KR20230009432A - 활성화가능한 항-ctla-4 항체의 투약 및 투여 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성화가능한 항-CTLA-4 항체, 예컨대 활성화가능한 이필리무맙의 투약 및 투여 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)하에서 2020년 5월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/023,850을 우선권 주장하며; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본원과 함께 전자 출원된 서열 목록은 또한 그 전문이 본원에 참조로 포함된다(파일명: 20210421_SEQL_13580WOPCT_GB.txt; 생성된 날짜: 2021년 4월 21일; 파일 크기: 38 KB).
발명의 분야
본 출원은 암을 치료하기 위한 활성화가능한 항-CTLA-4 항체의 투약 및 투여 방법을 개시한다.
면역계는 종양 발생을 제어하고 종양 퇴행을 매개할 수 있다. 이는 종양 항원-특이적 T 세포의 생성 및 활성화를 필요로 한다. 다중 T-세포 공동-자극 수용체 및 T-세포 음성 조절제 또는 공동-억제 수용체는 T-세포 활성화, 증식 및 이펙터 기능의 획득 또는 상실을 제어하기 위해 협력하여 작용한다. 가장 초기의 가장 잘 특성화된 T-세포 공동-자극 및 공동-억제 분자 중에는 CD28 및 CTLA-4가 있다. 문헌[Rudd et al. (2009) Immunol. Rev. 229: 12]. CD28은 항원-제시 세포상의 B7-1 및 B7-2 리간드에 결합함으로써 T-세포 수용체 결속에 공동-자극 신호를 제공하는 반면, CTLA-4는 T-세포 증식 및 기능을 하향-조절하는 음성 신호를 제공한다. CD28보다 더 높은 친화도로 결합하지만 B7-1(CD80) 및 B7-2(CD86) 리간드에도 또한 결합하는 CTLA-4는 세포 자율(또는 내인성) 및 세포 비-자율(또는 외인성) 경로 둘 다를 통해 T-세포 기능의 음성 조절자로서 작용한다. CD8 및 CD4 T 이펙터(Teff) 기능의 본질적인 제어는 T-세포 활성화의 결과로서 CTLA-4의 유도성 표면 발현 및 반대 세포 상의 B7 리간드의 다가 결속에 의한 T-세포 증식 및 시토카인 생산의 억제에 의해 매개된다. 문헌[Peggs et al. (2008) Immunol. Rev. 224:141].
항-CTLA-4 항체는, 가교되는 경우, 시험관내에서 T 세포 기능을 억제한다. 문헌[Krummel & Allison (1995) J. Exp. Med. 182:459]; 문헌[Walunas et al. (1994) Immunity 1:405]. CTLA-4를 구성적으로 발현하는 조절 T 세포(Treg)는 비-세포 자율 방식으로 이펙터 T 세포(Teff) 기능을 제어한다. CTLA-4가 결핍된 Treg는 손상된 억제 능력을 갖고(문헌[Wing et al. (2008) Science 322:271]), B7과의 CTLA-4 상호작용을 차단하는 항체는 Treg 기능을 억제할 수 있다(문헌[Read et al. (2000) J. Exp. Med. 192:295]; 문헌[Quezada et al. (2006) J. Clin. Invest. 116:1935]). 보다 최근에, Teff는 또한 외인성 경로를 통해 T 세포 기능을 제어하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Corse & Allison (2012) J. Immunol. 189:1123]; 문헌[Wang et al. (2012) J. Immunol. 189:1118]). Treg 및 Teff에 의한 T 세포 기능의 외인성 제어는 항원-제시 세포 상의 B7 리간드를 제거하여 그의 공동-자극 잠재력을 제한하는 CTLA-4-양성 세포의 능력을 통해 발생한다. 문헌[Qureshi et al. (2011) Science 332: 600]; 문헌[Onishi et al. (2008) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 105:10113]. CTLA-4/B7 상호작용의 항체 차단은 CTLA-4 결속에 의해 전달되는 음성 신호를 방해함으로써 Teff 활성화를 촉진하는 것으로 생각되고; T-세포 활성화 및 증식의 이러한 내인성 제어는 Teff 및 Treg 증식 둘 다를 촉진할 수 있다(문헌[Krummel & Allison (1995) J. Exp. Med. 182:459]; 문헌[Quezada et al. (2006) J. Clin. Invest. 116:1935]). 동물 모델을 사용한 초기 연구에서, CTLA-4의 항체 차단은 자가면역을 악화시키는 것으로 나타났다. 문헌[Perrin et al. (1996) J. Immunol. 157:1333]; 문헌[Hurwitz et al. (1997) J. Neuroimmunol. 73:57]. 종양 면역으로의 확장에 의해, 확립된 종양의 퇴행을 유발하는 항-CTLA-4의 능력은 CTLA-4 차단의 치료 잠재력의 극적인 예를 제공하였다. 문헌[Leach et al. (1996) Science 271:1734].
인간 CTLA-4에 대한 인간 항체, 이필리무맙 및 트레멜리무맙은 CTLA-4-B7 상호작용을 억제하기 위해 선택되었고(문헌[Keler et al. (2003) J. Immunol. 171:6251]; 문헌[Ribas et al. (2007) Oncologist 12:873]), 다중 악성종양에 대한 다양한 임상 시험에서 시험되었다. 문헌[Hoos et al. (2010) Semin. Oncol. 37:533]; 문헌[Ascierto et al. (2011) J. Transl. Med. 9:196]. 전이성 흑색종의 치료를 위해 최초로 승인된 이필리무맙은 이후 다른 암에서의 사용에 대해 승인되었고, 또 다른 암에서 임상 시험 중이다. 문헌[Hoos et al. (2010) Semin. Oncol. 37:533]; 문헌[Hodi et al. (2010) N. Engl. J. Med. 363:711]; 문헌[Pardoll (2012) Nat. Immunol. 13(12): 1129]. 2011년에, IgG1 불변 영역을 갖는 이필리무맙은 진행성 흑색종을 갖는 이전에 치료된 환자의 III상 시험에서 전체 생존의 개선을 기초로 하여 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위해 미국 및 EU에서 승인되었다. 문헌[Hodi et al. (2010) N. Engl. J. Med. 363:711]. 종양 퇴행 및 질환 안정화가 빈번하게 관찰되었지만, 이들 항체를 사용한 치료는 유해 사건을 동반하였고 여기서 염증성 침윤물은 다양한 기관계에 영향을 미칠 수 있다. 면역-매개 유해 반응의 블랙 박스 경고를 수반하는 이필리무맙을 사용한 치료로부터의 부작용의 중증도 및 빈도 및 니볼루맙(옵디보®(OPDIVO®))과 조합되는 경우의 훨씬 더 큰 정도는 많은 치료 의사에 의한 이필리무맙의 사용을 제한한다.
경쇄가 CTLA-4에의 결합을 방해하지만, 말초 조직에서보다 종양에서 보다 우세하고/거나 활성인 프로테아제에 의한 절단 후에 종양 미세환경에서 우선적으로 방출되는 차폐 모이어티를 함유하는 활성화가능한 형태의 이필리무맙이 개발되었다. WO 18/085555. 이러한 종양-특이적 활성화는 종양 미세환경에서 완전한 CTLA-4 차단 활성을 가능하게 하여 항-종양 면역 반응을 촉진하는 한편, 정상 조직에서는 CTLA-4 차단을 최소화하며, 그렇지 않으면 이는 전신 독성을 유발할 수 있다. 이에 의해, 천연 모 분자와 비교하여 증가된 치료 지수가 활성화가능한 형태의 결과이다.
활성화가능한 CTLA-4 항체의 신규 작용 메커니즘이 치료 이익을 제공하지만, 이는 이필리무맙을 사용한 치료에 존재하지 않는 신규 약동학적 및 약역학적 고려사항으로 인해 투약 및 투여 방법과 관련하여 도전과제를 제시한다. 따라서, 이필리무맙의 공지된 투약 및 투여 방법은 활성화가능한 CTLA-4 항체를 사용한 치료에 적용가능하지 않을 수 있다. 치료 지수를 최대화하고 활성화된 이필리무맙에 대한 노출을 최적화하는, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체, 예컨대 활성화가능한 이필리무맙의 투약 및 투여 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 활성화가능한 항-CTLA-4 항체의 투약 및 투여 방법으로서, 여기서 항체는 단독요법으로서 4주마다 1회(Q4W) 또는 8주마다 1회(Q8W) 투여되는 것인 방법을 제공한다. 본 발명은 활성화가능한 항-CTLA-4 항체를 항-PD1 또는 항-PD-L1 항체, 예컨대 니볼루맙과 조합하여 투약 및 투여하는 방법으로서, 여기서 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 4주마다 1회(Q4W) 또는 8주마다 1회(Q8W) 투여되는 것인 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 활성화가능한 형태의 이필리무맙, 예컨대 서열식별번호(SEQ ID NO): 9의 중쇄 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 21, 22 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체("활성화가능한 이필리무맙")이다.
다양한 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체, 예컨대 활성화가능한 이필리무맙은 240, 800, 1600 또는 2400 mg의 균일 용량으로 단독요법으로서 투여된다. 한 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 1600 mg으로 투여되고, 임의로 Q8W 투여될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 예컨대 니볼루맙과 조합하여 240, 600, 800, 1200 또는 1600 mg의 균일 용량으로 투여된다. 다양한 조합 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 예컨대 니볼루맙은 160, 360 또는 480 mg의 균일 용량으로 투여된다.
한 조합 요법 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 240 mg의 균일 용량으로 투여되고, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 360 mg의 균일 용량으로 투여되며, 둘 다 Q3W 투여된다. 추가의 실시양태에서, 상기 조합 요법은 4회 치료 과정 동안 투여되고, 이어서 360 mg 니볼루맙 Q4W로 연속적으로 유지 치료된다.
한 조합 요법 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 800 mg Q8W의 균일 용량으로 투여되고, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 480 mg Q4W의 균일 용량으로 투여된다. 또 다른 조합 요법 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 1200 mg Q8W의 균일 용량으로 투여되고, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 480 mg Q4W의 균일 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 활성화가능한 이필리무맙은 1200 mg Q8W의 균일 용량으로 투여되고, 니볼루맙은 480 mg Q4W의 균일 용량으로 투여된다.
또 다른 조합 요법 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 600 mg Q4W의 균일 용량으로 투여되고, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 480 mg Q4W의 균일 용량으로 투여된다. 선택된 조합 요법 실시양태에서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는 활성화가능한 이필리무맙이고, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 니볼루맙이다. 특정 실시양태에서, 활성화가능한 이필리무맙은 600 mg Q4W의 균일 용량으로 투여되고, 니볼루맙은 480 mg Q4W의 균일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 항체의 단위 용량은 바이알, 앰플, 사전충전된 시린지 및 자동주사기로 이루어진 군으로부터 선택된 포맷으로 포장된다.
일부 실시양태에서, 본원에 사용된 활성화가능한 이필리무맙은 서열식별번호: 9의 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 21, 22 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 활성화가능한 형태의 이필리무맙을 지칭한다. 활성화가능한 이필리무맙의 경쇄 가변 도메인은 임의로 서열식별번호: 16의 스페이서를 추가로 포함할 수 있고, 경쇄는 서열식별번호: 14의 카파 불변 도메인, 예를 들어 서열식별번호: 24에 제공된 스페이서 YV39-2011 경쇄를 포함할 수 있다. 활성화가능한 이필리무맙의 중쇄는, 예를 들어 서열식별번호: 11 또는 12에 제공된 이필리무맙 중쇄에서와 같이, 서열식별번호: 10의 IgG1 불변 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 활성화가능한 이필리무맙은 서열식별번호: 11 또는 12를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 24의 경쇄를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 항-PD-L1의 항-PD1은 서열식별번호: 25 또는 26의 중쇄 서열 및 서열식별번호: 27의 경쇄 서열을 포함하는 니볼루맙이다.
본 발명의 투약 및 투여 방법은 다양한 질환, 예컨대 소세포 폐암(SCLC), 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암(CRC), 신세포 암종(RCC), 거세-저항성 전립선암(CRPC), 방광암, 위암, 식도암 및 흑생종을 포함하는 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 투약 및 투여 방법은 이필리무맙이 승인된 치료 적응증, 예컨대 절제불가능한 또는 전이성 흑색종 또는 흑색종의 아주반트 치료 또는 항-PD1 또는 항-PD-L1 항체, 예컨대 니볼루맙과 조합되어 투여되는 경우 진행성 신세포 암종(RCC), 미소위성체 불안정성-높은(MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍(dMMR) 전이성 결장직장암, 흑색종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 악성 흉막 중피종 또는 간세포성 암종에 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 투약 및 투여 방법은 이전에 치료되지 않은 절제불가능한 III-IV기 흑색종을 치료하는데 사용된다.
정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
본원에 사용된 "활성화가능한 항-CTLA-4 항체"는 종양 미세환경에서 보다 우세하고/거나 활성인 프로테아제에 의해 절단될 때까지 CTLA-4에 대한 결합을 억제하는 구조적 변형을 포함하는, B7 리간드에 대한 CTLA-4의 결합을 차단하는 길항제 항-CTLA-4 항체의 변형된 형태를 지칭한다. "활성화가능한 항-CTLA-4 항체"는 활성화가능한 형태의 이필리무맙, 예컨대 WO 18/085555에 개시된 바와 같은 차폐 모이어티(MM) 및 절단가능 모이어티(CM)를 포함하도록 변형된 경쇄를 포함하는 항체, 예를 들어 활성화가능한 이필리무맙을 포괄한다.
본원에 사용된 "활성화가능한 이필리무맙"은 서열식별번호: 9의 중쇄 가변 영역 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 21, 22 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 활성화가능한 형태의 이필리무맙을 지칭한다. 활성화가능한 이필리무맙의 경쇄 가변 도메인은 임의로 서열식별번호: 16의 스페이서를 추가로 포함할 수 있고, 경쇄는 서열식별번호: 14의 카파 불변 도메인, 예를 들어 서열식별번호: 24에 제공된 스페이서 YV39-2011 경쇄를 포함할 수 있다. 활성화가능한 이필리무맙의 중쇄는, 예를 들어 서열식별번호: 11 또는 12에 제공된 이필리무맙 중쇄에서와 같이, 서열식별번호: 10의 IgG1 불변 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 활성화가능한 이필리무맙은 서열식별번호: 11 또는 12를 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 24의 경쇄를 포함하는 경쇄를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "아주반트"는 아주반트 없이 백신을 투여하면 유도되는 면역 반응과 비교하여 백신에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 백신과 함께 대상체에게 투여되는 작용제를 지칭한다. 아주반트는 또한 질환 재발의 위험을 감소시키기 위한 종양의 외과적 제거 후의 작용제의 사용, 예컨대 흑색종의 외과적 제거 후의 이필리무맙 또는 활성화가능한 이필리무맙의 사용을 지칭할 수 있다.
"투여하는", "투여하다" 또는 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본 발명의 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 항체는 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비측으로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 암의 치료를 위한 항체의 투여는 비경구, 예컨대 정맥내(iv) 또는 피하(sc)이다. 본 발명의 투약 및 투여 방법은 1회, 2회, 3회, 4회 사이클 등으로부터 연속 치료까지 임의의 횟수의 치료 사이클 동안 수행될 수 있다(더 이상 필요하지 않거나, 질환 재발 또는 허용되지 않는 독성에 도달할 때까지 투약을 반복한다). 본 개시내용의 조합 요법 실시양태의 목적을 위해, 하나의 사이클은 각각의 성분(약물)의 적어도 하나의 용량을 포함하는 최소 투여 단위를 포함한다.
본원에 사용된 "초기 용량" 또는 "초기 투약"은 요법을 사용한 환자의 제1 투약 및 동일한 투약 요법의 임의의 후속 반복(예컨대, 제2, 제3 및 제4 사이클 등)을 지칭하고, 초기 용량 또는 용량들 후에 보다 긴 기간에 걸쳐, 예를 들어, 3개월 초과 내지 수년까지 또는 심지어 무기한으로 투여되는 후속 용량을 지칭하는 "유지 용량" 또는 "유지 투약"과 대조된다. 유지 투약은 초기 용량보다 덜 빈번한 투약 및/또는 더 낮은 용량을 임의로 포함할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 개시되고 청구된 투약 요법은 초기 용량 및 초기 투약을 구성한다.
본원에 사용된 "조합 요법"은 공동 치료 계획에서의 2종 이상의 치료제의 투여를 지칭하며, 여기서 조합물의 제1 성분의 용량 및 투약 간격은 전체 치료 이익을 도출하기 위한 제2 성분의 용량 및 투약 간격에 기초한다. 이는 투여의 임의의 특정 세부사항에 제한되지 않고, 성분의 혼합물로서의 투여, 주어진 날에 공동이든 또는 순차적이든 개별 조성물로서의 투여를 포괄한다. 조합 요법은 투약 스케줄이 동일하거나 서로 배수일 때(예를 들어, Q4W 및 Q8W) 가장 편리하지만, 이는 또한 투약 간격이 임의의 주어진 사이클에 대해 합치되지 않는 경우 상이한 날의 투여를 포괄한다.
"항체"(Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고, 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄(HC) 및 2개의 경쇄(LC)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함할 것이다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭된다) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3를 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭된다) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 통상적인 해석에 따라, 단수 형태의 중쇄 및/또는 단수 형태의 경쇄를 포함하는 것으로 설명되는 항체는 "적어도 1개"의 언급된 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하는 항체를 지칭하고, 따라서 2개 이상의 중쇄 및/또는 경쇄를 갖는 항체를 포괄할 것이다. 구체적으로, 이와 같이 기재된 항체는 2개의 실질적으로 동일한 중쇄 및 2개의 실질적으로 동일한 경쇄를 갖는 통상적인 항체를 포괄할 것이다. 항체 쇄는 이들이 번역-후 변형, 예컨대 리신 잔기의 C-말단 절단, 대안적 글리코실화 패턴 등으로 인해 상이한 경우에 실질적으로 동일하지만 완전히 동일하지는 않을 수 있다. 그러나, 글리칸 내의 푸코실화가 상이한 항체는 실질적으로 동일하지 않다.
본원에 사용된 항체 경쇄의 "경쇄 가변 도메인"은 경쇄 프레임워크 영역(FR) 및 CDR 서열, 예컨대 FR1-CDRL1-FR2-CDRL2-FR3-CDRL3-FR4, 예컨대 서열식별번호: 13에 제공된 바와 같은 이필리무맙의 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 활성화가능한 항-CTLA-4 항체와 관련하여 사용되는 경우, "경쇄 가변 도메인"은 차폐 모이어티, 절단가능 모이어티 및 임의로 본원에 개시된 바와 같은 다른 서열 요소를 추가로 포함할 수 있다.
달리 나타내거나 또는 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 그의 표적 특이성에 의해 정의되는 항체(예를 들어, "항-CTLA-4 항체")는 그의 인간 표적(즉, 인간 CTLA-4)에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 이러한 항체는 다른 종으로부터의 CTLA-4에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적으로 공지된 이소형(isotype)으로부터 유래될 수 있다. IgG 이소형은 특정 종에서 하위부류로 나뉠 수 있다: 인간에서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 마우스에서 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류(예를 들어, IgM 또는 IgG1)을 지칭한다. "항체"는, 예로서, 동종이형 변이체를 포함하는 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비-인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 달리 나타내거나 또는 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 본원에 개시된 항체는 인간 IgG1 항체이다. IgG1 불변 도메인 서열은 공지된 IgG1 동종이형 변이체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 서열 목록의 서열은 물론 제공된 서열을 포함하고, 임의의 다른 서열은 포함하지 않는다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다(예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 CTLA-4 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, CTLA-4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 CTLA-4 분자와 교차-반응할 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 비교해 보면, "단리된" 핵산은 자연에 존재하는 바와 같은 핵산과 현저하게 상이한, 즉, 독특한 화학적 동일성, 성질 및 유용성을 갖는 물질의 핵산 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 단리된 DNA는, 천연 DNA와 달리, 천연 DNA의 독립된 일부이며, 자연에서 발견되는 보다 큰 구조적 복합체인 염색체의 필수 부분이 아니다. 또한, 단리된 DNA는, 천연 DNA와 달리, 특히 질환을 진단하거나 치료제의 효능을 예측하기 위해 유전자 발현을 측정하고 바이오마커 유전자 또는 돌연변이를 검출하기 위한 PCR 프라이머 또는 혼성화 프로브로서 사용될 수 있다. 단리된 핵산은 또한 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 다른 세포 성분 또는 다른 오염물, 예를 들어, 다른 세포 핵산 또는 단백질이 실질적으로 없도록 정제될 수 있다.
용어 "모노클로날 항체"("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고, 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 보이는 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체(HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"항체 단편"은 무손상 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하고, 또한 FcR 결합 능력을 매개하는 항체의 Fc 영역을 보유하는 무손상 항체의 "항원-결합 부분"("항원-결합 단편")을 일반적으로 포함하는 전체 항체의 부분을 지칭한다.
"항체-의존성 세포-매개 세포독성"("ADCC")은 FcR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예를 들어, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 호중구 및 호산구)가 표적 세포 상의 표면 항원에 결합된 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 용해를 유발하는 시험관내 또는 생체내 세포-매개 반응을 지칭한다. 원칙적으로, 활성화 FcR을 갖는 임의의 이펙터 세포는 ADCC를 매개하도록 촉발될 수 있다.
"암"은 체내에서 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장하여 이웃 조직을 침범하는 악성 종양 또는 세포의 형성을 유발하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다.
"세포 표면 수용체"는 신호를 수신하고 이러한 신호를 세포의 원형질막을 가로질러 전달할 수 있는 분자 및 분자의 복합체를 지칭한다.
"이펙터 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용 또는 그로부터 발생하는 생화학적 사건을 지칭한다. 예시적인 "이펙터 기능"은 Clq 결합, 보체 의존성 세포독성(CDC), Fc 수용체 결합, FcγR-매개 이펙터 기능, 예컨대 ADCC 및 항체 의존성 세포-매개 식세포작용(ADCP) 및 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향-조절을 포함한다. 이러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 요구한다.
"면역 반응"은 외래 작용제에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭하며, 이러한 반응은 이들 작용제 및 그에 의해 유발된 질환에 대해 유기체를 보호한다. 면역 반응은 면역계의 세포(예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 이들 세포 중 임의의 것 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자(항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개되며, 이는 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴 및/또는 척추동물 신체로부터의 그의 제거를 유발한다.
"면역조정제(immunomodulator)" 또는 "면역조절제(immunoregulator)"는 면역 반응을 조정, 조절 또는 변형시키는데 수반될 수 있는 신호전달 경로의 성분을 지칭한다. 면역 반응의 "조정", "조절" 또는 "변형"은 면역계의 세포 또는 이러한 세포의 활성에서의 임의의 변경을 지칭한다. 이러한 조정은 다양한 세포 유형의 수의 증가 또는 감소, 이러한 세포의 활성의 증가 또는 감소 또는 면역계 내에서 발생할 수 있는 임의의 다른 변화에 의해 나타날 수 있는 면역계의 자극 또는 억제를 포함한다. 억제 및 자극 면역조정제 둘 다가 확인되었고, 이들 중 일부는 종양 미세환경에서 증진된 기능을 가질 수 있다. 개시된 발명의 바람직한 실시양태에서, 면역조정제는 T 세포의 표면 상에 위치한다. "면역조정 표적" 또는 "면역조절 표적"은 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자에 의한 결합에 의해 표적화되고, 그의 활성이 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자의 결합에 의해 변경되는 면역조정제이다. 면역조정 표적은, 예를 들어, 세포의 표면 상의 수용체("면역조정 수용체") 및 수용체 리간드("면역조정 리간드")를 포함한다.
"면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해 질환을 앓고 있거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다.
"내인성 면역 반응을 강화시키는 것"은 대상체에서 기존 면역 반응의 유효성 또는 효력을 증가시키는 것을 의미한다. 유효성 및 효력의 이러한 증가는, 예를 들어 내인성 숙주 면역 반응을 억제하는 메커니즘을 극복함으로써 또는 내인성 숙주 면역 반응을 증진시키는 메커니즘을 자극함으로써 달성될 수 있다.
"단백질"은 쇄의 길이에 대한 상한치 없이 적어도 2개의 연속적으로 연결된 아미노산 잔기를 포함하는 쇄를 지칭한다. 단백질 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 변형, 예컨대 비제한적으로 글리코실화, 인산화 또는 디술피드 결합 형성을 함유할 수 있다. 용어 "단백질"은 본원에서 "폴리펩티드"와 상호교환가능하게 사용된다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 토끼, 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그, 조류 종, 예컨대 닭, 양서류 및 파충류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 페릿 또는 설치류이다. 개시된 발명의 임의의 측면의 보다 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 언급된 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제, 예컨대 본 발명의 Fc 융합 단백질의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무-증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환이 발생할 위험 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, 항암제는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 바람직한 실시양태에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는 것"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 환자에서 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무-증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방 또는 달리 질환 증상의 개선을 유발하는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 발생하는 독성의 수준 또는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 다른 유해 생리학적 효과(유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량 또는 유효 투여량의 약물은 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20 %, 보다 바람직하게는 적어도 약 40 %, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60 %, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80 % 억제한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 치료 유효량 또는 유효 투여량의 약물은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제하고, 즉, 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 100 % 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템, 예컨대 CT26 결장 선암종, MC38 결장 선암종 및 Sa1N 섬유육종 마우스 종양 모델에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있고, 이러한 억제는 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 개선시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 예방할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다.
활성화가능한 항-CTLA-4 항체의 투약 및 투여
유일하게 승인된 항-CTLA-4 항체, 이필리무맙(예르보이®(YERVOY®))은 3 mg/kg(전이성 흑색종) 또는 10 mg/kg(아주반트 흑색종)으로 투여되는 경우 전이성 흑색종 환자의 최대 25 %에서 장-기간 생존을 제공하지만, 치료는 종종 독성을 동반한다. 종양-연관 프로테아제에 의해 우선적으로 활성화되는 활성화가능한 항체는 주어진 용량에서 말초 독성 감소의 가능성을 가지므로, 임의의 주어진 수준의 독성에 대해 보다 높은(따라서 잠재적으로 보다 효과적인) 용량을 허용하거나 또는 이들 둘의 일부 중간적 타협을 허용한다. 활성화가능한 이필리무맙은 이필리무맙보다 CTLA-4 경로를 표적화하는 개선된, 보다 안전한 방식으로서 제안되었으며, 이는 보다 높은 용량에서 제한적 부작용을 유발하는 것으로 공지되어 있다. WO 18/085555. 본원에 제공된 투약 및 투여 방법은 활성화가능한 항체 접근법으로부터 가장 큰 이익을 얻고, 치료 지수를 최대화하는데 필수적이다. 종양-활성화가능한 항-CTLA-4 항체 치료의 이러한 신규 작용 메커니즘은 의존할 선행 투약 데이터 및 경험이 없다는 것을 의미한다.
본 발명은 활성화가능한 이필리무맙의 초기 인간 임상 시험의 결과에 부분적으로 기초한다. 종양 생검의 분석은, 의도된 바와 같이, 활성화가능한 이필리무맙이 혈장에 비해 TME 내에서 단일- 및 이중-절단된 형태로 우선적으로 전환된다는 것을 입증하였다. 종양 내의 임의의 주어진 수준의 항-CTLA-4 활성에 있어서 말초 항-CTLA-4 활성(절단된 종)이 더 낮기 때문에, 이러한 우선적 절단은 개선된 안전성으로 이어진다.
또한, 활성화가능한 이필리무맙으로 치료된 대상체의 생검에 대한 유전자 발현 연구는 이전에 이필리무맙으로 관찰된 동일한 패턴의 결과를 나타내었고, 이는 활성화가능한 이필리무맙의 효과가 이필리무맙과 동일한 항-CTLA-4 활성에 의해 매개된다는 것을 시사하며, 이는 예상된 작용 메커니즘과 일치한다. 활성화가능한 이필리무맙을 사용한 치료로부터 임상 이익(표적 병변의 수축)을 나타내는 대상체는 치료 전의 발현과 비교하여 그의 제1 치료 주기의 제15일에 염증 유전자 패널의 상승된 발현을 나타낸다. 대조적으로, 안정한 질환(표적 병변의 < 20 % 성장, 그러나 수축은 아님)을 갖는 대상체 또는 임상 이익을 나타내지 않는 대상체(표적 병변의 > 20 % 성장)는 염증 유전자의 이러한 상승된 발현을 나타내지 않았다. 동일한 패턴이 이필리무맙의 임상 시험에서 관찰되었다.
또한, 활성화가능한 이필리무맙을 사용한 투약 연구는 놀랍게도 활성화가능한 이필리무맙의 Q8W 투약이 Q4W 투약보다 우수하다는 것을 나타내었다. 제1 사이클의 PK 연구는 1600 mg Q8W로 치료된 대상체가 1600 mg Q4W로 치료된 대상체와 동등한 단일- 및 이중-절단된 종에 대한 Cmax 노출을 나타내었음을 밝혀내었다. 1600 mg Q8W로 치료된 대상체는 또한 800 mg Q4W로 치료된 대상체의 대략 2배의 단일- 및 이중-절단된 종에 대한 노출을 나타내었다. Q8W는 또한 동일한 양의 약물을 Q4W로 투약하는 것보다 더 안전한 것으로 밝혀졌다. 1600 mg Q8W가 투여된 대상체는 800 mg Q4W로 치료된 대상체보다 더 낮은 빈도의 유해 사건을 가졌다. 이들 결과는 함께, 활성화가능한 이필리무맙의 Q8W 투약이 Q4W 투약보다 우수하여, 투여된 약물의 주어진 양에 대한 증진된 노출을 제공하고, 유의하게 더 낮은 부작용을 갖는다는 것을 시사한다. 이러한 개선된 프로파일은 활성화된 화합물에 대한 노출의 동역학에 부분적으로 기인할 수 있는데, 이는 활성 약물이 모 화합물로부터 연속적으로 생성되고, 따라서 보다 긴 겉보기 반감기를 갖기 때문이다.
그럼에도 불구하고, 활성화가능한 이필리무맙과 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 예컨대 니볼루맙의 Q4W 투약은 여전히 실행가능한 대안적 조합 요법 투약 스케줄이다. 이러한 Q4W 투약은 이러한 조합 요법 레지멘(regimen)을 니볼루맙(옵디보®) 단독요법에 사용되는 Q2W 또는 Q4W 투여 스케줄과 합치시키고, 따라서 예르보이® 및 옵디보®에 대한 기존 승인된 Q3W 조합 요법 레지멘보다 더 편리하고 저렴하다. 옵디보® 처방 정보, 2020년 3월 업데이트.
암의 치료를 위한 치료 항체는 전형적으로 인간 대상체에서 항체의 반감기에 가까운 간격으로 투여되며, 이는 IgG에 대해 대략 21일이다. 암의 치료를 위해 현재 승인된 모노클로날 항체는 전형적으로 1주마다(QW), 2주마다(Q2W), 3주마다(Q3W) 또는 4주마다(Q4W) 투약되며, Q2W 및 Q3W가 가장 흔하다. 문헌[Hendrikx et al. (2017) Oncologist 22:1212], 문헌[Ovacik and Lin (2018) Clin. Transl. Sci. 11:540]. 예를 들어, 암의 치료를 위한 다양한 승인된 치료 항체가 Q2W/Q4W(옵디보®); Q3W(키트루다®(KEYTRUDA®); 예르보이®); Q2W/Q3W/Q4W(테센트릭®(TECENTRIQ®))로 투여된다. 예르보이®(이필리무맙)의 반감기는 15.4일이고 이는 Q3W 투여용으로 승인되었지만, 초기 4회 용량 Q3W 후에 아주반트 흑색종 용도로 장기간 유지를 위해 또한 Q12W 투여된다. 예르보이 처방 정보, 2020년 3월 업데이트. 항체 반감기에 가까운 투약 간격은 이들이 약물 수준이 유의하게 하락하기 전에 보충을 보장하고, 따라서 정상 상태에서 균일한 순환 약물 수준(노출)을 촉진한다는 점에서 합리적이다.
활성화가능한 이필리무맙은, 비록 경쇄의 아미노 말단에 추가 서열 요소(MM 및 CM 포함)를 갖지만, 통상적인 2가 IgG 구조에서 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 각각의 CM은 독립적으로 절단될 수 있기 때문에, 활성화가능한 이필리무맙은 무손상/비절단, 단일-절단 및 이중-절단 형태로 모두 동시에 존재할 수 있다. 이론에 의해 제한되는 것을 의도하지는 않지만, Q8W 투약에 대한 놀라운 결과는 이들 3종의 별개의 항체 종의 복합적인 약동학의 결과일 수 있으며, 여기서 단일- 및 이중-절단된 종은 프로테아제 절단에 의해 시간 경과에 따라 무손상 활성화가능한 이필리무맙으로부터 생성되면서, 동시에 모든 종의 수준은 그 자체의 고유한 반감기에 따라 붕괴된다. 이론에 의해 제한되는 것을 의도하지는 않지만, Q8W 투약은 말초에서의 단일- 및 이중-절단된 (활성) 종의 축적을 방지할 수 있으며, 이러한 축적이 다른 경우에는 (Q4W 투약에서와 같이) 발생할 수 있고, 부작용을 유발할 수 있다.
표 1
서열 목록의 요약
항체 서열과 관련하여, 서열 목록은 성숙 가변 영역 및 중쇄 및 경쇄의 서열을 제공하며, 즉, 서열은 신호 펩티드를 포함하지 않는다.
균등물:
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 개시된 구체적 실시양태의 많은 균등물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY
<120> DOSING AND ADMINISTRATION OF ACTIVATABLE ANTI-CTLA-4 ANTIBODY
<130> 13580-WO-PCT
<150> 63/023850
<151> 2020-05-12
<160> 27
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 223
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala
1 5 10 15
Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala
35 40 45
Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln
65 70 75 80
Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr
85 90 95
Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val
100 105 110
Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile
115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly
130 135 140
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser
145 150 155 160
Asp Phe Leu Leu Trp Ile Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe
165 170 175
Tyr Ser Phe Leu Leu Thr Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys
180 185 190
Arg Ser Pro Leu Thr Thr Gly Val Tyr Val Lys Met Pro Pro Thr Glu
195 200 205
Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn
210 215 220
<210> 2
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser
35 40 45
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu
50 55 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser
65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr
85 90 95
Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
115 120 125
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
210 215 220
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR1 HC for Ipilimumab
<400> 3
Ser Tyr Thr Met His
1 5
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR2 HC for Ipilimumab
<400> 4
Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR3 HC for Ipilimumab
<400> 5
Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR1 LC for Ipilimumab
<400> 6
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR2 LC for Ipilimumab
<400> 7
Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR3 LC for Ipilimumab
<400> 8
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 9
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ipilimumab-VH
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human IgG1 constant HC
<400> 10
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 11
<211> 447
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 12
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 13
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human Kappa constant LC
<400> 14
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 15
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 16
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Spacer
<400> 16
Gln Gly Gln Ser Gly Ser
1 5
<210> 17
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Masking Moiety - YV39
<400> 17
Cys Arg Thr Gln Leu Tyr Gly Tyr Asn Leu Cys Pro Tyr
1 5 10
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cleavable Moiety - 2001
<400> 18
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cleavable Moiety - 2011
<400> 19
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cleavable Moiety - 2012
<400> 20
Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro
1 5 10
<210> 21
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> YV39-2001 VL
<400> 21
Cys Arg Thr Gln Leu Tyr Gly Tyr Asn Leu Cys Pro Tyr Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp
20 25 30
Asn His Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr
35 40 45
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
50 55 60
Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly
85 90 95
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
130 135 140
Ile Lys
145
<210> 22
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> YV39-2011 VL
<400> 22
Cys Arg Thr Gln Leu Tyr Gly Tyr Asn Leu Cys Pro Tyr Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp
20 25 30
Asn Pro Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr
35 40 45
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
50 55 60
Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly
85 90 95
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
130 135 140
Ile Lys
145
<210> 23
<211> 146
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> YV39-2012 VL
<400> 23
Cys Arg Thr Gln Leu Tyr Gly Tyr Asn Leu Cys Pro Tyr Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ala
20 25 30
Asn Pro Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr
35 40 45
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser
50 55 60
Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
65 70 75 80
Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly
85 90 95
Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
100 105 110
Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln
115 120 125
Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
130 135 140
Ile Lys
145
<210> 24
<211> 259
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Spacer - YV39-2011 LC
<400> 24
Gln Gly Gln Ser Gly Ser Cys Arg Thr Gln Leu Tyr Gly Tyr Asn Leu
1 5 10 15
Cys Pro Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu
20 25 30
Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu
35 40 45
Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
50 55 60
Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala Trp
65 70 75 80
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala
85 90 95
Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
100 105 110
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe
115 120 125
Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly
130 135 140
Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val
145 150 155 160
Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser
165 170 175
Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
180 185 190
Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val
195 200 205
Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu
210 215 220
Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu
225 230 235 240
Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg
245 250 255
Gly Glu Cys
<210> 25
<211> 439
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435
<210> 26
<211> 440
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 27
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (14)
- 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 활성화가능한 항-CTLA-4 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 활성화가능한 항-CTLA-4 항체를 4주마다 1회(Q4W) 또는 8주마다 1회(Q8W) 투여하는 것을 포함하며;
여기서 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는
a. 서열식별번호: 9의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 21, 22 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체가
a. 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 24의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체가 Q8W 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체가 240, 800, 1600 또는 2400 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체가 1600 mg Q8W의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이
a. 절제불가능한 또는 전이성 흑색종; 및
b. 흑색종의 아주반트 치료
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 니볼루맙과 조합하여 활성화가능한 항-CTLA-4 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법으로서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체를 4주마다 1회(Q4W) 또는 8주마다 1회(Q8W) 투여하는 것을 포함하며, 여기서 활성화가능한 항-CTLA-4 항체는
a. 서열식별번호: 9의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 21, 22 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법. - 제7항에 있어서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체가
a. 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 24의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법. - 제7항 또는 제8항에 있어서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체가 Q8W 투여되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화가능한 항-CTLA-4 항체가 240, 600, 800, 1200 또는 1600 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 니볼루맙이 480 mg Q4W의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 활성화가능한 이필리무맙이 600 mg Q4W의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 활성화가능한 이필리무맙이 1200 mg Q8W의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암이
a. 진행성 신세포 암종;
b. 미소위성체 불안정성-높은(MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍(dMMR) 전이성 결장직장암;
c. 흑색종;
d. 비-소세포 폐암(NSCLC);
e. 악성 흉막 중피종; 및
f. 간세포성 암종
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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