JP2022530557A - ガンを処置するための、ポリクローナル抗体と抗ｐｄ１又は抗ｐｄｌ１抗体との組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、ほ乳類患者におけるガンを予防しかつ／又は治療するのに使用するための、ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。したがって、この組み合わせも考慮される。
Description
発明の分野
本発明は、免疫学の分野に関し、とりわけ、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗ＰＤ１及び／又は抗ＰＤＬ１抗体との組み合わせ並びにヒトへの医学におけるそれらの使用に関する。
本発明は、免疫学の分野に関し、とりわけ、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗ＰＤ１及び／又は抗ＰＤＬ１抗体との組み合わせ並びにヒトへの医学におけるそれらの使用に関する。
特に、本発明は、ガンの処置におけるポリクローナル非ヒトほ乳類抗体と、モノクローナル抗ＰＤ１及び／又は抗ＰＤＬ１抗体との、組み合わせの使用に関する。
関連技術の説明
ガンは、世界中で第２位の死因であり、２０１８年に推定９６０万人の死亡の原因となっている。世界的には、世界中で約６人に１人の死亡が、ガンによるものである。この分野において、アクセス不能又は十分に活性でない処置が一般的である。このため、ガンを処置するための新規で改良された治療法を開発するための十分に認識された必要性が存在する。
ガンは、世界中で第２位の死因であり、２０１８年に推定９６０万人の死亡の原因となっている。世界的には、世界中で約６人に１人の死亡が、ガンによるものである。この分野において、アクセス不能又は十分に活性でない処置が一般的である。このため、ガンを処置するための新規で改良された治療法を開発するための十分に認識された必要性が存在する。
免疫療法は、非常に多くのガンの処置、特に、従来の治療法では現在効率的に治癒されないガンの処置において、現実の希望を表わす。この処置は、主に、腫瘍細胞に対するモノクローナル抗体の投与又はガンに対する免疫応答のチェックポイントのアクチベーター又はインヒビターに対するモノクローナル抗体の投与からなる。
腫瘍に対する抗体（受動免疫療法）は、２つの補完的な方法
－補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）又は抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）又は抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）により、
－適応免疫応答の誘引により作用することができる。実際に、ターゲットのオプソニン化及び補体分子（Ｃ３ａ、Ｃ５ａ）の局所産生がＴリンパ球の共刺激を活性化し、その生存率を上昇させることが実証されている（Strainic et al., Immunity, 2008 Mar;28(3):425-35を参照のこと）。このため、抗腫瘍抗体の受動的投与により、第１の工程として、第２の工程においてＴ細胞応答を容易にする補体からの因子の放出を生じさせることができる。
－補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）又は抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）又は抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）により、
－適応免疫応答の誘引により作用することができる。実際に、ターゲットのオプソニン化及び補体分子（Ｃ３ａ、Ｃ５ａ）の局所産生がＴリンパ球の共刺激を活性化し、その生存率を上昇させることが実証されている（Strainic et al., Immunity, 2008 Mar;28(3):425-35を参照のこと）。このため、抗腫瘍抗体の受動的投与により、第１の工程として、第２の工程においてＴ細胞応答を容易にする補体からの因子の放出を生じさせることができる。
しかしながら、患者の４０人％～８５％は、モノクローナル抗体の使用に基づく処置に抵抗性である。回避メカニズムは、免疫選択メカニズム、すなわち、免疫系により認識される抗原を失う腫瘍細胞の能力及び免疫崩壊機構（特定の寛容の誘引）を含む。免疫原性の低い腫瘍変異体の出現は、（固有のエピトープに特異的な）モノクローナル抗体の使用に基づく処置において特に有害である場合がある。
したがって、腫瘍細胞上の異なるエピトープをターゲッティングするポリクローナル抗体の使用に基づく治療により、回避メカニズムを最小限にすることが可能となる場合がある。
しかしながら、その潜在的な有効性にもかかわらず、ポリクローナル抗体は、特に、患者における高い毒性リスクのため、腫瘍の処置にはほとんど使用されていない。この毒性は、主に、多くの細胞表面抗原が、生物における多くの異なる細胞種において発現されるという事実に基づいている。この事実により、非ガン性細胞との主な交差反応性がもたらされる場合がある。この毒性は、動物免疫グロブリンに対するＮｅｕ５ＧＣ及びアルファ－１，３－ガラクトース炭水化物の表出とも関連しており、この場合、ヒトは、アレルギー、血清病疾患及び免疫複合体の形成に関連する強力な抗Ｎｅｕ５ＧＣ及び抗アルファ－１，３－ガラクトース免疫応答を誘発する。さらに、これらの架橋反応性は、生物における効率的な抗体を「希釈」すること、すなわち、実際のガンターゲットとは異なる部位に結合した著しい量の投与されたポリクローナル抗体集団の別の問題にも関連していた。ターゲッティングされた腫瘍における有効な抗体のこの損失により、患者へのより多量のポリクローナル抗体の投与が必要となり、これにより、当然、関連する毒性作用の悪化がもたらされた。
このように、ガンを処置するための効果的で改善された治療法を提供し、有害作用を減少させるか又は有害作用を生じないことが、当技術分野において依然として必要とされている。
モノクローナル抗体の使用に基づく処置に対する多くの腫瘍の抵抗性は、「非炎症性腫瘍」（Bonaventura et al, 2019; Front. Immunol.; 10; 168）、すなわち、様々な理由で、浸潤免疫細胞をほとんど含まず、特に浸潤Ｔ細胞をほとんど含まないため、免疫系から強い反応を引き起こさず、免疫療法による治療が非常に困難である腫瘍の存在からも生じる可能性がある。実際、この種の腫瘍では、治療用抗体、例えば、腫瘍の処置に一般的に使用される免疫チェックポイントをターゲッティングする治療用モノクローナル抗体に対する応答速度は、比較的低いままであるため、効果がない。
このため、当技術分野において、非炎症性腫瘍の処置を可能にする有効な処置を提供する必要性が依然として存在する。
また、当技術分野において、非炎症性腫瘍を「炎症性腫瘍（ｈｏｔ ｔｕｍｏｒ）」、すなわち、上記説明されたように浸潤性Ｔ細胞を十分なレベル又はされに高レベルで含有する腫瘍に変える手段を提供する必要性も依然として存在する。
当技術分野において、特に、免疫チェックポイントをターゲッティングするモノクローナル抗体に対する「非炎症性」腫瘍の抵抗性を、免疫細胞、特に、Ｔ細胞及び骨髄細胞、とりわけ、Ｔ細胞により浸潤されるこれらの腫瘍の能力を改善する、すなわち、向上させることにより低下させる手段を提供する必要性が依然として存在する。
発明の概要
第１の態様によれば、本発明は、ほ乳類患者におけるガンを予防しかつ／又は治療するのに使用するための、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
第１の態様によれば、本発明は、ほ乳類患者におけるガンを予防しかつ／又は治療するのに使用するための、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
本発明の組み合わせの非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体は、ほ乳類患者において予防され又は治療されるガンに対応するか又はさらにそれに属するガン細胞に対する。
本発明者らにより、ガン、特に肝ガンに対するポリクローナル抗体をモノクローナル抗ＰＤＬ１抗体と共にｉｎ ｖｉｖｏで併用投与すると、ターゲット腫瘍に対して予想外に高い効率が提供されることが初めて示された。特に、腫瘍の処置に対するこれらの活性物質の相乗作用が観察される。
さらに、処置の数週間後、生存動物には、組織病理学的評価又は毒性評価による目に見える疾患の証拠は認められなかった（自己免疫が検出されない、すなわち、動物に苦痛、体重減少、着色（ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ）、脱毛又は下痢がない）。
したがって、本発明者らは、ガンを処置するための新規で、有効で、改善された、非毒性の治療法を決定することに成功した。
特定の実施態様では、本発明の組み合わせのポリクローナル抗体は、
－（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースからなる群において選択される第一の抗原決定基と、
－第１の抗原決定基とは異なり、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースからなる群において選択される第２の抗原決定基とを欠いている。
－（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースからなる群において選択される第一の抗原決定基と、
－第１の抗原決定基とは異なり、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースからなる群において選択される第２の抗原決定基とを欠いている。
とりわけ、ポリクローナル抗体は、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースの２つの抗原決定基を欠いていることができる。
特定の実施態様では、ポリクローナル抗体は、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）である。
更なる実施態様では、本発明の組み合わせのモノクローナル抗体は、抗ＰＤＬ１抗体である。
別の実施態様では、非ヒトほ乳類は、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、モルモット及びハムスター；ウサギ類、例えば、ウサギ；フェレット；ネコ科動物、例えば、ネコ；イヌ科動物、例えば、イヌ；ヤギ；ヒツジ；ウシ属動物、例えば、ウシ；ブタ（ｓｗｉｎｅ）、例えば、ブタ（ｐｉｇ）及びブタ（ｈｏｇ）；ラクダ科動物；ウマ並びに霊長類からなる群より選択される。
特に、前記非ヒトほ乳類は、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、モルモット及びハムスター並びにウサギ類、例えば、ウサギからなる群より選択することができる。
とりわけ、前記非ヒトほ乳類は、ウサギ類、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウマ及びウシ属動物からなる群より選択することができる。
特定の実施態様では、ほ乳類患者は、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、モルモット及びハムスター；ウサギ類、例えば、ウサギ；フェレット；ネコ科動物、例えば、ネコ；イヌ科動物、例えば、イヌ；ヤギ；ヒツジ；ラクダ；ウシ属動物、例えば、ウシ；ブタ（ｓｗｉｎｅ）、例えば、ブタ（ｐｉｇ）及びブタ（ｈｏｇ）；アルパカ；ウマ；霊長類並びにヒトからなる群より選択される。
特に、前記ほ乳類患者は、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、モルモット及びハムスターからなる群より選択することができる。
特に、前記ほ乳類患者は、ヒトであることができる。
特定の実施態様では、ほ乳類患者は、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、モルモット及びハムスター並びにヒトからなる群より選択することができる。
別の実施態様では、ガン細胞は、膀胱ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、肺ガン、リンパ腫、白血病、骨髄腫、メラノーマ、口腔又は中咽頭ガン、膵ガン、前立腺ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、腺様嚢胞ガン、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門ガン、虫垂ガン、胆管ガン、骨ガン、脳ガン、中枢神経系腫瘍、子宮頸ガン、食道ガン、眼ガン、眼瞼ガン、消化管ガン、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連ガン、涙腺ガン、喉頭ガン又は下咽頭ガン、白血病、肝ガン、髄膜腫、鼻咽頭ガン、卵巣ガン、卵管ガン、腹膜ガン、副甲状腺ガン、陰茎ガン、唾液腺ガン、肉腫、非メラノーマ皮膚ガン、小腸ガン、胃ガン、精巣ガン、胸腺腫及び胸腺ガン、膣ガン並びに外陰ガンからなる群より選択される
特に、ガン細胞は、肝ガン由来である
特定の実施態様では、非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体及び少なくとも１つのモノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体は、同じ組成物又は別個の組成物、好ましくは、別個の組成物で、ほ乳類患者に投与される。
別の実施態様では、本発明の組み合わせは、
－前記非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体及び
－モノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とは異なる少なくとも１種の追加の抗ガン剤をさらに含む。
－前記非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体及び
－モノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とは異なる少なくとも１種の追加の抗ガン剤をさらに含む。
特に、少なくとも１種の追加の抗ガン剤は、モノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とは異なるモノクローナル抗体であることができる。
特に、少なくとも１種の追加の抗ガン剤は、抗ＣＤ１３７、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＭ－３、抗Ｂ７－Ｈ３、抗ＣＤ１３４、抗ＣＤ１５４、抗ＬＡＧ－３、抗ＣＤ２２７、抗ＢＴＮＡ３、抗ＣＤ３９、抗ＣＤ７３、抗ＣＤ１１５、抗ＳＩＲＰアルファ、抗ＳＩＲＰガンマ、抗ＣＤ２８、抗ＮＣＲ、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４４、抗ＮＫＧ２Ｄ及び抗ＤＮＡＭ－１モノクローナル抗体からなる群より選択されるモノクローナル抗体であることができる。
本発明の更なる目的は、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
発明の詳細な説明
１．定義
本発明をより完全に理解するために、幾つかの定義を以下で説明する。このような定義は、文法的同等物を包含することを意味する。
１．定義
本発明をより完全に理解するために、幾つかの定義を以下で説明する。このような定義は、文法的同等物を包含することを意味する。
「抗体」という用語は、本明細書において最も広い意味で使用される。「抗体」は、免疫グロブリンの（ｉ）Ｆｃ領域及び（ｉｉ）可変領域に由来する結合性ポリペプチドドメインを少なくとも含む任意のポリペプチドを指す。このため、抗体は、全長免疫グロブリン、抗体、抗体コンジュゲート及びそれぞれのフラグメントそれぞれを含むが、これらに限定されない。「抗体」及び「免疫グロブリン」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
「抗体」という用語は、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び／又は（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースを含む群において選択される抗原決定基を含むことができ又はそれらを欠いていることができ、特に、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースの２つの抗原決定基を含むことができ又はそれらを欠いていることができ、上記言及されたポリペプチドを包含する。
本明細書で使用する場合、「ポリクローナル抗体」は、所定の抗原及び／又は細胞の異なるエピトープを認識する抗体の混合物を意味する。ポリクローナル抗体は、ほ乳類生物、特に、非ヒトほ乳類生物に由来する体液、特に、血清又は血漿に含まれるか又は代替的にはそれらに由来するものを包含する。
ヒト免疫グロブリンの場合、軽鎖は、カッパ及びラムダ軽鎖と分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンと分類され、抗体のアイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと定義する。
本明細書で使用する場合、「ＩｇＧ」は、認識されている免疫グロブリンガンマ遺伝子により実質的にコードされる抗体クラスに属するポリペプチドを意味する。ヒトにおいて、ＩｇＧは、サブクラス又はアイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む。マウスにおいて、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３を含む。全長ＩｇＧは、２つの免疫グロブリン鎖の２つの同一のペアからなり、各ペアは、１つの軽鎖及び１つの重鎖を有し、各軽鎖は、免疫グロブリンドメインＶＬ及びＣＬを含み、各重鎖は、免疫グロブリンドメインＶＨ、Ｃγ１（ＣＨ１とも呼ばれる）、Ｃγ２（ＣＨ２とも呼ばれる）及びＣγ３（ＣＨ３とも呼ばれる）を含む。
本発明の「生理学的に許容し得る媒体」は、投与される化合物の治療特性を保持しながら、処置されるほ乳類患者に生理学的に許容し得る担体又は賦形剤を意味する。１つの例示的な薬学的に許容し得る媒体は、生理食塩水である。本発明の場合における他の生理学的に許容し得る媒体は、当業者に公知である。
本明細書で使用する場合、「抗体依存性細胞媒介性傷害」（又はＡＤＣＣ）は、免疫系のエフェクター細胞が特異的抗体に結合したターゲット細胞を能動的に溶解する、細胞媒介性免疫のメカニズムを指す。ＡＤＣＣは、ほとんどがＮＫ細胞により媒介されるが、他の免疫細胞、例えば、好中球及び好酸球によっても媒介される。典型的には、ＡＤＣＣは、ＮＫ細胞の活性化により生じる。ＮＫ細胞の活性化には、そのＦｃレセプターがターゲット細胞の表面に存在する抗原に結合したＩｇＧのＦｃ領域に結合することが関与する。このような相互作用は、ＮＫ細胞によるサイトカイン及び細胞傷害性顆粒の放出を誘引する。ＡＤＣＣを誘引する抗体の能力を評価するために、de Romeuf et al. Br J Haematol. 2008 Mar;140(6):635-43に記載されているようなアッセイを行うことができる。
本明細書で使用する場合、本明細書において非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体に適用された「抗原決定基」（又はエピトープ）は、抗原性タンパク質及び抗原性炭水化物を含む抗原性分子の構造成分を意味し、同じ又は関連する抗原により誘発される抗体分子とのその特異的相互作用を担う。拡大解釈すれば、本明細書において非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体に適用された「抗原決定基」という用語は、本明細書において、同じ又は関連する抗原により誘発される抗体分子により認識されやすい複数のエピトープを含む抗原性分子にもまとめて使用される。例示的に、抗原性分子であるＮ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）を本明細書において「抗原決定基」と呼ぶことができるが、前記抗原性分子は、Ｎｅｕ５Ｇｃ又はＮｅｕ５Ｇｃ含有分子により誘発される抗体により認識される２つ以上のエピトープを含有する場合がある。
血液において、「血清」は、細胞（白血球及び赤血球）及び凝固因子が除去された血漿由来成分である。血清は、血液凝固（凝固）に使用されない全てのタンパク質及び全ての電解質、抗体、抗原、ホルモン並びに最終的には任意の外因性の物質（例えば、薬剤及び微生物）を含む。
「悪性細胞」、「ガン細胞」及び「腫瘍細胞」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。本明細書で使用する場合、「腫瘍細胞」は、ｉｎ ｖｉｖｏで自律的に過剰増殖する細胞を指す。腫瘍細胞の例は、（１）肉腫、例えば、骨肉腫及び軟部組織肉腫、（２）ガン、例えば、乳ガン、肺ガン、膀胱ガン、甲状腺ガン、前立腺ガン、結腸ガン、結腸直腸ガン、膵臓ガン、胃ガン、肝ガン、子宮ガン、子宮頚ガン及び卵巣ガン、（３）リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、（４）神経芽腫、（５）メラノーマ、（６）骨髄腫、（７）ウィルムス腫瘍、（８）白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、（９）グリオーマ並びに（１０）網膜芽細胞腫を含む。
本明細書で使用する場合、「ガン」という用語は、細胞の制御されていない異常な増殖を意味し、その範囲内に、細胞の制御されていない異常な増殖により生じる全ての周知の疾患を含む。一般的なガンの非限定的な例は、膀胱ガン、乳ガン、卵巣ガン及び胃ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、子宮内膜ガン、頭頸部ガン、肺ガン、メラノーマ、多発性骨髄腫、白血病（例えば、骨髄性、リンパ性、骨髄球性及びリンパ芽球性白血病）、非ホジキンリンパ腫、前立腺ガン、直腸ガン、悪性メラノーマ及び特に、膵ガンを含む。
特に、本発明のガン細胞は、膀胱ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、肺ガン、リンパ腫、メラノーマ、口腔又は中咽頭ガン、膵ガン、前立腺ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、腺様嚢胞ガン、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門ガン、虫垂ガン、胆管ガン、骨ガン、脳ガン、中枢神経系腫瘍、子宮頸ガン、食道ガン、眼ガン、眼瞼ガン、消化管ガン、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連ガン、涙腺ガン、喉頭ガン又は下咽頭ガン、白血病、肝ガン、髄膜腫、鼻咽頭ガン、卵巣ガン、卵管ガン、腹膜ガン、副甲状腺ガン、陰茎ガン、唾液腺ガン、肉腫、非メラノーマ皮膚ガン、小腸ガン、胃ガン、精巣ガン、胸腺腫及び胸腺ガン、膣ガン並びに外陰ガンからなる群より選択されるガンに含まれる細胞であることができる。
特定の実施態様では、本発明のガン又は腫瘍は、非炎症性腫瘍である。「非炎症性腫瘍」は、「非炎症性（ｎｏｎ－ｉｎｆｌａｍｅｄ）」腫瘍、すなわち、Ｔ細胞が浸潤しないことを特徴とする腫瘍を指すのに一般的に使用される用語である。これらは、適応免疫応答が設定され又は維持されないために困難であることが一般的に公知の腫瘍である。それらは、「炎症性（ｈｏｔ）腫瘍」又は「炎症性（ｉｎｆｌａｍｅｄ）腫瘍」とは反対である。炎症性腫瘍は、それらに対する適応応答を誘発するのに十分な量でＴ細胞が浸潤する腫瘍である。
特に、非炎症性腫瘍は、膀胱ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、肺ガン、リンパ腫、メラノーマ、口腔又は中咽頭ガン、膵ガン、前立腺ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、腺様嚢胞ガン、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門ガン、虫垂ガン、胆管ガン、骨ガン、脳ガン、中枢神経系腫瘍、子宮頸ガン、食道ガン、眼ガン、眼瞼ガン、消化管ガン、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連ガン、涙腺ガン、喉頭ガン又は下咽頭ガン、白血病、肝ガン、髄膜腫、鼻咽頭ガン、卵巣ガン、卵管ガン、腹膜ガン、副甲状腺ガン、陰茎ガン、唾液腺ガン、肉腫、非メラノーマ皮膚ガン、小腸ガン、胃ガン、精巣ガン、胸腺腫及び胸腺ガン、膣ガン並びに外陰ガンからなる群より選択することができる。
２．本発明の組み合わせ
上記言及された目的に応える観点から、特に、その改善された効率が処置された生物におけるいかなる観察可能な毒性とも関連しない、ガンに対する新規な処置を提供するために、本発明者らは、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに想到した。
上記言及された目的に応える観点から、特に、その改善された効率が処置された生物におけるいかなる観察可能な毒性とも関連しない、ガンに対する新規な処置を提供するために、本発明者らは、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに想到した。
本発明の抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、例えば、Nivolumab、Pembrolizumab及びCemiplimabからなる群より選択することができる。
本発明の抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体は、例えば、Atezolizumab、Avelumab及びDurvalumabからなる群より選択することができる。
好ましい実施態様では、本発明の組み合わせのモノクローナル抗体は、抗ＰＤＬ１抗体である。
本発明の組み合わせは、ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体をさらに含む。
ポリクローナル抗体は、同じガン細胞に対するものである。すなわち、それらは全て、同じガン細胞の表面に存在する異なる又は同一の抗原に由来する異なるエピトープをターゲッティングする。
本発明のポリクローナル抗体を、
ａ）目的のガン細胞に対して非ヒトほ乳類を免疫化する工程と、
ｂ）工程ａ）の前記非ヒトほ乳類の体液中に含まれる抗体を収集する工程とを含む方法を使用して得ることができる。
ａ）目的のガン細胞に対して非ヒトほ乳類を免疫化する工程と、
ｂ）工程ａ）の前記非ヒトほ乳類の体液中に含まれる抗体を収集する工程とを含む方法を使用して得ることができる。
目的のガン細胞に対して非ヒトほ乳類を免疫化する工程は、前記細胞を非ヒトほ乳類に注入することからなる。
細胞に対する非ヒトトランスジェニックほ乳類の良好なレベルの免疫化を得るためのプロトコールは、特に、ＥＰ第０３３５８０４号に記載されている。
このようなプロトコールは、特に、ウサギ、ウマ又はブタ、好ましくは、ブタ等の動物を公知の方法に従って、ガン細胞の反復投与により免疫化することからなる。
例えば、アジュバントの有無において、毎回４．１０４～１０９個の細胞を静脈内又は皮下に、少なくとも１週間隔で投与する数回の投与を行う。最後の免疫化の約１週間後、血清を免疫化動物から収集し、公知の方法に従って単離する。
抗体を収集する工程は、例えば、目的の抗体が収集される免疫化された非ヒトほ乳類の血液流体の一部の除去からなることができる。
特定の実施態様によれば、前記体液を、血漿及び血清を含む群において選択することができる。
血液流体、とりわけ、血漿又は血清を得るためのプロトコールは、当業者の一般的な知識の範囲内である。
好ましい実施態様によれば、上記言及されたように、本発明のポリクローナル抗体を得るための方法は、前記体液からポリクローナル抗体を精製する工程をさらに含むことができる。
前記精製工程は、免疫化された非ヒトほ乳類による、対応する汚染抗体の形成を伴う可能性がある種々の細胞汚染物質の体液内での存在に関連する可能性のある望ましくない副作用を顕著に克服することが可能となる点で有利である。
また、前記精製工程は、所望の純度を有するポリクローナル抗体を得ることが可能となる点でも有利である。
前記精製工程は、当業者の一般的な知識の範囲内である。また、任意の従来の精製プロトコールの全ての可能性のある適応も、当業者の一般的な知識の範囲内である。
目的のこれらのポリクローナル抗体を精製するのに適した方法としては、抗原、プロテインＧ又はプロテインＡに結合した親和性支持体、例えば、ProteoGenix, Cell Biolabs, Inc.もしくはCliniSciences社により商業化されているか又はさらにＥＰ第１６０１６９７号、ＪＰ第７１５５１９４号もしくはＵＳ第６，８７０，０３４号に開示されているものにより抗体を精製するための方法を挙げることができる。
また、血液流体から目的の抗体を選択的に固定するための親和性支持体も挙げることができる。この親和性支持体は、血液流体から前記目的の抗体に特異的に結合する固定化アプタマーを有する固体支持体材料を含む。このような方法は、特に、ＷＯ第２０１０／０９４９０１号に開示されている。
特定の実施態様によれば、本発明のポリクローナル抗体は、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースを含む群において選択される第１の抗原決定基を欠いている。
特定の実施態様によれば、ポリクローナル抗体は、第１の抗原決定基とは異なる第２の抗原決定基をさらに欠いていることができ、ここで、前記第２の抗原決定基は、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースを含む群において選択される。
したがって、ポリクローナル抗体は、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースの２つの抗原決定基を欠いていることができる。
これらの抗原決定基を欠いているポリクローナル抗体は、それらを含むポリクローナル抗体と比較して、ヒトにおいて低下した免疫原性特性を有すると考えられる。
当技術分野において、Ｎｅｕ５Ｇｃが、ヒトにおいて免疫原性であることが公知である（Noguchi A. et al., J. Biochem. Tokyo (1995), 117(1): 59-62）。さらに、動物の免疫グロブリン注入後に重度の免疫複合体（ＩＣ）を発症した患者は、ほとんどがＮｅｕ５Ｇｃエピトープに対して発現する抗体が高まることが公知である（Merrick JM et al., Int. Allergy Appl. Immunol., 1978, Vol. 57: 477-480；Aggarwal S.et al., Nat Biotechnol. 2008;26:1227-1233；Arnold JN et al., Annu Rev Immunol. 2007;25:21-50；Durocher Y et al., Curr Opin Biotechnol. 2009;20:700-707；Higgins E et al., Glycoconj. J. 2009）。
また、当技術分野において、酵素であるα１，３－ガラクトシルトランスフェラーゼ（α１，３ＧＴ又はＧＧＴＡ１）により、α１，３－ガラクトース（α１，３Ｇａｌ）エピトープ（Ｇａｌα１、３Ｇａｌβ１、４ＧｌｃＮＡｃ－Ｒ）が合成され、α１，３－ガラクトースが、ブタからヒトへの異種移植において超急性拒絶反応を引き起こす主な異種抗原であることも公知である。
これらの実施態様によれば、本発明のポリクローナル抗体は、
ａ）（ｉ）機能性シチジン－５’－モノホスファートＮ－アセチルノイラミン酸ヒドロラーゼ（ＣＭＡＨ）をコードする遺伝子及び（ｉｉ）機能性α－（１，３）－ガラクトシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子を含む群において選択された第一の遺伝子を欠いている遺伝的に改変された非ヒトほ乳類を提供する工程と、
ｂ）前記遺伝的に改変された非ヒトほ乳類をヒト細胞に対して免疫化する工程と、
ｃ）工程ｂ）の前記遺伝的に改変された非ヒトほ乳類の体液中に含まれる抗体を収集する工程とを含む方法を使用して得ることができる。
ａ）（ｉ）機能性シチジン－５’－モノホスファートＮ－アセチルノイラミン酸ヒドロラーゼ（ＣＭＡＨ）をコードする遺伝子及び（ｉｉ）機能性α－（１，３）－ガラクトシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子を含む群において選択された第一の遺伝子を欠いている遺伝的に改変された非ヒトほ乳類を提供する工程と、
ｂ）前記遺伝的に改変された非ヒトほ乳類をヒト細胞に対して免疫化する工程と、
ｃ）工程ｂ）の前記遺伝的に改変された非ヒトほ乳類の体液中に含まれる抗体を収集する工程とを含む方法を使用して得ることができる。
好ましくは、前記遺伝的に改変された非ヒトほ乳類は、ＣＭＡＨ及び／又はＧＧＴＡ１ノックアウト非ヒトトランスジェニックほ乳類（又はＣＭＡＨ及び／もしくはＧＧＴＡ１ ＫＯ非ヒトほ乳類）であり、ＣＭＡＨ及びＧＧＴＡ１ダブルノックアウト非ヒトトランスジェニックほ乳類を含む。
本明細書で使用する場合、「ノックアウト非ヒトトランスジェニックほ乳類」は、検討される遺伝子の１つ以上のアレルの機能が例えば、相同組換え又は他の挿入もしくは欠失により改変されている、非ヒトトランスジェニックほ乳類からなる。
特定の実施態様では、この遺伝子は破壊される。「破壊された遺伝子」は、遺伝コードの一部が改変されることにより、遺伝コードのそのセグメントの転写及び／又は翻訳が影響を受ける、例えば、ノックアウト技術により又は所望のタンパク質に対する追加の遺伝子の挿入もしくは既存の配列の転写をモデュレーションするレギュラトリー配列の挿入により、コードのそのセグメントを読めなくすることを意味する。
一部の実施態様では、非ヒトトランスジェニックほ乳類の全ての細胞が、破壊された遺伝子を含む。
特定の実施態様では、ノックアウト非ヒトトランスジェニックほ乳類は、検討される遺伝子の１つ以上のアレルが非機能的にされている、非ヒトトランスジェニックほ乳類である。
一部の実施態様では、検討される遺伝子の両アレルが、非機能的にされる。このような実施態様は、一般的に「遺伝子ノックアウト」、「遺伝子ノックイン」と呼ばれるもの及びこのような遺伝子を非機能性にする、ネイティブな検討される遺伝子の１つ以上のネイティブなアレルの任意の他の改変を含む。このような非ヒトトランスジェニックほ乳類は、本発明のポリクローナル抗体を産生するための供給源として有用であることができる。
（ｉ）機能性シチジン－５’－モノホスファートＮ－アセチルノイラミン酸ヒドロラーゼをコードする遺伝子及び／又は（ｉｉ）機能性α－（１，３）－ガラクトシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子を含む群において選択された遺伝子を欠いている遺伝的に改変された非ヒトほ乳類を得るための方法は、当業者の一般的な知識の範囲内である。
ＣＭＡＨノックアウト非ヒトトランスジェニックほ乳類を得るための方法は、特に、ＷＯ第２００６／１３３３５６号に記載されている。この文献には、とりわけ、ヒトへの使用のためのＮ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）を欠いている動物製品を製造するための方法が開示されている。この方法は、機能性シチジン－５’－モノホスファートＮ－アセチルノイラミン酸ヒドロラーゼ（ＣＭＡＨ）遺伝子を欠いている遺伝的に改変された非ヒトほ乳類を準備する工程と、この遺伝的に改変された非ヒト動物から少なくとも１つの動物製品を取り出す工程とを含む。
ＧＡＬノックアウト非ヒトトランスジェニックほ乳類を得るための方法は、当業者の一般的な知識の範囲内である（Cooper DK et al., Genetically engineered pigs, Lancet 1993, 342: 682；Lai L et al., Science 2002, 295: 1089；Sachs DH et al., Current Opinion in Organ Transplantation, 2009, 14:148-153）。
ＧＡＬノックアウト非ヒトトランスジェニックほ乳類を得るための方法は、特に、ＵＳ第７，５４７，８１６号に記載されている。
当技術分野において公知であるように、ほ乳類細胞、特に、ガンほ乳類細胞に対する抗体を、目的のガン細胞を含む免疫原性組成物の投与により非ヒトほ乳類を免疫することにより容易に得ることができる。
（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースを含む群において選択される第１の抗原決定基を欠いている本発明のこれらの特定の形態のポリクローナル抗体を特定し又は特徴付けることを意図する方法は、当業者の一般的な知識の範囲内である。
本発明のこのような特定のポリクローナル抗体を特定し又は特徴付けるために当業者により使用することができる方法は、抗Ｎｅｕ５Ｇｃ抗体及び／又は抗Ｇａｌ抗体が検出分子として使用される酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を含む。
Ｎｅｕ５Ｇｃ抗原決定基の欠如を評価するための抗Ｎｅｕ５Ｇｃ抗体として、Sialix, Inc.社により商業化されているGc-Free Basic Kitを挙げることができる。
α－１，３－ガラクトース抗原決定基の欠如を実証するための抗Ｇａｌ抗体としては、Jianq-Qiang Wang et al.（J. Am. Chem. Soc.,1999,121: 8181）に開示されているプロトコール又はSigma-Aldrich社によりWH0051083M1 Sigmaの名称で商業化されているものを考慮することができる。
特に、本発明の組み合わせは、
－前記非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体及び
－モノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とは異なる少なくとも１種の追加の抗ガン剤をさらに含む。
－前記非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体及び
－モノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とは異なる少なくとも１種の追加の抗ガン剤をさらに含む。
とりわけ、少なくとも１種の追加の抗ガン剤は、モノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とは異なるモノクローナル抗体であることができる。
特に、少なくとも１種の追加の抗ガン剤は、抗ＣＤ１３７、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＭ－３、抗Ｂ７－Ｈ３、抗ＣＤ１３４、抗ＣＤ１５４及び抗ＬＡＧ－３、抗ＣＤ２２７、抗ＢＴＮＡ３、抗ＣＤ３９、抗ＣＤ７３、抗ＣＤ１１５、抗ＳＩＲＰアルファ、抗ＳＩＲＰガンマ、抗ＣＤ２８、抗ＮＣＲ、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４４、抗ＮＫＧ２Ｄ及び抗ＤＮＡＭ－１モノクローナル抗体からなる群より選択されるモノクローナル抗体であることができる。
３．本発明の医療的使用
上記言及されたように、本発明は、その態様のうちの１つに従って、ほ乳類患者におけるガンを予防しかつ／又は治療するのに使用するための、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
上記言及されたように、本発明は、その態様のうちの１つに従って、ほ乳類患者におけるガンを予防しかつ／又は治療するのに使用するための、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
これらのポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体は、本明細書全体を通して記載される。
前述のように、本発明の組み合わせの非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体は、ほ乳類患者において予防され又は治療されるガンに対応するか又はさらにそれに属するガン細胞に対する。
上記言及されたような必要性を有する患者を処置するために、治療上有効用量の本発明の組み合わせを投与することができる。
本明細書において「治療上有効用量」は、それが投与される効果を生じる用量を意味する。正確な用量は、処置の目的により決まり、公知の技術を使用して当業者により確認されるであろう。
投与量は、体重１kgあたりに０．００１～１００mg（mg/kg）以上、例えば、０．１、１．０、１０又は５０mg/kg 体重 本発明のポリクローナル抗体の範囲であることができる。特に、投与量は、０．１～１００mg/kg又はとりわけ、１～１０mg/kg 本発明のポリクローナル抗体の範囲であることができる。
また、投与量は、体重１kgあたりに０．００１～１００mg（mg/kg）以上、例えば、０．１、１．０、１０又は５０mg/kg 体重 本発明の抗ＰＤ１及び／又は抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体の範囲であることもできる。特に、投与量は、０．１～１００mg/kg又はとりわけ、１～１０mg/kg 本発明の抗ＰＤ１及び／又は抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体の範囲であることができる。
投与の用量及び頻度をより良好な寛容のために、ホスト応答及び注入の頻度に応じて適合させることができる。
例示の目的のみのために、本発明の組み合わせの投与の頻度は、５～１５連続日間の毎日の投与であることができる。
当技術分野において公知のように、タンパク質分解、全身送達対局所送達並びに年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与のタイミング、薬剤相互作用及び状態の重症度に対する調節が必要である場合があり、当業者による日常的な試行錯誤により容易に決定される。
本発明の組み合わせの投与を、経口、皮下、静脈内、非経口、鼻腔内、皮質内、眼内、直腸、膣、経皮、局所（例えば、ゲル剤）、腹腔内、筋肉内、肺内又は髄腔内を含むが、これらに限定されない各種の方法で行うことができる。
特定の実施態様では、本発明の組み合わせは、静脈内又は非経口経路による投与に適した形態にある。
上記言及されたように、本発明は、ほ乳類患者におけるガンを予防しかつ／又は治療するのに使用するための、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体並びに抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体を１つの同じ組成物内で組み合わせることができ又は同時にもしくは連続して投与することができる別個の組成物の形態で使用することができる。
特定の実施態様では、ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体並びに抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体は、別個の組成物で投与される。
ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体並びに抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体が、別個の組成物で投与される場合、この組成物をほ乳類患者に、同じ経路又は異なる経路を通して、同時に又は別個に投与することができる。
同時とは、該組成物は同じ瞬間に又は同じ日の内もしくは数日間に投与することができると理解される。
別個にとは、該組成物を少なくとも数日、例えば、少なくとも２日間の差で投与することができると理解される。
一部の実施態様では、本発明のポリクローナル抗体の組成物並びに抗ＰＤ１及び／又は抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体の組成物は、液体形態にある。
一部の実施態様では、本発明のポリクローナル抗体の組成物並びに抗ＰＤ１及び／又は抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体の組成物は、凍結乾燥形態を含む固体形態にある。
これらの組成物を標準的な方法、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（Lippincott Williams & Wilkins; Twenty first Edition, 2005）に記載されている方法に従って製剤化することができる。
上記言及された組成物は、生理学的／薬学的に許容し得る媒体／賦形剤を含む。「生理学的に許容し得る」及び「薬学的に許容し得る」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
使用することができる薬学的に許容し得る賦形剤又は媒体は、特に、Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association（Pharmaceutical Press; 6th revised edition, 2009）に記載されている。
本発明の組み合わせを例えば、低分子、他の生物学的製剤、放射線療法、外科手術等を含む、上記言及された追加の抗ガン剤とは異なり、
－前記非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－モノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とも異なる他の治療法又は治療剤と共に投与することができる。
－前記非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－モノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とも異なる他の治療法又は治療剤と共に投与することができる。
特定の実施態様によれば、本発明の組み合わせは、他の治療剤として、少なくとも１種の免疫サプレッション剤、例えば、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤（アザチオプリン、メトトレキサート）、免疫フィリンに作用する抗体又は薬剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパミシン）をさらに含むことができる。
これらの他の治療剤をほ乳類患者に、ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体又は抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体と同じ組成物又は別個の組成物で投与することができる。
特に、これらの他の治療剤は、ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体又は抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体とは別個の組成物で投与される。
特定の実施態様では、本発明は、ほ乳類患者におけるガンを予防しかつ／又は治療するための医薬の製造のための、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせの使用に関する。
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせの使用に関する。
別の実施態様では、本発明は、ほ乳類患者におけるガンの予防及び／又は治療のための方法であって、前記ほ乳類患者に、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
また、本発明は、医薬として使用するための、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、組み合わせに関する。
本発明を以下の実施例によりさらに例証する。
実施例
実施例１：ウサギをガン細胞系統で免疫化することにより得られるポリクローナル抗体のＥＬＩＳＡ制御
ウサギをマウス腫瘍細胞系統Ｈｅｐａ１．６（肝細胞ガン）由来の細胞により免疫化し、対応する抗腫瘍ポリクローナル抗体を得る。
実施例１：ウサギをガン細胞系統で免疫化することにより得られるポリクローナル抗体のＥＬＩＳＡ制御
ウサギをマウス腫瘍細胞系統Ｈｅｐａ１．６（肝細胞ガン）由来の細胞により免疫化し、対応する抗腫瘍ポリクローナル抗体を得る。
前記腫瘍細胞を２週間の間隔をおいて２回皮下注射する。
血清を、ウサギを免疫化するのに使用された腫瘍細胞を認識する抗体の能力を試験するために、免疫化前のウサギ（ウサギ－Ｊ０）、１回目の皮下注入の７日後（ウサギ－Ｉ１＋７）及び２回目の皮下注入の７日後（ウサギ－Ｉ２＋７）に、実際に収集する。
とりわけ、免疫化ウサギの抗体応答を、ウサギを免疫化するのに使用されたＨｅｐａ１．６細胞に基づく細胞ＥＬＩＳＡ試験を使用して測定する。収集された血清をＰＢＳ－０．０５％ ウシ血清アルブミン中に１：２０；１：６０；１：１８０；１：５４０；１：１６２０；１：４８６０；１：１４５８０；１：４３７４０で連続希釈し、室温で２時間インキュベーションする。遠心分離及び細胞を吸引しないように注意しながらＥＬＩＳＡプレートを洗浄した後、ペルオキシダーゼラベルヤギ抗ウサギ抗体（１／１０００希釈）を加え、１時間インキュベーションし、再度洗浄する。ついで、ＴＭＢ ５０マイクロリットルを加え、暗所で１５分間インキュベーションする。ＨＣＬ １０マイクロリットルを加えた後、光学濃度を４５０nmで読み取る。
結果を図１に表わす。
コメント
２回目の注入後、収集された血清中で得られたポリクローナル抗体は、目的のターゲット腫瘍細胞を効率的に認識することが分かる。
２回目の注入後、収集された血清中で得られたポリクローナル抗体は、目的のターゲット腫瘍細胞を効率的に認識することが分かる。
実施例２：同系かつ同所性マウスモデルにおける収集されたポリクローナル抗体のｉｎ ｖｉｖｏ使用
Gauttier et al., Int J Cancer. 2014 Dec 15;135(12):2857-67に記載されているＨｅｐａ１．６肝細胞ガンマウスモデルを使用した。
Gauttier et al., Int J Cancer. 2014 Dec 15;135(12):2857-67に記載されているＨｅｐａ１．６肝細胞ガンマウスモデルを使用した。
このモデルは、免疫コンピテントＣ５７／ＢＬ６Ｊマウスにおいて同系と同所性との両方である。
ＰＢＳ中に再懸濁させた２．５．１０６個のＨｅｐａ１．６細胞を８週齢のオスマウスの門脈に注する。これにより、処置されなかった場合には、肝高血圧に至り、１２～１５日後には動物が死に至る。
異なる処置を４日後（Ｄ４）に投与した。
第１の群（群１；ｎ＝７；対照）には、対照アイソタイプ（３Ｇ８：無関係なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）－アイソタイプＩｇＧ１）（８mg/kgを週２回、２８日間）＋ウサギの免疫前ポリクローナル抗体（２０mg/kgを週２回、２８日間）を受けさせた。
第２の群（群２；ｎ＝８；比較）には、対照アイソタイプ（３Ｇ８：無関係なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）－アイソタイプＩｇＧ１；８mg/kgを週２回、２８日間）＋免疫化ウサギの血清から単離されたポリクローナル抗Ｈｅｐａ１．６細胞抗体（２０mg/kgを週２回、２８日間）を受けさせた。
第３の群（群３；ｎ＝８）には、モノクローナル抗ＰＤＬ－１抗体（８mg/kgを週２回、２８日間）＋免疫化ウサギの血清から単離されたポリクローナル抗Ｈｅｐａ１．６細胞抗体（２０mg/kgを週２回、２８日間）を受けさせた。
第４の群（群４；ｎ＝７；比較）には、モノクローナル抗ＰＤＬ－１抗体（８mg/kgを週２回、２８日間）＋ウサギの免疫前ポリクローナル抗体（２０mg/kgを週２回、２８日間）を受けさせた。
使用されたポリクローナル抗体は、実施例１に従って得られ、プロテインＡ上での親和性カラムを含む当業者に周知の方法を使用してウサギ血清から精製されたＩｇＧ抗体に対応する。
これらの処置後に、異なる群の臨床スコアを腫瘍細胞注入後３０日間にわたって観察する。
得られた結果を図２に表わす。
０～４の臨床スコアは下記のとおりである。
１の臨床スコアは、剛毛及びわずかに腫大した腹部を呈する動物に相当する。２の臨床スコアは、腫大した腹部及び顔面浮腫を呈する動物に相当する。３の臨床スコアは、腫大した腹部及び眼球突出を呈する動物に相当する。４の臨床スコアは、高度に腫大した腹部（直径＞９cm）、衰弱、円背、隔離（動物の殺処分につながる）を呈する動物に相当する。
コメント
予想されたように、対照非処置群１では、全てのマウスが細胞の注入後１５日までに死んだ（図３に表わす）。
予想されたように、対照非処置群１では、全てのマウスが細胞の注入後１５日までに死んだ（図３に表わす）。
観察された結果は、上記言及されたように得られた精製ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗ＰＤＬ１抗体のいずれかの投与に対応する群２及び群４について同様である。これら２つの別々の処置により、２５日後に臨床スコアが約３に低下する。
対照的に、本発明のポリクローナル抗体と抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体との組み合わせにより処置された群３の動物では、相乗効果が観察される。それらが、３０日目（実験の終了）まで、０～１の臨床スコアを維持するためである。
驚くべきことに、この実験を過ぎて数日間の群３のマウスの注意深い観察では、いかなる毒性、特に、いかなる自己免疫徴候（すなわち、動物に苦痛、体重減少、着色、脱毛又は下痢がない）も観察することができなかった。
実施例３：本発明のポリクローナル抗体により非炎症性腫瘍の炎症性腫瘍への変換が可能となる
ウサギをマウスＢ１６Ｆ１０メラノーマ細胞により免疫化して、対応する抗腫瘍ポリクローナル抗体を得る。
ウサギをマウスＢ１６Ｆ１０メラノーマ細胞により免疫化して、対応する抗腫瘍ポリクローナル抗体を得る。
Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞系統は、例えば、抗ＰＤＬ１抗体に抵抗性であるため、「非炎症性」腫瘍の良好な例であることが公知である。この場合、このような抗体は、腫瘍の退行に対して非常に限定された効果しか有さない（Chen et al., Cancer Immunol res. 2014; 3(2):149-60；Ueha et al., 2015; 3(6):631-40）。
Ｂ１６Ｆ１０細胞に対して生じたウサギ由来のこれらのポリクローナル抗体のＩｇＧ分画を、Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞を皮下移植した（Ｄ０）Ｂａｌｂ／Ｃマウス（群２－ｎ＝８）に、４日目（Ｄ４）から３０日目（Ｄ３０）まで週２回（１２．５mg/kgを週２回）注入する。
Ｂ１６Ｆ１０メラノーマ細胞を皮下移植した対照群（群１－ｎ＝７）の動物にも、ウサギの免疫前ポリクローナル抗体（２０mg/kgを週２回、２８日間）のみを受けさせた。
腫瘍生検を採取し、（群２について）細胞の注入の３０日後又は群１について前記注入の１８日後（この群の個体は全て死んでいるため）に免疫組織学により分析する。
ＣＤ３＋ Ｔ細胞及びＬＹ６Ｇ＋骨髄細胞を図４に示されたように明らかにする。
Ｔ細胞及び骨髄細胞による顕著に高い浸潤が、前記腫瘍に対する本発明のポリクローナル抗体を受けさせた動物の腫瘍において観察される。
このため、本発明のポリクローナル抗体により、ＣＤ３＋ Ｔ細胞及び骨髄性免疫細胞の腫瘍床への浸潤が誘引されたことが分かる。
したがって、それにより、公知の「非炎症性」腫瘍が「炎症性」腫瘍に変換され、それにより、抗ＰＤ１／抗ＰＤＬ１が、現在腫瘍に接近しているＴ細胞を腫瘍細胞が不活性化するのを防き、それにより、免疫系が腫瘍に対して完全な力で働くのを可能にするのにおけるそれらの役割を効率的に果たすことが可能となる。
Claims (16)
- ほ乳類患者におけるガンを予防しかつ／又は治療するのに使用するための、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、
組み合わせ。 - ポリクローナル抗体が、
－（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースからなる群において選択される第一の抗原決定基と、
－第１の抗原決定基とは異なり、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースからなる群において選択される第２の抗原決定基とを欠いている、請求項１記載の使用のための組み合わせ。 - ポリクローナル抗体が、（ｉ）Ｎ－グリコールノイラミン酸（Ｎｅｕ５Ｇｃ）及び（ｉｉ）α－１，３－ガラクトースの２つの抗原決定基を欠いている、請求項１又は２記載の使用のための組み合わせ。
- ポリクローナル抗体が、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）である、請求項１～３のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- モノクローナル抗体が、抗ＰＤＬ１抗体である、請求項１～４のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 前記非ヒトほ乳類が、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、モルモット及びハムスター；ウサギ類、例えば、ウサギ；フェレット；ネコ科動物、例えば、ネコ；イヌ科動物、例えば、イヌ；ヤギ；ヒツジ；ウシ属動物、例えば、ウシ；ブタ（ｓｗｉｎｅ）、例えば、ブタ（ｐｉｇ）及びブタ（ｈｏｇ）；ラクダ科動物；ウマ並びに霊長類からなる群より選択される、請求項１～５のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 前記非ヒトほ乳類が、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、モルモット及びハムスター並びにウサギ類、例えば、ウサギからなる群より選択される、請求項１～６のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 前記ほ乳類患者が、げっ歯類、例えば、マウス、ラット、モルモット及びハムスター；ウサギ類、例えば、ウサギ；フェレット；ネコ科動物、例えば、ネコ；イヌ科動物、例えば、イヌ；ヤギ；ヒツジ；ラクダ；ウシ属動物、例えば、ウシ；ブタ（ｓｗｉｎｅ）、例えば、ブタ（ｐｉｇ）及びブタ（ｈｏｇ）；アルパカ；ウマ；霊長類並びにヒトからなる群より選択される、請求項１～７のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 前記ほ乳類患者が、ヒトである、請求項１～８のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- ガン細胞が、膀胱ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、肺ガン、リンパ腫、白血病、骨髄腫、メラノーマ、口腔又は中咽頭ガン、膵ガン、前立腺ガン、甲状腺ガン、子宮ガン、腺様嚢胞ガン、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門ガン、虫垂ガン、胆管ガン、骨ガン、脳ガン、中枢神経系腫瘍、子宮頸ガン、食道ガン、眼ガン、眼瞼ガン、消化管ガン、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連ガン、涙腺ガン、喉頭ガン又は下咽頭ガン、白血病、肝ガン、髄膜腫、鼻咽頭ガン、卵巣ガン、卵管ガン、腹膜ガン、副甲状腺ガン、陰茎ガン、唾液腺ガン、肉腫、非メラノーマ皮膚ガン、小腸ガン、胃ガン、精巣ガン、胸腺腫及び胸腺ガン、膣ガン並びに外陰ガンからなる群より選択される、請求項１～９のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- ガン細胞が、肝ガン由来である、請求項１～１０のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- ガン細胞が、非炎症性腫瘍（ｃｏｌｄ ｔｕｍｏｒ）に由来する、請求項１～１１のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 前記非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体及び前記少なくとも１つのモノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体が、同じ組成物又は別個の組成物、好ましくは、別個の組成物で、ほ乳類患者に投与される、請求項１～１２のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 該組み合わせは、前記非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１抗体とは異なる少なくとも１種の追加の抗ガン剤をさらに含む、請求項１～１３のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 少なくとも１種の追加の抗ガン剤が、特に、抗ＣＤ１３７、抗ＣＴＬＡ４、抗ＴＩＭ－３、抗Ｂ７－Ｈ３、抗ＣＤ１３４、抗ＣＤ１５４、抗ＬＡＧ－３、抗ＣＤ２２７、抗ＢＴＮＡ３、抗ＣＤ３９、抗ＣＤ７３、抗ＣＤ１１５、抗ＳＩＲＰアルファ、抗ＳＩＲＰガンマ、抗ＣＤ２８、抗ＮＣＲ、抗ＮＫｐ４６、抗ＮＫｐ３０、抗ＮＫｐ４４、抗ＮＫＧ２Ｄ及び抗ＤＮＡＭ－１モノクローナル抗体からなる群より選択されるモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項１４記載の使用のための組み合わせ。
- 特に、請求項２～７、１４及び１５のいずれか一項記載の、
－ガン細胞に対する非ヒトほ乳類ポリクローナル抗体と、
－抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体からなる群より選択される少なくとも１つのモノクローナル抗体との、
組み合わせ。
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