многоочаговой болезни Кастлмана, лимфогранулематоза, лимфоплазмоцитарной лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны (MCL), B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (MZL), лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), узловой B-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (NMZL), нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием, неходжскинской лимфомы, плазмобластной лимфомы, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной выпотной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL) и макроглобулинемии Вальденстрема, рецидивирующей или невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, неуточненной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), B-клеточной лимфомы на поздних стадиях и DLBCL, развивающейся из фолликулярной лимфомы.
15. Способ по любому из предшествующих пунктов, где B-клеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из рецидивирующей или невосприимчивой крупноклеточной B-клеточной лимфомы, неуточненной диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (DLBCL), первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы (PMBCL), B-клеточной лимфомы на поздних стадиях и DLBCL, развивающейся из фолликулярной лимфомы.
16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где B-клеточная лимфома представляет собой невосприимчивую диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому.
17. Способ по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137)) проводят после двух или более линий системной терапии у пациента.
18. Способ по любому из предшествующих пунктов, где нацеленные на CD19 генетически модифицированные T-клетки для иммунотерапии вводят пациенту посредством внутривенной инфузии в дозе между приблизительно 1×106 и приблизительно 2×106 положительных по CAR жизнеспособных T-клеток на кг массы тела, вплоть до максимальной дозы приблизительно 1×108 положительных по CAR жизнеспособных T-клеток.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками проводят только один раз.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками проводят более одного раза.
21. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) вводят посредством внутривенной инфузии.
22. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) вводят в дозе, лежащей в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг.
23. Способ по п. 22, где агонист 4-1BB (CD137) вводят в дозе приблизительно 1 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 200 мг.
24. Способ по любому из предшествующих пунктов, где иммунотерапию нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137) проводят одновременно.
25. Способ по любому из пп. 1-23, где нацеленные на CD19 генетически модифицированные T-клетки вводят до агониста 4-1BB (CD137).
26. Способ по п. 25, где первую дозу агониста 4-1BB (CD137) вводят за сутки до инфузии иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками.
27. Способ по любому из пп. 1-24, где нацеленные на CD19 генетически модифицированные T-клетки для иммунотерапии вводят после агониста 4-1BB (CD137).
28. Способ по любому из предшествующих пунктов, где дозирование агониста 4-1BB (CD137) продолжают, пока для пациентов не покажут полную ремиссию, отсутствие ответа/прогрессирующее заболевание или в течение приблизительно 1 года.
29. Способ по любому из предшествующих пунктов, где агонист 4-1BB (CD137) вводят приблизительно каждые 4 недели.
30. Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациента подвергают режиму подготовительной химиотерапии до проведения иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками и агонистом 4-1BB (CD137).
31. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий мониторирование у пациента после введения признаков и симптомов неблагоприятной реакции.
32. Способ по п. 31, где неблагоприятная реакция выбрана из группы, состоящей из синдрома высвобождения цитокинов (CRS), неврологической токсичности, реакции гиперчувствительности, серьезной инфекции, цитопении и гипогаммаглобулинемии.
33. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий мониторирование у пациента после введения изменений маркеров фенотипа и активации мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента.
34. Способ по п. 33, где маркеры фенотипа и активации PBMC пациента включают маркер пан-T-клеток, маркер цитотоксических T-клеток, маркер дифференцировки T-клеток, маркер дифференцировки, рецептор IL-2, маркер активации, PD1, 4-1BB, маркер T-клеток-помощников, маркер гранулоцитов, маркер B-клеток, маркер моноцитов/макрофагов, маркер клеток NK и/или идентификацию аксикабтаген цилолейкел.
35. Способ по п. 33 или 34, где маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD4, CD8, CD45RA, CCR7, CD122, CD27, CD28, CD95, CD57, CD107α, CD279, CD25, CD69, CD137, CD66b, CD19, CD14, CD56 и/или CAR против CD19.
36. Способ по любому из пп. 33-35, где маркеры определяют посредством анализа проточной цитометрии.
37. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий мониторирование в сыворотке пациента после введения уровней хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов.
38. Способ по п. 37, где в сыворотке пациента мониторируют IL-15, IL-7, IL-2, IL-6, IL1α, IL-1β, IL-17α, TNFα, TNFβ, GM-CSF, CRP, SAA, IL-13, IL-4, IL-5, IL-10, IFNγ, IL-12p40, IL-12p70, IL-16, IL-8, MCP-1, MCP-4, MIP-1α, MIP-1β, IP-10, TARC, эотаксин, эотаксин-3, MDC, гранзим A, гранзим B, sFASL, перфорин, FGF-2, sICAM-1.
39. Способ по п. 37, где уровни хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов определяют с использованием мультиплексного анализа.
40. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий анализ ответа пациента после введения по регрессии [полному ответу (CR) или частичному ответу (PR)], невосприимчивости к лечению [прогрессирующему заболеванию (PD)], рецидиву или персистенции без доказательств прогрессирования или полной регрессии [длительному PR или стабильному заболеванию (SD)].
41. Способ по п. 40, где анализ ответа пациента после введения включает анализ маркеров фенотипа и активации PBMC пациента, включающий маркер пан-T-клеток, маркер цитотоксических T-клеток, маркер дифференцировки T-клеток, маркер дифференцировки, рецептор IL-2, маркер активации, PD1, 4-1BB, маркер T-клеток-помощников, маркер гранулоцитов, маркер B-клеток, маркер моноцитов/макрофагов, маркер клеток NK, и/или идентификацию аксикабтаген цилолейкел.
42. Способ по п. 41, где маркеры фенотипа и активации PBMC пациента мониторируют посредством панели, содержащей антитела против CD3, CD4, CD8, CD45RA, CCR7, CD122, CD27, CD28, CD95, CD57, CD107α, CD279, CD25, CD69, CD137, CD66b, CD19, CD14, CD56 и/или CAR против CD19.
43. Способ по любому из пп. 40-42, где в сыворотке пациента мониторируют IL-15, IL-7, IL-2, IL-6, IL1α, IL-1β, IL-17α, TNFα, TNFβ, GM-CSF, CRP, SAA, IL-13, IL-4, IL-5, IL-10, IFNγ, IL-12p40, IL-12p70, IL-16, IL-8, MCP-1, MCP-4, MIP-1α, MIP-1β, IP-10, TARC, эотаксин, эотаксин-3, MDC, гранзим A, гранзим B, sFASL, перфорин, FGF-2, sICAM-1, sVCAM-1, VEGF, VEGF-C, VEGF-D, PLGF, IL1Rα, IL1Rβ и/или ферритин.
44. Способ по п. 1, дополнительно включающий
(c) мониторирование у пациента после введения изменений маркеров фенотипа и активации мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента, где B-клеточная лимфома является невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой.
45. Способ по п. 1, дополнительно включающий
(c) мониторирование в сыворотке пациента после введения уровней хемокинов, цитокинов и/или иммунных эффекторов, где B-клеточная лимфома является невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой.
46. Способ по п. 1, дополнительно включающий
(c) анализ ответа пациента после введения по регрессии [полному ответу (CR) или частичному ответу (PR)], невосприимчивости к лечению [прогрессирующему заболеванию (PD)], рецидиву или персистенции без доказательств прогрессирования или полной регрессии [длительному PR или стабильному заболеванию (SD)], где B-клеточная лимфома является невосприимчивой диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой.
47. Способ лечения B-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента, включающий:
(a) подвергание пациента иммунотерапии нацеленными на CD19 генетически модифицированными T-клетками;
(b) введение пациенту агониста 4-1BB (CD137); и
(c) мониторирование у пациента после введения признаков и симптомов неблагоприятной реакции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862617562P | 2018-01-15 | 2018-01-15 | |
US62/617,562 | 2018-01-15 | ||
PCT/US2019/013595 WO2019140425A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-01-15 | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy in combination with 4-1bb agonist |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020127210A RU2020127210A (ru) | 2022-02-17 |
RU2788524C2 true RU2788524C2 (ru) | 2023-01-23 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2519763C9 (ru) * | 2012-11-26 | 2015-04-27 | Ольга Вячеславовна Матвеева | Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онколитического вируса сендай |
WO2017028374A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Beijing Marino Biotechnology Pty Ltd. | Construct, genetically modified lymphocyte, preparation method and usage thereof |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2519763C9 (ru) * | 2012-11-26 | 2015-04-27 | Ольга Вячеславовна Матвеева | Метод иммунотерапии онкологических заболеваний и фармацевтические композиции на основе онколитического вируса сендай |
WO2017028374A1 (en) * | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Beijing Marino Biotechnology Pty Ltd. | Construct, genetically modified lymphocyte, preparation method and usage thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SHERLY MARDIANA ET AL: "A Multifunctional Role for Adjuvant Anti-4-lBB Therapy in Augmenting Antitumor Response by Chimeric Antigen Receptor T Cells", CANCER RESEARCH, vol. 77, no. 6, с.1296-1309 particular, abstract and results. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019252944B2 (en) | Chimeric receptor T cell treatment using characteristics of the tumor microenvironment | |
AU2021282551B2 (en) | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy | |
KR20220005075A (ko) | 키메라 항원 수용체 면역요법의 투여 방법 | |
US20210023134A1 (en) | Methods of administering chimeric antigen receptor immunotherapy in combination with 4-1bb agonist | |
CA3107938A1 (en) | Chimeric antigen receptor therapy t cell expansion kinetics and uses thereof | |
RU2788524C2 (ru) | Способы проведения иммунотерапии химерным рецептором антигена в комбинации с агонистом 4-1bb | |
WO2024092227A1 (en) | Factors for optimizing immunotherapy | |
TW202238129A (zh) | T細胞療法 |