JP2022526298A - Cd28 t細胞培養物、組成、およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、T細胞の有効性を改善する方法を提供する。一態様では、本開示は、最終倍数増殖、CD8:CD4 T細胞比、相対的最終テロメア長、およびT細胞製品のクローン濃度を強化および予測する方法をさらに提供する。本開示は、それを必要とする対象においてがんを治療する方法、ならびに本明細書に記載される方法によって生産されるT細胞集団もまた提供する。
免疫療法は、がんを治療するための非常に有望なアプローチとしてとして現れた。免疫療法は、細胞療法と低分子/抗体療法とに細分化され得る。細胞療法の分野では、キメラ抗原受容体T(CAR-T)細胞療法が液体腫瘍において強力な臨床的有効性を示しており、T細胞受容体T(TCR-T)細胞ベースの治療法は、様々な固形腫瘍の適応症において有望な初期結果を示している。臨床製品の有効性は、それらの生体内特性によって駆動されてもよく、これは生体外製造プロセス中に大きく刷り込まれてもよい。
●患者またはドナーからT細胞の集団を得るステップ、
●得られたT細胞集団におけるCD28+CD8+T細胞の百分率をは判定するステップ、
●判定されたT細胞集団を抗CD3抗体および/または抗CD28抗体で活性化するステップ、
●ここで判定された集団は、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のCD28+CD8+T細胞を含んでなる。
●患者またはドナーからT細胞の集団を得るステップ、
●得られたT細胞集団におけるCD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップ、
●判定されたT細胞集団を抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化するステップ、
●ここで判定された集団は、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなる。
●単離T細胞集団中で、CD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップ、
●判定されたT細胞集団を抗CD3抗体および/または抗CD28抗体で活性化するステップ、
●ただし判定された集団は、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%のCD28+CD8+T細胞を含んでなる。
●単離T細胞集団中で、CD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップ、
●判定されたT細胞集団を抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化するステップ、
●ただし判定された集団は、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、または1%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなる。
●患者またはドナーからCD8+T細胞の集団を得るステップ、
●得られた集団中のCD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップ、
●判定された集団を抗CD3抗体および抗CD28抗体で活性化するステップ、
●ここで判定された集団は、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のCD28+CD8+T細胞を含んでなり、
●活性化T細胞集団をウイルスベクターで形質導入するステップ、
●形質導入T細胞集団を増殖させるステップ。
●単離CD8+T細胞集団中で、CD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップ、
●判定された集団を抗CD3抗体および抗CD28抗体で活性化するステップ、
●ただし判定された集団は、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%のCD28+CD8+T細胞を含んでなり、
●活性化T細胞集団をウイルスベクターで形質導入するステップ、
●形質導入T細胞集団を増殖させるステップ。
●患者またはドナーからCD8+T細胞の集団を得るステップ、
●得られた集団中のCD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップ、
●判定された集団が、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、判定された集団を抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化するステップ、
●活性化T細胞集団をウイルスベクターで形質導入するステップ、
●形質導入T細胞集団を増殖させるステップ。
●単離CD8+T細胞集団中で、CD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップ、
●判定された集団が、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、判定された集団を抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化するステップ、
●活性化T細胞集団をウイルスベクターで形質導入するステップ、
●形質導入T細胞集団を増殖させるステップ。
T細胞製造
健常ドナー全血をHemacareから購入し、Ficoll勾配によってPBMCを単離した。4℃のPBS(Lonza17-516F)中の1μg/mlの抗CD3(eBioscience 16-0037-85)および1μg/mlの抗CD28(eBioscience 16-0289-85)抗体で一晩被覆された組織培養フラスコ上に、1×106個の生PBMC/mlを蒔種することによって、5%ヒトAB血清(Gemini 100-318)を補充したTexMACS(Miltenyi 130-097-196)培地中で、PBMCを16~24時間活性化した。翌日、全細胞を単離して、1×106個の生細胞/mlに再懸濁し、5mlをGrex24ウェルプレート(Wilson Wolf 80192M)のウェル内に播種した。細胞は、10ng/mlのIL-7(peprotech 200-07)、100ng/mlのIL-15(peprotech 200-15)、および10μg/mlの硫酸プロタミンの存在下で、模擬形質転換するか、またはTCRレンティウイルスコンストラクト(Lentigenによって製造される)で形質転換した。翌日、細胞に、上記濃度でIL-7およびIL-15を補充した35mlの完全TexMACSを供給した。細胞は、所望の製造時間(すなわち、合計4、7、または10日間)に応じて、2、5、または8日間さらに培養した。製造後、細胞をカウントし、Cyrostore10内で5×106/mlで凍結し、-80℃に16~24時間置き、必要になるまでLN2気相で長期保存した。
PkH67(Sigma PKH67GL)染色は、7日目または10日目の製造された細胞に比べてより大きな細胞サイズを考慮して、4日目の製造された細胞を2倍の濃度で染色したことを除いて、製造業者のプロトコルに従って実施した。PkH染色は、フローサイトメトリー生存色素染色前に実施した。
ヒトTCRβ鎖のCDR3領域の免疫配列決定は、immunoSEQ(登録商標)アッセイ(ワシントン州シアトルのAdaptive Biotechnologies)を用いて実施した。抽出されたゲノムDNAは、バイアス制御されたマルチプレックスPCR中で増幅させ、高スループット配列決定がそれに続いた。さらなる解析のために、各固有のTCRβ CDR3領域の絶対量を同定して定量化するために、配列を畳み込んでフィルタリングした。
生細胞を定量化し、PBS中で1~2×106個の生細胞/mlに再懸濁し、次に製造業者のプロトコルに従って、Live-Dead aqua(Thermo Fisher L34957)染色で染色した。次に細胞を流動緩衝液で洗浄し、所望の抗体混合物(CD3 PerCp-Cy5.5 Biolegend 300328、Vb8 PE Biolegend、348104、CD45Ro PE-Cy7 Biolegend 304230、CD95 APC-fire750 Biolegend 305638、CD8 BV605 BD 564116、CD27 BV650 Biolegend 302827、CD62L BV785 Biolegend 304830)で再懸濁し、残りの表面染色の前に、CCR7(CCR7 BV41 Biolegend 353208)染色を血清なしでRPMIで37℃で実行したことを除いては、暗所で4℃で15~30分間染色した。次に、細胞を流動緩衝液で洗浄し、固定緩衝液中に再懸濁して、BD FortessaまたはMiltenyi MACSQuant分析装置上で取得するまで4℃で保存した。
相対テロメア長は、製造業者の指示(Dako/Agilent K5327)に従って判定した。簡潔に述べると、T細胞と対照腫瘍細胞1301(4Nゲノム)とを1:1の比率で混合した。次に、細胞を透過処理し、テロメアPNA FITCプローブを一晩ハイブリダイズした。翌日、対比ヨウ化プロピジウム染色を実施して無傷の細胞を識別し、フローサイトメトリーによって細胞を取得した。試験細胞のテロメア長は、対照腫瘍細胞株1301のテロメア長に対する比率として計算した。
CD8+T細胞上のCD28発現はIL-7およびIL-15による生体外T細胞増殖のバイオマーカーとして機能する
CD8 T細胞中のCD28の年齢相関損失
ドナー間の選択圧については、ドナー間に固有の不均一性が存在してもよい。PBMCからのT細胞製品の製造は、抗原特異的細胞溶解性CD8 T細胞を効率的に活性化し増殖させる能力に依存する。このプロセス中に、最小投与量として細胞の増殖を追跡する必要性があってもよい。この必要性は、多くの場合、臨床試験の設計に基づいて満たされてもよい。高齢のPBMCからのT細胞製品の製造は、血液中のCD28陰性CD8+T細胞の蓄積によって複雑になり得る。
CD8コンパートメント中のCD28発現は年齢と相関していてもよいため、CD28発現に依存するその他の製造指標もまた偏っていてもよい。細胞溶解性CD4細胞が同定されているとはいえ、腫瘍細胞溶解性機能を遂行するのは主にCD8コンパートメントであることから、T細胞増殖の終了時に、CD8:CD4細胞比(またはCD3陽性細胞の%CD8陽性細胞)を測定してもよい。したがって、CD8細胞中の開始CD28発現と、細胞の最終百分率との間には相関関係があってもよい。
臨床T細胞増殖プロトコルは、多くの場合、発生した個体数倍加を理解するための測定基準として、最終製品の倍数増殖を測定する。
細胞は高度に分化して最終的には老化するので、テロメア長の損失は機能不全細胞の証明である。テロメラーゼの発現は、CD3+CD28刺激に続くCD4またはCD8コンパートメントのCD28発現細胞に限定されてもよい。したがって、最終相対テロメア長も、このCD28発現細胞画分に対応していてもよい。
CD8+T細胞上のCD28発現はT細胞クローンの偏った増殖に関連している
開始PBMC中のCD28発現の増加はT細胞製造中に有利な増殖動態をもたらす
T細胞の増殖中にクローン集団の増殖を特徴付けるために、個々のT細胞クローンの増殖動態を、製造プロセス中にクローンDNAの配列と各クローン集団内の絶対数によって追跡した。個々のクローンを追跡する場合、増殖プロセスの初期(4日目)、中期(7日目)、および後期(10日目)に、T細胞クローン集団内のクローン分裂とT細胞の絶対数を測定した。
クローン倍数増殖=(最終クローン数/開始クローン数)
クローンあたり推定分裂回数=Log2(クローン倍数増殖)。
単一培養から、個々のT細胞クローン頻度を追跡し、活性化後(2日目)の時点と比較した。この比較から、有意に頻度が上がったクローンと下がったクローンを評価し、その合計を差示的に豊富な百分率とした。
CD28ボトルネックがT細胞培養中に存在する場合、CD28を発現した細胞の開始百分率に基づいて、T細胞集団の増殖における予想された遅延がある。同様に、全てのT細胞クローンがすぐに増殖できた場合、増殖プロトコルの早期にクローンあたりの正の分裂回数が予測される。
製造の活性化段階では、活性化誘導細胞死(AICD)が発生してもよく、より若年の、よりナイーブ様のT細胞は、より高齢のエフェクター様細胞と比較してより高い増殖性を有してもよい。したがって、これらの要因は、T細胞の製造におけるボトルネックをもたらしてもよく、例えば、T細胞クローン集団が全集団から除去される一方で、その他は最終製品中に保持される。T細胞製品に対するAICDの影響を調査するために、製造プロセス全体を通じてクローン多様性(または濃度)を固有のT細胞クローン集団の相対数の尺度として判定した。
より若年の患者はCD28共刺激によって製造された場合にCD19 CAR療法に対する応答が改善される
提案された生体外T細胞増殖ボトルネックの有意性をさらに探索するために、臨床試験メタ分析を実施して、高齢患者におけるCD28発現の喪失が臨床傾向を生み出すかどうかを調査した。以前のデータに基づくと、T細胞製造(CD3単独またはCD28との併用)に基づいて、より高齢の患者はより若年の患者とは異なって動作する。
複数の臨床および前臨床調査は、表現型的により若年の低分化型T細胞が、より高齢の高分化型T細胞製品と比較してより性能が優れていることを示唆する。製造データ(図1および2)に基づくと、CD28を高発現する(より若年の)開始PBMCは、生体外でより高い倍数増殖を達成してもよく、表現型的に低分化型の最終生成物をもたらしてもよい。したがって、より若く、低分化型の開始PBMCを同じ期間使用してT細胞を製造し、それらを培養してより高い倍数増殖を達成することによって、低分化型で、より強力な臨床製品を得てもよい。
Claims (48)
- 患者からCD8+T細胞の集団を得るステップと、
前記得られた集団中のCD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップと、
前記判定された集団が、少なくとも約50%のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団を抗CD3抗体抗CD28抗体で活性化するステップと、
前記判定された集団が、約50%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団を抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化するステップと、
前記活性化T細胞集団をウイルスベクターで形質導入するステップと、
前記形質導入T細胞集団を増殖させるステップと、
前記増殖T細胞集団を前記患者に投与するステップと
を含んでなる、肝細胞がん(HCC)、結腸直腸がん(CRC)、神経膠芽腫(GB)、胃がん(GC)、食道がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、膵臓がん(PC)、腎細胞がん腫(RCC)、無害である前立腺肥大(BPH)、前立腺がん(PCA)、卵巣がん(OC)、黒色腫、乳がん、慢性リンパ球性白血病(CLL)、メルケル細胞がん(MCC)、小細胞肺がん(SCLC)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、胆嚢がんおよび胆管がん(GBC、CCC)、膀胱がん(UBC)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、および子宮がん(UEC)からなる群から選択されるがんを有する患者を治療する方法。 - 前記判定された集団が、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団が、抗CD3抗体および抗CD28抗体で活性化される、請求項1に記載の方法。
- 前記判定された集団が、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団が、抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化される、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、T細胞受容体(TCR)を発現するレトロウイルスベクターである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、TCRを発現するレンチウイルスベクターである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記TCRが主要組織適合性複合体(MHC)分子との複合体中のペプチドに結合し、前記ペプチドが配列番号1~158からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、請求項4~5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CARがCD19 CARである、請求項7に記載の方法。
- 患者からCD8+T細胞の集団を得るステップと、
前記得られた集団中のCD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップと、
前記判定された集団が、少なくとも約50%のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団を抗CD3抗体抗CD28抗体で活性化するステップと、
前記判定された集団が、約50%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団を抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化するステップと、
前記活性化T細胞集団をウイルスベクターで形質導入するステップと、
形質導入T細胞集団を増殖させるステップと、
増殖T細胞集団の倍数増殖を判定するステップと、
倍数増殖が10倍を超えるという条件で、増殖T細胞集団を患者に投与するステップと
を含んでなる、肝細胞がん(HCC)、結腸直腸がん(CRC)、神経膠芽腫(GB)、胃がん(GC)、食道がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、膵臓がん(PC)、腎細胞がん腫(RCC)、無害である前立腺肥大(BPH)、前立腺がん(PCA)、卵巣がん(OC)、黒色腫、乳がん、慢性リンパ球性白血病(CLL)、メルケル細胞がん(MCC)、小細胞肺がん(SCLC)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、胆嚢がんおよび胆管がん(GBC、CCC)、膀胱がん(UBC)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、および子宮がん(UEC)からなる群から選択されるがんを有する患者を治療する方法。 - 前記倍数増殖が約10~約50である、請求項9に記載の方法。
- 患者またはドナーからCD8+T細胞の集団を得るステップと、
前記得られた集団中のCD28+CD8+T細胞の百分率を判定するステップと、
前記判定された集団が、少なくとも約50%のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団を抗CD3抗体抗CD28抗体で活性化するステップと、
前記判定された集団が、約50%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団を抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化するステップと
を含んでなる、養子免疫療法のための有効性が改善されたT細胞を作製する方法。 - 前記判定された集団が、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団が、抗CD3抗体および抗CD28抗体で活性化される、請求項11に記載の方法。
- 前記判定された集団が、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなるという条件で、前記判定された集団が、抗CD28抗体の非存在下において抗CD3抗体で活性化される、請求項11に記載の方法。
- 前記活性化T細胞集団をウイルスベクターで形質導入するステップと、前記形質導入T細胞集団を増殖させるステップとをさらに含んでなる、請求項11~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記形質導入するステップおよび前記増殖させるステップが、少なくとも1つのサイトカインの存在下で実行される、請求項14に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、インターロイキン(IL)-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、およびIL-21から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、IL-7およびIL-15を含んでなる、請求項15または16に記載の方法。
- 前記IL-7の濃度が、約1ng/ml~90ng/ml、約1ng/ml~80ng/ml、約1ng/ml~70ng/ml、約1ng/ml~60ng/ml、約1ng/ml~50ng/ml、約1ng/ml~40ng/ml、約1ng/ml~30ng/ml、約1ng/ml~20ng/ml、約1ng/ml~15ng/ml、約1ng/ml~10ng/ml、約2ng/ml~10ng/ml、約4ng/ml~10ng/ml、約6ng/ml~10ng/ml、または約5ng/ml~10ng/mlである、請求項16または17に記載の方法。
- 前記IL-15の濃度が、約5ng/ml~500ng/ml、約5ng/ml~400ng/ml、約5ng/ml~300ng/ml、約5ng/ml~200ng/ml、約5ng/ml~150ng/ml、約5ng/ml~100ng/ml、約10ng/ml~100ng/ml、約20ng/ml~100ng/ml、約30ng/ml~100ng/ml、約40ng/ml~100ng/ml、約50ng/ml~100ng/ml、約60ng/ml~100ng/ml、約70ng/ml~100ng/ml、約80ng/ml~100ng/ml、約90ng/ml~100ng/ml、約10ng/ml~50ng/ml、約20ng/ml~50ng/ml、約30ng/ml~50ng/ml、または約40ng/ml~50ng/mlである、請求項16~18のいずれか1つに記載の方法。
- 前記形質導入が、約1時間~120時間、約1時間~108時間、約1時間~96時間、約1時間~72時間、約1時間~48時間、約1時間~36時間、約1時間~24時間、約2時間~24時間、約4時間~24時間、約6時間~24時間、約8時間~24時間、約10時間~24時間、約12時間~24時間、約14時間~24時間、約16時間~24時間、約18時間~24時間、約20時間~24時間、または約22時間~24時間の期間内に実行される、請求項14~19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、T細胞受容体(TCR)を発現するレトロウイルスベクターである、請求項14~20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、TCRを発現するレンチウイルスベクターである、請求項14~21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増殖するステップが、約1日~約30日、約1日~約25日、約1日~約20日、約1日~約15日、約1日~約10日、約2日~約10日、約3日~約10日、約4日~約10日、約5日~約10日、約6日~約10日、約7日~約10日、約8日~約10日、または約9日~約10日の期間内に実行される、請求項14~22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化するステップが、固相支持体上に前記抗CD3抗体および/または前記抗CD28抗体で前記T細胞を固定化するステップを含んでなる、請求項11~23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体および前記抗CD28抗体がそれぞれ、約0.1μg/ml~約10.0μg/ml、約0.1μg/ml~約8.0μg/ml、約0.1μg/ml~約6.0μg/ml、約0.1μg/ml~約4.0μg/ml、約0.1μg/ml~約2.0μg/ml、約0.1μg/ml~約1.0μg/ml、約0.1μg/ml~約0.8μg/ml、約0.1μg/ml~約0.6μg/ml、約0.1μg/ml~約0.5μg/ml、約0.1μg/ml~約0.25μg/ml、約0.2μg/ml~約0.5μg/ml、約0.2μg/ml~約0.3μg/ml、約0.3μg/ml~約0.5μg/ml、約0.3μg/ml~約0.4μg/ml、または約0.4μg/ml~約0.5μg/mlの濃度を有する、請求項11~24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化するステップが、約1時間~約120時間、約1時間~約108時間、約1時間~約96時間、約1時間~約84時間、約1時間~約72時間、約1時間~約60時間、約1時間~約48時間、約1時間~約36時間、約1時間~約24時間、約2時間~約24時間、約4時間~約24時間、約6時間~約24時間、約8時間~約24時間、約10時間~約24時間、約12時間~約24時間、約12時間~約72時間、約24時間~約72時間、約6時間~約48時間、約24時間~約48時間、約6時間~約72時間、または約1時間~約12時間の期間内に実行される、請求項11~25のいずれか一項に記載の方法。
- 患者またはドナーからCD8+T細胞の集団を得るステップと、
前記得られた集団からT細胞CD28+CD8+T細胞を単離するステップと、
前記単離細胞を抗CD3抗体および抗CD28抗体で活性化するステップと
を含んでなり、前記単離細胞が、少なくとも50%のCD28+CD8+T細胞を含んでなる、養子免疫療法のための有効性が改善されたT細胞を作製する方法。 - 前記単離細胞が、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%のCD28+CD8+T細胞を含んでなる、請求項27に記載の方法。
- 前記活性化T細胞集団をウイルスベクターで形質導入するステップと、前記形質導入T細胞集団を増殖させるステップとをさらに含んでなる、請求項27または28に記載の方法。
- 前記形質導入するステップと増殖させるステップが、少なくとも1つのサイトカインの存在下で実行される、請求項29に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、インターロイキン(IL)-2、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、およびIL-21から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのサイトカインが、IL-7およびIL-15を含んでなる、請求項30または31に記載の方法。
- 前記IL-7の濃度が、約1ng/ml~90ng/ml、約1ng/ml~80ng/ml、約1ng/ml~70ng/ml、約1ng/ml~60ng/ml、約1ng/ml~50ng/ml、約1ng/ml~40ng/ml、約1ng/ml~30ng/ml、約1ng/ml~20ng/ml、約1ng/ml~15ng/ml、約1ng/ml~10ng/ml、約2ng/ml~10ng/ml、約4ng/ml~10ng/ml、約6ng/ml~10ng/ml、または約5ng/ml~10ng/mlである、請求項31または32に記載の方法。
- 前記IL-15の濃度が、約5ng/ml~500ng/ml、約5ng/ml~400ng/ml、約5ng/ml~300ng/ml、約5ng/ml~200ng/ml、約5ng/ml~150ng/ml、約5ng/ml~100ng/ml、約10ng/ml~100ng/ml、約20ng/ml~100ng/ml、約30ng/ml~100ng/ml、約40ng/ml~100ng/ml、約50ng/ml~100ng/ml、約60ng/ml~100ng/ml、約70ng/ml~100ng/ml、約80ng/ml~100ng/ml、約90ng/ml~100ng/ml、約10ng/ml~50ng/ml、約20ng/ml~50ng/ml、約30ng/ml~50ng/ml、または約40ng/ml~50ng/mlである、請求項31~33のいずれか1つに記載の方法。
- 前記形質導入するステップが、約1時間~120時間、約1時間~108時間、約1時間~96時間、約1時間~72時間、約1時間~48時間、約1時間~36時間、約1時間~24時間、約2時間~24時間、約4時間~24時間、約6時間~24時間、約8時間~24時間、約10時間~24時間、約12時間~24時間、約14時間~24時間、約16時間~24時間、約18時間~24時間、約20時間~24時間、または約22時間~24時間の期間内に実行される、請求項29~34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、T細胞受容体(TCR)を発現するレトロウイルスベクターである、請求項29~35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターが、TCRを発現するレンチウイルスベクターである、請求項29~36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増殖するステップが、約1日~約30日、約1日~約25日、約1日~約20日、約1日~約15日、約1日~約10日、約2日~約10日、約3日~約10日、約4日~約10日、約5日~約10日、約6日~約10日、約7日~約10日、約8日~約10日、または約9日~約10日の期間内に実行される、請求項29~37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化するステップが、固相支持体上に前記抗CD3抗体および/または前記抗CD28抗体で前記T細胞を固定化するステップを含んでなる、請求項27~38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体および前記抗CD28抗体がそれぞれ、約0.1μg/ml~約10.0μg/ml、約0.1μg/ml~約8.0μg/ml、約0.1μg/ml~約6.0μg/ml、約0.1μg/ml~約4.0μg/ml、約0.1μg/ml~約2.0μg/ml、約0.1μg/ml~約1.0μg/ml、約0.1μg/ml~約0.8μg/ml、約0.1μg/ml~約0.6μg/ml、約0.1μg/ml~約0.5μg/ml、約0.1μg/ml~約0.25μg/ml、約0.2μg/ml~約0.5μg/ml、約0.2μg/ml~約0.3μg/ml、約0.3μg/ml~約0.5μg/ml、約0.3μg/ml~約0.4μg/ml、または約0.4μg/ml~約0.5μg/mlの濃度を有する、請求項27~39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化するステップが、約1時間~約120時間、約1時間~約108時間、約1時間~約96時間、約1時間~約84時間、約1時間~約72時間、約1時間~約60時間、約1時間~約48時間、約1時間~約36時間、約1時間~約24時間、約2時間~約24時間、約4時間~約24時間、約6時間~約24時間、約8時間~約24時間、約10時間~約24時間、約12時間~約24時間、約12時間~約72時間、約24時間~約72時間、約6時間~約48時間、約24時間~約48時間、約6時間~約72時間、または約1時間~約12時間の期間内に実行される、請求項27~40のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項11~41のいずれか一項に記載の方法によって製造された、遺伝的形質導入T細胞。
- 少なくとも約50%のCD28+CD8+T細胞を含んでなる前記判定された集団から生成された前記T細胞が、約50%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなる前記判定された集団から生成されたものよりも、少なくとも約1.2倍高く、少なくとも約1.5倍高く、少なくとも約2倍高く、少なくとも約2.5倍高く、少なくとも約3倍高く、少なくとも約3.5倍高く、少なくとも約4倍高く、少なくとも約4.5倍高く、または少なくとも約5倍高い倍数増殖を含んでなる、請求項11~41のいずれか一項に記載の方法によって製造された、遺伝的形質導入T細胞。
- 少なくとも約50%のCD28+CD8+T細胞を含んでなる前記判定された集団から生成された前記T細胞が、約50%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなる前記判定された集団から生成されたものよりも、少なくとも約1.2倍高く、少なくとも約1.5倍高く、少なくとも約2倍高く、少なくとも約2.5倍高く、少なくとも約3倍高く、少なくとも約3.5倍高く、少なくとも約4倍高く、少なくとも約4.5倍高く、または少なくとも約5倍高いCD8:CD4 T細胞比を含んでなる、請求項11~41のいずれか一項に記載の方法によって製造された、遺伝的形質導入T細胞。
- 少なくとも約50%のCD28+CD8+T細胞を含んでなる前記判定された集団から生成された前記T細胞が、約50%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなる前記判定された集団から生成されたものよりも、少なくとも約1.2倍長く、少なくとも約1.5倍長く、少なくとも約2倍長く、少なくとも約2.5倍長く、少なくとも約3倍長く、少なくとも約3.5倍長く、少なくとも約4倍長く、少なくとも約4.5倍長く、または少なくとも約5倍長いテロメア長を含んでなる、請求項11~41のいずれか一項に記載の方法によって製造された、遺伝的形質導入T細胞。
- 少なくとも約50%のCD28+CD8+T細胞を含んでなる前記判定された集団から生成された前記T細胞が、約50%未満のCD28+CD8+T細胞を含んでなる前記判定された集団から生成されたものよりも、少なくとも約1.2倍高く、少なくとも約1.5倍高く、少なくとも約2倍高く、少なくとも約2.5倍高く、少なくとも約3倍高く、少なくとも約3.5倍高く、少なくとも約4倍高く、少なくとも約4.5倍高く、または少なくとも約5倍高いクローン濃度を含んでなる、請求項11~41のいずれか一項に記載の方法によって製造された、遺伝的形質導入T細胞。
- 請求項42~46のいずれか一項に記載の遺伝的形質導入T細胞と、薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項47に記載の医薬組成物を患者に投与するステップを含んでなる、肝細胞がん(HCC)、結腸直腸がん(CRC)、神経膠芽腫(GB)、胃がん(GC)、食道がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、膵臓がん(PC)、腎細胞がん腫(RCC)、無害である前立腺肥大(BPH)、前立腺がん(PCA)、卵巣がん(OC)、黒色腫、乳がん、慢性リンパ球性白血病(CLL)、メルケル細胞がん(MCC)、小細胞肺がん(SCLC)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、胆嚢がんおよび胆管がん(GBC、CCC)、膀胱がん(UBC)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、および子宮がん(UEC)からなる群から選択されるがんを有する患者を治療する方法。
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