JP2022528767A - 標的タンパク質分解のための方法および組成物 - Google Patents

標的タンパク質分解のための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

式Ｉ：（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩ならびにそれらの組成物が提供され、これらは、がん、および関連する状態を治療するのに有用である。TIFF2022528767000149.tif3638

Description

関連出願
この出願は、２０１９年４月９日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８１９１９号の優先権を主張し、その全内容が本明細書に組み込まれる。
タンパク質恒常性（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）、またはタンパク質恒常性（ｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓ）は、細胞タンパク質の合成、折り畳み、輸送および分解を適切に調節する細胞の能力を指す。適切に調節されたタンパク質分解は、細胞の増殖、分化、および死を含む細胞の正常な機能に必要であり、がん、および他の疾患においてはしばしば調節不全になる。
ユビキチン－プロテアソームシステム（ＵＰＳ）は、タンパク質の廃棄と代謝リサイクルを媒介する細胞における主要な経路の１つである（Ｙｕ ａｎｄ Ｍａｔｏｕｓｃｈｅｋ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ，２０１７，４６：１４９－１７３、Ｎａｖｏｎ ａｎｄ Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００９，２８４：３３７１３－３３７１８）。ユビキチンは、遍在的に発現する７６アミノ酸残基のタンパク質である。ＵＰＳによるタンパク質分解に関して、ユビキチン化のプロセスは、ユビキチンが基質タンパク質におけるリジンアミノ酸残基に結合される場合に生じ、これは、一連の酵素ステップを含む。第１に、ユビキチンがＥ１ユビキチン活性化酵素に転移する。第２に、活性化されたユビキチンは、Ｅ１からＥ２ユビキチン結合酵素に転移する。そして第３に、数百の異なるＥ３ユビキチンリガーゼ酵素のうちの１つが、ユビキチンを基質タンパク質におけるリジン残基に結合させる。この酵素プロセスを繰り返すと、基質タンパク質にポリユビキチン鎖でタグ付けされ、プロテアソーム、ユビキチンタグ付きタンパク質を分解する大きなマルチサブユニット複合体に送達される。いくつかの細胞シャペロンタンパク質およびシャペロン複合体がタンパク質をＵＰＳに向ける能力は、Ｅ３ユビキチンリガーゼとの直接相互作用によって促進される（Ａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１４，１８４３：１８２－１９６、Ｔａｉｐａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：９８７－１００１）。タンパク質分解に加えて、タンパク質のユビキチン化は、細胞内局在、活性、基質のタンパク質－タンパク質相互作用などの他のプロセスも調節することができる。
化学的に誘導された標的タンパク質分解は、小分子医薬品開発の新しい様式として浮上している。小分子を使用して、標的タンパク質（複数可）と様々な細胞タンパク質分解経路の構成成分との相互作用を促進し、それによって、疾患を治療する方法として標的タンパク質分解を誘導し得る。
特に、タンパク質分解標的キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）は、ＵＰＳを取り入れることによって特定のタンパク質のタンパク質分解を意図的に誘導するそのような小分子の例である（Ｂｕｒｓｌｅｍ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃｅｌｌ，２０２０，１８１：１０２－１１４、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１９，３１：１５－２７）。ＰＲＯＴＡＣ分子は、標的タンパク質（複数可）およびＥ３ユビキチンリガーゼに同時に結合する二機能性小分子である。標的タンパク質およびＥ３リガーゼの誘導された近接は、ユビキチン化およびそれに続くプロテアソームによる標的タンパク質の分解を引き起こす）。複数のタンパク質に無差別に結合する標的タンパク質結合剤を組み込んだＰＲＯＴＡＣは、大抵、複数のタンパク質を分解することができるが、場合によっては、個々の標的とＥ３リガーゼとの間の電荷反発および立体衝突により、観察される分解の選択性が増加する可能性がある（Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１９，３１：１５－２７、Ｂｏｎｄｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１８，２５：７８－８７、Ｇａｄｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１７，１３：５１４－５２１、Ｚｅｎｇｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１５，１０：１７７０－１７７７）。
ＡＵＴＡＣ技術は、誘導近接の同様の原理に従うが、オートファジーを介した分解についてのタンパク質を対象とする（Ｄａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１９，７６：７９７－８１０）。ただし、いくつかの欠点は、現在の標的タンパク質分解技術に関連している。これらは、標的タンパク質が疾患プロセスに関与している組織および器官だけでなく、多くの組織および器官における標的タンパク質の無差別な分解を含み、これは治療の望ましくない副作用をもたらすと予想される。また、ＰＲＯＴＡＣに対する耐性は、Ｅ３リガーゼなどのＵＰＳの構成成分における変異によって発生する可能性があり（Ｏｔｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１９，１４：２２１５－２２２３、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１９，１８：１３０２－１３１１）、治療効果の喪失をもたらす。したがって、標的タンパク質分解のための改善された／代替の方法および組成物についての必要性が存在する。
本開示は、標的タンパク質（例えば、ＢＲＤ４）（複数可）に結合することができる第１の部分、およびシャペロンタンパク質またはシャペロン複合体のタンパク質構成成分に結合することができる第２の部分を含む腫瘍標的タンパク質分解キメラ（Ｔ－ＰＥＡＣＨ）を提供する。そのようなＴ－ＰＥＡＣＨ化合物は、式Ｉを有するもの：
Figure 2022528767000002
 およびその薬学的に許容される塩を含み、Ｘ、Ｌ、およびＡは、本明細書で定義されるとおりである。
本開示の式Ｉの化合物を含む組成物、およびそれらの製造のための方法も提供される。一態様において、本開示の化合物は、腫瘍選択的な様式で標的発がん性タンパク質分解を誘導し、がん、および関連する状態の治療において有用である。
化合物０７４によって誘導されたＢＲＤ４分解のウェスタンブロットを示す。 化合物０７４および／またはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブでの処置後のＢＲＤ４のウェスタンブロットを示す。 化合物０７４で処置されたマウスにおけるＭＶ４－１１ ＡＭＬ異種移植モデルにおける平均腫瘍体積を示す。 化合物０７４で処置されたマウスにおけるＭＶ４－１１ ＡＭＬ異種移植モデルにおける平均体重を示す。 化合物０７４および０７８で処置されたマウスにおけるＳＵ－ＤＨＬ－４ ＤＬＣＢＬ異種移植モデルにおける平均腫瘍体積を示す。 化合物０７４および０７８で処置されたマウスにおけるＳＵ－ＤＨＬ－４ ＤＬＣＢＬ異種移植モデルにおける平均体重を示す。
１．化合物の一般的な説明
本明細書では、式Ｉを有するＴ－ＰＥＡＣＨ化合物：
Figure 2022528767000003
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１－Ｃ４）アルキレンであり、
Ａは、
Figure 2022528767000004
 であり、Ｗは、Ｒ２から選択される１～３個の基で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、
Ｖは、Ｒ３から選択される１～３個の基で任意に置換されたフェニルまたは５～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、－Ｃ１－４アルキルＯＲａ、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲ、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－４アルキルＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＯＲａ、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニルまたは５～７員ヘテロアリールであり、フェニルおよび５～７員ヘテロアリールは、それぞれ任意に独立して、Ｒ４から選択される１～３個の基で置換されており、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、任意に１つ以上のハロもしくは３～７員ヘテロシクリル、またはそれらの両方で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロ、－ＮＲａＲｂ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
Ｌは、リンカーである。
２．定義
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語のうちの１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指す。本明細書で「含む」という用語と併せて使用される場合の「ａ」または「ａｎ」という単語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」および「１つまたは１つより多い」の意味とも一致する。
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」は、概して、測定の性質または精度を考慮して、測定された量についての許容可能な程度の誤差を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、最も好ましくは９０％または９５％超を意味する。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、所与の実施形態において存在し、まだ不特定要素の包含に対して開かれている組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分に関して使用される。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、本開示のその実施形態の基本的および新規または機能的な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素の存在を許容する。
「からなる」という用語は、本明細書に記載される組成物、方法、およびそれらそれぞれの構成成分を指し、これらは実施形態の説明において列挙されてないいずれの要素も除く。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、１～１０個の炭素原子、例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルを有する飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシルを含み、一方、飽和分岐アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、３，３－ジエチルヘキシルなどを含む。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、特に明記しない限り、２～１０個の炭素原子（例えば、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２－Ｃ４）アルケニル）を有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐（Ｃ．ｓｕｂ．２－Ｃ．ｓｕｂ．１０）アルケニルは、ビニル、アリル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチレニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニルなどを含む。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、他に特定されない限り、２～１０個の炭素原子（例えば、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ２－Ｃ４）アルキニル）を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する飽和直鎖または分岐非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、２－ヘプチニル、６－ヘプチニル、１－オクチニル、２－オクチニル、７－オクチニル、１－ノニニル、２－ノニニル、８－ノニニル、１－デシニル、２－デシニル、９－デシニルなどを含む。
本明細書で使用される場合、「４～６員シクロアルキル」という用語は、４～６個の炭素原子を有する飽和した単環式アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は意味し、および１つ以上（すべてを含む）の水素ラジカルがハロ基で置き換えられたアルキル基であり、それぞれのハロ基が、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉから選択される。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２－ジクロロエチル、４－ヨードブチル、２－フルオロペンチルなどを含む。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、２つの結合点を有するアルキル基を指す。直鎖アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレンエチレン、ｎ－プロピレン、イソプロピレンなどが挙げられる。アルキレン基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、サイズおよび原子価が許す限り、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される最大５つのヘテロ原子を含む飽和環または不飽和非芳香族環のいずれかである単環式複素環式環系を意味する。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合し得る。代表的な複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニルなどを含む。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール」または同様の用語は、定義されたサイズが許す限り、炭素原子環員ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子環員を含む単環式または多環式ヘテロ芳香族環を意味する。代表的なヘテロアリール基は、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ベンゾチエニルなどを含む。ヘテロ芳香族環またはヘテロアリール環の別の基への結合点は、炭素原子またはヘテロ芳香族環もしくはヘテロアリール環のヘテロ原子のいずれかであり得る。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基が窒素原子を含む場合、原子価が許す限り、それは置換され得るか、または非置換であり得る。
交換可能に使用される「リンカー」または「テザー」という用語は、他の２つの部分（例えば、第１の結合部分および第２の結合部分）を結合する化学部分を指す。リンカーは、第１の結合部分および第２の結合部分を共有結合で結合し得る。一態様において、リンカーはインビボで切断不可能である。一態様において、リンカーは、１つ以上の環式環系を含む。別の態様において、リンカーは、任意に１つ以上の化学基によって置換および／または中断されたアルキル鎖を含む。一態様において、リンカーは、最適な治療活性を達成するための最適な空間的および化学的特性を含む。一態様において、リンカーは、第１の結合部分および第２の結合部分がそれらのそれぞれの標的、例えば、ＨＳＰ９０およびＢＲＤ４に結合する能力を妨害しない。
複数の結合点を有し得る化学基を説明することに関連して使用されるとき、ハイフン（－）は、定義されている不定のものへのその基の結合点を示す。例えば、－ＮＲａＲｂおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲは、これらの基についての結合点がそれぞれ窒素原子および炭素原子上に生じることを意味する。
Figure 2022528767000005
 のようなハッシュ結合は、描かれた基が定義された変数に結合されるポイントを表す。
本開示の化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写された立体異性体は、他の立体異性体のすべてと比較して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。他の立体異性体のすべてに対する重量パーセントの純粋は、他の立体異性体の重量に対する１つの立体異性体の重量の比率である。例えば、単一エナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。重量での光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量とその光学異性体の重量との合計に対するエナンチオマーの重量の比である。
医薬品における使用について、本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性／陰イオン性、または塩基性／陽イオン性の塩を含む。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、および硫酸など）の塩、および有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸など）の塩が挙げられる。カルボン酸などの酸性基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成し得る。好適な薬学的に許容される塩基性塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩など）が挙げられる。四級アンモニウム基を有する化合物はまた、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などの対イオンを含む。そのような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、担体ともに配合される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびウール脂肪が挙げられる。
本明細書で提供される任意の組成物または方法は、本明細書で提供される他の組成物および方法のうちのいずれかの１つ以上と組み合わせ得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、獣医対象を含む、ヒトおよび非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物、ならびに非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類などの非哺乳動物を含む。好ましい実施形態において、対象はヒトであり、患者と称される場合がある。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、好ましくは、検出可能であろうと検出不可能であろうと、疾患または状態の１つ以上の徴候または症状の軽減または改善、疾患程度の減少、疾患の状態の安定性（すなわち、悪化しない）、病態の改善または緩和、進行速度または進行時間の減少、および寛解（部分的にであっても全体であっても）を含むが、これらに限定されない有益なまたは所望の臨床結果を得るための行為を指す。「治療」はまた、治療を行わない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療は治癒的である必要はない。
「治療有効量」は、対象における疾患を治療するのに十分な量である。治療有効量は、１回以上の投与で投与することができる。一態様において、治療有効量は、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を指す。
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、対象の体全体内に、または対象中もしくは対象上の特定の領域に、薬学的組成物または薬剤を送達する任意の方法を含む。本発明の特定の実施形態において、薬剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、鼻腔内、経口、経皮、または粘膜に投与される。好ましい実施形態において、薬剤は静脈内投与される。別の好ましい実施形態において、薬剤は経口投与される。薬剤の投与は、多くの人が協力して取り組むことによって行われ得る。薬剤の投与は、例えば、対象に投与される薬剤を処方すること、および／または、自己送達、例えば、経口送達、皮下送達、中心ラインからの静脈内送達等によって、もしくは訓練を受けた専門家による送達、例えば、静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達等のために、直接的にまたは別の方法で、特定の薬剤を服用するよう指示を与えることを含む。
３．化合物
第１の実施形態において、式Ｉの化合物：
Figure 2022528767000006
 またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、変数は、上記のとおりである。
第２の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＡは、
Figure 2022528767000007
 であり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、残りの変数は式Ｉについての上記のとおりである。あるいは、第２の実施形態の一部として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＡは、上で定義されたとおりであり、Ｚは、ＣＨであり、残りの変数は、式Ｉについての上記のとおりである。
第３の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲ３は、独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルまたはハロであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２の実施形態についての上記のとおりである。
第４の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＡは、
Figure 2022528767000008
 であり、残りの変数は、式Ｉまたは第２もしくは第３の実施形態についての上記のとおりである。あるいは、第４の実施形態の一部として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＡは、
Figure 2022528767000009
 であり、残りの変数は、式Ｉまたは第２もしくは第３の実施形態についての上記のとおりである。別の代替において、第４の実施形態の一部として、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＡは、
Figure 2022528767000010
 であり、残りの変数は、式Ｉまたは第２もしくは第３の実施形態についての上記のとおりである。
第５の実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＬは、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、＊（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、または＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２であり、
＊は、Ｘへの結合点を示し、
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は、それぞれ独立して、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、または４～６員シクロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｒであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数であり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、もしくは第４の実施形態についての上記のとおりである。
第６の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2022528767000011
 のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、もしくは第５の実施形態についての上記のとおりである。
第７の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲ１は、ハロまたは（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、もしくは第５の実施形態についての上記のとおりである。あるいは、第７の実施形態の一部として、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲ１は、クロロ、イソプロピル、メチル、プロピル、またはエチルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、もしくは第５の実施形態についての上記のとおりである。別の代替において、第７の実施形態の一部として、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲ１は、イソプロピルまたはエチルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、もしくは第５の実施形態についての上記のとおりである。
第８の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲ２は、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第５、もしくは第７の実施形態についての上記のとおりである。
第９の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、任意に、１～３個のハロまたは６員ヘテロシクリルで置換され、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第５、第７、もしくは第８の実施形態についての上記のとおりである。
第１０の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲ２，は、ＯＨ、ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ピペリジニルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８、もしくは第９の実施形態についての上記のとおりである。あるいは、第１０の実施形態の一部として、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３またはＯＨであり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８もしくは第９の実施形態についての上記のとおりである。
第１１の実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＩＩ：
Figure 2022528767000012
 のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、もしくは第１０の実施形態についての上記のとおりである。
第１２の実施形態において、第５および後続の実施形態において定義されるＨｅｔ１およびＨｅｔ２は、それぞれ独立して４～６員ヘテロシクリルであり、残りの変数は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、もしくは第１０の実施形態についての上記のとおりである。
第１３の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＬは、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、＊ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、ｏｒ＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－であり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、第１０、もしくは第１２の実施形態についての上記のとおりである。あるいは、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＬは、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｒ、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｒ－、＊Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－、または＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｒ－であり、残りの変数は、式Ｉまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、第１０、もしくは第１２の実施形態についての上記のとおりである。
第１４の実施形態において、第５および後続の実施形態で定義されるｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、それぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される整数であり、残りの変数は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、第１０、第１２、もしくは第１３の実施形態についての上記のとおりである。
第１５の実施形態において、第５および後続の実施形態において定義されるＨｅｔ１およびＨｅｔ２は、それぞれ独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、またはピロリジニルであり、残りの変数は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、第１０、第１２、第１３もしくは第１４の実施形態についての上記のとおりである。
第１６の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＬは、
Figure 2022528767000013
Figure 2022528767000014
 であり、残りの変数は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩまたは第２、第３、第４、第５、第７、第８、第９、第１０、第１２、第１３、第１４、もしくは第１５の実施形態についての上記のとおりである。
第１７の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 2022528767000015
 のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｒ１は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＯＨであり、
Ｒａは、水素または（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、
Ｒｂは、任意に１～３個のハロで置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
Ｌは、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－または＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３であり、残りの変数は、式Ｉについての上記のとおりである。
第１８の実施形態において、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲａは、水素であり、残りの変数は、式Ｉまたは第１７の実施形態についての上記のとおりである。
第１９の実施形態において、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＲｂは、１～３個のハロで置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、残りの変数は、式Ｉまたは第１７もしくは第１８の実施形態についての上記のとおりである。
第２０の実施形態において、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＬは、＊Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－または＊Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｒであり、残りの変数は、式Ｉまたは第１７、第１８、もしくは第１９の実施形態についての上記のとおりである。あるいは、第２０の実施形態の一部として、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＬは、＊Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－または＊Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｒであり、各ｒは、独立して、１および２から選択される整数であり、残りの変数は、式Ｉまたは第１７、第１８、もしくは第１９の実施形態についての上記のとおりである。
第２１の実施形態において、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩におけるＨｅｔ１およびＨｅｔ２は、それぞれ独立してピペリジニルまたはピペラジニルであり、残りの変数は、式Ｉまたは１７、１８、第１９、もしくは第２０の実施形態についての上記のとおりである。
化合物の特定の例は、例示のセクションにおいて提供されており、本明細書の第２２の実施形態の一部として含まれる。これらの化合物の中性形態と同様に、薬学的に許容される塩も挙げられる。
本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も本明細書に提供される。
４．用途、配合、および投与
本明細書に記載の化合物および組成物は、概して、抗がん療法として有用である。一態様において、本開示の化合物および組成物は、化合物の一方の部分がＢＲＤ４への結合を担い、他方の部分がＨＳＰ９０および／またはＨＳＰ７０への結合を担う腫瘍標的タンパク質分解キメラ（Ｔ－ＰＥＡＣＨ）として振る舞う。それらの作用機序は、ＢＲＤ４および／またはＢＥＴタンパク質ファミリーの他のメンバーを分解し、それによって下流のシグナルを妨げ、がん細胞死をもたらすことを含むが、これらに限定されない。一態様において、本開示の化合物は、ＢＲＤ４の分解を生じさせる。
したがって、本明細書では、ＢＲＤ４の分解に応答する状態を治療する方法が提供され、その治療を必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物または組成物を投与することを含む。また、ＢＲＤ４の分解に応答する状態を治療するための薬剤の製造における本明細書に記載の１つ以上の化合物または組成物の使用も提供される。さらに、ＢＲＤ４の分解に応答する状態を治療するための本明細書に記載の化合物または組成物の使用が提供される。
一態様において、本発明の化合物および組成物によって治療される状態はがんである。「がん」または「腫瘍」という用語は当該技術分野で周知であり、例えば、対象において、制御されていない増殖、不死、転移能、急速な成長および増殖速度、細胞死／アポトーシスの減少、ならびに特定の特徴的な形態学的特徴などの、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を指す。がん細胞はしばしば固形腫瘍の形をしている。しかしながら、がんはまた、非固形腫瘍、例えば、血液腫瘍、例えば、白血病を含み、がん細胞は骨髄に由来する。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、前がん性がんならびに悪性がんを含む。がんは、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性がん、子宮頚がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、増殖異常変化（形成異常および異形成）、胚性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（がん腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない。その他のがんには、原発がん、転移がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、小腸がん、尿路がん、腎臓がん、尿路上皮がん、女性生殖系がん、子宮がん、妊娠性絨毛性疾患、男性生殖系がん、精嚢がん、精巣がん、胚細胞腫瘍、内分泌腺腫瘍、甲状腺がん、副腎がん、下垂体がん、血管腫、骨および軟組織から生じる肉腫、カポジ肉腫、神経がん、眼がん、髄膜がん、神経膠芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、白血病などの造血器悪性腫瘍から生じる固形腫瘍、転移性黒色腫、再発性または持続性卵巣上皮がん、卵管がん、原発性腹膜がん、消化管胃腸間質腫瘍、結腸直腸がん、胃がん、黒色腫、多形性膠芽腫、非扁平上皮非小細胞肺がん、悪性神経膠腫、上皮性卵巣がん、原発性腹膜漿液性がん、転移性肝がん、神経内分泌がん、難治性悪性腫瘍、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２増幅乳がん、鼻咽頭がん、口腔がん、胆管、肝細胞がん、頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）、非髄質甲状腺がん、再発性多形性膠芽腫、神経線維腫症１型、ＣＮＳがん、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、唾液腺がん、粘膜黒色腫、末端／黒子性黒色腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、進行性転移性がん、固形腫瘍、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、肉腫、黒色腫、腎がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、横紋筋肉腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、神経膠芽細胞腫、消化管間質腫瘍、マントル細胞リンパ腫、ならびに難治性悪性腫瘍を含む。
本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」は、三次元を有する異常な成長として触診または画像化法を使用して検出することができる任意の病原性腫瘍として理解される。固形腫瘍は、白血病などの血液腫瘍とは区別される。しかしながら、血液腫瘍の細胞は骨髄に由来し、したがって、がん細胞を産生する組織は、低酸素状態になり得る固形組織である。
「腫瘍組織」または「腫瘍状組織」は、細胞、細胞外マトリックス、および固形腫瘍に関連する他の天然に存在する構成成分として理解される。
任意の特定の患者用の特定の投与量および治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断および治療される特定の疾患の重症度を含む、多様な要因に依存するであろう。組成物中の本明細書に記載の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
例示
実施例１：化合物０３９の合成
化合物０３９についての代表的な合成スキーム。中間体の具体的な合成経路を以下に示す。
Figure 2022528767000016
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－ニトロフェネチルカルバメート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の中間体１の溶液（８．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（８．６０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）にＮａＯＨを添加した（３．１ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）。次いで、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体２（１０．０ｇ、収率７９．３％）を油として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノフェネチルカルバメート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体２（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、中間体３（８．８ｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。
中間体４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニルチオアミド）フェネチルカルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４－１（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、ＣｌＨ２ＣＣＯＯＮａ（７６５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で３時間撹拌した。中間体３（１．０３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した後、混合物を氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出するＳＧＣによって精製して、中間体４（１．５０ｇ、収率７９．７％）を油として得た。
中間体５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－オキソ－４－チオキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－３（４Ｈ）－イル）フェネチルカルバメート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（１．５ｇ ３．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．０７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体５（２．５ｇ、粗製）を得て、これを精製せずにさらなる反応に使用した。
中間体６：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェネチルカルバメート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５（２．５ｇ、粗製）の溶液に、（ＮＨ２）２（２３８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、中間体６（５００ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。
中間体７：
４－（４－（４－（２－アミノエチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、１０ｍＬ）中の中間体６（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、中間体７（３６０ｍｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。
化合物０３９：
２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェネチル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体７－１（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８．４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７（４８．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＡＮ）で精製して、化合物０３９ １５ｍｇ、収率１６．３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，８．６ Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２４分、ＬＣＭＳ－００４（ＬＣＭＳ ２０２０－００２）方法：Ａ７０Ｂ３０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＡＣＮ カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ３８Ｈ３７ＣｌＮ８Ｏ４Ｓについて計算された質量、７３６．２、ｍ／ｚ実測値７３７．６［Ｍ＋Ｈ＋］）。
実施例２：化合物０７４の合成
化合物０７４についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528767000017
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（１Ｌ）中の１－（４－ニトロベンジル）ピペラジン（中間体１）（９６ｇ、０．４３４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（９２ｇ、０．４３４ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２６ｇ、０．４３４ｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３８ｇ、０．６５モル）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体２（１６３ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の中間体２（１６３ｇ、０．３９ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２１０ｇ、３．９ｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ力（１０９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。それを室温に冷却し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＥ：ＥＡ＝１０：１で滴定して、中間体３（１２０ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。
中間体４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニルチオアミド）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の中間体３（７７．５ｇ、３４０ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｎａ（４９．５ｇ、４２４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９０ｇ、８４９ｍｍｏｌ）の溶液に４０℃で３時間攪拌した。化合物４（１１０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した後。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収して、中間体４（１３２ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
中間体５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（７－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－オキソ－４－チオキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－３（４Ｈ）－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体４（１３２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（７３．４ｇ、４５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液をブライン（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体５（１３８ｇ、粗製）を得、これを精製せずにさらなる反応に使用した。
中間体６：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の中間体５（１３８ｇ、粗製）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（２２．６ｇ、４５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、中間体６（６２ｇ、２工程で４５％の収率）を白色の固体として得た。
中間体７：
４－（５－ヒドロキシ－４－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、３００ｍＬ）中の中間体６（６２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、中間体７（６３ｇ、１００％収率）を白色固体として得た。
化合物０７４：
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の中間体７－１（１３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２１．５５ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１．８６ｇ、３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７（２０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、沈殿した固体を濾過により回収した。それを乾燥させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～３０：１～２０：１）によって精製し、８ｇの白色固体を得た。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のこの白色固体の溶液に、ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（９ｍＬ、３Ｎ）を添加し、撹拌した。室温で１時間撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。それを濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３０ｍＬ＊２）で洗浄した。それを真空下で乾燥させて、化合物０７４（７．５ｇ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．４３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１分、ＬＣＭＳ－００４（ＬＣＭＳ ２０２０－００２）方法：Ａ９０Ｂ１０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＡＣＮ カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ４７Ｈ５４Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ４Ｓについて計算された質量、９２４．３４ ｍ／ｚ実測値８８９．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ＋］）。
実施例３：化合物０７８の合成
化合物０７８についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528767000018
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニルチオアミド）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－エチル－２，４－ジヒドロキシベンゾジチオ酸（３．００ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．５７ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）の混合物にＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｎａ（１．２０ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１．５時間攪拌した後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体１（３．６４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。それを氷水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、中間体２（５．０ｇ）を黄色の固体として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシベンゾヒドラゾンアミド）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（７０ｍＬ）中の中間体２（５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ヒドラジン（１．６ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体３（５．４ｇ）を褐色固体として得た。
中間体４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｉ－ＰｒＯＨ（５５ｍＬ）中の中間体３（５．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）アセテート（３．８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。８５℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。沈殿した固体を濾過して回収し、真空下で乾燥させて、中間体４（２．５ｇ）を白色の固体として得た。
中間体５：
５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
中間体４（２．５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ－ジオキサン（３Ｎ、１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物中間体５（３．０ｇ）を黄色の固体として得た。
化合物０７８：
４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体５－１（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および中間体５（５３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、白色固体（２１１ｍｇ）を得た。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次いでＨＣｌ（２Ｎ、１ｍＬ）を添加した。それを凍結乾燥して、化合物０７８を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．７５－９．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．３７（ｍ，８Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３０（ｍ，１１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－０１７ ＲＴ＝１．４１５分、方法：Ａ９０Ｂ１０、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＣＡＮ カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ４９Ｈ５４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ１１Ｏ４Ｓの化学式について計算された質量：１０１９．３４ ｍ／ｚ実測値９８４．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
実施例４：化合物０１６の合成
化合物０１６についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528767000019
中間体２
メチル５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１（１５．５ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を４時間還流で撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）で粉砕した。それを濾過により回収して、中間体２（１５ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。
中間体３
メチル５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－４－ブロモイソオキサゾール－３－カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中のメチル中間体２（１５ｇ、３２．８２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．４３、３６．１１ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（９．０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間還流で撹拌した。室温まで冷却した後、濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、化合物中間体３（１４．２ｇ、収率８１）を黄色の固体として得た。
中間体４
メチル５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－４－（４－ホルミルフェニル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ／２８ｍＬ）中の中間体３（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）溶液に、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（１．３４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。それをＡｒ雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、中間体４（１．７ｇ、収率５４％）を黄色の固体として得た。
中間体５
メチル５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－４－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の中間体４（１．７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬの＊２）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体５（１．５ｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。
中間体６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－３－（エチルカルバモイル）イソオキサゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＥｔＮＨ２－ＴＨＦ（２Ｎ、１０ｍＬ）中の中間体６（１．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流で撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。それを濃縮して、中間体６（１．５ｇ、収率９８％）を黄色の固体として得た。
中間体７
５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、１０ｍＬ）中の中間体６（１．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、中間体７ＨＣｌ（１．３７ｇ）を白色の固体として得た。それをＨ２Ｏに添加し、次いでＫ２ＣＯ３をｐＨ＝１０～１１になるまで添加した。それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体７（１．２８ｇ、１００％）を得た。
中間体８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－３－（エチルカルバモイル）イソオキサゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の混合物中間体７（１．２８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体８（１．６４ｇ、収率９８％）を黄色の固体として得た。
中間体９
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－３－（エチルカルバモイル）イソオキサゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体８（１．６４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６００ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体９（１．２７ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
中間体１０
５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、２０ｍＬ）中の中間体９（１．２７ｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、中間体１０（１．１２ｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。
化合物１６
４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１０（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、中間体１０－１（３３．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物０１６（１２．６６ｍｇ、収率１６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．１９（ｍ，９Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，７Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－００９、ＲＴ＝１．４８６分、方法：Ａ９０Ｂ１０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＡＣＮ カラムｓｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ５１Ｈ５８ＣｌＮ９Ｏ５Ｓについて計算された質量、９４３．４０ ｍ／ｚ実測値９４４．６ ［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
実施例１～４に記載の一般的な手順およびスキームに従って、以下を含む追加の化合物を作製した。
化合物００１
Figure 2022528767000020
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．４３－２．２４（ｍ，１１Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８３分、ｍ／ｚ実測値８７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物００２
Figure 2022528767000021
 ４－（４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－エチルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．５８（ｍ，１１Ｈ），２．３６（ｍ，６Ｈ），２．００（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１０Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２３分、ｍ／ｚ実測値８６１．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物００３
Figure 2022528767000022
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），９．６１－９．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２４－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８１７分、ｍ／ｚ実測値７９１．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物００４
Figure 2022528767000023
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．５９－９．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．２５－６．１７（ｍ，２Ｈ），５．２０－４．８８（ｍ，４Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２８２分、ｍ／ｚ実測値８４５．７［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ－Ｈ］－。
化合物００５
Figure 2022528767000024
 ２－（（６Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．１５（ｍ，８Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．９０（ｍ，８Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ実測値８８９．５ ［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ ＋ Ｈ］＋
化合物００６
Figure 2022528767000025
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．０５－９．１５（ｍ，３Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４３３分、ｍ／ｚ実測値９２４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物００９
Figure 2022528767000026
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３５－０．８８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５分、ｍ／ｚ実測値８６１．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０１０
Figure 2022528767000027
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．７０－９．４０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．４３（ｓ，１０Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．１２ －１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７分、ｍ／ｚ実測値８７５．１［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
化合物０１１
Figure 2022528767000028
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－プロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），９．７０－９．４０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，４Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，５Ｈ），２５０－２．１３（ｍ，１１Ｈ），１．６２－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．３６－１．００（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４７分、ｍ／ｚ実測値８８９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０１２
Figure 2022528767000029
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．９２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．３０（ｍ，１３Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２３分、ｍ／ｚ、実測値９０５．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０１３
Figure 2022528767000030
 ４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．７５－９．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３０（ｍ，６Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．１４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９０分、ｍ／ｚ実測値９９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０１４
Figure 2022528767000031
 ４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７１－９．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３０（ｍ，８Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．００－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４０－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９３分、ｍ／ｚ実測値９８４．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０１５
Figure 2022528767000032
 ４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７０－９．６２（ｍ，２Ｈ），９．３８－９．０２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．２０（ｍ，８Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１０Ｈ），３．６４－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８５分、ｍ／ｚ実測値９７０．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０１６
Figure 2022528767000033
 ４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．１９（ｍ，９Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，７Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４８６分、ｍ／ｚ実測値９４４．６［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０１７
Figure 2022528767000034
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．００（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．１０－２．９０（ｍ，８Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３０分、ｍ／ｚ実測値９０７．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０１８
Figure 2022528767000035
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５０－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４５０－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７３分、ｍ／ｚ実測値８９３．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０１９
Figure 2022528767000036
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，７Ｈ），２．０９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７－０．８１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５５分、ｍ／ｚ実測値８７７．２［ＭＨ］－。
化合物０２７
Figure 2022528767000037
 ２－（（６Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，８Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．１１（ｍ，８Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３１２－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４２０分、ｍ／ｚ実測値８７５．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０２８
Figure 2022528767000038
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１５分、ｍ／ｚ実測値７３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０２９
Figure 2022528767000039
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５５１分、ｍ／ｚ実測値８８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０３２
Figure 2022528767000040
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，８．７ Ｈｚ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５６８分、ｍ／ｚ実測値７６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０３３
Figure 2022528767000041
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３０分、ｍ／ｚ実測値８１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０３４
Figure 2022528767000042
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４８分、ｍ／ｚ実測値８５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０３７
Figure 2022528767000043
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．０３－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，６Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．７１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２０分、ｍ／ｚ実測値８７８．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ＋］）。
化合物０３８
Figure 2022528767000044
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．２７（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３３．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２９分、ｍ／ｚ実測値７９２．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０３９
Figure 2022528767000045
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェネチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，８．６ Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２４分、ｍ／ｚ実測値７３７．６［Ｍ＋Ｈ＋］）。
化合物０４０
Figure 2022528767000046
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝２２．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，８Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．８１（ｍ，７Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９７分、ｍ／ｚ実測値８８９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０４１
Figure 2022528767000047
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ－ｄ４（４００ ＭＨｚ）：δ ７．４６－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｓ，５Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１２分、ｍ／ｚ実測値８７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０４２
Figure 2022528767000048
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３３－２．９５（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２０分、ｍ／ｚ実測値８７５．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０４３
Figure 2022528767000049
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２５－６．９２（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７１分、ｍ／ｚ実測値８６１．７［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０４４
Figure 2022528767000050
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（３－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６－６．８３（ｍ，１３Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８１分、ｍ／ｚ実測値８８６．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０４５
Figure 2022528767000051
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３３－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０分、ｍ／ｚ実測値９１７．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０４６
Figure 2022528767000052
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．５８－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，６Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，７Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９８分、ｍ／ｚ実測値９８８．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０４７
Figure 2022528767000053
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．９．３４（ｓ，２Ｈ），８．５８－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９５分、ｍ／ｚ実測値９７４．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０４８
Figure 2022528767000054
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ １Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６６分、ｍ／ｚ実測値８２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０４９
Figure 2022528767000055
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，８Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，８Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７４分、ｍ／ｚ実測値８７９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ＋］）。
化合物０５０
Figure 2022528767000056
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（３－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６４－６．９８（ｍ，１３ Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４分、ｍ／ｚ実測値８８６．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０５１
Figure 2022528767000057
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（３－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２－６．５７（ｍ，１４ Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ），０．９６－０．９３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５５分、ｍ／ｚ実測値８８６．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０５２
Figure 2022528767000058
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）オキシ）エチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４８（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５４９分、ｍ／ｚ実測値７６７．２［Ｍ＋Ｈ＋］）。
化合物０５３
Figure 2022528767000059
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．６５（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３９２分、ｍ／ｚ実測値９３１．７［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０５４
Figure 2022528767000060
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６４５分、ｍ／ｚ実測値８１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０５５
Figure 2022528767000061
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６３６分、ｍ／ｚ実測値８５２．２［ＭＨ］－。
化合物０５６
Figure 2022528767000062
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８－ ２．３３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＬＣＭＳ－０１０（ＬＣＭＳ ２０２０－００４）ＲＴ＝１．５２５分、メソッド：Ａ７０Ｂ３０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＣＡＮ カラムｓｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ３６Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ４Ｓについて計算された質量７０８．２０、ｍ／ｚ実測値７０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０５７
Figure 2022528767000063
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６４１分、ｍ／ｚ実測値７８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０５８
Figure 2022528767000064
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝３０．５，８．８ Ｈｚ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１２分、ｍ／ｚ実測値８８９．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ＋］）。
化合物０５９
Figure 2022528767000065
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．２４（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．３３（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，４Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０３９分、ｍ／ｚ実測値９０３．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０６０
Figure 2022528767000066
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４５（ｍ，８Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８１ － ３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，５Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６３分、ｍ／ｚ実測値９６０．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０６１
Figure 2022528767000067
 ４－（４－（４－（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８９－８．８０（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４７．４ Ｈｚ，６Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３４７分、ｍ／ｚ実測値７０９．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０６２
Figure 2022528767000068
 （Ｓ）－４－（４－（４－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）エトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．８１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５８分、ｍ／ｚ実測値７３９．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０６３
Figure 2022528767000069
 （Ｓ）－４－（４－（４－（２－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８５分、ｍ／ｚ実測値７８３．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０６４
Figure 2022528767000070
 （４－（（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，６Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２１ － ２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，７Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，７Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０４２分、ｍ／ｚ実測値９１７．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０６５
Figure 2022528767000071
 （Ｓ）－４－（４－（４－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４９（ｓ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１７分、ｍ／ｚ実測値７５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０６６
Figure 2022528767000072
 （３－（（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４８（ｍ，７．９ Ｈｚ，８Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７８分、ｍ／ｚ実測値９０３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０６７
Figure 2022528767000073
 （３－（（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）（１－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，２Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．２５（ｍ，７Ｈ），３．１０－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６分、ｍ／ｚ実測値８８９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０６８
Figure 2022528767000074
 （４－（（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）（１－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，５Ｈ），２．６４（ｍ，８Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，５Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５８分、ｍ／ｚ実測値９０３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０７０
Figure 2022528767000075
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，７Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８１分、ｍ／ｚ実測値９２５．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０７１
Figure 2022528767000076
 （Ｓ）－４－（４－（４－（２－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５５－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．６７（ｍ，９Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３４７分、ｍ／ｚ実測値７９７．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０７２
Figure 2022528767000077
 Ｎ－（４－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６４－７．３１（ｍ，１３ Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４８分、ｍ／ｚ実測値９２５．９［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０７３
Figure 2022528767000078
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アセトアミド塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０５分、ｍ／ｚ実測値９１７．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
化合物０７４
Figure 2022528767000079
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エテノン塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．４３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１分、ｍ／ｚ実測値８８９．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
化合物０７６
Figure 2022528767000080
 ４－（４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５８－７．４５（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２１－２．９５（ｍ，１２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２４分、ｍ／ｚ実測値８７５．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０７７
Figure 2022528767000081
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４６（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，７Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｓ，５Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０５４分、ｍ／ｚ実測値９０３．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０７８
Figure 2022528767000082
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．７５－９．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．３７（ｍ，８Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３０（ｍ，１１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１５分、ｍ／ｚ実測値９８４．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
化合物０７９
Figure 2022528767000083
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５９（ｔ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７３分、ｍ／ｚ実測値７７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０８０
Figure 2022528767000084
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｔ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．９６（ｍ，７Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．９９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９３分、ｍ／ｚ実測値９０２．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０８１
Figure 2022528767000085
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．６０－９．４０（ｍ，３Ｈ），８．７３－８．７１（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．１０（ｍ，１２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．００（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．９４－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１０分、ｍ／ｚ実測値９２４．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０８２
Figure 2022528767000086
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２８５分、ｍ／ｚ実測値９２４．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
化合物０８３
Figure 2022528767000087
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．２６（ｍ，１２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．１１（ｍ，８Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｓ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２０３分、ｍ／ｚ実測値９２４．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０８４
Figure 2022528767000088
 （Ｓ）－４－（４－（（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．７０－９．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．３１（ｍ，１２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．５９－３．９４（ｍ，１１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９３分、ｍ／ｚ実測値１０３３．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０８５
Figure 2022528767000089
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、ギ酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，７Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４６０分、ｍ／ｚ実測値９９７．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０８６
Figure 2022528767000090
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７３－９．５９（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．３８－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５３４分、ｍ／ｚ実測値９８３．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０８７
Figure 2022528767000091
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－エチル－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４ｌ４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，４Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．０６－１．０３（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４０９分、ｍ／ｚ実測値９２９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０８８
Figure 2022528767000092
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、ギ酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３３７分、ｍ／ｚ実測値８７４．１［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０８９
Figure 2022528767000093
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５０－７．２２（ｍ，１２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５３分、ｍ／ｚ実測値９１０．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９０
Figure 2022528767000094
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．６９（ｄ，Ｊ ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２９４分、ｍ／ｚ実測値９４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物０９１
Figure 2022528767000095
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（４－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．７４－９．６２（ｍ，２Ｈ），８．８１（ ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，８Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．２７（ｍ，５Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８３分、ｍ／ｚ実測値１００５．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９２
Figure 2022528767000096
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５０－７．３１（ｍ，１２Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．７５（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，８Ｈ），３．１８－２．８９（ｍ，８Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．２９（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．９２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７２分、ｍ／ｚ実測値９３９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９３
Figure 2022528767000097
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５０－７．４１（ｍ，８Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２０３分、ｍ／ｚ実測値９３８．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９４
Figure 2022528767000098
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７４分、ｍ／ｚ実測値８８８．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９５
Figure 2022528767000099
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（４－（２－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）エチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，１２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，１０Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５３分、ｍ／ｚ実測値１０３３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９６
Figure 2022528767000100
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（４－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６２－９．５０（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，８Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５５分、ｍ／ｚ実測値１０１９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９７
Figure 2022528767000101
 ４－（４－（（１－（３－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）エチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．６０－９．５０（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５５分、ｍ／ｚ実測値１０３３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９８
Figure 2022528767000102
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェネチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．６２－９．３８（ｍ，３Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，８Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７６－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，７Ｈ），２．６８－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７２分、ｍ／ｚ実測値９２４．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物０９９
Figure 2022528767000103
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］ ［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ ［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（４－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド、ギ酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），９．７５ － ９．３０（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，３Ｈ），７．４３ － ７．１２（ｍ，１１Ｈ），６．９５ － ６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５８ － ４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３１ － ４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６ － ４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．９５ － ２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４２ － ２．４１（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４０３分、ｍ／ｚ実測値９００．２［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１００
Figure 2022528767000104
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（３－（４－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）プロピル）アセトアミド、ギ酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），９．８１ － ９．３２（ｍ，２Ｈ），８．４４ － ８．２９（ｍ，４Ｈ），７．４２ － ７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２２－ ７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５２ － ４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９９ － ３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２０ － ３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５ － ２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４２ － ２．３３（ｍ，６Ｈ），１．９１ － １．９７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３９８分、ｍ／ｚ実測値９１４．２［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０１
Figure 2022528767000105
 （Ｓ）－４－（４－（（（４－（２－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）エトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、ギ酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５４ － ７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１ － ７．２９（ｍ，８Ｈ），７．０８ － ７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ ，１Ｈ），４．７６ － ４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，３Ｈ），４．２２ － ４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８ － ３．９６（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０１ － ２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５７分、ｍ／ｚ実測値１００９．２［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０２
Figure 2022528767000106
 （Ｓ）－４－（４－（（（４－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）プロポキシ）ベンジル）（エチル）アミノ）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７１ － ９．６３（ｍ，３Ｈ），８．３２ － ８．３１（ｍ，１Ｈ），７．５７ － ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３ － ７．３７（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．５２ － ４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２ － ４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０６ － ３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３１ － ３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９６ － ２．９１（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９３ － １．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５６分、ｍ／ｚ実測値１０２３．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０３
Figure 2022528767000107
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンアセテート。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，２Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０ － ７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５９ － ４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６ － ４．３２（ｍ，１．Ｈ），４．１３ － ４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６０ － ３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３８ － ３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１１ － ２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５１ － ２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４１ － ２．３３（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８１ － １．６８（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２４ － １．２２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５１２分、ｍ／ｚ実測値８８９．３［Ｍ－ＣＨ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０４
Figure 2022528767000108
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．２２－９．１０（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３０（ｍ，８Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．１６（ｍ，８Ｈ），３．１０－２．８０（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７５分、ｍ／ｚ実測値１００１．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０５
Figure 2022528767000109
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２８（ｍ，８Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．５９－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，１３Ｈ），３．２６－２．８８（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２００分、ｍ／ｚ実測値９４４．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０６
Figure 2022528767000110
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，９Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．２０－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１７分、ｍ／ｚ実測値９０２．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０７
Figure 2022528767000111
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５５－７．４０（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，６Ｈ），４．７５－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．３９（ｍ，１２Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，８Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．６３－１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１５分、ｍ／ｚ実測値１０２７．６［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０８
Figure 2022528767000112
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，９Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．７０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９２（ｍ，９Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．００（ｍ，７Ｈ），１．８７－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，６Ｈ），０．９５－０．７５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９６分、ｍ／ｚ実測値９５８．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１０９
Figure 2022528767000113
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，８Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．１７－２．９３（ｍ，１１Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－０．８４（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３６分、ｍ／ｚ実測値９１６．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１１０
Figure 2022528767000114
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２７－９．２５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．２９（ｍ，９Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．１８（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，８Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．２６－０．９９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３１分、ｍ／ｚ実測値９８５．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１１１
Figure 2022528767000115
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２４ － ９．２２（ｍ，３Ｈ），７．５２ － ７．２９（ｍ，９Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ － ６．１７（ｍ，２Ｈ），４．６０ － ４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８ － ４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１ － ４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６９ － ３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４２ － ３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５ － ２．８０（ｍ，１５Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，５Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．８９ － １．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２１ － １．１６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６分、ｍ／ｚ実測値９７３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１１２
Figure 2022528767000116
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１５ － ９．５１（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５１ － ７．２６（ｍ，９Ｈ），７．０１ － ６．８３（ｍ，１Ｈ），６．２９ － ６．１４（ｍ，２Ｈ），４．６０ － ４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３９ － ４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０ － ４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６７ － ３．６１ ｍ，６Ｈ），３．４２ － ３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５ － ２．９２（ｍ，６Ｈ），２．６８ － ２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．８８ － １．７１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３１ － ０．９６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９０分、ｍ／ｚ実測値８７４．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１１７
Figure 2022528767000117
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．６２－９．６０（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３３（ｍ，１０Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，１４Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９６分、ｍ／ｚ実測値１０１３．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１１８
Figure 2022528767000118
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５５－７．３８（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，５Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５０（ｍ，１１Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，１０Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．００５分、ｍ／ｚ実測値１０１５．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１１９
Figure 2022528767000119
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４６－７．２６（ｍ，９Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１ ＝８．４ Ｈｚ，Ｊ２ ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ ，４Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１１分、ｍ／ｚ実測値９１６．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１２０
Figure 2022528767000120
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．８９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，６Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．２１（ｍ ，１Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，９Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３０分、ｍ／ｚ実測値９０２．２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
化合物１２１
Figure 2022528767000121
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．８９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，６Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．２１（ｍ ，１Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，９Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３０分、９３７．３４ｍ／ｚ実測値９０２．２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
化合物１２３
Figure 2022528767000122
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－プロピルフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，８Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１７－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４９（ｍ，６Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６６分、ｍ／ｚ実測値１０２７．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１２４
Figure 2022528767000123
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．５２ － ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６ － ７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０ － ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３ － ７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．６０ － ４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４０ － ４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２ － ４．１３（ｍ，１Ｈ），３．２５ － ３．０９（ｍ，１０Ｈ），３．０５ － ２．７８（ｍ，１２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１ － １．９４（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｓ，４Ｈ），１．８３ － １．６２（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０１７分、ｍ／ｚ実測値９９９．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
化合物１２５
Figure 2022528767000124
 （Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．４３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ＝１．０８８分、ｍ／ｚ実測値８８９．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ＋］。
化合物１２６
Figure 2022528767000125
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド塩酸塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．８５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．９０（ｍ，１Ｈ） ７．５２－７．３１（ｍ，８Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７４－２．９８（ｍ，１９Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４２０分、ｍ／ｚ実測値９４４．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
実施例５：様々なＴ－ＰＥＡＣＨ分子の試験
材料および方法
ＨＳＰ９０α結合蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
マスターミックスは、アッセイ緩衝液、ＢＳＡおよびＦＩＴＣ－ゲルダナマイシンで調製した。９６ウェルプレートにおいて、各化合物の連続３倍希釈液を、４０μＭから２．０ｎＭまでの範囲で調製した。また、９６ウェルプレートにおいて、組換えＨＳＰ９０αタンパク質を２８μｇ／ｍｌに希釈した。次いで、３８４ウェルプレートにおいて、ウェルごとに１０μｌのマスターミックスおよび５μｌの化合物希釈液を添加してウェルを複製し、短時間振とうによって混合した。次いで、ウェル当たり５μｌの希釈ＨＳＰ９０αタンパク質を添加し、短時間振とうによって混合し、２５℃で３０、６０、１２０分間インキュベーションし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光を測定した。バックグラウンドを差し引いたｍＰ値を、ＥｎＶｉｓｉｏｎの生データから計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して、４つのパラメーターの「ｌｏｇ［阻害剤］対応答」曲線を適合した。
ブロモドメイン結合アッセイ
異なるヒトブロモドメインタンパク質を表示するＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主において、２４ウェルブロックにおいて並行して増殖させた。Ｅ．ｃｏｌｉを対数増殖期まで増殖させ、凍結ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベーションした（９０～１５０分）。ライセートを５，０００ｘｇで遠心分離し、０．２μｍで濾過して細胞片を除去した。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを、ビオチン化小分子またはアセチル化ペプチドリガンドで室温で３０分間処置して、ブロモドメインアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、１％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴを有するＳＥＡ ＢＬＯＣＫブロッキング緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的なファージ結合を減らした。結合反応溶液は、ブロモドメイン、リガンド親和性ビーズ、および試験化合物を１Ｘ結合緩衝液（１６％のＳＥＡ ＢＬＯＣＫ、０．３２ＸＰＢＳ、０．０２％のＢＳＡ、０．０４％のＴｗｅｅｎ２０、０．００４％のアジ化ナトリウムおよび７．９ｍＭのＤＴＴ）において組み合わせることによって作られた。試験化合物は、１００％のＤＭＳＯにおいて１０００Ｘストックとして調製し、続いてモノエチレングリコール（ＭＥＧ）において１：２５に希釈した。次いで、化合物を、ＤＭＳＯおよびＭＥＧの最終濃度がそれぞれ０．１％および２．４％になるようにアッセイに直接希釈した。すべての反応を、ポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて最終容量０．０２ｍＬで行った。アッセイプレートを室温で１時間振とうしながらインキュベーションし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ＸＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１ＸＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、２μＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振とうしながらインキュベーションした。溶出液におけるブロモドメイン濃度はｑＰＣＲによって測定された。化合物の対照パーセントは、次の式によって決定された。
％対照＝（信号化合物－信号ＰＣ）／（信号ＮＣ－信号ＰＣ）
ＢＲＤ４結合均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
マスターミックスは、アッセイ緩衝液、１．８μｇ／ｍｌの組換えＢＲＤ４（ＢＤ１＋ＢＤ２ドメイン）タンパク質、ならびにＴｂで標識した供与体および色素で標識した受容体の２００倍希釈液で調製した。アセチル化および非アセチル化リガンドの４０倍希釈液を１ＸＢＲＤ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ緩衝液で調製した。また、各化合物の連続３倍希釈液を、４０μＭから２．０ｎＭまでの範囲で調製した。３８４ウェルプレートにおいて、ウェルごとに５μｌの希釈リガンドおよび５μｌの化合物希釈液を添加してウェルを複製し、短時間振とうによって混合した。次いで、ウェル当たり１０μｌのマスターミックスを添加し、短時間振とうによって混合し、２５℃で２時間インキュベーションし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光を測定した。６６５ｎｍ／６１５ｎｍの比率は、ＥｎＶｉｓｉｏｎの生データから計算された。データは、「陽性」および「陰性」の読み取り値のプレート全体の平均を使用して正規化された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して、４つのパラメーターの「ｌｏｇ［阻害剤］対応答」曲線を適合した。
タンパク質分解フローサイトメトリー
ＭＶ４－１１細胞を２４ウェル組織培養プレートに３５０，０００細胞／４５０μＬ／ウェルの密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２において１時間インキュベーションした。次に、細胞を様々な濃度の化合物で処置し、３７℃／５％ＣＯ２において２４時間インキュベーションした。細胞を回収し、１回洗浄し、数を数え、２００μＬの１％のパラホルムアルデヒド／ＰＢＳを添加し、室温で１５分間インキュベーションした。２００μＬの１ＸＰＢＳ／０．４％のトリトンＸ－１００を添加し、４℃で１５分間インキュベーションした。細胞を３回洗浄し、５０μＬの１ＸＰＢＳ／０．２％のトリトンＸ－１００に再懸濁した。抗ＢＲＤ４抗体（ＡＢＣＡＭ、＃１２８８７４）を２μＬ／１０６細胞で添加し、上下にピペッティングすることにより混合した。細胞を暗所において室温で３０分間インキュベーションし、３回洗浄し、５０μＬの１ＸＰＢＳ／０．２％のトリトンＸ－１００に再懸濁した。ヤギ抗ウサギＩｇＧ Ｈ＆Ｌ抗体（１：２０００希釈）を添加し、上下にピペッティングすることにより混合し、暗所において室温で３０分間インキュベーションした。最後に、細胞を３回洗浄し、フローサイトメトリー分析のために２００μＬのＰＢＳに再懸濁した。化合物の阻害効率を、次の式によって決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して分析した。
％阻害＝１００－（ＤＢ）／（ＳＢ）＊１００％。
Ｓ：抗体を有するＭＶ４－１１の蛍光強度
Ｄ：抗体を有する異なる化合物希釈の存在下での蛍光強度
Ｂ：ＭＶ４－１１のみの蛍光強度
ＢＴ－４７４ヒト乳がん細胞（ＡＴＣＣ、＃ＨＴＢ－２０）におけるＥＲＢＢ２について、およびＨＥＫ－２９３ヒト胚性腎臓（ＡＴＣＣ、＃ＣＲＬ－１５７３）におけるＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＲＡＦ１についての同様のフローサイトメトリー実験を抗ＥＲＢＢ２（Ｒ＆Ｄ、＃ＦＡＢ１１２９Ｐ）、抗ＩＧＦ１Ｒ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９７５０）、抗ＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃１３９６９０）および抗ＲＡＦ１（ＡＢＣＡＭ、＃ａｂ１８１１１５）抗体を使用して実施した。
ウェスタンブロッティング
ＭＶ４－１１ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＡＴＣＣ、＃ＣＲＬ－９５９１）を６ウェル組織培養プレートに播種し、１時間後、化合物を様々な濃度で添加し、３７℃／５％ＣＯ２において２４時間インキュベーションした。次いで、細胞を遠心分離によって回収し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、上清を吸引し、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテルを含む４℃のＲＩＰＡ溶解緩衝液で細胞ペレットを溶解した。細胞溶解物の総タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイキットによって決定された。試料を同等のタンパク質濃度で正規化し、５Ｘ装填緩衝液を添加して１００℃で１０分間加熱し、室温まで冷却した。２０μｌの各試料／ウェルをＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに装填し、８０Ｖで２０分間、次に１２０Ｖで１．５時間電気泳動した。次いで、ゲルを、２５０ｍＡで２．５時間の湿潤転写法を使用してニトロセルロース膜にエレクトロブロッティングした。膜をブロッキング緩衝液で１時間インキュベーションし、ＴＢＳＴで５分間３回洗浄した。次いで、膜を、メーカーの推奨に従ってブロッキング緩衝液で希釈した抗ＢＲＤ４（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃１３４４０）および抗β－アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃３７００）抗体で、４℃で一晩インキュベーションした。３回洗浄した後、ブロットを適切に標識した二次抗体で、室温で１時間インキュベーションし、再度洗浄した。画像はＬＩ－ＣＯＲで読み取られ、バンドの光学密度値はＩｍａｇｅＪソフトウェアによって決定された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用してデータを分析した。
抗ＢＲＤ２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃１３９６９０）および抗ＢＲＤ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃５０８１８）を使用して、ＭＶ４－１１細胞におけるＢＲＤ２およびＢＲＤ３についての同様のウェスタンブロッティング実験を実施した。
ＭＹＣ ＨＴＲＦアッセイ
Ｈｕｍａｎ ｃ－Ｍｙｃ Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ、＃６３ＡＤＫ０５３ＰＥＧ）、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを使用してＭＹＣタンパク質の発現を測定した。ＭＶ４－１１細胞を９６ウェル組織培養プレートに１００，０００細胞／９０μＬ／ウェルの密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２において１時間インキュベーションした後、様々な濃度の化合物で処置し（１０点、１０μＭで開始する３倍連続希釈系列）、次いで２４時間３７℃／５％ＣＯ２においてインキュベーションした。細胞を遠心分離により回収し、吸引により上清を除去し、１０μＬの溶解緩衝液を添加し、振とうしながら室温で４５分間インキュベーションした。３８４ウェルプレートにおいて、１０μＬの細胞溶解物／ウェルを、検出緩衝液で調製した抗ヒトＭＹＣ－Ｅｕ３＋クリプタンドを含む１０μＬのプレミックス抗体溶液と組み合わせ、室温で一晩インキュベーションした後、信号を測定した。各個々のウェルについての受容体および供与体の発光信号の比率を計算した（比率＝６６５ｎｍ／６２０ｎｍｘ１０４）。各化合物の阻害効率を、次の式によって決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して分析した。
％阻害＝１００－（ＤＢ）／（ＳＢ）＊１００％。
Ｓ：最大値の比率（陽性対照）
Ｄ：細胞を有する異なる希釈化合物の存在の比率
Ｂ：最小値の比率（ブランク対照）
細胞毒性アッセイ
ＭＶ４－１１細胞を９６ウェル組織培養プレートに４，５００細胞／９０μＬ／ウェルの密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２において２４時間インキュベーションした。次いで、細胞を、最終濃度０．５％のＤＭＳＯ／ウェルで、様々な濃度の化合物（１０点、２０μＭで開始する３倍連続希釈系列）で処置し、３７℃／５％ＣＯ２において７２時間インキュベーションした。１０μＬの細胞増殖試薬ＣＣＫ－８（ＷＳＴ－８）を各ウェルに添加し、３７℃／５％ＣＯ２において３～４時間インキュベーションし、４５０ｎｍでの吸光度をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。化合物の阻害効率を、次の式によって決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して分析した。
％阻害＝１００－（ＤＢ）／（ＳＢ）＊１００％。
Ｓ：最大の吸光度（ＤＭＳＯを有する細胞）
Ｄ：細胞を有する異なる希釈化合物の存在の吸光度
Ｂ：最小の吸光度（ＤＭＳＯを有する培地）
マウスにおける腫瘍異種移植研究
ＭＶ４－１１急性骨髄性白血病およびＳＵ－ＤＨＬ－４びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＴＣＣ、＃ＣＲＬ－２９５７）細胞を３７℃／５％ＣＯ２で、１０％のウシ胎児血清を補充した培地において培養した。５×１０６ＭＶ－４－１１または１×１０７ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞を回収し、イソフルランで麻酔した雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスまたはＣ．Ｂ－１７ｓｃｉｄマウスへの皮下接種のためにマウス当たり、０．１ｍＬのマトリゲルを有する無血清培地（１：１ｖ／ｖ）に再懸濁した（ＡＡＡＬＡＣ動物福祉ガイドラインに従って処置）。平均腫瘍体積が１００～２００ｍｍ３に達したとき、腫瘍体積の外れ値を除去し、残りの動物を無作為に各群で同様の平均腫瘍体積を示す６～８の群に分けた。化合物０７４および化合物０７８の溶液を、４５％のＰＥＧ３００および５５％の生理食塩水で調製し、０．１５Ｍの重曹溶液でｐＨ３．０～７．０に調整した。動物に２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇを１回／週で３または４週間静脈内投薬した。各マウスの外観および行動を毎日観察し、記録した。体重および腫瘍体積を２～４日ごとに測定および記録し、結果を群平均±ＳＥＭとして表した。群間の対統計比較は一元配置ＡＮＯＶＡによって実行され、ｐ＜０．０５は統計的に有意であるとみなされた。
薬物動態および組織分布
化合物０７４の溶液を３０％のＰＥＧ３００および７０％の生理食塩水で調製し、０．１５Ｍの重曹溶液でｐＨ３．０～７．０に調整した。１５匹の雌のＣＢ－１７ＳＣＩＤマウス（ＡＡＡＬＡＣ動物福祉ガイドラインに従って処置）の体重を測定し、５ｍｇ／ｋｇの化合物０７４を単回静脈内注射で投与した。顎下静脈により各マウスから０．１０ｍＬの血液を採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを添加した。化合物投与前、および投与後１時間、６時間、２４時間、および４８時間の時点で試料を回収し、各時点で３匹のマウスを試料採取した。回収後、試料を氷上に置き、動物を屠殺して腫瘍および正常組織を回収した。すべての試料の方法開発および分析は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｉｎｃ．の分析研究所によって実行された。品質管理のための試料の日中精度評価は、試料分析中に実行され、８０～１２０％になるために試料の６６．７％超の品質管理精度が必要であった。薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０ソフトウェアを使用して計算された。
結果
様々なＴ－ＰＥＡＣＨ分子を構築するために、多くの合成スキームが開発されている。ＨＳＰ９０結合剤およびＢＥＴ結合剤（＋）－ＪＱ１間の代表的な例を以下に示す。同様の化学的性質は、ＨＳＰ９０結合剤および（＋）－ＪＱ１に限定されない他のＴ－ＰＥＡＣＨ分子にも適用できる。
ＦＴＩＣ－ゲルダナマイシンとの競合を測定するＨＳＰ９０α蛍光分極（ＦＰ）結合アッセイを適用して、ＨＳＰ９０へのＴ－ＰＥＡＣＨ分子の結合能力を評価した。表１に示すように、文献に記載されているＨＳＰ９０結合部分を含むＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、概して、公開されている構造活性相関（ＳＡＲ）と一致していた。
ＨＳＰ９０結合剤と同様の分子量の（＋）－ＪＱ１ ＢＥＴ結合剤をＴ－ＰＥＡＣＨに組み込むことは、このアッセイにおけるＴ－ＰＥＡＣＨ分子のＨＳＰ９０αへの結合に最小限の影響しか与えなかった。いくつかの理由がある。第１に、これらの部分と対応するタンパク質の共結晶構造が利用可能であり、正確な構造ベースの分子設計が可能である。そして第２に、テザーは好適な長さで剛性を提供するように構築されている。
Figure 2022528767000126
Figure 2022528767000127
１つ以上のブロモドメインモチーフを含むヒトタンパク質は４０個超あり、ＢＥＴファミリーの各メンバーに、独立して、アセチル化リジンに結合できるＢＤ１およびＢＤ２と呼ばれる２つの別個のブロモドメインが含まれている。様々な組換えブロモドメインタンパク質に化合物０７４が結合する能力を評価するために、リガンド結合部位特異的競合アッセイを採用した。表２に示すように、１０μＭの化合物０７４は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤ４タンパク質のそれぞれにおいて存在する両方のブロモドメインへのリガンド結合について効率的に競合することができた。しかしながら、化合物０７４は、様々な他のブロモドメインタンパク質への結合をほとんど、またはまったく示さなかった。
Figure 2022528767000128
表３に示すように、様々なＴ－ＰＥＡＣＨ分子によるＢＲＤ４（ＢＤ１＋ＢＤ２）タンパク質の基質への結合の阻害も、ＨＴＲＦアッセイを使用して評価した。文献に記載されているＢＲＤ４結合部分を含むＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、一般に、公開されているＳＡＲ分析と一致している。これらのＢＲＤ４結合部分は、（＋）－ＪＱ１ベースの足場、特にＯＴＸ－１５および（＋）－ＪＱ１と同様の構造を有する化合物を含む。
ＨＳＰ９０結合剤などのシャペロン結合部分の組み込みは、このアッセイにおけるＢＲＤ４へのＴ－ＰＥＡＣＨ分子の結合に最小限の影響しか与えなかった。いくつかの理由がある。第１に、これらの部分と対応するタンパク質の共結晶構造が利用可能であり、正確な構造ベースの分子設計が可能である。そして第２に、テザーは好適な長さで剛性を提供するように構築されている。
Figure 2022528767000129
Figure 2022528767000130
Ｔ－ＰＥＡＣＨキメラ分子は、標的タンパク質分解を誘導するように設計されている。表４に示すように、ＢＥＴ結合部分およびＨＳＰ９０結合部分が共有結合で連結しているＴ－ＰＥＡＣＨ分子で処置されたＭＶ４－１１細胞について、フローサイトメトリーアッセイで測定した場合、細胞のＢＲＤ４タンパク質の５０％以上が２４時間以内に分解された。対照的に、ＭＶ４－１１細胞をエーテルＢＥＴ阻害剤（＋）－ＪＱ１またはＨＳＰ９０結合剤（１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン）で処置した場合、実質的なＢＲＤ４分解は観察されなかった。化合物００５は、非ＢＥＴ結合（－）－ＪＱ１部分を含む対照Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子であり、ＢＲＤ４を分解しない。さらに、細胞をＨＳＰ９０結合剤および（＋）－ＪＱ１の組み合わせで前処置すると、ＢＲＤ４を分解する化合物４０の能力が著しく減少した。これは、両方の結合部分がＴ－ＰＥＡＣＨ構築物で共有結合している必要があることを示している。
Figure 2022528767000131
ＢＲＤ４分解をさらに評価するために、ＭＶ４－１１細胞を様々な濃度のＴ－ＰＥＡＣＨ化合物で２４時間処置し、ＢＲＤ４の発現をウェスタンブロッティングによって評価した。図１に示すように、ＢＲＤ４分解は、１００および３００ｎＭの濃度の化合物０７４で観察された。重要なことに、ＭＶ－４１１細胞を化合物０７４およびプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの両方で処置すると、ＢＲＤ４分解がブロックされた（図２）。これは、Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子がＵＰＳを介して標的タンパク質分解を誘導することを示している。
（＋）－ＪＱ１は汎ＢＥＴタンパク質ファミリー結合剤であるが、（＋）－ＪＱ１部分を組み込んだＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、個々のＢＥＴファミリーメンバーの標的およびシャペロンまたはシャペロン複合体の間の電荷反発および／または立体衝突により、タンパク質分解においてより高い選択性を示す可能性がある。これを調べるために、ＭＶ４－１１細胞を（＋）－ＪＱ１ベースＰＲＯＴＡＣ ｄＢＥＴ１（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８：１３７６－１３８１）および化合物０４７で２４時間処置し、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４の発現をフローサイトメトリーによって評価した。表５に示すように、ｄＢＥＴ１は、同様の効力でＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４の分解を誘導した。対照的に、化合物０４７はＢＲＤ４の顕著な分解のみを誘導した。これは、無差別な標的結合剤がＴ－ＰＥＡＣＨ技術を使用して選択的分解剤に変換され得ることを示している。
Figure 2022528767000132
ＢＲＤ４はＭＹＣ遺伝子の発現を調節することが知られている。表６に示すように、ＨＴＲＦアッセイで評価したところ、選択したＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、２４時間の処置後にＭＶ４－１１細胞でＭＹＣタンパク質の発現を減少させることがわかった。
Figure 2022528767000133
Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子は、様々な結合親和性を有するシャペロンおよびシャペロン複合体結合剤を含み得る。異なる実施形態において、高親和性結合剤、中程度親和性結合剤、または低親和性結合剤を使用することが望ましい。ＨＳＰ９０のＮ末端ＡＴＰ結合ポケットと相互作用するＨＳＰ９０結合部分は、ＨＳＰ９０活性を阻害し、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する可能性があるため、一部のＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、目的の標的タンパク質（複数可）の分解を誘導するだけでなく（これはＨＳＰ９０クライアントタンパク質である場合とそうでない場合がある）、同時にＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する。分解活性のこの組み合わせは、同じ標的に向けられた他の標的タンパク質分解技術の活性よりもＴ－ＰＥＡＣＨ分子の活性を増加させる可能性がある。表１に示されるように、化合物０７４は、ＨＳＰ９０への結合において中程度の効力を有する。既知の感受性ＨＳＰ９０クライアントタンパク質に対するＢＲＤ４（感受性ＨＳＰ９０クライアントタンパク質ではない）についての化合物０７４の選択性を評価するために、フローサイトメトリーアッセイを、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を発現する様々な細胞株、ＨＥＲ２乳がん細胞におけるＥＲＢＢ２）ならびにＨＥＫ－２９３胚性腎臓細胞におけるＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲおよびＲＡＦ１で実施した。表７に示すように、化合物０７４は、これらのＨＳＰ９０クライアントの分解について３３９～１０５５ｎＭのＩＣ５０値を示し、これは、ＭＶ４－１１細胞におけるウェスタンブロッティングによって決定されたＢＲＤ４分解の５９ｎＭのＩＣ５０値よりも、６～１８倍高かった。これは、中程度の親和性のＨＳＰ９０結合部分を有するＴ－ＰＥＡＣＨ分子が、他の既知のＨＳＰ９０クライアントタンパク質に対して、目的の分解標的ＢＲＤ４に対して選択性を示すことを示している。
Figure 2022528767000134
表８に示すように、様々なＴ－ＰＥＡＣＨ分子による処置は、細胞毒性アッセイにおいてＭＶ４－１１細胞の増殖および生存を強力に阻害した。
Figure 2022528767000135
Figure 2022528767000136
化合物０７４および０７８は、マウスのがん保有異種移植モデルにおけるインビボ有効性について試験するために選択された。ＭＶ４－１１異種移植モデルにおいて、２５ｍｋ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物０７４を１回／週、静脈内投薬した。図３ａに示すように、投薬の３週間後、１００ｍｇ／ｋｇ群は有意な腫瘍増殖阻害を示し、６匹中４匹の動物は試験終了時に腫瘍がなかった。５０ｍｇ／ｋｇ群も有意な腫瘍増殖阻害を示し、６匹中１匹の動物が研究の終了時に腫瘍がなかった。比較すると、ＢＥＴ阻害剤（＋）－ＪＱ１の１回／日の２５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投薬は、中程度の腫瘍増殖阻害をもたらした。どの群においても、動物の死亡や体重への顕著な影響は観察されなかった（図３ｂ）。
ＳＵ－ＤＨＬ－４異種移植マウスモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの化合物０７４および０７８を１回／週、静脈内投薬した。図４ａに示すように、投薬の４週間後、両方の化合物についての１００ｍｇ／ｋｇ群は、有意な腫瘍増殖阻害を示し、化合物０７４および０７８についての腫瘍対対照（Ｔ／Ｃ）値はそれぞれ４１％および２８％であった。比較すると、臨床段階のＢＥＴ阻害剤ＯＴＸ－０１５（Ｂｏｉ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１５，２１：１６２８－３８）の１回／日の１００ｍｇ／ｋｇの経口投薬は、４５％のＴ／Ｃ値を示した。どの用量レベルにおいても動物の死亡または体重への顕著な影響は観察されなかった（図４ｂ）。
Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子の腫瘍選択的保持を調べるために、マウスのＭＶ４－１１異種移植腫瘍モデルにおいて薬物動態および組織分布の研究を実施した。５ｍｇ／ｋｇの化合物０７４を単回静脈内投薬によって与え、血漿、心臓、肝臓、肺、腫瘍組織における化合物の薬物動態を評価するために、４８時間にわたって種々の時点で動物を屠殺した。表９に示すように、心臓、肝臓、肺における化合物０７４の初期濃度は腫瘍において観察されたものと比較して高かったが、腫瘍における半減期は３２．１０時間で、血漿および他の臓器における４．６～９．５倍の長さであり、このＴ－ＰＥＡＣＨ分子の腫瘍選択的保持を示している。
Figure 2022528767000137
本開示の記載の方法および組成物の改変および変形は、本開示の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本開示は特定の実施形態に関連して説明されてきたが、請求された開示はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、本開示を実施するための記載された様式の様々な修正は、本開示が属する関連分野の当業者によって意図され、理解され、以下の特許請求の範囲によって表される開示の範囲内にある。
参照による組み込み
本明細書に記載されているすべての特許および刊行物は、それぞれの独立した特許および刊行物が参照により組み込まれることが具体的および個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (31)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2022528767000138
     であって、式中、
    Ｘは、Ｃ（Ｏ）または（Ｃ１－Ｃ４）アルキレンであり、
    Ａは、
    Figure 2022528767000139
     であり、Ｗは、Ｒ２から選択される１～３個の基で任意に置換された５または６員ヘテロアリールであり、
    Ｖは、Ｒ３から選択される１～３個の基で任意に置換されたフェニルまたは５～９員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｒ２は、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、－Ｃ１－４アルキルＯＲａ、－ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＯＲ、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－４アルキルＮＲａＲｂ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＯＲａ、－ＮＲａ（Ｃ１－４アルキル）ＮＲａＲｂ、－Ｃ１－６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニルまたは５～７員ヘテロアリールであり、前記フェニルおよび５～７員ヘテロアリールは、それぞれ任意に独立して、Ｒ４から選択される１～３個の基で置換されており、
    ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ１－Ｃ４）アルキルは、任意に１つ以上のハロもしくは３～７員ヘテロシクリル、またはそれらの両方で置換されており、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、ハロ、－ＮＲａＲｂ、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシであり、
    Ｌは、リンカーである、化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ａが、
    Figure 2022528767000140
     であり、
    Ｚが、ＮまたはＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｚが、ＣＨである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 各Ｒ３が、独立して、（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、またはハロである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａが、
    Figure 2022528767000141
     である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ａが、
    Figure 2022528767000142
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ａが、
    Figure 2022528767000143
     である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｌが、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、＊（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、または＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２であり、
    ＊が、Ｘへの結合点を示し、
    Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が、それぞれ独立して、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、または４～６員シクロアルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｒであり、
    ＲｃおよびＲｄが、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
    ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、式ＩＩ：
    Figure 2022528767000144
     のもの、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、ハロ、または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、クロロ、イソプロピル、メチル、プロピル、またはエチルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、イソプロピルまたはエチルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２が、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ（Ｃ１－４アルキレン）ＮＲａＲｂである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され、前記（Ｃ１－Ｃ４）アルキルが、任意に１～３個のハロまたは６員ヘテロシクリルで置換されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ２が、ＯＨ、ＳＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ピペリジニルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＦ３またはＯＨである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、式ＩＩＩ：
    Figure 2022528767000145
     のもの、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が、それぞれ独立して、４～６員ヘテロシクリルである、請求項８～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｌが、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、＊ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、または＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ｌが、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２）ｒ、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｒ－、＊Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｐ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－、＊ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｐ－、または＊ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２）ｒ－である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、それぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される整数である、請求項８～２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が、それぞれ独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、またはピロリジニルである、請求項８～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｌが、
    Figure 2022528767000146
    Figure 2022528767000147
     である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 前記化合物が、式ＩＶ：
    Figure 2022528767000148
     のもの、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
    Ｒ２が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたはＯＨであり、
    Ｒａが、水素または（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、
    Ｒｂが、任意に１～３個のハロで置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
    Ｌが、＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－または＊Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３である、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒａが水素である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒｂが、１～３個のハロで置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである、請求項２４もしくは２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｌが、＊Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－Ｈｅｔ２－Ｘ２－または＊Ｈｅｔ１－（ＣＨ２）ｒ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２）ｒ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｒである、請求項２４もしくは２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 各ｒが、独立して、１および２から選択される整数である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が、それぞれ独立して、ピペリジニルまたはピペラジニルである、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  31. 治療有効量の請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３０に記載の組成物を対象に投与することを含む、がんを治療する方法。
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