KR20230097156A - 단독요법으로서 비-푸코실화 항-ctla-4 항체의 투약 및 투여 - Google Patents
단독요법으로서 비-푸코실화 항-ctla-4 항체의 투약 및 투여 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 단독요법으로서 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙의 투약 및 투여 방법, 및 관련 조성물 및 투여 형태를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2020년 11월 6일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/110,534를 우선권 주장하며; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
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발명의 분야
본 출원은 암을 치료하기 위한 단독요법으로서 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 투약 및 투여 방법을 개시한다.
면역계는 종양 발생을 제어하고 종양 퇴행을 매개할 수 있다. 이는 종양 항원-특이적 T 세포의 생성 및 활성화를 필요로 한다. 다중 T-세포 공동-자극 수용체 및 T-세포 음성 조절제, 또는 공동-억제 수용체는 T-세포 활성화, 증식, 및 이펙터 기능의 획득 또는 상실을 제어하기 위해 협력하여 작용한다. 가장 초기의 가장 잘 특성화된 T-세포 공동-자극 및 공동-억제 분자 중에는 CD28 및 CTLA-4가 있다 (Rudd et al. (2009) Immunol. 229: 12). CD28은 항원-제시 세포 상의 B7-1 및 B7-2 리간드에 결합함으로써 T-세포 수용체 결속에 대한 공동-자극 신호를 제공하는 반면, CTLA-4는 T-세포 증식 및 기능을 하향-조절하는 음성 신호를 제공한다. B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86) 리간드에도 결합하지만 CD28보다 더 높은 친화도로 결합하는 CTLA-4는 세포 자율 (또는 내인성) 및 세포 비-자율 (또는 외인성) 경로 둘 다를 통해 T-세포 기능의 음성 조절제로서 작용한다. CD8+ 및 CD4+ T 이펙터 (Teff) 기능의 내인성 제어는 T-세포 활성화의 결과로서 CTLA-4의 유도성 표면 발현에 의해 매개되고, T-세포 증식 및 시토카인 증식의 억제는 반대 세포 상의 B7 리간드의 다가 결속에 의해 매개된다. (2008) Immunol. 224:141.
항-CTLA-4 항체는, 가교되었을 때, 시험관내에서 T 세포 기능을 억제한다. Krummel & Allison (1995) J. 182:459; Walunas et al (1994) Immunity 1:405. CTLA-4를 구성적으로 발현하는 조절 T 세포 (Treg)는 비-세포 자율 방식으로 Teff 기능을 제어한다. CTLA-4가 결핍된 Treg는 손상된 억제 능력을 갖고 (Wing et al. (2008) Science 322:271), B7과의 CTLA-4 상호작용을 차단하는 항체는 Treg 기능을 억제할 수 있다 (Read et al. 192:295; Quezada et al. (2006) J. Clin. Invest. 116:1935). 보다 최근에, Teff는 또한 외인성 경로를 통해 T 세포 기능을 제어하는 것으로 밝혀졌다 (Corse & Allison (2012) J. Immunol. 189:1123; Wang et al. (2012) J. Immunol. 189:1118). Treg 및 Teff에 의한 T 세포 기능의 외인성 제어는 항원-제시 세포 상의 B7 리간드를 제거하여 그의 공동-자극 잠재력을 제한하는 CTLA-4-양성 세포의 능력을 통해 발생한다. Qureshi et al. (2011) Science 332: 600; Onishi et al. (2008) (USA) 105:10113. 항체의 CTLA-4/B7 상호작용의 차단은 CTLA-4 결속에 의해 전달되는 음성 신호를 방해함으로써 Teff 활성화를 촉진하는 것으로 생각되고; T-세포 활성화 및 증식의 이러한 내인성 제어는 Teff 및 Treg 증식 둘 다를 촉진할 수 있다 (Krummel & Allison (1995) J. Med. 182:459; Quezada et al. (2006) J. Clin. Invest. 116:1935). 동물 모델을 사용한 초기 연구에서, 항체의 CTLA-4의 차단은 자가면역을 악화시키는 것으로 나타났다. Perrin et al. (1996) J. 157:1333; Hurwitz et al. (1997) J. Neuroimmunol. 73:57. 종양 면역으로의 확장에 의해, 확립된 종양의 퇴행을 유발하는 항-CTLA-4의 능력은 CTLA-4 차단의 치료 잠재력의 극적인 예를 제공하였다. Leach et al. (1996) Science 271:1734.
인간 CTLA-4에 대한 인간 항체, 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 선택하여 CTLA-4-B7 상호작용을 억제하였고 (Keler et al. (2003) J. Immunol 171:6251; Ribas et al. (2007) Oncologist 12:873), 다중 악성종양에 대한 다양한 임상 시험에서 시험되었다. Hoos et al. (2010) Semin. Oncol. 37:533; Ascierto et al. (2011) J. Transl. Med. 9:196. 전이성 흑색종의 치료를 위해 최초로 승인된 이필리무맙은 이후 다른 암에서의 사용에 대해 승인되었고, 또 다른 암에서 임상 시험 중이다. Hoos et al. (2010) Semin. Oncol. 37:533; Hodi et al. (2010) N. Engl. J. Med. 363:711; Pardoll (2012) Nat. Immunol. 13(12): 1129. 2011년에, 진행성 흑색종을 갖는 이전에 치료된 환자의 III상 시험에서 전체 생존의 개선에 기초하여 IgG1 불변 영역을 갖는 이필리무맙은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료를 위해 미국 및 EU에서 승인되었다. Hodi et al. (2010) N. Engl. Med. 363:711. 종양 퇴행 및 질환 안정화가 빈번하게 관찰되었지만, 이들 항체를 사용한 치료는 다양한 기관계에 영향을 미칠 수 있는 염증성 침윤물에 의한 유해 사건을 동반하였다.
증진된 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 활성을 갖는 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 Treg의 고갈을 통한 암의 치료를 위한 치료제로서 제안되었다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 14/089113. 그러나, 항-CTLA-4 항체의 비푸코실화에 의해 도입된 증진된 ADCC 활성은 또한 다른 CTLA-4 발현 세포, 예컨대 항-종양 CD8+ T 세포를 고갈시킬 수 있다. 항-종양 활성을 최대화하는 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙의 투약 및 투여 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체를 사용한 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 항체는 단독요법으로서 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W) 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 10mg, 20mg, 40mg, 70mg, 100mg 또는 200mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여는 Q2W이고, 용량은 4mg, 5mg, 6mg, 7mg 또는 10mg이다. 다른 실시양태에서, 투여는 Q4W이고, 용량은 20mg, 40mg, 70mg, 100mg 또는 200mg이다.
한 실시양태에서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 3-8의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 증진된 ADCC 활성을 갖는 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 각각 서열식별번호: 9 및 10의 VH 및 VL 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 서열식별번호: 11 또는 12의 HC 서열, 및 서열식별번호: 13의 LC 서열을 포함하는 이필리무맙이다.
대안적 실시양태에서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 각각 서열식별번호: 14-19의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 각각 서열식별번호: 20 및 21의 VH 및 VL 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 서열식별번호: 22 또는 23의 HC 서열, 및 서열식별번호: 24의 LC 서열을 포함하는 트레멜리무맙이다.
다양한 실시양태에서, 상기 약술된 본 발명의 암을 치료하는 방법은 Treg 생물학이 암 성장에서 중요한 역할을 할 수 있는 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용된다. 이들은 비소세포 폐암 (NSCLC) (편평 및 비-편평), 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 결장직장암 (CRC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 췌장암, 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC), 및 이행 세포암 (방광) (TCC)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 이러한 실시양태에서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙은 7mg, 20mg, 70mg 또는 100mg의 고정 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 상기 약술된 본 발명의 암을 치료하는 방법은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료의 실패 후에 흑색종 환자를 치료하는데 사용되며, 여기서 환자는 본원에서 "PD(L)1-진행성 흑색종" 환자로 지칭된다. 일부 이러한 실시양태에서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙은 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 10mg 또는 20mg의 고정 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 단독요법은 요법의 이전 라운드에서 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 마지막 용량 후 2 내지 6주, 예를 들어 2주에 시작된다. 선택된 실시양태에서, 5mg 내지 7mg이 Q2W 투여되거나, 또는 20mg이 Q6W 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙의 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 10mg, 20mg, 40mg, 70mg, 100mg 및 200mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 고정 용량에서의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 의약은 단위 용량 형태, 예를 들어 바이알, 사전충전 시린지 및 자동주사기로 제공되고/거나; 의약은 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 10mg, 20mg, 40mg, 70mg, 100mg 및 200mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 고정 용량의 투여에 대한 지침이 제공된다.
추가 측면에서, 본 발명은 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 단위 용량을 제공하며, 여기서 단위 용량은 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 10mg, 20mg, 40mg, 70mg, 100mg 및 200mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 단위 용량은 바이알, 사전충전된 시린지 및 자동주사기로 제공된다.
도 1a - 1d는 니볼루맙-진행성 흑색종 환자에서 비-푸코실화 이필리무맙의 최적 투약을 결정하기 위한 가상 임상 시험에서 가상 환자에 대한 임상 시험 결과의 결과를 보여준다. 실시예 2를 참조한다. 도 1a, 1b, 1c 및 1d는 다양한 용량의 이필리무맙-NF 및 3 mg/kg 이필리무맙에 대한 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정 질환 (SD) 및 진행성 질환 (PD)을 제공한다. 모든 투약은 Q3W 투약된 이필리무맙을 제외하고는 Q4W였고, 모든 투약은 니볼루맙의 마지막 투여 2주 후에 시작하였다. 각각의 시험이 100명의 가상 환자를 갖는 100개의 가상 시험으로부터의 값을 평균하였다.
도 2a 및 2b는 실시예 2에 기재된 바와 같이, 정밀화된 제2 반복, QSP 모델을 사용하는 도 1a - 1d의 결과와 유사한 결과를 나타낸다. 도 2a 및 2b는 각각 니볼루맙의 마지막 용량의 2주 또는 6주 후에 시작하여, Q4W 투여된 다양한 용량의 이필리무맙-NF 및 Q3W 투약된 3 mg/kg 이필리무맙에 대한 반응률을 제공한다. 각각의 시험이 100명의 가상 환자를 갖는 100개의 가상 시험으로부터의 값을 평균하였다.
도 3은 도 2a 및 2b의 결과와 유사한 추가의 결과와, 마지막 니볼루맙 용량 후 2주에 시작하여 Q4W 투여된 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 열거된 용량을 제공한다.
도 2a 및 2b는 실시예 2에 기재된 바와 같이, 정밀화된 제2 반복, QSP 모델을 사용하는 도 1a - 1d의 결과와 유사한 결과를 나타낸다. 도 2a 및 2b는 각각 니볼루맙의 마지막 용량의 2주 또는 6주 후에 시작하여, Q4W 투여된 다양한 용량의 이필리무맙-NF 및 Q3W 투약된 3 mg/kg 이필리무맙에 대한 반응률을 제공한다. 각각의 시험이 100명의 가상 환자를 갖는 100개의 가상 시험으로부터의 값을 평균하였다.
도 3은 도 2a 및 2b의 결과와 유사한 추가의 결과와, 마지막 니볼루맙 용량 후 2주에 시작하여 Q4W 투여된 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 열거된 용량을 제공한다.
정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
"투여하는", "투여하다" 또는 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본 발명의 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 항체는 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 암의 치료를 위한 항체의 투여는 비경구, 예컨대 정맥내 (iv) 또는 피하 (sc)이다. 본 발명의 투약 및 투여 방법은 1회, 2회, 3회, 4회 주기 등으로부터 연속 치료까지 임의의 횟수의 치료 주기 동안 수행될 수 있다 (더 이상 필요하지 않거나, 질환 재발 또는 허용되지 않는 독성에 도달할 때까지 투약을 반복함). 본 개시내용의 목적을 위해, 1 주기는 1회 용량의 치료제를 포함하는 최소 투여 단위를 포함한다.
본원에 사용된 "초기 용량" 또는 "초기 투약"은 요법을 사용한 환자의 제1 투약, 및 동일한 투약 요법의 임의의 후속 반복 (예컨대 제2, 제3 및 제4 주기 등)을 지칭하고, 초기 용량 또는 용량들 후에 보다 긴 기간에 걸쳐, 예를 들어 3개월 초과 내지 수년까지, 또는 심지어 무기한으로 투여되는 후속 용량을 지칭하는 "유지 용량" 또는 "유지 투약"과 대조된다. 유지 투약은 임의로 초기 용량보다 덜 빈번한 투약 및/또는 더 낮은 용량을 포함할 수 있지만, 일부 경우에, 예를 들어 이전의 상이한 약물을 사용한 이전 라운드의 치료 후에, 초기 용량은, 예를 들어 후속 유지 용량보다 초기 용량 동안 더 높은 이전의 약물의 잔류 수준을 갖는 조합 효과로 인해 후속 유지 용량보다 더 낮을 수 있다.
"항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (HC) 및 2개의 경쇄 (LC)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린을 포함할 것이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있고, 보다 보존된 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 영역이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 통상적인 해석에 따라, "한(a)" 중쇄 및/또는 "한(a)" 경쇄를 포함하는 것으로 기재되는 항체는 "적어도 1개"의 언급된 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하는 항체를 지칭하고, 따라서 2개 이상의 중쇄 및/또는 경쇄를 갖는 항체를 포괄할 것이다. 구체적으로, 이와 같이 기재된 항체는 2개의 실질적으로 동일한 중쇄 및 2개의 실질적으로 동일한 경쇄를 갖는 통상적인 항체를 포괄할 것이다. 항체 쇄는 이들이 번역후 변형, 예컨대 리신 잔기의 C-말단 절단, 대안적 글리코실화 패턴 등으로 인해 상이한 경우 실질적으로 동일하지만 완전히 동일하지는 않을 수 있다. 그러나, 글리칸 내의 푸코실화가 상이한 항체는 실질적으로 동일하지 않다.
달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 그의 표적 특이성에 의해 정의되는 항체 (예를 들어, "항-CTLA-4 항체")는 그의 인간 표적 (즉, 인간 CTLA-4)에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 이러한 항체는 다른 종으로부터의 CTLA-4에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적으로 공지된 이소형으로부터 유래될 수 있다. IgG 이소형은 특정 종에서 하위부류로 나뉠 수 있다: 인간에서 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4, 및 마우스에서 IgG1, IgG2a, IgG2b 및 IgG3. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. "항체"는, 예로서, 동종이형 변이체를 포함한 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비-인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 본원에 개시된 항체는 인간 IgG1 항체이다.
용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 보이는 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 본원에서 동의어로 사용된다.
"인간화" 항체는 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 비-인간 동물, 예를 들어 설치류, 이뮤노글로불린 배선 서열로부터 유래된 CDR 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면, 1개 이상의 CDR 영역 내의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 변화되지 않는다. 특정 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형이 허용된다. "인간화" 항체는 원래의 항체와 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항체 단편"은 무손상 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 무손상 항체의 "항원-결합 부분" ("항원-결합 단편")을 일반적으로 포함하는 전체 항체의 부분을 지칭한다.
"항체-의존성 세포-매개 세포독성" (ADCC)은 FcR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포 (예를 들어, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호중구 및 호산구)가 표적 세포 상의 표면 항원에 결합된 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 용해를 유발하는 시험관내 또는 생체내 세포-매개 반응을 지칭한다. 원칙적으로, 활성화 FcR을 갖는 임의의 이펙터 세포는 ADCC를 매개하도록 촉발될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, ADCC는 실시예 1에 제공된 검정과 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용된 "단위 용량"은 본 발명의 약물, 예컨대 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 단일 멸균 패키지를 지칭하며, 여기서 제공된 약물의 양은 약물의 처방된 고정 용량과 등가이다. 달리 나타내지 않는 한, 단위 용량은 처방된 용량과 동일한 존재하는 약물의 공칭 양에 의해 정의되고, 어떠한 과충전도 포함하지 않는다. 공칭 용량은 환자에 대해 처방된 약물의 양, 즉 환자에게 투여되도록 의도된 양을 지칭한다.
"과충전"은 공칭 용량을 넘는 단위 용량으로 제공되는 추가의 약물 (및 관련된 다른 성분)을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 주어진 단위 용량 중 약물의 양은 약물 용액의 전체 공칭 부피의 안전하고 편리한 회수를 허용하기에 충분한 과충전, 예를 들어 0.7ml, 및 이에 따라 완전 용량, 예를 들어 주사를 위한 샘플을 회수하는데 사용되는 피하 바늘에 공기를 공급하지 않는 용량을 포함한다.
"암"은 체내에서 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 분열 및 성장하여 이웃 조직을 침습하는 악성 종양 또는 세포를 형성하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다.
"세포 표면 수용체"는 신호를 수신하고 이러한 신호를 세포의 형질막을 가로질러 전달할 수 있는 분자 및 분자의 복합체를 지칭한다.
"이펙터 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 리간드의 상호작용, 또는 그로부터 발생하는 생화학적 사건을 지칭한다. 예시적인 "이펙터 기능"은 Clq 결합, 보체 의존성 세포독성 (CDC), Fc 수용체 결합, FcγR-매개 이펙터 기능, 예컨대 ADCC 및 항체 의존성 세포-매개 식세포작용 (ADCP), 및 세포 표면 수용체 (예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향-조절을 포함한다. 이러한 이펙터 기능은 일반적으로 Fc 영역이 결합 도메인 (예를 들어, 항체 가변 도메인)과 조합될 것을 요구한다.
"Fc 수용체" 또는 "FcR"은 이뮤노글로불린의 Fc 영역에 결합하는 수용체이다. IgG 항체에 결합하는 FcR은 FcγR 패밀리의 수용체 (이들 수용체의 대립유전자 변이체 및 대안적으로 스플라이싱된 형태 포함)를 포함한다. FcγR 패밀리는 3종의 활성화 (마우스에서 FcγRI, FcγRIII 및 FcγRIV; 인간에서 FcγRIA, FcγRIIA, 및 FcγRIIIA) 수용체 및 1종의 억제성 (FcγRIIB) 수용체로 이루어진다. 인간 FcγR의 다양한 특성을 표 1에 요약한다. 대부분의 선천성 이펙터 세포 유형은 1종 이상의 활성화 FcγR 및 억제성 FcγRIIB를 공동-발현하는 반면, 자연 킬러 (NK) 세포는 1종의 활성화 Fc 수용체 (마우스에서 FcγRIII 및 인간에서 FcγRIIIA)를 선택적으로 발현하지만, 마우스 및 인간에서 억제성 FcγRIIB는 발현하지 않는다.
표 1
인간 FcγR의 특성
"Fc 영역" (결정화가능 단편 영역) 또는 "Fc 도메인" 또는 "Fc"는 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 상에 위치한 Fc 수용체 또는 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)에 대한 결합을 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개하는 항체의 중쇄의 C-말단 영역을 지칭한다. 따라서, Fc 영역은 제1 불변 영역 이뮤노글로불린 도메인을 제외한 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드이다. IgG, IgA 및 IgD 항체 이소형에서, Fc 영역은 항체의 2개의 중쇄의 제2 (CH2) 및 제3 (CH3) 불변 도메인으로부터 유래된 2개의 동일한 단백질 단편으로 구성된다; IgM 및 IgE Fc 영역은 각각의 폴리펩티드 쇄의 3개의 중쇄 불변 도메인 (CH 도메인 2-4)을 함유한다. IgG의 경우, Fc 영역은 이뮤노글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3, 및 Cγ1과 Cγ2 사이의 힌지를 포함한다. 이뮤노글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 달라질 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로 위치 C226 또는 P230에서의 아미노산 잔기로부터 중쇄의 카르복시-말단까지의 스트레치로 정의되며, 여기서 넘버링은 카바트(Kabat)에서와 같은 EU 인덱스에 따른다. 인간 IgG Fc 영역의 CH2 도메인은 대략 아미노산 231에서 대략 아미노산 340까지 연장되는 반면, CH3 도메인은 Fc 영역에서 CH2 도메인의 C-말단 측에 위치하며, 즉 IgG의 대략 아미노산 341에서 대략 아미노산 447까지 연장된다. 본원에 사용된 Fc 영역은 천연 서열 Fc 또는 변이체 Fc일 수 있다. Fc는 또한 단리하여 또는 Fc-포함 단백질 폴리펩티드, 예컨대 "Fc 영역을 포함하는 결합 단백질" (또한 "Fc 융합 단백질"로 지칭됨) (예를 들어, 항체 또는 이뮤노어드헤신)과 관련하여 이 영역을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "푸코실화" 및 "비-푸코실화" 또는 동의어로 "비푸코실화"는 항체의 위치 N297 (EU 넘버링)에서 N-연결된 글리칸 상의 코어 푸코스 잔기의 존재 또는 부재를 지칭한다.
본원에 사용된 "비-푸코실화 이필리무맙"은 N-연결된 글리칸이 항체 중쇄의 5% 이하 (2% 이하, 1% 이하 및 0% 포함)에 코어 푸코스 잔기를 포함하는 이필리무맙을 지칭한다. 이필리무맙은, 비-푸코실화 이필리무맙과 대조적으로, 적격 α-1,6 푸코실화 경로를 갖는 CHO 세포에서 생산된 항체에서 발견되는 정상 수준의 푸코실화, 예를 들어 예르보이(YERVOY)®에서 발견되는 N-연결된 글리칸 상의 코어 푸코실화의 수준, 예컨대 98 내지 99%, 또는 적어도 95%를 보유한다. 달리 나타내지 않는 한, "이필리무맙"은 정상 수준의 푸코실화를 갖는 항체의 형태를 지칭하고, "비-푸코실화 이필리무맙"과 구별되어야 한다.
"면역 반응"은 외래 작용제에 대한 척추동물 내에서의 생물학적 반응을 지칭하며, 이러한 반응은 이들 작용제 및 그에 의해 유발된 질환에 대해 유기체를 보호한다. 면역 반응은 면역계의 세포 (예를 들어, T 림프구, B 림프구, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 수지상 세포 또는 호중구) 및 임의의 이들 세포 또는 간에 의해 생산된 가용성 거대분자 (항체, 시토카인 및 보체 포함)의 작용에 의해 매개되며, 이는 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 또는 다른 비정상 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상 인간 세포 또는 조직의 선택적 표적화, 그에 대한 결합, 그에 대한 손상, 그의 파괴 및/또는 그의 척추동물 신체로부터의 제거를 유발한다.
"면역조정제" 또는 "면역조절제"는 면역 반응을 조정, 조절 또는 변형시키는데 수반될 수 있는 신호전달 경로의 성분을 지칭한다. 면역 반응의 "조정", "조절" 또는 "변형"은 면역계의 세포에서의 또는 이러한 세포의 활성에서의 임의의 변경을 지칭한다. 이러한 조정은 다양한 세포 유형의 수의 증가 또는 감소, 이들 세포의 활성의 증가 또는 감소, 또는 면역계 내에서 발생할 수 있는 임의의 다른 변화에 의해 나타날 수 있는 면역계의 자극 또는 억제를 포함한다. 억제성 및 자극성 면역조정제 둘 다가 확인되었고, 이들 중 일부는 종양 미세환경에서 증진된 기능을 가질 수 있다. 개시된 발명의 바람직한 실시양태에서, 면역조정제는 T 세포의 표면 상에 위치한다. "면역조정 표적" 또는 "면역조절 표적"은 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자에 의한 결합에 대해 표적화되고, 그의 활성이 물질, 작용제, 모이어티, 화합물 또는 분자의 결합에 의해 변경되는 면역조정제이다. 면역조정 표적은, 예를 들어 세포 표면 상의 수용체 ("면역조정 수용체") 및 수용체 리간드 ("면역조정 리간드")를 포함한다.
"면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해 질환을 앓고 있거나, 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪고 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭한다. "면역-종양학"은 항-종양 면역 반응을 증진시키는 1종 이상의 작용제를 사용한 암의 치료를 지칭한다.
"내인성 면역 반응을 강화시키는 것"은 대상체에서 기존 면역 반응의 유효성 또는 효력을 증가시키는 것을 의미한다. 유효성 및 효력의 이러한 증가는, 예를 들어 내인성 숙주 면역 반응을 억제하는 메카니즘을 극복함으로써 또는 내인성 숙주 면역 반응을 증진시키는 메카니즘을 자극함으로써 달성될 수 있다.
"단백질"은 쇄의 길이에 대한 상한치 없이 연속적으로 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기를 포함하는 쇄를 지칭한다. 단백질 내의 1개 이상의 아미노산 잔기는 변형, 예컨대 비제한적으로 글리코실화, 인산화 또는 디술피드 결합 형성을 함유할 수 있다. 용어 "단백질"은 본원에서 "폴리펩티드"와 상호교환가능하게 사용된다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 토끼, 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그, 조류 종, 예컨대 닭, 양서류 및 파충류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 페릿 또는 설치류이다. 개시된 발명의 임의의 측면의 보다 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 언급된 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제, 예컨대 본 발명의 Fc 융합 단백질의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 유효성은 치료의 부재 하에 질환의 자연적 과정을 참조하여 측정되며, 따라서 질환 진행을 둔화시키는 치료를 포함한다. "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"은 질환이 발생할 위험 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 투여되는 경우에 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양을 지칭한다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제, 또는 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 예방제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, 항암제는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하거나, 또는 달리 치료의 부재 하에 발생할 질환 진행을 방지하거나 제한한다. 바람직한 실시양태에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는 것"은 유효량의 약물을 투여하는 것이 환자에서 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방, 또는 달리 질환 증상의 개선을 발생시키는 것을 의미한다. 다른 예에서, 항암제는 질환 진행을 늦추거나 또는 달리 진행성 질환을 경험하였을 대상체에서 안정한 질환을 유발할 수 있다. 또한, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 수준, 또는 다른 유해 생리학적 효과 (유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 보다 더욱 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 약물의 치료 유효량 또는 투여량은 세포 성장 또는 종양 성장을 완전히 억제하고, 즉, 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 100% 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템, 예컨대 CT26 결장 선암종, MC38 결장 선암종 및 Sa1N 섬유육종 마우스 종양 모델에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 세포 성장을 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있고, 이러한 억제는 통상의 기술자에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 측정될 수 있다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다.
대상체의 "치료" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 늦추거나 또는 방지할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "단독요법"은 임의의 다른 면역요법제 또는 면역요법제들을 사용한 공동 치료의 부재 하에 증진된 ADCC를 갖는 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙 (BMS-986218)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체를 사용한 인간 대상체의 치료를 지칭한다. 공동 치료는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 추가의 면역요법제의 단일 치료 요법으로의 공동 투약 및 투여를 지칭하며, 여기서 추가의 면역요법제(들)의 용량은 1회 이상의 치료 주기에서 증진된 ADCC를 갖는 항-CTLA-4 항체와 공동-제제화된 조성물로서를 포함하여 동시에 투여되거나, 또는 중첩 또는 시차를 둔 간격으로 투여된다. 단독요법은 면역요법의 부작용을 치료하기 위한 약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-면역요법 치료제를 사용한 공동 치료를 배제하지 않는다. 단독요법은 또한, 예를 들어 단독요법이 2차 (또는 후속) 요법으로서 사용되는 경우에, 별개의 치료 요법의 일부로서 면역요법제(들)를 사용한 선행 요법을 배제하지 않는다. 추가로 단독요법은 단독요법 후의 개별 치료 요법의 일부로서 면역요법제(들)를 사용한 후속 치료를 배제하지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 증진된 ADCC를 갖는 항-CTLA-4 항체의 투여는 상이한 면역요법제를 사용한 치료 요법 후에, 예를 들어 적게는 1주 또는 2주 내에 시작될 수 있고, 본 발명에 따른 증진된 ADCC를 갖는 항-CTLA-4 항체를 사용한 치료의 1회 이상의 라운드가 이러한 상이한 면역요법제의 용량과 공동으로 또는 그 사이에 배치되지 않는 경우에 여전히 단독요법을 구성한다.
본원에 사용된 "항-PD-1 항체"는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙 및 도스타를리맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 인간 PD-1에 결합하는 임의의 (임의의 보건 기관에 의해) 승인된 치료 항체를 포함한다.
본원에 사용된 "항-PD-L1 항체"는 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 인간 PD-L1에 결합하는 임의의 (임의의 보건 기관에 의해) 승인된 치료 항체를 포함한다.
항-CTLA-4 항체의 투약
CTLA-4는 주로 CD4+ T 세포의 2개의 주요 하위세트에 대한 2가지 별개의 효과를 통해 그의 생리학적 기능을 발휘하는 것으로 현재 인식된다: (1) 헬퍼 T 세포 활성의 하향-조정, 및 (2) 조절 T 세포 (Treg)의 면역억제 활성의 증진. Lenschow et al. (1996) Ann. Rev. Immunol. 14:233; Wing et al. (2008) Science 322:271; Peggs et al. (2009) J. Exp. Med. 206:1717. Treg는 높은 수준의 표면 CTLA-4를 구성적으로 발현하는 것으로 공지되어 있고, 이 분자는 그의 조절 기능에 필수적이라는 것이 제안되었다. Takahashi et al. (2000) J. Exp. Med. 192:303; Birebent et al. (2004) Eur. J. Immunol. 34:3485. 따라서, Treg 집단은 CTLA-4 차단 효과에 가장 감수성일 수 있다. 이필리무맙 환자의 연구는 또한 반응자가, 비-반응자와 구별되는 바와 같이, ADCC 메카니즘을 통해 발생한 고갈과 함께 치료 후에 감소된 Treg 침윤을 나타내며, 이는 FcγRIIIA-발현 비-전형적 (CD14+CD16++) 단핵구에 의해 매개된다는 것을 보여준다. Romano et al. (2014) J. Immunotherapy of Cancer 2(Suppl. 3):O14.
유일하게 승인된 항-CTLA-4 항체인 이필리무맙 (예르보이®)은 3 mg/kg (전이성 흑색종) 또는 10 mg/kg (아주반트 흑색종)으로 투여되는 경우에 전이성 흑색종 환자의 25% 이하에서 장기간 생존을 제공하지만, 치료는 종종 독성을 동반한다. 이들 용량은 각각 대략 240 mg 및 800 mg의 고정 용량 (80kg/환자)에 상응한다. 보다 구체적으로, 전이성 또는 절제불가능한 흑색종의 경우에, 예르보이®는 3주마다 (Q3W) 90분에 걸쳐 3 mg/kg으로 총 4회 용량에 대해 정맥내로 투여된다. 흑색종에서의 아주반트 사용을 위해, 예르보이®는 총 4회 용량에 대해 Q3W, 및 그 후 최대 3년까지 12주마다 (Q12W) 90분에 걸쳐 10 mg/kg으로 정맥내로 투여된다. 간세포성 암종에 대해 항-PD-1 항체 옵디보 (OPDIVO)® (니볼루맙)와 조합하여 사용하기 위해, 예르보이®를 총 4회 용량에 대해 3 mg/kg Q3W로 정맥내로 투여하였다. 진행성 신세포 암종 또는 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 전이성 결장직장암을 위한 항-PD-1 항체 옵디보® (니볼루맙)와 조합하여 사용하기 위해, 예르보이®를 총 4회 용량에 대해 30분에 걸쳐 Q3W 1 mg/kg으로 정맥내로 투여하였다. 이필리무맙은 15.4일의 반감기를 갖는다. YERVOY® Prescribing Information, updated March 2020.
비-푸코실화 항-CTLA-4 항체
종양은 항-종양 반응의 억제 및 면역억제 경로의 활성화 둘 다에 의해 면역감시를 피할 수 있다. 종양 미세환경 (TME)은 조절 T 세포 (Treg)가 빈번하게 풍부화되며, 이는 TME의 면역억제 환경을 설명하는 것을 돕는다. 항-CTLA-4 항체, 예컨대 이필리무맙을 사용한 암의 치료는 그렇지 않으면 CTLA-4와 B7-1 및 B7-2의 상호작용으로부터 발생할 억제 신호를 차단함으로써 림프성 조직에서 항-종양 CD8+ T 세포를 포함한 CD8+ T 세포를 확장시킨다. 비-푸코실화 이필리무맙은 NK 세포 및 대식세포 상의 인간 활성화 Fcγ 수용체, 예컨대 CD16/FcγRIII에 대해 증진된 친화도를 가져, 이필리무맙과 비교하여 증진된 ADCC-매개 Treg 용해 활성을 유발한다. 문헌 [Engelhardt et al. (2020) American Association for Cancer Research (AACR) Meeting, Poster 4552]를 참조하고; 또한 공동-양도된 국제 특허 출원 공개 번호 WO 18/160536의 도 10을 참조한다. 비-푸코실화, 증진된 ADCC 항-CTLA-4 항체는 MC38 종양 모델에서 정상적으로 푸코실화된 항-CTLA-4 mAb보다 더 큰 활성을 나타낸다 (상기 문헌).
비-푸코실화 이필리무맙 (BMS-986218)은 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 1/2a상 임상 시험에 진입하였다. Clinical Trials.gov Identifier NCT03110107 (2017년 4월 12일에 처음 포스팅됨). BMS-986218을 1종 이상의 선행 요법을 받은 환자에게 4주마다 2mg 내지 70mg으로 정맥내로 (IV) 투여하였다. 치료-관련 유해 사건 (TRAE)은 단독요법 환자의 52%에서 발생하였지만, 단지 12%만이 등급 3이었고, 등급 4 TRAE는 없었고, 등급 5는 1건이었다 (2mg 용량에서 폐장염). BMS-986218의 반감기는 이필리무맙과 매우 유사하게 대략 2주였다. 혈청 케모카인 리간드 9 (CXCL9) 및 10 (CXCL10), 및 인터페론-γ (IFN-γ)의 증가된 수준은, 2mg의 BMS-986218 (~0.03mg/kg)에 의해 유도된 약리학적 변화는 3mg/kg의 이필리무맙에 의해 유도된 것과 유사하고, 40-70mg의 BMS-986218 (~0.6 - 1mg/kg) (67kg/환자)에 의해 유도된 변화는 10mg/kg의 이필리무맙에 의해 유도된 것과 유사하다는 것을 보여준다. 쌍을 이룬 생검을 갖는 환자의 하위세트에서, BMS-986218을 사용한 치료는 CD8+ T-세포 침윤 및 염증과 연관된 유전자 서명 증가와 연관되었다.
BMS-986218은 또한 전립선암에 대한 데가렐릭스(degarelix)와 조합하여 임상 시험에 진입하였으며, 여기서 BMS-986218은 근치적 전립선절제술 3주 전에 시작하여 2회 용량에 대해 2주마다 20mg으로 정맥내로 (IV), 플러스 근치적 전립선절제술 2주 전에 1회 용량에 대해 데가렐릭스 240mg이 피하로 (SQ) 투여된다. Clinical Trials.gov Identifier NCT04301414 (2020년 3월 10일에 처음 포스팅됨).
비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 투약
이론에 의해 제한되는 것을 의도하지는 않지만, 본 발명의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙을 사용한 암의 치료는 TME에서 ADCC-매개 Treg의 고갈을 증진시켜, 치료 메카니즘을 증진시키면서, 림프성 조직에서 CTLA-4 차단의 이익을 유지한다.
그러나, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 ADCC 활성의 증가는 CTLA-4 발현 CD8+ T 세포를 포함하여 Treg만이 아니라 TME에서 모든 CTLA-4 발현 세포를 고갈시킬 것으로 예상될 것이다. TME에서 면역억제 환경을 감소시키는데 필요한 면역억제 Treg, 및 또한 종양을 근절하는데 필요한 세포독성 항-종양 CD8+ T 세포 둘 다의 고갈에 대한 잠재력은 용량 선택을 중요하게 만든다. 이러한 상충되는 메커니즘에 비추어 최적의 효능은 종양 박멸을 일으키기에 충분한 항-종양 CD8+ T 세포를 남기면서 TME 내의 Treg를 고갈시키는데 효과적인 용량을 발견하는 것을 필요로 한다.
한 측면에서, 본 발명은 Q2W 또는 Q4W 투약에서의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙의 개선된 투약 및 투여 방법을 제공한다. 이론에 의해 제한되는 것을 의도하지는 않지만, Q2W에서의 투약은 용량 사이의 종양내 Treg 집단의 회복을 감소시키는 것으로 의도되며, 이는 그렇지 않으면 항-종양 면역 반응을 무효화하기 위해 TME에서 충분한 일시적 면역억제를 제공할 수 있다. 이필리무맙의 비-푸코실화에 의해 제공된 증진된 ADCC 활성은 TME에서 Treg 고갈을 증진시켜 항-종양 효능을 증진시킬 것으로 예상되지만, 이는 또한 말초에서 Treg 고갈로 인해 말초 면역-매개 독성을 증가시킬 수 있다. 비-푸코실화 이필리무맙에 대한 10배 더 높은 ADCC를 나타내는 시험관내 실험에 부분적으로 기초하여, 및 초기 단계 인간 임상 시험으로부터의 결과에 부분적으로 기초하여, 비-푸코실화 이필리무맙의 최적 투약은 이필리무맙에 대한 투약보다 더 낮고, Q2W 또는 Q4W 투약된 20mg, 40mg, 70mg, 100mg 및 200mg의 고정 용량을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 약리학적 모델링은 심지어 보다 낮은 용량이, 예를 들어 PD(L)1-진행성 흑색종 환자의 치료에서 최적일 수 있음을 시사한다. 실시예 2 및 도 1a - 1d, 도 2a - 2b, 도 3을 참조한다. 이들 모델링 데이터에 기초하여, 본 출원인은 놀랍게도 Q2W 또는 Q4W 투약된 4mg 내지 10mg, 예컨대 5mg, 7mg 또는 10mg의 비-푸코실화 이필리무맙의 용량이 니볼루맙의 마지막 용량 후 2주에 투여되는 경우에 PD(L)1-진행성 흑색종의 치료에 최적으로 효과적이라는 것을 밝혀내었다. 흥미롭게도, 최적 용량은 비-푸코실화 이필리무맙이 니볼루맙의 마지막 용량 후 6주, 즉 6주의 휴약 기간 후에 투여되는 경우에 20mg으로 증가한다. 실시예 2를 참조한다. 이 결과는 비-푸코실화 이필리무맙을 사용한 치료의 효능, 구체적으로 최적 항-종양 반응에 필요한 용량에 대한 시간 경과에 따른 잔류 니볼루맙의 효과 및/또는 종양 내의 생리학적 변화를 설명하는 모델의 능력을 보여준다.
항-종양제의 치료 효능은 종종 용량이 증가함에 따라 연속적으로 개선되고, 독성에 의해서만 제한된다. 본 발명에서 제공된 PD(L)1-진행성 흑색종의 치료를 위한 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 저용량은 독성 수준보다 훨씬 낮다. 독성에 의해 제한되기 보다는, 본 발명의 유효 용량은 실시예 2에 약술된 정량적 시스템 약리학 (QSP) 모델에 나타난 바와 같이, 다양한 구획에서 다양한 세포 유형에 대한 치료의 다중 경쟁 효과의 복합 상호작용에 의해 제한된다. QSP 모델에 의해 제안된 용량은 이필리무맙 단독요법에 대해 승인된 용량보다 훨씬 더 낮으며, 이는 흑색종 및 아주반트 흑색종에 대해 각각 3mg/kg 및 10mg/kg Q3W이며, 대략 240mg 및 800mg 고정 용량에 상응한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 4mg 내지 10mg 범위 내의 정확한 투약이 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg 및 10mg의 정수 값을 포함하나 이에 제한되지는 않는 그 범위 내의 임의의 값을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 저용량이 PD(L)-1 진행성 흑색종 환자의 치료 모델에서 발견되었지만, 동일한 생물학적 효과의 복잡한 상호작용이 보다 일반적으로 암에서 발생할 수 있으며, 이는 이러한 저용량을 광범위한 암의 치료에 유용하게 만든다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 암을 치료하는 저용량 방법에 사용되는 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 비-푸코실화 이필리무맙이다.
증진된 ADCC 활성을 갖는 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙을 사용한 단독요법을 위한 투약 및 투여는 그의 작용 메카니즘에서의 결정적 차이로 인해 이필리무맙과 같은 승인된 항-CTLA-4 항체의 투약 및 투여로부터 추론될 수 없다. 면역요법제를 사용한 단독요법을 위한 투약 및 투여는 또한 1종 이상의 다른 면역요법제와의 조합 요법에서의 동일한 작용제의 투약 및 투여와 실질적으로 상이할 수 있는데, 이는 다중 면역요법제, 특히 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 것의 조합 효과가 예측불가능하기 때문이다. 면역요법에서 전형적인 용량-제한적 치료 효능 및 부작용 둘 다에 대해 예상치 못한 결과가 관찰될 수 있다. 3종 이상의 작용제의 조합은 쌍별 조합보다 훨씬 덜 예측가능하다.
비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 단위 용량 제제
제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 고정 용량의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체를 함유하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물이 추가로 제공된다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다.
멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라 멸균 마이크로여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가로 목적하는 성분을 더한 분말을 생성하는 진공 건조 및 냉동-건조 (동결건조(lyophilization))이다.
본원에 기재된 조성물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 본원에 기재된 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 본 발명의 방법에 따른 투여를 위한 단위 투여 형태로서 제조될 수 있다. 이러한 단위 용량 형태는 필요한 용량의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 4mg, 5mg, 7mg, 10mg, 40mg, 20mg, 70mg, 100mg 또는 200mg, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 단일 용량 제제를 포함한다. 이러한 단위 투여 형태는 바이알, 사전충전된 시린지 또는 자동주사기를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 임의의 적절한 용기에 함유될 수 있다. 이러한 단위 투여 형태는 용기로부터 명목상 치료 용량의 안전하고 편리한 회수를 가능하게 하는 충분한 과충전을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단위 용량 형태의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 비-푸코실화 이필리무맙이다.
의약의 제조에서의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 용도
또 다른 측면에서, 본 발명은 4mg, 5mg, 7mg, 10mg, 40mg, 20mg, 70mg, 100mg 또는 200mg의 고정 용량으로, 임의로 Q2W 또는 Q4W의 1회 이상의 간격으로 투여하기 위한 의약의 제조에서의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체, 예컨대 비-푸코실화 이필리무맙의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 의약은 암의 치료를 위한 것이다. 이러한 의약은 투여의 편의 및 멸균의 유지를 위해 단일 용량 단위로 임의로 포장될 수 있다. 본 발명의 비-푸코실화 항-CTLA-4 의약은, 단일 용량 단위로서 제공되든지 아니든지 간에, Q2W 또는 Q4W 간격으로 4mg, 5mg, 7mg, 10mg, 40mg, 20mg, 70mg, 100mg 또는 200mg의 고정 용량으로의 투여를 나타내는 사용 지침을 임의로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 의약 중 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 비-푸코실화 이필리무맙이다.
감소된 푸코실화, 비푸코실화 및 저푸코실화
항체와 FcγR의 상호작용은 N297 잔기에서 각각의 Fc 단편에 부착된 글리칸 모이어티를 변형시킴으로써 증진될 수 있다. 특히, 코어 푸코스 잔기의 부재는 항원 결합 또는 CDC를 변경시키지 않으면서 활성화 FcγRIIIA에 대한 IgG의 개선된 결합을 통해 ADCC를 강하게 증진시킨다. Natsume et al. (2009) Drug Des. Devel. Ther. 3:7. 비-푸코실화 종양-특이적 항체가 생체내 마우스 모델에서 증진된 치료 활성이 있는 것으로 해석된다는 설득력 있는 증거가 존재한다. Nimmerjahn & Ravetch (2005) Science 310:1510; Mossner et al. (2010) Blood 115:4393.
항체 글리코실화의 변형은, 예를 들어 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 증진된 ADCC를 나타내는, 감소 또는 제거된 푸코실화를 갖는 항체가 본 발명의 방법에서 특히 유용하다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 관련 기술분야에 기재되어 있고, 본 개시내용의 재조합 항체를 발현시켜 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705 및 Ms709는 푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8 (α-(1,6) 푸코실트랜스퍼라제가 결여되어 있고 (미국 특허 출원 공개 번호 20040110704; 문헌 [Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol. Bioeng. 87: 614] 참조), 이에 따라 이들 세포주에서 발현된 항체는 그의 탄수화물 상에 푸코스가 결여된다. 또 다른 예로서, EP 1176195는 또한 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주, 뿐만 아니라 항체의 Fc 영역에 결합하는 N-아세틸글루코사민에 푸코스를 부가하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 세포주, 예를 들어 래트 골수종 세포주 YB2/0 (ATCC CRL 1662)을 기재한다. PCT 공개 WO 03/035835는 Asn(297)-연결된 탄수화물에 푸코스를 부착시키는 능력이 감소된 변이체 CHO 세포주, Lec13을 기재하며, 이는 또한 그 숙주 세포에서 발현된 항체의 저푸코실화를 초래한다. 또한, 문헌 [Shields et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733]을 참조한다. 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항체는 또한 PCT 공개 번호 WO 2006/089231에 기재된 바와 같이 계란에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항체는 식물 세포, 예컨대 렘나(Lemna)에서 생산될 수 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 2012/0276086을 참조한다. PCT 공개 번호 WO 99/54342는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, 베타(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주를 기재하며, 이에 따라 조작된 세포주에서 발현된 항체는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타내어 항체의 ADCC 활성을 증가시킨다. 또한, 문헌 [Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176]을 참조한다. 대안적으로, 항체의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단될 수 있다. 예를 들어, 효소 알파-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다. Tarentino et al. (1975) Biochem. 14:5516. 미국 특허 번호 8,642,292에 기재된 바와 같이, 푸코실화가 감소된 항체는 또한 기질로서 GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥실로스를 사용하는 효소, 예컨대 GDP-6-데옥시-D-릭소-4-헥실로스 리덕타제 (RMD)를 코딩하는 재조합 유전자를 보유하는 세포에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 배지에서 성장된 세포에 의해 생산된, 항체와 같은, N-연결된 글리칸 또는 당단백질에 대한 푸코스 잔기의 부가를 차단하는 푸코스 유사체를 함유하는 배지에서 세포가 성장될 수 있다. 미국 특허 번호 8,163,551; WO 09/135181.
선택된 실시양태에서, 비-푸코실화 항체는 푸코실화에 필수적인 효소, 예컨대 FUT8이 결여된 세포 (예를 들어 미국 특허 번호 7,214,775), 또는 외인성 효소가 푸코실화를 위한 대사 전구체의 풀을 부분적으로 고갈시키는 세포 (예를 들어 미국 특허 번호 8,642,292), 또는 푸코실화에 수반되는 효소의 소분자 억제제의 존재 하에 배양된 세포 (예를 들어 WO 09/135181)에서 생산된다.
일부 실시양태에서, 비-푸코실화의 수준은 구조적으로 정의된다. 본원에 사용된 비-푸코실화(non-fucosylated) 또는 비푸코실화(afucosylated) (동의어로 사용된 용어) 항체 제제는 95% 초과의 비-푸코실화 항체 중쇄 (100% 포함)를 포함하는 항체 제제이다.
항체 제제 중 푸코실화의 수준은 겔 전기영동, 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 목적을 위해, 항체 제제에서의 푸코실화의 수준은 본질적으로 실시예 3에 기재된 바와 같이 친수성 상호작용 크로마토그래피 (또는 친수성 상호작용 액체 크로마토그래피, HILIC)에 의해 결정된다. 항체 제제의 푸코실화의 수준을 결정하기 위해, 샘플을 변성시키고 PNGase F로 처리하여 N-연결된 글리칸을 절단한 다음, 이를 푸코스 함량에 대해 분석한다. 전장 항체 쇄의 LC/MS는 항체 제제의 푸코실화 수준을 검출하는 대안적 방법이지만, 질량 분광분석법은 본질적으로 덜 정량적이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1
1차 인간 세포를 사용한 NK-매개 세포 용해의 촉진에 의해 측정된 바와 같은 비-푸코실화 이필리무맙에 의한 증진된 ADCC
비-푸코실화 이필리무맙을 하기와 같이 인간 공여자로부터의 Treg의 NK 세포-매개 용해를 촉진하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 간략하게, 표적 세포로서 사용하기 위한 Treg를 자기 비드를 사용하여 음성 선택에 의해 분리하고, 72시간 동안 활성화시킨다. 인간 공여자로부터의 이펙터로서 사용하기 위한 NK 세포를 자기 비드를 사용하여 음성 선택에 의해 분리하고, IL-2로 24시간 동안 활성화시킨다. 칼세인-표지된 활성화된 Treg (공여자 류코팩(Leukopak) AC8196)를 다양한 농도의 이필리무맙, 이필리무맙-NF 또는 IgG1 대조군으로 30분 동안 코팅한 다음, NK 이펙터 세포와 10:1의 비로 2시간 동안 인큐베이션하였다. 엔비전(Envision) 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 배지의 형광 강도를 판독함으로써 칼세인 방출을 측정하고, 항체-의존성 세포 용해의 백분율을 하기 식으로 평균 형광 강도 (MFI)에 기초하여 계산하였다: [(시험 MFI - 배경 평균)/(최대 평균 - 배경 평균)] x 100.
실시예 2
정량적 시스템 약리학 (QSP) 모델
PD(L)1-진행성 흑색종 환자의 치료에 대한 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 효과를 정량적 시스템 약리학 (QSP) 모델을 사용하여 평가하였다. QSP 모델은 일반적으로 문헌 [Musante et al. (2017) "Quantitative Systems Pharmacology: A Case for Disease Models." Clinical Pharmacology & Therapeutics 101:24]에 기재되어 있다. QSP 모델은 가이드 용량 및 용량 요법 최적화, 약역학적 바이오마커의 특징화, 조합 요법의 평가, 임상 시험 능력, 및 반응 환자에 대한 후보 계층화 마커의 평가를 포함한 다양한 적용을 갖는다.
비-푸코실화 항-CTLA-4 항체 투약 시뮬레이션을 지지하는데 사용된 QSP 모델은 CTLA-4 및 PD-1 경로, 면역 세포 예컨대 CD8+ T 세포 및 조절 T 세포, 추가의 면역 세포, 세포-세포 접촉 역학, 세포 수명 주기 및 조직 동원, 시토카인 매개 피드백 루프, ADCC, 암 사멸 및 중요한 임상적으로 측정된 역학 예컨대 병변 반응 및 면역 세포 카운트를 포함한 암 면역 주기의 주요 요소를 포함시켰다. 이러한 조합 치료 반응 QSP 모델은 심바이오로지(SIMBIOLOGY)® 모델링 및 시뮬레이션 소프트웨어 패키지 (매스웍스 인크.(MathWorks Inc.), 미국 매사추세츠주 나틱)에서 개발되었다. 모델에서 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체는 비-푸코실화 이필리무맙을 기반으로 하였다. 연구의 시작 (제1 반복)에서, 모델은 초기에 약 66개의 종, 236개의 반응 및 250개 초과의 문헌 참조를 포함하였고, 다수의 경로 모델 피트를 사용하여 모델 구조 및 파라미터를 결정하였다. 모델 개발의 제2 반복에서, 모델을 약 131개의 종, 370개의 반응 및 398개의 규칙으로 확장시켰다.
모델 경로를 개발한 후, 다음 단계는 모델이 관찰된 임상 시험 바이오마커 및 반응 가변성을 포착하고 설명할 수 있도록 보장하는 것이었다. 본 발명자들은 이를 위해 가상 집단 (VPop) 보정 전략을 적용하였다. 문헌 [Cheng et al. (2020) "A virtual population (VPop) development workflow with improved efficiency and scale applied to immuno-oncology quantitative systems pharmacology models (I-O QSP platforms)," 11th American Conference on Pharmacometrics, ACoP11,Virtual, ISSN:2688-3953, at THU-093]; 및 문헌 [Cheng & Schmidt (2019) "An automated iterative virtual population development workflow for calibration of multi-therapy immuno-oncology quantitative systems pharmacology models (I-O QSP platforms) to population data from the clinical setting," 10th American Conference on Pharmacometrics, ACoP10, Orlando FL, ISSN:2688-3953, at M-081].
QSP 모델로부터의 파라미터를 선택하여 가상 환자 (VP)를 나타내도록 변화시켰다. VP를 정의할 때 하기가 고려되었다: 1. 경로 모델에서의 특성화된 변이, 2. 관찰된 문헌 불일치, 및 3. 관찰된 환자 특징 (예를 들어 혈액, 종양, 종양 배액 림프절에서의 면역 세포 함량)에서의 가변성을 재현하는 모델의 능력. 이어서, 본 발명자들은 각각의 VP가 합리적인 표현형을 갖는 것을 보장하기 위해 허용-거부 기준을 사용하여 QSP 모델로 VP 코호트를 생성하였다. 하기 단계를 수행하였다:
i) 대안적 모델 파라미터화를 샘플링하였다 (바이오마커 및 반응 다양성);
ii) 다중 개입 (요법)을 각각의 VP에 대해 시뮬레이션하였다;
iii) 임상 바이오마커 및 반응 데이터를 사용하여 합리적인 파라미터 경계를 가이드하고 모의 결과에 대한 허용 기준을 설정하였다; 그리고
iv) 타당한 VP가 허용 기준을 통과하도록 요구하였다.
VP 코호트를 개발한 후, 본 발명자들은 이어서 알고리즘적 자동화 반복 가상 집단 확장에 의해 달성되는, 출현율 가중에 의해 관찰된 통계와 매칭되는 VPop를 구축하였다. [Cheng et al. (2020) 상기 문헌]; 및 [Cheng & Schmidt (2019) 상기 문헌]. 모델은 면역-종양학 나이브 흑색종 시험에서 이필리무맙 및 니볼루맙 단독요법으로부터 3개월 시점에 대해 보정되었으며, 최종적으로 시험 CA209038, CA209064, CA209067 및 CA184169를 포함한다. 가상 집단을 수십 개의 동시 피팅으로 집단 평균, 표준 편차, 빈 및 분포로 보정하였다. 피셔(Fisher)의 조합 시험은 복합 적합도 (0-1 사이의 값, 높을수록 보다 적합함)를 제공하였고, 데이터가 전체적으로 VPop에 의해 잘 적합화되는 것을 보장하는지 체크하였다. 보정 알고리즘으로부터 보류된 임상 데이터를 보정의 검증 시험에 제공하였다.
항-PD-1-진행성 흑색종 환자에서 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체 요법에 대한 집단 수준 용량 반응을 생성하기 위해, 본 발명자들은 먼저 6회 용량에 대해 니볼루맙 3mg/kg Q2W를 가상 집단에게 제공하여 시뮬레이션하였다. 이어서, 본 발명자들은 제84일의 병변 스캔에 대해 RECIST 기준에 기초하여 모의 인덱스 병변 크기 성장이 20%보다 더 큰 환자의 하위집단에 초점을 맞추었다. 니볼루맙 진행성 흑색종 하위집단은 상이한 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체 용량 및 용량 요법을 시험하기 위한 표적 집단을 제공하였다.
결과는 도 1a - 1d, 도 2a - 2b 및 도 3에 제공된다. 도 1a - 1d는 본 발명자들의 QSP 모델의 제1 반복을 사용하여 결정된 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체로의 치료에 대한 그의 인덱스 병변 반응에 기초하여 가상 환자를 군으로 분획하는 브레이크아웃을 제공한다. 본 발명자들의 QSP 모델의 제2 반복을 사용하여 도 2a 및 2b에 제공된 데이터를 생성하였고, 여기서 본 발명자들은 Q4W로 주어진 4mg - 70mg을 포함하여, 이들 가상 환자에서 다양한 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체 용량을 시험하였고, 인덱스 병변에 대한 반응 예측을 생성하였다. 제2 반복 QSP 모델로부터의 추가의 데이터는 도 3에 제공된다. 각각의 데이터 세트에 대해, 각각 100명의 가상 환자를 포함하는 100개의 가상 시험에 대한 데이터를 생성함으로써 시험 사이의 가변성을 모델링하였다.
모델은 CTLA NF에 대한 비-단조성 용량 반응을 예측한다. 본 발명자들은 저용량에서 최적의 반응률을 달성할 것이고, 용량이 증가함에 따라 반응률이 감소할 것으로 예상되었다. CD8+ 및 CD4+ Treg 사이의 균형은 종양 반응을 결정하는데 중요하다. 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체가 CD8+ 및 CD4+ Treg 둘 다를 효율적으로 고갈시킬 수 있다는 것을 고려하면, 왜 모델이 2개의 세포 집단에 대한 상대적 영향에 기초하여 비-단조성 용량 반응을 예측하는지에 대한 명백한 기계론적 근거가 존재한다. 그러나, 모델-기반 접근법이 없으면, 이것이 실제로 발생할 것이라는 것과 또한 임상적으로 접근가능하고 중요한 용량 범위에 걸쳐 발생할 것임은 명백하지 않다. 모델이 없으면, 단지 감소된 병변 반응이 아니라 진행 증가에 대한 잠재력이 또한 명확하지 않을 것이다. 최적 용량은 기저 생리학 및 항-PD-1의 워시아웃 시간의 변화에 따라 달라졌고 (예를 들어 2주 대 6주), 시뮬레이션에서 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체가 항-PD-1 요법이 중단된 후에 보다 일찍 주어진 경우에 보다 높은 반응과 함께, 최적 용량은 보다 낮았다. 집합적으로 고려하면, 본원의 도면에 제공된 QSP 모델링 결과는 PD(L)1-진행성 흑색종 환자에 대한 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 최적 용량이 니볼루맙의 마지막 용량 후 2주에 투여되는 경우에 4mg 내지 10mg, 예를 들어 5mg 내지 7mg, 또는 니볼루맙의 마지막 용량 후 6주에 투여되는 경우에 대략 20mg임을 시사한다. 모델은, 적어도 PD(L)1-진행성 흑색종 환자의 경우에, 이필리무맙과 비교할 때 증진된 ADCC 능력을 갖고, 유의하게 보다 낮은 용량 수준으로 보다 높은 반응률이 달성될 수 있음을 예측한다.
실시예 3
항-CTLA-4 항체 샘플에서 비-푸코실화 중쇄의 백분율을 결정하기 위한 검정
비-푸코실화 항-CTLA-4 mAb 제제를 본질적으로 하기와 같이 분석하여 비-푸코실화 중쇄의 백분율을 결정한다.
항체를 먼저 우레아를 사용하여 변성시킨 다음, DTT (디티오트레이톨)를 사용하여 환원시킨다. 이어서, 샘플을 PNGase F로 37℃에서 밤새 소화시켜 N-연결된 글리칸을 제거하였다. 방출된 글리칸을 수집하고, 여과하고, 건조시키고, 2-아미노벤조산 (2-AA) 또는 2-아미노벤즈아미드 (2-AB)로 유도체화한다. 이어서, 생성된 표지된 글리칸을 HILIC 칼럼 상에서 분해하고, 용리된 분획을 형광에 의해 정량화하고, 건조시켰다. 이어서, 분획을 엑소글리코시다제, 예컨대 α(1-2,3,4,6) 푸코시다제 (BKF)로 처리하며, 이는 코어 α(1,6)-연결된 푸코스 잔기를 방출시킨다. 이어서, 비처리된 샘플 및 BKF-처리된 샘플을 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다. α(1,6)-연결된 푸코스 잔기를 포함하는 글리칸은 BKF 처리 후에 변경된 용리를 나타내는 반면, 비-푸코실화된 글리칸은 변화되지 않는다. 올리고사카라이드 조성은 또한 질량 분광측정법에 의해 확인하였다. 예를 들어, 문헌 [Zhu et al. (2014) MAbs 6:1474]를 참조한다.
퍼센트 비푸코실화는 (항체 중쇄의 N297 (EU 넘버링)에서의 N-연결된 글리칸에서 제1 GlcNac 잔기에 α1,6-연결된 푸코스가 결여된 글리칸) 대 (모든 중쇄 상의 그 위치에서의 모든 글리칸의 총합 (푸코스가 결여된 글리칸 및 α1,6-연결된 푸코스를 갖는 글리칸))의 몰비의 100배로서 계산된다.
표 2
서열 목록의 요약
항체 서열과 관련하여, 서열 목록은 성숙 가변 영역 및 중쇄 및 경쇄의 서열을 제공하며, 즉 서열은 신호 펩티드를 포함하지 않는다.
등가물:
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 개시된 구체적 실시양태의 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Bristol-Myers Squibb Company
<120> DOSING AND ADMINISTRATION OF NON-FUCOSYLATED ANTI-CTLA-4 ANTIBODY AS MONOTHERAPY
<130> 13579-WO-PCT
<150> 63/110534
<151> 2020-11-06
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 223
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Cys Leu Gly Phe Gln Arg His Lys Ala Gln Leu Asn Leu Ala
1 5 10 15
Thr Arg Thr Trp Pro Cys Thr Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
Val Phe Cys Lys Ala Met His Val Ala Gln Pro Ala Val Val Leu Ala
35 40 45
Ser Ser Arg Gly Ile Ala Ser Phe Val Cys Glu Tyr Ala Ser Pro Gly
50 55 60
Lys Ala Thr Glu Val Arg Val Thr Val Leu Arg Gln Ala Asp Ser Gln
65 70 75 80
Val Thr Glu Val Cys Ala Ala Thr Tyr Met Met Gly Asn Glu Leu Thr
85 90 95
Phe Leu Asp Asp Ser Ile Cys Thr Gly Thr Ser Ser Gly Asn Gln Val
100 105 110
Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Met Asp Thr Gly Leu Tyr Ile
115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly
130 135 140
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser
145 150 155 160
Asp Phe Leu Leu Trp Ile Leu Ala Ala Val Ser Ser Gly Leu Phe Phe
165 170 175
Tyr Ser Phe Leu Leu Thr Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys
180 185 190
Arg Ser Pro Leu Thr Thr Gly Val Tyr Val Lys Met Pro Pro Thr Glu
195 200 205
Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn
210 215 220
<210> 2
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser
35 40 45
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu
50 55 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser
65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr
85 90 95
Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
115 120 125
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
210 215 220
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ser Tyr Thr Met His
1 5
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 9
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 10
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 12
<211> 447
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Phe Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Gly Trp Leu Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 13
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Phe Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His
1 5 10
<210> 15
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp
1 5 10
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 20
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 22
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
130 135 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
195 200 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
210 215 220
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 23
<211> 450
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
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145 150 155 160
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165 170 175
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275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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<211> 214
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (19)
- 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체를 단독요법으로서 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 10mg, 20mg, 40mg, 70mg, 100mg 또는 200mg의 용량으로 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W)의 투약 간격으로 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 용량이 5mg, 7mg, 10mg, 20mg, 40mg 또는 70mg인 암을 치료하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 투약 간격이 Q2W인 암을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체가 하기를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법:
a. 서열식별번호(SEQ ID NO): 3의 서열로 이루어진 CDRH1;
b. 서열식별번호: 4의 서열로 이루어진 CDRH2;
c. 서열식별번호: 5의 서열로 이루어진 CDRH3;
d. 서열식별번호: 6의 서열로 이루어진 CDRL1;
e. 서열식별번호: 7의 서열로 이루어진 CDRL2; 및
f. 서열식별번호: 8의 서열로 이루어진 CDRL3. - 제4항에 있어서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체가 하기를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법:
a. 서열식별번호: 9의 서열로 이루어진 중쇄 가변 도메인; 및
b. 서열식별번호: 10의 서열로 이루어진 경쇄 가변 도메인. - 제5항에 있어서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체가 하기를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법:
a. 서열식별번호: 11 또는 12의 서열로 이루어진 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 13의 서열로 이루어진 경쇄. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체가 하기를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법:
a. 서열식별번호: 14의 서열로 이루어진 CDRH1;
b. 서열식별번호: 15의 서열로 이루어진 CDRH2;
c. 서열식별번호: 16의 서열로 이루어진 CDRH3;
d. 서열식별번호: 17의 서열로 이루어진 CDRL1;
e. 서열식별번호: 18의 서열로 이루어진 CDRL2; 및
f. 서열식별번호: 19의 서열로 이루어진 CDRL3. - 제7항에 있어서, 항체가 하기를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법:
a. 서열식별번호: 20의 서열로 이루어진 중쇄 가변 도메인; 및
b. 서열식별번호: 21의 서열로 이루어진 경쇄 가변 도메인. - 제8항에 있어서, 항체가 하기를 포함하는 것인, 암을 치료하는 방법:
a. 서열식별번호: 22 또는 23의 서열로 이루어진 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 24의 서열로 이루어진 경쇄. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암 (NSCLC) (편평 및 비-편평), 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 결장직장암 (CRC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 췌장암, 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC) 및 이행 세포암 (방광) (TCC)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 암을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체로 치료된 대상체에게 단독요법으로서 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제11항에 있어서, 요법의 이전 과정에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 마지막 용량의 2 내지 6주 후에 단독요법으로서 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 제1 용량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제12항에 있어서, 요법의 이전 과정에서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 마지막 용량의 2주 후에 단독요법으로서 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 제1 용량을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 니볼루맙을 사용한 통상적인 치료에 의해 제거, 감소 또는 제어되지 않고, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC) (편평 및 비-편평), 위암, 삼중-음성 유방암 (TNBC), 결장직장암 (CRC), 두경부의 편평 세포 암종 (SCCHN), 췌장암, 전이성 거세 저항성 전립선암 (mCRPC) 및 이행 세포암 (방광) (TCC)으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인 방법.
- 하기를 포함하는, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 단위 용량:
a. 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 10mg, 20mg, 40mg, 70mg, 100mg 및 200mg 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체; 및
b. 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제. - 제15항에 있어서, 5mg, 7mg, 10mg, 20mg, 40mg 또는 70mg 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체를 포함하는 단위 용량.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체가 비-푸코실화 이필리무맙인 단위 용량.
- 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체의 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 10mg, 20mg, 70mg 및 100mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 고정 용량에서의 용도.
- 제18항에 있어서, 비-푸코실화 항-CTLA-4 항체가 비-푸코실화 이필리무맙인 용도.
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