JP2023526232A - 活性化可能な抗ｃｔｌａ－４抗体の投薬および投与 - Google Patents

活性化可能な抗ｃｔｌａ－４抗体の投薬および投与 Download PDF

Info

Publication number
JP2023526232A
JP2023526232A JP2022568743A JP2022568743A JP2023526232A JP 2023526232 A JP2023526232 A JP 2023526232A JP 2022568743 A JP2022568743 A JP 2022568743A JP 2022568743 A JP2022568743 A JP 2022568743A JP 2023526232 A JP2023526232 A JP 2023526232A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ctla
antibody
activatable
administered
seq
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022568743A
Other languages
English (en)
Inventor
ピー ジェイムズ，レナード
ブラウン，ミッシェル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2023526232A publication Critical patent/JP2023526232A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本発明は、活性化可能なイピリムマブなどの活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体の投薬および投与の方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０２０年５月１２日に出願され、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国仮出願第６３／０２３，８５０号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく利益を主張する。
配列表
電子的に提出された配列表も、その全体が参照により本明細書に組み込まれる（ファイル名：２０２１０４２１＿ＳＥＱＬ＿１３５８０ＷＯＰＣＴ＿ＧＢ．ｔｘｔ；作成日：２０２１年４月２１日；ファイルサイズ：３８ＫＢ）。
発明の分野
本願は、癌を治療するための活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体の投薬および投与の方法を開示する。
発明の背景
免疫系は、腫瘍の発生を制御し、腫瘍の退縮を仲介することができる。これは、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の生成および活性化を必要とする。複数のＴ細胞共刺激受容体とＴ細胞負の調節因子、または共抑制受容体が協調して作用し、Ｔ細胞の活性化、増殖、およびエフェクター機能の獲得または喪失を制御する。最も初期で最もよく特徴付けられているＴ細胞共刺激分子および共抑制分子には、ＣＤ２８およびＣＴＬＡ－４がある。Rudd et al. (2009) Immunol. Rev. 229: 12。ＣＤ２８は、抗原提示細胞上のＢ７－１およびＢ７－２リガンドに結合することにより、Ｔ細胞受容体の関与に共刺激シグナルを提供するが、ＣＴＬＡ－４は、Ｔ細胞増殖及び機能を下方制御する負のシグナルを提供する。Ｂ７－１（ＣＤ８０）およびＢ７－２（ＣＤ８６）リガンドにも結合するが、ＣＤ２８よりも高い親和性を有するＣＴＬＡ－４は、細胞の自律的（または内因性）および細胞の非自律的（または外因性）経路の両方を介してＴ細胞機能の負の調節因子として機能する。ＣＤ８およびＣＤ４Ｔエフェクター（Ｔｅｆｆ）機能の内因性制御は、Ｔ細胞活性化の結果としてのＣＴＬＡ－４の誘導可能な表面発現、および反対側の細胞上のＢ７リガンドの多価関与によるＴ細胞増殖およびサイトカイン産生の阻害によって媒介される。Peggs et al. (2008) Immunol. Rev. 224:141。
抗ＣＴＬＡ－４抗体は、架橋されると、インビトロでＴ細胞機能を抑制する。Krummel & Allison (1995) J. Exp. Med. 182:459; Walunas et al. (1994) Immunity 1:405。ＣＴＬＡ－４を構成的に発現する制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）の機能を非細胞自律的に制御する。ＣＴＬＡ－４が欠損しているＴｒｅｇは抑制能力が損なわれており(Wing et al. (2008) Science 322:271)、ＣＴＬＡ－４とＢ７の相互作用をブロックする抗体はＴｒｅｇ機能を阻害できる (Read et al. (2000) J. Exp Med. 192:295; Quezada et al. (2006) J. Clin. Invest. 116:1935)。最近では、Ｔｅｆｆは外因性経路を介してＴ細胞機能を制御することも示されている(Corse & Allison (2012) J. Immunol. 189:1123; Wang et al. (2012) J. Immunol. 189:1118)。ＴｒｅｇおよびＴｅｆｆによるＴ細胞機能の外因性制御は、ＣＴＬＡ－４陽性細胞が抗原提示細胞上のＢ７リガンドを除去する能力を介して発生し、それによって共刺激の可能性が制限される。Qureshi et al. (2011) Science 332: 600; Onishi et al. (2008) Proc. Nat’l Acad. Sci. (USA) 105:10113。ＣＴＬＡ－４／Ｂ７相互作用の抗体遮断は、ＣＴＬＡ－４関与によって伝達される負のシグナルを妨害することにより、Ｔｅｆｆの活性化を促進すると考えられている。このＴ細胞の活性化と増殖の本質的な制御は、ＴｅｆｆとＴｒｅｇの両方の増殖を促進することができる(Krummel & Allison (1995) J. Exp. Med. 182:459; Quezada et al. (2006) J. Clin. Invest. 116:1935 ）。動物モデルを用いた初期の研究では、ＣＴＬＡ－４の抗体遮断が自己免疫を悪化させることが示された。 Perrin et al. (1996) J. Immunol. 157:1333; Hurwitz et al. (1997) J. Neuroimmunol. 73:57。腫瘍免疫への拡張により、確立された腫瘍の退縮を引き起こす抗ＣＴＬＡ－４の能力は、ＣＴＬＡ－４遮断の治療可能性の劇的な例を提供した。 Leach et al. (1996) Science 271:1734。
ヒトＣＴＬＡ－４に対するヒト抗体であるイピリムマブおよびトレメリムマブは、ＣＴＬＡ－４－Ｂ７相互作用を阻害するために選択され (Keler et al. (2003) J. Immunol. 171:6251; Ribas et al. (2007) Oncologist 12:873)、 複数の悪性腫瘍に対するさまざまな臨床試験においてテストされている。 Hoos et al. (2010) Semin. Oncol. 37:533; Ascierto et al. (2011) J. Transl. Med. 9:196。転移性メラノーマの治療について最初に承認されたイピリムマブは、その後、他の癌での使用が承認され、さらに他の癌での臨床試験が行われている。 Hoos et al. (2010) Semin. Oncol. 37:533; Hodi et al. (2010) N. Engl. J. Med. 363:711; Pardoll (2012) Nat. Immunol. 13(12): 1129。２０１１年に、ＩｇＧ１定常領域を有するイピリムマブは、進行したメラノーマを有する以前に治療を受けた患者の第ＩＩＩ相試験での全生存期間の改善に基づいて、切除不能または転移性黒色腫の治療のためにＵＳおよびＥＵにおいて承認された。Hodi et al. (2010) N. Engl. J. Med. 363:711。 腫瘍の退縮および疾患の安定化が頻繁に観察されたが、これらの抗体を用いた治療には、さまざまな臓器系に影響を与えることができる炎症性浸潤を伴う有害事象が伴っている。イピリムマブを用いた治療による副作用の重症度および頻度は、免疫介在性副作用のブラックボックス警告を伴い、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））と併用するとさらに深刻になり、このことは多くの医師によるイピリムマブの使用を制限する。
イピリムマブの活性化可能な形態が開発され、そこでは軽鎖がＣＴＬＡ－４への結合を妨げるマスキング部分を含有するが、末梢組織よりも腫瘍においてより一般的および／または活性なプロテアーゼによる切断後、腫瘍微小環境において優先的に放出される。ＷＯ１８／０８５５５５。かかる腫瘍特異的な活性化は、腫瘍微小環境における完全なＣＴＬＡ－４遮断活性を可能にし、抗腫瘍免疫応答を促進する一方で、全身毒性を引き起こす可能性のある正常組織でのＣＴＬＡ－４遮断を最小限にする。それにより、活性化可能な形態は、天然の親分子と比較して増加した治療指数をもたらす。
活性化可能なＣＴＬＡ－４抗体の新規の作用機序は治療上の利点を提供するが、イピリムマブを用いた治療において存在しない新規の薬物動態学的および薬力学的考慮事項により、投薬および投与の方法に関して課題が生じる。したがって、イピリムマブの投薬および投与のための既知の方法は、活性化可能なＣＴＬＡ－４抗体を用いた治療に適用できなくてもよい。その治療指数を最大化し、活性化されたイピリムマブへの暴露を最適化する、活性化可能なイピリムマブ（Activatable Ipilimumab）などの活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体の投薬および投与方法に対する必要性が存在する。
本発明は、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体の投薬および投与の方法を提供し、この抗体は、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）の単剤療法として投与される。本発明はさらに、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体が４週間ごと（Ｑ４Ｗ）または８週間ごと（Ｑ８Ｗ）に１回投与される、ニボルマブなどの抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせた活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体の投薬および投与の方法を提供する。
いくつかの実施形態において、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号９の重鎖可変領域配列を含む重鎖および配列番号２１、２２および２３からなる群から選択される軽鎖可変領域配列を含む軽鎖を含む抗体などのイピリムマブの活性化可能な形態である（「活性化可能なイピリムマブ」）。
種々の実施形態において、活性化可能なイピリムマブなどの活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、２４０、８００、１６００または２４００ｍｇの均一用量で単剤療法として投与される。一実施形態において、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、１６００ｍｇで投与され、所望によりＱ８Ｗで投与されてもよい。
さらなる実施形態において、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、２４０、６００、８００、１２００、または１６００ｍｇの均一用量で、ニボルマブなどの抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて投与される。種々の組み合わせの実施形態において、ニボルマブなどの抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、１６０、３６０または４８０ｍｇの均一用量で投与される。
併用療法の一実施形態において、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は２４０ｍｇの均一用量で投与され、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は３６０ｍｇの均一用量で投与され、両方ともＱ３Ｗである。さらなる実施形態において、前述の併用療法は、４コースの治療のために投与され、３６０ｍｇのニボルマブをＱ４Ｗで継続的に用いた維持治療が続く。
併用療法の一実施形態において、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、８００ｍｇ Ｑ８Ｗの均一用量で投与され、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４８０ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与される。別の併用療法の実施形態において、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、１２００ｍｇ Ｑ８Ｗの均一用量で投与され、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４８０ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与される。特定の実施形態において、活性化可能なイピリムマブは、１２００ｍｇ Ｑ８Ｗの均一用量で投与され、ニボルマブは、４８０ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与される。
別の併用療法の実施形態において、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、６００ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与され、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、４８０ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与される。選択された併用療法の実施形態において、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は活性化可能なイピリムマブであり、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体はニボルマブである。特定の実施形態において、活性化可能なイピリムマブは、６００ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与され、ニボルマブは、４８０ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与される。
いくつかの実施形態において、本発明の治療用抗体の単位用量は、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジおよびオートインジェクターからなる群から選択される形式においてパッケージされる。
いくつかの実施形態において、活性化可能なイピリムマブは、本明細書で使用される場合、配列番号９の重鎖可変領域を含む重鎖および、配列番号２１、２２および２３からなる群から選択される軽鎖可変領域配列を含む軽鎖を含むイピリムマブの活性化可能な形態を指す。活性化可能なイピリムマブの軽鎖可変ドメインは、配列番号１６のスペーサーを任意にさらに含んでもよく、軽鎖は、配列番号１４のカッパ定常ドメインを含んでもよい。活性化可能なイピリムマブの重鎖は、例えば、配列番号１１または１２で提供されるイピリムマブ重鎖におけるように配列番号１０のＩｇＧ１定常ドメインをさらに含んでもよい。活性化可能なイピリムマブは、配列番号１１または１２を含む重鎖、および配列番号２４の軽鎖を含む軽鎖を含んでもよい。
種々の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１の抗ＰＤ１は、配列番号２５または２６の重鎖配列および配列番号２７の軽鎖配列を含むニボルマブである。
本発明の投薬および投与の方法は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、膀胱癌、胃癌、食道癌、および黒色腫を含む癌などの種々の疾患を治療するために使用されてもよい。特定の実施形態において、本発明の投薬および投与方法は、切除不能もしくは転移性黒色腫などイピリムマブが承認されている治療適応症のために、または黒色腫のアジュバント治療、またはニボルマブなどの抗ＰＤ１または抗ＰＤ１薬と組み合わせて投与される場合、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）転移性結腸直腸癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、悪性胸膜中皮腫、または肝細胞癌のために使用される。一実施形態において、本発明の投薬および投与の方法は、以前に治療されていない切除不能な段階ＩＩＩ～ＩＶの黒色腫を治療するために使用される。
発明の詳細な説明
定義
本開示をより容易に理解できるようにするために、特定の用語を最初に定義する。 本出願で使用されるように、本明細書で明示的に別段の定めがある場合を除き、以下の用語のそれぞれは、以下に示す意味を有するものとする。追加の定義は、本出願全体に記載されている。
本明細書で使用される場合、「活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体」は、腫瘍微小環境でより一般的および/または活性なプロテアーゼにより切断されるまでＣＴＬＡ－４への結合を阻害する構造改変を含む、ＣＴＬＡ－４のＢ７リガンドへの結合を遮断するアンタゴニスト抗ＣＴＬＡ－４抗体の改変された形態を指す。「活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体」は、ＷＯ１８／０８５５５５に開示されるような、マスキング部分（ＭＭ）および切断可能部分（ＣＭ）を含むように改変される軽鎖を含む抗体、例えば活性化可能なイピリムマブなどのイピリムマブの活性化可能な形態を包含する。
本明細書で使用される場合、「活性化可能なイピリムマブ」は、配列番号９の重鎖可変領域配列を含む重鎖および、配列番号２１、２２および２３からなる群から選択される軽鎖可変領域配列を含む軽鎖を含むイピリムマブの活性化可能な形態を指す。活性化可能イピリムマブの軽鎖可変ドメインは、所望により、配列番号１６のスペーサーをさらに含んでもよく、軽鎖は、配列番号１４のカッパ定常ドメイン、例えば、配列番号２４で提供されるスペーサーＹＶ３９－２０１１軽鎖を含んでもよい。活性化可能イピリムマブの重鎖は、例えば配列番号２４で提供されるイピリムマブ重鎖のように、配列番号１０のＩｇＧ１定常ドメインをさらに含んでもよい。活性化可能なイピリムマブは、配列番号１１または１２を含む重鎖および配列番号２４の軽鎖を含む軽鎖を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「アジュバント」は、アジュバントを伴わないワクチンの投与から生じる免疫応答と比較して、ワクチンに対する免疫応答を増強するために、ワクチンと共に対象に投与される薬剤を指す。アジュバントはまた、黒色腫の外科的除去後のイピリムマブまたは活性化可能なイピリムマブの使用など、腫瘍の外科的除去後の疾患再発のリスクを低減するための薬剤の使用を指してもよい。
「投与すること」、「投与する」または「投与」は、当業者に既知の種々の方法および送達システムのいずれかを使用して、治療薬を含む組成物を対象に物理的に導入することを指す。本発明の抗体の好ましい投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄または他の非経口投与経路、例えば注射または注入を含む。本明細書で使用される場合、「非経口投与」なる語は、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにインビボエレクトロポレーションを含む。あるいは、本発明の抗体は、例えば、鼻腔内、経口、膣内、直腸内、舌下または局所などの局所、表皮または粘膜投与経路などの非経口経路を介して投与することができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回以上の長期間にわたって行うことができる。
特に明記しない限り、癌治療のための抗体の投与は、静脈内（ｉｖ）または皮下（ｓｃ）などの非経口投与である。本発明の投薬および投与の方法は、１、２、３、４サイクルなどから継続的な治療（必要がなくなるまで、病気が再発するまで、または許容できない毒性に達するまで投薬を繰り返す）まで任意の数の治療サイクルについて行うことができる。本開示の併用療法の実施形態の目的のために、１サイクルは、各成分（薬物）の少なくとも１用量を含む投与の最小単位を含む。
本明細書で使用される場合、「初回用量」または「初回投薬」は、レジメンによる患者の最初の投薬、およびその同じ投薬レジメンのその後の繰り返し（第２、第３、および第４サイクルなど）を指し、対比される。「維持用量」または「維持投薬」は、最初の用量または複数の用量の後に長期間にわたって、例えば３か月以上、数年、または無期限に投与される後続の用量を指す。維持投薬は、所望により、初回投薬より少ない頻度の投薬および／またはより少ない投薬を含んでもよい。別段の指示がない限り、本明細書で開示および特許請求される投薬計画は、初回用量および初回投薬を構成する。
本明細書で使用される場合、「併用療法」は、組み合わせの第１の成分の用量および投薬間隔は、第２の成分の用量および投薬間隔に基づいており、これが全体的な治療効果を引き出す調整された治療計画における２つ以上の治療薬の投与を指す。投与のいかなる特定の詳細にも限定されず、成分の混合物としての投与、別個の組成物としての投与を、所定の日に同時または連続的に含む。併用療法は、投薬スケジュールが同じか、互いに倍数である場合（例えば、Ｑ４ＷおよびＱ８Ｗ）に最も便利だが、投薬間隔が特定のサイクルについて一致しない場合は、異なる日の投与も包含する。
「抗体」（Ａｂ）は、限定されないが、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）を含む糖タンパク質免疫グロブリンを含む。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって次の順序で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。
本明細書で使用される場合、従来の解釈に従って、「ａ（１つの）」重鎖および／または「ａ」軽鎖を含むと記載される抗体は、列挙された重鎖および／または軽鎖の「少なくとも１つ」を含む抗体を指し、ゆえに２つ以上の重鎖および／または軽鎖を有する抗体を包含する。特に、そのように記載される抗体は、２つの実質的に同一の重鎖および２つの実質的に同一の軽鎖を有する従来の抗体を包含する。抗体鎖は実質的に同一であってもよいが、リジン残基のＣ末端切断、代替グリコシル化パターンなどの翻訳後改変が原因で異なる場合、完全には同一ではない。しかしながら、グリカン内のフコシル化が異なる抗体は、実質的に同一ではない。
本明細書で使用される場合、抗体軽鎖の「軽鎖可変ドメイン」は、軽鎖フレームワーク領域（ＦＲ）およびＣＤＲ配列、例えばＦＲ１－ＣＤＲＬ１－ＦＲ２－ＣＤＲＬ２－ＦＲ３－ＣＤＲＬ３－ＦＲ４、例えば配列番号１３として提供されるイピリムマブの軽鎖可変ドメインを含む。活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体に関して使用される場合、「軽鎖可変ドメイン」は、マスキング部分、切断可能部分、および所望により本明細書に開示されている他の配列要素を、配列番号１３で提供されるようにさらに含んでもよい。
別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、その標的特異性によって定義される抗体（例えば、「抗ＣＴＬＡ－４抗体」）は、そのヒト標的（すなわち、ヒトＣＴＬＡ－４）に結合できる抗体を指す。かかる抗体は、他の種のＣＴＬＡ－４に結合してもしなくてもよい。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むがこれらに限定されない、一般に知られているアイソタイプのいずれかに由来してもよい。ＩｇＧアイソタイプは、特定の種のサブクラス：ヒトではＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４に、マウスではＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、およびＩｇＧ３に分類されてもよい。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。「抗体」は、例として、アロタイプ変異体を含む天然に存在する抗体と天然に存在しない抗体の両方；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。別段の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書に開示される抗体はヒトＩｇＧ１抗体である。ＩｇＧ１定常ドメイン配列は、限定されないが、既知のＩｇＧ１アロタイプ変異体を含む。もちろん、配列表の配列は、他の配列ではなく提供された配列を含む。
「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する単離された抗体は、ＣＴＬＡ－４以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合する単離された抗体は、異なる種のＣＴＬＡ－４分子などの他の抗原と交差反応してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。比較すると、「単離された」核酸は、天然に存在する核酸とは著しく異なる、すなわち特有の化学的同一性、性質および有用性を有する物質の核酸組成物を指す。例えば、分離されたＤＮＡは、ネイティブＤＮＡとは異なり、ネイティブＤＮＡの独立した部分であり、天然に見いだされるより大きな構造複合体である染色体の不可欠な部分ではない。さらに、天然のＤＮＡとは異なり、単離されたＤＮＡは、特に、遺伝子発現を測定し、バイオマーカー遺伝子または突然変異を検出して疾患を診断するか、治療の有効性を予測するためのＰＣＲプライマーまたはハイブリダイゼーションプローブとして使用できる。単離された核酸は、当技術分野で周知の標準的な技術を使用して、他の細胞成分または他の夾雑物、例えば他の細胞核酸またはタンパク質を実質的に含まないように精製されてもよい。
「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）なる語は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニック、または当業者に既知の他の技術によって産生されてもよい。
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含んでもよい（例えば、インビトロでのランダムまたは部位特異的変異誘発によって、またはインビボでの体細胞変異によって導入される変異）。しかしながら、本明細書で使用される場合、「ヒト抗体」なる語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図されない。「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体なる語は、同義的に使用される。
「抗体フラグメント」は、抗体全体の一部を指し、一般に、インタクトな抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持し、またＦｃＲ結合能力を媒介する抗体のＦｃ領域も保持するインタクトな抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合フラグメント」）を含む。
「抗体依存性細胞媒介性細胞傷害」（「ＡＤＣＣ」）は、ＦｃＲを発現する非特異的な細胞傷害性細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好中球、好酸球など）が標的細胞の表面抗原に結合した抗体を認識し、その後標的細胞の溶解を引き起こす、インビトロまたはインビボの細胞媒介性反応を指す。原則として、活性化ＦｃＲを有する任意のエフェクター細胞をトリガーして、ＡＤＣＣを媒介することができる。
「癌」は、体内の異常な細胞が制御されずに増殖することを特徴とする種々の疾患の広い群を指す。非制御細胞分裂および成長分裂および成長は、隣接する組織に侵入し、リンパ系または血流を介して体の離れた部分に転移してもよい悪性腫瘍または細胞の形成をもたらす。
「細胞表面受容体」は、シグナルを受け取り、細胞の原形質膜を横切ってかかるシグナルを伝達することができる分子および分子の複合体を指す。
「エフェクター機能」は、抗体Ｆｃ領域およびＦｃ受容体またはリガンドとの相互作用、またはそれから生じる生化学的事象を指す。例示的な「エフェクター機能」は、Ｃｌｑ結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣおよび抗体依存性細胞媒介食作用（ＡＤＣＰ）などのＦｃγＲ媒介性エフェクター機能、ならびに細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御を含む。かかるエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とする。
「免疫応答」は、外来因子(agent)に対する脊椎動物内の生物学的応答を指し、この応答は、これらの因子およびそれらによって引き起こされる疾患から生物を保護する。免疫応答は、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）およびこれらの細胞または肝臓のいずれかによって生成される可溶性高分子（抗体、サイトカイン、および補体を含む）の作用によって媒介され、それは侵入病原体の脊椎動物の体、病原体に感染した細胞または組織、癌細胞または他の異常細胞、または自己免疫または病的炎症の場合は正常なヒト細胞または組織の選択的なターゲティング、結合、損傷、破壊、および／または排除をもたらす。
「免疫調節因子」または「免疫制御因子」は、免疫応答を調節すること、制御すること、または改変することに関与してもよいシグナル伝達経路の構成要素を指す。免疫応答を「調節すること」、「制御すること」、または「改変すること」は、免疫系の細胞またはかかる細胞の活性における任意の変化を指す。かかる調節は、さまざまな細胞型の数の増加または減少、これらの細胞の活性の増加または減少、または免疫系内で発生することができるその他の変化によって現れる免疫系の刺激または抑制を含む。抑制性および刺激性免疫調節剤の両方が同定されており、そのうちのいくつかは腫瘍微小環境で機能を強化していてもよい。開示された発明の好ましい実施形態において、免疫調節剤はＴ細胞の表面に位置する。「免疫調節標的」または「免疫制御標的」は、物質、薬剤、部分、化合物または分子による結合を標的とし、その結合によって活性が変化する免疫調節物質である。免疫調節標的は、例えば、細胞の表面上の受容体（「免疫調節受容体」）および受容体リガンド（「免疫調節リガンド」）を含む。
「免疫療法」は、免疫応答を誘導、増強、抑制、またはその他の方法で改変することを含む方法による、疾患に罹患している、または疾患に罹患するか再発するリスクがある対象の治療を指す。
「内因性免疫応答を増強すること」は、対象における既存の免疫応答の有効性または効力を増大させることを意味する。この有効性および効力の増加は、例えば、内因性宿主免疫応答を抑制するメカニズムを克服することによって、または内因性宿主免疫応答を増強するメカニズムを刺激することによって達成されてもよい。
「タンパク質」は、鎖の長さに上限がない、少なくとも２つの連続的に連結されたアミノ酸残基を含む鎖を指す。タンパク質中の１つまたは複数のアミノ酸残基は、限定されないが、グリコシル化、リン酸化またはジスルフィド結合形成などの改変を含有してもよい。「タンパク質」なる語は、本明細書では「ポリペプチド」と交換可能に使用される。
「対象」は、ヒトまたはヒト以外の動物を含む。「非ヒト動物」なる語は、限定されないが、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウサギなどの脊椎動物、マウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯類、ニワトリなどの鳥類種、両生類、および爬虫類を含む。好ましい実施形態において、対象は、ヒト以外の霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、またはげっ歯類などの哺乳動物である。開示された発明の任意の態様のより好ましい実施形態において、対象はヒトである。別段の指示がない限り、本明細書で言及される対象はヒトである。「対象」および「患者」なる語は、本明細書では交換可能に使用される。
本発明のＦｃ融合タンパク質などの薬物または治療薬の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは別の治療薬と組み合わせて使用した場合に、病気の症状の重症度の低下、病気の症状がない期間の頻度および期間の増加、または病気の苦痛による障害または障害の予防によって証明される疾患退行を促進する薬物の任意の量である。薬物の治療有効量または投与量は、「予防有効量」または「予防有効投与量」を含み、これは、単独で、または別の治療薬と組み合わせて、疾患を発症するリスクまたは疾患の再発を被る対象に投与した場合に、疾患の発症または再発を阻害する薬物の任意の量である。疾患の退縮を促進する、または疾患の発症もしくは再発を阻害する治療薬の能力は、臨床試験中のヒト対象、動物モデル系における有効性を予測する動物モデル系など、当業者に知られている様々な方法を使用して、またはヒト、またはインビトロアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって評価することができる。
例として、抗癌剤は対象における癌退縮を促進する。好ましい実施形態において、薬物の治療有効量は、癌を排除する点まで癌の退縮を促進する。「癌の退縮を促進すること」は、有効量の薬物を単独で、または抗腫瘍剤と組み合わせて投与することが、腫瘍の成長またはサイズの減少、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重症度の低下、疾患の症状がない期間の頻度および期間の増加、疾患の苦痛による機能障害または障害の予防、またはそうでなければ、患者の疾患症状の改善をもたらすことを意味する。さらに、治療に関する「有効な」および「有効性」なる語は、薬理学的有効性および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性は、患者の癌の退縮を促進する薬剤の能力を指す。生理学的安全性は、毒性のレベル、または薬物の投与に起因する細胞、器官および／または生物レベルでの他の悪い生理学的影響（悪影響）を指す。
腫瘍の治療の例として、薬物の治療有効量または投与量は、好ましくは、細胞増殖または腫瘍増殖を、未治療の対象と比較して、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、さらにより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。最も好ましい実施形態において、薬物の治療有効量または投与量は、細胞増殖または腫瘍増殖を完全に阻害する、すなわち、好ましくは、細胞増殖または腫瘍増殖を１００％阻害する。腫瘍増殖を阻害する化合物の能力は、ＣＴ２６結腸腺癌、ＭＣ３８結腸腺癌およびＳａ１Ｎ線維肉腫マウス腫瘍モデルなどの動物モデル系で評価でき、ヒト腫瘍における有効性が予測される。あるいは、組成物のこの特性は、細胞増殖を阻害する化合物の能力を調べることによって評価することができ、かかる阻害は、当業者に既知のアッセイによってインビトロで測定することができる。本発明の他の好ましい実施形態において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間、またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日間、観察され、継続してもよい。
対象の「治療」または「療法」は、疾患に関連する症状、合併症、状態または生化学的徴候の発症、進行、発生、重症度または再発を逆転、軽減、改善、阻害、減速、または防止する目的で、対象に対して行われる任意のタイプの介入またはプロセス、または活性剤を投与することを指す。
活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体の投薬および投与
唯一承認された抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））は、３ｍｇ／ｋｇ（転移性黒色腫）または１０ｍｇ／ｋｇ（補助黒色腫）を投与した場合、転移性黒色腫患者の最大２５％に長期生存をもたらすが、治療はしばしば毒性を伴う。腫瘍関連プロテアーゼによって優先的に活性化される活性化可能抗体は、特定の用量で末梢毒性を軽減する見込みがあり、特定のレベルの毒性に対してより高い（したがって潜在的により有効な）用量、または２つの中間のトレッドオフを可能にする。活性化可能なイピリムマブは、高用量で限定的な副作用を引き起こすことが既知であるイピリムマブよりも、ＣＴＬＡ－４経路を標的とする改善された安全な方法として提案されている。ＷＯ１８／０８５５５５。本明細書で提供される投薬および投与の方法は、活性化可能な抗体アプローチから最大の利益を得て、治療指数を最大化するために不可欠である。腫瘍活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体治療の新規の作用機序は、信頼できる以前の投薬データおよび経験がないことを意味する。
本発明は、活性化可能なイピリムマブの初期のヒト臨床試験の結果に部分的に基づく。腫瘍生検の分析により、意図したとおり、活性化可能なイピリムマブは、血漿と比較してＴＭＥ内で優先的に単一および二重切断型に変換されることが実証された。末梢の抗ＣＴＬＡ－４活性（切断された種）は腫瘍内の任意のレベルの抗ＣＴＬＡ－４活性に対して低いため、この優先的な切断は、改善された安全性につながる。
さらに、活性化可能なイピリムマブを用いて治療される対象の生検に関する遺伝子発現研究は、イピリムマブを用いて以前に見られた結果と同じパターンを示し、活性化可能なイピリムマブの効果がイピリムマブと同じ抗ＣＴＬＡ－４活性によって媒介されることを示唆しており、予想される作用機序と一致している。活性化可能なイピリムマブを用いた治療による臨床的利益（標的病変の縮小）を示す対象は、治療前の発現と比較して、最初の治療サイクルの１５日目に一連の炎症性遺伝子の発現上昇を示す。対照的に、安定した疾患（標的病変の２０％未満の成長であるが、縮小ではない）の対象も、臨床的利益を示さない（２０％を超える成長標的病変）対象も、この炎症性遺伝子の発現上昇を示さなかった。イピリムマブの臨床試験においても、同じパターンが観察された。
さらに、活性化可能なイピリムマブの投薬研究では、驚くべきことに、活性化可能なイピリムマブのＱ８Ｗ投薬がＱ４Ｗ投薬よりも優れていることが示された。最初のサイクルのＰＫ研究は、１６００ｍｇ Ｑ８Ｗで治療される対象は、１６００ｍｇ Ｑ４Ｗで治療される対象と同等の単一切断種および二重切断種へのＣｍａｘ暴露を示したことを明らかにした。１６００ｍｇ Ｑ８Ｗを用いて治療される対象は、８００ｍｇ Ｑ４Ｗで治療される対象の約２倍の単一および二重切断種への暴露も示した。また、Ｑ８Ｗは、同量の薬Ｑ４Ｗの投薬よりも安全であることが分かった。１６００ｍｇ Ｑ８Ｗを投与された対象は、８００ｍｇ Ｑ４Ｗで治療される対象よりも有害事象の頻度が低かった。これらの結果を総合すると、活性化可能なイピリムマブのＱ８Ｗ投薬はＱ４Ｗ投薬よりも優れており、投与された一定量の薬物に対する暴露が強化され、副作用が大幅に低いことが示唆される。この改善されたプロファイルは、活性化された化合物への暴露の動力学に部分的に起因してもよい。これは、活性な薬物が親化合物から継続的に生成され、見かけの半減期が長くなるためである。
それにもかかわらず、活性化可能なイピリムマブおよびニボルマブなどの抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体のＱ４Ｗ投薬は、依然として実行可能な代替併用療法の投薬スケジュールである。かかるＱ４Ｗ投薬は、この併用療法レジメンをニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））単剤療法で使用されるＱ２ＷまたはＱ４Ｗ投薬スケジュールに合わせるため、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）およびＯＰＤＩＶＯ（登録商標）の既存の承認済みＱ３Ｗ併用療法レジメンよりも便利で安価である。ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）処方情報、２０２０年３月更新。
癌の治療のための治療用抗体は、典型的に、ヒト対象における抗体の半減期に近い間隔で投与され、これはＩｇＧについて約２１日である。現在承認されている癌治療用のモノクローナル抗体は、通常、１週間（ＱＷ）、２週間（Ｑ２Ｗ）、３週間（Ｑ３Ｗ）、４週間（Ｑ４Ｗ）ごとに投与されるが、Ｑ２ＷおよびＱ３Ｗが最も一般的である。Hendrikx et al. (2017) Oncologist 22:1212, Ovacik and Lin (2018) Clin. Transl. Sci. 11:540。例えば、癌の治療用に承認された種々の治療用抗体が投与されるＱ２Ｗ／Ｑ４Ｗ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））；Ｑ３Ｗ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））；Ｑ２Ｗ／Ｑ３Ｗ／Ｑ４Ｗ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））。ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）の半減期は１５．４日で、Ｑ３Ｗの投与が承認されているが、Ｑ３Ｗの最初の４回の投与に続いて、メラノーマ補助療法の長期維持のためにＱ１２Ｗにも投与される。ＹＥＲＶＯＹ処方情報、２０２０年３月更新。抗体の半減期に近い投薬間隔は、薬物レベルが大幅に低下する前に確実に補充し、ゆえに定常状態で均一な循環薬物レベル（暴露）を促進するという点で合理的である。
活性化可能なイピリムマブは、従来の二価ＩｇＧ構造に２つの重鎖および２つの軽鎖を含むが、軽鎖のアミノ末端に追加の配列要素（ＭＭおよびＣＭを含む）を含む。各ＣＭは独立して切断できるため、活性化可能なイピリムマブはインタクト／非切断型、単一切断型、および二重切断型の全てで同時に存在できる。理論に拘束されることを意図するものではないが、Ｑ８Ｗ投薬に関する驚くべき結果は、これら３つの異なる抗体種の複雑な薬物動態の結果であってもよく、そこで単一および二重切断種はプロテアーゼ切断によって時間の経過とともにインタクトな活性化可能なイピリムマブから作成され、一方で同時に全ての種のレベルは独自の半減期で減衰する。理論に拘束されることを意図するものではないが、Ｑ８Ｗ投薬は、そうでなければ（Ｑ４Ｗ投薬と同様に）生じ、副作用を引き起こす可能性がある、末梢における単一および二重切断（活性）種の蓄積を防止してもよい。
Figure 2023526232000001
抗体配列に関して、配列表は成熟可変領域ならびに重鎖および軽鎖の配列を提供し、すなわち該配列はシグナルペプチドを含まない。
均等物:
当業者は、本明細書に開示される特定の実施形態の多くの均等物を、通常の実験のみを使用して認識するかまたは確認することができる。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (14)

  1. 活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体を用いてそれを必要とするヒト対象において癌を治療する方法であって、該方法は、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体を４週間に１回（Ｑ４Ｗ）または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）投与することを含み；
    ここで活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、
    ａ．配列番号９の重鎖可変ドメイン配列を含む重鎖；および
    ｂ．配列番号２１、２２および２３からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン配列を含む軽鎖
    を含む、方法。
  2. 活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体が：
    ａ．配列番号１１の配列を含む重鎖；および
    ｂ．配列番号２４の配列を含む軽鎖
    を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ｑ８Ｗで投与される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体が、２４０、８００、１６００または２４００ｍｇの均一用量で投与される、請求項１－３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体が、１６００ｍｇ Ｑ８Ｗの均一用量で投与される、請求項４に記載の方法。
  6. 癌が、
    ａ．切除不能または転移性黒色腫；および
    ｂ．メラノーマの補助療法
    からなる群からなる群から選択される、請求項１－５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ニボルマブと組み合わせた活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体を用いてそれを必要とするヒト対象において癌を治療する方法であって、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体を４週間に１回（Ｑ４Ｗ）または８週間に１回（Ｑ８Ｗ）投与することを含み、ここで活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体は：
    ａ．配列番号９の重鎖可変ドメイン配列を含む重鎖；および
    ｂ．配列番号２１、２２および２３からなる群から選択される軽鎖可変ドメイン配列を含む軽鎖
    を含む、方法。
  8. 活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体が：
    ａ．配列番号１１の配列を含む重鎖；および
    ｂ．配列番号２４の配列を含む軽鎖
    を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ｑ８Ｗで投与される、請求項７または請求項８のいずれかに記載の方法。
  10. 活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体が、２４０、６００、８００、１２００または１６００ｍｇの均一用量で投与される、請求項７－９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ニボルマブが、４８０ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
  12. 活性化可能なイピリムマブが、６００ｍｇ Ｑ４Ｗの均一用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. 活性化可能なイピリムマブが、１２００ｍｇ Ｑ８Ｗの均一用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
  14. 癌が：
    ａ．進行性腎細胞癌；
    ｂ．マイクロサテライト不安定性高（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）転移性結腸直腸癌；
    ｃ．黒色腫；
    ｄ．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；
    ｅ．悪性胸膜中皮腫；および
    ｆ．肝細胞癌
    からなる群から選択される、請求項７－１３のいずれか一項に記載の方法。
JP2022568743A 2020-05-12 2021-05-11 活性化可能な抗ｃｔｌａ－４抗体の投薬および投与 Pending JP2023526232A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063023850P 2020-05-12 2020-05-12
US63/023,850 2020-05-12
PCT/US2021/031670 WO2021231346A1 (en) 2020-05-12 2021-05-11 Dosing and administration of activatable anti-ctla-4 antibody

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023526232A true JP2023526232A (ja) 2023-06-21

Family

ID=76197648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022568743A Pending JP2023526232A (ja) 2020-05-12 2021-05-11 活性化可能な抗ｃｔｌａ－４抗体の投薬および投与

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230192856A1 (ja)
EP (1) EP4149544A1 (ja)
JP (1) JP2023526232A (ja)
KR (1) KR20230009432A (ja)
CN (1) CN115515633A (ja)
AR (1) AR122043A1 (ja)
AU (1) AU2021270513A1 (ja)
BR (1) BR112022022713A2 (ja)
CA (1) CA3178649A1 (ja)
IL (1) IL298126A (ja)
MX (1) MX2022014113A (ja)
TW (1) TW202207982A (ja)
WO (1) WO2021231346A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024031032A1 (en) * 2022-08-05 2024-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ctla-4 antibodies for treatment of kras mutant cancers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019008223A2 (pt) 2016-11-03 2019-07-16 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos anti-ctla-4 ativáveis e usos dos mesmos
EA201991383A1 (ru) * 2016-12-07 2019-12-30 Эйдженус Инк. Антитела против ctla-4 и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021270513A1 (en) 2023-01-19
MX2022014113A (es) 2022-12-08
CN115515633A (zh) 2022-12-23
KR20230009432A (ko) 2023-01-17
US20230192856A1 (en) 2023-06-22
EP4149544A1 (en) 2023-03-22
AR122043A1 (es) 2022-08-03
WO2021231346A1 (en) 2021-11-18
TW202207982A (zh) 2022-03-01
CA3178649A1 (en) 2021-11-18
BR112022022713A2 (pt) 2023-03-28
IL298126A (en) 2023-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11421027B2 (en) CD3 binding antibodies
US20220162315A1 (en) Combination Immunotherapy For The Treatment of Cancer
KR102584340B1 (ko) 활성화가능한 항-ctla-4 항체 및 그의 용도
JP2019510733A (ja) キメラ及びヒト化抗ヒトｃｔｌａ４モノクローナル抗体ならびにその使用
JP7294758B2 (ja) 抗ｃｄ２４組成物及びその使用
EA037890B1 (ru) Способы и композиции, включающие комбинацию антагониста vegf и анти-ctla-4 антитела
JP2016527187A (ja) 抗ｂ７−ｈ５抗体およびその使用
JP2023502091A (ja) 免疫療法のための組成物及び方法
US20240052050A1 (en) Multispecific antibodies for the treatment of cancer
JP2023526232A (ja) 活性化可能な抗ｃｔｌａ－４抗体の投薬および投与
JP2023548589A (ja) 非フコシル化抗ｃｔｌａ－４抗体の単剤療法としての投薬および投与
RU2807216C2 (ru) Антитела, связывающие cd3
JP2024515879A (ja) 抗ｓｉｇｌｅｃ組成物及びその使用
Ryan Improving Combination Cancer Immunotherapy with a Novel, Dual-Specific Immunotherapeutic Platform that Links T Cell Costimulatory Pathways
NZ785574A (en) CD3 binding antibodies
EA038617B1 (ru) Химерные и гуманизированные античеловеческие ctla-4 моноклональные антитела и их использование

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20240502