CN117940427A - 作为cdk抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺化合物及其治疗用途 - Google Patents

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达米恩·弗朗西斯·菲利普·克雷平
卡马尔迪普·考尔·乔汉
吉安娜·托奇
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Abstract

本发明整体涉及治疗化合物领域。更具体地，本发明涉及某些取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑7‑胺化合物PPA，其尤其抑制细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)，尤其是CDK12和/或CDK13，并且与CDK7相比对例如CDK12和/或CDK13具有选择性。除了选择性抑制CDK12和/或CDK13之外，所述化合物还充当选择性细胞周期蛋白K降解剂，从而去除CDK12和/或CDK13活化所需的关键辅因子；这赋予了额外的细胞效力和选择性。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和体内抑制CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的用途；以及治疗病症的用途，所述病症包括：与CDK、尤其是CDK12和/或CDK13相关的病症；由CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的不适当活性引起的病症；与CDK突变、尤其是CDK12和/或CDK13突变相关的病症；与CDK过表达、尤其是CDK12和/或CDK13过表达相关的病症；与CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的上游途径活化相关的病症；通过抑制CDK、尤其是CDK12和/或CDK13而改善的病症；增生性病症；癌症；病毒感染(包括HIV)；神经退行性病症(包括阿尔茨海默病和帕金森病)；局部缺血；肾脏疾病；心血管病症(包括动脉粥样硬化)；自身免疫性病症(包括类风湿性关节炎)；以及由细胞中的翻译功能障碍引起的病症(包括肌营养不良)。任选地，所述治疗还包括用另外的活性剂治疗(例如，同时或依序治疗)，所述另外的活性剂是例如DNA修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、刺激免疫系统的药剂、细胞周期检查点抑制剂、Her2阻断剂、转录抑制剂、细胞毒性化疗剂等。

Description

作为CDK抑制剂的取代的吡唑并[1,5-A]嘧啶-7-胺化合物及 其治疗用途
相关申请
本申请涉及2021年6月16日提交的英国(GB)专利申请号2108572.5，该专利申请的内容全文以引用方式并入本文。
技术领域
本发明整体涉及治疗化合物领域。更具体地，本发明涉及某些取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺化合物(在本文中称为“PPA化合物”)，其尤其抑制细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)，尤其是CDK12和/或CDK13，并且与CDK7相比对例如CDK12和/或CDK13具有选择性。除了选择性抑制CDK12和/或CDK13之外，所述化合物还充当选择性细胞周期蛋白K降解剂，从而去除CDK12和/或CDK13活化所需的关键辅因子；这赋予了额外的细胞效力和选择性。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和体内抑制CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的用途；以及治疗病症的用途，所述病症包括：与CDK、尤其是CDK12和/或CDK13相关的病症；由CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的不适当活性引起的病症；与CDK突变、尤其是CDK12和/或CDK13突变相关的病症；与CDK过表达、尤其是CDK12和/或CDK13过表达相关的病症；与CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的上游途径活化相关的病症；通过抑制CDK、尤其是CDK12和/或CDK13而改善的病症；增生性病症；癌症；病毒感染(包括HIV)；神经退行性病症(包括阿尔茨海默病和帕金森病)；局部缺血；肾脏疾病；心血管病症(包括动脉粥样硬化)；自身免疫性病症(包括类风湿性关节炎)；以及由细胞中的翻译功能障碍引起的病症(包括肌营养不良)。任选地，所述治疗还包括用另外的活性剂治疗(例如，同时或依序治疗)，所述另外的活性剂是例如DNA修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、刺激免疫系统的药剂、细胞周期检查点抑制剂、Her2阻断剂、转录抑制剂、细胞毒性化疗剂等。
背景技术
本文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术水平。这些参考文献中的每一篇全文以引用方式并入本公开，其程度如同每个单独的参考文献被具体地且单独地指明以引用方式并入。
在包括所附权利要求的整个说明书中，除非上下文另外要求，否则词语“包括(comprise)”以及变体(诸如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”)将被理解为隐含包括所指出的整数或步骤或整数或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤组。
必须注意，除非上下文另有明确指明，否则如在本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括复数个所指对象。因此，例如，对“药物载体”的提及包括两种或更多种此类载体的混合物等。
范围在本文中通常表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表示这种范围时，另一个实施方案包括从所述一个特定值和/或至所述另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表述为近似值时，将理解，所述特定值形成另一个实施方案。
本公开包括可用于理解本发明的信息。并非承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明有关，也不是承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)
细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)是21个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的催化亚基(参见例如Malumbres等人，2009)，其中一些通过生长、DNA复制和有丝分裂阶段控制细胞的进展(参见例如Pines，1995；Morgan，1995)。特定CDK的活化是通过细胞周期的不同阶段的适当进展和进入细胞周期的下一阶段所必需的。
细胞周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)及其直系同源物13(CDK13)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族，该家族调控转录和转录后过程，从而调节多种细胞功能。研究已将CDK12和CDK13表征为与细胞周期蛋白K复合以通过磷酸化RNA聚合酶II介导基因转录的转录CDK(参见例如Li等人，2016；Greifenberg等人，2016)。CDK12/细胞周期蛋白K和CDK13/细胞周期蛋白K复合物在Ser2处磷酸化RNA Pol II(Ser2p-RNAPol II)，其被认为是从转录起始到延伸的转变中的关键步骤。已证明CDK12特异性上调参与响应DNA损伤、应激和热休克的基因的表达(参见例如Blazek等人，2011；Li等人，2016)。研究还涉及CDK12调控mRNA剪接、3'端加工、复制前复合物组装和基因组稳定性(参见例如Choi等人，2020)。已在食管癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠直肠癌和胰腺癌中检测到CDK12的基因组改变(参见例如Gyl等人，2018)。多个研究指出CDK12抑制是抑制肿瘤生长的有效策略，并且已经描述了与癌症存活和进展相关的多个途径的合成致死相互作用(参见例如Johnson等人，2016；Choi等人，2019)。CDK13调控与CDK12不同的一组基因，CDK13活性主要涉及生长信号传导途径，包括酪氨酸激酶信号传导(Greifenberg等人，2016)。
细胞周期蛋白K降解是一些但非全部CDK12抑制剂的特性(参见例如等人，2020；Lv等人，2020)。在抑制剂与降解剂活性结合后，CDK12充当CUL4-DDB1泛素连接酶复合物的替代底物受体，呈现用于CRL4泛素化的细胞周期蛋白K并导致蛋白酶体降解。CDK12与DDB1之间的相互作用部分地由于抑制剂与DDB1的相互作用而被驱动。因此，仅同时占据激酶活性位点并填充DDB1的疏水性口袋的CDK12抑制剂可促进细胞周期蛋白K降解。例如，据发现，pan-CDK抑制剂CR8通过该机制引起细胞周期蛋白K降解，而CDK12选择性共价抑制剂THZ-531不引起细胞周期蛋白K降解。
细胞周期蛋白K降解可补充细胞中CDK12和/或CDK13的直接抑制。由于多个原因，这是有利的。首先，与单独的激酶抑制相比，降解可导致增强的效力，如细胞杀伤测定中分子的增加的效力所证明。增强的细胞效力可导致抑制剂与除CDK12和/或CDK13以外的其他激酶之间的脱靶相互作用和效应降低。其次，细胞周期蛋白K是CDK12和CDK13的专性配偶体，并且是它们的活性所需的。因此，细胞周期蛋白K降解剂将导致两种激酶的活性受损，即使该化合物在CDK12和CDK13之间显示出不同的选择性。最后，已证明细胞周期蛋白K在细胞中的半衰期超过12小时(参见例如Lei等人，2018)。因此，降解剂可能在细胞和肿瘤中具有可能超过暴露于化合物的持续时间的作用。
已知化合物
Schering公司已经描述了据称充当CDK抑制剂的某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺化合物。参见例如Guzi等人，2004a、2004b、2006、2007、2008a、2008b、2008c。其中展示了以下化合物：
称为CR8(或更具体地，称为(R)-CR8)，如下所示)的9H-嘌呤-6-胺衍生物是CDK1/2/5/9/12抑制剂，并且引起细胞周期蛋白K的蛋白酶体依赖性降解。参见例如Slabicki等人，2020。
Nam等人，2019描述了据称抑制CDK(具体地CDK7)并可用于治疗细胞增生性疾病、炎性疾病等的某些下式的化合物(其中X可为CH，并且R1可为氢)。
其中提供的实例(参见例如其中第139-183页的表11)中有化合物1、47和62，如下所示。其中提供的实例中没有一个具有本文所述化合物的-Ar1-Ar2基团允许的-Z基团。
Parratt等人，2019描述了某些下式的化合物，据称其可用于治疗由过度或适当CDK2、PDK1和/或CHK1活性介导的疾病，包括癌症、银屑病和再狭窄。其中提供的实例中没有一个具有本文所述化合物的-Ar1-Ar2基团允许的-A-Q基团。
Samajdar等人，2016描述了某些下式的化合物(其中X可为CH，m可为1，R6可为氢，并且L2可以不存在)，其据称是选择性转录CDK抑制剂。其中提供的实例中没有一个具有本文所述化合物的-Ar1-Ar2基团允许的-A-L2-B基团。
Vankayalapati等人，2020描述了据称抑制CDK7的某些下式的化合物可用于治疗癌症。在这些化合物中，R2被定义为-C(＝O)烷基、任选取代的芳基或任选取代的烷基芳基(参见其中第17页)，包括例如苄基(参见其中第19-20页)。其中提供的实例中没有一个具有本文所述化合物的-Ar1-Ar2基团允许的R2基团。
效力/选择性
本文所述的PPA化合物是有效的CDK12和/或CDK13抑制剂，其例如与CDK7相比对CDK12和/或CDK13也是选择性的。
除了选择性抑制CDK12和/或CDK13之外，本文所述的PPA化合物还可充当选择性细胞周期蛋白K降解剂，从而去除CDK12和/或CDK13活化所需的关键信号传导机制；这赋予了额外的细胞效力和选择性。
发明内容
本发明的一个方面涉及如本文所述的某些取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺化合物(在本文中称为“PPA化合物”)。
本发明的另一方面涉及一种包含如本文所述的PPA化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物(例如，药物组合物)。
本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如，药物组合物)的方法，该方法包括混合如本文所述的PPA化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的步骤。
本发明的另一方面涉及一种在体外或体内抑制CDK12和/或CDK13功能(例如，在细胞中)的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的PPA化合物接触。
本发明的另一方面涉及一种在体外或体内调控(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡或这些中的一种或多种的组合的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的PPA化合物接触。
本发明的另一方面涉及如本文所述的PPA化合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法中。
本发明的另一方面涉及如本文所述的PPA化合物在制备药物中的用途，例如用于治疗方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法。
本发明的另一方面涉及一种治疗方法，例如治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如本文所述的PPA化合物，优选地以药物组合物的形式。
在一个实施方案中，所述治疗还包括用如本文所述的另外的活性剂治疗(例如，同时或依序治疗)，所述另外的活性剂是例如DNA修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、刺激免疫系统的药剂、细胞周期检查点抑制剂、Her2阻断剂、转录抑制剂、细胞毒性化疗剂等。
本发明的另一方面涉及一种试剂盒，该试剂盒包含(a)如本文所述的PPA化合物，优选地作为药物组合物提供并且在合适的容器中和/或具有合适的包装；以及(b)使用说明书，例如关于如何施用化合物的书面说明书。
本发明的另一方面涉及一种可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的PPA化合物。
本发明的另一方面涉及一种通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的PPA化合物。
本发明的另一方面涉及如本文所述的新型中间体，其适用于本文所述的合成方法中。
本发明的另一方面涉及如本文所述的这种新型中间体在本文所述的合成方法中的用途。
本领域技术人员将理解，本发明的一个方面的特征和优选实施方案也将涉及本发明的其他方面。
附图说明
图1示出了THZ-531、CR8、PPA-005和PPA-006对A673细胞中细胞周期蛋白K降解的影响(如通过蛋白质印迹所评估)，以及MLN4924对A673细胞中细胞毒性效力的影响。
具体实施方式
化合物
本发明涉及结构上与吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(“PPA”)相关的某些化合物：
因此，本发明的一个方面是一种下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中-L7-、-Ar1-、-Ar2、-X5-、-L5-、-Cy5和-R3如本文所定义(为方便起见，在本文中统称为“PPA化合物”)：
需注意，将-L7-Ar1-Ar2基团连接到吡唑并[1,5-a]嘧啶环的-NH-基团是未取代的。
需注意，吡唑并[1,5-a]嘧啶环在2位和6位未被取代。
一些实施方案包括以下项：
(1)一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中：
-L7-独立地为-CH2-、-CH(RL7)-或-C(RL7)2-；
每个-RL7独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基；
-Ar1-独立地为亚苯基、C6亚杂芳基或C5亚杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代；
-Ar2独立地为苯基、C6杂芳基或C5杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代；
-X5-独立地为-NH-、-NRX5-、-O-或单键；
-RX5为直链或支链的饱和C1-4烷基；
-L5-独立地为-CH2-、-CH(RL5)-、-C(RL5)2-或单键；
每个-RL5独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基；
-Cy5独立地为-Cy5A或-Cy5B；
-Cy5A为具有至少一个氮环原子的非芳族C4-10杂环基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代；
-Cy5B为具有至少一个氮环原子的C5-6杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代；
-R3独立地为-R3A、-R3B、-R3C或-CN；
-R3A为直链或支链的饱和C1-6烷基，
并且被一个或多个基团-RR3任选地取代；
-R3B为饱和C3-6环烷基，
并且被一个或多个基团-RR3任选地取代；
-R3C为-F、-Cl、-Br或-I；并且
每个-RR3独立地为-F、-OH或-OMe；
并且其中：
每个-RAR1C和每个-RAR2C独立地选自：
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、
-OC(＝O)RTT、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT 2、-C(＝O)RTM、
-NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT、
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT 2、-NHC(＝O)RTM、
-NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT 2、-NRTNC(＝O)RTM、
-NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT、
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT 2、-OC(＝O)RTM、
-C(＝O)RTT、
-SRTT、-S(＝O)RTT、-S(＝O)2RTT、
-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRTT、-S(＝O)NRTT 2、-S(＝O)RTM、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT 2、-S(＝O)2RTM、
-NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT、
-CN和-NO2；
每个-RAR1N和每个-RAR2N独立地选自：
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(＝O)RTT、
-C(＝O)ORTT、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT 2、-C(＝O)RTM和
-S(＝O)2RTT；
其中：
每个-LT-独立地为直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RTT独立地为-RTT1、-RTT2、-LTT-RTT2、-RTT3或-LTT-RTT3；
每个-RTT1独立地为直链或支链的饱和C1-6烷基，并且被一个或多个选自-F、-OH和-ORTTT的基团任选地取代；
每个-RTT2为饱和C3-6环烷基，并且被一个或多个选自-F、-RTTT、-OH和-ORTTT的基团任选地取代；
每个-RTT3独立地为苯基或萘基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I、-RTTT、OH、-ORTTT、-OCF3、-NH2、-NHRTTT和-NRTTT 2的基团任选地取代；
每个-LTT-独立地为直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RTN为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；
每个-RTM独立地为氮杂环丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪子基(piperazino)、吗啉代、氮杂环庚烷子基(azepano)或二氮杂环庚烷子基(diazepano)，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-S(＝O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM 2、-OH和-ORTMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-C(＝O)ORTMM和-S(＝O)2RTMM；
每个-RTTT独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；并且
每个-RTMM独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；
并且其中：
每个-RCy5AC和每个-RCy5BC独立地选自：
-RJJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORJJ、
-LJ-OH、-LJ-ORJJ、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRJJ、-NRJJ 2、-RJM、
-LJ-NH2、-LJ-NHRJJ、-LJ-NRJJ 2、-LJ-RJM、
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORJJ、
-OC(＝O)RJJ、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRJJ、-C(＝O)NRJJ 2、-C(＝O)RJM、
-NHC(＝O)RJJ、-NRJNC(＝O)RJJ、
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRJJ、-NHC(＝O)NRJJ 2、-NHC(＝O)RJM、
-NRJNC(＝O)NH2、-NRJNC(＝O)NHRJJ、-NRJNC(＝O)NRJJ 2、-NRJNC(＝O)RJM、
-NHC(＝O)ORJJ、-NRJNC(＝O)ORJJ、
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRJJ、-OC(＝O)NRJJ 2、-OC(＝O)RJM、
-C(＝O)RJJ、
-SRJJ、-S(＝O)RJJ、-S(＝O)2RJJ、
-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRJJ、-S(＝O)NRJJ 2、-S(＝O)RJM、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRJJ、-S(＝O)2NRJJ 2、-S(＝O)2RJM、
-NHS(＝O)2RJJ、-NRJNS(＝O)2RJJ、
-CN和-NO2；
每个-RCy5AN和每个-RCy5BN独立地选自：
-RJJ、
-LJ-OH、-LJ-ORJJ、
-LJ-NH2、-LJ-NHRJJ、-LJ-NRJJ 2、-LJ-RJM、
-C(＝O)RJJ、
-C(＝O)ORJJ、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRJJ、-C(＝O)NRJJ 2、-C(＝O)RJM和
-S(＝O)2RJJ；
其中：
每个-LJ-独立地为直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RJJ独立地为-RJJ1、-RJJ2、-LJJ-RJJ2、-RJJ3或-LJJ-RJJ3；
每个-RJJ1独立地为直链或支链的饱和C1-6烷基，并且被一个或多个选自-F、-OH和-ORJJJ的基团任选地取代；
每个-RJJ2为饱和C3-6环烷基，并且被一个或多个选自-F、-RJJJ、-OH和-ORJJJ的基团任选地取代；
每个-RJJ3独立地为苯基或萘基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I、-RJJJ、OH、-ORJJJ、-OCF3、-NH2、-NHRJJJ和-NRJJJ 2的基团任选地取代；
每个-LJJ-独立地为直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RJN为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；
每个-RJM独立地为氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-C(＝O)RJMM、-S(＝O)2RJMM、-F、-NH2、-NHRJMM、-NRJMM 2、-OH和-ORJMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-C(＝O)RJMM、-C(＝O)ORJMM和-S(＝O)2RJMM；
每个-RJJJ独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；并且
每个-RJMM独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；
条件是：
如果：-X5-为单键，-L5-为单键，并且-R3为-Br，
则：-Ar2不为噁二唑基或噻二唑基；并且
条件是：
如果：-X5-为单键，并且-L5-为单键，
则：-Ar2不为吡唑基。
为避免疑义：
诸如“C9-10杂芳基”、“C3-7杂环基”等术语中的下标“Cx-y”是指环原子的数目，所述环原子可以是碳原子或杂原子(例如，N、O、S，视情况而定)。例如，吡啶基是C6杂芳基的实例，并且哌啶子基是C6杂环基的实例。
术语“杂芳基”是指通过作为芳环的一部分的原子连接至分子的其余部分的基团，其中芳环是芳环系统的一部分，并且芳环系统具有一个或多个杂原子(例如，N、O、S，视情况而定)。例如，吡啶基是C6杂芳基的实例，并且喹啉基是C10杂芳基的实例。
术语“杂环基”是指通过作为非芳环的一部分的原子连接至分子的其余部分的基团，其中非芳环是非芳环系统的一部分，并且非芳环系统具有一个或多个杂原子(例如，N、O、S，视情况而定)。除非另有说明，否则“杂环基”包括单环杂环基(例如，哌啶基，单环C6杂环基的实例)、稠合杂环基(例如，十氢喹啉基，稠合C10杂环基的实例)、桥接杂环基(例如，6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基，桥接C7杂环基的实例)和螺杂环基(7-氮杂螺[3.5]壬基，螺C9杂环基的实例)。
在任选取代基的上下文中，短语“一个或多个基团”(例如，“一个或多个基团-RAR1C”等)必须受母体部分和其上适于取代的位置的数目限制。在一些母体部分(例如，四唑基)中，仅存在一个可用于取代的位置。然而，对于其他母体部分，可存在若干个(例如，苯基具有五个)。除了当被母体部分限制时，“一个或多个基团”可以是例如1、2、3、4等，但更优选地是1、2或3，还更优选地1或2，仍更优选地1。
短语“碳上的取代基”旨在指连接至碳环原子的取代基。类似地，短语“仲氮上的取代基”旨在指连接至氮环原子的取代基，在不存在取代基的情况下，所述氮环原子将是仲氮环原子(即，-NH-)。因此，吡啶基可以仅具有“碳上的取代基”，而1H-吡咯可以同时具有“碳上的取代基”和“仲氮上的取代基”，如下所示。
类似地，哌啶子基可以仅具有“碳上的取代基”，而哌嗪基可以同时具有“碳上的取代基”和“仲氮上的取代基”，如下所示。
尽管具有碳环原子，但某些基团可能不具有任何可用于取代的碳环原子。例如，四唑基可以仅允许“碳上的取代基”或者可以仅允许“仲氮上的取代基”，如下所示。
除非另外指明，否则在示出或描述具有一个或多个手性中心的化合物并且两种或更多种立体异构体是可能的情况下，所有此类立体异构体被公开和涵盖，无论是单独的(例如，与其他立体异构体分离)还是作为混合物(例如，作为两种或更多种立体异构体的等摩尔或非等摩尔混合物)。例如，除非另外指明，否则在化合物具有一个手性中心的情况下，(R)和(S)对映异构体各自被单独地(例如，与另一种对映异构体分离)和作为混合物(例如，作为两种对映异构体的等摩尔或非等摩尔混合物)公开和涵盖。例如，侧链仲丁基-CH(CH3)CH2CH3的起始碳原子通常是手性的，因此如果它是唯一的手性中心，则产生立体异构体，例如(R)和(S)对映异构体，其各自被公开和涵盖。
基团-L7-
(2)根据(1)的化合物，其中-L7-独立地为-CH2-或-CH(RL7)-。
(3)根据(1)的化合物，其中-L7-为-CH2-。
基团-RL7
(4)根据(1)至(3)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RL7独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(5)根据(1)至(3)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RL7独立地为-Me或-Et。
(6)根据(1)至(3)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RL7为-Me。
基团-X5-
(7)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中-X5-独立地为-NH-、-NRX5-或单键。
(8)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中-X5-独立地为-NH-或-NRX5-。
(9)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中-X5-为-NH-。
(10)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中-X5-为-NRX5-。
(11)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中-X5-为-O-。
(12)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中-X5-为单键。
基团-L5-
(13)根据(1)至(12)中任一项的化合物，其中-L5-独立地为-CH2-或单键。
(14)根据(1)至(12)中任一项的化合物，其中-L5-为-CH2-。
(15)根据(1)至(12)中任一项的化合物，其中-L5-为单键。
-X5-和-L5-的一些优选组合
(16)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中Cy5-L5-X5-独立地为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)；
Cy5-CH2-NRX5-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NRX5-)；
Cy5-CH2-O-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-O-)；
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；
Cy5-NRX5-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NRX5-)；
Cy5-O-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-O-)；或者
Cy5-(即，-L5-和-X5-各自为单键)。
(17)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中Cy5-L5-X5-独立地为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)；
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；
Cy5-O-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-O-)；或者
Cy5-(即，-L5-和-X5-各自为单键)。
(18)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中Cy5-L5-X5-独立地为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)；
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；或者
Cy5-O-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-O-)。
(19)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中Cy5-L5-X5-独立地为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)；或者
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)。
(20)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中Cy5-L5-X5-为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)。
(21)根据(1)至(6)中任一项的化合物，其中Cy5-L5-X5-为：
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)。
基团-RX5
(22)根据(1)至(21)中任一项的化合物，其中如果存在，-RX5独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(23)根据(1)至(21)中任一项的化合物，其中如果存在，-RX5独立地为-Me或-Et。
(24)根据(1)至(21)中任一项的化合物，其中如果存在，-RX5为-Me。
基团-RL5
(25)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RL5独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(26)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RL5独立地为-Me或-Et。
(27)根据(1)至(24)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RL5为-Me。
基团-R3
(28)根据(1)至(27)中任一项的化合物，其中-R3为-R3A或-R3B。
(29)根据(1)至(27)中任一项的化合物，其中-R3为-R3A。
(30)根据(1)至(27)中任一项的化合物，其中-R3为-R3B。
(31)根据(1)至(27)中任一项的化合物，其中-R3为-R3C。
(32)根据(1)至(27)中任一项的化合物，其中-R3为-CN。
基团-R3A
(33)根据(1)至(32)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3A为直链或支链的饱和C1-6烷基。
(34)根据(1)至(32)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3A独立地为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、4-甲基-2-戊基、4-甲基-3-戊基、2-甲基-2-戊基、2-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、3-甲基-1-戊基、3-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基或2,3-二甲基-2-丁基。
(35)根据(1)至(32)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3A为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(36)根据(1)至(32)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3A独立地为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。
(37)根据(1)至(32)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3A独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(38)根据(1)至(32)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3A独立地为-Et、-nPr或-iPr。
(39)根据(1)至(32)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3A为-iPr。
基团-R3B
(40)根据(1)至(39)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3B为饱和的C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(41)根据(1)至(39)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3B独立地为环丙基或环丁基。
(42)根据(1)至(39)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3B为环丙基。
基团-R3C
(43)根据(1)至(42)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3C独立地为-F或-Cl。
(44)根据(1)至(42)中任一项的化合物，其中如果存在，-R3C为-Cl。
基团-RR3
(45)根据(1)至(44)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RR3独立地选自-F和-OH。
基团-Ar1-：当为亚苯基时
(46)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中-Ar1-为亚苯基；并且被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(47)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为1,4-亚苯基、1,3-亚苯基或1,2-亚苯基；并且被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(48)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中-Ar1-为1,4-亚苯基；并且被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(49)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中-Ar1-为1,4-亚苯基。
基团-Ar1-：当为C6亚杂芳基时
(50)根据(1)至(49)中任一项的化合物，其中-Ar1-为C6亚杂芳基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(51)根据(1)至(49)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为吡啶-二基、嘧啶-二基、哒嗪-二基或吡嗪-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
吡啶-二基：
(52)根据(1)至(49)中任一项的化合物，其中-Ar1-为吡啶-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(53)根据(1)至(49)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为吡啶-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,3-二基、吡啶-2,6-二基、吡啶-3,4-二基或吡啶-3,5-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(54)根据(1)至(49)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为吡啶-2,5-二基、吡啶-2,4-二基、吡啶-2,6-二基或吡啶-3,5-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(55)根据(1)至(49)中任一项的化合物，其中-Ar1-为吡啶-2,5-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(56)根据(1)至(49)中任一项的化合物，其中-Ar1-为吡啶-2,5-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
并且其中-Ar2连接在5位。
(57)根据(1)至(49)中任一项的化合物，其中-Ar1-为吡啶-2,5-二基；
并且其中-Ar2连接在5位。
基团-Ar1-：当为C5亚杂芳基时
(58)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-为C5亚杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代。
(59)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为吡咯-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、三唑-二基、四唑-二基、呋喃-二基、噻吩-二基、噁唑-二基、异噁唑-二基、噻唑-二基、异噻唑-二基、噁二唑-二基或噻二唑-二基；
并且：
在如果存在的碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代。
(60)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为吡咯-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、三唑-二基、四唑-二基、呋喃-二基、噻吩-二基、噁唑-二基、异噁唑-二基、噻唑-二基、异噻唑-二基；
并且：
在如果存在的碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代。
(61)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为吡咯-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、噁唑-二基或异噁唑-二基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代。
(62)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为吡咯-二基、吡唑-二基或咪唑-二基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代。
咪唑-二基：
(63)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-为咪唑-二基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代。
(64)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-独立地为咪唑-2,4-二基或咪唑-1,4-二基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代。
(65)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-为咪唑-2,4-二基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR1N任选地取代；
并且其中-Ar2连接在4位。
(66)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-为咪唑-2,4-二基；
并且其中-Ar2连接在4位。
(67)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-为咪唑-1,4-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
(68)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-为咪唑-1,4-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
并且其中-Ar2连接在1位。
(69)根据(1)至(57)中任一项的化合物，其中-Ar1-为咪唑-1,4-二基；
并且其中-Ar2连接在1位。
基团-Ar2：当为苯基时
(70)根据(1)至(69)中任一项的化合物，其中-Ar2为苯基；
并且被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
基团-Ar2：当为C6杂芳基时
(71)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为C6杂芳基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(72)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2独立地为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
吡啶基：
(73)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(74)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(75)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡啶-2-基。
(76)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡啶-3-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(77)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡啶-4-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
嘧啶基：
(78)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(79)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为嘧啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(80)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为嘧啶-2-基。
(81)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为嘧啶-3-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(82)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为嘧啶-4-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
哒嗪基：
(83)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为哒嗪基(例如，哒嗪-3-基或哒嗪-4-基)；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
/>
(84)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为哒嗪-3-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(85)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为哒嗪-4-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
吡嗪基：
(86)根据(1)至(70)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡嗪基(例如，吡嗪-2-基)；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
基团-Ar2：当为C5杂芳基时
(87)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为C5杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(88)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
并且：
在如果存在的碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(89)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基或噻唑基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
吡咯基：
(90)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡咯基(例如，吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基或1H-吡咯-3-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(91)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡咯-1-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(92)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为1H-吡咯-2-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(93)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为1H-吡咯-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
吡唑基：
(94)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡唑基(例如，吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(95)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡唑-1-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(96)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为吡唑-1-基。
(97)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为1H-吡唑-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(98)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为1H-吡唑-4-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(99)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为1H-吡唑-5-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
咪唑基：
(100)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为咪唑基(例如，咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-5-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(101)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为咪唑-1-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(102)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为1H-咪唑-2-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(103)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为1H-咪唑-4-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(104)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为1H-咪唑-5-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
噁唑基：
(105)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基或噁唑-5-基)；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(106)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为噁唑-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(107)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为噁唑-4-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(108)根据(1)至(86)中任一项所述的化合物，其中-Ar2为噁唑-5-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
噻唑基：
(109)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基)；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
/>
(110)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为噻唑-2-基；并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(111)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为噻唑-2-基。
(112)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为噻唑-4-基；并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(113)根据(1)至(86)中任一项的化合物，其中-Ar2为噻唑-5-基；并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
Ar1和Ar2的一些优选组合
Ar2-Ar1-作为吡啶基-苯基：
(114)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡啶基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(115)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡啶基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(116)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(117)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡啶-2-基。
(118)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为吡啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(119)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为吡啶-2-基。
Ar2-Ar1-作为嘧啶基-苯基：
(120)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为嘧啶基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(121)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为嘧啶基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(122)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为嘧啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(123)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为嘧啶-2-基。
(124)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为嘧啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(125)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为嘧啶-2-基。
Ar2-Ar1-作为噻唑基-苯基：
(126)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为噻唑基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(127)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为噻唑基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(128)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为噻唑-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(129)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为噻唑-2-基。
(130)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为噻唑-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(131)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为噻唑-2-基。
Ar2-Ar1-作为吡唑基-苯基：
(132)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡唑基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(133)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡唑基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
(134)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡唑-1-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(135)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡唑-1-基；
(136)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为吡唑-1-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
(137)根据(1)至(45)中任一项的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为吡唑-1-基。
取代基-RAR1C和-RAR2C
(138)根据(1)至(137)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1C和如果存在的每个-RAR2C独立地选自：
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、
-OC(＝O)RTT、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT 2、-C(＝O)RTM、
-NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT、
-C(＝O)RTT、
-S(＝O)2RTT、
-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRTT、-S(＝O)NRTT 2、-S(＝O)RTM、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT 2、-S(＝O)2RTM、
-NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT、
-CN和-NO2。
(139)根据(1)至(137)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1C和如果存在的每个-RAR2C独立地选自：
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、
-OC(＝O)RTT、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT 2、-C(＝O)RTM、
-NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT、
-C(＝O)RTT、
-CN和-NO2。
(140)根据(1)至(137)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1C和如果存在的每个-RAR2C独立地选自：
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-CN和-NO2。
(141)根据(1)至(137)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1C和如果存在的每个-RAR2C独立地选自：
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-CN和-NO2。
(142)根据(1)至(137)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1C和如果存在的每个-RAR2C独立地选自：
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2。
(143)根据(1)至(137)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1C和如果存在的每个-RAR2C独立地选自：
-F、-Me、-OMe、-CF3和-OCF3。
(144)根据(1)至(137)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RAR1C独立地选自：
-F、-Me和-OMe。
取代基-RAR1N和-RAR2N
(145)根据(1)至(144)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1N和如果存在的每个-RAR2N独立地选自：
-RTT、-C(＝O)RTT、-C(＝O)ORTT和-S(＝O)2RTT。
(146)根据(1)至(144)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1N和如果存在的每个-RAR2N独立地选自：
-RTT、-C(＝O)RTT和-C(＝O)ORTT。
(147)根据(1)至(144)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RAR1N和如果存在的每个-RAR2N为：-RTT。
基团-RTT
(148)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT独立地为-RTT1、-RTT2、-RTT3或-LTT-RTT3。
(149)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT独立地为-RTT1、-RTT3或-LTT-RTT3。
(150)根据(1)至(147)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT为-RTT1。
基团-RTT1
(151)根据(1)至(150)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT1独立地为直链或支链的饱和C1-6烷基。
(152)根据(1)至(150)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT1独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基，并且被一个或多个选自-F、-OH和-ORTTT的基团任选地取代。
(153)根据(1)至(150)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT1独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(154)根据(1)至(150)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT1独立地为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu或-tBu。
(155)根据(1)至(150)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT1独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(156)根据(1)至(150)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT1为-Me。
基团-RTT2
(157)根据(1)至(156)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT2为饱和C3-6环烷基，并且被一个或多个选自-F、-OH和-ORTTT的基团任选地取代。
(158)根据(1)至(156)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT2为饱和C3-6环烷基。
(159)根据(1)至(156)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT2独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(160)根据(1)至(156)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT2为环丙基。
基团-RTT3
(161)根据(1)至(160)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT3为苯基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I、-RTTT、OH、-ORTTT、-OCF3、-NH2、-NHRTTT和-NRTTT 2的基团任选地取代。
(162)根据(1)至(160)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT3为苯基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I、-RTTT、OH、-ORTTT和-OCF3的基团任选地取代。
(163)根据(1)至(160)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT3为苯基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I和-RTTT的基团任选地取代。
(164)根据(1)至(160)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTT3为苯基。
基团-LT-
(165)根据(1)至(164)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地为直链或支链的饱和C1-3亚烷基。
(166)根据(1)至(164)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-。
(167)根据(1)至(164)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
(168)根据(1)至(164)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LT-是-CH2-。
基团-LTT-
(169)根据(1)至(168)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LTT-独立地为直链或支链的饱和C1-3亚烷基。
(170)根据(1)至(168)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LTT-独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-。
(171)根据(1)至(168)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LTT-独立地为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
(172)根据(1)至(168)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LTT-为-CH2-。
基团-RTN
(173)根据(1)至(172)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTN独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(174)根据(1)至(172)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTN为-Me。
基团-RTM
(175)根据(1)至(174)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTM独立地为氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-F、-OH和-ORTMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM和-C(＝O)ORTMM。
(176)根据(1)至(174)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTM独立地为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或吗啉代，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-F、-OH和-ORTMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM和-C(＝O)ORTMM。
(177)根据(1)至(174)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTM独立地为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或吗啉代，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RTMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM和-C(＝O)ORTMM。
(178)根据(1)至(174)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTM独立地为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或吗啉代，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RTMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RTMM。
基团-RTTT
(179)根据(1)至(178)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTTT独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(180)根据(1)至(178)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTTT为-Me。
基团-RTMM
(181)根据(1)至(180)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(182)根据(1)至(180)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RTMM为-Me。
基团-Cy5
(183)根据(1)至(182)中任一项的化合物，其中-Cy5为-Cy5A。
(184)根据(1)至(182)中任一项的化合物，其中-Cy5为-Cy5B。
基团-Cy5A
(185)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A独立地为：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基或3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
/>
(186)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为具有至少一个氮环原子的非芳族C4-7杂环基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(187)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基或6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(188)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为具有至少一个氮环原子的非芳族C4-6杂环基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(189)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(190)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
氮杂环丁烷基：
(191)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为氮杂环丁烷基(例如，氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(192)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为氮杂环丁烷-1-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代。
(193)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为氮杂环丁烷-2-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(194)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为氮杂环丁烷-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
吡咯烷基：
(195)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(196)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吡咯烷-1-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代。
(197)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吡咯烷-2-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(198)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吡咯烷-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(199)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吡咯烷-3-基。
(200)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为(3S)-吡咯烷-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(201)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为(3S)-吡咯烷-3-基。
哌啶基：
(202)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(203)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌啶-1-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代。
(204)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌啶-2-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(205)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌啶-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(206)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌啶-3-基。
(207)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为(3S)-哌啶-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(208)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为(3S)-哌啶-3-基。
(209)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌啶-4-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(210)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌啶-4-基。
(211)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为3-羟基-哌啶-4-基。
(212)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为(3R,4R)-3-羟基-哌啶-4-基。
哌嗪基：
(213)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌嗪基(例如，哌嗪-1-基、哌嗪-2-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(214)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌嗪-1-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(215)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为哌嗪-2-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
吗啉基：
(216)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吗啉基(例如，吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(217)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吗啉-4-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代。
(218)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吗啉-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(219)根据(1)至(184)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5A为吗啉-2-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
基团-Cy5B
(220)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代。
C5杂芳基：
(221)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B为具有至少一个氮环原子的C5杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代。
(222)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代。
(223)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代。
吡唑基：
(224)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B为吡唑基(例如，吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基)；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代。
(225)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B为1H-吡唑-4-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代。
(226)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B为1H-吡唑-5-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代。
C6杂芳基：
(227)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B为具有至少一个氮环原子的C6杂芳基；
并且在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代。
(228)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B独立地为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；
并且在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代。
吡啶基：
(229)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B为吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)；
并且在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代。
(230)根据(1)至(219)中任一项的化合物，其中如果存在，-Cy5B为吡啶-3-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代。
取代基-RCy5AC和-RCy5BC
(231)根据(1)至(230)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AC和如果存在的每个-RCy5BC独立地选自：
-RJJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORJJ、
-LJ-OH、-LJ-ORJJ、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRJJ、-NRJJ 2、-RJM、
-LJ-NH2、-LJ-NHRJJ、-LJ-NRJJ 2、-LJ-RJM、
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORJJ、
-OC(＝O)RJJ、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRJJ、-C(＝O)NRJJ 2、-C(＝O)RJM、
-NHC(＝O)RJJ、-NRJNC(＝O)RJJ、
-C(＝O)RJJ、
-S(＝O)2RJJ、
-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRJJ、-S(＝O)NRJJ 2、-S(＝O)RJM、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRJJ、-S(＝O)2NRJJ 2、-S(＝O)2RJM、
-NHS(＝O)2RJJ、-NRJNS(＝O)2RJJ、
-CN和-NO2。
(232)根据(1)至(230)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AC和如果存在的每个-RCy5BC独立地选自：
-RJJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORJJ、
-LJ-OH、-LJ-ORJJ、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRJJ、-NRJJ 2、-RJM、
-LJ-NH2、-LJ-NHRJJ、-LJ-NRJJ 2、-LJ-RJM、
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORJJ、
-OC(＝O)RJJ、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRJJ、-C(＝O)NRJJ 2、-C(＝O)RJM、
-NHC(＝O)RJJ、-NRJNC(＝O)RJJ、
-C(＝O)RJJ、
-CN和-NO2。
(233)根据(1)至(230)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AC和如果存在的每个-RCy5BC独立地选自：
-RJJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORJJ、
-LJ-OH、-LJ-ORJJ、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRJJ、-NRJJ 2、-RJM、
-LJ-NH2、-LJ-NHRJJ、-LJ-NRJJ 2、-LJ-RJM、
-CN和-NO2。
(234)根据(1)至(230)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AC和如果存在的每个-RCy5BC独立地选自：
-RJJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORJJ、
-NH2、-NHRJJ、-NRJJ 2、-RJM、
-CN和-NO2。
(235)根据(1)至(230)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AC和如果存在的每个-RCy5BC独立地选自：
-RJJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORJJ、
-NH2、-NHRJJ、-NRJJ 2和-RJM。
(236)根据(1)至(230)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AC和如果存在的每个-RCy5BC独立地选自：
-F、-Me、-OH、-OMe和-NH2。
(237)根据(1)至(230)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RCy5AC为-OH。
(238)根据(1)至(230)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RCy5BC为-Me。
取代基-RCy5AN和-RCy5BN
(239)根据(1)至(238)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AN和如果存在的每个-RCy5BN独立地选自：
-RJJ、-C(＝O)RJJ、-C(＝O)ORJJ和-S(＝O)2RJJ。
(240)根据(1)至(238)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AN和如果存在的每个-RCy5BN独立地选自：
-RJJ、-C(＝O)RJJ和-C(＝O)ORJJ。
(241)根据(1)至(238)中任一项的化合物，其中如果存在的每个-RCy5AN和如果存在的每个-RCy5BN为：-RJJ。
基团-RJJ
(242)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ独立地为-RJJ1、-RJJ2、-RJJ3或-LJJ-RJJ3。
(243)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ独立地为-RJJ1、-RJJ3或-LJJ-RJJ3。
(244)根据(1)至(241)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ为-RJJ1。
基团-RJJ1
(245)根据(1)至(244)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ1独立地为直链或支链的饱和C1-6烷基。
(246)根据(1)至(244)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ1独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基，并且被一个或多个选自-F、-OH和-ORJJJ的基团任选地取代。
(247)根据(1)至(244)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ1独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(248)根据(1)至(244)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ1独立地为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu或-tBu。
(249)根据(1)至(244)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ1独立地为-Me、-Et、-nPr或-iPr。
(250)根据(1)至(244)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ1为-Me。
基团-RJJ2
(251)根据(1)至(250)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ2为饱和C3-6环烷基，并且被一个或多个选自-F、-OH和-ORJJJ的基团任选地取代。
(252)根据(1)至(250)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ2为饱和C3-6环烷基。
(253)根据(1)至(250)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ2独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
(254)根据(1)至(250)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ2为环丙基。
基团-RJJ3
(255)根据(1)至(254)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ3为苯基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I、-RJJJ、OH、-ORJJJ、-OCF3、-NH2、-NHRJJJ和-NRJJJ 2的基团任选地取代。
(256)根据(1)至(254)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ3为苯基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I、-RJJJ、OH、-ORJJJ和-OCF3的基团任选地取代。
(257)根据(1)至(254)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ3为苯基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I和-RJJJ的基团任选地取代。
(258)根据(1)至(254)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJ3为苯基。
基团-LJ-
(259)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LJ-独立地为直链或支链的饱和C1-3亚烷基。
(260)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LJ-独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-。
(261)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LJ-独立地为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
(262)根据(1)至(258)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LJ-为-CH2-。
基团-LJJ-
(263)根据(1)至(262)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LJJ-独立地为直链或支链的饱和C1-3亚烷基。
(264)根据(1)至(262)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LJJ-独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-。
(265)根据(1)至(262)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LJJ-独立地为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
(266)根据(1)至(262)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-LJJ-为-CH2-。
基团-RJN
(267)根据(1)至(266)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJN独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(268)根据(1)至(266)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJN为-Me。
基团-RJM
(269)根据(1)至(268)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJM独立地为氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-F、-OH和-ORJMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-C(＝O)RJMM和-C(＝O)ORJMM。
(270)根据(1)至(268)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJM独立地为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或吗啉代，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-F、-OH和-ORJMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-C(＝O)RJMM和-C(＝O)ORJMM。
(271)根据(1)至(268)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJM独立地为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或吗啉代，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RJMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-C(＝O)RJMM和-C(＝O)ORJMM。
(272)根据(1)至(268)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJM独立地为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基或吗啉代，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RJMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RJMM。
基团-RJJJ
(273)根据(1)至(272)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJJ独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(274)根据(1)至(272)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJJJ为-Me。
基团-RJMM
(275)根据(1)至(274)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJMM独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
(276)根据(1)至(274)中任一项的化合物，其中如果存在，每个-RJMM为-Me。
一些优选组合
(277)根据(1)的化合物，其中：
-L7-为-CH2-；
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
-Cy5为-Cy5A；
-Cy5A为具有至少一个氮环原子的非芳族C4-6杂环基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(278)根据(1)的化合物，其中：
-L7-为-CH2-；
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
Cy5-L5-X5-独立地为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)；
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；
Cy5-O-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-O-)；或者
Cy5-(即，-L5-和-X5-各自为单键)；
-Cy5为-Cy5A；
-Cy5A独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(279)根据(1)的化合物，其中：
-L7-为-CH2-；
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
-Ar2独立地为吡啶基、嘧啶基、噻唑基或吡唑基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代。
Cy5-L5-X5-独立地为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)；或者
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；
-Cy5为-Cy5A；
-Cy5A独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(280)根据(1)的化合物，其中：
-L7-为-CH2-；
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
-Ar2独立地为吡啶-2-基、嘧啶-2-基、噻唑-2-基或吡唑-1-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
Cy5-L5-X5-独立地为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)；或者
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；
-Cy5为-Cy5A；
-Cy5A独立地为吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
(281)根据(1)的化合物，其中：
-L7-为-CH2-；
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
-Ar2独立地为吡啶-2-基、嘧啶-2-基、噻唑-2-基或吡唑-1-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
Cy5-L5-X5-独立地为：
Cy5-CH2-NH-(即，-L5-为-CH2-，并且-X5-为-NH-)；或者
Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；
-Cy5为-Cy5A；
-Cy5A独立地为吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代；并且
-R3为-R3B。
(282)根据(1)的化合物，其中：
-L7-为-CH2-；
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
-Ar2独立地为吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；
Cy5-L5-X5-为Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；
-Cy5为-Cy5A；
-Cy5A为哌啶-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代；
-R3为-R3B；并且
-R3B为环丙基。
(283)根据(1)的化合物，其中：
-L7-为-CH2-；
-Ar1-为1,4-亚苯基；
-Ar2独立地为吡啶-2-基或嘧啶-2-基；
Cy5-L5-X5-为Cy5-NH-(即，-L5-为单键，并且-X5-为-NH-)；
-Cy5为-Cy5A；
-Cy5A为哌啶-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代；
-R3为-R3B；并且
-R3B为环丙基。
特定化合物
(284)根据(1)的化合物，该化合物选自下式的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
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组合
应理解，为了清楚起见而在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可与单个实施方案组合提供。相反，为了简明起见而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独提供或以任何适合的子组合形式提供。涉及由变量(例如，-L7-、-Ar1-、-Ar2、-X5-、-L5-、-Cy5、-R3等)表示的化学基团的实施方案的所有组合被本发明具体地涵盖并且在本文中公开，如同每一种组合被单独地且明确地公开，其程度使得此类组合涵盖作为稳定化合物的化合物(即，可被分离、表征和测试生物活性的化合物)。在该上下文中，本领域技术人员将容易理解，基团(例如，取代基)的某些组合可产生可能不容易合成和/或化学不稳定的化合物。另外，描述这些变量的实施方案中所列的化学基团的所有子组合也被本发明具体地涵盖并在本文中公开，如同化学基团的每一种此类子组合在本文中被单独地且明确地公开。
基本上纯化的形式
本发明的一个方面涉及基本上纯化的形式和/或基本上不含污染物的形式的如本文所述的PPA化合物。
在一个实施方案中，基本上纯化的形式为至少50重量％，例如至少60重量％，例如至少70重量％，例如至少80重量％，例如至少90重量％，例如至少95重量％，例如至少97重量％，例如至少98重量％，例如至少99重量％。
除非另外指明，否则基本上纯化的形式是指任何立体异构或对映异构形式的化合物。例如，在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指立体异构体的混合物，即相对于其他化合物纯化的。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指一种立体异构体，例如光学纯的立体异构体。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指对映异构体的混合物。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指对映异构体的等摩尔混合物(即，外消旋混合物、外消旋体)。在一个实施方案中，基本上纯化的形式是指一种对映异构体，例如光学纯的对映异构体。
在一个实施方案中，污染物不超过50重量％，例如不超过40重量％，例如不超过30重量％，例如不超过20重量％，例如不超过10重量％，例如不超过5重量％，例如不超过3重量％，例如不超过2重量％，例如不超过1重量％。
除非指明，否则污染物是指除立体异构体或对映异构体以外的其他化合物。在一个实施方案中，污染物是指其他化合物和其他立体异构体。在一个实施方案中，污染物是指其他化合物和其他对映异构体。
在一个实施方案中，基本上纯化的形式为至少60％光学纯(即，以摩尔计，化合物的60％为期望的立体异构体或对映异构体，并且40％为不期望的立体异构体或对映异构体)，例如至少70％光学纯，例如至少80％光学纯，例如至少90％光学纯，例如至少95％光学纯，例如至少97％光学纯，例如至少98％光学纯，例如至少99％光学纯。
异构体
某些化合物可以一种或多种特定的几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转、立体异构、互变异构、构象或异头形式存在，包括但不限于顺式和反式形式；E型和Z型；c型、t型和r型；内型和外型；R型，S型和内消旋型；D型和L型；d型和l型；(+)型和(-)型；酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式；顺式和反式；向斜和背斜形式；α型和β型；直立和平伏形式；船形、椅形、螺旋形、信封形和半椅形；以及它们的组合，在下文中统称为“异构体”(或“异构形式”)。
对一类结构的提及可包括属于该类的结构异构形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和对甲氧基苯基)。
然而，对具体基团或取代模式的提及并不旨在包括原子之间的连接不同而非空间位置不同的其他结构(或构造异构体)。例如，对甲氧基-OCH3的提及不应解释为对其结构异构体羟甲基-CH2OH的提及。类似地，具体地对邻氯苯基的提及不应解释为对其结构异构体间氯苯基的提及。
以上排除不涉及互变异构形式，例如酮基形式、烯醇形式和烯醇化物形式，例如像在以下互变异构对中：酮/烯醇(以下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮基和硝基/异硝基。本文对一种互变异构体的提及旨在涵盖两种互变异构体。
例如，1H-吡啶-2-酮-5-基和2-羟基-吡啶-5-基(如下所示)是彼此的互变异构体。本文对一种的提及旨在涵盖两种。
注意，术语“异构体”特别地包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等等。
除非另外指明，否则对特定化合物的提及包括所有此类异构形式，包括其混合物(例如，外消旋混合物)。用于制备(例如，不对称合成)和分离(例如，分级结晶和色谱手段)此类异构形式的方法是本领域已知的或通过以已知方式修改本文教导的方法或已知方法容易获得的。
盐
制备、纯化和/或处理化合物的对应盐，例如药学上可接受的盐可能是方便或合乎需要的。药学上可接受的盐的实例在Berge等人，1977，“Pharmaceutically AcceptableSalts,”J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中有所论述。
例如，如果化合物是阴离子的或具有可为阴离子的官能团(例如，-COOH可为-COO-)，则可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+、碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+、以及其他阳离子如Al3+以及铵离子(即，NH4 +)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)，例如，其中每个R独立地为直链或支链的饱和C1-18烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基和苯基-C1-6烷基，其中苯基是任选取代的。一些合适的取代的铵离子的实例是衍生自以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子的或具有在质子化后可变成阳离子(例如，-NH2可变成-NH3 +)的官能团，则可与合适的阴离子形成盐。
例如，如果母体结构含有阳离子基团(例如，-NMe2 +)或具有在质子化后可变成阳离子的官能团(例如，-NH2可变成-NH3 +)，则可与合适的阴离子形成盐。就季铵化合物而言，通常总是存在抗衡阴离子以平衡正电荷。如果除了阳离子基团(例如，-NMe2 +、-NH3 +)之外，化合物还含有能够形成阴离子的基团(例如，-COOH)，则可以形成内盐(也称为两性离子)。
合适的无机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于衍生自以下聚合酸的那些：单宁酸、羧甲基纤维素。
特别适用于季铵化合物(例如，具有-NMe2 +基团的那些)的合适抗衡离子的实例包括1-金刚烷磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、溴化物、氯化物、碘化物、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、1,5-萘-二-磺酸盐、4-硝基苯磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐。此外，如果化合物还含有能够形成阴离子的基团(例如，-COOH)，则可形成内盐。
除非另有说明，否则提及特定化合物还包括其盐形式。
溶剂化物和水合物
制备、纯化和/或处理化合物的对应溶剂化物可能是方便或合乎需要的。本文在常规意义上使用的术语“溶剂化物”是指溶质(例如化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂为水，那么溶剂化物可方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
除非另有说明，否则提及特定化合物还包括其溶剂化物和水合物形式。
化学保护形式
制备、纯化和/或处理呈化学保护形式的化合物可能是方便或合乎需要的。术语“化学保护形式”在本文中以常规化学意义使用并且涉及这样一种化合物，其中一个或多个反应性官能团在特定条件(例如，pH、温度、辐射、溶剂等)下受到保护而免于发生不希望的化学反应。在实践中，采用众所周知的化学方法可逆地使官能团不反应，否则该官能团在特定条件下将是反应性的。在化学保护形式中，一个或多个反应性官能团是受保护或保护基团的形式(或者作为被掩蔽的或掩蔽基团或被封闭的或封闭基团)。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其他不受保护的反应性官能团的反应，而不影响受保护的基团；通常在后续步骤中，可以去除保护基团或转化掩蔽基团，而基本上不影响分子的其余部分。参见例如Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第4版；John Wiley andSons，2006)。
各种各样的这种“保护”、“封闭”或“掩蔽”方法在有机合成中被广泛使用且众所周知。例如，具有两个在特定条件下都将具有反应性的非等效反应性官能团的化合物可以衍生化以使得其中一个官能团“被保护”，且因此在特定条件下不具有反应性；如此保护，该化合物可用作仅有效地具有一个反应性官能团的反应物。在所需反应(涉及其他官能团)完成后，受保护的基团可能会被“脱保护”，使其恢复到原来的官能团。
例如，羟基可被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，被保护为：叔丁基醚；苯甲基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛基或酮基可分别被保护为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(>C＝O)通过在酸的存在下与例如伯醇反应而转化为1,1-二醚(>C(OR)2)。醛基或酮基容易再生，例如通过在酸的存在下使用水进行水解。
例如，胺基可被保护为例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如被保护为：乙酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基丙氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)、2(-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者，在合适的情况下(例如，环胺)，被保护为硝基氧自由基(>N-O●)。
例如，羧酸基团可被保护为酯，例如被保护为：C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如，2,2,2-三卤代乙基酯)；2-三(C1-7烷基)甲硅烷基-乙酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苄基酯；硝基苄基酯)；或酰胺或酰肼，例如乙酰胺或N,N,N’-三甲基酰肼。
例如，硫醇基团可被保护为硫醚(-SR)，例如被保护为：苯甲基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
前药
制备、纯化和/或处理呈前药形式的化合物可能是方便或合乎需要的。如本文所用的术语“前药”涉及在体内产生所需活性化合物的化合物。通常，前药是无活性的，或者比所需活性化合物的活性低，但可提供有利的处理、施用或代谢特性。
例如，一些前药为活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)裂解，以产生活性药物。此类酯可通过例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化与在适当情况下预先保护存在于母体化合物中的任何其他反应性基团，随后在需要时脱保护来形成。
此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物，或在进一步的化学反应后产生活性化合物的化合物(例如，如在抗体导向酶前药疗法(ADEPT)、基因导向酶前药疗法(GDEPT)、脂质导向酶前药疗法(LIDEPT)等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
组合物
本发明的一个方面涉及一种包含如本文所述的PPA化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物(例如，药物组合物)。
本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如，药物组合物)的方法，该方法包括将如本文所述的PPA化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
用途
本文所述的PPA化合物可用于治疗例如增生性病症(作为“抗增生剂”)、癌症(作为“抗癌剂”)、病毒感染(作为“抗病毒剂”)、神经退行性疾病(作为“抗神经退行剂”)等。
在抑制CDK的方法中的用途
本发明的一个方面涉及一种在体外或体内抑制CDK(例如，CDK12和/或CDK13)功能(例如，在细胞中)的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的PPA化合物接触。
本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否抑制CDK(例如，CDK12和/或CDK13)。例如，本文描述了或本领域已知合适的测定法。
在一个实施方案中，所述方法在体外进行。
在一个实施方案中，所述方法在体内进行。
在一个实施方案中，PPA化合物以药学上可接受的组合物的形式提供。
可以治疗任何类型的细胞，包括脂肪、肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。
例如，细胞样品可以在体外生长，使化合物与所述细胞接触，并观察化合物对那些细胞的影响。作为“影响”的实例，可以确定细胞的形态状态(例如，活的或死的等)。当发现化合物对细胞产生影响时，其可用作治疗携带相同细胞类型的细胞的患者的方法中化合物功效的预后或诊断标志物。
在抑制细胞增殖的方法等中的用途
本文所述的PPA化合物例如(a)调控(例如，抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进程；(c)促进细胞凋亡；或者(d)这些中的一种或多种的组合。
本发明的一个方面涉及一种在体外或体内调控(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡或这些中的一种或多种的组合的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的PPA化合物接触。
在一个实施方案中，该方法是在体外或体内调控(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)的方法，该方法包括使细胞与有效量的如本文所述的PPA化合物接触。
在一个实施方案中，所述方法在体外进行。
在一个实施方案中，所述方法在体内进行。
在一个实施方案中，PPA化合物以药学上可接受的组合物的形式提供。
可以治疗任何类型的细胞，包括肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝脏(肝)、肾脏(肾)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。
本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否调控(例如，抑制)细胞增殖等。例如，本文描述了可以方便地用于评估由特定化合物提供的活性的测定法。
例如，细胞样品(例如，来自肿瘤)可以在体外生长，使化合物与所述细胞接触，并观察化合物对那些细胞的影响。作为“影响”的实例，可以确定细胞的形态状态(例如，活的或死的等)。当发现化合物对细胞产生影响时，其可用作治疗携带相同细胞类型的细胞的患者的方法中化合物功效的预后或诊断标志物。
在治疗方法中的用途
本发明的另一方面涉及如本文所述的PPA化合物，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法中。
在药物制造中的用途
本发明的另一方面涉及如本文所述的PPA化合物在制备药物中的用途，例如用于治疗方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法。
在一个实施方案中，药物包含PPA化合物。
治疗方法
本发明的另一方面涉及一种治疗方法，例如治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如本文所述的PPA化合物，优选地以药物组合物的形式。
所治疗的病症-与CDK相关的病症
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是以下的治疗：与CDK、尤其是CDK12和/或CDK13相关的病症(例如，疾病)；由CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的不适当活性引起的病症(例如，疾病)；与CDK突变、尤其是CDK12和/或CDK13突变相关的病症(例如，疾病)；与CDK过表达、尤其是CDK12和/或CDK13过表达相关的病症(例如，疾病)；与CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的上游途径活化相关的病症(例如，疾病)；通过抑制(例如，选择性抑制)CDK、尤其是CDK12和/或CDK13而改善的病症(例如，疾病)。
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是与CDK、尤其是CDK12和/或CDK13相关的病症(例如，疾病)的治疗。
在一个实施方案中，所述治疗是以下的治疗：由CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的不适当活性引起的病症(例如，疾病)。
在一个实施方案中，所述治疗是以下的治疗：与CDK突变、尤其是CDK12突变相关的病症(例如，疾病)；CDK过表达、尤其是CDK12和/或CDK13过表达(例如，与相应的正常细胞相比；例如，其中过表达为1.5、2、3、5、10、20或50倍)；或CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的上游途径活化。
在一个实施方案中，所述治疗是通过抑制(例如，选择性抑制)CDK、尤其是CDK12和/或CDK13而改善的病症(例如，疾病)的治疗。
所治疗的病症
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是以下的治疗：增生性病症；癌症；病毒感染(例如，HIV)；神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病、帕金森病)；局部缺血；肾脏疾病；心血管病症(例如，动脉粥样硬化)；或自身免疫性病症(例如，类风湿性关节炎)。
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是以下的治疗：由细胞中的翻译功能障碍引起的病症(例如，疾病)，例如肌营养不良，肌萎缩性侧索硬化，脊髓性肌萎缩和脆性X综合征。
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是以下的治疗：已接受先前治疗性治疗但获得很少或未获得来自那些治疗的进一步临床有益效果的患者的病症(例如，疾病)。这包括例如已接受使用PARP抑制剂、CDK抑制剂和/或HER2定向疗法的先前治疗性治疗的患者(参见例如Johnson等人，2016；Choi等人，2019)。
所治疗的病症-增生性病症
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是增生性病症的治疗。
如本文所用的术语“增生性病症”涉及不期望的过量或异常细胞的不希望的或不受控制的细胞增殖，诸如肿瘤或增生性生长。
在一个实施方案中，所述治疗是以下的治疗：以良性、恶化前或恶性细胞增殖为特征的增生性病症。
在一个实施方案中，所述治疗是以下的治疗：增生；赘生物；肿瘤(例如，组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)；癌症；银屑病；骨病；纤维增生性病症(例如，结缔组织的纤维增生性病症)；肺纤维化；动脉粥样硬化；或血管中的平滑肌细胞增殖(例如，血管成形术后的狭窄或再狭窄)。
所治疗的病症-癌症
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是癌症的治疗。
在一个实施方案中，所述治疗是癌症转移的治疗。
癌症包括：
(1)癌，包括来自复层鳞状上皮的肿瘤(鳞状细胞癌)和在器官或腺体内出现的肿瘤(腺癌)。实例包括乳腺、结肠、肺、前列腺、卵巢。
(2)肉瘤，包括：骨肉瘤和成骨性肉瘤(骨)；软骨肉瘤(软骨)；平滑肌肉瘤(平滑肌)；横纹肌肉瘤(骨骼肌)；间皮肉瘤和间皮瘤(体腔的膜内衬)；纤维肉瘤(纤维组织)；血管肉瘤和血管内皮瘤(血管)；脂肪肉瘤(脂肪组织)；神经胶质瘤和星形细胞瘤(存在于脑中的神经原性结缔组织)；粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)；间质瘤和中胚叶混合瘤(混合结缔组织类型)。
(3)骨髓瘤。
(4)造血肿瘤，包括：髓性和粒细胞性白血病(髓系和粒细胞性白细胞系的恶性肿瘤)，例如慢性髓系白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)；淋巴，淋巴细胞和淋巴母细胞白血病(淋巴和淋巴细胞系的恶性肿瘤)，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)；真性红细胞增多症(各种血细胞产物的恶性肿瘤，但红细胞占多数)。
(5)淋巴瘤，包括：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
(6)混合型，包括例如腺鳞癌；中胚叶混合瘤；癌肉瘤；畸胎癌。
例如，在一个实施方案中，所述治疗是乳腺癌的治疗。
在一个实施方案中，癌症与CDK、尤其是CDK12和/或CDK13相关。
在一个实施方案中，癌症通过CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的不适当活性来表征或进一步表征。
在一个实施方案中，癌症通过CDK、尤其是CDK12和/或CDK13的过表达来表征或进一步表征。
在一个实施方案中，癌症通过CDK12和/或CDK13基因的扩增来表征或进一步表征，包括例如在17q12-q21基因座被扩增时过表达蛋白质HER2的癌症(参见例如Choi等人，2019)。
在一个实施方案中，癌症通过引起癌症出现的基因融合来表征或进一步表征，包括例如具有EWS-FLI(参见例如Inigues等人，2018)、BCR-ABL、EML4-ALK、FGFR3-TACC3、KIF5B-RET、ETV6-RUNX1或TMPRSS2-ERG的基因融合的癌症。
抗癌作用可通过一种或多种机制产生，包括但不限于细胞增殖的调控、细胞周期进程的抑制、血管生成(新血管的形成)的抑制、转移的抑制(肿瘤从其起源的扩散)、细胞迁移的抑制(癌细胞扩散到身体的其他部分)、侵入的抑制(肿瘤细胞扩散到邻近的正常结构)、细胞凋亡的促进(程序性细胞死亡)、坏死引起的死亡或通过自噬诱导死亡。本文所述的化合物可用于治疗本文所述的癌症，而与本文所述的机制无关。
所治疗的病症-DNA修复
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是在参与DNA修复的蛋白质的基因具有表达不足、缺陷和/或突变的患者中的病症(例如，疾病)的治疗，所述基因包括例如BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、CDK12、CDK13、CHK1、CHK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCI、PALB2、NBS1、WRN、RAD51B、RAD51C、RAD51D、MRE11A、BLM、BRIP1。这包括例如肿瘤显示出“BRCAness”的癌症患者(参见例如Lord等人，2016)。
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是在参与非同源DNA修复的蛋白质的基因具有表达不足、缺陷和/或突变的患者中的病症(例如，疾病)的治疗，所述基因包括例如XLF、RAD50、NBS1、MRE11、LIG4、XRCC4、POLL、POLM。
所治疗的病症-病毒感染
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是病毒感染的治疗。
在一个实施方案中，所述治疗是通过以下进行的病毒感染的治疗：
(第I组：)dsDNA病毒，例如腺病毒、疱疹病毒、痘病毒；
(第II组：)ssDNA病毒，例如细小病毒；
(第III组：)dsRNA病毒，例如呼肠孤病毒；
(第IV组：)(+)ssRNA病毒，例如小核糖核酸病毒、囊膜病毒；
(第V组：)(-)ssRNA病毒，例如正粘病毒、弹状病毒；
(第VI组：)ssRNA-RT病毒，例如逆转录病毒；或者
(第VII组：)dsDNA-RT病毒，例如嗜肝DNA病毒。
如上文所用：ds：双链；ss：+链；(+)ssRNA：+链RNA；(-)ssRNA：-链RNA；ssRNA-RT：在生命周期中具有DNA中间体的(+链)RNA。
在一个实施方案中，所述治疗是以下的治疗：人免疫缺陷病毒(HIV)；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；人乳头瘤病毒(HPV)；巨细胞病毒(CMV)；或爱泼斯-坦巴尔病毒(EBV)；与卡波西肉瘤相关的人疱疹病毒8(HHV)；柯萨奇病毒B3；博纳病毒；流感病毒。
所治疗的病症-自身免疫性病症
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是自身免疫性病症的治疗。
在一个实施方案中，所述治疗是以下的治疗：与结缔组织、关节、皮肤或眼睛相关的自身免疫性病症。
在一个实施方案中，所述治疗是以下的治疗：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病或舍格伦综合征。
所治疗的病症-由细胞中的翻译功能障碍引起的病症
在一个实施方案(例如，在治疗方法中的用途、在制备药物中的用途、治疗方法)中，所述治疗是由细胞中的翻译功能障碍引起的病症的治疗。
在一个实施方案中，所述治疗是以下的治疗：肌营养不良、强直性肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化，脊髓性肌萎缩或脆性X综合征。
治疗
如本文在治疗病症的上下文中使用的术语“治疗”一般涉及人或动物的治疗(例如，在兽医应用中)，其中实现一些期望的治疗效果，例如抑制病症的进展，并且包括进展速率的降低、进展速率的停止、病症的症状的减轻、病症的改善和病症的治愈。还包括作为预防措施(即，预防)的治疗。例如，术语“治疗”包括与尚未发展成病症但有发展成病症的风险的患者一起使用。
例如，治疗包括预防癌症、降低癌症发病率、减轻癌症的症状等。
如本文所使用的术语“治疗有效量”涉及当根据所需治疗方案施用时，有效地产生与合理的效益/风险比相称的一些所需治疗效果的化合物或包含化合物的材料、组合物或剂型的量。
组合疗法
术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中例如依序或同时组合两种或更多种治疗或疗法。例如，本文所述的化合物也可用于组合疗法，例如与其他剂结合。治疗和疗法的实例包括化学疗法(施用活性剂，包括例如药物、抗体(例如，在免疫疗法中)、前药(包括例如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等中))；外科手术；放射疗法；光动力疗法；基因疗法；和控制饮食。
本发明的一个方面涉及如本文所述的化合物与一种或多种(例如，1、2、3、4等)如下所述的另外的治疗剂的组合。
具体组合将由医师决定，医师将使用其普通常识和熟练医师已知的给药方案选择剂量。
剂(即，本文所述的化合物，加上一种或多种其他剂)可同时或依序施用，并且可以个别变化的剂量方案和经由不同途径施用。例如，当依序施用时，可以紧密相间的间隔(例如，在5-10分钟的时间段内)或以更长的间隔(例如，相隔1、2、3、4或更多个小时，或在需要时相隔甚至更长的时间段)施用剂，精确的给药方案与治疗剂的特性相称。
药剂(即，本文所述的化合物，加上一种或多种其他药剂)可一起配制成单一剂型，或另选地，单独的药剂可单独配制且一起以试剂盒的形式呈现，任选地具有其使用说明书。
可以与用本文所述的PPA化合物的治疗共同施用/组合的另外的药剂/疗法的实例包括以下：
DNA修复抑制剂；例如，PARP抑制剂，例如奥拉帕尼、尼拉帕尼等；
免疫检查点抑制剂；例如，PD1、PD1L、CTLA4等的抑制剂，例如派姆单抗、阿替利珠单抗、伊匹单抗等；
刺激免疫系统的药剂；例如，Toll样受体(TLR1-13)激动剂、干扰素基因刺激因子(STING)激动剂等；
细胞周期检查点抑制剂；例如，ATM、ATR、Wee1等的抑制剂，例如AZD0156、AZD1390、AZD6738、adavosertib等；
Her2阻断剂；例如，赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼等；
转录抑制剂；例如，BRD4、BRD2、CDK9等的抑制剂，例如JQ-1、OTX015、AZD4573等；以及
细胞毒性化疗剂；例如，紫杉烷(例如，紫杉醇，也称为紫杉酚；多西他赛，也称为泰索帝)、环磷酰胺、抗代谢物(例如，卡铂、卡培他滨、吉西他滨、多柔比星、表柔比星、5-氟尿嘧啶等)。
因此，在一个实施方案中，所述治疗还包括用另外的活性剂治疗(例如，同时或依序治疗)，所述另外的活性剂是例如DNA修复抑制剂、免疫检查点抑制剂、刺激免疫系统的药剂、细胞周期检查点抑制剂、Her2阻断剂、转录抑制剂、细胞毒性化疗剂等。
可以与用本文所述的PPA化合物的治疗共同施用/组合的另外的药剂/疗法的另外的实例包括以下：
芳香酶抑制剂；例如，依西美坦(也称为Aromasin)、来曲唑(也称为Femara)、阿那曲唑(也称为Arimidex)等；
抗雌激素；例如，芙仕得(也称为氟维司群和ICI182780)、他莫昔芬(也称为诺瓦得士)、羟基他莫昔芬等；以及
抗雄激素；例如，用于治疗前列腺癌的抗雄激素，例如氟他胺、恩杂鲁胺、阿帕他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特等。
其他用途
本文所述的PPA化合物还可用作细胞培养添加剂以抑制CDK(例如，CDK12和/或CDK13)。
本文所述的PPA化合物还可用作体外测定的一部分，例如以便确定候选宿主是否可能受益于用所讨论的化合物进行的治疗。
本文所述的PPA化合物也可用作标准物，例如在测定中，以便鉴定其他活性化合物、其他CDK12和/或CDK13抑制剂等。
试剂盒
本发明的一个方面涉及一种试剂盒，该试剂盒包含(a)如本文所述的PPA化合物，或包含如本文所述的PPA化合物的组合物，例如优选地提供于合适的容器中和/或具有合适的包装；以及(b)使用说明书，例如关于如何施用化合物或组合物的书面说明书。
书面说明书还可包括活性成分适合治疗的适应症列表。
施用途径
PPA化合物或包含PPA化合物的药物组合物可通过任何便利的施用途径施用于个体，无论是全身/外周或局部(即，在期望的作用部位)。
施用途径的实例包括口服(例如，通过摄入)；口腔；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾)；眼部(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如经由气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠给药(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过阴道药栓)；肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入储存物或贮存物，例如皮下或肌内。
个体/患者
个体/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋类动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽类(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪(例如，家猪)、羊(例如，绵羊)、牛(例如，奶牛)、灵长类动物、猿(例如，猴或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)、或人。
此外，个体/患者可以是其任何发育形式，例如胎儿。
在一个优选的实施方案中，个体/患者是人类。
制剂
尽管PPA化合物可以单独施用，但优选将其作为药物制剂(例如，组合物、制剂、药剂)呈现，所述药物制剂包含至少一种如本文所述的PPA化合物以及一种或多种本领域技术人员熟知的其他药学上可接受的成分，包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。制剂还可包含其他活性剂，例如其他治疗剂或预防剂。
因此，本发明还提供了如上定义的药物组合物，以及制备药物组合物的方法，该方法包括将至少一种如本文所述的PPA化合物与一种或多种本领域技术人员熟知的其他药学上可接受的成分例如载体、稀释剂、赋形剂等混合。如果配制为离散单元(例如，片剂等)，则每个单元含有预定量(剂量)的化合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断范围内适用于与所讨论的个体(例如，人)的组织接触使用而没有过量毒性、刺激性、过敏响应、或其他问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的化合物、成分、材料、组合物、剂型等。每种载体、稀释剂、赋形剂等在与制剂的其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。
合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药物读本中找到，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,2005。
制剂可通过药学领域中熟知的任何方法来制备。这些方法包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来讲，通过使化合物与载体(例如，液体载体、细分的固体载体等)均匀且紧密地结合，然后如果需要使产物成形来制备制剂。
可以制备制剂以提供快速或缓慢释放；立即、延迟、定时或持续释放；或其组合。
制剂可以合适地为液体、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片剂)、颗粒剂、粉剂、锭剂、软锭剂、胶囊(包括例如硬和软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂、栓剂、阴道栓、酊剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油、泡沫剂、喷雾剂、雾剂或气雾剂的形式。
制剂可以适当地提供为贴剂、胶布、绷带、敷料等，其浸渍有一种或多种化合物和任选地一种或多种其它药学上可接受的成分，包括例如穿透、渗透和吸收促进剂。制剂也可以适当地以储存物或贮存物的形式提供。
该化合物可以溶解、悬浮在一种或多种其他药学上可接受的成分中或与其混合。化合物可以存在于脂质体或其他微粒中，该微粒被设计成使化合物靶向例如血液组分或一种或多种器官。
适合于口服施用(例如，通过摄入)的制剂包括液体、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆、药糖剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂。
适合于口腔施用的制剂包括漱口剂、锭剂、软锭剂，以及贴剂、胶布、储存物和贮存物。锭剂通常在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含化合物。锭剂通常在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含化合物。漱口剂通常在合适液体载体中包含化合物。
适于舌下施用的制剂包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂和丸剂。
适于口服经粘膜施用的制剂包括液体、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、漱口剂、锭剂、软锭剂，以及贴剂、胶布、储存物和贮存物。
适合于非口服经粘膜施用的制剂包括液体、溶液剂(例如，水性、非水性)、混悬剂(例如，水性、非水性)、乳剂(例如，水包油、油包水)、栓剂、阴道栓剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油、以及贴剂、胶布、储存物和贮存物。
适合透皮施用的制剂包括凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂和油，以及贴剂、胶布、绷带、敷料、储存物或贮存物。
片剂可通过常规方法制备，例如压制或模制，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的化合物来制备，所述化合物任选地与以下混合：一种或多种粘结剂(例如，聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄芪胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；调味剂、增味剂和甜味剂。片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕并且可配制以便提供其中的化合物的缓慢或受控释放，使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放曲线。片剂可任选地提供有包衣，例如以影响释放，例如肠溶衣，以提供在除胃以外的肠道部分中的释放。
软膏剂通常由化合物和石蜡或水混溶性软膏基质制备。
乳膏剂通常由化合物和水包油乳膏基质制备。如果需要，乳膏基质的水相可包含例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，诸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇以及它们的混合物。局部制剂可理想地包含增强化合物透过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
乳剂通常由化合物和油相制备，油相可任选地仅包含乳化剂(另外称为乳化物)，或其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选地包含油和脂肪。总之，具有或不具有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡连同油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成霜剂制剂的油性分散相。
合适的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂甘油酸和十二烷基硫酸钠。制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的美容特性，因为化合物在可用于药物乳液制剂中的大多数油中的溶解性可为非常低的。因此乳膏应优选地为不油腻、不染色和可清洗的产品，其具有合适的稠度以避免从管或其他容器中渗漏。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的共混物，最后三种为优选酯。取决于所需特性，这些物质可单独或组合使用。另选地，可使用高熔点脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
其中载体为液体的适合鼻内施用的制剂包括例如鼻喷雾剂、滴鼻剂，或通过喷雾器施用的气雾剂，包括化合物的水溶液或油溶液。
当载体为固体时，适合于鼻内施用的制剂包括例如以具有例如约20微米至约500微米范围内的粒度的粗粉形式呈现的那些，其以鼻吸的方式施用，即通过鼻腔从靠近鼻子的粉末容器中快速吸入。
适合于肺部施用(例如，通过吸入或吹入疗法)的制剂包括以来自加压包装的气溶胶喷雾形式呈现的那些，其中使用适合的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。
适合经眼施用的制剂包括滴眼剂，其中化合物溶解或悬浮于合适的载体，尤其是化合物的水性溶剂中。
适合经直肠施用的制剂可呈递为具有合适基质的栓剂，所述基质包含例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可脂或水杨酸盐；或作为溶液或悬浮液用于灌肠治疗。
适合经阴道施用的制剂可呈递为阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除了活性化合物以外，其还含有如本领域中已知适当的载体。
适合于肠胃外施用(例如，通过注射)的制剂包括水性或非水性、等渗、无热原、无菌液体(例如，溶液剂、混悬剂)，化合物溶解、悬浮或以其他方式提供于其中(例如，在脂质体或其他微粒中)。此类液体还可含有其他药学上可接受的成分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂和溶质，其使得制剂与预期接受者的血液(或其他相关体液)等渗。赋形剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适用于此类制剂中的等渗载剂的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，液体中化合物的浓度为约1ng/mL至约10μg/mL，例如约10ng/mL至约1μg/mL。制剂可以单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶呈现，并且可存储于冷冻干燥(冻干)条件下，只需要在即将使用前添加无菌液体载剂，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
剂量
本领域技术人员应当理解，PPA化合物和包含PPA化合物的组合物的适当剂量可随患者而变化。确定最优剂量一般将涉及在治疗益处的水平和任何风险或有害副作用之间进行平衡。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括特定PPA化合物的活性、施用途径、施用时间、PPA化合物的排泄率、治疗的持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或材料、病症的严重程度，以及患者的种族、性别、年龄、体重、状况、一般健康状况和既往病史。PPA化合物的量和施用途径将最终由医师、兽医或临床医师决定，但通常剂量将被选择为在作用部位达到局部浓度，其实现所需效果而不引起实质上有害或不利的副作用。
施用可在整个治疗过程中以一次剂量、连续或间歇地(例如在适当的时间间隔下，以分剂量)实现。确定最有效施用方式和剂量的方法为本领域技术人员熟知并且将随着用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的个体而变化。单次或多次施用可根据由治疗医师、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式来执行。
通常，PPA化合物的合适剂量在每天每千克个体体重约10μg至约250mg(更典型地约100μg至约25mg)的范围内。当化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，施用量基于母体化合物来计算，且因此待使用的实际重量成比例增加。
化学合成
缩写
aq：水性；
BOC：叔丁氧基羰基；
Boc2O：二碳酸二叔丁酯；
br：宽峰；
ca.：大约；
d：双峰；
tBuBrettPhos Pd G3：甲磺酸[(2-二叔丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；
DCM：二氯甲烷；
DCE：1,2-二氯乙烷；
dioxane：1,4-二氧杂环己烷；
DIPEA：二异丙基乙胺；
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
h：小时；
HPLC：高效液相色谱法；
IPA：2-异丙醇；
LCMS：液相色谱-质谱法；
LiHMDS：六甲基二硅氮烷锂；
m：多重峰；
M：摩尔，分子离子；
mCPBA：3-氯过氧苯甲酸；
MeCN：乙腈；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
MS：质谱法；
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺；
NMR：核磁共振；
Pd(dppf)Cl2·DCM：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷的络合物；
Pd-162：氯代(巴豆基)(三叔丁基膦)钯(II)；
Pd-171：氯代(巴豆基)(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)钯(II)
q：四重峰；
RT：室温(约20℃)；
RT：保留时间；
Ruphos：2-二环己基膦基-2'，6'-二异丙氧基联苯；
s：单峰，固体；
SCX：强阳离子交换；
r：三峰；
TBME：甲基叔丁基醚；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
UPLC/MS：超高效液相色谱-质谱法。
其他缩写旨在表达其普遍接受的含义。
结构的命名使用从Professional 20(PerkinElmer)的“结构到名称”转换而生成。
一般性合成方法
本文描述了用于化学合成PPA化合物的方法。这些和/或其他熟知的方法可以已知的方式修改和/或调整，以提供合成PPA化合物的另选或改进的方法。
在第一种方法中，合成从5,7-二氯-3-吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物I-1开始。用胺进行亲核芳香取代，得到相应的5-氨基-吡唑并嘧啶I-2。氨基的Boc-保护提供了中间体I-3。后者用于与伯胺或仲胺的Buchwald-Hartwig交叉偶联以产生中间体I-4。最终的整体Boc-脱保护产生目标化合物I-5。
该方法在以下化学方案中说明。
方案1
上述方案的代表性反应条件如下：(a)RNH2、DIPEA、EtOH或IPA，50℃至90℃；(b)Boc2O、DMAP、THF，RT至60℃；(c)tBuBrettPhos Pd G3、LiHMDS、THF，60℃；或Pd-171、Cs2CO3、二氧杂环己烷，90℃；(d)TFA、DCM，RT；或HCl、二氧杂环己烷，RT至40℃。
在第二种方法中，中间体I-3用于与醇的Buchwald-Hartwig交叉偶联以产生中间体I-6。最终的整体Boc-脱保护产生目标化合物I-7。
该方法在以下化学方案中说明。
方案2
上述方案的代表性反应条件如下：(a)RNH2、DIPEA、EtOH或IPA，50℃至90℃；(b)Boc2O、DMAP、THF，RT至60℃；(c)Pd-171、Cs2CO3、二氧杂环己烷，90℃；(d)TFA、DCM，RT；或HCl、二氧杂环己烷，RT至40℃。
在第三种方法中，中间体I-2用于与伯胺或仲胺的Buchwald-Hartwig交叉偶联以产生中间体I-8。最终的整体Boc-脱保护产生目标化合物I-5。
该方法在以下化学方案中说明。
方案3
上述方案的代表性反应条件如下：(a)RNH2、DIPEA、EtOH或IPA，50℃至90℃；(b)tBuBrettPhos Pd G3、LiHMDS、二氧杂环己烷，90℃；(c)TFA、DCM，RT；或HCl、二氧杂环己烷，RT至40℃。
在第四种方法中，中间体I-2用于与胺的亲核芳族取代以产生I-8。最终的整体Boc-脱保护产生目标化合物I-5。
该方法在以下化学方案中说明。
方案4
上述方案的代表性反应条件如下：(a)RNH2、DIPEA、EtOH或IPA，50℃至90℃；(b)DIPEA、NMP，120℃，微波；(c)TFA、DCM，RT；或HCl、二氧杂环己烷，RT至40℃。
在第五种方法中，中间体I-3用于Negishi交叉偶联以产生I-12。最终的整体Boc-脱保护产生目标化合物I-13。
该方法在以下化学方案中说明。
方案5
上述方案的代表性反应条件如下：(a)RNH2、DIPEA、EtOH或IPA，50℃至90℃；(b)Boc2O、DMAP、THF，RT至60℃；(c)Pd(dppf)Cl2、THF，50℃；(d)TFA、DCM，RT；或HCl、二氧杂环己烷，RT至40℃。
在第六种方法中，中间体I-3用于Suzuki交叉偶联以产生I-12。最终的整体Boc-脱保护产生目标化合物I-13。
该方法在以下化学方案中说明。
方案6
上述方案的代表性反应条件如下：(a)RNH2、DIPEA、EtOH，50℃至90℃；(b)Boc2O、DMAP、THF，RT至60℃；(c)Pd(dppf)Cl2、磷酸三钾、二氧杂环己烷、水，90℃；(d)TFA、DCM，RT；或HCl、二氧杂环己烷，RT至40℃。
化学合成实施例
以下实施例仅提供以说明本发明并且不旨在限制如本文描述的本发明的范围。
一般实验条件
所有起始材料和溶剂从商业来源获得或根据文献引用制备。除非另外指明，否则将反应混合物进行磁力搅拌。
除非另外指明，否则柱色谱法在自动化快速色谱系统诸如CombiFlash Rf系统上使用GraceTMGraceResolvTM预填装二氧化硅(40μm)柱进行。
使用Bruker Avance III光谱仪(400MHz)或Bruker(500MHz)记录1H NMR光谱。使用残余质子溶剂的中心峰或四甲基硅烷的内标作为参考，以百万分率表示化学位移。除非另有说明，否则在环境温度下记录光谱。
使用与运行下述方法1-8的质谱仪连接的Agilent或Waters HPLC/UPLC系统进行测定保留时间和相关质量离子的分析型LCMS实验。
使用Waters X-bridge BEH C18，5μm，19x50mm柱，使用MeCN和10mM碳酸氢铵(水溶液)的梯度进行制备型HPLC纯化。在通过可变波长检测器测量的单一波长下通过UV检测后收集级分。
SCX树脂购自Sigma Aldrich或Silicycle，并且在使用前用MeOH洗涤。
分析方法
方法1：
LCMS_Acidic，仪器：Agilent 1260；四元泵，HiP采样器，柱温箱，DAD：260+/-90nm，G6150 MSD：ESI；柱：Waters Cortecs C18，30x2.1mm，2.7μm，温度：40℃，流速：1.35mL/min，梯度：t0＝5％B，t2.5min＝100％B，t3.0min＝100％B，洗脱液A：0.1％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈。
方法2：
UPLC_Acidic，仪器：Waters HClass；四元溶剂泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400nm，QDa：ACQ-QDa ESI；柱：Waters CSH C18，30x2.1mm，1.7μm，温度：40℃，流速：0.77mL/min，梯度：t0＝5％B，t3.0min＝95％B，洗脱液A：0.1％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈。
方法3：
UPLC_Basic，仪器：Waters HClass；二元溶剂泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400nm，QDa：ACQ-QDa ESI；柱：Waters BEH C18，30x2.1mm，1.7μm，温度：40℃，流速：0.77mL/min，梯度：t0＝5％B，t3.0min＝95％B，洗脱液A：0.1％NH3水溶液或10nM碳酸氢铵，洗脱液B：乙腈。
方法4：
UPLC_Acid，仪器：Waters HClass；四元溶剂泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400nm，QDa：ACQ-QDa ESI；柱：Waters CSH C18，30x2.1mm，1.7μm，温度：40℃，流速：0.77mL/min，梯度：t0＝2％B，t2.5min＝100％B，t3.0min＝100％B，洗脱液A：0.1％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈。
方法5：
UPLC_Basic，仪器：Waters HClass；二元溶剂泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400nm，QDa：ACQ-QDa ESI；柱：Waters BEH C18，30x2.1mm，1.7μm，温度：40℃，流速：0.77mL/min，梯度：t0＝2％B，t2.5min＝100％B，t3.0min＝100％B，洗脱液A：0.1％NH3水溶液或10nM碳酸氢铵，洗脱液B：乙腈。
方法6：
UPLC_Basic，仪器：Waters HClass；二元溶剂泵，SM-FTN，CMA，PDA：210-400nm，QDa：ACQ-QDa ESI；柱：Waters BEH C18，30x2.1mm，1.7μm，温度：40℃，流速：0.77mL/min，梯度：t0＝2％B，t9.5min＝100％B，t10.0min＝100％B，洗脱液A：0.1％NH3水溶液，洗脱液B：乙腈。
方法7：
LCMS_Acidic，仪器：Agilent 1260；二元泵，HiP采样器，柱温箱，DAD：260+/-90nm，G6150 MSD：ESI；柱：Waters Cortecs C18，30x2.1mm，2.7μm，温度：40℃，流速：1.35mL/min，梯度：t0＝5％B，t2.5min＝100％B，t3.0min＝100％B，洗脱液A：0.1％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈。
方法8：
LCMS_Basic，仪器：Agilent 1260；二元泵，HiP采样器，柱温箱，DAD：260+/-90nm，G6150 MSD：ESI；柱：Waters XBridge C18，30x2.1mm，2.5μm，温度：40℃，流速：1.35mL/min，梯度：t0＝5％B，t2.5min＝100％B，t3.0min＝100％B，洗脱液A：0.1％NH3水溶液，洗脱液B：乙腈。
合成001
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-001)
步骤1/2
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DIPEA(0.34mL，1.95mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg，0.65mmol)和(4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺，2HCl(184mg，0.72mmol)在二氧杂环己烷(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至90℃保持2小时。在室温下，添加DCM(25mL)和水(10mL)。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于THF(4.0mL)中。添加DMAP(3.9mg，33μmol)和BOC-酸酐(171mg，0.78mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(24g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(219mg，0.45mmol，69％收率，99％纯度)。
LCMS(方法1)：m/z 478(M+H)+，RT 2.80min。
步骤3/4
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，251μmol)在THF(3.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(8.9mg，10.5μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(209μL，209μmol)。将反应物真空浓缩，并将残余物溶解于二氧杂环己烷(3.0mL)中。添加氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(5.0mL，20mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(28mg，59μmol，28％收率，99％纯度)。
LCMS(方法1)：m/z 472(M+H)+，RT 0.98min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),8.00(t,J＝6.5Hz,1H),7.93(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.90-7.81(m,1H),7.66(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.85-6.73(m,1H),5.62-5.48(m,1H),5.16(s,1H),4.50(d,J＝6.5Hz,2H),3.62-3.46(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.13-3.04(m,1H),3.00-2.89(m,2H),2.89-2.82(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.45-1.31(m,1H),1.23(dd,J＝6.9,5.8Hz,6H),1.19-1.13(m,1H)。1H在水下方。
合成002
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(吡啶-4-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-002)
步骤1：
5-氯-3-异丙基-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.35mL，2.0mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(80mg，0.35mmol)和(4-(吡啶-4-基)苯基)甲胺(77mg，0.42mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物加热至65℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(120mg，0.25mmol，73％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 378(M+H)+，RT 0.78min。
步骤2：
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(9mg，74.6μmol)添加到5-氯-3-异丙基-N-(4-(吡啶-4-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(120mg，255μmol)和BOC-酸酐(98mg，0.45mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物。将残余物在DCM(15mL)中稀释并用盐水(3x10mL)洗涤。将合并的有机物通过相分离器过滤，真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(76mg，0.15mmol，59％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 478(M+H)+，RT 1.57min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-4-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，135μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，166μmol)在THF(3.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(12mg，13.5μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(195μL，195μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用EtOAc(15mL)洗涤。用水(10mL)稀释滤液，并用EtOAc(3x20mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，30％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈无色玻璃固体的标题化合物(39mg，55μmol，17％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 672(M+H)+，RT 1.48min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(吡啶-4-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.31mL，1.22mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-4-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，61μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色固体的标题化合物(21mg，42μmol，69％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 472(M+H)+，RT 0.51min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.58(m,2H),7.96(t,J＝6.5Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.71-7.67(m,2H),7.65(s,1H),7.53-7.46(m,2H),6.78-6.72(m,1H),5.55-5.45(m,1H),5.18(s,1H),4.51(d,J＝6.5Hz,2H),3.63-3.43(m,1H),3.27-3.18(m,1H),3.18-3.07(m,1H),3.03-2.82(m,3H),2.47-2.37(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.45-1.33(m,1H),1.26-1.17(m,7H)。1H在水下方。
合成003
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(吡啶-3-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-003)
步骤1：
5-氯-3-异丙基-N-(4-(吡啶-3-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.35mL，2.0mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(80mg，0.35mmol)和(4-(吡啶-3-基)苯基)甲胺(77mg，0.42mmol)在EtOH(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物加热至65℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(124mg，0.26mmol，75％收率，80％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03-8.95(m,1H),8.90-8.84(m,1H),8.55(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.75-7.67(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.49-7.45(m,1H),6.14(s,1H),4.68(d,J＝6.1Hz,2H),3.09(p,J＝6.9Hz,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤2：
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(9mg，74.6μmol)添加到5-氯-3-异丙基-N-(4-(吡啶-3-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(124mg，255μmol)和BOC-酸酐(98mg，0.45mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物。将残余物在DCM(15mL)中稀释并用盐水(3x10mL)洗涤。将合并的有机物通过相分离器过滤，真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(103mg，183μmol，66％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 478(M+H)+，RT 1.79min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-3-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-3-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(103mg，183μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(52mg，225μmol)在THF(3.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(15.6mg，18.3μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(225μL，225μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用EtOAc(15mL)洗涤。用水(10mL)稀释滤液，并用EtOAc(3x20mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，接着在RPFlash C18(12g柱，30％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈无色玻璃固体的标题化合物(79mg，110μmol，33％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 672(M+H)+，RT 1.66min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(吡啶-3-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.47mL，1.89mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-3-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，94μmol)的二氧杂环己烷(1.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色固体的标题化合物(38mg，76μmol，80％收率，95％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 472(M+H)+，RT 0.58min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.86(m,1H),8.56(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.07-8.01(m,1H),7.97(t,J＝6.5Hz,1H),7.73-7.68(m,2H),7.65(s,1H),7.53-7.43(m,3H),6.79(t,J＝6.2Hz,1H),5.64(s,1H),5.19(s,1H),4.51(d,J＝6.5Hz,2H),3.56-3.46(m,1H),3.28-3.15(m,3H),3.08-2.99(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.43-2.31(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.53-1.38(m,1H),1.34-1.26(m,1H),1.23(dd,J＝6.9,5.2Hz,6H)。1H在水下方。
合成004
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-004)
步骤1：
N-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.37mL，2.1mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(81mg，0.35mmol)和[1,1'-联苯]-4-基甲胺(77mg，0.42mmol)在EtOH(1.4mL)中的溶液中。将反应混合物加热至80℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(95mg，0.24mmol，68％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 377(M+H)+，RT 1.97min。
步骤2：
([1,1'-联苯]-4-基甲基)(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(5.8mg，48μmol)添加到N-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(95mg，239μmol)和BOC-酸酐(63mg，287μmol)在无水THF(4.8mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2小时，然后添加更多BOC-酸酐(45mg，210μmol)，并将反应混合物在65℃下加热1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物在DCM(15mL)中稀释并用盐水(3x10mL)洗涤。将合并的有机物通过相分离器过滤，真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(91mg，180μmol，75％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 421(M-tBu+H)+，RT 2.20min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将([1,1'-联苯]-4-基甲基)(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，180μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(62mg，271μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(15.4mg，18.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(217μL，217μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持1.5小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用EtOAc(15mL)洗涤。用水(10mL)稀释滤液，并用EtOAc(3x20mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(95mg，130μmol，74％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 671(M+H)+，RT 2.10min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.5mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(94mg，130μmol)的DCM(2.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将固体在Et2O(2x3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(50mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(60mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈米色固体的标题化合物(43mg，90μmol，67％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 471(M+H)+，RT 1.57min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(t,J＝6.5Hz,1H),7.68-7.59(m,5H),7.49-7.41(m,4H),7.39-7.32(m,1H),6.74-6.68(m,1H),5.34-5.27(m,1H),5.20(s,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.59-3.45(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.98-2.87(m,2H),2.83-2.73(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.62-1.51(m,1H),1.37-1.28(m,1H),1.23(dd,J＝6.9,5.0Hz,6H),1.18-1.11(m,1H)。1H在水下方。
合成005
(3R,4R)-4-(((3-乙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-005)
步骤1：
5-氯-3-乙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.99mL，5.70mmol)添加到5,7-二氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(176mg，0.81mmol)和(4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(150mg，814μmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(179mg，0.48mmol，59％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 365(M+H)+，RT 1.58min。
步骤2：
(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(11.8mg，96μmol)添加到5-氯-3-乙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(179mg，482μmol)和BOC-酸酐(126mg，579μmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-5％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(95mg，180μmol，38％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 465(M+H)+，RT 1.94min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，200μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，250μmol)在THF(3.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(17mg，20.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(270μL，270μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，0-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(76mg，110μmol，55％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 658(M+H)+，RT 1.80min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-乙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.2mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(76mg，120μmol)的DCM(0.8mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将固体在Et2O(2x3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(38mg，83μmol，72％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 458(M+H)+，RT 1.20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(dt,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.96-7.90(m,2H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.3,4.8,1.2Hz,1H),6.74(t,J＝6.1Hz,1H),5.47-5.38(m,1H),5.18(s,1H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),3.60-3.46(m,1H),3.19-3.11(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.89(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.48-2.44(m,2H),2.34-2.25(m,1H),2.15(dd,1H),1.57-1.49(m,1H),1.35-1.26(m,1H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H),1.15-1.07(m,1H)。1H在水下方。
合成006
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-006)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.99mL，5.70mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(186mg，814μmol)和(4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(150mg，814μmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(239mg，0.52mmol，64％收率，82％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 376(M+H)+，RT 1.59min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(15mg，0.12mmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(239mg，521μmol)和BOC-酸酐(167mg，765μmol)在无水THF(6.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-5％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(164mg，0.32mmol，62％收率，94％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 476(M+H)+，RT 1.94min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(164mg，345μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，413μmol)在THF(4.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(29mg，34.5μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(448μL，448μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持3小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，0-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(124mg，0.17mmol，50％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 670(M+H)+，RT 1.80min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.3mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(124mg，185μmol)的DCM(1.2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(44mg，93μmol，50％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 470(M+H)+，RT 1.22min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(ddd,J＝4.8,1.9,1.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.96-7.91(m,1H),7.90-7.83(m,2H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.71(t,J＝5.8Hz,1H),5.33-5.26(m,1H),5.18(s,1H),4.50(d,J＝6.2Hz,2H),3.56-3.44(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.90(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.21-2.08(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.58-1.51(m,1H),1.38-1.26(m,1H),1.19-1.09(m,1H),0.79-0.72(m,2H),0.70-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成007
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-007)
步骤1：
5-氯-3-异丙基-N-(4-(嘧啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.34mL，2.0mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(75mg，0.33mmol)和(4-(嘧啶-2-基)苯基)甲胺(63mg，0.34mmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至75℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(120mg，0.30mmol，92％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 401(M+Na)+，RT 1.65min。
步骤2：
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(2.1mg，17μmol)添加到5-氯-3-异丙基-N-(4-(嘧啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(120mg，0.32mmol)和BOC-酸酐(104mg，0.48mmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色泡沫的标题化合物(130mg，0.26mmol，81％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝6.5Hz,1H),8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.37(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),6.10(s,1H),4.72(d,J＝5.7Hz,2H),3.09(p,J＝6.9Hz,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H)。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.26mmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.30mmol)在THF(2.5mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(23mg，27.1μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(285μL，285μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持1.5小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，15％-75％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(108mg，150μmol，56％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 673(M+H)+，RT 1.83min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.61mL，2.4mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.16mmol)的二氧杂环己烷(1.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌2小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈粉红色固体的标题化合物(60mg，120μmol，76％收率，96％纯度)。
LCMS(方法3)：m/z 473(M+H)+，RT 1.24min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(t,J＝6.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(t,J＝4.9Hz,1H),6.70(t,J＝5.7Hz,1H),5.31-5.24(m,1H),5.16(s,1H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H),3.59-3.43(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.96-2.92(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.36-1.27(m,1H),1.25-1.20(m,6H),1.18-1.12(m,1H)。1H在水下方。
合成008
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(嘧啶-4-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-008)
步骤1：
5-氯-3-异丙基-N-(4-(嘧啶-4-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(90μL，520μmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(34mg，150μmol)和(4-(嘧啶-4-基)苯基)甲胺(29mg，74μmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(4g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(32mg，73μmol，100％收率，87％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 379(M+H)+，RT 1.54min。
步骤2：
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(嘧啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(2.1mg，17μmol)添加到5-氯-3-异丙基-N-(4-(嘧啶-4-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(32mg，84μmol)和BOC-酸酐(22mg，100μmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(4g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色玻璃固体的标题化合物(23mg，47μmol，55％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 379(M-Boc+H)+，RT 1.87min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-4-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(嘧啶-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，48μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，58μmol)在THF(1.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(4.1mg，4.8μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(62μL，62μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至75℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(26mg，37μmol，78％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 673(M+H)+，RT 1.76min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(嘧啶-4-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.10mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-4-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，37μmol)的DCM(0.4mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(16mg，32μmol，86％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 473(M+H)+，RT 1.15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝1.4Hz,1H),8.84(d,J＝5.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.95(t,J＝6.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),6.69(s,1H),5.30-5.23(m,1H),5.16(s,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),3.57-3.43(m,1H),3.22-3.14(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.92-2.85(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.30(s,1H),1.23(dd,J＝6.9,5.0Hz,6H),1.14-1.07(m,1H)。1H在水下方。
合成009
(4-(嘧啶-4-基)苯基)甲胺
步骤A：
4-(嘧啶-4-基)苯甲腈
将4-氯嘧啶、HCl(100mg，662μmol)、Pd(Ph3P)4(23mg，19.9μmol)、(4-氰基苯基)硼酸(107mg，729μmol)和碳酸钠(211mg，1.99mmol)溶于甲苯(5.0mL)、甲醇(2.5mL)和水(2.5mL)中。将混合物用N2鼓泡15分钟，然后加热至100℃保持24小时，然后使其冷却至室温。用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释混合物。分离各层，并将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(42mg，220μmol，33％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 182(M+H)+，RT 0.953min。
步骤B：
(4-(嘧啶-4-基)苯基)甲胺
将4-(嘧啶-4-基)苯甲腈(42mg，0.23mmol)的MeOH(20mL)溶液在H-cube中在室温下使用雷尼镍柱(Raney Nickel cartridge)进行氢化4小时，将混合物再循环通过柱(流速：1mL/min)。真空浓缩溶剂，得到呈白色固体的标题化合物(27mg，69μmol，30％收率，47％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 186(M+H)+，RT 0.67min。
合成010
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-009)
步骤1：
N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.64mL，3.67mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(120mg，0.53mmol)和(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)甲胺(100mg，0.58mmol)的EtOH(3.0mL)溶液中。将反应混合物加热至50℃保持3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(170mg，0.44mmol，84％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 365(M+H)+，RT 1.54min。
步骤2：
(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(11mg，93μmol)添加到N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(122mg，466μmol)和BOC-酸酐(122mg，559μmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(158mg，290μmol，63％收率，86％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 365(M-Boc+H)+，RT 1.87min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(158mg，340μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg，374μmol)在THF(3.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(29mg，34μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(0.44mL，0.44mmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持3小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈棕色玻璃固体的标题化合物(182mg，0.26mmol，77％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 659(M+H)+，RT 1.76min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.80mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(182mg，276μmol)的DCM(2.2mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈奶油色固体的标题化合物(81mg，170μmol，62％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 459(M+H)+,RT 1.20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(t,J＝6.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(t,J＝6.1Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),5.35-5.26(m,1H),5.18(s,1H),4.47(d,J＝6.4Hz,2H),3.59-3.44(m,1H),3.23-3.15(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.90(dd,J＝11.7,4.5Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.15(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.77-1.67(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.40-1.26(m,1H),1.20-1.11(m,1H),0.76(dq,J＝8.2,1.3Hz,2H),0.69-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成011
5-((((3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基)-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(PPA-010)
步骤1：
5-氯-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将DIPEA(0.99mL，5.70mmol)添加到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(173mg，0.81mmol)和(4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(150mg，0.81mmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(166mg，0.45mmol，55％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 361(M+H)+，RT 1.35min。
步骤2：
(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(10.8mg，89μmol)添加到5-氯-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(160mg，443μmol)和BOC-酸酐(116mg，532μmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-5％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(120mg，250μmol，56％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 461(M+H)+，RT 1.71min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，247μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(72mg，310μmol)在THF(3.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(22mg，26μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(0.34mL，0.34mmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(24g柱，20％-80％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(113mg，0.16mmol，65％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 655(M+H)+，RT 1.67min。
步骤4：
5-((((3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基)-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将TFA(0.30mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg，173μmol)的DCM(0.90mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨。通过RP制备型HPLC(45％-100％MeCN/0.3％NH3水溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(22mg，46μmol，27％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 455(M+H)+，RT 1.12min。
在50℃下进行1H。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.99-7.91(m,1H),7.91-7.81(m,2H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.38-7.26(m,1H),7.03-6.94(m,1H),5.47(s,1H),4.62-4.53(m,3H),3.50(dt,J＝13.6,4.8Hz,1H),3.38-3.27(m,1H),3.26-3.17(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.41(td,J＝12.1,2.9Hz,1H),2.33-2.25(m,1H),1.78-1.66(m,1H),1.54-1.43(m,1H),1.24-1.11(m,1H)。2H在水下方。
合成012
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((3-甲基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-011)
步骤1：
5-氯-3-异丙基-N-(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.68mL，3.89mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(128mg，217μmol)和(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(110mg，555μmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(49mg，88μmol，40％收率，70％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 392(M+H)+，RT 1.79min。
步骤2：
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(2.1mg，18μmol)添加到5-氯-3-异丙基-N-(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(49mg，88μmol)和BOC-酸酐(23mg，110μmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(55mg，75μmol，86％收率，67％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 392(M-Boc+H)+，RT 2.03min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，75μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(31mg，130μmol)在THF(1.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(9.5mg，11μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(0.14mL，0.14mmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。通过柱色谱法(4g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(4g柱，0-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(33mg，48μmol，64％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 686(M+H)+，RT 1.89min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((3-甲基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.25mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(33mg，48μmol)的DCM(0.75mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈黄色固体的标题化合物(13mg，25μmol，53％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 486(M+H)+,RT 1.35min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(ddd,J＝4.9,1.8,0.9Hz,1H),7.94-7.81(m,2H),7.64(s,1H),7.54-7.46(m,1H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.21(m,2H),6.78-6.68(m,1H),5.47-5.23(m,1H),5.19(s,1H),4.47(d,J＝6.4Hz,2H),3.62-3.45(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.99-2.87(m,2H),2.83-2.75(m,1H),2.36-2.25(m,4H),2.17(t,J＝10.6Hz,1H),1.61-1.51(m,1H),1.40-1.29(m,1H),1.27-1.19(m,6H),1.18-1.12(m,1H)。1H在水下方。
合成013
(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
3-甲基-4-(吡啶-2-基)苯甲腈
将2-溴吡啶(250mg，1.58mmol)、(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸(331mg，2.06mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(129mg，158μmol)和碳酸钾(656mg，4.75mmol)溶于二氧杂环己烷(9.0mL)和水(1.0mL)中。将反应混合物用N2鼓泡15分钟，然后加热至90℃保持2小时，然后使其冷却至室温。用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释混合物。分离各层，并将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(290mg，1.3mmol，85％收率，90％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.87-7.80(m,1H),7.76(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.44(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),2.35(s,3H)。
步骤B：
(3-甲基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
将3-甲基-4-(吡啶-2-基)苯甲腈(143mg，736μmol)在MeOH/0.7M NH3(20mL)中的溶液在H-cube中在40℃下使用雷尼镍柱进行氢化3小时，将混合物再循环通过柱(流速：1mL/min)。将溶剂真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈棕色油状物的标题化合物(128mg，250μmol，34％收率，39％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 199(M+H)+，RT 0.99min。
合成014
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(3-甲基吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-012)
步骤1：
5-氯-3-异丙基-N-(4-(3-甲基吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.18mL，1.0mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(40mg，0.17mmol)和(4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)甲胺(34mg，0.17mmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至75℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(59mg，150μmol，86％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 392(M+H)+，RT 1.73min。
步骤2：
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-甲基吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(4.0mg，33μmol)添加到5-氯-3-异丙基-N-(4-(3-甲基吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(59mg，150μmol)和BOC-酸酐(60mg，270μmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(68mg，0.13mmol，88％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 492(M+H)+，RT 2.03min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-甲基吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-甲基吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(67mg，129μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(36mg，155μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(11.1mg，12.9μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(155μL，0.155mmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持4小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(67mg，84μmol，65％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 686(M+H)+，RT 1.98min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(3-甲基吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.40mL，1.6mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-甲基吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，81μmol)的二氧杂环己烷(1.2mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1小时并真空浓缩。添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(1.0mL，1.3mmol)，然后将反应混合物在40℃下搅拌1小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨。通过RP制备型HPLC(55％-100％MeCN/0.3％NH3水溶液)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(29mg，59μmol，73％收率，99％纯度)。
LCMS(方法3)：m/z 486(M+H)+，RT 1.36min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.42(m,1H),7.99-7.85(m,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,2H),7.31-7.22(m,1H),6.77-6.64(m,1H),5.34-5.26(m,1H),5.23(s,1H),4.55-4.48(m,2H),3.61-3.46(m,1H),3.22-3.14(m,1H),3.08-2.85(m,3H),2.82-2.72(m,1H),2.36-2.22(m,4H),2.19-2.06(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.27-1.17(m,6H),1.18-1.08(m,1H)。1H在水下方。
合成015
(4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(4-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)甲胺
将2-氯-3-甲基吡啶(60mg，470μmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，HCl(97mg，517μmol)和Pd(dppf)Cl2(34.4mg，47.0μmol)在二氧杂环己烷(2.5mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(399mg，1.88mmol)的水(1.1mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至60℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。用水(3mL)和DCM/MeOH 90:10(10mL)稀释残余物。分离各层，并用DCM/MeOH 90:10(5mL)萃取水层。将合并的有机层通过相分离器过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(36mg，0.18mmol，38％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 199(M+H)+，RT 0.93min。
合成016
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-013)
步骤1：
5-氯-3-异丙基-N-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.27mL，1.57mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(60mg，0.26mmol)和(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲胺(62mg，0.29mmol)在EtOH(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至75℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(91mg，0.19mmol，73％收率，86％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 408(M+H)+，RT 1.68min。
步骤2：
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(4.6mg，38μmol)添加到5-氯-3-异丙基-N-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(90mg，190μmol)和BOC-酸酐(53mg，240μmol)在无水THF(3.8mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(80mg，160μmol，83％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 508(M+H)+，RT 2.01min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，157μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(44mg，189μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(13.5mg，15.7μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(189μL，189μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持2小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOH/EtOAc 25:75/异己烷)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，30％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(83mg，110μmol，72％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 702(M+H)+，RT 1.86min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-异丙基-7-((4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.59mL，2.37mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(83mg，118μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1小时并真空浓缩。将固体在MeCN(2x2mL)中研磨，然后加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨。通过RP制备型HPLC(55％-100％MeCN/0.3％NH3水溶液)进一步纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(53mg，100μmol，88％收率，98％纯度)。
LCMS(方法3)：m/z 502(M+H)+，RT 1.32min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.90(t,J＝6.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(s,1H),7.54(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),6.76-6.68(m,1H),5.33-5.26(m,1H),5.19(s,1H),4.50(d,J＝6.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.58-3.46(m,1H),3.23-3.15(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.37-1.27(m,1H),1.23(dd,J＝6.9,5.1Hz,6H),1.19-1.11(m,1H)。1H在水下方。
合成017
(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲胺
将2-氯-3-甲氧基吡啶(200mg，1.39mmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，HCl(287mg，1.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(102mg，139μmol)在二氧杂环己烷(8.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(1.18g，5.57mmol)的水(3.4mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至60℃过夜。将反应混合物真空浓缩。用盐水(15mL)和DCM/IPA 70:30(30mL)稀释残余物。分离各层，并用DCM/IPA 70:30(2x30mL)萃取水层。将合并的有机层通过相分离器过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈红色油状物的标题化合物(110mg，0.52mmol，38％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 215(M+H)+，RT 0.96min。
合成018
(3R,4R)-4-(((7-((4-(3-氟吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-014)
步骤1：
5-氯-N-(4-(3-氟吡啶-2-基)苄基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.34mL，1.96mmol)添加到5,7-二氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(75mg，0.33mmol)和(4-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲胺(80mg，0.38mmol)在EtOH(2.8mL)中的溶液中。将反应混合物加热至80℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(111mg，0.27mmol，82％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 396(M+H)+，RT 1.78min。
步骤2：
(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-氟吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(6.8mg，56μmol)添加到5-氯-N-(4-(3-氟吡啶-2-基)苄基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(110mg，278μmol)和BOC-酸酐(79mg，361μmol)在无水THF(5.4mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(136mg，0.25mmol，89％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 396(M-Boc+H)+，RT 2.08min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-氟吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-氟吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(136mg，247μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，296μmol)在THF(3.2mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(21.1mg，24.7μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(296μL，296μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持2小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOH/EtOAc 25:75/异己烷)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，30％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(152mg，0.20mmol，82％收率，92％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 690(M+H)+，RT 1.92min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((7-((4-(3-氟吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.10mL，4.41mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-氟吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(152mg，220μmol)的二氧杂环己烷(2.2mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，然后添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(1.0mL，1.3mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将固体在MeCN(2x2mL)中研磨，然后加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈白色固体的标题化合物(83mg，0.17mmol，75％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 490(M+H)+，RT 1.74min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(dt,J＝4.6,1.7Hz,1H),7.94(t,J＝6.5Hz,1H),7.89(dd,J＝8.3,1.7Hz,2H),7.82(ddd,J＝11.7,8.3,1.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.53-7.43(m,3H),6.75-6.68(m,1H),5.31-5.25(m,1H),5.18(s,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.57-3.45(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.14(t,J＝10.7Hz,1H),1.59-1.50(m,1H),1.39-1.26(m,1H),1.23(dd,J＝6.9,5.0Hz,6H),1.19-1.11(m,1H)。1H在水下方。
合成019
(4-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(4-(3-氟吡啶-2-基)苯基)甲胺
将2-溴-3-氟吡啶(200mg，1.14mmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，HCl(234mg，1.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(83mg，114μmol)在二氧杂环己烷(6.7mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(965mg，4.55mmol)的水(2.9mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至60℃过夜。将反应混合物真空浓缩。用水(5mL)和DCM/MeOH 90:10(15mL)稀释残余物。分离各层，并用DCM/MeOH 90:10(2x10mL)萃取水层。将合并的有机层通过相分离器过滤并真空浓缩。将油状物加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱，得到呈红色油状物的标题化合物(165mg，0.79mmol，61％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 203(M+H)+，RT 0.93min。
合成020
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-015)
步骤1：5-氯-3-环丙基-N-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.73mL，4.16mmol)添加到3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(140mg，653μmol)和5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(135mg，594μmol)在EtOH(6.0mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色结晶固体的标题化合物(105mg，0.25mmol，41％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 406(M+H)+，RT 1.59min。
步骤2：(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将BOC-酸酐(68mg，310μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(105mg，259μmol)和DMAP(6.3mg，52μmol)在THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈绿色油状物的标题化合物(112mg，0.21mmol，81％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 506(M+H)+，RT 1.91min。
步骤3：(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(112mg，221μmol)和(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61mg，266μmol)在THF(3.0mL)中的溶液用N2脱气10分钟。然后添加tBuBrettPhos Pd G3(19mg，22μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(288μL，288μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持2.5小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色玻璃状物的标题化合物(147mg，0.18mmol，81％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 663(M+H)+，RT 1.61min。
步骤4：(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(1.0mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(147mg，210μmol)的DCM(3.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈粉红色固体的标题化合物(73mg，0.14mmol，66％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 500(M+H)+，RT 1.59min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.60(m,1H),7.88(t,J＝6.4Hz,1H),7.85-7.74(m,2H),7.69(d,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.19(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.76-6.69(m,1H),5.36-5.27(m,1H),5.21(s,1H),4.49(d,J＝6.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.58-3.45(m,1H),3.25-3.17(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.39-1.28(m,1H),1.20-1.11(m,1H),0.79-0.74(m,2H),0.70-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成021
(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
4-氰基-2-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯
在0℃下，将三氟甲磺酸酐(0.73mL，4.36mmol)添加到3,4-羟基-3-甲氧基苯甲腈(500mg，3.35mmol)和三乙胺(509mg，701μL，1.5当量，5.03mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(938mg，3.20mmol，95％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),3.97(s,3H)。
步骤B：
3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯甲腈
将2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(1.47g，4.00mmol)、4-氰基-2-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(938mg，3.34mmol)、Pd(Ph3P)4(385mg，334μmol)和氯化锂(141mg，3.34mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液用N2脱气15分钟。停止鼓泡，并将反应混合物加热至90℃保持16小时。减压浓缩反应混合物。将混合物冷却至室温，然后用水(50mL)和盐水(50mL)稀释并萃取到MTBE(3x50mL)中。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(233mg，0.94mmol，28％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 211(M+H)+，RT 1.16min。
步骤C：
(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
在0℃下，将LiAlH4(4M的Et2O溶液)(180μL，720μmol)添加到3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯甲腈(155mg，627μmol)的THF(8.0mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后使其升温至室温并再搅拌15分钟。将混合物用甲醇淬灭，直至泡腾停止，然后将混合物用水(100mL)稀释并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(140mg，0.52mmol，83％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 215(M+H)+，RT 0.93min。
合成022
(3R,4R)-4-(((3-氯-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-016)
步骤1：
3,5-二氯-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(1.1mL，6.47mmol)添加到3,5,7-三氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(240mg，1.08mmol)和(4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺，HCl(238mg，1.08mmol)在EtOH(10.0mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下加热过夜。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(206mg，0.55mmol，51％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 370(M+H)+，RT 1.52min。
步骤2：
(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(13.7mg，0.112mmol)添加到3,5-二氯-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(207mg，560μmol)和BOC-酸酐(175mg，802μmol)在THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热1.5小时20分钟。将反应混合物减压浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈黄色胶状物的标题化合物(274mg，0.55mmol，98％收率，94％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 470(M+H)+，RT 1.87min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，574μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(145mg，631μmol)在THF(2.5mL)中的溶液用N2脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(49mg，57μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(603μL，603μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(324mg，0.46mmol，81％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 664(M+H)+，RT 2.15min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-氯-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.81mL，7.23mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，482μmol)的二氧杂环己烷(3.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌3小时并真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈粉红色固体的标题化合物(87mg，0.17mmol，36％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 464(M+H)+，RT 1.55min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.62(m,1H),8.13(t,J＝6.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.96-7.91(m,1H),7.89(s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.30(m,1H),6.96(t,J＝5.9Hz,1H),5.29(s,1H),5.08-5.00(m,1H),4.52(d,J＝6.3Hz,2H),3.46-3.35(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.38-1.27(m,1H),1.17-1.03(m,1H)。1H在水下方。
合成023
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-吡咯-1-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-017)
步骤1：
N-(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)-5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(412μL，2.37mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(90.0mg，395μmol)和(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)甲胺(81.6mg，474μmol)在EtOH(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热1.5小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色胶状物的标题化合物(135mg，0.35mmol，88％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 364(M+H)+，RT 2.12min。
步骤2：
(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(8.98mg，73.5μmol)添加到N-(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)-5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(135mg，367μmol)和BOC-酸酐(104mg，478μmol)在THF(6.80mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％25％EtOH的EtOAc溶液/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(183mg，0.35mmol，96％收率，89％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 408(M+H-tBu)+，RT 2.04min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-吡咯-1-基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(183mg，0.351mmol)和(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.421mmol)在THF(4.0mL)中的溶液用N2脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(30mg，35μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(421μL，0.421mmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持3小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 75:25/异己烷)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(139mg，0.20mmol，57％收率，94％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 658(M+H)+，RT 1.91min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-吡咯-1-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.08mL，4.33mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((4-(1H-吡咯-1-基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，217μmol)的二氧杂环己烷(2.80mL)溶液中。将悬浮液在40℃下搅拌3小时并真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用DCM/MeOH(1:2；120mL)洗涤柱，并将产物用DCM/0.7M NH3的MeOH溶液(1:2；150mL)洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈米色固体的标题化合物(71mg，0.15mmol，69％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 458(M+H)+，RT 1.41min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(t,J＝6.5Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(t,J＝2.2Hz,2H),6.74-6.67(m,1H),6.24(t,J＝2.2Hz,2H),5.34-5.29(m,1H),5.19(s,1H),4.45(d,J＝6.4Hz,2H),3.55-3.45(m,1H),3.24-3.15(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.16(t,J＝10.8Hz,1H),1.76-1.66(m,1H),1.59-1.52(m,1H),1.40-1.27(m,1H),1.20-1.11(m,1H),0.79-0.72(m,2H),0.68-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成024
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-018)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(噻唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(550μL，3.16mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(80.0mg，351μmol)和(4-噻唑-2-基苯基)甲胺HCl(95.4mg，421μmol)在EtOH(1.2mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(125mg，0.31mmol，90％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 382(M+H)+，RT 1.63min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(7.9mg，65.0μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(噻唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(124mg，0.325mmol)和BOC-酸酐(92mg，423μmol)在THF(6.4mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热1.5小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(151mg，0.29mmol，90％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 482(M+H)+，RT 2.04min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(148mg，286μmol)和(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，343μmol)在THF(3.8mL)中的溶液用N2脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(24.4mg，28.6μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(343μL，343μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液/异己烷))纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(150mg，0.21mmol，73％收率，94％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 676(M+H)+，RT 1.84min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.05mL，4.22mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，211μmol)的二氧杂环己烷(2.80mL)溶液中。将悬浮液在40℃下搅拌1小时，然后添加HCl(1.25M的甲醇溶液)(1.00mL，1.25mmol)并在40℃下进一步搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(150mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(150mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈米色固体的标题化合物(90mg，0.18mmol，88％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 476(M+H)+，RT 1.42min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.88(m,4H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(t,J＝6.0Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),5.15(s,1H),4.50(d,J＝6.1Hz,2H),3.56-3.43(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.38-1.26(m,1H),1.19-1.05(m,1H),0.81-0.71(m,2H),0.70-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成025
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-019)
步骤1/2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DIPEA(0.46mL，2.63mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，438μmol)和(4-(5-氟吡啶-2-基)苯基)甲胺(102mg，504μmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热过夜。减压浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到中间体5-氯-3-环丙基-N-(4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺。
将5-氯-3-环丙基-N-(4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺溶解于THF(2.5mL)中，然后添加BOC-酸酐(87.3mg，400μmol)和DMAP(3.26mg，26.7μmol)。减压浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色泡沫的标题化合物(115mg，0.22mmol，50％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝2.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.00(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),7.99-7.92(m,2H),7.79(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.18(s,1H),5.05(s,2H),1.96(tt,J＝8.3,5.1Hz,1H),1.28(s,9H),0.97-0.86(m,2H),0.82-0.72(m,2H)。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(116mg，222μmol)和(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61mg，266μmol)在THF(3.8mL)中的溶液用N2脱气5分钟，然后在N2鼓泡下添加tBuBrettPhos Pd G3(19mg，22μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(267μL，267μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液/异己烷))纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(97mg，0.14mmol，61％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 688(M+H)+，RT 1.88min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.67mL，2.7mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(5-氟吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(96mg，0.13mmol)的二氧杂环己烷(1.8mL)溶液中。将悬浮液在40℃下搅拌1.5小时，然后添加HCl(1.25M的MeOH溶液)(1.00mL，1.25mmol)并在40℃下进一步搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用DCM/MeOH(1:2；120mL)洗涤柱；并将产物用DCM/0.7M NH3的MeOH溶液(1:2；150mL)洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈米色固体的标题化合物(61.5mg，0.12mmol，91％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 488(M+H)+，RT 1.49min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝3.0Hz,1H),8.05-7.97(m,3H),7.90(t,J＝6.5Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),6.74-6.68(m,1H),5.36-5.26(m,1H),5.17(s,1H),4.50(d,J＝6.2Hz,2H),3.56-3.44(m,1H),3.23-3.16(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.94-2.87(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.19-1.11(m,1H),0.79-0.73(m,2H),0.69-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成026
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-020)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.15mL，0.88mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(38mg，0.15mmol)和(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(30mg，0.15mmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热过夜。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(40mg，96μmol，66％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 394(M+H)+，RT 1.68min。
步骤2：
(5-氨基-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将BOC-酸酐(27mg，0.12mmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(40mg，0.10mmol)和DMAP(2.5mg，20μmol)在THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈粘稠绿色油状物的标题化合物(43mg，86μmol，85％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 494(M+H)+，RT 1.99min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，81.0μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(28.0mg，121μmol)和碳酸铯(79.2mg，243μmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(1.6mg，2.4μmol)和Ruphos磷烷(1.3mg，2.8μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(39mg，50μmol，62％收率，89％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 688(M+H)+，RT 1.92min。
步骤4：
((3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(126μL，505μmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，50μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将悬浮液在35℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(140mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色固体的标题化合物(16mg，32μmol，64％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 488(M+H)+，RT 1.53min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95-7.88(m,4H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),6.70(t,J＝6.0Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),5.15(s,1H),4.50(d,J＝6.1Hz,2H),3.56-3.43(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.38-1.26(m,1H),1.19-1.05(m,1H),0.81-0.71(m,2H),0.70-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成027
(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
将2-溴吡啶(60μL，633μmol)、(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)硼酸(118mg，696μmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(52mg，63μmol)和碳酸铯(206mg，633μmol)在二氧杂环己烷(9.0mL)和水(1.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在室温下，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x25mL)萃取并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(38mg，0.17mmol，26％收率，88％纯度)。
UPLC/MS(方法6)：m/z 203(M+H)+，RT 1.98min。
合成028
(3R,4R)-4-(((7-(([2,3'-联吡啶]-6'-基甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-021)
步骤1：
N-([2,3'-联吡啶]-6'-基甲基)-5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(698μL，4.01mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(130mg，572μmol)和[2,3'-联吡啶]-6'-基甲胺，2HCl(211mg，572μmol)在EtOH(8.0mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热4小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(96mg，0.24mmol，42％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.20(m,1H),8.82(t,J＝6.2Hz,1H),8.73-8.66(m,1H),8.44(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.08-8.00(m,1H),7.96(s,1H),7.92(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.41(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.13(s,1H),4.79(d,J＝6.2Hz,2H),1.96-1.84(m,1H),0.93-0.80(m,2H),0.84-0.71(m,2H)。
步骤2：
([2,3'-联吡啶]-6'-基甲基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将BOC-酸酐(67mg，0.31mmol)添加到N-([2,3'-联吡啶]-6'-基甲基)-5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(96mg，0.25mmol)和DMAP(6.2mg，51μmol)在THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈绿色固体的标题化合物(84mg，0.16mmol，62％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 477(M+H)+，RT 2.15min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-(([2,3'-联吡啶]-6'-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将([2,3'-联吡啶]-6'-基甲基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.18mmol)(150mg，311μmol)和(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(49mg，0.21mmol)在THF(2.0mL)中的溶液用N2脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(15mg，18μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(0.23mL，0.23mmol)。将反应物再脱气10分钟，然后加热至60℃保持2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色玻璃状物的标题化合物(93mg，0.13mmol，75％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 671(M+H)+，RT 2.03min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((7-(([2,3'-联吡啶]-6'-基甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.5mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-(([2,3'-联吡啶]-6'-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(93mg，0.14mmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(150mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈米色固体的标题化合物(39.9mg，81μmol，58％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 471(M+H)+，RT 0.62min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.74-8.66(m,1H),8.42(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.06-8.01(m,1H),7.94-7.90(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.55(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),6.79-6.72(m,1H),5.38-5.26(m,1H),5.18(s,1H),4.66-4.56(m,2H),3.60-3.43(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.91(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),2.83-2.75(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.22-2.13(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.60-1.51(m,1H),1.41-1.28(m,1H),1.26-1.10(m,1H),0.81-0.73(m,2H),0.71-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成029
[2,3'-联吡啶]-6'-基甲胺·2HCl
步骤A：
[2,3'-联吡啶]-6'-甲腈
将2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(529μL，1.64mmol)、5-溴吡啶甲腈(250mg，1.37mmol)、Pd(Ph3P)4(158mg，137μmol)和氯化锂(58mg，1.37mmol)溶于DMF(5.0mL)中。将混合物用N2鼓泡10分钟，然后加热至90℃保持18小时，然后使其冷却至室温。将混合物用饱和LiCl水溶液(40mL)和水(40mL)稀释，然后用MTBE(2x40mL)萃取。将有机层用盐水(40mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(146mg，0.76mmol，56％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 182(M+H)+，RT 1.23min。
步骤B：
[2,3'-联吡啶]-6'-基甲胺·2HCl
将[2,3'-联吡啶]-6'-甲腈(139mg，767μmol)在HCl(1.25M的MeOH溶液)(20mL)中的溶液在H-cube中在室温下使用10％钯/碳柱进行氢化1.5小时，将混合物再循环通过柱(流速：1mL/min)。真空浓缩溶剂，得到呈黄色固体的标题化合物(211mg，0.57mmol，75％收率，70％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 186(M+H)+，RT 0.75min。
合成030
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((3-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-022)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(3-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(367μL，2.10mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(80mg，351μmol)和(3-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(82mg，389μmol)在EtOH(1.4mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2.5小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(93mg，0.21mmol，59％收率，88％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 394(M+H)+，RT 1.60min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(3-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(5.1mg，42μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(3-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(93mg，208μmol)和BOC-酸酐(59mg，270μmol)在THF(4.6mL)中的溶液中。将所得反应混合物在65℃下加热4小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(94mg，0.16mmol，79％收率，87％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 494(M+H)+，RT 1.98min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(3-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(3-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(93mg，185μmol)和(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，221μmol)在THF(2.0mL)中的溶液用N2脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(15.8mg，18.5μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(221μL，221μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持4小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(36mg，50μmol，27％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 688(M+H)+，RT 1.84min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((3-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(244μL，974μmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(3-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.5mg，48.7μmol)的二氧杂环己烷(1.0mL)溶液中。将悬浮液在40℃下搅拌2小时，然后添加HCl的甲醇溶液(1.25M的MeOH溶液)(1.00mL，1.25mmol)并再搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(100mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈灰色固体的标题化合物(20mg，40μmol，82％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 488(M+H)+，RT 1.31min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.65(m,1H),7.99-7.85(m,3H),7.79-7.73(m,1H),7.53(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.34-7.25(m,2H),6.72(t,J＝6.0Hz,1H),5.31-5.24(m,1H),5.18(s,1H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),3.57-3.41(m,1H),3.25-3.17(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.18-2.11(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.38-1.26(m,1H),1.18-1.06(m,1H),0.79-0.73(m,2H),0.70-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成031
(3-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
3-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲腈
将2-溴吡啶(250mg，151μL，1.58mmol)、(4-氰基-2-氟苯基)硼酸(346mg，2.06mmol)和Pd(dppf)Cl2(116mg，158μmol)溶于二氧杂环己烷(7.0mL)中。将混合物用N2鼓泡10分钟，然后添加碳酸钾(656mg，4.75mmol)的水(778μL)溶液，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将混合物加热至90℃过夜，然后使其冷却至室温。将反应混合物在EtOAc(20mL)中稀释并在硅藻土上过滤。将滤液进一步用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2x15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％25％EtOH的EtOAc溶液/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(297mg，1.4mmol，89％收率，94％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 199(M+H)+，RT 1.16min。
步骤B：
(3-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
将3-氟-4-(吡啶-2-基)苯甲腈(142mg，573μmol)和乙酸(1.00mL，17.4mmol)在MeOH(19mL)中的溶液在H-cube中在45℃下使用10％钯/碳柱进行氢化(氢气压力设定为30巴)2.5小时，将混合物再循环通过柱(流速：1mL/min)。将反应混合物减压浓缩(与MeCN共蒸发)。将粗产物沉淀并在冰浴中在MeCN中研磨。过滤悬浮液并减压干燥固体，得到呈黄色固体的标题化合物(82mg，0.33mmol，48％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 203(M+H)+，RT 1.12min。
合成032
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-023)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(367μL，2.10mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(80.0mg，351μmol)和(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲胺(78.8mg，421μmol)在EtOH(1.4mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(121mg，0.31mmol，89％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 379(M+H)+，RT 1.69min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(7.6mg，62μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(121mg，310μmol)和BOC-酸酐(88mg，403μmol)在THF(6.2mL)中的溶液中。将所得反应混合物在65℃下加热4小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(105mg，0.21mmol，67％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 479(M+H)+，RT 2.04min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，219μmol)和(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.6mg，263μmol)在THF(2.4mL)中的溶液用N2脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(18.7mg，21.9μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(263μL，263μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60-65℃保持2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(25％EtOH的EtOAc溶液)/异己烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(90mg，0.13mmol，59％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 673(M+H)+，RT 1.20min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(631μL，2.52mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(87mg，126μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将悬浮液在40℃下搅拌2小时。添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(0.80mL，1.00mol)并将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(150mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(150mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈橙色固体的标题化合物(53mg，0.11mmol，84％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 473(M+H)+，RT 1.12min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(t,J＝6.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.24(d,J＝1.4Hz,1H),6.89(d,J＝1.4Hz,1H),6.71(t,J＝6.0Hz,1H),5.32-5.25(m,1H),5.23(s,1H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),3.54-3.44(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.35-2.23(m,4H),2.21-2.12(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.39-1.27(m,1H),1.19-1.08(m,1H),0.79-0.71(m,2H),0.69-0.61(m,2H)。1H在水下方。
合成033
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-024)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.32mL，1.8mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(70mg，0.31mmol)和(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲胺(58mg，0.31mmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(87mg，0.23mmol，74％收率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝5.5Hz,1H),8.47(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.84-7.72(m,2H),7.70(s,1H),7.17(ddd,J＝6.8,4.8,1.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.71(d,J＝5.3Hz,2H),3.73(s,3H),1.89(tt,J＝8.4,5.2Hz,1H),0.92-0.83(m,2H),0.78-0.70(m,2H)。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将BOC-酸酐(73mg，0.34mmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(85mg，0.22mmol)和DMAP(1.5mg，45μmol)在THF(1.5mL)中的溶液中。将所得反应混合物在50℃下加热2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7MNH3)/DCM)纯化，得到呈黄色泡沫的标题化合物(105mg，0.21mmol，95％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 480(M+H)+，RT 1.83min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(104mg，217μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，238μmol)和tBuBrettPhos Pd G3(18.5mg，21.7μmol)在THF(2.5mL)中的溶液用N2脱气5分钟。在N2鼓泡下一次性添加LiHMDS(1M的THF溶液)(228μL，228μmol)。5分钟后停止鼓泡，并将反应混合物加热至60℃保持3小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，接着通过RP Flash C18色谱法(12g柱，15％-80％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(57mg，84μmol，39％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 674(M+H)+，RT 1.88min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.32mL，1.3mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，85μmol)的二氧杂环己烷(1.0mL)溶液中。将悬浮液在35℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(14mg，29μmol，34％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 474(M+H)+，RT 1.04min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.42(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.76(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.21-7.12(m,1H),6.89-6.74(m,1H),5.50(s,1H),5.36-5.20(m,1H),4.55(d,J＝5.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.60-3.45(m,1H),3.28-3.18(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.22-1.08(m,1H),0.80-0.71(m,2H),0.71-0.58(m,2H)。1H在水下方。
合成034
(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲胺
步骤A：
((4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将K2CO3(330mg，2.38mmol)的水(400μL)溶液添加到(2-氨基-2-亚氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，HCl(100mg，477μmol)和2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮，HBr(134mg，477μmol)在THF(4.0mL)中的混合物中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(10mL，2x5mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7MNH3)/DCM)/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(80mg，0.28mmol，58％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 275(M+H)+，RT 0.96min。
步骤B：
((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将氢化钠(66mg，1.65mmol)添加到((4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(432mg，1.57mmol)的DMF(4.0mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加碘甲烷(224mg，1.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM/MeOH(90:10)(40ml)萃取。将有机级分用盐水(3x15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗产物通过RP Flash C18色谱法(40g柱，15％-50％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(204mg，0.67mmol，43％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 289(M+H)+，RT 1.16min。
步骤C：
(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲胺
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(2.60mL，10.4mmol)添加到((1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，694μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将悬浮液在35℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色油状物的标题化合物(133mg，0.64mmol，92％收率，90％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,2H),8.67-8.61(m,1H),8.37(s,1H),8.26(t,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(t,J＝6.4Hz,1H),4.29(d,J＝5.2Hz,2H),3.85(s,3H)。
合成035
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-025)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.23mL，1.32mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50mg，219μmol)和(1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲胺(47mg，241μmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下加热3小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(43mg，0.12mmol，53％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 366(M+H)+，RT 1.32min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将BOC-酸酐(31mg，0.14mmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(43mg，0.12mmol)和DMAP(2.9mg，24μmol)在THF(3.0mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(38mg，80μmol，68％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 466(M+H)+，RT 1.67min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，81.6μmol)和(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg，98μmol)在THF(2.0mL)中的溶液用N2脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(7.0mg，8.2μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(106μL，106μmol)。将反应物再脱气10分钟，然后加热至60℃保持3小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(4g柱，0-10％MeOH(含有0.7MNH3)/DCM)纯化，得到呈无色固体的标题化合物(46mg，56μmol，69％收率，81％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 660(M+H)+，RT 1.59min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将HCl(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.17mL，0.70mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，70μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将悬浮液在35℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色固体的标题化合物(21mg，44μmol，63％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法6)：m/z 460(M+H)+，RT 2.67min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝1.4Hz,1H),8.48-8.45(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.83-7.78(m,2H),7.50(s,1H),7.47(t,J＝6.2Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),6.81-6.73(m,1H),5.36(s,1H),4.44-4.35(m,2H),3.60-3.46(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.10-2.98(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.85-2.76(m,1H),2.33-2.28(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.39-1.30(m,1H),1.22-1.13(m,1H),0.80-0.70(m,2H),0.68-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成036
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((6-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-026)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(902μL，5.18mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(169mg，740μmol)和(6-苯基吡啶-3-基)甲胺(150mg，814μmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下加热3小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题物(219mg，0.52mmol，71％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 376(M+H)+，RT 2.04min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((6-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将BOC-酸酐(153mg，699μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-((6-苯基吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(219mg，583μmol)和DMAP(14.2mg，117μmol)在THF(5.0mL)中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时；再添加BOC-酸酐(153mg，699μmol)，并将混合物再搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(200mg，0.34mmol，58％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 476(M+H)+，RT 1.98min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((6-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(116mg，504μmol)和(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((6-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，420μmol)在THF(5.0mL)中的溶液用N2脱气10分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(36mg，42μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(546μL，546μmol)。将反应物再脱气10分钟，然后加热至60℃保持3小时。减压浓缩反应混合物。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，接着通过RP Flash C18色谱法(12g柱，25％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(131mg，0.19mmol，44％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 670(M+H)+，RT 2.22min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((6-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.5mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((6-苯基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(131mg，196μmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。将残余物加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，然后用Et2O(3x2mL)研磨固体，得到呈灰白色固体的标题化合物(75mg，0.16mmol，80％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 470(M+H)+，RT 1.71min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),7.97-7.90(m,2H),7.84(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.45-7.39(m,1H),6.72(t,J＝6.0Hz,1H),5.32-5.19(m,2H),4.50(d,J＝6.4Hz,2H),3.54-3.43(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.75-1.66(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.37-1.27(m,1H),1.19-1.11(m,1H),0.80-0.70(m,2H),0.70-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成037
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-027)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.26mL，1.50mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(57mg，250μmol)和(4-(3-甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲胺(57mg，250μmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至65℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩，然后将残余物重新溶解于EtOH(1.0mL)中，并添加更多DIPEA(0.17mL，1.00mmol)和5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(20mg，88μmol)。将反应混合物加热至65℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOH/EtOAc 25:75/异己烷)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(126mg，0.30mmol，90％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 406(M+H)+，RT 1.60min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(7.4mg，61μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(124mg，304μmol)和BOC-酸酐(100mg，456μmol)在无水THF(6.0mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热4小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOH/EtOAc 25:75/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(151mg，0.29mmol，96％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 506(M+H)+，RT 1.92min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(149mg，295μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg，353μmol)在THF(3.3mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(25.2mg，29.5μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(353μL，353μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOH/EtOAc 25:75/异己烷)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(114mg，0.15mmol，52％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 700(M+H)+，RT 1.89min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.77mL，3.07mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg，153μmol)的二氧杂环己烷(2.4mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(1.0mL，1.3mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将固体在MeCN(2x2mL)中研磨，然后加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈橙色固体的标题化合物(68mg，0.13mmol，87％收率，97％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 500(M+H)+，RT 0.65min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.89(t,J＝6.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(dd,J＝8.3,4.6Hz,1H),6.73(t,J＝6.0Hz,1H),5.42-5.29(m,1H),5.19(s,1H),4.49(d,J＝6.4Hz,2H),3.83(s,3H),3.57-3.44(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.91(dd,J＝11.6,4.6Hz,1H),2.84-2.73(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.17(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.78-1.65(m,1H),1.61-1.53(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.21-1.08(m,1H),0.83-0.71(m,2H),0.70-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成038
(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)甲胺
将2-氯-3-甲氧基吡啶(60mg，418μmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，HCl(86mg，460μmol)和Pd(dppf)Cl2(31mg，42μmol)在二氧杂环己烷(2.5mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(355mg，1.67mmol)的水(1.1mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至90℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。用DCM/MeOH 90:10(10mL)和水(3mL)稀释残余物。分离各层，并用更多DCM/MeOH 90:10(5mL)萃取水层。将合并的有机层通过相分离器过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(59mg，0.27mmol，64％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 215(M+H)+，RT 0.87min。
合成039
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-028)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.28mL，1.58mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(60mg，263μmol)和(4-(3-三氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲胺(71mg，263μmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃保持3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(92mg，0.19mmol，73％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 460(M+H)+，RT 1.78min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(4.9mg，40μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(92mg，200μmol)和BOC-酸酐(52mg，240μmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热1.5小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(110mg，0.19mmol，95％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 560(M+H)+，RT 2.05min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(106mg，189μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(52mg，227μmol)在THF(3.2mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(16.2mg，18.9μmol)和LiHMDS(1M THF溶液)(246μL，246μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(135mg，0.16mmol，85％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 754(M+H)+，RT 2.01min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.84mL，3.34mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(134mg，167μmol)的二氧杂环己烷(2.4mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(1.0mL，1.3mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将固体在MeCN(2x2mL)中研磨，然后加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈米色固体的标题化合物(67mg，0.11mmol，69％收率，95％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 554(M+H)+，RT 0.88min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.98(dt,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.90(t,J＝6.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),6.76-6.68(m,1H),5.37-5.28(m,1H),5.21(s,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.60-3.42(m,1H),3.25-3.16(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.91(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),2.83-2.75(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.17(t,J＝10.8Hz,1H),1.75-1.67(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.38-1.28(m,1H),1.18-1.11(m,1H),0.80-0.71(m,2H),0.69-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成040
(4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)甲胺
将2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(150mg，759μmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸(206mg，1.37mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(62mg，76μmol)在二氧杂环己烷(9.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加碳酸铯(990mg，3.04mmol)的水(1.0mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至90℃保持2小时。在室温下，添加水(50mL)，并将混合物用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(160mg，0.55mmol，72％收率，92％纯度)。
UPLC/MS(方法1)：m/z 269(M+H)+，RT 1.15min。
合成041
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-029)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(嘧啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.28mL，1.63mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(62mg，272μmol)和(4-(嘧啶-2-基)苯基)甲胺(60mg，324μmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃保持3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(67mg，0.18mmol，65％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 377(M+H)+，RT 1.56min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(3.9mg，32μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(嘧啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(60mg，159μmol)和BOC-酸酐(42mg，191μmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热1.5小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(69mg，0.14mmol，86％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 477(M+H)+，RT 1.98min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，136μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，164μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(11.6mg，13.6μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(177μL，177μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(95mg，0.12mmol，90％收率，87％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 671(M+H)+，RT 1.87min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.62mL，2.5mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.12mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(1.0mL，1.3mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将固体在MeCN(2x2mL)中研磨，然后加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈米色固体的标题化合物(42mg，86μmol，69％收率，96％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 471(M+H)+，RT 0.68min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(t,J＝6.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝4.9Hz,1H),6.76-6.67(m,1H),5.38-5.28(m,1H),5.16(s,1H),4.53(d,J＝6.3Hz,2H),3.58-3.43(m,1H),3.24-3.14(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.91(dd,J＝11.5,4.4Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.16(t,J＝10.8Hz,1H),1.77-1.66(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.39-1.26(m,1H),1.21-1.06(m,1H),0.80-0.72(m,2H),0.69-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成042
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-030)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.41mL，2.4mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(90mg，0.39mmol)和(2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(110mg，0.51mmol)在EtOH(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃保持3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(150mg，0.33mmol，84％收率，90％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.62(m,2H),7.97(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.87(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.05(s,1H),4.61(d,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),1.95-1.84(m,1H),0.92-0.83(m,2H),0.80-0.70(m,2H)。
步骤2：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-3-环丙基-N-(2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(130mg，320μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg，352μmol)在二氧杂环己烷(2.5mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(27mg，32μmol)和LiHMDS(1M THF溶液)(416μL，416μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至90℃过夜。在室温下，将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，15％-75％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(94mg，150μmol，46％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 600(M+H)+，RT 1.19min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.59mL，2.4mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(94mg，160μmol)的二氧杂环己烷(1.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(61mg，0.11mmol，73％收率，94％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 500(M+H)+，RT 0.71min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(ddd,J＝4.7,1.9,0.9Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.87(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(t,J＝6.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.35(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),6.82(t,J＝6.1Hz,1H),5.89-5.79(m,1H),5.10(s,1H),4.46(d,J＝6.4Hz,2H),3.97(s,3H),3.59-3.48(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.12(dd,J＝11.8,4.3Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),2.66-2.58(m,1H),2.49-2.44(m,1H),1.77-1.67(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.39-1.28(m,1H),0.82-0.72(m,2H),0.72-0.61(m,2H)。1H在水下方。
合成043
(2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯甲腈
将2-氯吡啶(250mg，2.20mmol)、(4-氰基-3-甲氧基苯基)硼酸(423mg，1.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(161mg，220μmol)和磷酸三钾(1.87g，8.81mmol)溶于二氧杂环己烷(16mL)和水(4.0mL)中。将反应混合物用N2鼓泡15分钟，然后加热至60℃保持4小时，然后使其冷却至室温。用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释混合物。分离各层，并用EtOAc(2x15mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(320mg，1.3mmol，63％收率，85％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.20-8.10(m,1H),7.96(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.90(d,J＝1.4Hz,1H),7.88-7.78(m,2H),7.46(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),4.03(s,3H)。
步骤B：
(2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
将2-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯甲腈(200mg，951μmol)溶于THF(8.0mL)中，并将溶液冷却至0℃。添加LiAlH4(4M的Et2O溶液)(238μL，951μmol)，并将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在50℃下加热1小时，然后冷却至0℃，并用几滴饱和Na2SO4水溶液淬灭。将混合物通过硅藻土短垫过滤，用THF(30mL)冲洗。浓缩滤液，得到呈棕色固体的标题化合物(217mg，0.91mmol，96％收率，90％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.03-7.93(m,1H),7.86(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.71(s,2H),1.72(s(br),2H)。
合成044
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(噁唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-031)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(噁唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.22mL，1.24mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(42mg，186μmol)和(4-(噁唑-2-基)苯基)甲胺(36mg，207μmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃保持3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(62mg，0.16mmol，75％收率，92％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 366(M+H)+，RT 1.61min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(噁唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(4.1mg，34μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(噁唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(62mg，169μmol)和BOC-酸酐(44mg，203μmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热1小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(52mg，0.11mmol，63％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 466(M+H)+，RT 1.95min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(噁唑-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(噁唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.13mmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(9.2mg，11μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(140μL，140μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持3小时。在室温下，将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(78mg，95μmol，88％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 660(M+H)+，RT 1.80min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(噁唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.21mL，0.85mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(噁唑-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，85μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，21μmol，25％收率，97％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 460(M+H)+，RT 0.98min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝0.8Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.94-7.89(m,1H),7.52(s,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝0.8Hz,1H),6.71-6.67(m,1H),5.30-5.25(m,1H),5.14(s,1H),4.51(d,J＝6.2Hz,2H),3.53-3.43(m,1H),3.23-3.15(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.89(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),2.80-2.73(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.14(t,J＝10.7Hz,1H),1.77-1.65(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.36-1.25(m,1H),1.18-1.06(m,1H),0.80-0.70(m,2H),0.70-0.58(m,2H)。1H在水下方。
合成045
(R)-3-环丙基-N5-(吗啉-2-基甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-032)
步骤3：
(S)-2-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，189μmol)(如本文所述制备)、(S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(61mg，284μmol)和碳酸铯(185mg，567μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(3.8mg，5.7μmol)和Ruphos(3.1mg，6.62μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(66mg，96μmol，51％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 656(M+H)+，RT 2.17min。
步骤4：
(R)-3-环丙基-N5-(吗啉-2-基甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(252μL，1.01mmol)添加到(S)-2-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(66mg，101μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(22mg，47μmol，47％收率，98％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 456(M+H)+，RT 0.89min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.61(m,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.96-7.90(m,1H),7.90-7.81(m,2H),7.55(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.3,4.8,1.2Hz,1H),6.65(t,J＝5.7Hz,1H),5.19(s,1H),4.49(d,J＝6.3Hz,2H),3.76-3.69(m,1H),3.54-3.46(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.29-3.15(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.73-2.59(m,2H),2.45-2.35(m,1H),1.82-1.71(m,1H),0.80-0.73(m,4H)。2H在水下方。
合成046
3-环丙基-5-吗啉代-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-033)
步骤3：
(3-环丙基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、吗啉(92mg，1.05mmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.30μmol)和Ruphos(3.4mg，7.35μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(105mg，0.16mmol，76％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 527(M+H)+，RT 2.00min。
步骤4：
3-环丙基-5-吗啉代-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(404μL，1.61mmol)添加到(3-环丙基-5-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，161μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色固体的标题化合物(24mg，53μmol，33％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 427(M+H)+，RT 1.41min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.07-7.98(m,3H),7.96-7.89(m,1H),7.86(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.62(d,J＝6.6Hz,2H),3.64(t,J＝4.8Hz,4H),3.45(t,J＝4.8Hz,4H),1.84-1.73(m,1H),0.82-0.70(m,4H)。
合成047
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((5-苯基吡啶-2-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-034)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(902μL，5.18mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg，814mmol)、(5-苯基吡啶-2-基)甲胺(150mg，814μmol)在EtOH(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃保持3小时。在室温下，通过过滤收集所得固体，用EtOH(2mL)冲洗，得到呈白色固体的标题化合物(237mg，0.60mmol，81％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 376(M+H)+，RT 2.11min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((5-苯基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(14.5mg，119μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-((5-苯基吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(235mg，594μmol)和BOC-酸酐(156mg，713μmol)在无水THF(6.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热4小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈绿色油状物的标题化合物(275mg，0.46mmol，78％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 476(M+H)+，RT 2.01min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((5-苯基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((5-苯基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，462μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，695μmol)在THF(8.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(60mg，70μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(753μL，753μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(294mg，0.37mmol，81％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 670(M+H)+，RT 1.85min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((5-苯基吡啶-2-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(1.0mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((5-苯基吡啶-2-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(294mg，373μmol)的DCM(3.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈棕褐色固体的标题化合物(114mg，0.24mmol，64％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 470(M+H)+，RT 1.34min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.07(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.86(t,J＝6.2Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.54(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.45-7.38(m,2H),6.76(t,J＝6.0Hz,1H),5.34-5.25(m,1H),5.20(s,1H),4.59(d,J＝6.1Hz,2H),3.59-3.43(m,1H),3.25-3.18(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.91(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),2.83-2.73(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.16(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.78-1.68(m,1H),1.60-1.51(m,1H),1.40-1.27(m,1H),1.20-1.11(m,1H),0.83-0.72(m,2H),0.72-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成048
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(噻唑-4-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-035)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(噻唑-4-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(926μL，5.32mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(173mg，759mmol)、(4-(噻唑-4-基)苯基)甲胺(170mg，759μmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃保持3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(210mg，0.53mmol，70％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 382(M+H)+，RT 2.02min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(噻唑-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(6.4mg，52μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(噻唑-4-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(100mg，262μmol)和BOC-酸酐(69mg，314μmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热4小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈绿色油状物的标题化合物(136mg，0.24mmol，92％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 382(M-Boc+H)+，RT 1.90min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(噻唑-4-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(噻唑-4-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(136mg，240μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg，288μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(20.5mg，24.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(312μL，312μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(113mg，0.14mmol，59％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 676(M+H)+，RT 1.81min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(噻唑-4-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.5mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(噻唑-4-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，207μmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈棕褐色固体的标题化合物(50mg，0.10mmol，71％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 476(M+H)+，RT 1.25min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(t,J＝6.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.45-7.40(m,2H),6.71(t,J＝6.0Hz,1H),5.38-5.27(m,1H),5.18(s,1H),4.47(d,J＝6.3Hz,2H),3.57-3.44(m,1H),3.24-3.15(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.90(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.16(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.76-1.67(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.38-1.27(m,1H),1.20-1.11(m,1H),0.82-0.71(m,2H),0.70-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成049
(4-(噻唑-4-基)苯基)甲胺
步骤A：
(4-(噻唑-4-基)苯基)甲胺
将4-溴噻唑(200mg，1.22mmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，HCl(251mg，1.34mmol)和Pd(dppf)Cl2(89mg，122μmol)在二氧杂环己烷(9.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(1.04g，4.88mmol)的水(1.0mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至70℃保持2小时。在室温下，添加水(100mL)，并将混合物用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将油状物加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱，得到呈棕色固体的标题化合物(170mg，0.76mmol，62％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 191(M+H)+，RT 0.85min。
合成050
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-036)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(1.04mL，5.99mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(195mg，0.86mmol)和(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)甲胺(240mg，0.86mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃保持3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(270mg，0.58mmol，68％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 444(M+H)+，RT 2.12min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(5.5mg，45μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(100mg，225μmol)和BOC-酸酐(59mg，270μmol)在无水THF(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热4小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈绿色油状物的标题化合物(128mg，0.21mmol，93％收率，89％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 444(M-Boc+H)+，RT 1.97min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(128mg，209μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(58mg，251μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(17.9mg，20.9μmol)和LiHMDS(1M THF溶液)(272μL，272μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(180mg，0.21mmol，99％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 738(M+H)+，RT 1.88min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.5mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，207μmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈棕褐色固体的标题化合物(96mg，0.17mmol，83％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 538(M+H)+，RT 1.38min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.87(m,1H),8.29(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.90(t,J＝6.5Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.53(s,1H),7.47-7.40(m,4H),6.78-6.68(m,1H),5.38-5.26(m,1H),5.22(s,1H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H),3.59-3.43(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.21-2.12(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.22-1.11(m,1H),0.80-0.71(m,2H),0.71-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成051
(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)甲胺
将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(200mg，1.10mmol)、(4-(氨基甲基)苯基)硼酸，HCl(227mg，1.21mmol)和Pd(dppf)Cl2(81mg，110μmol)在二氧杂环己烷(9.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(935mg，4.41mmol)的水(1.0mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至70℃保持2小时。在室温下，添加水(100mL)，并将混合物用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将油状物加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱，得到呈红色固体的标题化合物(244mg，0.87mmol，79％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 253(M+H)+，RT 1.06min。
合成052
(S)-3-环丙基-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-037)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(117mg，630μmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.30μmol)和Ruphos(3.4mg，7.35μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(90mg，0.13mmol，62％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 626(M+H)+，RT 1.94min。
步骤4：
(S)-3-环丙基-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.36mL，1.4mmol)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(10mg，23μmol，16％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 426(M+H)+，RT 1.68min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.61(m,1H),8.08-8.01(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.3,4.7,1.2Hz,1H),6.64(d,J＝6.5Hz,1H),5.08(s,1H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),4.18-4.14(m,1H),2.98(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.00-1.83(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.55-1.44(m,1H),0.81-0.71(m,4H)。2H在水下方。
合成053
3-环丙基-5-(哌嗪-1-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-038)
步骤3：
4-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg，231μmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(2.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(7.0mg，10.5μmol)和Ruphos(5.4mg，11.6μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，15％-75％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(59mg，91μmol，44％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 626(M+H)+，RT 2.02min。
步骤4：
3-环丙基-5-(哌嗪-1-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.34mL，1.3mmol)添加到4-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(56mg，89μmol)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌2小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。在RP Flash C18(12g柱，15％-75％MeCN/10mM碳酸氢铵)上纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15mg，33μmol，37收率，95％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 426(M+H)+，RT 0.79min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.62(m,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.98-7.90(m,2H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),5.50(s,1H),4.61(d,J＝6.5Hz,2H),3.40(t,J＝5.1Hz,4H),2.75-2.67(m,4H),1.83-1.72(m,1H),0.80-0.71(m,4H)。1H在水下方。
合成054
3-环丙基-N5-甲基-N5-(哌啶-4-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-039)
步骤3：
4-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，840μmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.3μmol)和Ruphos(3.4mg，7.4μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(100mg，0.13mmol，64％收率，88％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 654(M+H)+，RT 2.09min。
步骤4：
3-环丙基-N5-甲基-N5-(哌啶-4-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.38mL，1.53mmol)添加到4-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，153μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过RP制备型HPLC(35％-100％MeCN/0.3％NH3水溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(11mg，24μmol，15％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 454(M+H)+，RT 1.70min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.95(t,J＝6.4Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.85(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),5.25(s,1H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),4.25-4.12(m,1H),2.98-2.90(m,2H),2.79(s,3H),2.56-2.52(m,1H),2.48-2.44(m,1H),1.82-1.70(m,1H),1.55-1.35(m,4H),0.83-0.70(m,4H)。1H在水下方。
合成055
3-环丙基-N5-(哌啶-4-基甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-040)
步骤3：
4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，840μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(18.0mg，21.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(273μL，273μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(4g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(64mg，94μmol，45％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 654(M+H)+，RT 1.99min。
步骤4：
3-环丙基-N5-(哌啶-4-基甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.23mL，0.92mmol)添加到4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，92μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(16mg，35μmol，38％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 454(M+H)+，RT 0.91min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.61(m,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.96-7.90(m,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.3,4.8,1.2Hz,1H),6.61(t,J＝5.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),3.07(t,J＝5.5Hz,2H),2.93-2.86(m,2H),2.43-2.32(m,2H),1.82-1.69(m,1H),1.58(d,J＝12.8Hz,3H),1.06-0.94(m,2H),0.75(d,J＝8.1Hz,4H)。1H在水下方。
合成056
3-环丙基-N5-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-041)
步骤3：
4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(175mg，368μmol)(如本文所述制备)、4-(氨基甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(147mg，588μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(47.1mg，55.1μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(386μL，386μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(4g柱，0-10％MeOH(含有0.7MNH3)/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(12g柱，15％-75％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(135mg，0.18mmol，48％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 690(M+H)+，RT 1.99min。
步骤4：
3-环丙基-N5-((3,3-二氟哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.62mL，2.47mmol)添加到4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(126mg，164μmol)的二氧杂环己烷(3.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌2小时并真空浓缩。在RP Flash C18(12g柱，20％-80％MeCN/10mM碳酸氢铵)上纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(20mg，39μmol，24％收率，95％纯度)。
LCMS(方法3)：m/z 490(M+H)+，RT 1.49min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.62(m,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.57(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.68(t,J＝5.8Hz,1H),5.11(s,1H),4.50(d,J＝6.4Hz,2H),3.68-3.58(m,1H),3.18-3.08(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.25-2.08(m,1H),1.82-1.70(m,2H),1.33-1.20(m,1H),0.84-0.70(m,4H)。1H在水下方。
合成057
3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-042)
步骤3：
2-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(71mg，315μmol)在二氧杂环己烷(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos PdG3(18.0mg，21.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(221μL，221μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至90℃保持3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7MNH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(68mg，98μmol，47％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 666(M+H)+，RT 2.51min。
步骤4：
3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.38mL，1.5mmol)添加到2-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(68mg，0.10mmol)的二氧杂环己烷(3.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌2小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈灰白色固体的标题化合物(44mg，90μmol，88％收率，95％纯度)。
LCMS(方法5)：m/z 466(M+H)+，RT 1.54min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.62(m,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(t,J＝6.5Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.57(d,J＝6.5Hz,2H),3.59(s,4H),2.65-2.57(m,4H),1.81-1.71(m,1H),1.62-1.54(m,4H),0.81-0.72(m,2H),0.71-0.66(m,2H)。1H在水下方。
合成058
(R)-3-环丙基-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-043)
步骤3：
(R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(117mg，630μmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.30μmol)和Ruphos(3.4mg，7.35μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％ MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(91mg，0.11mmol，53％收率，78％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 627(M+H)+，RT 2.39min。
步骤4：
(R)-3-环丙基-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.32mL，1.3mmol)添加到(R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，128mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(11mg，26μmol，20％收率，99％纯度)。
LCMS(方法1)：m/z 426(M+H)+，RT 0.80min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.61(m,1H),8.08-8.01(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),6.63(d,J＝6.5Hz,1H),5.09(s,1H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),4.20-4.11(m,1H),2.97(dd,J＝11.0,6.4Hz,1H),2.86-2.75(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.00-1.86(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.54-1.43(m,1H),0.80-0.72(m,4H)。2H在水下方。
合成059
(S)-3-环丙基-N5-(哌啶-3-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-044)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(126mg，630μmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.30μmol)和Ruphos(3.4mg，7.35μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(90mg，0.13mmol，60％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 641(M+H)+，RT 2.44min。
步骤4：
(S)-3-环丙基-N5-(哌啶-3-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.35mL，1.4mmol)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.14mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(28mg，61μmol，43％收率，95％纯度)。
LCMS(方法2)：m/z 426(M+H)+，RT 0.68min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.77(m,2H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),6.41(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(s,1H),4.49(d,J＝6.2Hz,2H),3.77-3.68(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.43-1.21(m,2H),0.79-0.69(m,4H)。1H在水下方。
合成060
(R)-3-环丙基-N5-(哌啶-3-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-045)
步骤3：
(R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，135μmol)(如本文所述制备)、(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(51mg，252μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(18mg，21.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(273μL，273μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持20小时。向反应混合物中再加入(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(101mg，504μmol)、tBuBrettPhos Pd G3(36mg，42.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(0.55mL，0.55mmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持3小时。将反应物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(122mg，0.17mmol，82％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 640(M+H)+，RT 2.45min。
步骤4：
(R)-3-环丙基-N5-(哌啶-3-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将TFA(0.5mL)添加到(R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，178μmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈棕褐色固体的标题化合物(45mg，98μmol，55％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 440(M+H)+，RT 1.51min。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(dt,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.81(t,J＝6.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.42(d,J＝7.7Hz,1H),5.13(s,1H),4.49(d,J＝6.4Hz,2H),3.79-3.69(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.61-1.54(m,1H),1.43-1.33(m,1H),1.33-1.23(m,1H),0.79-0.71(m,4H)。1H在水下方。
合成061
1-(4-(((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
(PPA-046)
步骤3：
(5-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、1-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(39mg，252μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(18mg，21.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(273μL，273μmol)。将反应混合物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(81mg，0.11mmol，83％收率，82％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.62(m,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.94(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.87(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),7.24(t,J＝5.5Hz,1H),6.02(s,1H),4.94-4.80(m,2H),4.40-4.29(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.24-3.15(m,2H),2.99-2.89(m,1H),2.48-2.41(m,1H),1.95(s,3H),1.84-1.61(m,3H),1.32(s,9H),1.15-1.08(m,1H),1.03-0.92(m,1H),0.83-0.73(m,4H)。1H在水下方。
步骤4：
1-(4-(((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮
将TFA(0.25mL)添加到(5-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.11mmol)的DCM(0.75mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈棕褐色固体的标题化合物(48mg，92μmol，83％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 496(M+H)+，RT 1.18min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.89-7.79(m,2H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.66(t,J＝5.7Hz,1H),5.12(s,1H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),4.37-4.26(m,1H),3.11(t,J＝5.9Hz,2H),2.97-2.84(m,1H),2.47-2.38(m,1H),1.93(s,3H),1.80-1.58(m,4H),1.11-1.03(m,1H),1.01-0.88(m,1H),0.75(d,J＝6.9Hz,4H)。1H在水下方。
合成062
N5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-环丙基-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-047)
步骤3：
3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(109mg，630μmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.3μmol)和Ruphos(3.4mg，7.4μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(90mg，0.13mmol，63％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 612(M+H)+，RT 2.36min。
步骤4：
N5-(吡啶-3-基)-3-环丙基-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.41mL，1.63mmol)添加到3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌3小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(12mg，28μmol，17％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 412(M+H)+，RT 1.02min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.63(m,1H),8.07-8.00(m,3H),7.96-7.82(m,3H),7.56(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.7,1.2Hz,1H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),5.07(s,1H),4.62-4.53(m,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.55(t,J＝7.4Hz,2H),1.81-1.69(m,1H),0.76(d,J＝6.9Hz,4H)。2H在水下方。
合成063
3-环丙基-N5-(哌啶-4-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-048)
步骤3：
4-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(126mg，630μmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.3μmol)和Ruphos(3.4mg，7.4μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(100mg，0.14mmol，67％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 640(M+H)+，RT 2.48min。
步骤4：
3-环丙基-N5-(哌啶-4-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.39mL，1.56mmol)添加到4-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.156mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(24mg，54μmol，34％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 440(M+H)+，RT 0.94min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.90-7.77(m,2H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),6.47(d,J＝7.4Hz,1H),5.09(s,1H),4.49(d,J＝6.2Hz,2H),3.75-3.65(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.78-1.69(m,2H),1.24-1.11(m,2H),0.78-0.72(m,4H)。2H在水下方。
合成064
5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-049)
步骤3：
3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，420μmol)(如本文所述制备)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(291mg，1.68mmol)和碳酸铯(548mg，1.68mmol)在二氧杂环己烷(5.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(28mg，42μmol)和Ruphos(20mg，42μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(180mg，0.27mmol，65％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 613(M+H)+，RT 2.20min。
步骤4：
5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将TFA(0.5mL)添加到3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，294μmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(50mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(80mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈白色固体的标题化合物(70mg，160μmol，55％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 413(M+H)+，RT 1.44min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.41(t,J＝6.4Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.38(s,1H),5.30-5.22(m,1H),4.63-4.57(m,2H),4.36-4.28(m,1H),3.67(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H),3.50-3.38(m,2H),1.85-1.76(m,1H),0.84-0.77(m,4H)。
合成065
1-(3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-4-醇
(PPA-050)
步骤3：
(3-环丙基-5-(4-羟基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、哌啶-4-醇(64mg，630μmol)和碳酸铯(205mg，630μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.3μmol)和Ruphos(3.4mg，7.4μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(105mg，0.19mmol，91％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 541(M+H)+，RT 1.90min。
步骤4：
1-(3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-4-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.49mL，1.94mmol)添加到(3-环丙基-5-(4-羟基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，194μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在30℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(35mg，78μmol，40％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 441(M+H)+，RT 1.14min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.96-7.89(m,2H),7.86(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.54(s,1H),4.63(d,J＝4.3Hz,1H),4.61(d,J＝6.5Hz,2H),4.03-3.95(m,2H),3.69-3.59(m,1H),3.11-2.99(m,2H),1.85-1.63(m,3H),1.33-1.21(m,2H),0.81-0.71(m,4H)。
合成066
4-(((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-2-酮
(PPA-051)
步骤3：
(3-环丙基-5-(((2-氧代哌啶-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、4-(氨基甲基)哌啶-2-酮，HCl(42mg，252μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(18mg，21.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(273μL，273μmol)。将反应混合物再脱气5分钟，然后加热至60℃过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(50mg，85μmol，41％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 568(M+H)+，RT 1.76min。
步骤4：
4-(((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-2-酮
将TFA(0.25mL)添加到(3-环丙基-5-(((2-氧代哌啶-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，88μmol)的DCM(0.75mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过RP制备型HPLC(25％-100％MeCN/0.3％NH3水溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(11mg，22μmol，25％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 468(M+H)+，RT 1.28min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.62(m,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.96-7.90(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.55(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),7.33(ddd,J＝7.3,4.8,1.2Hz,1H),6.70(t,J＝5.7Hz,1H),5.13(s,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),3.23-3.11(m,3H),3.04(td,J＝11.2,4.3Hz,1H),2.21(dd,J＝17.0,5.1Hz,1H),2.05-1.92(m,1H),1.87-1.71(m,3H),1.38-1.25(m,1H),0.80-0.71(m,4H)。
合成067
1-(3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇
(PPA-052)
步骤3：
(3-环丙基-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、氮杂环丁烷-3-醇，HCl(69mg，630μmol)和碳酸铯(411mg，1.26mmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(4.2mg，6.3μmol)和Ruphos(3.4mg，7.4μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(85mg，0.17mmol，79％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 513(M+H)+，RT 1.74min。
步骤4：
1-(3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇
在0℃下，将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.41mL，1.7mmol)添加到(3-环丙基-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.17mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过RP制备型HPLC(32％-100％MeCN/0.3％NH3水溶液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(22mg，53μmol，25％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 413(M+H)+，RT 1.04min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.9Hz,1H),8.08-7.98(m,3H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.82(m,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.60-5.56(m,1H),5.06(s,1H),4.60-4.54(m,2H),4.50-4.46(m,1H),4.13-4.05(m,2H),3.62(dd,J＝8.8,4.6Hz,2H),1.82-1.70(m,1H),0.81-0.73(m,2H),0.73-0.64(m,2H)。
合成068
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-053)
步骤A：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将叔丁基氯二甲基硅烷(47mg，311μmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，194μmol)(如本文所述制备)和1H-咪唑(26mg，388μmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后再加入1H-咪唑(26mg，388μmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(47mg，311μmol)，并在室温下搅拌24小时。将反应混合物用盐水(20mL)稀释并用TBME(3x20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(130mg，0.16mmol，82％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 785(M+H)+，RT 2.50min。
步骤B：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，166μmol)在THF(3.00mL)中的冰冷溶液中添加LiHMDS(1M的THF溶液)(199μL，199μmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后添加碘甲烷(12μL，199μmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倾倒在冰水(30mL)上，并萃取到乙酸乙酯(2x20mL)中。将有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，0.15mmol，88％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 799(M+H)+，RT 1.77min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.41mL，1.63mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)甲基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.163mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(28mg，55μmol，34％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 484(M+H)+，RT 0.99min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.98(t,J＝6.5Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.89-7.81(m,1H),7.57(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.36(s,1H),5.05-5.01(m,1H),4.57(d,J＝6.4Hz,2H),3.60-3.46(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.97(s,3H),2.97-2.89(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.15(q,J＝9.9Hz,2H),1.99-1.84(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.49-1.42(m,2H),1.04-0.94(m,1H),0.79-0.66(m,4H)。
合成069
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-氟-4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-054)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(2-氟-4-(噻唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.20mL，1.20mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(92mg，0.40mmol)和(2-氟-4-(噻唑-2-基)苯基)甲胺(80mg，0.38mmol)在IPA(1.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至80℃保持2小时。在室温下，将反应混合物在EtOAc(30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层分离，用水(30mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，50％-100％TBME/异己烷，然后0-5％MeOH/TBME)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(140mg，0.33mmol，85％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 400(M+H)+，RT 2.21min。
步骤2：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-氟-4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-3-环丙基-N-(2-氟-4-(噻唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(138mg，345μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，414mmol)在二氧杂环己烷(1.2mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(29.5mg，34.5μmol)和LiHMDS(1M THF溶液)(449μL，449μmol)。将反应混合物再脱气5分钟，然后加热至90℃过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，40％-100％TBME/异己烷)纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(122mg，201μmol，58％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 594(M+H)+，RT 1.61min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-氟-4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
在0℃下，将TFA(0.5mL)添加到(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-氟-4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(118mg，189μmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈棕褐色固体的标题化合物(81mg，0.16mmol，85％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 494(M+H)+，RT 1.45min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.54(s,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),6.73(t,J＝5.9Hz,1H),5.35-5.21(m,1H),5.16(s,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),3.56-3.42(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.11-2.96(m,1H),2.90(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.84-2.71(m,1H),2.37-2.23(m,1H),2.15(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.78-1.66(m,1H),1.61-1.49(m,1H),1.41-1.25(m,1H),1.22-1.03(m,1H),0.80-0.72(m,2H),0.71-0.61(m,2H)。1H在水下方。
合成070
(2-氟-4-(噻唑-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(2-氟-4-(噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将2-溴噻唑(62μL，683μmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)硼酸(175mg，650μmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(26.6mg，32.5μmol)和磷酸三钾(276mg，1.30mmol)溶于二氧杂环己烷(2.0mL)和水(0.4mL)中。将反应混合物用N2鼓泡5分钟，然后在微波辐射下于100℃加热1小时，然后使其冷却至室温。用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释混合物。分离各层，并将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％TBME/异己烷)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(131mg，332μmol，51％收率，78％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 309(M+H)+，RT 1.93min。
步骤B：
(2-氟-4-(噻唑-2-基)苯基)甲胺
在0℃下，将TFA(0.95mL)添加到(2-氟-4-(噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(128mg，415μmol)的DCM(1.0mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg，361μmol，88％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 209(M+H)+，RT 0.99min。
合成071
5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-055)
步骤3：
3-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(175mg，840μmol)和碳酸铯(274mg，840μmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(13.9mg，21.0μmol)和Ruphos(9.8mg，21.0μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(117mg，0.18mmol，84％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 627(M+H)+，RT 2.23min。
步骤4：
5-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
在0℃下，将TFA(1.0mL)添加到3-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(69mg，106μmol)的DCM(2.0mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌1小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈米色固体的标题化合物(33mg，75μmol，71％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 427(M+H)+，RT 2.00min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.62(m,1H),8.36(t,J＝6.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.3,4.7,1.2Hz,1H),5.36(s,1H),4.59(d,J＝6.2Hz,2H),4.36(d,J＝7.1Hz,2H),3.50(t,J＝7.7Hz,2H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.99-2.88(m,1H),1.89-1.80(m,1H),0.89-0.80(m,2H),0.80-0.73(m,2H)。1H在水下方。
合成072
3-环丙基-N5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-056)
步骤3：
(3-环丙基-5-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲胺，HCl(58mg，252μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(18mg，21.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(546μL，546μmol)。将反应混合物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持1小时。向反应混合物中再加入更多LiHMDS(1M的THF溶液)(546μL，546μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈棕褐色油状物的标题化合物(87mg，0.13mmol，60％收率，92％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 632(M+H)+，RT 2.03min。
步骤4：
3-环丙基-N5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将TFA(0.5mL)添加到(3-环丙基-5-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.13mmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈米色固体的标题化合物(69mg，0.13mol，91％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 532(M+H)+，RT 1.55min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.62(m,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.55(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.69(t,J＝5.8Hz,1H),5.13(s,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.58-3.47(m,2H),3.13(t,J＝6.1Hz,2H),2.78(s,3H),2.59(t,J＝11.7Hz,2H),1.81-1.70(m,3H),1.66-1.51(m,1H),1.25-1.12(m,2H),0.75(d,J＝7.4Hz,4H)。
合成073
5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-057)
步骤3：
(5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，252μmol)(如本文所述制备)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(174mg，1.01mmol)和碳酸铯(329mg，1.01mmol)在二氧杂环己烷(3.2mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(16.7mg，25.2μmol)和Ruphos(11.8mg，25.2μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(122mg，0.19mmol，76％收率，87％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 512(M+H)+，RT 1.74min。
步骤4：
5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
在0℃下，将TFA(0.5mL)添加到(5-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(122mg，0.19mmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌1小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过柱色谱法(4g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(42mg，98μmol，44％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 412(M+H)+，RT 1.30min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.60(m,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(t,J＝6.6Hz,1H),7.93(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),5.03(s,1H),4.56(d,J＝6.5Hz,2H),4.04(t,J＝7.7Hz,2H),3.75-3.65(m,1H),3.52-3.43(m,2H),2.13-1.94(m,2H),1.81-1.70(m,1H),0.82-0.72(m,2H),0.71-0.64(m,2H)。
合成074
5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-058)
步骤3：
3-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯/5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(1/0.94)
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，420μmol)(如本文所述制备)、(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)(0.5M的THF溶液)(2.10mL，1.05mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(34mg，42.0μmol)在THF(2.0mL)中的混合物用N2鼓泡15分钟，然后加热至50℃保持72小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈棕色油状物的3-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯/5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺的混合物(1/0.94)(140mg，175μmol，41％收率，56％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 497(M+H)+，RT 1.76min；m/z 397(M+H)+，RT 1.03min
步骤4：
5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
在0℃下，将TFA(0.5mL)添加到3-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯/5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(1/0.94)(140mg，175μmol)在DCM(1.5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过RP制备型HPLC(30％-100％MeCN/0.3％NH3水溶液)进一步纯化，得到固体，将其溶解于MeOH(0.50mL)中。将溶液用2M氢氧化钠水溶液(59μL，117μmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液(0.5mL)，并将溶液加载到SCX柱上。用MeOH(50mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(60mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈米色固体的标题化合物(8mg，20μmol，20％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 397(M+H)+，RT 1.03min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.63(m,1H),8.44-8.40(m,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,3H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),6.01(s,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),3.83-3.70(m,2H),3.63-3.55(m,2H),1.99-1.90(m,1H),0.90-0.76(m,4H)。1H在水下方。
合成075
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-059)
步骤1：
N-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.67mL，3.82mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(124mg，0.55mmol)和[1,1'-联苯]-4-基甲胺(100mg，545mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，50％-100％TBME/异己烷，然后0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈绿色油状物的标题化合物(182mg，0.39mmol，71％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 375(M+H)+，RT 2.06min。
步骤2：
([1,1'-联苯]-4-基甲基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(9.5mg，78μmol)添加到N-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(182mg，388μmol)和BOC-酸酐(127mg，583μmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈绿色油状物的标题化合物(218mg，0.39mmol，100％收率，85％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 419(M-tBu+H)+，RT 2.35min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将([1,1'-联苯]-4-基甲基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(215mg，385μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(98mg，423μmol)在THF(5.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(33mg，39μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(385μL，385μmol)。将反应混合物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(252mg，377μmol，97％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 669(M+H)+，RT 2.53min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(1.0mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(252mg，377μmol)在DCM(3.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(115mg，240mmol，64％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 469(M+H)+，RT 1.66min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(t,J＝6.5Hz,1H),7.68-7.59(m,4H),7.52(s,1H),7.48-7.40(m,4H),7.38-7.32(m,1H),6.72(t,J＝6.0Hz,1H),5.34-5.27(m,1H),5.20(s,1H),4.48(d,J＝6.5Hz,2H),3.57-3.42(m,1H),3.24-3.15(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.90(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),2.84-2.74(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.16(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.78-1.65(m,1H),1.61-1.51(m,1H),1.38-1.26(m,1H),1.20-1.06(m,1H),0.80-0.71(m,2H),0.69-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成076
(R)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-060)
步骤3：
(R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(162mg，840μmol)和碳酸铯(274mg，840μmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(13.9mg，21.0μmol)和Ruphos(9.8mg，21.0μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(86mg，0.13mmol，64％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 627(M+H)+，RT 2.26min。
步骤4：
(R)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.68mL，2.7mmol)添加到(R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.14mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时并真空浓缩。添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(2.0mL，2.50mmol)，并将所得反应混合物在40℃下搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将固体在MeCN/Et2O 1:1(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色固体的标题化合物(44mg，100μmol，75％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 427(M+H)+，RT 1.61min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.62(m,1H),8.35(t,J＝6.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),5.34-5.28(m,2H),4.59(d,J＝6.3Hz,2H),3.08(dd,J＝12.3,5.7Hz,1H),2.89-2.70(m,3H),2.06-1.94(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.76-1.67(m,1H),0.89-0.76(m,4H)。1H在水下方。
合成077
(R)-3-环丙基-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-061)
步骤3：
(R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(103mg，216μmol)(如本文所述制备)、(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(183mg，866μmol)和碳酸铯(282mg，866μmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(14.4mg，21.6μmol)和Ruphos(10.1mg，21.6μmol)，并将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(202mg，88μmol，41％收率，28％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 641(M+H)+，RT 2.56min。
步骤4：
(R)-3-环丙基-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.88mL，3.5mmol)添加到(R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(202mg，88μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时并真空浓缩。添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(2.0mL，2.50mmol)，并将所得反应混合物在40℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将固体在MeCN/Et2O 1:1(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(37mg，82μmol，93％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 441(M+H)+，RT 1.68min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.62(m,1H),8.34(t,J＝6.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.95-7.91(m,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.3,4.8,1.2Hz,1H),5.31(s,1H),4.94-4.86(m,1H),4.59(d,J＝6.5Hz,2H),3.10(dd,J＝11.9,3.9Hz,1H),2.79-2.71(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.51-1.37(m,2H),0.87-0.76(m,4H)。2H在水下方。
合成078
3-环丙基-N5-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-062)
步骤3：
4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，200μmol)(如本文所述制备)、4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg，240μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(17mg，20.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(240μL，240μmol)。将反应混合物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(92mg，0.13mmol，65％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 672(M+H)+，RT 2.13min。
步骤4：
3-环丙基-N5-((4-氟哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.64mL，2.6mmol)添加到4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.13mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌2小时并真空浓缩。添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(2.0mL，2.50mmol)，并将所得反应混合物在40℃下搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(47mg，96μmol，75％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 472(M+H)+，RT 1.48min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.62(m,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.76(t,J＝6.1Hz,1H),5.29(s,1H),4.49(d,J＝6.4Hz,2H),3.51(dd,J＝21.1,6.1Hz,2H),2.78-2.60(m,4H),1.81-1.70(m,1H),1.67-1.45(m,4H),0.80-0.70(m,4H)。1H在水下方。
合成079
3-环丙基-N5-((4-甲基哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-063)
步骤3：
4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，200μmol)(如本文所述制备)、4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg，240μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(17.1mg，20.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(240μL，240μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持6小时。向反应混合物中再加入4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg，100μmol)、tBuBrettPhos Pd G3(17.1mg，20.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(100μL，100μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持2.5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈棕褐色油状物的标题化合物(78mg，0.11mmol，56％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 668(M+H)+，RT 2.22min。
步骤4：
3-环丙基-N5-((4-甲基哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.56mL，2.2mmol)添加到4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(77mg，0.11mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1.5小时并真空浓缩。添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(2.0mL，2.50mmol)，并将所得反应混合物在40℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用DCM/MeOH 30/70(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈黄色固体的标题化合物(42mg，85μmol，76％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 468(M+H)+，RT 1.95min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.60(m,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),7.77(t,J＝6.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(dd,J＝7.2,4.9Hz,1H),6.51(t,J＝6.1Hz,1H),5.24(s,1H),4.50(d,J＝6.4Hz,2H),3.18(d,J＝5.7Hz,2H),2.80-2.65(m,2H),2.63-2.54(m,2H),1.81-1.71(m,1H),1.40-1.28(m,2H),1.18-1.09(m,2H),0.86(s,3H),0.80-0.71(m,4H)。1H在水下方。
合成080
(S)-3-环丙基-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-064)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，216μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(178mg，841μmol)和碳酸铯(274mg，841μmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(13.9mg，21.0μmol)和Ruphos(9.8mg，21.0μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(110mg，140μmol，66％收率，81％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 641(M+H)+，RT 2.56min。
步骤4：
(S)-3-环丙基-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.72mL，6.9mmol)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，172μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(53mg，120μmol，68％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 441(M+H)+，RT 1.21min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.34(t,J＝6.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.31(s,1H),4.93-4.84(m,1H),4.59(d,J＝6.5Hz,2H),3.13-3.05(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.43(ddd,J＝16.4,12.0,8.9Hz,1H),2.24-2.13(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.51-1.37(m,2H),0.87-0.75(m,4H)。1H在水下方。
合成081
(S)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-065)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(157mg，840μmol)和碳酸铯(274mg，840μmol)在二氧杂环己烷(3.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(13.9mg，21.0μmol)和Ruphos(9.8mg，21.0μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，160μmol，74％收率，81％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 627(M+H)+，RT 2.49min。
步骤4：
(S)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.91mL，7.7mmol)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，191μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈灰白色固体的标题化合物(58mg，130μmol，69％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 427(M+H)+，RT 1.17min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.35(t,J＝6.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.33-5.28(m,2H),4.59(d,J＝6.4Hz,2H),3.07(dd,J＝12.3,5.8Hz,1H),2.88-2.78(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.06-1.92(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.75-1.66(m,1H),0.86-0.79(m,4H)。1H在水下方。
合成082
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-066)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(1.21mL，6.96mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(227mg，0.99mmol)和(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲胺(200mg，0.99mmol)的EtOH(10mL)溶液中。将反应混合物加热至50℃保持3小时。通过过滤收集所得固体，用水(3x2mL)洗涤。将固体溶解在MeCN(10mL)中，并真空浓缩溶液，得到呈白色固体的标题化合物(346mg，0.87mmol，88％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 393(M+H)+，RT 2.45min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(21mg，174μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(346mg，872μmol)和BOC-酸酐(228mg，1.05mmol)在无水THF(9.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈绿色玻璃固体的标题化合物(415mg，0.72mmol，83％收率，86％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 437(M-tBu+H)+，RT 2.71min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，349μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(88mg，384μmol)在THF(4.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，随后添加tBuBrettPhos Pd G3(29.8mg，35μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(454μL，454μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(291mg，0.32mmol，91％收率，75％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 687(M+H)+，RT 2.19min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(1.0mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(291mg，0.32mmol)在DCM(3.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(40mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈粉红色固体的标题化合物(157mg，0.32mmol，99％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 487(M+H)+，RT 1.27min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(t,J＝6.5Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.49-7.43(m,3H),7.41-7.35(m,2H),6.75(t,J＝6.0Hz,1H),5.31-5.23(m,1H),5.20(s,1H),4.53(d,J＝6.4Hz,2H),3.56-3.44(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.09-2.97(m,1H),2.90(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.15(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.77-1.68(m,1H),1.60-1.51(m,1H),1.37-1.27(m,1H),1.20-1.11(m,1H),0.82-0.73(m,2H),0.71-0.60(m,2H)。1H在水下方。
合成083
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-067)
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步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.23mL，1.3mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(110mg，0.47mmol)和(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯基)甲胺(91mg，0.45mmol)在IPA(3.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃保持2小时。在室温下，添加水(1mL)，并将混合物搅拌10分钟。通过过滤收集所得沉淀，用IPA/水2:1(3mL)洗涤。将固体溶解于DCM(15mL)中，并将溶液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(127mg，0.32mmol，70％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 395(M+H)+，RT 2.14min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-3-环丙基-N-(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(125mg，317μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(88mg，380μmol)在二氧杂环己烷(1.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(27mg，32μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(412μL，412μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至90℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，100％TBME)纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(109mg，0.18mmol，57％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 589(M+H)+，RT 1.58min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-((2-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
在0℃下，将TFA(0.7mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(107mg，173μmol)在DCM(1.5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(40mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈棕褐色固体的标题化合物(55mg，0.11mmol，65％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 489(M+H)+，RT 1.24min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝4.9Hz,2H),8.20(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.11(dd,J＝11.5,1.6Hz,1H),7.85(t,J＝6.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.50-7.42(m,2H),6.73(t,J＝6.0Hz,1H),5.35-5.21(m,1H),5.17(s,1H),4.58(d,J＝6.3Hz,2H),3.49(s,1H),3.26-3.15(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.90(dd,J＝11.6,4.6Hz,1H),2.82-2.72(m,1H),2.40-2.23(m,1H),2.15(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.77-1.68(m,1H),1.61-1.49(m,1H),1.38-1.27(m,1H),1.18-1.06(m,1H),0.85-0.72(m,2H),0.71-0.59(m,2H)。1H在水下方。
合成084
(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氯嘧啶(75mg，650μmol)、(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟苯基)硼酸(175mg，650μmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(27mg，32.5μmol)和磷酸三钾(276mg，1.30mmol)溶于二氧杂环己烷(2.0mL)和水(0.4mL)中。将反应混合物用N2鼓泡5分钟，然后在微波辐射下于100℃加热1小时，然后使其冷却至室温。用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释混合物。分离各层，并将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(140mg，0.46mmol，70％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 248(M-tBu+H)+，RT 1.82min。
步骤B：
(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯基)甲胺
在0℃下，将TFA(1.05mL)添加到(2-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(138mg，455μmol)的DCM(1.0mL)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈灰白色固体的标题化合物(91mg，0.44mmol，97％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 204(M+H)+，RT 0.90min。
合成085
(3R,4R)-4-(((3-乙基-7-((2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-068)
步骤1：
5-氯-3-乙基-N-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.56mL，3.24mmol)添加到5,7-二氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0.46mmol)和(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(103mg，0.51mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜。在室温下，添加水(2mL)，并通过过滤收集固体，用水(5mL)洗涤，得到呈棕色固体的标题化合物(170mg，0.42mmol，91％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 382(M+H)+，RT 2.08min。
步骤2：
(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(10.3mg，84.6μmol)添加到5-氯-3-乙基-N-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(170mg，423μmol)和BOC-酸酐(111mg，508μmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈绿色油状物的标题化合物(174mg，0.34mmol，81％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 382(M-Boc+H)+，RT 2.49min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(174mg，361μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，397μmol)在THF(4.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(30.8mg，36μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(469μL，469μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(217mg，321μmol，89％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 676(M+H)+，RT 2.00min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-乙基-7-((2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(1.0mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(214mg，317μmol)的DCM(3.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈粉红色固体的标题化合物(136mg，0.28mmol，89％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 476(M+H)+，RT 1.29min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.62(m,1H),7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.82(m,4H),7.67(s,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),6.76(t,J＝6.1Hz,1H),5.48-5.34(m,1H),5.18(s,1H),4.56(d,J＝6.3Hz,2H),3.60-3.46(m,1H),3.21-3.13(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.90(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.84-2.73(m,1H),2.48-2.44(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.16(dd,J＝11.6,9.9Hz,1H),1.59-1.50(m,1H),1.37-1.26(m,1H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H),1.14-1.08(m,1H)。1H在水下方。
合成086
(3R,4R)-4-(((3-乙基-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-069)
步骤1：
5-氯-3-乙基-N-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.56mL，3.24mmol)添加到5,7-二氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(100mg，0.46mmol)和(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲胺(102mg，0.51mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜。通过过滤收集所得固体，用水(3x2mL)洗涤。将固体溶解在MeCN(10mL)中，并真空浓缩溶液，得到呈白色固体的标题化合物(175mg，0.44mmol，94％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 381(M+H)+，RT 2.45min。
步骤2：
(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(10.7mg，87μmol)添加到5-氯-3-乙基-N-((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(175mg，437μmol)和BOC-酸酐(114mg，524μmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈绿色油状物的标题化合物(192mg，0.35mmol，80％收率，88％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 425(M-tBu+H)+，RT 2.73min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(192mg，399μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(101mg，439μmol)在THF(4.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，随后添加tBuBrettPhos Pd G3(34.1mg，40μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(519μL，519μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持4小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(214mg，0.30mmol，75％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 675(M+H)+，RT 2.18min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-乙基-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(1.0mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(217mg，305μmol)在DCM(3.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈粉红色固体的标题化合物(130mg，0.26mmol，85％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 475(M+H)+，RT 1.56min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(t,J＝6.5Hz,1H),7.72-7.63(m,3H),7.58-7.50(m,1H),7.50-7.43(m,3H),7.42-7.35(m,2H),6.78(t,J＝6.1Hz,1H),5.49-5.36(m,1H),5.20(s,1H),4.54(d,J＝6.4Hz,2H),3.62-3.46(m,1H),3.23-3.13(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.91(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),2.85-2.75(m,1H),2.49-2.44(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.17(t,J＝10.7Hz,1H),1.60-1.50(m,1H),1.38-1.27(m,1H),1.22-1.09(m,4H)。1H在水下方。
合成087
7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-5-((((3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(PPA-070)
步骤1：
5-氯-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将DIPEA(1.42mL，8.17mmol)添加到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(250mg，1.17mmol)和(3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲胺(300mg，1.34mmol)在EtOH(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(270mg，0.66mmol，57％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 378(M+H)+，RT 2.20min。
步骤2：
(3R,4R)-4-(((3-氰基-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(50mg，0.13mmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.26mmol)和DIPEA(69μL，0.40mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液在微波辐射下于120℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩。在RP Flash C18(24g柱，0-100％0.1％甲酸的MeCN溶液/0.1％甲酸水溶液)上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(75mg，0.12mmol，94％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 572(M+H)+，RT 2.23min。
步骤3：
7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-5-((((3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.6mL，6.4mmol)添加到(3R,4R)-4-(((3-氰基-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.16μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈灰白色固体的标题化合物(28mg，59μmol，37％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 472(M+H)+，RT 1.43min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.55(d,J＝11.7Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.43-7.34(m,2H),7.28-7.23(m,1H),5.44-5.39(m,1H),4.76(d,J＝5.1Hz,1H),4.56(s,2H),3.59-3.43(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.81-2.74(m,1H),2.30-2.25(m,2H),2.15(t,J＝10.8Hz,1H),1.68-1.60(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.14-0.99(m,1H)。1H在水下方。
合成088
(S)-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(PPA-071)
步骤2：
(S)-3-((3-氰基-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(70mg，185μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(138mg，741μmol)和DIPEA(97μL，0.56mmol)在NMP(1.5mL)中的溶液在微波辐射下于120℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩。在RP Flash C18(24g柱，0-100％0.1％甲酸的MeCN溶液/0.1％甲酸水溶液)上纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(80mg，0.14mmol，78％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 550(M+Na)+，RT 2.33min。
步骤3：
(S)-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.5mL，6.1mmol)添加到(S)-3-((3-氰基-7-(((3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.15μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈白色固体的标题化合物(26mg，58μmol，38％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 428(M+H)+，RT 1.42min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.35-8.23(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.56(dd,J＝11.7,1.7Hz,1H),7.53-7.34(m,6H),5.30(s,1H),4.61-4.51(m,2H),4.45-4.13(m,1H),3.01(s,1H),2.90-2.80(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.58-1.46(m,1H)。1H在水下方。
合成089
(S)-3-环丙基-N7-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-072)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，202μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(155mg，810μmol)和碳酸铯(264mg，810μmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(13.4mg，20.2μmol)和Ruphos(9.5mg，20.2μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(90mg，0.13mmol，63％收率，91％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 644(M+H)+，RT 2.49min。
步骤4：
(S)-3-环丙基-N7-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.4mL，5.6mmol)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.14μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈白色固体的标题化合物(18mg，39μmol，28％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 444(M+H)+，RT 1.10min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.63(m,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.86(m,3H),7.84(t,J＝6.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.45-7.34(m,2H),6.77(d,J＝5.9Hz,1H),5.09(s,1H),4.55(d,J＝6.3Hz,2H),4.25-4.20(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.98-2.91(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.66-1.54(m,1H),0.83-0.71(m,4H)。1H在水下方。
合成090
3-环丙基-5-(((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺/
3-环丙基-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(1:1)
(PPA-073)
步骤3：
(3R,4R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯/(3S,4S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1:1)
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、外消旋反式-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(178mg，841μmol)和碳酸铯(274mg，840μmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(13.9mg，21.0μmol)和Ruphos(9.8mg，21.0μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(120mg，0.15mmol，73％收率，82％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 645(M+H)+，RT 2.52min。
步骤4：
3-环丙基-5-(((3R,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺/3-环丙基-5-(((3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)氧基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(1:1)
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.9mL，7.4mmol)添加到(3R,4R)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯/(3S,4S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1:1)(120mg，186μmol)在二氧杂环己烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈白色固体的标题化合物(78mg，0.17mmol，92％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 445(M+H)+，RT 1.20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(t,J＝6.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.36(s,1H),5.34-5.26(m,1H),5.19-5.02(m,1H),4.60(d,J＝6.5Hz,2H),3.36(dd,J＝12.6,6.0Hz,1H),3.00(d,J＝3.8Hz,1H),2.92(d,J＝3.1Hz,1H),2.70(dd,J＝12.7,3.7Hz,1H),1.90-1.79(m,1H),0.92-0.78(m,4H)。1H在水下方。
合成091
(3R,4R)-4-(((3-氯-7-((2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-074)
步骤1：
3,5-二氯-N-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.30mL，1.71mmol)添加到3,5,7-三氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(133mg，0.60mmol)和(2-氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺(115mg，0.57mmol)在IPA(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在微波辐射下加热至80℃保持30分钟。将反应混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。分离各层，并将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-5％MeOH/TBME)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(173mg，0.42mmol，73％收率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16-9.10(m,1H),8.68-8.65(m,1H),8.35(s,1H),8.06-7.81(m,4H),7.52-7.27(m,2H),6.36(s,1H),4.77(d,J＝5.0Hz,2H)。
步骤2：
(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(5.4mg，44μmol)添加到3,5-二氯-N-(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(170mg，438μmol)和BOC-酸酐(105mg，482μmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％TBME/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(210mg，0.42mmol，96％收率，98％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.61(m,1H),8.51(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.79(m,3H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.39-7.36(m,1H),5.08(s,2H),1.28(s,9H)。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，307μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，369mmol)在二氧杂环己烷(1.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos PdG3(26.2mg，30.7μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(399μL，399μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃过夜。在室温下，盐水(2mL)和DCM(10mL)。分离各层，并将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg，0.14mmol，47％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 683(M+H)+，RT 2.31min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-氯-7-((2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
在0℃下，将TFA(0.66mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(2-氟-4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.12mmol)的DCM(1.5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈棕褐色固体的标题化合物(40mg，81μmol，58％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 482(M+H)+，RT 1.25min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.62(m,1H),8.05(t,J＝6.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.86(m,4H),7.49-7.32(m,2H),7.00(t,J＝5.9Hz,1H),5.29(s,1H),5.16-4.93(m,1H),4.57(d,J＝6.2Hz,2H),3.51-3.36(m,1H),3.12-2.98(m,1H),2.92(dd,J＝11.6,4.6Hz,1H),2.86-2.71(m,1H),2.39-2.24(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.66-1.52(m,1H),1.42-1.27(m,1H),1.20-1.00(m,1H)。2H在水下方。
合成092
(S)-4-((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-2-酮
(PPA-075)
步骤3：
(S)-(3-环丙基-5-((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，252μmol)(如本文所述制备)、(S)-4-氨基吡咯烷-2-酮(114mg，1.13mmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(21.5mg，25.2μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(378μL，378μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持5小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(90mg，0.16mmol，65％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 540(M+H)+，RT 1.68min。
步骤4：
(S)-4-((3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-2-酮
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.70mL，6.7mmol)添加到(S)-(3-环丙基-5-((5-氧代吡咯烷-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈白色固体的标题化合物(26mg，58μmol，35％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 440(M+H)+，RT 1.07min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.96-7.89(m,2H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(dd,J＝7.3,4.8Hz,1H),7.00(d,J＝5.9Hz,1H),5.11(s,1H),4.50(d,J＝6.4Hz,2H),4.48-4.40(m,1H),3.56(dd,J＝9.9,6.8Hz,1H),3.04(dd,J＝9.9,4.5Hz,1H),2.04(dd,J＝16.7,5.6Hz,1H),1.82-1.71(m,1H),0.85-0.72(m,4H)。1H在水下方。
合成093
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-076)
步骤1：
5-氯-3-环丙基-N-((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.78mL，4.46mmol)添加到5,7-二氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(145mg，637μmol)和(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲胺(160mg，701μmol)在EtOH(7.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃保持72小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％0EtOAc/异己烷)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(250mg，0.24mmol，37％收率，39％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 411(M+H)+，RT 2.51min。
步骤2：
(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(15mg，120μmol)添加到5-氯-3-环丙基-N-((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(250mg，237μmol)和BOC-酸酐(159mg，729μmol)在无水THF(6.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，接着在RP Flash C18(24g柱，20％-80％MeCN/10nM碳酸氢铵)上纯化，得到呈绿色玻璃固体的标题化合物(71mg，0.13mmol，53％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 455(M-tBu+H)+，RT 2.70min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(71mg，0.14mmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.15mmol)在THF(1.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(12mg，14μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(180μL，180μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持2.5小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈棕色玻璃固体的标题化合物(89mg，0.12mmol，88％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 705(M+H)+，RT 2.53min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((3-环丙基-7-(((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将TFA(0.25mL)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)((3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.12mmol)在DCM(0.75mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(35mg，66μmol，54％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 505(M+H)+，RT 1.34min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.72(m,2H),7.52-7.38(m,7H),6.90-6.81(m,1H),5.33(s,1H),5.32-5.24(m,1H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),3.59-3.46(m,0H),3.28-3.20(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.92(dd,J＝11.8,4.5Hz,1H),2.85-2.75(m,1H),2.40-2.26(m,1H),2.17(t,J＝10.7Hz,1H),1.74-1.66(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.43-1.32(m,1H),1.23-1.12(m,1H),0.80-0.70(m,2H),0.68-0.58(m,2H)。2H在水下方。
合成094
(2,6-二氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
步骤A：
(2,6-二氟-4-(吡啶-2-基)苯基)甲胺
将(4-溴-2,6-二氟苯基)甲胺(210mg，946μmol)、苯基硼酸(138mg，1.13mmol)、Pd(dppf)Cl2(69mg，95μmol)和碳酸钾(261mg，1.89mmol)溶于THF(9.0mL)和水(1.0mL)中。将反应混合物用N2鼓泡5分钟，然后在60℃下加热2小时，然后使其冷却至室温。用DCM(30mL)和水(30mL)稀释混合物。分离各层，并用DCM(2x30mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(160mg，0.70mmol，74％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 220(M+H)+，RT 1.03min。
合成095
3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-077)
步骤3：
7-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(48mg，210μmol)和碳酸铯(274mg，840μmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(13.9mg，21.0μmol)和Ruphos(9.8mg，21.0μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(60mg，88μmol，42％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 668(M+H)+，RT 2.36min。
步骤4：
3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.20mL，4.9mmol)添加到7-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(60mg，92μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过柱色谱法(4g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(17mg，37μmol，40％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 452(M+H)+，RT 1.17min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.95-7.87(m,2H),7.86(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.37-7.29(m,1H),5.45(s,1H),4.59(d,J＝6.4Hz,2H),3.51-3.44(m,2H),2.77-2.71(m,2H),1.76(tt,J＝8.1,5.4Hz,1H),0.80-0.68(m,4H),0.42-0.32(m,4H)。3H在水下方。
合成096
(S)-4-氨基-1-(3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮
(PPA-078)
步骤3：
(S)-(5-(4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(S)-4-氨基吡咯烷-2-酮(84mg，840μmol)和碳酸铯(274mg，840μmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(13.6mg，21.0μmol)和Ruphos(9.8mg，21.0μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(40mg，73μmol，35％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 540(M+H)+，RT 1.36min。
步骤4：
(S)-4-氨基-1-(3-环丙基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡咯烷-2-酮
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.74mL，3.0mmol)添加到(S)-(5-(4-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，74μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈白色固体的标题化合物(18mg，41μmol，55％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 440(M+H)+，RT 1.07min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.62(m,1H),8.52(t,J＝6.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.36-7.30(m,1H),7.20(s,1H),4.58(d,J＝6.3Hz,2H),3.99(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),3.71(dd,J＝11.3,3.4Hz,1H),3.59-3.52(m,1H),2.75(dd,J＝16.8,6.9Hz,1H),2.21(dd,J＝16.8,3.9Hz,1H),2.09-1.93(m,2H),1.92-1.83(m,1H),0.84(d,J＝8.5Hz,4H)。
合成097
3-环丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-079)
步骤3：
(3-环丙基-5-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(44mg，227μmol)、(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，189μmol)(如本文所述制备)和Pd(dppf)Cl2(27.7mg，37.8μmol)在二氧杂环己烷(3.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(120mg，567μmol)的水(0.75mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至90℃保持6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(102mg，0.19mmol，76％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 508(M+H)+，RT 1.79min。
步骤4：
3-环丙基-5-(1H-吡唑-5-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.96mL，3.8mmol)添加到(3-环丙基-5-(1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，191μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1.5小时，然后添加氯化氢(125M的MeOH溶液)(2.0mL，2.5mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2mL)中研磨，得到呈棕褐色固体的标题化合物(63mg，151μmol，80％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 408(M+H)+，RT 1.42min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)-0.80/0.20互变异构体混合物-δ13.43(s,0.2H),12.99(s,0.8H),8.69-8.59(m,1.2H),8.58-8.45(m,0.8H),8.09-8.01(m,2H),7.96-7.81(m,3.2H),7.78(s,0.8H),7.61-7.45(m,2H),7.32(ddd,J＝7.3,4.8,1.2Hz,1H),6.91-6.74(m,1H),6.57(s,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,2H),2.09-1.93(m,1H),0.97-0.79(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)-90℃的VT-δ13.40-12.40(m,1H),8.69-8.59(m,1H),8.15-8.00(m,3H),7.90-7.79(m,3H),7.75-7.61(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(ddd,J＝7.3,4.8,1.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(s,1H),4.75(d,J＝6.4Hz,2H),2.09-1.98(m,1H),0.97-0.85(m,4H)。
合成098
5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-080)
步骤3：
3-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(106mg，209μmol)(如本文所述制备)、6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷(87.38mg，419μmol)和碳酸铯(136mg，419μmol)在二氧杂环己烷(2.7mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(20.8mg，31.4μmol)和Ruphos(14.7mg，31.4μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌8h。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(20mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(72mg，0.11mmol，50％收率，94％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 638(M+H)+，RT 2.11min。
步骤4：
5-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.56mL，2.2mmol)添加到3-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(71mg，0.11mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1.5小时，然后添加氯化氢(1.25M的MeOH溶液)(2.0mL，2.5mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过RP制备型HPLC(30％-100％MeCN/0.3％NH3水溶液)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(17mg，39μmol，35％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 438(M+H)+，RT 1.22min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.99(t,J＝6.6Hz,1H),7.92(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),5.31(s,1H),4.61(d,J＝6.4Hz,2H),3.62(d,J＝6.0Hz,2H),3.59-3.48(m,4H),2.47-2.40(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.67-1.58(m,1H),1.38(d,J＝8.5Hz,1H),0.81-0.71(m,4H)。
合成099
7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-5-((((3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(PPA-081)
步骤1：
7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将DIPEA(1.01mL，5.77mmol)添加到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(205mg，0.96mmol)和[1,1'-联苯]-4-基甲胺(218mg，1.16mmol)在EtOH(3.6mL)中的溶液中。将反应混合物加热至65℃过夜。通过过滤收集固体，并在冰冷的EtOH(5mL)中研磨，然后在Et2O(3x8mL)中研磨，得到呈米色固体的标题化合物(343mg，0.89mmol，92％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 360(M+H)+，RT 1.76min。
步骤2：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(170mg，444μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(205mg，888μmol)和DIPEA(0.23mL，1.33mmol)在NMP(2.0mL)中的溶液在微波辐射下于120℃加热2.5小时。在室温下，通过添加水(5mL)使反应混合物沉淀。通过过滤收集固体，用水(2x2mL)冲洗。在RP FlashC18(24g柱，0-100％MeCN/10nM碳酸氢铵)上纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(197mg，0.34mmol，77％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 498(M-tBu+H)+，RT 2.15min。
步骤3：
7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-5-((((3R,4R)-3-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.76mL，7.04mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(195mg，352μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1.5小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x2mL)中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(139mg，0.30mmol，85％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 454(M+H)+，RT 1.37min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.29(m,1H),8.27(s,1H),7.71-7.58(m,4H),7.53-7.39(m,4H),7.39-7.31(m,1H),7.29-7.17(m,1H),5.42(s,1H),4.78(d,J＝5.1Hz,1H),4.59-4.42(m,2H),3.55-3.43(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.93(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.84-2.72(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.16(t,J＝10.7Hz,1H),1.69-1.58(m,1H),1.42-1.31(m,1H),1.13-0.98(m,1H)。2H在水下方。
合成100
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-082)
步骤1：
N-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.99mL，5.70mmol)添加到5,7-二氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(205mg，0.95mmol)和[1,1'-联苯]-4-基甲胺(215mg，1.14mmol)在EtOH(3.6mL)中的溶液中。将反应混合物加热至65℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(329mg，0.82mmol，86％收率，90％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 363(M+H)+，RT 2.40min。
步骤2：
([1,1'-联苯]-4-基甲基)(3-乙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(19.9mg，163μmol)添加到N-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-5-氯-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(329mg，816μmol)和BOC-酸酐(267mg，1.22mmol)在无水THF(4.4mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(358mg，0.71mmol，87％收率，92％纯度)。
UPLC/MS(方法3)：m/z 407(M-tBu+H)+，RT 2.30min。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将([1,1'-联苯]-4-基甲基)(3-乙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，338μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(93mg，405μmol)在THF(3.8mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(28.9mg，33.8μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(405μL，405μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至65℃保持4.5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈棕褐色油状物的标题化合物(127mg，0.18mmol，53％收率，92％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 657(M+H)+，RT 2.12min。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.05mL，4.20mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(127mg，0.18mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌3小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x2mL)中研磨，得到呈棕褐色固体的标题化合物(78mg，0.17mmol，94％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 457(M+H)+，RT 1.16min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(t,J＝6.5Hz,1H),7.68-7.60(m,5H),7.49-7.40(m,4H),7.38-7.31(m,1H),6.75(t,J＝6.2Hz,1H),5.48-5.38(m,1H),5.20(s,1H),4.49(d,J＝6.4Hz,2H),3.63-3.46(m,1H),3.21-3.11(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.90(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),2.48-2.43(m,2H),2.30(dd,J＝13.4,10.7Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.39-1.25(m,1H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H),1.14-1.09(m,1H)。1H在水下方。
合成101
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
(PPA-083)
步骤1：
N-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将DIPEA(0.99mL，5.70mmol)添加到3,5,7-三氯[1,5-a]嘧啶(235mg，0.95mmol)和[1,1'-联苯]-4-基甲胺(215mg，1.14mmol)在EtOH(3.6mL)中的溶液中。将反应混合物加热至65℃过夜。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％(EtOH/EtOAc25:75)/异己烷)纯化，得到呈橙色油状物的标题化合物(349mg，0.88mmol，93％收率，93％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 369(M+H)+，RT 2.33min。
步骤2：
([1,1'-联苯]-4-基甲基)(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将DMAP(21.5mg，176μmol)添加到N-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(349mg，879μmol)和BOC-酸酐(288mg，1.32mmol)在无水THF(4.6mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下加热3小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(315mg，0.65mmol，74％收率，97％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.65-7.55(m,4H),7.47-7.38(m,5H),7.37-7.32(m,1H),5.05(s,2H),1.29(s,9H)。
步骤3：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将([1,1'-联苯]-4-基甲基)(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(155mg，320μmol)、(3R,4R)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(89mg，384μmol)在THF(3.6mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(27.4mg，32.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(384μL，384μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至65℃保持4.5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc25:75)/异己烷)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(172mg，0.24mmol，76％收率，94％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),7.65(td,J＝5.9,3.1Hz,4H),7.51(s,1H),7.45(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),6.23(s,1H),5.14(d,J＝5.0Hz,1H),4.86(s,2H),4.00(s,1H),3.86(s,1H),3.59(d,J＝13.4Hz,1H),3.13(tt,J＝10.0,5.0Hz,1H),1.71(d,J＝13.2Hz,1H),1.50(d,J＝21.9Hz,1H),1.37(s,9H),1.31(s,9H),1.16-1.03(m,2H)。2H在水下方。
步骤4：
(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.05mL，4.20mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.24mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1.5小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x2mL)中研磨，得到呈米色固体的标题化合物(103mg，0.22mmol，91％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 463(M+H)+，RT 1.39min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(t,J＝6.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,4H),7.49-7.40(m,4H),7.39-7.32(m,1H),6.97(t,J＝5.9Hz,1H),5.31(s,1H),5.09-4.97(m,1H),4.50(d,J＝6.2Hz,2H),3.48-3.35(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.91(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.15(t,J＝10.7Hz,1H),1.63-1.53(m,1H),1.39-1.28(m,1H),1.18-1.04(m,1H)。2H在水下方。
合成102
3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-084)
步骤3：
(3-环丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯/6-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1:0.24)
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，168μmol)(如本文所述制备)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，0.5草酸(164mg，672μmol)和碳酸铯(438mg，1.34mmol)在二氧杂环己烷(2.6mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(11.2mg，16.8μmol)和Ruphos(7.8mg，16.8μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的(3-环丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯/6-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1:0.24)的混合物(80mg，136μmol，84％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法2)：m/z 638(M+H)+，RT 2.32min；m/z 538(M+H)+，RT 1.51min。
步骤4：
3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将TFA(0.5mL)添加到(3-环丙基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯/6-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1:0.24)(80mg，136μmol)在DCM(1.5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(40mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(3x1mL)中研磨，得到呈白色固体的标题化合物(30mg，68μmol，54％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 438(M+H)+，RT 0.88min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.62(m,1H),8.07-8.02(m,3H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.3,4.8,1.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.59-4.55(m,2H),3.97(s,4H),3.67(s,4H),1.80-1.71(m,1H),0.80-0.73(m,2H),0.72-0.66(m,2H)。1H在水下方。
合成103
(S)-7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(PPA-085)
步骤2：
(S)-3-((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(70mg，183μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(68mg，366μmol)和DIPEA(50μL，0.29mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液在微波辐射下于120℃加热3小时。向反应混合物中再加入DIPEA(50μL，0.29mmol)，并在微波辐射下于120℃加热1.5小时。向反应混合物中再加入(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17mg，91μmol)、DIPEA(50μL，0.29mmol)和NMP(0.25mL)，并在微波辐射下于120℃加热2小时。在室温下，通过添加水(5mL)使反应混合物沉淀。通过过滤收集固体，用水(2x2mL)冲洗。在RP Flash C18(12g柱，0-100％MeCN/10nM碳酸氢铵)上纯化，得到呈棕褐色玻璃固体的标题化合物(62mg，0.11mmol，61％收率，92％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 410(M-Boc+H)+，RT 1.89min。
步骤3：
(S)-7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.55mL，2.2mmol)添加到(S)-3-((7-(([1,1'-联苯]-4-基甲基)氨基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61mg，0.11mmol)的二氧杂环己烷(1.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌3小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过柱色谱法(4g柱，0-20％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈米色固体的标题化合物(27mg，64μmol，58％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 410(M+H)+，RT 1.51min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.30(m,1H),8.28(s,1H),7.68-7.61(m,5H),7.48-7.41(m,5H),7.40-7.32(m,2H),5.30(s,1H),4.58-4.44(m,2H),4.39-4.15(m,1H),3.02-2.90(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.54-1.43(m,1H)。
合成104
(S)-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(PPA-086)
步骤2：
(S)-3-((3-氰基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(80mg，217μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(162mg，869μmol)和DIPEA(189μL，1.09mmol)在NMP(1.0mL)中的溶液在微波辐射下于120℃加热1小时。在室温下，通过添加水(5mL)使反应混合物沉淀，得到呈橙色固体的标题化合物(104mg，0.19mmol，88％收率，94％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 411(M-Boc+H)+，RT 1.62min。
步骤3：
(S)-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.96mL，3.8mmol)添加到(S)-3-((3-氰基-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(104mg，191μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌3小时并真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(80mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(100mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。通过柱色谱法(4g柱，0-20％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(40mg，95μmol，50％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 411(M+H)+，RT 1.20min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69-8.62(m,1H),8.45-8.32(m,1H),8.29(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.97-7.91(m,1H),7.87(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.41-7.29(m,2H),5.28(s,1H),4.62-4.46(m,2H),4.39-4.19(m,1H),3.00(s,1H),2.89-2.80(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.58-1.46(m,1H)。2H在水下方。
合成105
3-环丙基-N5-(((3R,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-087)
步骤A：
(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，448μmol)(如本文所述制备)和四丁基溴化铵(14.4mg，44.8μmol)在甲苯(3.0mL)中的混合物中添加氢氧化钠水溶液(12.5M)(322μL，4.03mmol)和碘甲烷(252，4.03mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。在室温下，添加水(30mL)和EtOAc(25mL)。分离各层，并用EtOAc(2x25mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH(含有0.7MNH3)/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，0.19mmol，42％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 684(M+H)+，RT 2.11min。
步骤4：
3-环丙基-N5-(((3R,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)甲基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.48mL，1.9mmol)添加到(3R,4R)-4-(((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.19mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。将固体在MeCN(3mL)中研磨，并将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(40mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈白色固体的标题化合物(38mg，77μmol，41％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 484(M+H)+，RT 1.36min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.61(m,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.86(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.81(t,J＝6.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.51(t,J＝5.9Hz,1H),5.17(s,1H),4.53-4.47(m,2H),3.56-3.47(m,1H),3.27(s,3H),3.25-3.20(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.90(td,J＝9.2,4.2Hz,1H),2.84-2.77(m,1H),2.39-2.28(m,1H),2.19(dd,J＝11.7,9.2Hz,1H),1.81-1.64(m,2H),1.59-1.48(m,1H),1.19-1.06(m,1H),0.80-0.70(m,4H)。1H在水下方。
合成106
3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-088)
步骤3：
5-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(78mg，252μmol)、(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)和Pd(dppf)Cl2(30.8mg，39.4μmol)在二氧杂环己烷(2.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(134mg，630μmol)的水(0.50mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至90℃保持6小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(137mg，0.21mmol，99％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 623(M+H)+，RT 2.60min。
步骤4：
3-环丙基-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)-5-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将TFA(0.20mL)添加到5-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(27mg，43μmol)在DCM(0.60mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(10mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈黄色固体的标题化合物(14mg，31μmol，73％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 423(M+H)+，RT 1.12min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67-8.61(m,1H),8.35(t,J＝6.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(dt,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.89-7.82(m,2H),7.51(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.65(t,J＝4.1Hz,1H),6.16(s,1H),4.70(d,J＝6.4Hz,2H),3.63-3.59(m,2H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.20-2.09(m,2H),1.93(p,J＝6.8Hz,1H),0.90-0.80(m,4H)。1H在水下方。
合成107
(S)-3-环丙基-N5-(哌啶-3-基)-N7-(4-(嘧啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-089)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，252μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(17.9mg，21.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(273μL，273μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(59mg，92μmol，44％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 641(M+H)+，RT 2.44min。
步骤4：
(S)-3-环丙基-N5-(哌啶-3-基)-N7-(4-(嘧啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将TFA(0.25mL)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(59mg，92μmol)在DCM(0.75mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨，得到呈橙色固体的标题化合物(16mg，35μmol，38％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 441(M+H)+，RT 1.08min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(t,J＝6.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(t,J＝4.9Hz,1H),6.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(s,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.78-3.66(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.23(dd,J＝11.7,8.7Hz,1H),1.86-1.71(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.44-1.19(m,2H),0.80-0.69(m,4H)。1H在水下方。
合成108
(S)-3-环丙基-N7-(4-(嘧啶-2-基)苄基)-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-090)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47mg，252μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(17.9mg，21.0μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(273μL，273μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持2小时，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(61mg，97μmol，46％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 627(M+H)+，RT 2.39min。
步骤4：
(S)-3-环丙基-N7-(4-(嘧啶-2-基)苄基)-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将TFA(0.25mL)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61mg，97μmol)在DCM(0.75mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x1mL)中研磨。在RP Flash C18(12g柱，20％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上纯化，得到呈棕褐色固体的标题化合物(7mg，20μmol，20％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 427(M+H)+，RT 1.08min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.86(t,J＝6.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),6.63(d,J＝6.5Hz,1H),5.07(s,1H),4.52(d,J＝6.3Hz,2H),4.21-4.09(m,1H),2.97(dd,J＝11.1,6.4Hz,1H),2.80(dt,J＝10.8,7.5Hz,1H),2.75-2.69(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.54-1.42(m,1H),0.84-0.69(m,4H)。2H在水下方。
合成109
(S)-N7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-环丙基-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-091)
步骤3：
(S)-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(3-环丙基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，323μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，968μmol)和碳酸铯(315mg，968μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(21.4mg，32.3μmol)和Ruphos(15.1mg，32.3μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(30mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，接着通过柱色谱法(12g柱，0-20％EtOAc/DCM)进一步纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(27mg，44μmol，14％收率，99％纯度)。
LCMS(方法7)：m/z 615(M+H)+，RT 2.72min。
步骤4：
(S)-N7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-环丙基-N5-(吡咯烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将TFA(0.13mL)添加到(S)-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(3-环丙基-5-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(27mg，44μmol)在DCM(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x2mL)中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(18mg，42μmol，95％收率，96％纯度)。
LCMS(方法7)：m/z 415(M+H)+，RT 1.02min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(t,J＝6.4Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.71(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),6.54-6.49(m,1H),5.12(s,1H),4.56(d,J＝6.5Hz,2H),3.55-3.42(m,3H),3.11-3.01(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.71-1.61(m,1H),0.80-0.70(m,4H)。3H在水下方。
合成110
(S)-5-(哌啶-3-基氨基)-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(PPA-092)
步骤2：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(200mg，554μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(333mg，1.66mmol)和碳酸铯(542mg，1.66mmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(18.4mg，27.7μmol)和Ruphos(15.5mg，33.3μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌过夜，然后在105℃下搅拌24小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(60mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(170mg，0.31mmol，56％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 425(M-Boc+H)+，RT 1.69min。
步骤3：
(S)-5-(哌啶-3-基氨基)-7-((4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将TFA(1.5mL)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，324μmol)在DCM(6.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-20％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(15g柱，15％-55％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(41mg，93μmol，29％收率，96％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 425(M+H)+，RT 1.30min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(dt,J＝5.0,1.3Hz,1H),8.39-8.28(m,1H),8.27(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(ddd,J＝7.3,4.8,1.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(s,1H),4.64-4.42(m,2H),3.98-3.77(m,1H),3.05-2.91(m,1H),2.74(dt,J＝12.1,3.9Hz,1H),2.35(s,1H),2.26(dd,J＝11.6,9.0Hz,1H),1.88-1.73(m,1H),1.63-1.52(m,1H),1.45-1.21(m,2H)。1H在水下方。
合成111
(S)-3-氯代-N5-(哌啶-3-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-093)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3,5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(如本文所述制备)(200mg，425μmol)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(255mg，1.28mmol)和碳酸铯(416mg，1.28mmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(14.1mg，21.3μmol)和Ruphos(11.9mg，25.5μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。在室温下，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(60mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH(含有0.7MNH3)/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(220mg，0.28mmol，67％收率，82％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 635(M+H)+，RT 2.11min。
步骤4：
(S)-3-氯代-N5-(哌啶-3-基)-N7-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(1.58mL，6.31mmol)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，631μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌9小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(40mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。在RP Flash C18(15g柱，0-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上纯化，接着通过硅胶色谱法(24g柱，0-10％(0.7M NH3/MeOH)/TBME)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(99mg，0.23mmol，36％收率，99％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 435(M+H)+，RT 1.39min。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.63(m,1H),8.10-8.04(m,3H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.23(s,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),3.02-2.96(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.41-1.22(m,2H)。1H在水下方。
合成112
(S)-5-(哌啶-3-基氨基)-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
(PPA-094)
步骤1：
5-氯-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将DIPEA(0.40mL，2.3mmol)添加到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(99mg，0.46mmol)和(4-(嘧啶-2-基)苯基)甲胺(86mg，0.46mmol)在EtOH(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃保持2小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(97mg，0.26mmol，57％收率，98％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(t,J＝4.9Hz,1H),6.58(s,1H),4.77(s,2H)。
步骤2：
(S)-3-((3-氰基-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(97mg，0.26mmol)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，1.1mmol)和DIPEA(0.18mL，1.1mmol)在NMP(2.0mL)中的溶液在微波辐射下于120℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(77mg，0.14mmol，54％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 526(M+H)+，RT 1.99min。
步骤3：
(S)-5-(哌啶-3-基氨基)-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
将TFA(0.5mL)添加到(S)-3-((3-氰基-7-((4-(嘧啶-2-基)苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(77mg，0.14mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(30mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(30mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。在RP Flash C18(12g柱，20％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(35mg，80μmol，57％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 426(M+H)+，RT 1.17min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.9Hz,2H),8.37(d,J＝8.3Hz,2H),8.35-8.30(m,1H),8.28(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(s,1H),4.60-4.48(m,2H),4.03-3.71(m,1H),3.06-2.90(m,1H),2.77-2.69(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.28-2.20(m,1H),1.87-1.73(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.45-1.19(m,2H)。1H在水下方。
合成113
3-环丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-095)
步骤3：
(3-环丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(66mg，315μmol)、(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，263μmol)(如本文所述制备)和Pd(dppf)Cl2(28.8mg，39.4μmol)在二氧杂环己烷(3.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(167mg，788μmol)的水(0.75mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至90℃保持6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-100％(EtOH/EtOAc 25:75)/异己烷)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(130mg，0.20mmol，79％收率，80％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 522(M+H)+，RT 1.76min。
步骤4：
3-环丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将TFA(1.0mL)添加到(3-环丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，249μmol)在DCM(4.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-20％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(49mg，0.11mmol，44％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 422(M+H)+，RT 1.27min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)-0.65/0.35互变异构体的混合物-δ12.76(s,0.65H),12.67(s,0.35H),8.66-8.60(m,1H),8.41-8.29(m,1H),8.25(s,0.35H),8.08-8.02(m,2H),7.94-7.89(m,1.65),7.88-7.81(m,2H),7.60-7.46(m,2H),7.32(ddd,J＝7.4,4.8,1.2Hz,1H),6.29(s,0.35H),6.25(s,0.65H),4.76-4.66(m,2H),2.54(s,2H),2.47(s,1H),2.00-1.89(m,1H),0.98-0.89(m,2H),0.88-0.82(m,2H)。
合成114
3-环丙基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-096)
步骤3：
(3-环丙基-5-(2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
将2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(69.0mg，315μmol)、(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，263μmol)(如本文所述制备)和Pd(dppf)Cl2(28.8mg，39.4μmol)在二氧杂环己烷(3.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。添加磷酸三钾(167mg，788μmol)的水(0.75mL)溶液，并将反应混合物用N2鼓泡5分钟。将混合物加热至90℃保持6小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(15mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH(含有0.7M NH3)/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(130mg，0.23mmol，92％收率，95％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 533(M+H)+，RT 1.88min。
步骤4：
3-环丙基-5-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将TFA(1.0mL)添加到(3-环丙基-5-(2-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，244μmol)在DCM(4.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-20％MeOH(含有0.7MNH3)/DCM)纯化，接着在RP Flash C18(15g柱，30％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(59mg，0.13mmol，54％收率，97％纯度)。
UPLC/MS(方法5)：m/z 422(M+H)+，RT 1.27min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J＝6.6Hz,1H),8.66-8.62(m,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.92(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),6.22(s,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,2H),2.43(s,3H),2.02-1.92(m,1H),0.92-0.81(m,4H)。
合成115
N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-097)
步骤3：
3-((7-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，323μmol)(如本文所述制备)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(168mg，968μmol)和碳酸铯(315mg，968μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(21.4mg，32.3μmol)和Ruphos(15.1mg，32.3μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌5小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(30mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色玻璃固体的标题化合物(180mg，299μmol，93％收率，99％纯度)。
LCMS(方法7)：m/z 602(M+H)+，RT 2.35min。
步骤4：
N-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
在0℃下，将TFA(0.9mL)添加到3-((7-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，299μmol)在DCM(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。添加更多TFA(0.1mL)。将反应混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，并将固体在Et2O(2x2mL)中研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(22mg，52μmol，17％收率，95％纯度)。
LCMS(方法7)：m/z 402(M+H)+，RT 1.25min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.39(t,J＝6.6Hz,1H),7.81-7.76(m,3H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),6.54-6.50(m,1H),5.40(s,1H),5.28(p,J＝6.4Hz,1H),4.56(d,J＝6.4Hz,2H),3.72-3.66(m,2H),3.51-3.45(m,2H),1.84-1.76(m,1H),0.83-0.78(m,4H)。1H在水下方。
合成116
(S)-3-环丙基-N5-(吡咯烷-3-基)-N7-(4-(噻唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-098)
步骤3：
(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(噻唑-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，166μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(62mg，332μmol)在THF(2.0mL)中的溶液在N2中脱气5分钟，然后添加tBuBrettPhos Pd G3(14.2mg，16.6μmol)和LiHMDS(1M的THF溶液)(249μL，249μmol)。将反应物再脱气5分钟，然后加热至60℃保持2小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(30mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(12g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(50mg，73μmol，44％收率，92％纯度)。
LCMS(方法8)：m/z 632(M+H)+，RT 2.26min。
步骤4：
(S)-3-环丙基-N5-(吡咯烷-3-基)-N7-(4-(噻唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.79mL，3.17mmol)添加到(S)-3-((7-((叔丁氧基羰基)(4-(噻唑-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，79.1μmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌4小时，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。在RP Flash C18(15g柱，0-100％(0.1％甲酸的MeCN溶液)/(0.1％甲酸水溶液))上纯化，得到呈橙色固体的标题化合物(25mg，57μmol，72％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法7)：m/z 432(M+H)+，RT 1.05min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.02(t,J＝6.6Hz,1H),7.98-7.89(m,3H),7.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.19-6.46(m,1H),5.14(s,1H),4.60(d,J＝6.5Hz,2H),3.69-3.61(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.25-3.21(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.84-1.73(m,2H),0.81-0.73(m,4H)。1H在水下方。
合成117
(S)-N7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-环丙基-N5-(哌啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
(PPA-099)
步骤3：
(S)-3-((7-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，256μmol)(如本文所述制备)、(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(154mg，768μmol)和碳酸铯(250mg，768μmol)在二氧杂环己烷(4.0mL)中的悬浮液用N2脱气5分钟。添加Pd-171(17.0mg，25.6μmol)和Ruphos(11.9mg，25.6μmol)，再将N2鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。在室温下，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并通过硅藻土过滤，用EtOAc(30mL)冲洗。将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(140mg，0.21mmol，84％收率，96％纯度)。
LCMS(方法8)：m/z 629(M+H)+，RT 2.27min。
步骤4：
(S)-N7-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-3-环丙基-N5-(哌啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺
将氯化氢(4M的二氧杂环己烷溶液)(0.56mL，2.23mmol)添加到(S)-3-((7-((4-(1H-吡唑-1-基)苄基)(叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.22mmol)的二氧杂环己烷(2.0mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(20mL)洗涤柱，并将产物用0.7MNH3的MeOH(20mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液，得到呈黄色固体的标题化合物(72mg，0.16mmol，72％收率，95％纯度)。
LCMS(方法7)：m/z 429(M+H)+，RT 1.05min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.83-7.77(m,3H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),6.42(d,J＝7.7Hz,1H),5.14(s,1H),4.47(d,J＝6.4Hz,2H),3.79-3.68(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.26(dd,J＝11.6,8.6Hz,1H),1.83(d,J＝12.1Hz,1H),1.80-1.71(m,1H),1.61-1.55(m,1H),1.41-1.35(m,1H),1.34-1.24(m,1H),0.81-0.70(m,4H)。1H在水下方。
合成118
3-环丙基-5-(哌啶-4-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
(PPA-100)
步骤3：
4-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(5-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，420μmol)(如本文所述制备)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)溴化锌(II)(0.74M的THF溶液)(2.84mL，2.11mmol)、Pd(dppf)Cl2(22.2mg，30.3μmol)在THF(2.0mL)中的混合物用N2鼓泡15分钟，然后加热至50℃保持2小时。在室温下，将反应混合物用MeOH(1mL)淬灭，然后真空浓缩。通过柱色谱法(24g柱，0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，0.39mmol，92％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 525(M-Boc+H)+，RT 2.53min。
步骤4：
3-环丙基-5-(哌啶-4-基)-N-(4-(吡啶-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
将TFA(1.0mL)添加到4-(7-((叔丁氧基羰基)(4-(吡啶-2-基)苄基)氨基)-3-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，400μmol)在DCM(3.0mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将固体加载到SCX柱上。用MeOH(40mL)洗涤柱，并将产物用0.7M NH3的MeOH(40mL)溶液洗脱。真空浓缩氨甲醇溶液。在RPFlash C18(24g柱，20％-100％MeCN/10mM碳酸氢铵)上进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(80mg，0.18mmol，46％收率，98％纯度)。
UPLC/MS(方法4)：m/z 425(M+H)+，RT 1.01min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.61(m,1H),8.35(t,J＝6.6Hz,1H),8.08-8.01(m,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),5.94(s,1H),4.65(d,J＝6.3Hz,2H),3.01-2.91(m,2H),2.63-2.53(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.72-1.62(m,2H),1.55(qd,J＝12.0,3.9Hz,2H),0.88-0.76(m,4H)。2H在水下方。
生物学方法
IC50测定
材料和溶液：
-HEPES-NaOH(Sigma，H-3375)
-正钒酸钠(Sigma，S-6508)
-DTT(Sigma，D-0632)
-MgCl2(M-3634)
-MnCl2(VWR，1.05927.1000)
-PEG-20000(SERVA，33138)
-ATP(Sigma，A-7699)
-[γ-33P]-ATP(Hartmann Analytic，FF301T)
-H3PO4(VWR，1.00563.1000)
-NaCl(Merck，1.06404)
-人CDK12 wt/CycK(ProQinase，1483-1484-1-批次2)
-RBER-IRStide(ProQinase，0863-0000-1-批次036)
-96孔FlashPlatesTM(PerkinElmer，SMP200)
另外，对于CDK12测定：
-人CDK12 wt/CycK(ProQinase，1483-1484-1-批次2)
-RBER-IRStide(ProQinase，0863-0000-1-批次036)
另外，对于CDK7测定：
-人CDK7/CycH/MAT1(ProQinase，0366-0360-4-批次2)。
-RBER-CHKtide(ProQinase，0581-0000-5-批次106)。
测定程序：
使用放射性蛋白激酶测定法(33Pan活性测定法)测量两种蛋白激酶(CDK12/CDK7)的激酶活性。所有激酶测定在得自PerkinElmer(Boston,MA,USA)的96孔FlashPlatesTM中以50μL反应体积进行。
以下列顺序在四个步骤中移取反应混合物：
-20μL测定缓冲液(标准缓冲液)
-5μL ATP溶液(在H2O中)
-5μL测试化合物(在10％DMSO中)
-10μL底物/10μL酶溶液(预混合)
对于CDK7测定，制备含有以下组分的反应混合物(50μL)：
-70mM HEPES-NaOH(pH 7.5)；
-正钒酸钠(3μM)；
-PEG-20000(50μg/mL)；
-DTT(1.2mM)；
-MgCl2(3mM)；
-MnCl2(3mM)；
-纯化人CDK7/CycH/MAT1(3.3nM-批次02)；
-RBER-CHKtide底物(40μg/mL-批次106)；
-ATP(3μM)；
-[γ-33P]-ATP(约8x105cpm/孔)；以及
-适当浓度的测试化合物，使得DMSO的最终浓度为10％w/w。
对于CDK7测定，制备含有以下组分的反应混合物(50μL)：
-70mM HEPES-NaOH(pH 7.5)；
-正钒酸钠(3μM)；
-PEG-20000(50μg/mL)；
-DTT(1.2mM)；
-MgCl2(3mM)；
-MnCl2(3mM)；
-纯化人CDK12 wt/CycK(14.7nM-批次02)；
-RBER-IRStide底物(40μg/mL-批次036)；
-ATP(0.3μM)；
-[γ-33P]-ATP(约8x105cpm/孔)；以及
-适当浓度的测试化合物，使得DMSO的最终浓度为10％w/w。
将反应混合物在30℃下孵育60分钟，然后通过添加2％(v/v)H3PO4停止。抽吸板，并用200μL 0.9％(w/v)NaCl洗涤两次。用微板闪烁计数(Microbeta,Wallac)测定33Pi的掺入。
使用Quattro Workflow V3.1.1(Quattro Research GmbH,Munich,Germany)计算每个浓度的残余活性和化合物IC50值。IC50测定的拟合模型是“Sigmoidal响应(可变斜率)”，参数“顶部”固定在100％，“底部”固定在0％。所用的拟合方法是最小二乘拟合。
细胞培养中细胞周期蛋白K消耗的蛋白质印迹分析
将A673细胞与1μM化合物在存在或不存在10μM NAE(NEDD8活化酶)抑制剂MLN4924(Cell Signalling Technologies)的情况下孵育2小时。用冷磷酸盐缓冲盐水(PBS，SigmaAldrich)洗涤细胞2次，然后在冰上添加裂解缓冲液保持15分钟，然后收获并离心。
通过BCA测定(Thermo Fisher)评估细胞裂解物中的蛋白质含量。然后用4xLaemmlli缓冲液(Bio-Rad)制备样品并加热至95℃保持5分钟。将每个样品以50μg蛋白质/孔加载到Mini-PROTEAN TGX Stain Free凝胶(Bio-Rad)上。进行SDS-PAGE，然后使用Trans-TurboTMMidi PVDF转移包(Bio-Rad)将蛋白质转移到PVDF膜上。将膜在TBS-T(Invitrogen)、5％(w/v)奶粉(Marvel)中于4℃封闭过夜。
将膜与抗CCNK抗体(兔)一抗(Abcam)和抗GAPDH抗体(兔)在TBS-T中孵育2小时。然后将膜用TBS-T洗涤三次，然后孵育山羊抗兔HRP二抗(Cell Signalling Technologies)，接着在TBS-T中洗涤3次。用Chemidoc成像仪(Bio-Rad)对印迹成像。相对于经蛋白酶体-抑制剂处理的样品，以经化合物处理的样品中可观察到的带强度下降来测量细胞周期蛋白K消耗。
A673细胞中的细胞毒性
在A673细胞(ATCC CRL-1598)中评估测试化合物对细胞活力的抑制，并通过探测在NEDD8活化酶抑制剂MLN4924的存在下化合物效力的损失，将化合物作用模式归因于“分子胶”/细胞周期蛋白K降解机制。
将细胞以1.2x105活细胞/孔的密度铺板在96孔板中的200μL完全补充的生长培养基(DMEM+10％热灭活胎牛血清)中，并在标准组织培养条件下孵育24小时。将化合物(包括MLN4924)溶解于DMSO中，然后在完全补充的生长培养基中以2X其最终测定浓度进行稀释，使得最终DMSO浓度为0.1％。将测定板中的生长培养基替换为50μL含有2X MLN4924(最终测定浓度：30nM，在测试时)或仅媒介物的生长培养基和50μL含有2X化合物浓度系列或仅媒介物的生长培养基，使得每种化合物在100μL中处于1X最终测定浓度。
然后将细胞在标准组织培养条件下孵育72小时，然后使用每孔50μL Cell TiterGlo试剂(Promega)评估活力，并在EnVision读板器上测量发光。将数据归一化为媒介物对照(100％)和用0.1％Triton x-100处理1小时的细胞，然后测量活力(0％；全细胞杀死)。使用准逻辑曲线拟合测定IC50值，其中参数“顶部”固定在100％，并且“底部”固定在0％或低于0％。将在MLN4924的存在下生成的活力曲线归一化并固定为用MLN4924处理的对照。
生物学数据
使用上述生物学方法评估PPA化合物。
出于比较目的，还评估了以下参考化合物CR8。CR8充当消耗细胞周期蛋白K的分子胶降解剂。参见例如Slabicki等人，2020。
所得数据汇总于下表中。CDK7/CDK12的比率大于1表明对CDK12的选择性。
/>
/>
KD报告于Delehouzé等人，2014中。
Pubchem Bioassay ID 1587605，Pubchem SID 103586761(参见https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/103586761#section＝Bio Assay-Results)。
数据表明PPA化合物是高度有效的CDK12抑制剂，此外，与CDK7相比，一些还对CDK12具有显著的选择性。
细胞周期蛋白K降解
本文所述的许多化合物的特征不在于抑制CDK12，而是引起细胞周期蛋白K降解的能力。
通过蛋白质印迹，针对在不存在和存在10μM MLN4924的情况下暴露于1μM测试化合物2小时(以抑制蛋白酶体活性)的A673细胞中的细胞周期蛋白K评估细胞周期蛋白K降解。
图1示出了THZ-531、CR8、PPA-005和PPA-006对A673细胞中细胞周期蛋白K降解的影响(如通过蛋白质印迹评估)，以及MLN4924对A673细胞中细胞毒性效力的影响。
如Slabicki等人，2020所报道，已知的CDK12/13抑制剂THZ-531未显示出蛋白酶体依赖性细胞周期蛋白K降解，而已知的CDK1/2/5/9/12抑制剂CR8确实引起细胞周期蛋白K的蛋白酶体依赖性降解。此外，对在存在和不存在30nM MLN4924的情况下孵育72小时的A673细胞中THZ-531和CR8的细胞毒性的评价显示对CR8的效力降低，但对THZ-531的效力未降低，表明细胞周期蛋白K降解是针对CR8而非THZ-531的细胞毒性效力的因素。
如图1所示，通过蛋白质印迹还发现化合物PPA-005和PPA-006降解A673细胞中的细胞周期蛋白K，并且在MLN4924的存在下显著降低细胞毒性效力。
还发现作为细胞周期蛋白K降解剂的化合物诸如CR8在细胞测定中比在生化测定中更有效。相比之下，尽管已知不降解细胞周期蛋白K的THZ-531和Dinaciclib是有效的细胞周期蛋白K生化抑制剂，但它们在细胞测定和生化测定中具有类似的效力。
汇总生化和细胞效力以及细胞周期蛋白K降解剂活性的数据示于下表中，所述活性通过在MLN4924的存在下A673细胞中细胞毒性效力的降低来评价。
/>
/>
/>
KD报告于Delehouzé等人，2014中。
图例：
(-)：≤1倍变化。
(+)：>1且≤2倍变化。
(++)：>2且≤5倍变化。
(+++)：>5倍变化。
数据显示，与生化效力相比，本文所述的许多化合物显示出增强的细胞效力，并且它们的效力取决于蛋白酶体活性。因此，它们既作为CDK12的直接抑制剂又作为细胞周期蛋白K降解的诱导剂，从而在癌细胞中引起细胞毒性作用。
***
前面已经描述了本发明的原理、优选实施方案和操作模式。然而，本发明不应被解释为限于所论述的具体实施方案。相反，上述实施方案应被视为说明性的而非限制性的。应理解，在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员可以对那些实施方案作出改变。
参考文献
本文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本发明以及本发明所属的现有技术水平。下面提供这些参考文献的完整引用。
这些参考文献中的每一篇全文以引用方式并入本公开，其程度如同每个单独的参考文献被具体地且单独地指明以引用方式并入。
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Vankayalapati et al.,2020,International Patent ApplicationPublication No.WO 2020/186196 A1,published 17 September 2020.

Claims (53)

1.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中：
-L7-独立地为-CH2-、-CH(RL7)-或-C(RL7)2-；
每个-RL7独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基；
-Ar1-独立地为亚苯基、C6亚杂芳基或C5亚杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR1N任选地取代；
-Ar2独立地为苯基、C6杂芳基或C5杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RAR2N任选地取代；
-X5-独立地为-NH-、-NRX5-、-O-或单键；
-RX5为直链或支链的饱和C1-4烷基；
-L5-独立地为-CH2-、-CH(RL5)-、-C(RL5)2-或单键；
每个-RL5独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基；
-Cy5独立地为-Cy5A或-Cy5B；
-Cy5A为具有至少一个氮环原子的非芳族C4-10杂环基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代；
-Cy5B为具有至少一个氮环原子的C5-6杂芳基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5BC任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5BN任选地取代；
-R3独立地为-R3A、-R3B、-R3C或-CN；
-R3A为直链或支链的饱和C1-6烷基，
并且被一个或多个基团-RR3任选地取代；
-R3B为饱和C3-6环烷基，
并且被一个或多个基团-RR3任选地取代；
-R3C为-F、-Cl、-Br或-I；并且
每个-RR3独立地为-F、-OH或-OMe；
并且其中：
每个-RAR1C和每个-RAR2C独立地选自：
-RTT、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRTT、-NRTT 2、-RTM、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、
-OC(＝O)RTT、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT 2、-C(＝O)RTM、
-NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT、
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT 2、-NHC(＝O)RTM、
-NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT 2、-NRTNC(＝O)RTM、
-NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT、
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT 2、-OC(＝O)RTM、
-C(＝O)RTT、
-SRTT、-S(＝O)RTT、-S(＝O)2RTT、
-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRTT、-S(＝O)NRTT 2、-S(＝O)RTM、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT 2、-S(＝O)2RTM、
-NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT、
-CN和-NO2；
每个-RAR1N和每个-RAR2N独立地选自：
-RTT、
-LT-OH、-LT-ORTT、
-LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT 2、-LT-RTM、
-C(＝O)RTT、
-C(＝O)ORTT、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT 2、-C(＝O)RTM和
-S(＝O)2RTT；
其中：
每个-LT-独立地为直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RTT独立地为-RTT1、-RTT2、-LTT-RTT2、-RTT3或-LTT-RTT3；
每个-RTT1独立地为直链或支链的饱和C1-6烷基，并且被一个或多个选自-F、-OH和-ORTTT的基团任选地取代；
每个-RTT2为饱和C3-6环烷基，并且被一个或多个选自-F、-RTTT、-OH和-ORTTT的基团任选地取代；
每个-RTT3独立地为苯基或萘基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I、-RTTT、OH、-ORTTT、-OCF3、-NH2、-NHRTTT和-NRTTT 2的基团任选地取代；
每个-LTT-独立地为直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RTN为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；
每个-RTM独立地为氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-S(＝O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM 2、-OH和-ORTMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-C(＝O)ORTMM和-S(＝O)2RTMM；
每个-RTTT独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；并且
每个-RTMM独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；
并且其中：
每个-RCy5AC和每个-RCy5BC独立地选自：
-RJJ、
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、-ORJJ、
-LJ-OH、-LJ-ORJJ、
-CF3、-CHF2、-OCF3、-OCHF2、
-NH2、-NHRJJ、-NRJJ 2、-RJM、
-LJ-NH2、-LJ-NHRJJ、-LJ-NRJJ 2、-LJ-RJM、
-C(＝O)OH、-C(＝O)ORJJ、
-OC(＝O)RJJ、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRJJ、-C(＝O)NRJJ 2、-C(＝O)RJM、
-NHC(＝O)RJJ、-NRJNC(＝O)RJJ、
-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRJJ、-NHC(＝O)NRJJ 2、-NHC(＝O)RJM、
-NRJNC(＝O)NH2、-NRJNC(＝O)NHRJJ、-NRJNC(＝O)NRJJ 2、-NRJNC(＝O)RJM、
-NHC(＝O)ORJJ、-NRJNC(＝O)ORJJ、
-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRJJ、-OC(＝O)NRJJ 2、-OC(＝O)RJM、
-C(＝O)RJJ、
-SRJJ、-S(＝O)RJJ、-S(＝O)2RJJ、
-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRJJ、-S(＝O)NRJJ 2、-S(＝O)RJM、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRJJ、-S(＝O)2NRJJ 2、-S(＝O)2RJM、
-NHS(＝O)2RJJ、-NRJNS(＝O)2RJJ、
-CN和-NO2；
每个-RCy5AN和每个-RCy5BN独立地选自：
-RJJ、
-LJ-OH、-LJ-ORJJ、
-LJ-NH2、-LJ-NHRJJ、-LJ-NRJJ 2、-LJ-RJM、
-C(＝O)RJJ、
-C(＝O)ORJJ、
-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRJJ、-C(＝O)NRJJ 2、-C(＝O)RJM和
-S(＝O)2RJJ；
其中：
每个-LJ-独立地为直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RJJ独立地为-RJJ1、-RJJ2、-LJJ-RJJ2、-RJJ3或-LJJ-RJJ3；
每个-RJJ1独立地为直链或支链的饱和C1-6烷基，并且被一个或多个选自-F、-OH和-ORJJJ的基团任选地取代；
每个-RJJ2为饱和C3-6环烷基，并且被一个或多个选自-F、-RJJJ、-OH和-ORJJJ的基团任选地取代；
每个-RJJ3独立地为苯基或萘基，并且被一个或多个选自-F、-Cl、-Br、-I、-RJJJ、OH、-ORJJJ、-OCF3、-NH2、-NHRJJJ和-NRJJJ 2的基团任选地取代；
每个-LJJ-独立地为直链或支链的饱和C1-4亚烷基；
每个-RJN为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；
每个-RJM独立地为氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：
在碳上被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-C(＝O)RJMM、-S(＝O)2RJMM、-F、-NH2、-NHRJMM、-NRJMM 2、-OH和-ORJMM；以及
在如果存在的仲氮上被选自以下的基团任选地取代：-RJMM、-C(＝O)RJMM、-C(＝O)ORJMM和-S(＝O)2RJMM；
每个-RJJJ独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；并且
每个-RJMM独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；
条件是：
如果：-X5-为单键，-L5-为单键，并且-R3为-Br，
则：-Ar2不为噁二唑基或噻二唑基；并且
条件是：
如果：-X5-为单键，并且-L5-为单键，
则：-Ar2不为吡唑基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
-L7-为-CH2-。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
-X5-独立地为-NH-、-NRX5-或单键。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中：
-X5-为-NH-。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
-L5-独立地为-CH2-或单键。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
-L5-为-CH2-。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：
-R3为-R3A。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：
-R3为-R3B。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：
如果存在，-R3A为-iPr。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中：
如果存在，-R3B为环丙基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且被一个或多个基团-RAR1C任选地取代。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
-Ar1-为吡啶-2,5-二基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；
并且其中-Ar2连接在5位。
14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
-Ar1-为吡啶-2,5-二基；
并且其中-Ar2连接在5位。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
-Ar2为苯基；
并且被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
-Ar2为C6杂芳基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
-Ar2为吡啶基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
-Ar2为吡啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
19.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中：
-Ar2为吡啶-2-基。
20.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR1C任选地取代；并且
-Ar2为吡啶-2-基；
并且在碳上被一个或多个基团-RAR2C任选地取代。
21.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中：
-Ar1-为1,4-亚苯基；并且
-Ar2为吡啶-2-基。
22.如权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中：
如果存在的每个-RAR1C和如果存在的每个-RAR2C独立地选自：-F、-Me、-OMe、-CF3和-OCF3。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中：
-Cy5为-Cy5A。
24.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：
如果存在，-Cy5A独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
25.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-Cy5A为吡咯烷基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
26.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-Cy5A为哌啶基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在如果存在的仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
27.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-Cy5A为哌啶-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
28.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-Cy5A为哌啶-3-基。
29.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：如果存在，-Cy5A为(3S)-哌啶-3-基；
并且：
在碳上被一个或多个基团-RCy5AC任选地取代；以及
在碳上被＝O任选地取代；以及
在仲氮上被基团-RCy5AN任选地取代。
30.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：
如果存在，-Cy5A为(3S)-哌啶-3-基。
31.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中：
如果存在，-Cy5A为(3R,4R)-3-羟基-哌啶-4-基。
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中：
如果存在的每个-RCy5AC和如果存在的每个-RCy5BC独立地选自：-F、-Me、-OH、-OMe和-NH2。
33.如权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中：
如果存在的每个-RCy5AN和如果存在的每个-RCy5BN独立地选自：-RJJ、-C(＝O)RJJ和-C(＝O)ORJJ；
每个-RJJ为-RJJ1；并且
每个-RJJ1独立地为直链或支链的饱和C1-4烷基。
34.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下式的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
PPA-001至PPA-100。
35.一种组合物，所述组合物包含权利要求1至34中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
36.制备组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至34中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合的步骤。
37.在体外或体内抑制细胞中的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)(例如，CDK12和/或CDK13)功能的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至34中任一项所述的化合物接触。
38.在体外或体内调控(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡或这些中的一种或多种的组合的方法，所述方法包括使细胞与有效量的权利要求1至34中任一项所述的化合物接触。
39.用于在通过疗法治疗人体或动物体的方法中的权利要求1至34中任一项所述的化合物。
40.用于在治疗病症的方法中的权利要求1至34中任一项所述的化合物。
41.权利要求1至34中任一项的化合物在制备用于治疗病症的方法的药物中的用途。
42.治疗病症的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1至34中任一项所述的化合物。
43.根据权利要求40所述的所述使用的化合物、根据权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法，
其中所述病症是：与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)(例如，CDK12和/或CDK13)相关的病症；由CDK(例如，CDK12和/或CDK13)的不适当活性引起的病症；与CDK(例如，CDK12和/或CDK13)突变相关的病症；与CDK(例如，CDK12和/或CDK13)过表达相关的病症；与CDK(例如，CDK12和/或CDK13)的上游途径活化相关的病症；或通过抑制CDK(例如，CDK12和/或CDK13)而改善的病症。
44.根据权利要求40所述的所述使用的化合物、根据权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法，
其中所述病症是：增生性病症；癌症；病毒感染(例如，HIV)；神经退行性病症(例如，阿尔茨海默病、帕金森病)；局部缺血；肾脏疾病；心血管病症(例如，动脉粥样硬化)；自身免疫性病症(例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、舍格伦综合征)；或由细胞中的翻译功能障碍引起的病症(例如肌营养不良、强直性肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、脆性X综合征)。
45.根据权利要求40所述的所述使用的化合物、根据权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法，
其中所述病症是：增生性病症。
46.根据权利要求40所述的所述使用的化合物、根据权利要求41所述的用途或根据权利要求42所述的方法，
其中所述病症是：癌症。
47.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
其中所述治疗还包括用DNA修复抑制剂治疗(例如，同时或依序治疗)。
48.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
其中所述治疗还包括用免疫检查点抑制剂治疗(例如，同时或依序治疗)。
49.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
其中所述治疗还包括用刺激免疫系统的药剂治疗(例如，同时或依序治疗)。
50.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
其中所述治疗还包括用细胞周期检查点抑制剂治疗(例如，同时或依序治疗)。
51.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
其中所述治疗还包括用作为Her2阻断剂的另外的活性剂治疗(例如，同时或依序治疗)。
52.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
其中所述治疗还包括用转录抑制剂治疗(例如，同时或依序治疗)。
53.根据权利要求40和43至46中任一项所述的所述使用的化合物、根据权利要求41和43至46中任一项所述的用途或根据权利要求42至46中任一项所述的方法，
其中所述治疗还包括用另外的细胞毒性化疗剂治疗(例如，同时或依序治疗)。
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