JP2022528568A - 標的化されたタンパク質分解のための方法および組成物 - Google Patents

標的化されたタンパク質分解のための方法および組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022528568A
JP2022528568A JP2021560595A JP2021560595A JP2022528568A JP 2022528568 A JP2022528568 A JP 2022528568A JP 2021560595 A JP2021560595 A JP 2021560595A JP 2021560595 A JP2021560595 A JP 2021560595A JP 2022528568 A JP2022528568 A JP 2022528568A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
het
methyl
trimethyl
lcms
minutes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021560595A
Other languages
English (en)
Inventor
イーン，ウェイウェン
イエ，ローン
フォーリー，ケビン
Original Assignee
ラノック セラピューティクス （ハンジョウ） カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ラノック セラピューティクス （ハンジョウ） カンパニー リミテッド filed Critical ラノック セラピューティクス （ハンジョウ） カンパニー リミテッド
Publication of JP2022528568A publication Critical patent/JP2022528568A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/95—Fusion polypeptide containing a motif/fusion for degradation (ubiquitin fusions, PEST sequence)

Abstract

本明細書では、標的化されたタンパク質分解のための方法および組成物が提供される。一態様において、以下を含むタンパク質分解キメラが提供される。シャペロン複合体構成成分に結合することができる第１の部分、標的タンパク質（複数可）に結合することができる第２の部分であって、標的タンパク質（複数可）が分解の標的となる、第２の部分、ならびに第１の部分および第２の部分を共有結合でつなぐように構成されたテザー。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１９年４月９日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／０８１９１９号の優先権を主張し、その全内容が本明細書に組み込まれる。
本出願は、概して、標的化されたタンパク質分解のための方法および組成物、より具体的には、がんおよび他の疾患の治療のために標的化されたタンパク質分解を誘導することができる組成物に関する。
タンパク質恒常性（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）、またはタンパク質恒常性（ｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓ）は、細胞タンパク質の合成、折り畳み、輸送および分解を適切に調節する細胞の能力を指す。適切に調節されたタンパク質分解は、細胞の増殖、分化、および死を含む細胞の正常な機能に必要であり、がん、および他の疾患においてはしばしば調節不全になる。
ユビキチン－プロテアソームシステム（ＵＰＳ）は、タンパク質の廃棄および代謝リサイクルを媒介する細胞における主要な経路の１つである（Ｙｕ ａｎｄ Ｍａｔｏｕｓｃｈｅｋ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ，２０１７，４６：１４９－１７３、Ｎａｖｏｎ ａｎｄ Ｃｉｅｃｈａｎｏｖｅｒ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００９，２８４：３３７１３－３３７１８）。ユビキチンは、遍在的に発現する７６アミノ酸残基のタンパク質である。ＵＰＳによるタンパク質分解に関して、ユビキチン化のプロセスは、ユビキチンが基質タンパク質におけるリジンアミノ酸残基に結合される場合に生じ、これは、一連の酵素ステップを含む。第１に、ユビキチンがＥ１ユビキチン活性化酵素に転移する。第２に、活性化されたユビキチンは、Ｅ１からＥ２ユビキチン結合酵素に転移する。そして第３に、数百の異なるＥ３ユビキチンリガーゼ酵素のうちの１つが、ユビキチンを基質タンパク質におけるリジン残基に結合させる。この酵素プロセスを繰り返すと、基質タンパク質がポリユビキチン鎖でタグ付けされ、プロテアソーム、ユビキチンタグ付きタンパク質を分解する大きなマルチサブユニット複合体に送達される。いくつかの細胞シャペロンタンパク質およびシャペロン複合体がタンパク質をＵＰＳに向ける能力は、Ｅ３ユビキチンリガーゼとの直接相互作用によって促進される（Ａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１４，１８４３：１８２－１９６、Ｔａｉｐａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：９８７－１００１）。タンパク質分解に加えて、タンパク質のユビキチン化は、細胞内局在、活性、基質のタンパク質－タンパク質相互作用などの他のプロセスも調節することができる。
化学的に誘導された、標的化されたタンパク質分解は、小分子医薬品開発の新しい様式として浮上している。小分子を使用して、標的化されたタンパク質と様々な細胞タンパク質分解経路の構成成分との相互作用を促進し、それによって、疾患を治療する方法として標的化されたタンパク質の分解を誘導し得る。
特に、タンパク質分解を標的とするキメラ（ＰＲＯＴＡＣ）は、ＵＰＳを取り入れることによって特定のタンパク質のタンパク質分解を意図的に誘導するそのような小分子の例である（Ｂｕｒｓｌｅｍ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃｅｌｌ，２０２０，１８１：１０２－１１４、Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１９，３１：１５－２７）。ＰＲＯＴＡＣ分子は、標的タンパク質（複数可）およびＥ３ユビキチンリガーゼに同時に結合する二機能性小分子である。標的タンパク質およびＥ３リガーゼの誘導された近接は、ユビキチン化およびそれに続くプロテアソームによる標的タンパク質の分解を引き起こす）。複数のタンパク質に無差別に結合する標的タンパク質結合剤を組み込んだＰＲＯＴＡＣは、大抵、複数のタンパク質を分解することができるが、場合によっては、個々の標的とＥ３リガーゼとの間の電荷反発および立体衝突により、観察される分解の選択性が増加する可能性がある（Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ，２０１９，３１：１５－２７、Ｂｏｎｄｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１８，２５：７８－８７、Ｇａｄｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１７，１３：５１４－５２１、Ｚｅｎｇｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１５，１０：１７７０－１７７７）。
ＡＵＴＡＣ技術は、誘導近接の同様の原理に従うが、オートファジーを介した分解についてのタンパク質を対象とする（Ｄａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１９，７６：７９７－８１０）。
ただし、いくつかの欠点は、現在の標的化されたタンパク質分解技術に関連している。これらは、標的タンパク質が疾患プロセスに関与している組織および器官だけでなく、多くの組織および器官における標的タンパク質の無差別な分解を含み、これは治療の望ましくない副作用をもたらすと予想される。また、ＰＲＯＴＡＣに対する耐性は、Ｅ３リガーゼなどのＵＰＳの構成成分における変異によって発生する可能性があり（Ｏｔｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１９，１４：２２１５－２２２３、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１９，１８：１３０２－１３１１）、治療効果の喪失をもたらす。したがって、標的化されたタンパク質分解のための改善された／代替の方法および組成物についての必要性が存在する。
本明細書では、がんおよび他の疾患の治療のための化合物、それらのプロドラッグ、薬学的に許容される塩、同位体およびそれらの組成物が提供される。そのような化合物はキメラ構築物であり得、腫瘍組織中に保持され、がん細胞死を引き起こすように設計されている。これらの薬はまた、他の作用機序を有し得る。特に興味深いのは、腫瘍選択的な方法で標的化された発がん性タンパク質の分解を誘導することができる化合物である。これらの分子はＴ－ＰＥＡＣＨ（腫瘍標的化タンパク質分解キメラ）と呼ばれる。
一態様において、以下を含むタンパク質分解キメラが提供される。シャペロン複合体構成成分に結合することができる第１の部分、標的タンパク質（複数可）に結合することができる第２の部分であって、標的タンパク質（複数可）が分解に向けられている、第２の部分、ならびに、第３に、第１の部分および第２の部分を共有結合でつなぐように構成されたテザー。
いくつかの実施形態において、シャペロン複合体成分は、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）、ＨＳＰ７０（熱ショックタンパク質７０）、ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）、ならびにＣＨＩＰ（Ｈｓｃ７０相互作用タンパク質のカルボキシル末端）、ＨＥＣＴＤ３（３を含むＥ６関連タンパク質のカルボキシル末端ドメインに相同）、ＣＵＬ５（Ｃｕｌｌｉｎ ５）、およびその他の補因子およびコシャペロンなどのＥ３リガーゼから選択される。
いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、ブロモドメインおよび末端外ドメイン（ＢＥＴ）タンパク質ファミリー、具体的には、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有タンパク質３（ＢＲＤ３）、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）、およびブロモドメイン精巣特異的タンパク質（ＢＲＤＴ）の１つ以上のメンバーを含む。
いくつかの実施形態において、標的タンパク質は、以下のタンパク質のうちの１つ以上である。ＥＲＫ５（ＭＡＰＫ７）、ＢＴＫ、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＲＡＦ１、ＫＲＡＳ、ＭＤＭ２、ＳＴＡＴ３、ＨＩＦ１Ａ、ＮＴＲＫ１、ＩＲＡＫ４、ＡＲ、ＡＢＬ１、ＫＤＲ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＭＡＰ３Ｋ１１、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲＡ、ＥＳＲ１、ＩＧＦ１Ｒ、およびＴＥＲＴなど。
いくつかの実施形態において、テザーは、非開裂の化学結合を介して第１の部分および第２の部分を共有結合でつなぐ化学構築物である。いくつかの実施形態において、第１の部分は、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＩＡＰ、ＡＨＡ１、ＣＤＣ３７、またはＥ３リガーゼに対するその親和性を介してシャペロン複合体に結合することができる。
いくつかの実施形態において、テザーは、標的タンパク質の分解を最大に促進するためのシャペロン複合体構成成分および標的化されたタンパク質（複数可）の空間的配置に有利な剛性および長さを提供するために、特定の数（２～４個）のリング構造を含む。いくつかの実施形態において、テザーの長さは、シャペロン結合部分によって結合されるＨＳＰ９０のＮ末端ＡＴＰ結合ポケットと、基質タンパク質と相互作用することが知られているＨＳＰ９０の中間ドメインとの間の距離に基づいて最適化される。いくつかの実施形態において、テザーは、分子の薬物様特性を増強する塩形成官能基を含む。
いくつかの実施形態において、がんを有する患者に投与される場合、タンパク質分解キメラは、腫瘍中に存在する高レベルの活性ＨＳＰ９０に結合するため、腫瘍組織中に選択的に保持される。
本明細書に開示の化合物の使用もまた、例えば、標的化されたタンパク質分解が必要とされるがんまたは他の疾患の治療のために提供される。
別の態様において、がんを治療するための方法が提供され、本明細書に記載の治療有効量のタンパク質分解キメラを、それを必要とする患者に投与することを含む。
ユビキチン化された基質タンパク質との代表的なシャペロン複合体を示す。 腫瘍標的化タンパク質分解キメラ（Ｔ－ＰＥＡＣＨ）の例を示す。 Ｔ－ＰＥＡＣＨの例を示す。 テザーの例を示す。 テザーの例を示す。 化合物０７４によって誘導されたＢＲＤ４分解のウェスタンブロットを示す。 化合物０７４および／またはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブでの処置後のＢＲＤ４のウェスタンブロットを示す。 化合物０７４で処置されたマウスにおけるＭＶ４－１１ ＡＭＬ異種移植モデルにおける平均腫瘍体積を示す。 化合物０７４で処置されたマウスにおけるＭＶ４－１１ ＡＭＬ異種移植モデルにおける平均体重を示す。 化合物０７４および０７８で処置されたマウスにおけるＳＵ－ＤＨＬ－４ ＤＬＣＢＬ異種移植モデルにおける平均腫瘍体積を示す。 化合物０７４および０７８で処置されたマウスにおけるＳＵ－ＤＨＬ－４ ＤＬＣＢＬ異種移植モデルにおける平均体重を示す。
本開示は、いくつかの実施形態において、標的タンパク質（複数可）に結合するための第１の部分と、シャペロンタンパク質またはシャペロン複合体のタンパク質構成成分に結合するための第２の部分とを含む小分子化合物を提供する。
薬物／組成物、それらの代謝物および誘導体の用途は、単剤として、または他の抗がん剤と組み合わせて抗がん療法に使用し得る腫瘍標的化タンパク質分解キメラ（Ｔ－ＰＥＡＣＨ）を含むが、これに限定されない。それらの作用機序は、ＢＲＤ４および／またはＢＥＴタンパク質ファミリーの他のメンバーを分解し、それによって下流のシグナルを妨げ、がん細胞死をもたらすことを含むが、これらに限定されない。Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子は、活性ＨＳＰ９０および／またはＨＳＰ７０を含むものを含む高発現した活性シャペロン複合体に対する結合親和性により、腫瘍中で選択的に保持されるという独自の特性も示す。
Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子は、次の３つの異なるメカニズムを介して腫瘍生物学を破壊する可能性がある。１）標的タンパク質の結合部分を介した標的タンパク質（複数可）の直接阻害、２）標的タンパク質分解の誘導、３）非腫瘍組織および器官に対して延長された腫瘍中の薬物動態学的半減期の結果として得られる前述の２つのメカニズムの延長。
Ｔ－ＰＥＡＣＨ技術は、ＰＲＯＴＡＣ技術などの標的化されたタンパク質分解への他のアプローチに比べていくつかの利点を有する。まず、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ９０を含むシャペロン複合体は多くの異なるＥ３リガーゼと相互作用するため（Ｔａｉｐａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：９８７－１００１）、標的化されたタンパク質の分解は単一のＥ３リガーゼを介して発生することに限定されない。これは、特定のタンパク質標的が、１つのＥ３リガーゼを用いるＰＲＯＴＡＣによって効率的に分解されるが、別のＥ３リガーゼを用いるＰＲＯＴＡＣによっては効率的に分解されないＰＲＯＴＡＣテクノロジーとは対照的である（Ａｓｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ，２０１６，５５：８０７－８１０）。
同様に、複数のＥ３リガーゼがＨＳＰ９０およびＨＳＰ９０を含むシャペロン複合体と相互作用するため、単一のＥ３リガーゼの変異がＴ－ＰＥＡＣＨ化合物に対する耐性を引き起こす可能性は低い。これは、ＰＲＯＴＡＣによって用いられる単一のＥ３リガーゼの変異が薬剤耐性の発生の根底にある最も一般的なメカニズムであるＰＲＯＴＡＣ技術とは対照的である（Ｏｔｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１９，１４：２２１５－２２２３、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１９，１８：１３０２－１３１１）。
最後に、ＰＲＯＴＡＣなどの他の標的化されたタンパク質分解技術とは対照的に、ＨＳＰ９０結合部分またはＨＳＰ９０複合体結合部分を含むＴ－ＰＥＡＣＨ化合物は、非腫瘍組織および器官相対的に腫瘍および腫瘍組織中に選択的に蓄積する。これにより、治療の副作用が減少し、そのような化合物の治療指数が増強される（Ｈｅｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７：６５５４０－６５５５２、Ｂｏｂｒｏｖ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８：４３９９－４４０９、Ｐｒｏｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１５，１４：２４２２－２４３２）。
定義
特定の用語は、本明細書で以下に定義されている。追加の定義は、用途全体で提供される。
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法的目的語のうちの１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指す。本明細書で「含む」という用語と併せて使用される場合の「ａ」または「ａｎ」という単語の使用は、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」および「１つまたは１つより多い」の意味とも一致する。
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」は、概して、測定の性質または精度を考慮して、測定された量についての許容可能な程度の誤差を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。「実質的に」という用語は、５０％超、好ましくは８０％超、最も好ましくは９０％または９５％超を意味する。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、所与の実施形態において存在し、まだ不特定要素の包含に対して開かれている組成物、方法、およびそれらのそれぞれの構成成分に関して使用される。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要な要素を指す。この用語は、本開示のその実施形態の基本的および新規または機能的な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素の存在を許容する。
「からなる」という用語は、実施形態の説明において列挙されてないいずれの要素も除いた、本明細書に記載される組成物、方法、およびそれらそれぞれの構成成分を指す。
本明細書で提供される任意の組成物または方法は、本明細書で提供される他の組成物および方法のうちのいずれかの１つ以上と組み合わせ得る。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、獣医対象を含む、ヒトおよび非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、哺乳動物、ならびに非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類などの非哺乳動物を含む。好ましい実施形態において、対象はヒトであり、患者と称される場合がある。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、好ましくは、検出可能であろうと検出不可能であろうと、疾患または状態の１つ以上の徴候または症状の軽減または改善、疾患程度の減少、疾患の状態の安定性（すなわち、悪化しない）、病態の改善または緩和、進行速度または進行時間の減少、および寛解（部分的にであっても全体であっても）を含むが、これらに限定されない有益なまたは所望の臨床結果を得るための行為を指す。「治療」はまた、治療を行わない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味し得る。治療は治癒的である必要はない。
「治療有効量」は、対象における疾患を治療するのに十分な量である。治療有効量は、１回以上の投与で投与することができる。
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、対象の体全体内に、または対象中もしくは対象上の特定の領域に、薬学的組成物または薬剤を送達する任意の方法を含む。本発明の特定の実施形態において、薬剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、鼻腔内、経口、経皮、または粘膜に投与される。好ましい実施形態において、薬剤は静脈内投与される。別の好ましい実施形態において、薬剤は経口投与される。薬剤の投与は、多くの人が協力して取り組むことによって行われ得る。薬剤の投与は、例えば、対象に投与される薬剤を処方すること、および／または、自己送達、例えば、経口送達、皮下送達、中心ラインからの静脈内送達等によって、もしくは訓練を受けた専門家による送達、例えば、静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達等のために、直接的にまたは別の方法で、特定の薬剤を服用するよう指示を与えることを含む。
「がん」または「腫瘍」という用語は当該技術分野で周知であり、例えば、対象において、制御されていない増殖、不死、転移能、急速な成長および増殖速度、細胞死／アポトーシスの減少、ならびに特定の特徴的な形態学的特徴などの、がんを引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を指す。がん細胞はしばしば固形腫瘍の形状である。しかしながら、がんはまた、非固形腫瘍、例えば、血液腫瘍、例えば、白血病を含み、がん細胞は骨髄に由来する。本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、前がん性がんならびに悪性がんを含む。がんは、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄細胞性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺がん、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性がん、子宮頚がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、増殖異常変化（形成異常および異形成）、胚性がん、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣腫、上皮がん、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝がん、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺がん、乏突起膠腫、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺がん、乳頭がん、松果体腫、真性多血症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺がん、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺がん、固形腫瘍（がん腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮がん、滑膜腫、汗腺がん、甲状腺がん、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、精巣腫瘍、子宮がん、ならびにウィルムス腫瘍を含むが、これらに限定されない。その他のがんには、原発がん、転移がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、小腸がん、尿路がん、腎臓がん、尿路上皮がん、女性生殖系がん、子宮がん、妊娠性絨毛性疾患、男性生殖系がん、精嚢がん、精巣がん、胚細胞腫瘍、内分泌腺腫瘍、甲状腺がん、副腎がん、下垂体がん、血管腫、骨および軟組織から生じる肉腫、カポジ肉腫、神経がん、眼がん、髄膜がん、神経膠芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、白血病などの造血器悪性腫瘍から生じる固形腫瘍、転移性黒色腫、再発性または持続性卵巣上皮がん、卵管がん、原発性腹膜がん、消化管胃腸間質腫瘍、結腸直腸がん、胃がん、黒色腫、多形性膠芽腫、非扁平上皮非小細胞肺がん、悪性神経膠腫、上皮性卵巣がん、原発性腹膜漿液性がん、転移性肝がん、神経内分泌がん、難治性悪性腫瘍、トリプルネガティブ乳がん、ＨＥＲ２増幅乳がん、鼻咽頭がん、口腔がん、胆管、肝細胞がん、頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）、非髄質甲状腺がん、再発性多形性膠芽腫、神経線維腫症１型、ＣＮＳがん、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、唾液腺がん、粘膜黒色腫、末端／黒子性黒色腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、進行性転移性がん、固形腫瘍、トリプルネガティブ乳がん、結腸直腸がん、肉腫、黒色腫、腎がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、横紋筋肉腫、多発性骨髄腫、卵巣がん、神経膠芽細胞腫、消化管間質腫瘍、マントル細胞リンパ腫、ならびに難治性悪性腫瘍を含む。
本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」は、三次元を有する異常な成長として触診または画像化法を使用して検出することができる任意の病原性腫瘍として理解される。固形腫瘍は、白血病などの血液腫瘍とは区別される。しかしながら、血液腫瘍の細胞は骨髄に由来し、したがって、がん細胞を産生する組織は、低酸素状態になり得る固形組織である。
「腫瘍組織」または「腫瘍状組織」は、細胞、細胞外マトリックス、および固形腫瘍に関連する他の天然に存在する構成成分として理解される。
本明細書で使用される場合、「結合」は、非特異的結合パートナーと比較して、特異的結合パートナーへの結合について、少なくとも１０＾２以上、１０＾３以上、好ましくは１０＾４以上、好ましくは１０＾５以上、好ましくは１０＾６以上の優先度を有すると理解される（例えば、同族抗体を含むことが既知の試料への抗原の結合）。
「部分」という用語は、概して、分子の一部分を指し、これは、分子の特徴的な化学的、生物学的、および／または薬効のある特性に関与する分子内の官能基、官能基のセット、および／または特定の原子群であり得る。
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、タンパク質（複数可）に対する親和性を有する小分子または部分であると理解されるが、そのタンパク質に結合する場合、そのタンパク質の阻害剤または活性化剤として作用することがあるか、または作用しないことがある。一態様において、「結合剤」は、それが結合するタンパク質の阻害剤である。別の態様において、「結合剤」は、それが結合するタンパク質の活性化剤である。さらに別の態様において、「結合剤」は、タンパク質（複数可）に対して親和性を有するが、そのタンパク質の活性に影響を及ぼさない。
交換可能に使用される「リンカー」または「テザー」という用語は、他の２つの部分（例えば、第１の結合部分および第２の結合部分）を結合する化学部分を指す。リンカーは、第１の結合部分および第２の結合部分を共有結合で結合し得る。一態様において、リンカーはインビボで切断不可能である。一態様において、リンカーは、１つ以上の環式環系を含む。別の態様において、リンカーは、任意に１つ以上の化学基によって置換および／または中断されたアルキル鎖を含む。一態様において、リンカーは、最適な治療活性を達成するための最適な空間的および化学的特性を含む。一態様において、リンカーは、第１の結合部分および第２の結合部分がそれらのそれぞれの標的、例えば、シャペロン複合体構成成分（ＨＳＰ９０など）および標的タンパク質（ＢＲＤ４など）に結合する能力を妨害しない。一態様において、リンカーは、式－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２、－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、または－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２のものであり、
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は、それぞれ独立して、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、または４～６員シクロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｒであり、
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数である。
本明細書で使用される場合、「リガンド」は、生体分子と複合体を形成し得る物質（例えば、結合部分）である。リガンドおよび／またはリガンド－生体分子複合体の形成は、治療効果、細胞毒性効果、および／または画像化効果などの生物学的または化学的効果を有し得る。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシルを含み、一方、飽和分岐アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、３，３－ジエチルヘキシルなどが挙げられる。「（Ｃ．ｓｕｂ．１－Ｃ．ｓｕｂ．６）アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な（Ｃ．ｓｕｂ．１－Ｃ．ｓｕｂ．６）アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する上記に示されたものである。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２～１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する飽和直鎖または分岐非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐（Ｃ．ｓｕｂ．２－Ｃ．ｓｕｂ．１０）アルケニルには、ビニル、アリル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブチレニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－メチル－１－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニルなどが挙げられる。アルケニル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は２～１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する飽和直鎖または分岐非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、２－ヘプチニル、６－ヘプチニル、１－オクチニル、２－オクチニル、７－オクチニル、１－ノニニル、２－ノニニル、８－ノニニル、１－デシニル、２－デシニル、９－デシニルなどが挙げられる。アルキニル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～２０個の炭素原子を有する飽和した単環式または多環式アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、－シクロデシル、オクタヒドロ－ペンタレニルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、環式系に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合、および３～２０個の炭素原子を有する単環式または多環式の非芳香族アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、１，２，３，４，５，８－ヘキサヒドロナフタレニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は意味し、および１つ以上（すべてを含む）の水素ラジカルがハロ基で置き換えられたアルキル基であり、それぞれのハロ基が、独立して－－Ｆ、－－Ｃｌ、－－Ｂｒ、および－－Ｉから選択される。「ハロメチル」という用語は、１～３個の水素ラジカルがハロ基で置き換えられたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２－ジクロロエチル、４－ヨードブチル、２－フルオロペンチルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「芳香族環」または「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である炭化水素の単環式または多環式ラジカルを意味する。適切なアリール基の例には、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、および５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態において、アリール基は単環式環であり、環は、６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ．ｓｕｂ．６）アリール」と称される。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、（Ｃ．ｓｕｂ．１－Ｃ．ｓｕｂ．６）アルキレン基によって別の基に結合しているアリール基を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２－フェニル－エチル、ナフト－３－イル－メチルなどが挙げられる。アラルキル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、２つの結合点を有するアルキル基を指す。「（Ｃ．ｓｕｂ．１－Ｃ．ｓｕｂ．６）アルキレン」という用語は、１～６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。直鎖（Ｃ．ｓｕｂ．１－Ｃ．ｓｕｂ．６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン（－－ＣＨ．ｓｕｂ．２－－）、エチレン（－－ＣＨ．ｓｕｂ．２ＣＨ．ｓｕｂ．２－－）、ｎ－プロピレン（－－ＣＨ．ｓｕｂ．２ＣＨ．ｓｕｂ．２ＣＨ．ｓｕｂ．２－－）、イソプロピレン（－－ＣＨ．ｓｕｂ．２ＣＨ（ＣＨ．ｓｕｂ．３）－－）などが挙げられる。アルキレン基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環または不飽和非芳香族のいずれかである単環式（典型的には３～１０員を有する）または多環式（典型的には７～２０員を有する）複素環式環系を意味する。３～１０員複素環は、最大５つのヘテロ原子を含むことができ、７～２０員複素環は、最大７個のヘテロ原子を含むことができる。典型的には、複素環は少なくとも炭素原子環員上である。各ヘテロ原子は、独立して、酸化（例えば、Ｎ（Ｏ）など）または四級化され得る窒素、酸素、ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合し得る。代表的な複素環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。ヘテロ原子は、当業者に知られている保護基で置換され得、例えば、窒素上の水素を、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基で置換され得る。さらに、ヘテロシクリルは、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。この定義において、そのような置換複素環式基の安定な異性体のみが考慮される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール」または同様の用語は、炭素原子環員および１つ以上のヘテロ原子環員を含む単環式または多環式ヘテロ芳香族環を意味する。各ヘテロ原子は、独立して、酸化（例えば、Ｎ（Ｏ）など）または四級化され得る窒素、酸素、ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から選択される。代表的なヘテロアリール基は、ピリジル、１－オキソ－ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル、およびベンゾチエニルを含む。一実施形態において、ヘテロ芳香族環は、５～８員単環式ヘテロアリール環から選択される。ヘテロ芳香族環またはヘテロアリール環の別の基への結合点は、炭素原子またはヘテロ芳香族環もしくはヘテロアリール環のヘテロ原子のいずれかであり得る。ヘテロアリール基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ．ｓｕｂ．５）ヘテロアリール」という用語は、５員の芳香族複素環式環を意味し、環の少なくとも１つの炭素原子が、例えば、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子で置き換えられている。代表的な（Ｃ．ｓｕｂ．５）ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「（Ｃ．ｓｕｂ．６）ヘテロアリール」という用語は、６員の芳香族複素環式環を意味し、環の少なくとも１つの炭素原子が、例えば、酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている。代表的な（Ｃ．ｓｕｂ．６）ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」という用語は、（Ｃ．ｓｕｂ．１－Ｃ．ｓｕｂ．６）アルキレンによって別の基に結合しているヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルには、２－（ピリジン－４－イル）－プロピル、２－（チエン－３－イル）－エチル、イミダゾール－４－イル－メチルなどが挙げられる。ヘテロアラルキル基は、任意に１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基についての適切な置換基は、本発明の安定な化合物を形成する任意の置換基を含む。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルについての置換基の例には、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、またはハロアルキルが挙げられる。
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、ならびにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、およびヘテロアラルキル基の任意の飽和部分もまた、＝Ｏまたは＝Ｓで置換され得る。
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、それは置換され得るか、または非置換であり得る。ヘテロアリール基の芳香環における窒素原子が置換基を有する場合、窒素は四級窒素であり得る。
本明細書で使用される場合、「低級」という用語は、最大４つの原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「低級アルコキシ」は、「－－Ｏ－－（Ｃ．ｓｕｂ．１－Ｃ．ｓｕｂ．４）アルキル」を指し、および「低級アルケニル」または「低級アルキニル」は、それぞれ２～４個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニルラジカルを指す。
特に明記しない限り、反応性官能基（カルボキシ、ヒドロキシ、チオール、およびアミノ部分（に限定されないが）などの）を含む本発明の化合物は、それらの保護された誘導体をも含む。「保護された誘導体」は、反応性部位（複数可）が１つ以上の保護基で遮られている化合物である。ヒドロキシル基に対する適切な保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、アセテートなどが挙げられる。適切なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルオキシ－カルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。適切なチオール保護基の例には、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、アセチル、メトキシメチルなどが挙げられる。他の適切な保護基は、当技術分野の当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に見られるものを含む。
シャペロン複合体構成成分およびそれらの結合部分
マルチサブユニットシャペロン複合体は、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０などのシャペロンタンパク質、ならびにＡＨＳＡ１、ＣＤＣ３７、ＳＴＩＰ１などの様々なコシャペロンおよびその他のコンポーネントで構成されている（Ｂｉｅｂｌ ａｎｄ Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ，２０１９，１１：ａ０３４０１７、Ｍｏｒａｎ Ｌｕｅｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１９，２９：１６４－１７７、Ｓｃｈｏｐｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２０１７，１８：３４５－３６０、Ｔｒｅｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０：５３７－５４９）。これらのシャペロンおよびシャペロン複合体は、一般にクライアントタンパク質と呼ばれる様々な基質タンパク質の適切な折り畳み、成熟、および活性化を媒介する。重要なことに、これらのクライアントは、病状においてしばしば規制が解除されるプロテインキナーゼおよび成長因子受容体などの多くの重要な調節タンパク質を含む。
シャペロンおよびシャペロン複合体は、誤って折りたたまれたタンパク質を認識し、ＵＰＳおよびその他の分解経路による分解に向けてそれらを導くこともできる。これは、ＣＨＩＰ、ＣＵＬ５、ＨＥＣＤ３およびＩＡＰなどの多くのＥ３ユビキチンリガーゼとＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０などのシャペロン複合体の構成成分との直接相互作用によって部分的に促進される（Ｔａｉｐａｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０：９８７－１００１、Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００８，１０：１４４７－１４５５、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００５，２０：５２５－５３８、ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ ａｎｄ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ，２００３，８：３０３－３０８）。重要なことに、がんの発生に関連する変異はクライアントタンパク質において発生することがしばしば見られ、シャペロンによるそのような異常な腫瘍性タンパク質の安定化はそれらの分解を防ぎ、がん細胞の成長および生存を促進する（Ａｍｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１４，１８４３：１８２－１９６、ＭｃＤｏｎｏｕｇｈ ａｎｄ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｅｓｓ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ，２００３，８：３０３－３０８）。したがって、腫瘍性タンパク質と、シャペロンと、Ｅ３リガーゼと、ＵＰＳとの間の相互作用は、がん細胞の成長および生存において重要な役割を果たす。同様の現象は、がん以外の疾患における変異タンパク質の分解についても観察されている（Ｍｅａｃｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００１，３：１００－１０５）。
ＨＳＰ９０は３つの主要なドメインを有する。第１は、Ｎ末端ＡＴＰ結合ドメイン、第２は、クライアントタンパク質と相互作用する中間ドメイン、第３は、Ｃ末端ドメインである（Ｂｉｅｂｌ ａｎｄ Ｂｕｃｈｎｅｒ Ｊ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ，２０１９，１１：ａ０３４０１７）。ＨＳＰ９０のＮ末端ＡＴＰ結合ドメインまたはＣ末端ドメインのいずれかに結合する化合物は以前に記載されている。いくつかの代表的な化合物には、天然産物のゲルダナマイシンおよびその類似体、レゾルシノールおよびその類似体、ガネテスピブおよびその類似体、ルミネスピブおよびその類似体、オナレスピブおよびその類似体、ＰＵ－Ｈ７１およびその類似体、ＸＬ－８８８およびその類似体、ＮＶＰ－ＢＥＰ８００およびその類似体、ＳＮＸ－５４２２およびその類似体、ＫＷ－２４７８およびその類似体、ＮＭＳ－Ｅ９７３およびその類似体、ＣＨ５１３８３０３およびその類似体、ならびにＶＥＲ－５０５８９およびその類似体が挙げられる。追加のＨＳＰ９０阻害剤には、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，３６２，０５５号および同第７，８２５，１４８号に開示されているものを含む。
例示的なＨＳＰ７０結合剤には、ＶＥＲ１５５００８およびその類似体、アポプトゾール、ＭＫＴ－０７７、メチレンブルー、（－）－エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、ＪＳ－９８およびその類似体、ならびにＹＭ－０１およびその類似体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、ＩＡＰ結合剤は、ビリナパント、ＧＤＣ－０１５２、ＡＴ４０６、ＬＣＬ１６１、ＡＺＤ５５８２およびＢＶ－６を含み得る。
シャペロンの小分子阻害剤などによってシャペロン機能が妨害された場合、クライアントタンパク質もＵＰＳによる分解に向けられる可能性がある。ＨＳＰ９０阻害剤での処置後のＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼによって媒介される（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ，２０１７，１９：２５１５－２５２８、Ｓａｍａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１４，１１１：６８３４－６８３９、Ｅｈｒｌｉｃｈ ＥＳ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２００９，１０６：２０３３０－２０３３５、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２００２，９９：１２８４７－１２８５２）。同様に、ＨＳＰ７０の阻害もクライアントタンパク質の分解につながる可能性がある（Ｃｅｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１８，２９３：２３７０－２３８０、Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１８，１６：５８－６８）。これと一致して、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０の阻害剤は、前臨床動物モデル、および診療所のがん患者における前者において望みがあることが示されている（Ｙｕｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１８，１７０９：４２３－４４１、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２０１６，３７４：１５６－１６６）。
ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０は腫瘍組織中で頻繁に過剰発現しており、これはがん細胞が低酸素、栄養不足、酸性の微小環境で生き残り、常習的になっている変異または過剰発現したオンコプロテンの発現を維持する能力に寄与すると考えられている（Ｒｏｄｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１６，５３８：３９７－４０１、Ｔｒｅｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１０：５３７－５４９）。さらに、正常細胞において、ＨＳＰ９０は主に潜在的な複合体形成されていない状態で見られるが、がん細胞はシャペロン複合体において触媒活性のあるＨＳＰ９０を豊富に含んでいる。重要なことに、この活性ＨＳＰ９０は、正常細胞において見られるＨＳＰ９０の常駐プールよりもＨＳＰ９０阻害剤に対してより大きな親和性を示す（Ｂａｒｒｏｔｔ ａｎｄ Ｈａｙｓｔｅａｄ，ＦＥＢＳ Ｊ，２０１３，２８０：１３８１－１３９６、Ｃｈｉｏｓｉｓ ａｎｄ Ｎｅｃｋｅｒｓ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２００６，１：２７９－２８４、Ｋａｍａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：４０７－４１０）。正常細胞に対して、ＨＳＰ９０ ＡＴＰａｓｅ活性を最大限に刺激するために必要なコシャペロンを動員するＳＵＭＯ化の増加により、腫瘍細胞中でＨＳＰ９０シャペロン循環の速度が加速する（Ｍｏｌｌａｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１４，５３：３１７－３２９）。ＨＳＰ９０のＳＵＭＯ化は、ＡＴＰ競合阻害剤のＨＳＰ９０への結合も促進し、腫瘍関連ＨＳＰ９０に対するこれらの薬剤の親和性を説明するのに役立つ。ＨＳＰ９０のＮ末端ＡＴＰ結合部位に結合する多くの構造クラスにわたるＨＳＰ９０阻害剤は、前臨床動物モデルおよび診療所のがん患者における非腫瘍組織に対して、腫瘍組織中で劇的に増加した薬物動態半減期を示すことが見出されてきた（Ｐｉｌｌａｒｓｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１９，３６：５５９－５７３、Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，２０１９，９：５５４－５７２、Ｃｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ，２０１７，１２：１０４７－１０５５、Ｈｅｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７：６５５４０－６５５５２、Ｂｏｂｒｏｖ，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８：４３９９－４４０９、Ｐｒｏｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１５，１４：２４２２－２４３２、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，２０１２，１０３：５２２－５２７）。
Ｔ－ＰＥＡＣＨ技術は、タンパク質分解の調節におけるシャペロンおよびシャペロン複合体の重要な役割を利用し、ＨＳＰ９０結合化合物の選択的腫瘍保持を活用するように設計されており、これにより、腫瘍組織中の薬物動態半減期が延長されたタンパク質分解の小分子誘導物質の開発が可能になる。
ＢＲＤ４およびＢＥＴタンパク質
ヒストン修飾などのジェネティックな変化は、正常なおよび疾患の状態において遺伝子発現の調節に重要な役割を果たす。１つ以上のブロモドメインを介してアセチル化リジンを認識することができる４０個超の既知のブロモドメインタンパク質がある。特に、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴタンパク質を含むブロモドメインおよび末端外（ＢＥＴ）ファミリーは、ヒストンおよび転写因子上のアセチル化リジンに結合するエピジェネティックリーダーであり、それにより、がんに関係している多くの遺伝子を含む多種多様な遺伝子の発現を調節する（Ｂｅｌｋｉｎａ ａｎｄ Ｄｅｎｉｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，１２：４６５－４７７）。ＢＲＤ４はＭＹＣ遺伝子の調節に関係しており、その増幅はヒトのがんにおいて観察される最も一般的な遺伝子変化の１つである（Ｄｅｌｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１１，１４６：９０４－９１７、Ｍｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１１，１０８：１６６６９－１６６７４、Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６３：８９９－９０５）。したがって、小分子ＢＥＴ阻害剤の開発に大きな関心が寄せられており、ＢＥＴ阻害剤での前臨床研究では、遺伝子発現を調節し、がん細胞株において細胞毒性を誘導し、前臨床モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する能力が実証されている（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１１，５４：３８２７－３８３８、Ｄａｗｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７８：５２９－５３３、Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６８：１０６７－１０７３）。さらに、一部のＢＥＴ阻害剤は、診療所のがん患者において有効性の証拠を示している（Ｓｔａｔｈｉｓ ａｎｄ Ｂｅｒｔｏｎｉ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ，２０１８，８：２４－３６、Ｘｕ ａｎｄ Ｖａｋｏｃ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ，２０１７，７，ｐｉｉ：ａ０２６６７４）。分解のためにＢＥＴタンパク質を標的とするＰＲＯＴＡＣ分子は、細胞培養および前臨床モデルにおいても有効性を示している（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１８，６１：４６２－４８１、Ｒａｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２０１６，１１３：７１２４－７１２９）。したがって、がんおよび他の疾患の治療のために、ＢＥＴタンパク質ファミリーのすべてまたは一部のメンバー、特にＢＲＤ４を標的とするＴ－ＰＥＡＣＨ分子を開発することは非常に興味深い。
Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子による標的化されたタンパク質分解
図１は、ユビキチン化された基質タンパク質との代表的なシャペロン複合体を示す（Ｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００８，１０：１４４７－１４５５から採用）。ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０などの多くのシャペロン、ＡＨＡ１およびＣＤＣ３７などの補因子およびコシャペロン、ならびにＣＨＩＰおよびＩＡＰなどのＥ３リガーゼが、ユビキチン化されてＵＰＳによる分解の標的となり得る基質タンパク質とともにそのような複合体で同定されている。これらの複合体におけるＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＩＡＰ、Ｅ３リガーゼなどに結合できる小分子リガンドも記載されている。
様々な実施形態において、本開示は、腫瘍標的化タンパク質分解キメラ（Ｔ－ＰＥＡＣＨ）と称する小分子化合物を提供し、それは構築され、所望の標的タンパク質（複数可）のユビキチン化およびそのようなユビキチンタグ付きタンパク質のプロテアソーム分解機構への送達を導くことができる機能を実行し得る。
一実施形態は図２に関連し、腫瘍標的化タンパク質分解キメラ（Ｔ－ＰＥＡＣＨ）の例示的な概略図を示す。そのような分子の設計は、分解されることを意図したタンパク質標的（複数可）に対する結合部分につながれたシャペロンまたはシャペロン複合体結合部分を有する。
図３に関連する別の実施形態において、Ｔ－ＰＥＡＣＨ構築物は、一端にＨＳＰ９０結合部分またはＨＳＰ７０結合部分を含み、他端にＢＲＤ４タンパク質結合剤または１つ以上のＢＥＴタンパク質に結合できる結合剤を含む。２つの部分は、Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子がシャペロン複合体成分およびターゲットの両方に携わるように特別に設計されたテザーによって接続されている。
図４に関連する別の実施形態において、テザーは、線形で柔軟な構成物、またはより剛性のある構成物であり得る。例えば、テザーは、（ａ）Ｃ、Ｎ、Ｏ、およびＳの５～２０原子の線形長を含むことができるか、（ｂ）連結の剛性を増強するために、多数の３、４、５、６、７、８員環構造を含むことができるか、（ｃ）Ｎ、Ｏ、Ｓなどの多数のヘテロ原子を含むことがるか、または（ｄ）塩基性アミンおよびカルボン酸塩などの塩形成部分を含むことができる。
図５に関する別の実施形態において、テザーは、剛性を導入するために多数の環が組み込まれるように、および１５～５０Åのテザーの長さがシャペロン複合体構成成分および標的タンパク質の両方への効率的な結合を可能にするように構築され、Ｘ、ＸＸ、Ｙ、およびＺは、Ｏ、Ｎ、－（ＣＨ２）ｎ－であり得、環サイズは４、５、６、７、および８であり得、Ａ、ＡＡ、ＡＡＡは、－（ＣＨ２）１－１５－、－（ＣＨ２Ｏ）１－１５－、－（ＣＨ２ＮＲ）１－１５－、－ＣＯＮＲ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）１または２－、－Ｓ（Ｏ）１または２ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１－８－、－（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ）１－８－であり得、Ｒは、Ｈまたは（非）置換されたアルキルである。
別の実施形態において、ＨＳＰ９０阻害剤は、レゾルシノールベースの５員複素環式化合物
Figure 2022528568000002
 であり、式中ＸはＣまたはＮのいずれかであり、Ｙ／ＺはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃであり、Ｒは－ＳＨ、－ＳＲ１、－ＯＨ、－ＯＲ１、－ＮＨ２、－ＮＨＲ１、－ＮＨＲ１Ｒ２、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＲ１、－ＣＯＮＲ１Ｒ２、Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは（非）置換されたアルキルである。
別の実施形態において、ＨＳＰ９０結合剤は化合物
Figure 2022528568000003
 であり、式中、Ｒは、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨ、（置換された）アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルキル、（置換された）シクロアルキル、（置換された）ヘテロシクロアルキル、（置換された）アリールアルキルである。一態様において、Ｒは、本明細書で定義される１つ以上のリンカーから選択され得る。
別の実施形態において、ＨＳＰ９０結合剤は化合物
Figure 2022528568000004
 であり、式中、Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、（非）置換されたＣ１－１５（ヘテロ）アルキルである。一態様において、Ｒは、本明細書で定義される１つ以上のリンカーから選択され得る。
別の実施形態において、ＨＳＰ９０結合剤は化合物
Figure 2022528568000005
 であり、式中、Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、（非）置換されたＣ１－１５（ヘテロ）アルキルである。一態様において、Ｒは、本明細書で定義される１つ以上のリンカーから選択され得る。
別の実施形態において、ＨＳＰ９０結合剤は化合物
Figure 2022528568000006
 であり、式中、Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、（非）置換されたＣ１－１５（ヘテロ）アルキルである。一態様において、Ｒは、本明細書で定義される１つ以上のリンカーから選択され得る。
別の実施形態において、ＨＳＰ７０結合剤は、ＭＫＴ－００７、ＶＥＲ－１５５００８、ＪＧ９８などである。
別の実施形態において、ＨＳＰ７０結合剤は化合物
Figure 2022528568000007
 であり、式中、Ｒは、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨ、（置換された）アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノアルキル、（置換された）シクロアルキル、（置換された）ヘテロシクロアルキル、（置換された）アリールアルキルである。一態様において、Ｒは、本明細書で定義される１つ以上のリンカーから選択され得る。
別の実施形態において、ＩＡＰ結合剤は、ビリナパント、ＧＤＣ－０１５２などである。
例示
実施例１ａ：化合物０３９の合成
化合物０３９についての代表的な合成スキーム。中間体の具体的な合成経路を以下に示す。
Figure 2022528568000008
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－ニトロフェネチルカルバメート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の中間体１（８．００ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（８．６０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨを添加した（３．１ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）。次いで、反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体２（１０．０ｇ、収率７９．３％）を油として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノフェネチルカルバメート
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体２（１０．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、中間体３（８．８ｇ、収率９９％）を黄色の固体として得た。
中間体４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニルチオアミド）フェネチルカルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４－１（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、ＣｌＨ２ＣＣＯＯＮａ（７６５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で３時間撹拌した。中間体３（１．０３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した後、混合物を氷水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出するＳＧＣによって精製して、中間体４（１．５０ｇ、収率７９．７％）を油として得た。
中間体５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－オキソ－４－チオキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－３（４Ｈ）－イル）フェネチルカルバメート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体４（１．５ｇ ３．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１．０７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液をブライン（５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体５（２．５ｇ、粗製）を得て、これを精製せずにさらなる反応に使用した。
中間体６：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェネチルカルバメート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５（２．５ｇ、粗製）の溶液に、（ＮＨ２）２（２３８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、中間体６（５００ｍｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。
中間体７：
４－（４－（４－（２－アミノエチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、１０ｍＬ）中の中間体６（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、中間体７（３６０ｍｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。
化合物０３９：
２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェネチル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体７－１（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１．３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８．４ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７（４８．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＡＮ）で精製して、化合物０３９ １５ｍｇ、収率１６．３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，８．６ Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２４分、ＬＣＭＳ－００４（ＬＣＭＳ ２０２０－００２）方法：Ａ７０Ｂ３０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＡＣＮ カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ３８Ｈ３７ＣｌＮ８Ｏ４Ｓについて計算された質量、７３６．２、ｍ／ｚ実測値７３７．６［Ｍ＋Ｈ＋］）。
実施例１ｂ：化合物０７４の合成
化合物０７４についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528568000009
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－ニトロベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（１Ｌ）中の１－（４－ニトロベンジル）ピペラジン（中間体１）（９６ｇ、０．４３４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（９２ｇ、０．４３４ｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２６ｇ、０．４３４ｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３８ｇ、０．６５モル）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体２（１６３ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－アミノベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中の中間体２（１６３ｇ、０．３９ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２１０ｇ、３．９ｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ力（１０９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。それを室温に冷却し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＰＥ：ＥＡ＝１０：１で滴定して、中間体３（１２０ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。
中間体４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニルチオアミド）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の中間体３（７７．５ｇ、３４０ｍｍｏｌ）、ＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｎａ（４９．５ｇ、４２４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９０ｇ、８４９ｍｍｏｌ）の溶液に４０℃で３時間攪拌した。化合物４（１１０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した後。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿した固体を濾過により回収して、中間体４（１３２ｇ、収率８０％）を黄色の固体として得た。
中間体５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（７－ヒドロキシ－６－イソプロピル－２－オキソ－４－チオキソ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－３（４Ｈ）－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体４（１３２ｇ、２２６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（７３．４ｇ、４５２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液をブライン（１Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体５（１３８ｇ、粗製）を得、これを精製せずにさらなる反応に使用した。
中間体６：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の中間体５（１３８ｇ、粗製）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（２２．６ｇ、４５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、中間体６（６２ｇ、２工程で４５％の収率）を白色の固体として得た。
中間体７：
４－（５－ヒドロキシ－４－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、３００ｍＬ）中の中間体６（６２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、中間体７（６３ｇ、１００％収率）を白色の固体として得た。
化合物０７４：
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の中間体７－１（１３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２１．５５ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１．８６ｇ、３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７（２０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、沈殿した固体を濾過により回収した。それを乾燥させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～３０：１～２０：１）によって精製し、８ｇの白色固体を得た。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のこの白色固体の溶液に、ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（９ｍＬ、３Ｎ）を添加し、撹拌した。室温で１時間撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。それを濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３０ｍＬ＊２）で洗浄した。それを真空下で乾燥させて、化合物０７４（７．５ｇ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．４３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１分、ＬＣＭＳ－００４（ＬＣＭＳ ２０２０－００２）方法：Ａ９０Ｂ１０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＡＣＮ カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ４７Ｈ５４Ｃｌ２Ｎ１０Ｏ４Ｓについて計算された質量、９２４．３４ ｍ／ｚ実測値８８９．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ＋］）。
実施例１ｃ：化合物０７８の合成
化合物０７８についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528568000010
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニルチオアミド）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－エチル－２，４－ジヒドロキシベンゾジチオ酸（３．００ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．５７ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）の混合物にＣｌＣＨ２ＣＯ２Ｎａ（１．２０ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１．５時間攪拌した後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体１（３．６４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。氷水（５０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、中間体２（５．０ｇ）を黄色の固体として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシベンゾヒドラゾンアミド）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（７０ｍＬ）中の中間体２（５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ヒドラジン（１．６ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体３（５．４ｇ）を褐色固体として得た。
中間体４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－（（２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｉ－ＰｒＯＨ（５５ｍＬ）中の中間体３（５．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２－オキソ－２－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）アセテート（３．８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）を添加した。８５℃で一晩撹拌した後、室温に冷却した。沈殿した固体を濾過して回収し、真空下で乾燥させて、中間体４（２．５ｇ）を白色の固体として得た。
中間体５：
５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
中間体４（２．５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ－ジオキサン（３Ｎ、１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮して、表題化合物中間体５（３．０ｇ）を黄色の固体として得た。
化合物０７８：
４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体５－１（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および中間体５（５３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、白色固体（２１１ｍｇ）を得た。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次いでＨＣｌ（２Ｎ、１ｍＬ）を添加した。それを凍結乾燥して、化合物０７８を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．７５－９．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．３７（ｍ，８Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３０（ｍ，１１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－０１７ ＲＴ＝１．４１５分、方法：Ａ９０Ｂ１０、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＣＡＮ カラムＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ４９Ｈ５４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ１１Ｏ４Ｓの化学式について計算された質量、１０１９．３４ ｍ／ｚ実測値９８４．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
実施例１ｄ：化合物０１６の合成
化合物０１６についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528568000011
Figure 2022528568000012
中間体２
メチル５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１（１５．５ｇ、３３．７０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を４時間還流撹拌し、次に室温に冷却し、そして濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）で粉砕した。それを濾過により回収して、中間体２（１５ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。
中間体３
メチル５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－４－ブロモイソオキサゾール－３－カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中のメチル中間体２（１５ｇ、３２．８２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．４３、３６．１１ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（９．０ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間還流で撹拌した。室温まで冷却した後、濃縮した。Ｈ２Ｏを添加し、ＥＡ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、化合物中間体３（１４．２ｇ、収率８１）を黄色の固体として得た。
中間体４
メチル５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－４－（４－ホルミルフェニル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ／２８ｍＬ）中の中間体３（３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）溶液に、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（１．３４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。それをＡｒ雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、中間体４（１．７ｇ、収率５４％）を黄色の固体として得た。
中間体５
メチル５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－４－（４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）イソオキサゾール－３－カルボキシレート
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の中間体４（１．７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬの＊２）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、中間体５（１．５ｇ、収率６８％）を黄色の固体として得た。
中間体６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－３－（エチルカルバモイル）イソオキサゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＥｔＮＨ２－ＴＨＦ（２Ｎ、１０ｍＬ）中の中間体６（１．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流で撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。それを濃縮して、中間体６（１．５ｇ、収率９８％）を黄色の固体として得た。
中間体７
５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、１０ｍＬ）中の中間体６（１．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、中間体７ＨＣｌ（１．３７ｇ）を白色の固体として得た。それをＨ２Ｏに添加し、次いでＫ２ＣＯ３をｐＨ＝１０～１１になるまで添加した。それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体７（１．２８ｇ、１００％）を得た。
中間体８
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－（２，４－ビス（ベンジルオキシ）－５－イソプロピルフェニル）－３－（エチルカルバモイル）イソオキサゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の中間体７（１．２８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体８（１．６４ｇ、収率９８％）を黄色の固体として得た。
中間体９
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－（５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－３－（エチルカルバモイル）イソオキサゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体８（１．６４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６００ｍｇ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、中間体９（１．２７ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。
中間体１０
５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド塩酸塩
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、２０ｍＬ）中の中間体９（１．２７ｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、中間体１０（１．１２ｇ、収率９８％）を白色の固体として得た。
化合物１６
４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１０（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、中間体１０－１（３３．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮した後、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ １９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）によって精製して、化合物０１６（１２．６６ｍｇ、収率１６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．１９（ｍ，９Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，７Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－００９、ＲＴ＝１．４８６分、方法：Ａ９０Ｂ１０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＡＣＮ カラムｓｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ５１Ｈ５８ＣｌＮ９Ｏ５Ｓについて計算された質量、９４３．４０ ｍ／ｚ実測値９４４．６ ［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
実施例１ｅ：化合物００８の合成
化合物００８についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528568000013
化合物００８
中間体１：
１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－メチルピリジン－１－イウムブロミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および２－メチルピリジン（５ｍＬ）の混合物を４時間９０℃で撹拌した。室温に冷却した後、それをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に注いだ。得られた沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥して中間体１（２．８ｇ、収率４１％）を得て、これを精製せずにさらなる反応に使用した。
中間体２：
１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（（Ｚ）－（（Ｅ）－３－エチル－５－（３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－イリデン）－４－オキソチアゾリジン－２－イリデン）メチル）ピリジン－１－イウムクロリド
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の中間体１（２．８ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）および中間体１－１（３．３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を濾過により回収し、ＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて固体を得た。固体をクロロホルム／メタノール（１／２、３０ｍＬ）に溶解し、溶液をＣｌイオン交換カラムに通して、中間体２（１．５ｇ、収率３１％）を赤色の固体として得た。
中間体３：
１－（２－アミノエチル）－２－（（Ｚ）－（（Ｅ）－３－エチル－５－（３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－イリデン）－４－オキソチアゾリジン－２－イリデン）メチル）ピリジン－１－イウムクロリド
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、１０ｍＬ）中の中間体２（１．５ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮して、中間体３（１．１ｇ、収率９２％）を赤色の固体として得た。
化合物００８：
１－（２－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）エチル）－２－（（Ｚ）－（（Ｅ）－３－エチル－５－（３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ））－イリデン）－４－オキソチアゾリジン－２－イリデン）メチル）ピリジン－１－イウム
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３－１（６６．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＡＮ）で精製して、化合物００８（１３ｍｇ、収率１２．５％）を赤色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７８－ ８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２７－２４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。
純度（ＨＰＬＣ）：９５．６５％（２１４ｎｍ）、９３．５４％（２５４ｎｍ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５０分 方法：Ａ９０Ｂ１０＋（Ａ、０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＣＡＮ カラムＳｕｎＦｉｒｅ（Ｃ１８）Ｃ４０Ｈ３８ＣｌＮ８Ｏ２Ｓ３ ＋について計算された質量、７９３．２０ ｍ／ｚ実測値７９３．３［Ｍ］＋。
実施例１ｅ：化合物１４５の合成
化合物１４５についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528568000014
中間体２：
ベンジル５－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）イソインドリン－２－カルボキシレート
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のベンジル５－ホルミルイソインドリン－２－カルボキシレート（６３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９４８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、中間体２（８４０ｍｇ、９０％収率）を黄色の固体として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（イソインドリン－５－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体２（８４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。それを濾過し、濃縮して、中間体３（５５０ｍｇ、９３％収率）を黄色の油として得た。
中間体４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－プロピルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）および２，４－ジヒドロキシ－５－プロピル安息香酸（２０４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３６５ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題の生成物中間体４（１００ｍｇ、２１％収率）を黄色の固体として得た。
中間体５：（２，４－ジヒドロキシ－５－プロピルフェニル）（５－（ピペラジン－１－イルメチル）イソインドリン－２－イル）メタノン
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、３ｍＬ）中の中間体４（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。それを濃縮して、中間体５（１３０ｍｇ、１００％収率）を淡黄色の固体として得た。
化合物１４５：
（Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－プロピルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および中間体５－１（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）で精製して、化合物１４５（５ｍｇ、９％収率）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２０－１０．１０（ｍ，２Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，４Ｈ），４．５３－４．３５（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．４０（ｍ，８Ｈ），３．２０－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。
純度（ＨＰＬＣ）：９４．０９％（２５４ｎｍ）、９０．００％（２１４ｎｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－００９ ＲＴ＝０．８６０分、方法：Ａ３０Ｂ７０、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＣＡＮ カラムｓｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ４２Ｈ４４ＣｌＮ７Ｏ４Ｓ化学式について計算された質量、７７７．２９ ｍ／ｚ実測値７７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｆ：化合物０２４の合成
化合物０２４についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528568000015
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（（２－シアノ－５－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
トルエン（２ｍＬ）中の中間体１（３２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔ－Ｂｕ（２２．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で、１６時間還流撹拌した。周囲温度に冷却した後、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。それを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、中間体２（１５ｍｇ、収率２３％）を黄色の固体として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（（２－カルバモイル－５－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）フェニル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ／ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の中間体２（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体３（１５ｍｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。
中間体４
２－（（２－（２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－４－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の中間体３（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。それを濃縮して、中間体４（１２ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
化合物０２４
２－（（２－（２－（４－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－４－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体４（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および中間体４－１（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）で精製して、化合物０２４（２ｍｇ、４．７％収率）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．９１－６．９０（ｍ．１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，７Ｈ），３．２１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，６Ｈ）。
純度（ＨＰＬＣ）：７５．１５％（２５４ｎｍ）、５９．０６％（２１４ｎｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－００９ ＲＴ＝１．２８５分、方法：Ａ７０Ｂ３０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＣＡＮ カラムｓｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ４４Ｈ５１ＣｌＮ１０Ｏ４Ｓの化学式について計算された質量、８５０．３５ ｍ／ｚ実測値８５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｇ：化合物０２５合成
化合物０２５についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528568000016
Figure 2022528568000017
中間体１：
１－（４－ブロモベンジル）ピペラジン塩酸塩
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌し、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１（８ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。
中間体２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－ブロモベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の中間体１（３．９ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（３．３８ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＯＨ（９５１ｍｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．０ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、中間体２（３．０ｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（４－ブロモベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体２（２．６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．３ｍｌ）を添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１．１５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。それをＮＨ４Ｃｌ溶液（水溶液、３０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体３（２ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。
中間体４：
（６－クロロピリジン－３－イル）（４－（（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）メタノン塩酸塩
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、５０ｍＬ）中の中間体３（２．８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮して、中間体４（２．４４ｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
中間体５：
（Ｓ）－１－（４－（（４－（４－（６－クロロニコチノイル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エタン－１－オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および中間体４－１（２００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）で精製して、中間体５（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
中間体６：
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（５－（４－（（４－（（１－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾイル）ピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の中間体５（５０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）および中間体５－１（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２５℃で８時間撹拌した。それを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）で精製し、中間体６（４０ｍｇ、６５％収率）を白色の固体として得た。
中間体７：
１－（４－（（４－（４－（６－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ニコチノイル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エタン－１－オン
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、５ｍＬ）中の中間体６（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮して、中間体７（３５ｍｇ、９５％収率）を黄色の固体として得た。
化合物０２５：
５－（（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）アミノ）－Ｎ１－（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－（５－（４－（（４－（（１－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾイル）ピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－メチルテレフタルアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体７（５９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－５－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－４－カルバモイル－２－メチル安息香酸（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）で精製して、化合物０２５（６ｍｇ、８％収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０－８．２８（ｍ，５Ｈ），７．９７－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，７Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，８Ｈ），２．２８－１．９７（ｍ，１３Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，６Ｈ）。
純度（ＨＰＬＣ）：９７．１１％（２５４ｎｍ）、９２．８０％（２１４ｎｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－００９ＲＴ＝１．３０５分、方法：Ａ７０Ｂ３０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＣＡＮ カラムｓｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ６２Ｈ７３ＣｌＮ１２Ｏ４Ｓの化学式について計算された質量、１１１６．５３ ｍ／ｚ実測値１１１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｈ：化合物１３９の合成
化合物１３９についての代表的な合成スキームを以下に示す。中間体の特定の合成経路も示す。
Figure 2022528568000018
中間体１：
４’－（３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド）－２－（メトキシメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル４－メチルベンゼンスルホネート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物Ａ（０．９５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物Ｂ（０．６１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ３Ｎ（０．７２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体１（１．１ｇ、収率７２％）を黄色の固体として得た。
中間体２：
Ｎ－（４’－ヒドロキシ－２’－（メトキシメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１（０．２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３．２Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。それを濃縮し、残留物のｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ＝５～６に調整した。沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥して、中間体２（０．１５ｇ、９１％の収率）を黄色の固体として得た。
中間体３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－（３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド）－２－（メトキシメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２（０．９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．５６ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．９８ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．７５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。それを濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、中間体３（０．４ｇ、３２％収率）を黄色の個体として得た。
中間体４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－（３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド）－２－（メトキシメトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、５ｍＬ）中の中間体３（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。それを濃縮して、中間体４（３３６ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
中間体５：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－（３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド）－２－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。それをＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体５（１００ｍｇ、収率８４％）を黄色の固体として得た。
中間体６：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４’－（３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド）－２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート
乾燥トルエン（４ｍＬ）中の中間体５（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＰＢｕ３（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＭＡＤ（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で、１１０℃で１５時間撹拌した。それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、中間体６（３０ｍｇ、６７％収率）を黄色の固体として得た。
中間体７：
Ｎ－（２’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－４’－（ピペリジン－４－イルオキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
ＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３Ｎ、２ｍＬ）中の中間体６（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。それを濃縮して、中間体７（１４０ｍｇ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
化合物１３９：
（Ｓ）－Ｎ－（４’－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体７（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７－１（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＯＨ（１５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、それをＤＣＭ（１０ｍＬの＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。それを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ １０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）で精製し、化合物１３９（６．６ ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２１－９．９６（ｍ，３Ｈ），７．９７－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３－６．９７（ｍ，３Ｈ），４．８８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
純度（ＨＰＬＣ）：９６．８８％（２５４ｎｍ）、９６．４８％（２１４ｎｍ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－０１０ ＲＴ＝１．１５２分、方法：Ａ７０Ｂ３０＋－、（Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ２Ｏ Ｂ：０．１％ＦＡ／ＣＡＮ カラムｓｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８）Ｃ５５Ｈ５８ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの化学式について計算された質量、９６３．３９ ｍ／ｚ実測値９６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ａ～１ｈに記載の一般的な手順およびスキームに従って、以下を含む追加の化合物を作製した。
Figure 2022528568000019
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．４３－２．２４（ｍ，１１Ｈ），２．１２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８３分、ｍ／ｚ実測値８７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000020
 ４－（４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－エチルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．５８（ｍ，１１Ｈ），２．３６（ｍ，６Ｈ），２．００（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１０Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０２３分、ｍ／ｚ実測値８６１．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000021
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），９．６１－９．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２４－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８１７分、ｍ／ｚ実測値７９１．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000022
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．５９－９．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．２５－６．１７（ｍ，２Ｈ），５．２０－４．８８（ｍ，４Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２８２分、ｍ／ｚ実測値８４５．７［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ－Ｈ］－。
Figure 2022528568000023
 ２－（（６Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．１５（ｍ，８Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．３７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４－２．９０（ｍ，８Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２３５分、ｍ／ｚ実測値８８９．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋
Figure 2022528568000024
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．０５－９．１５（ｍ，３Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４３３分、ｍ／ｚ実測値９２４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000025
 １－（３－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）プロピル）－２－（（Ｚ）－（（Ｅ）－３－エチル－５－（３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ））－イリデン）－４－オキソチアゾリジン－２－イリデン）メチル）ピリジン－１－イウムクロリド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９４分、ｍ／ｚ実測値８０７．２［Ｍ］＋
Figure 2022528568000026
 １－（２－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）エチル）－２－（（Ｚ）－（（Ｅ）－３－エチル－５－（３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ））－イリデン）－４－オキソチアゾリジン－２－イリデン）メチル）ピリジン－１－イウム。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７８－ ８．４２（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２７－２４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５０分、ｍ／ｚ実測値７９３．３［Ｍ］＋
Figure 2022528568000027
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－メチルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３５－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５分、ｍ／ｚ実測値８６１．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000028
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．７０－９．４０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．４３（ｓ，１０Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．１２ －１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７分、ｍ／ｚ実測値８７５．１［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000029
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－プロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），９．７０－９．４０（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，４Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５６（ｍ，５Ｈ），２５０－２．１３（ｍ，１１Ｈ），１．６２－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．３６－１．００（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４７分、ｍ／ｚ実測値８８９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000030
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．９２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．３０（ｍ，１３Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２３分、ｍ／ｚ実測値９０５．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000031
 ４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），９．７５－９．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３０（ｍ，６Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．１４－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９０分、ｍ／ｚ実測値９９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000032
 ４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７１－９．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３０（ｍ，８Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．００－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４０－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９３分、ｍ／ｚ実測値９８４．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000033
 ４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７０－９．６２（ｍ，２Ｈ），９．３８－９．０２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．２０（ｍ，８Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，１０Ｈ），３．６４－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８５分、ｍ／ｚ実測値９７０．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000034
 ４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．１９（ｍ，９Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，７Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４８６分、ｍ／ｚ実測値９４４．６［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000035
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．００（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．１４－７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．１０－２．９０（ｍ，８Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３０分、ｍ／ｚ実測値９０７．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000036
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）－３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４５０－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，５Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７３分、ｍ／ｚ実測値８９３．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000037
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，２Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，７Ｈ），２．０９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２７－０．８１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５５分、ｍ／ｚ実測値８７７．２［ＭＨ］－。
Figure 2022528568000038
 ２－（（２－（２－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）エトキシ）エチル）アミノ）－４－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．６９（ｍ，６Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８４０分、ｍ／ｚ実測値７８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000039
 ２－（（２－（２－（２－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－４－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７５－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４７－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５４（ｍ，１０Ｈ），３．３４－３．２２（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６０分、ｍ／ｚ実測値８２６．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000040
 （Ｓ）－２－（（１－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル）アミノ）－４－（６，６－ジメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，８．５ Ｈｚ，４Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，１４Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，９Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７３分、ｍ／ｚ実測値８７０．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000041
 ２－（（２－（２－（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－４－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．８９（ｍ．１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．３８（ｍ，７Ｈ），２．９２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，８Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６０－１．２２（ｍ，８Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６０分、ｍ／ｚ実測値８５０．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000042
 ２－（（２－（２－（４－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－４－（３，６，６－トリメチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ベンズアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．９１－６．９０（ｍ．１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，７Ｈ），３．２１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，７Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，１０Ｈ），２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２８５分、ｍ／ｚ実測値８５１．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000043
 ５－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチルアミノ）－Ｎ１－（（１Ｒ，５Ｒ）－８－（５－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾイル）ピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－メチルテレフタルアミド、ギ酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０－８．２８（ｍ，５Ｈ），７．９７－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，７Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，８Ｈ），２．２８－１．９７（ｍ，１３Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０５分、ｍ／ｚ実測値１１１７．５［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000044
 ５－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチルアミノ）－Ｎ１－（（１Ｒ，５Ｒ）－８－（５－（（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－メチルテレフタルアミド、ギ酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．０３－１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，６Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，１６Ｈ），３．３２－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８－１．７０（ｍ，８Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４００分、ｍ／ｚ実測値１１３３．６［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋２Ｈ］＋。
Figure 2022528568000045
 ２－（（６Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，８Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．１１（ｍ，８Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３１２－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４２０分、ｍ／ｚ実測値８７５．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000046
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７１５分、ｍ／ｚ実測値７３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000047
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５５１分、ｍ／ｚ実測値８８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000048
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．８４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２２．７，８．７ Ｈｚ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５６８分、ｍ／ｚ実測値７６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000049
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７３０分、ｍ／ｚ実測値８１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000050
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １３．８３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４８分、ｍ／ｚ実測値８５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000051
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．０３－８．９８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，６Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．７１－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２０分、ｍ／ｚ実測値８７８．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ＋］）。
Figure 2022528568000052
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．２７（ｍ，８Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３３．０ Ｈｚ，４Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１２９分、ｍ／ｚ実測値７９２．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000053
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェネチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２４．９，８．６ Ｈｚ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５２４分、ｍ／ｚ実測値７３７．６［Ｍ＋Ｈ＋］）。
Figure 2022528568000054
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝２２．５ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，８Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．８１（ｍ，７Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９７分、ｍ／ｚ実測値８８９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000055
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタノン。
１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ－ｄ４（４００ ＭＨｚ）：δ ７．４６－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，７．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｓ，５Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１２分、ｍ／ｚ実測値８７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000056
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３３－２．９５（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７２０分、ｍ／ｚ実測値８７５．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000057
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２５－６．９２（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７１分、ｍ／ｚ実測値８６１．７［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000058
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（３－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６－６．８３（ｍ，１３Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８１分、ｍ／ｚ実測値８８６．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000059
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５０（ｍ，６Ｈ），３．３３－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０分、ｍ／ｚ実測値９１７．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000060
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．５８－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，６Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，７Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９８分、ｍ／ｚ実測値９８８．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000061
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．９．３４（ｓ，２Ｈ），８．５８－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９５分、ｍ／ｚ実測値９７４．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000062
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－メルカプト－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ １Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６６６分、ｍ／ｚ実測値８２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000063
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，８Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，８Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７４分、ｍ／ｚ実測値８７９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ＋］）。
Figure 2022528568000064
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（３－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．６４－６．９８（ｍ，１３ Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４分、ｍ／ｚ実測値８８６．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000065
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（３－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２－６．５７（ｍ，１４ Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ），０．９６－０．９３（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５５分、ｍ／ｚ実測値８８６．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000066
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）オキシ）エチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４８（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５４９分、ｍ／ｚ実測値７６７．２［Ｍ＋Ｈ＋］）。
Figure 2022528568000067
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．６５（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３９２分、ｍ／ｚ実測値９３１．７［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000068
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６４５分、ｍ／ｚ実測値８１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000069
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（２－（２－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６３６分、ｍ／ｚ実測値８５２．２［ＭＨ］－。
Figure 2022528568000070
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３８－ ２．３３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＬＣＭＳ－０１０（ＬＣＭＳ２０２０－００４）ＲＴ＝１．５２５分、ｍ／ｚ実測値７０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000071
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６４１分、ｍ／ｚ実測値７８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000072
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）エタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝３０．５，８．８ Ｈｚ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１２分、ｍ／ｚ実測値８８９．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ＋］）。
Figure 2022528568000073
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．２４（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．３３（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，４Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０３９分、ｍ／ｚ実測値９０３．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000074
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４５（ｍ，８Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８１ － ３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，５Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６３分、ｍ／ｚ実測値９６０．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000075
 ４－（４－（４－（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８９－８．８０（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４７．４ Ｈｚ，６Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３４７分、ｍ／ｚ実測値７０９．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000076
 （Ｓ）－４－（４－（４－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）エトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４－８．８１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３５８分、ｍ／ｚ実測値７３９．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000077
 （Ｓ）－４－（４－（４－（２－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８５分、ｍ／ｚ実測値７８３．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000078
 （４－（（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，６Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２１ － ２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，７Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，７Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０４２分、ｍ／ｚ実測値９１７．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000079
 （Ｓ）－４－（４－（４－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４９（ｓ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１７分、ｍ／ｚ実測値７５３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000080
 （３－（（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４８（ｍ，７．９ Ｈｚ，８Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７８分、ｍ／ｚ実測値９０３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000081
 （３－（（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）（１－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，２Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．２５（ｍ，７Ｈ），３．１０－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．０５－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６分、ｍ／ｚ実測値８８９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000082
 （４－（（（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）（１－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，５Ｈ），２．６４（ｍ，８Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，５Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９５８分、ｍ／ｚ実測値９０３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000083
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．３１（ｍ，１０Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，７Ｈ），３．２３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８１分、ｍ／ｚ実測値９２５．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000084
 （Ｓ）－４－（４－（４－（２－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．５５－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．６７（ｍ，９Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９０－０．８９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３４７分、ｍ／ｚ実測値７９７．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000085
 Ｎ－（４－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）フェニル）－１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６４－７．３１（ｍ，１３ Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，６Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１９－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４８分、ｍ／ｚ実測値９２５．９［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000086
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アセトアミド塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．２０（ｍ，１１Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０５分、ｍ／ｚ実測値９１７．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000087
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エテノン塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．４３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１分、ｍ／ｚ実測値８８９．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000088
 モノ（１－（６－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）ヘキシル）－２－（（Ｚ）－（（Ｅ）－３－エチル－５－（３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－イリデン）－４－オキソチアゾリジン－２－イリデン）メチル）ピリジン－１－イウム）ジクロリド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５４－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．１５（ｍ，６Ｈ），６．５２－６．４６（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．５３（ｍ，１２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１８．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２５分、ｍ／ｚ実測値８４９．４［Ｍ］＋
Figure 2022528568000089
 ４－（４－（４－（（４－（（１－（２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－イソプロピルベンゼン－１，３－ジオール、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５８－７．４５（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２１－２．９５（ｍ，１２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２４分、ｍ／ｚ実測値８７５．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000090
 ２－（（６Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（１－（１－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４６（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，７Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｓ，５Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０５４分、ｍ／ｚ実測値９０３．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000091
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．７５－９．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．３７（ｍ，８Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．３０（ｍ，１１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１５分、ｍ／ｚ実測値９８４．４［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000092
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５９（ｔ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７３分、ｍ／ｚ実測値７７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000093
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｔ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．９６（ｍ，７Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．９９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．３９－１．２４（ｍ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９３分、ｍ／ｚ実測値９０２．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000094
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．６０－９．４０（ｍ，３Ｈ），８．７３－８．７１（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．１０（ｍ，１２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．００（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．９４－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６８－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１０分、ｍ／ｚ実測値９２４．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000095
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２８５分、ｍ／ｚ実測値９２４．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000096
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（４－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９７（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．２６（ｍ，１２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．１１（ｍ，８Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｓ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２０３分、ｍ／ｚ実測値９２４．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000097
 （Ｓ）－４－（４－（（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．７０－９．６４（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．３１（ｍ，１２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．５９－３．９４（ｍ，１１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９３分、ｍ／ｚ実測値１０３３．１［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000098
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、ギ酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，７Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４６０分、ｍ／ｚ実測値９９７．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000099
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７３－９．５９（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，４Ｈ），１．３８－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５３４分、ｍ／ｚ実測値９８３．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000100
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－エチル－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－１Ｈ－１，２，４ｌ４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，４Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．３６（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．０６－１．０３（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４０９分、ｍ／ｚ実測値９２９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000101
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、ギ酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．８９（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２９－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３３７分、ｍ／ｚ実測値８７４．１［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000102
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンジル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５０－７．２２（ｍ，１２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５３分、ｍ／ｚ実測値９１０．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000103
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．６９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２９４分、ｍ／ｚ実測値９４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000104
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（４－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．７４－９．６２（ｍ，２Ｈ），８．８１（ ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，８Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．２７（ｍ，５Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８３分、ｍ／ｚ実測値１００５．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000105
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．５０－７．３１（ｍ，１２Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．７５（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，８Ｈ），３．１８－２．８９（ｍ，８Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．２９（ｍ，５Ｈ），０．９３－０．９２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７２分、ｍ／ｚ実測値９３９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000106
 ２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５０－７．４１（ｍ，８Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３０（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２０３分、ｍ／ｚ実測値９３８．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000107
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７４分、ｍ／ｚ実測値８８８．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000108
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（４－（２－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）エチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，１２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，１０Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５３分、ｍ／ｚ実測値１０３３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000109
 （Ｓ）－４－（４－（（１－（４－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６２－９．５０（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，８Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５５分、ｍ／ｚ実測値１０１９．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000110
 ４－（４－（（１－（３－（（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）エチル）ベンジル）ピペラジン－４－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７８（ｓ，１Ｈ），９．６０－９．５０（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，７Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５５分、ｍ／ｚ実測値１０３３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000111
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェネチル）アセトアミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），９．６２－９．３８（ｍ，３Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，８Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７６－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，７Ｈ），２．６８－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１７２分、ｍ／ｚ実測値９２４．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000112
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（２－（４－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド、ギ酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），９．７５ － ９．３０（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，３Ｈ），７．４３ － ７．１２（ｍ，１１Ｈ），６．９５ － ６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．５８ － ４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３１ － ４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６ － ４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．９５ － ２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４２ － ２．４１（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４０３分、ｍ／ｚ実測値９００．２［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000113
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－（３－（４－（（（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）（エチル）アミノ）メチル）フェノキシ）プロピル）アセトアミド、ギ酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），９．８１ － ９．３２（ｍ，２Ｈ），８．４４ － ８．２９（ｍ，４Ｈ），７．４２ － ７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２２－ ７．１２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５２ － ４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９９ － ３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２０ － ３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９５ － ２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４２ － ２．３３（ｍ，６Ｈ），１．９１ － １．９７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３９８分、ｍ／ｚ実測値９１４．２［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000114
 （Ｓ）－４－（４－（（（４－（２－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）エトキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、ギ酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５４ － ７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１ － ７．２９（ｍ，８Ｈ），７．０８ － ７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ ，１Ｈ），４．７６ － ４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，３Ｈ），４．２２ － ４．２１（ｍ，１Ｈ），４．０８ － ３．９６（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０１ － ２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５７分、ｍ／ｚ実測値１００９．２［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000115
 （Ｓ）－４－（４－（（（４－（３－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）プロポキシ）ベンジル）（エチル）アミノ）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７１ － ９．６３（ｍ，３Ｈ），８．３２ － ８．３１（ｍ，１Ｈ），７．５７ － ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３ － ７．３７（ｍ，８Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．５２ － ４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２ － ４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０６ － ３．９４（ｍ，４Ｈ），３．３１ － ３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９６ － ２．９１（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９３ － １．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４５６分、ｍ／ｚ実測値１０２３．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000116
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンアセテート。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９２（ｓ，２Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．５０ － ７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．５９ － ４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６ － ４．３２（ｍ，１．Ｈ），４．１３ － ４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６０ － ３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．３８ － ３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１１ － ２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５１ － ２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４１ － ２．３３（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８１ － １．６８（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２４ － １．２２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５１２分、ｍ／ｚ実測値８８９．３［Ｍ－ＣＨ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000117
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．２２－９．１０（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３０（ｍ，８Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．１６（ｍ，８Ｈ），３．１０－２．８０（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７５分、ｍ／ｚ実測値１００１．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000118
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２８（ｍ，８Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．５９－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，１３Ｈ），３．２６－２．８８（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２００分、ｍ／ｚ実測値９４４．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000119
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，９Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，６Ｈ），３．２０－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１１７分、ｍ／ｚ実測値９０２．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000120
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５５－７．４０（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．００（ｍ，６Ｈ），４．７５－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．３９（ｍ，１２Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，８Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４４（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，１１Ｈ），１．６３－１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９２－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９１５分、ｍ／ｚ実測値１０２７．６［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000121
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，９Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．７０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．９２（ｍ，９Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．００（ｍ，７Ｈ），１．８７－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．１１－１．０７（ｍ，６Ｈ），０．９５－０．７５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９６分、ｍ／ｚ実測値９５８．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000122
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，８Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．１７－２．９３（ｍ，１１Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－０．８４（ｍ，１０Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３６分、ｍ／ｚ実測値９１６．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000123
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２７－９．２５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．２９（ｍ，９Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２１－６．１８（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，８Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．５６（ｍ，１２Ｈ），１．２６－０．９９（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３１分、ｍ／ｚ実測値９８５．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000124
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２４ － ９．２２（ｍ，３Ｈ），７．５２ － ７．２９（ｍ，９Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２ － ６．１７（ｍ，２Ｈ），４．６０ － ４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３８ － ４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２１ － ４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６９ － ３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４２ － ３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５ － ２．８０（ｍ，１５Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，５Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．８９ － １．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２１ － １．１６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９４６分、ｍ／ｚ実測値９７３．３［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000125
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１５ － ９．５１（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５１ － ７．２６（ｍ，９Ｈ），７．０１ － ６．８３（ｍ，１Ｈ），６．２９ － ６．１４（ｍ，２Ｈ），４．６０ － ４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３９ － ４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２０ － ４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６７ － ３．６１ ｍ，６Ｈ），３．４２ － ３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１５ － ２．９２（ｍ，６Ｈ），２．６８ － ２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．８８ － １．７１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．３１ － ０．９６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１９０分、ｍ／ｚ実測値８７４．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000126
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．６２－９．６０（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３３（ｍ，１０Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，７Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，１４Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９９６分、ｍ／ｚ実測値１０１３．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000127
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５５－７．３８（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，５Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５０（ｍ，１１Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，１０Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．００５分、ｍ／ｚ実測値１０１５．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000128
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．４６－７．２６（ｍ，９Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４ Ｈｚ，Ｊ２＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ ，４Ｈ），３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１２Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，５Ｈ），１．９４－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４１１分、ｍ／ｚ実測値９１６．２［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000129
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．８９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，６Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．２１（ｍ ，１Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，９Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．９１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３０分、ｍ／ｚ実測値９０２．２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000130
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．８９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，６Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．２１（ｍ ，１Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，９Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．９１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１３０分、９３７．３４ｍ／ｚ実測値９０２．２［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000131
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－プロピルフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３２（ｍ，８Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１７－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４９（ｍ，６Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．３１（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７２（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０６６分、ｍ／ｚ実測値１０２７．５［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000132
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－メチルフェニル）－Ｎ－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、トリフルオロ酢酸。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．５２ － ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６ － ７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０ － ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３ － ７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．６０ － ４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４０ － ４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２ － ４．１３（ｍ，１Ｈ），３．２５ － ３．０９（ｍ，１０Ｈ），３．０５ － ２．７８（ｍ，１２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１ － １．９４（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｓ，４Ｈ），１．８３ － １．６２（ｍ，１２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０１７分、ｍ／ｚ実測値９９９．４［Ｍ－ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000133
 （Ｒ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），１１．２６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．４０（ｍ，１２Ｈ），３．４３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｒｔ＝１．０８８分、ｍ／ｚ実測値８８９．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ＋］。
Figure 2022528568000134
 （Ｓ）－４－（４－（（４－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）－５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチルイソオキサゾール－３－カルボキサミド塩酸塩。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：９．８５（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．９３－８．９０（ｍ，１Ｈ）７．５２－７．３１（ｍ，８Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７４－２．９８（ｍ，１９Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４２０分、ｍ／ｚ実測値９４４．６［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000135
 （Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－１４－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－シクロヘキシル－５－メチル－４，１３－ジオキソ－９－オキサ－３，６，１２－トリアザテトラデカノイル）－Ｎ－（４－フェニル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），８．８５ － ８．７１（ｍ，３Ｈ），８．２３ － ８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７４ － ７．４１（ｍ，９Ｈ），４．８４ － ４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５３ － ４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３８ － ４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０１ － ３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７９ － ３．４８（ｍ，５Ｈ），３．３２ － ３．２６（ｍ，３Ｈ），３．０７ － ３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，５Ｈ），２．１８ － ２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０１ － １．９８（ｍ，４Ｈ），１．８９ － １．６２（ｍ，１０Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．２３ － ０．９４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０４分、ｍ／ｚ実測値９５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000136
 （Ｓ）－１－（（２Ｓ，５Ｓ）－１７－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－２－シクロヘキシル－５－メチル－４，１６－ジオキソ－９，１２－ジオキサ－３，６，１５－トリアザヘプタデカノイル）－Ｎ－（４－フェニル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），８．８４ － ８．６９（ｍ，３Ｈ），８．２７ － ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７３ － ７．４１（ｍ，９Ｈ），４．８４ － ４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５２ － ４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０ － ４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５ － ３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７１ － ３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８ － ３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４６ － ３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９ － ３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１８ － ２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１８ － ２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０１ － １．８７（ｍ，４Ｈ），１．７４ － １．６２（ｍ，９Ｈ），１．３２ － １．２８（ｍ，７Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２９７分、ｍ／ｚ実測値９９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000137
 （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（１－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）－Ｎ－（４－フェニル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７５ － ７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７２ － ７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４６ － ７．４１（ｍ，４Ｈ），４．８３ － ４．７９（ｍ，２Ｈ），４．７１ － ４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６１ － ４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４０ － ４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９７ － ３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８１ － ３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６９ － ３．５１（ｍ，３Ｈ），３．０１ － ２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８６ － ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３ － ２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２１－ ２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０５ － ２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８４ － １．６９（ｍ，１１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．３３ － １．０８（ｍ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１６分、ｍ／ｚ実測値９６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000138
 （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（２－（１－（２－（（Ｓ）－４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）エチル）アミノ）プロパンアミド）－２－シクロヘキシルアセチル）－Ｎ－（４－フェニル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７４ － ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１ － ７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４６ － ７．４０（ｍ，４Ｈ），５．３５ － ５．３３（ｍ，１Ｈ），４．６９ － ４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３ － ４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４２ － ４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９６ － ３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８１ － ３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４ － ３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２３ － ２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７１ － ２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２１－ ２．０２（ｍ，６Ｈ），１．８３ － １．６０（ｍ，１１Ｈ），１．４９ － １．４３（ｍ，３Ｈ），１．３６ － １．０７（ｍ，１２Ｈ），０．９１ － ０．８８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３２２分、ｍ／ｚ実測値９７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000139
 （Ｓ）－Ｎ－（４’－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．５５（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．４２（ｍ，８Ｈ），２．６７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３７８分、ｍ／ｚ実測値８９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000140
 （Ｓ）－Ｎ－（４’－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．２５（ｍ，１２ Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．５４（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５８（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７１（ｍ，８Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７７７分、ｍ／ｚ実測値９０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000141
 （Ｓ）－Ｎ－（４’－（（１－（（Ｓ）－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）グリシル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４９－６．９４（ｍ，１２ Ｈ），６．６３－６．５１（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．５１（ｍ，７Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６２９分、ｍ／ｚ実測値９６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000142
 （Ｓ）－Ｎ－（２’－（２－（（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）－４’－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１８ － １０．０１（ｍ，２Ｈ），８．０２ － ７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８２ － ７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５ － ６．９７（ｍ，１５Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．４４ － ４．４１（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７ － ３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５４ － ３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３９ － ３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２４ － ３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９ － ２．７８（ｍ，６Ｈ），２．７４ － ２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８ － ２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３５ － ２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１１ － ２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９ － １．８１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９９分、ｍ／ｚ実測値９６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000143
 （Ｓ）－Ｎ－（２’－（２－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）エトキシ）－４’－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１８ － １０．０５（ｍ，１Ｈ），９．５０ － ９．２８（ｍ，１Ｈ），８．０４ － ７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９ － ７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５１ － ６．６６（ｍ，１４Ｈ），４．８１（ｓ，１ Ｈ），４．６３ － ４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．１５ － ４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４４ － ３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３７ － ３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１５ － ３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８７ － ２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５７ － ２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３４ － ２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１４ － １．９０（ｍ，３Ｈ），１．７９ － １．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５１分、ｍ／ｚ実測値９７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000144
 （Ｓ）－Ｎ－（２’－（２－（２－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセトアミド）－Ｎ－メチルアセトアミド）エトキシ）－４’－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２１ － １０．１１（ｍ，１Ｈ），９．５４ － ９．３５（ｍ，１Ｈ），８．３５ － ７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．４５ － ６．６９（ｍ，１６Ｈ），４．８０ － ４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１４ － ４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８５ － ３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７９ － ３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３７ － ３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２４ － ３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９１ － ２．８１（ｍ，７Ｈ），２．５８ － ２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３８ － ２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１５ － １．９５（ｍ，３Ｈ），１．８２ － １．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２１４分、ｍ／ｚ実測値１０３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000145
 （Ｓ）－Ｎ－（４’－（（１－（（Ｓ）－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）グリシル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６ － ８．３５（ｍ，１Ｈ），８．００ － ７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４５ － ６．７４（ｍ，１８Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．５１ － ４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２８ － ３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７５ － ２．７４（ｍ，７Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５３分、ｍ／ｚ実測値１０３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000146
 （Ｓ）－Ｎ－（４’－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９８（ｍ，２Ｈ），１．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８６（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．１９－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０３分、ｍ／ｚ実測値９７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000147
 （Ｓ）－Ｎ－（４’－（（１－（２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－２’－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３’，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２１－９．９６（ｍ，３Ｈ），７．９７－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３－６．９７（ｍ，３Ｈ），４．８８－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．４４（ｍ，６Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７７（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５２分、ｍ／ｚ実測値９６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000148
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．０１－９．６４（ｍ，３Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，４Ｈ），４．５６－４．４０（ｍ，５Ｈ），３．４５－２．９５（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４２０分、ｍ／ｚ実測値７７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000149
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（２－（５－エチル－２，４－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１０－１０．０９（ｍ，２Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，８Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，４Ｈ），４．５８－４．３８（ｍ，５Ｈ），３．２１－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０８（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９３分、ｍ／ｚ実測値７６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000150
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．４０－６．３４（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，４Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．４０（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－０２１ＲＴ＝１．１０４分、ｍ／ｚ実測値７３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000151
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．８８－４．８６（ｍ，４Ｈ），３．７８－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２２３分、ｍ／ｚ実測値７５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022528568000152
 （Ｓ）－２－（４－（４－クロロフェニル）－２，３，９－トリメチル－６Ｈ－チエノ［３，２－ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン－６－イル）－１－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－プロピルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２０－１０．１０（ｍ，２Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，４Ｈ），４．５３－４．３５（ｍ，５Ｈ），３．８２－３．４０（ｍ，８Ｈ），３．２０－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６０分、ｍ／ｚ実測値７７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：様々なＴ－ＰＥＡＣＨ分子の試験
材料および方法
ＨＳＰ９０α結合蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
マスターミックスは、アッセイ緩衝液、ＢＳＡおよびＦＩＴＣ－ゲルダナマイシンで調製した。９６ウェルプレートにおいて、各化合物の連続３倍希釈物を、４０μＭから２．０ｎＭまでの範囲で調製した。また、９６ウェルプレートにおいて、組換えＨＳＰ９０αタンパク質を２８μｇ／ｍｌに希釈した。次いで、３８４ウェルプレートにおいて、ウェルごとに１０μｌのマスターミックスおよび５μｌの化合物希釈液を添加してウェルを複製し、短時間振とうによって混合した。次いで、ウェル当たり５μｌの希釈ＨＳＰ９０αタンパク質を添加し、短時間振とうによって混合し、２５℃で３０、６０、１２０分間インキュベーションし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光を測定した。バックグラウンドを差し引いたｍＰ値を、ＥｎＶｉｓｉｏｎの生データから計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して、４つのパラメーターの「ｌｏｇ［阻害剤］対応答」曲線を適合した。
ブロモドメイン結合アッセイ
異なるヒトブロモドメインタンパク質を表示するＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主において、２４ウェルブロックにおいて並行して増殖した。Ｅ．ｃｏｌｉを対数増殖期まで増殖させ、凍結ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度＝０．４）、溶解するまで３２℃で振とうしながらインキュベーションした（９０～１５０分）。溶解物を５，０００ｘｇで遠心分離し、０．２μｍで濾過して細胞片を除去した。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズを、ビオチン化小分子またはアセチル化ペプチドリガンドで室温で３０分間処理して、ブロモドメインアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド結合したビーズを過剰なビオチンで遮蔽し、１％のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴを有するＳＥＡ ＢＬＯＣＫブロッキング緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で洗浄して、非結合リガンドを除去し、非特異的なファージ結合を減らした。結合反応溶液は、ブロモドメイン、リガンド親和性ビーズ、および試験化合物を１Ｘ結合緩衝液（１６％のＳＥＡ ＢＬＯＣＫ、０．３２ＸＰＢＳ、０．０２％のＢＳＡ、０．０４％のＴｗｅｅｎ２０、０．００４％のアジ化ナトリウムおよび７．９ｍＭのＤＴＴ）において組み合わせることによって作られた。試験化合物は、１００％のＤＭＳＯにおいて１０００Ｘストックとして調製し、続いてモノエチレングリコール（ＭＥＧ）において１：２５に希釈した。次いで、化合物を、ＤＭＳＯおよびＭＥＧの最終濃度がそれぞれ０．１％および２．４％になるようにアッセイに直接希釈した。すべての反応を、ポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて最終容量０．０２ｍＬで行った。アッセイプレートを室温で１時間振とうしながらインキュベーションし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ＸＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液（１ＸＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、２μＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振とうしながらインキュベーションした。溶出液におけるブロモドメイン濃度はｑＰＣＲによって測定された。化合物の対照パーセントは、次の式によって決定された。
％対照＝（信号化合物－信号ＰＣ）／（信号ＮＣ－信号ＰＣ）
ＢＲＤ４結合均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
マスターミックスは、アッセイ緩衝液、１．８μｇ／ｍｌの組換えＢＲＤ４（ＢＤ１＋ＢＤ２ドメイン）タンパク質、ならびにＴｂ標識供与体および色素標識受容体の２００倍希釈液で調製した。アセチル化および非アセチル化リガンドの４０倍希釈液を１ＸＢＲＤ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ緩衝液で調製した。また、各化合物の連続３倍希釈液を、４０μＭから２．０ｎＭまでの範囲で調製した。３８４ウェルプレートにおいて、ウェルごとに５μｌの希釈リガンドおよび５μｌの化合物希釈液を添加してウェルを複製し、短時間振とうによって混合した。次いで、ウェル当たり１０μｌのマスターミックスを添加し、短時間振とうによって混合し、２５℃で２時間インキュベーションし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで蛍光を測定した。６６５ｎｍ／６１５ｎｍの比率は、ＥｎＶｉｓｉｏｎの生データから計算された。データは、「陽性」および「陰性」の読み取り値のプレート全体の平均を使用して正規化された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して、４つのパラメーターの「ｌｏｇ［阻害剤］対応答」曲線を適合した。
タンパク質分解フローサイトメトリー
ＭＶ４－１１細胞を２４ウェル組織培養プレートに３５０，０００細胞／４５０μＬ／ウェルの密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２において１時間インキュベーションした。次に、細胞を様々な濃度の化合物で処置し、３７℃／５％ＣＯ２において２４時間インキュベーションした。細胞を回収し、１回洗浄し、数を数え、２００μＬの１％のパラホルムアルデヒド／ＰＢＳを添加し、室温で１５分間インキュベーションした。２００μＬの１ＸＰＢＳ／０．４％のトリトンＸ－１００を添加し、４℃で１５分間インキュベーションした。細胞を３回洗浄し、５０μＬの１ＸＰＢＳ／０．２％のトリトンＸ－１００に再懸濁した。抗ＢＲＤ４抗体（ＡＢＣＡＭ、＃１２８８７４）を２μＬ／１０６細胞で添加し、上下にピペッティングすることにより混合した。細胞を暗所において室温で３０分間インキュベーションし、３回洗浄し、５０μＬの１ＸＰＢＳ／０．２％のトリトンＸ－１００に再懸濁した。ヤギ抗ウサギＩｇＧ Ｈ＆Ｌ抗体（１：２０００希釈）を添加し、上下にピペッティングすることにより混合し、暗所において室温で３０分間インキュベーションした。最後に、細胞を３回洗浄し、フローサイトメトリー分析のために２００μＬのＰＢＳに再懸濁した。化合物の阻害効率を、次の式によって決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して分析した。
％阻害＝１００－（ＤＢ）／（ＳＢ）＊１００％。
Ｓ：抗体を有するＭＶ４－１１の蛍光強度
Ｄ：抗体を有する異なる化合物希釈の存在下での蛍光強度
Ｂ：ＭＶ４－１１のみの蛍光強度
ＢＴ－４７４ヒト乳がん細胞（ＡＴＣＣ、＃ＨＴＢ－２０）におけるＥＲＢＢ２について、およびＨＥＫ－２９３ヒト胚性腎臓（ＡＴＣＣ、＃ＣＲＬ－１５７３）におけるＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ＲＡＦ１についての同様のフローサイトメトリー実験を抗ＥＲＢＢ２（Ｒ＆Ｄ、＃ＦＡＢ１１２９Ｐ）、抗ＩＧＦ１Ｒ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９７５０）、抗ＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃１３９６９０）および抗ＲＡＦ１（ＡＢＣＡＭ、＃ａｂ１８１１１５）抗体を使用して実施した。
ウェスタンブロッティング
ＭＶ４－１１ヒト急性骨髄性白血病細胞（ＡＴＣＣ、＃ＣＲＬ－９５９１）を６ウェル組織培養プレートに播種し、１時間後、化合物を様々な濃度で添加し、３７℃／５％ＣＯ２において２４時間インキュベーションした。次いで、細胞を遠心分離によって回収し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、上清を吸引し、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテルを含む４℃のＲＩＰＡ溶解緩衝液で細胞ペレットを溶解した。細胞溶解物の総タンパク質濃度は、ＢＣＡタンパク質アッセイキットによって決定された。試料を同等のタンパク質濃度で正規化し、５Ｘ装填緩衝液を添加して１００℃で１０分間加熱し、室温まで冷却した。２０μｌの各試料／ウェルをＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルに充填し、８０Ｖで２０分間、次に１２０Ｖで１．５時間電気泳動した。次いで、ゲルを、２５０ｍＡで２．５時間の湿潤転写法を使用してニトロセルロース膜にエレクトロブロッティングした。膜をブロッキング緩衝液で１時間インキュベーションし、ＴＢＳＴで５分間３回洗浄した。次いで、膜を、メーカーの推奨に従ってブロッキング緩衝液で希釈した抗ＢＲＤ４（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃１３４４０）および抗β－アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃３７００）抗体で、４℃で一晩インキュベーションした。３回洗浄した後、ブロットを適切に標識した二次抗体で、室温で１時間インキュベーションし、再度洗浄した。画像はＬＩ－ＣＯＲで読み取られ、バンドの光学密度値はＩｍａｇｅＪソフトウェアによって決定された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用してデータを分析した。
抗ＢＲＤ２（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃１３９６９０）および抗ＢＲＤ３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃５０８１８）を使用して、ＭＶ４－１１細胞におけるＢＲＤ２およびＢＲＤ３についての同様のウェスタンブロッティング実験を実施した。
ＭＹＣ ＨＴＲＦアッセイ
Ｈｕｍａｎ ｃ－Ｍｙｃ Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ、＃６３ＡＤＫ０５３ＰＥＧ）、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを使用してＭＹＣタンパク質の発現を測定した。ＭＶ４－１１細胞を９６ウェル組織培養プレートに１００，０００細胞／９０μＬ／ウェルの密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２において１時間インキュベーションした後、様々な濃度の化合物で処置し（１０点、１０μＭで開始する３倍連続希釈系列）、次いで２４時間３７℃／５％ＣＯ２においてインキュベーションした。細胞を遠心分離により回収し、吸引により上清を除去し、１０μＬの溶解緩衝液を添加し、振とうしながら室温で４５分間インキュベーションした。３８４ウェルプレートにおいて、１０μＬの細胞溶解物／ウェルを、検出緩衝液で調製した抗ヒトＭＹＣ－Ｅｕ３＋クリプタンドを含む１０μＬのプレミックス抗体溶液と組み合わせ、室温で一晩インキュベーションした後、信号を測定した。各個々のウェルについての受容体および供与体の発光信号の比率を計算した（比率＝６６５ｎｍ／６２０ｎｍｘ１０４）。各化合物の阻害効率を、次の式によって決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して分析した。
％阻害＝１００－（ＤＢ）／（ＳＢ）＊１００％。
Ｓ：最大値の比率（陽性対照）
Ｄ：細胞を有する異なる希釈化合物の存在の比率
Ｂ：最小値の比率（ブランク対照）
細胞毒性アッセイ
ＭＶ４－１１細胞を９６ウェル組織培養プレートに４，５００細胞／９０μＬ／ウェルの密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２において２４時間インキュベーションした。次いで、細胞を、最終濃度０．５％のＤＭＳＯ／ウェルで、様々な濃度の化合物（１０点、２０μＭで開始する３倍連続希釈系列）で処置し、３７℃／５％ＣＯ２において７２時間インキュベーションした。１０μＬの細胞増殖試薬ＣＣＫ－８（ＷＳＴ－８）を各ウェルに添加し、３７℃／５％ＣＯ２において３～４時間インキュベーションし、４５０ｎｍでの吸光度をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。化合物の阻害効率を、次の式によって決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０を使用して分析した。
％阻害＝１００－（ＤＢ）／（ＳＢ）＊１００％。
Ｓ：最大の吸光度（ＤＭＳＯを有する細胞）
Ｄ：細胞を有する異なる希釈化合物の存在の吸光度
Ｂ：最小の吸光度（ＤＭＳＯを有する培地）
マウスにおける腫瘍異種移植研究
ＭＶ４－１１急性骨髄性白血病およびＳＵ－ＤＨＬ－４びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＴＣＣ、＃ＣＲＬ－２９５７）細胞を３７℃／５％ＣＯ２で、１０％のウシ胎児血清を補充した培地において培養した。５×１０６ＭＶ－４－１１または１×１０７ＳＵ－ＤＨＬ－４細胞を回収し、イソフルランで麻酔した雄のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスまたはＣ．Ｂ－１７ｓｃｉｄマウスへの皮下接種のためにマウス当たり、０．１ｍＬのマトリゲルを有する無血清培地（１：１ｖ／ｖ）に再懸濁した（ＡＡＡＬＡＣ動物福祉ガイドラインに従って処置）。平均腫瘍体積が１００～２００ｍｍ３に達したとき、腫瘍体積の外れ値を除去し、残りの動物を無作為に各群において同様の平均腫瘍体積を示す６～８匹の群に分けた。化合物０７４および化合物０７８の溶液を、４５％のＰＥＧ３００および５５％の生理食塩水で調製し、０．１５Ｍの重曹溶液でｐＨ３．０～７．０に調整した。動物に２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇを１回／週で３または４週間静脈内投薬した。各マウスの外観と行動を毎日観察し、記録した。体重および腫瘍体積を２～４日ごとに測定および記録し、結果を群平均±ＳＥＭとして表した。群間の対統計比較は一元配置ＡＮＯＶＡによって実行され、ｐ＜０．０５は統計的に有意であるとみなされた。
薬物動態および組織分布
化合物０７４の溶液を３０％のＰＥＧ３００および７０％の生理食塩水で調製し、０．１５Ｍの重曹溶液でｐＨ３．０～７．０に調整した。１５匹の雌のＣＢ－１７ＳＣＩＤマウス（ＡＡＡＬＡＣ動物福祉ガイドラインに従って処置）の体重を測定し、５ｍｇ／ｋｇの化合物０７４を単回静脈内注射で投与した。顎下静脈により各マウスから０．１０ｍＬの血液を採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを添加した。化合物投与前、および投与後１時間、６時間、２４時間、および４８時間の時点で試料を回収し、各時点で３匹のマウスを試料採取した。回収後、試料を氷上に置き、動物を屠殺して腫瘍および正常組織を回収した。すべての試料の方法開発および分析は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ Ｉｎｃ．の分析研究所によって実行された。品質管理のための試料の日中精度評価は、試料分析中に実行され、８０～１２０％になるために試料の６６．７％超の品質管理精度が必要であった。薬物動態パラメーターは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０ソフトウェアを使用して計算された。
結果
様々なＴ－ＰＥＡＣＨ分子を構築するために、多くの合成スキームが開発されている。ＨＳＰ９０結合剤およびＢＥＴ結合剤（＋）－ＪＱ１間の代表的な例を以下に示す。同様の化学的性質は、ＨＳＰ９０結合剤および（＋）－ＪＱ１に限定されない他のＴ－ＰＥＡＣＨ分子にも適用できる。
ＦＴＩＣ－ゲルダナマイシンとの競合を測定するＨＳＰ９０α蛍光分極（ＦＰ）結合アッセイを適用して、ＨＳＰ９０へのＴ－ＰＥＡＣＨ分子の結合能力を評価した。表１に示すように、文献に記載されているＨＳＰ９０結合部分を含むＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、概して、公開されている構造活性相関（ＳＡＲ）と一致していた。これらのＨＳＰ９０部分は、レゾルシノールベース、ゲルダナマイシンベース、プリン模倣足場、特にガネテスピブ、１７－ＡＡＧ、ルミネスピブ、ＳＮＸ－５４２２、ＸＬ－８８８、およびＰＵ－Ｈ７１と同様の構造を持つ化合物を含む。
ＨＳＰ９０結合剤と同様の分子量の（＋）－ＪＱ１ ＢＥＴ結合剤をＴ－ＰＥＡＣＨに組み込むことは、このアッセイにおけるＴ－ＰＥＡＣＨ分子のＨＳＰ９０αへの結合に最小限の影響しか与えなかった。いくつかの理由がある。第１に、これらの部分と対応するタンパク質の共結晶構造が利用可能であり、正確な構造ベースの分子設計が可能である。第２に、テザーは好適な長さで剛性を提供するように構築されている。
Figure 2022528568000153
Figure 2022528568000154
１つ以上のブロモドメインモチーフを含むヒトタンパク質は４０個超あり、ＢＥＴファミリーの各メンバーに、独立して、アセチル化リジンに結合できるＢＤ１およびＢＤ２と呼ばれる２つの別個のブロモドメインを含む。様々な組換えブロモドメインタンパク質に化合物０７４が結合する能力を評価するために、リガンド結合部位特異的競合アッセイを採用した。表２に示すように、１０μＭの化合物０７４は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤ４タンパク質のそれぞれにおいて存在する両方のブロモドメインへのリガンド結合について効率的に競合することができた。しかしながら、化合物０７４は、様々な他のブロモドメインタンパク質への結合をほとんど、またはまったく示さなかった。
Figure 2022528568000155
表３に示すように、様々なＴ－ＰＥＡＣＨ分子によるＢＲＤ４（ＢＤ１＋ＢＤ２）タンパク質の基質への結合の阻害も、ＨＴＲＦアッセイを使用して評価した。文献に記載されているＢＲＤ４結合部分を含むＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、概して、公開されているＳＡＲ分析と一致している。これらのＢＲＤ４結合部分は、（＋）－ＪＱ１ベースの足場、特にＯＴＸ－１５および（＋）－ＪＱ１と同様の構造を有する化合物を含む。
ＨＳＰ９０結合剤またはＨＳＰ７０結合剤などのシャペロン結合部分の組み込みは、このアッセイにおけるＢＲＤ４へのＴ－ＰＥＡＣＨ分子の結合に最小限の影響しか与えなかった。いくつかの理由がある。第１に、これらの部分と対応するタンパク質の共結晶構造が利用可能であり、正確な構造ベースの分子設計が可能である。第２に、テザーは好適な長さで剛性を提供するように構築されている。
Figure 2022528568000156
Figure 2022528568000157
Ｔ－ＰＥＡＣＨキメラ分子は、標的化されたタンパク質分解を誘導するように設計されている。表４に示すように、ＢＥＴ結合部分およびＨＳＰ９０結合部分が共有結合で連結しているＴ－ＰＥＡＣＨ分子で処置されたＭＶ４－１１細胞について、フローサイトメトリーアッセイで測定した場合、細胞のＢＲＤ４タンパク質の５０％以上が２４時間以内に分解された。対照的に、ＭＶ４－１１細胞をエーテルＢＥＴ阻害剤（＋）－ＪＱ１またはＨＳＰ９０結合剤（１－（４－（（４－（４－（３－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－５－ヒドロキシ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン）で処置した場合、実質的なＢＲＤ４分解は観察されなかった。化合物００５は、非ＢＥＴ結合（－）－ＪＱ１部分を含む対照Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子であり、ＢＲＤ４を分解しない。さらに、細胞をＨＳＰ９０結合剤および（＋）－ＪＱ１の組み合わせで前処置すると、ＢＲＤ４を分解する化合物４０の能力が著しく減少した。これは、両方の結合部分がＴ－ＰＥＡＣＨ構築物で共有結合している必要があることを示している。
Figure 2022528568000158
ＢＲＤ４分解をさらに評価するために、ＭＶ４－１１細胞を様々な濃度のＴ－ＰＥＡＣＨ化合物で２４時間処置し、ＢＲＤ４の発現をウェスタンブロッティングによって評価した。図６に示すように、ＢＲＤ４分解は、１００および３００ｎＭの濃度の化合物０７４で観察された。重要なことに、ＭＶ－４１１細胞を化合物０７４およびプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの両方で処置すると、ＢＲＤ４分解が妨げられた（図７）。これは、Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子がＵＰＳを介して標的化されたタンパク質分解を誘導することを示している。
（＋）－ＪＱ１は汎ＢＥＴタンパク質ファミリー結合剤であるが、（＋）－ＪＱ１部分を組み込んだＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、個々のＢＥＴファミリーメンバーの標的およびシャペロンまたはシャペロン複合体の間の電荷反発および／または立体衝突により、タンパク質分解においてより高い選択性を示す可能性がある。これを調べるために、ＭＶ４－１１細胞を（＋）－ＪＱ１ベースＰＲＯＴＡＣ ｄＢＥＴ１（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１５，３４８：１３７６－１３８１）および化合物０４７で２４時間処置し、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４の発現をフローサイトメトリーによって評価した。表５に示すように、ｄＢＥＴ１は、同様の効力でＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４の分解を誘導した。対照的に、化合物０４７はＢＲＤ４の顕著な分解のみを誘導した。これは、無差別な標的結合剤がＴ－ＰＥＡＣＨ技術を使用して選択的分解剤に変換され得ることを示している。
Figure 2022528568000159
ＢＲＤ４はＭＹＣ遺伝子の発現を調節することが知られている。表６に示すように、ＨＴＲＦアッセイで評価したところ、選択したＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、２４時間の処置後にＭＶ４－１１細胞でＭＹＣタンパク質の発現を減少させることがわかった。
Figure 2022528568000160
Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子は、様々な結合親和性を有するシャペロンおよびシャペロン複合体結合剤を含み得る。異なる実施形態において、高親和性結合剤、中程度親和性結合剤、または低親和性結合剤を使用することが望ましい。ＨＳＰ９０のＮ末端ＡＴＰ結合ポケットと相互作用するＨＳＰ９０結合部分は、ＨＳＰ９０活性を阻害し、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する可能性があるため、一部のＴ－ＰＥＡＣＨ分子は、目的の標的タンパク質（複数可）の分解を誘導するだけでなく（これはＨＳＰ９０クライアントタンパク質である場合とそうでない場合がある）、同時にＨＳＰ９０クライアントタンパク質の分解を誘導する。分解活性のこの組み合わせは、同じ標的に向けられた他の標的化されたタンパク質分解技術の活性よりもＴ－ＰＥＡＣＨ分子の活性を増加させる可能性がある。表１に示されるように、化合物０７４は、ＨＳＰ９０への結合において中程度の効力を有する。既知の感受性ＨＳＰ９０クライアントタンパク質に対するＢＲＤ４（感受性ＨＳＰ９０クライアントタンパク質ではない）についての化合物０７４の選択性を評価するために、フローサイトメトリーアッセイを、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を発現する様々な細胞株、ＨＥＲ２乳がん細胞におけるＥＲＢＢ２）ならびにＨＥＫ－２９３胚性腎臓細胞におけるＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲおよびＲＡＦ１で実施した。表７に示すように、化合物０７４は、これらのＨＳＰ９０クライアントの分解について３３９～１０５５ｎＭのＩＣ５０値を示し、これは、ＭＶ４－１１細胞におけるウェスタンブロッティングによって決定されたＢＲＤ４分解の５９ｎＭのＩＣ５０値よりも、６～１８倍高かった。これは、中程度の親和性のＨＳＰ９０結合部分を有するＴ－ＰＥＡＣＨ分子が、他の既知のＨＳＰ９０クライアントタンパク質に対して、目的の分解標的ＢＲＤ４に対して選択性を示すことを示している。
Figure 2022528568000161
表８に示すように、様々なＴ－ＰＥＡＣＨ分子による処置は、細胞毒性アッセイにおいてＭＶ４－１１細胞の増殖および生存を強力に阻害した。
Figure 2022528568000162
Figure 2022528568000163
化合物０７４および０７８は、マウスの腫瘍保有異種移植モデルにおけるインビボ有効性について試験するために選択された。ＭＶ４－１１異種移植モデルにおいて、２５ｍｋ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および１００ｍｇ／ｋｇの化合物０７４を１回／週、静脈内投薬した。図８ａに示すように、投薬の３週間後、１００ｍｇ／ｋｇ群は有意な腫瘍増殖阻害を示し、６匹中４匹の動物は試験終了時に腫瘍がなかった。５０ｍｇ／ｋｇ群も有意な腫瘍増殖阻害を示し、６匹中１匹の動物が研究の終了時に腫瘍がなかった。比較すると、ＢＥＴ阻害剤（＋）－ＪＱ１の１回／日の２５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投薬は、中程度の腫瘍増殖阻害をもたらした。どの群においても、動物の死亡や体重への顕著な影響は観察されなかった（図８ｂ）。
ＳＵ－ＤＨＬ－４異種移植マウスモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの化合物０７４および０７８を１回／週、静脈内投薬した。図９ａに示すように、投薬の４週間後、両方の化合物についての１００ｍｇ／ｋｇ群は、有意な腫瘍増殖阻害を示し、化合物０７４および０７８についての腫瘍対対照（Ｔ／Ｃ）値はそれぞれ４１％および２８％であった。比較すると、１００ｍｇ／ｋｇの１回／日のＢＥＴ阻害剤ＯＴＸ－０１５の経口投与（Ｂｏｉ，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１５，２１：１６２８－３８）は、４５％のＴ／Ｃ値を示した。どの用量レベルにおいても、動物の死亡や体重への顕著な影響は観察されなかった（図９ｂ）。
Ｔ－ＰＥＡＣＨ分子の腫瘍選択的保持を調べるために、マウスのＭＶ４－１１異種移植腫瘍モデルにおいて薬物動態および組織分布の研究を実施した。５ｍｇ／ｋｇの化合物０７４を単回静脈内投薬によって与え、血漿、心臓、肝臓、肺、腫瘍組織における化合物の薬物動態を評価するために、４８時間にわたって種々の時点で動物を屠殺した。表９に示すように、心臓、肝臓、肺における化合物０７４の初期濃度は腫瘍中に観察されたものと比較して高かったが、腫瘍中の半減期は３２．１０時間で、血漿および他の臓器における４．６～９．５倍の長さであり、このＴ－ＰＥＡＣＨ分子の腫瘍選択的保持を示している。
Figure 2022528568000164
本開示の記載の方法および組成物の改変および変形は、本開示の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本開示は特定の実施形態に関連して説明されてきたが、請求された開示はそのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、本開示を実施するための記載された様式の様々な修正は、本開示が属する関連分野の当業者によって意図され、理解され、以下の特許請求の範囲によって表される開示の範囲内にある。
参照による組み込み
本明細書に記載されているすべての特許および刊行物は、それぞれの独立した特許および刊行物が参照により組み込まれることが具体的および個別に示された場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (13)

  1. シャペロン複合体構成成分に結合することができる第１の部分と、
    標的タンパク質（複数可）に結合することができる第２の部分であって、前記標的タンパク質（複数可）が分解の標的となる、第２の部分と、
    前記第１の部分および前記第２の部分を共有結合でつなぐように構成されたテザーと、を含むタンパク質分解キメラ。
  2. 前記シャペロン複合体構成成分が、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０、ＩＡＰ、およびＣＨＩＰ、ＨＥＣＴＤ３、ＣＵＬ５などのＥ３リガーゼ、ならびに他の補因子およびコシャペロンから選択される、請求項１に記載のタンパク質分解キメラ。
  3. 前記標的タンパク質が、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）を含む、請求項１に記載のタンパク質分解キメラ。
  4. 前記標的タンパク質が、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴから選択される１つ以上のタンパク質である、請求項１に記載のタンパク質分解キメラ。
  5. 前記標的タンパク質が、ＢＴＫ、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＭＤＭ２、ＳＴＡＴ３、ＨＩＦ－１、ＴＲＫ、ＩＲＡＫ４、ＡＲ、ＡＢＬ、ＶＥＧＦＲ、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＭＬＫ３、ＥＲ、ＩＧＦ－１Ｒ、テロメラーゼなどから選択される１つ以上の発がん性タンパク質である、請求項１に記載のタンパク質分解キメラ。
  6. 前記シャペロン複合体構成成分が、ＨＳＰ９０である、請求項１および３～５のいずれか一項に記載のタンパク質分解キメラ。
  7. 前記テザーが、非開裂の化学結合を介して前記第１の部分および前記第２の部分を共有結合でつなぐ小分子化合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載のタンパク質分解キメラ。
  8. 前記テザーが、１つ以上の環式環系を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のタンパク質分解キメラ。
  9. 前記テザーが、１つ以上の化学基で任意に置換および／または中断されたアルキル鎖を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のタンパク質分解キメラ。
  10. 前記テザーが、式－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２（Ｃ１－Ｃ４）アルキレン－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２、－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－Ｘ３－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｐｈｅ－Ｘ２－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－Ｘ１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－Ｐｈｅ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２、－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－ＮＨ－Ｘ１－Ｈｅｔ１－Ｘ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｐｈｅ－Ｘ１－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃ－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ－（ＣＨ２）ｐ、または－ＮＲｃ－（ＣＨ２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｄ－（ＣＨ２）ｍ－Ｈｅｔ１－Ｘ１－Ｈｅｔ２－Ｘ２のものであり、
    Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２が、それぞれ独立して、フェニル、４～６員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロアリール、または４～６員シクロアルキルであり、
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ（Ｏ）または（ＣＨ２）ｒであり、
    ＲｃおよびＲｄが、それぞれ独立して、水素または（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、
    ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、およびｒが、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数である、請求項１～９のいずれか一項に記載のタンパク質分解キメラ。
  11. 腫瘍を有する患者に投与される場合、前記タンパク質分解キメラは、腫瘍中に存在する前記シャペロン複合体の高レベルのＨＳＰ９０に結合するため、腫瘍組織中に保持される、請求項１に記載のタンパク質分解キメラ。
  12. 腫瘍を有する患者に投与される場合、前記タンパク質分解キメラは、腫瘍中に存在する前記シャペロン複合体の高レベルのＨＳＰ７０に結合するため、腫瘍組織中に保持される、請求項１に記載のタンパク質分解キメラ。
  13. がんを治療するための方法であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載の治療有効量のタンパク質分解キメラを、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
JP2021560595A 2019-04-09 2020-04-08 標的化されたタンパク質分解のための方法および組成物 Pending JP2022528568A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2019/081919 WO2020206608A1 (en) 2019-04-09 2019-04-09 Methods and compositions for targeted protein degradation
CNPCT/CN2019/081919 2019-04-09
PCT/CN2020/083648 WO2020207396A1 (en) 2019-04-09 2020-04-08 Methods and compositions for targeted protein degradation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022528568A true JP2022528568A (ja) 2022-06-14

Family

ID=72750919

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021560595A Pending JP2022528568A (ja) 2019-04-09 2020-04-08 標的化されたタンパク質分解のための方法および組成物
JP2021560608A Pending JP2022528767A (ja) 2019-04-09 2020-04-08 標的タンパク質分解のための方法および組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021560608A Pending JP2022528767A (ja) 2019-04-09 2020-04-08 標的タンパク質分解のための方法および組成物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20220162228A1 (ja)
EP (2) EP3952914A4 (ja)
JP (2) JP2022528568A (ja)
KR (1) KR20220007055A (ja)
CN (2) CN113939516A (ja)
AU (2) AU2020256600A1 (ja)
BR (1) BR112021020285A2 (ja)
CA (2) CA3136370A1 (ja)
IL (1) IL287082A (ja)
MX (1) MX2021012423A (ja)
SG (1) SG11202111193UA (ja)
WO (3) WO2020206608A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022093809A1 (en) * 2020-10-26 2022-05-05 Trustees Of Tufts College Enhanced hyt-induced protein degradation using lipid nanoparticle delivery
CN112979657A (zh) * 2021-02-03 2021-06-18 福建医科大学 一种靶向降解Hsp90蛋白的化合物及其制备方法与应用
CN115232030A (zh) * 2021-04-23 2022-10-25 中国医学科学院药物研究所 芳基脲类化合物及其制法和药物用途
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
WO2023061440A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 Cullgen (Shanghai), Inc. Modified proteins and protein degraders
CN114907386B (zh) * 2022-03-11 2023-03-31 山东大学 一种hemtac小分子降解剂及其应用
WO2024037527A1 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 Beijing Neox Biotech Limited Btk degrading compounds
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012075456A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
KR102204989B1 (ko) * 2012-01-12 2021-01-20 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
US20140079636A1 (en) * 2012-04-16 2014-03-20 Dinesh U. Chimmanamada Targeted therapeutics
US20160009725A1 (en) * 2013-02-22 2016-01-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases
EP2958923A1 (de) * 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
WO2015038649A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
WO2015143004A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
US20170136085A1 (en) * 2014-05-29 2017-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Targeted therapeutics
PL3458101T3 (pl) * 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
GB2554071A (en) * 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
CN108084193A (zh) * 2017-12-19 2018-05-29 郭守东 一种brd4蛋白抑制剂
CN108129484B (zh) * 2017-12-19 2021-04-27 郭守东 杂芳环衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3953359A1 (en) 2022-02-16
CA3136370A1 (en) 2020-10-15
CN113939516A (zh) 2022-01-14
EP3952914A1 (en) 2022-02-16
AU2020256600A1 (en) 2021-12-02
US20220168427A1 (en) 2022-06-02
IL287082A (en) 2021-12-01
BR112021020285A2 (pt) 2021-12-14
US20220162228A1 (en) 2022-05-26
WO2020207395A1 (en) 2020-10-15
CN113924123A (zh) 2022-01-11
AU2020256814A1 (en) 2021-12-02
CA3136372A1 (en) 2020-10-15
WO2020206608A1 (en) 2020-10-15
EP3952914A4 (en) 2023-05-10
WO2020207396A1 (en) 2020-10-15
MX2021012423A (es) 2022-01-19
KR20220007055A (ko) 2022-01-18
SG11202111193UA (en) 2021-11-29
EP3953359A4 (en) 2023-07-19
JP2022528767A (ja) 2022-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022528568A (ja) 標的化されたタンパク質分解のための方法および組成物
CN108440515B (zh) 取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途
JP2022508108A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EA032488B1 (ru) Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы
CA3041942A1 (en) Amino pyrazolopyrimidine compound used as neurotrophic factor tyrosine kinase receptor inhibitor
US20210292305A1 (en) Cyclic Ureas
WO2023081476A1 (en) Methods and compositions for targeted protein degradation
RU2672722C2 (ru) Аналоги соединений 4н-пиразоло[1,5-а]бензимидазола в качестве ингибиторов parp
JP2018516970A (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
EP4229053A1 (en) Methods and compositions for targeted protein degradation
KR20210095143A (ko) Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물
US20230002396A1 (en) Therapeutic compounds
TW202344249A (zh) 驅動蛋白kif18a 抑制劑及其應用
US20240124460A1 (en) Methods and compositions for targeted protein degradation
JP2023526840A (ja) ピペラジン複素環アミド尿素類を含む受容体共役タンパク質１阻害剤
CN117940427A (zh) 作为cdk抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺化合物及其治疗用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230406

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240219