JP2022526186A - 血漿サンプルにおいて機能的c1-エステラーゼインヒビター(c1-inh)を測定するためのラテラルフローイムノアッセイ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる2019年4月12日に出願された米国仮出願第62/833,235号および2019年11月5日に出願された米国仮出願第62/930,615号の合衆国法典第35編第119条(e)に基づく恩典を主張する。
本明細書で開示されるLFA法および装置は、(i)fC1-INH結合物質と、(ii)C1-INH結合物質と、(iii)捕捉物質と、を伴い、fC1-INH結合物質およびC1-INH結合物質のうちの一方はドッキング物質にコンジュゲートされ、捕捉物質はドッキング物質に結合する。(i)~(iii)のうちの1つは、検出可能な標識にコンジュゲートされる。
fC1-INH結合物質は、機能的C1-INHに特異的に結合する分子(例えば、fC1-INHに結合するタンパク質またはそのフラグメント)である。分子は、特定の標的(例えば、本明細書で開示されるもの)と、別の標的(特定の標的の別の形態であってよい)と反応する場合に比べて、より頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、および/または、より高い親和性で、反応すれば、「特異的結合」を示すと言われる。例えば、fC1-INHに特異的に結合する分子は、非機能的C1-INHなどの別の標的に比べて、より頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、および/または、より高い親和性で、fC1-INHに対して反応するであろう。「特異的結合」または「優先的結合」は、必ずしも排他的結合を必要とするわけではない(但し、排他的結合を含んでもよい)。
本明細書で開示されるLFA法および装置において使用するためのC1-INH結合物質は、C1-INHに結合することができる任意の分子(例えば、タンパク質またはポリペプチド)であってよい。一部の例では、C1-INH結合物質は、fC1-INHに対して特異的である。他の例では、C1-INH結合物質は、機能的C1-INHおよび非機能的C1-INHの両方と交差反応する。
fC1-INH結合物質およびC1-INH結合物質のうちの1つは、本明細書で開示されるようなLFA法および装置においてやはり使用される捕捉物質に結合することができる、ドッキング物質(docketing agent)とコンジュゲートされる。一実施形態では、ドッキング物質は、fC1-INH結合物質(例えば、FXIIa)にコンジュゲートされる。他の実施形態では、ドッキング物質は、C1-INH(例えば、C1-INHに結合する抗体)にコンジュゲートされてよい。
本明細書で開示されるようなLFA法および装置において使用するためのfC1-INH結合物質、C1-INH結合物質、および捕捉物質のうちの1つは、検出可能な標識にコンジュゲートされてよい。一部の実施形態において、fC1-INH結合物質が、検出可能な標識にコンジュゲートされる。他の実施形態では、C1-INH結合物質が、検出可能な標識にコンジュゲートされる。あるいは、捕捉物質が、検出可能な標識にコンジュゲートされる。
一部の態様では、本開示は、fC1-INHを含むサンプルにおいてfC1-INHを測定するためのラテラルフローアッセイ(LFA)装置を提供する。ここでは、本明細書で説明される例示的なLFA装置の様々な実施形態を図示する図1~4を参照する。
また、サンプル中の機能的C1-エステラーゼインヒビター(fC1-INH)を検出および/または定量化するための方法も本明細書で提供される。本明細書で開示されるアッセイ法は、全て本明細書で開示されているfC1-INH結合物質、C1-INH結合物質、および捕捉物質の使用を伴う。fC1-INH結合物質およびC1-INH作用物質のうちの1つは、捕捉物質と結合するドッキング物質にコンジュゲートされる。fC1-INH結合物質、C1-INH作用物質、および捕捉物質のうちの1つは、検出可能な標識にコンジュゲートされる。検出可能な標識およびドッキング物質は、別々の作用物質にコンジュゲートされる。
本明細書で説明される方法および装置は、疾患の評価(例えば、疾患の診断または予後診断)に適用できる。評価は、対象に本明細書で説明されるような疾患(例えば、fC1-INHの欠陥によって媒介される障害)のリスクがあるか対象がそのような疾患を有すると特定することを含んでよい。また、評価は、fC1-INHの欠陥によって媒介される障害に対する治療の有効性を評価することなど、疾患の治療をモニタリングすることを含んでもよい。fC1-INHの欠陥によって媒介される障害の例としては、遺伝性血管性浮腫(例えば、I型HAEおよび/またはII型HAE)、後天性血管性浮腫(例えば、I型AAEおよび/またはII型AAE)、C1-INHの欠陥が関連する免疫疾患(例えば、全身性エリテマトーデス(SLE))、およびC1-INHの欠陥が関連する癌(例えば、リンパ腫)が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、本明細書で説明される方法および装置は、対象(例えば、HAEなどのfC1-INHの欠陥によって媒介される障害を有することが疑われるヒト患者)から採取された生体サンプル(例えば、血清サンプルまたは血漿サンプルまたは血液サンプル)におけるfC1-INHのレベルを決定するために用いられる。次いで、fC1-INHのレベルは、対象がfC1-INHの欠陥によって媒介される障害を有するかどうか、または対象にfC1-INHの欠陥によって媒介される障害のリスクがあるかどうか、を決定するために基準値と比較される。基準値は、本明細書で説明されるようなfC1-INH結合物質(例えば、FXIIa)に結合することができるfC1-INHの対照レベルであってよい。一部の実施形態において、対照レベルは、fC1-INH結合物質に結合することができる対照サンプル中のfC1-INHのレベルである。一部の実施形態において、対照サンプルは、健康な対象、または健康な対象の集団、から取得される。本明細書で使用される場合、健康な対象は、fC1-INHのレベルが測定された時点においてfC1-INHの欠陥によって媒介される障害を明らかに有さないか、または当該疾患の病歴を有さない、対象である。
本明細書で説明される方法および装置はまた、fC1-INHの欠陥によって媒介される疾患(例えば、HAE)に対する治療の有効性を評価するために適用されてもよい。例えば、複数の生体サンプル(例えば、血清サンプル、血漿サンプル、または血液サンプル)が、治療が施される対象から当該治療の前と後に、あるいは当該治療の過程において、採取されてよい。fC1-INHのレベルは、任意の本明細書で説明される方法によって測定されてよい。fC1-INHのレベルが治療後に、または治療の過程にわたって(後で採取されたサンプルにおけるfC1-INHのレベルが先に採取されたサンプルにおけるレベルに比べて)、増加する場合、同じままであるか増加する場合、それは、治療が有効であることを示す。
メンブレンのストライピング(Striping)
FRONTLINE HR(商標)(BioDot)を使用してメンブレンをストライピングした。フロントライン(Front lines)を、10サイクルの洗浄バッファー(diH2O中の0.05% BIO-TERGE(登録商標)(Stepan Company))で洗浄し、テストラインがメンブレンの最下部から11mmの位置に施されるように位置合わせした。フロントラインを空にして、10mMリン酸塩、pH7.3、0.5%スクロース中の0.5mg/mLポリストレプトアビジンでプライミングした。ポリストレプトアビジンのテストラインをメンブレン上にストライピングした(例えば、図3Aにおけるメンブレン300上の第3のゾーン230を参照のこと)。次いで、メンブレンにラベルを付け、40℃で30分間乾燥させた。ストライピング後、10サイクルの洗浄バッファーでフロントラインを洗浄した。メンブレンをストライピングするための構成要素を表1に示す。
FRONTLINE HR(商標)(BioDot)を使用してコンジュゲーションパッド(Ahlstrom)上に抗C1-INH Eu粒子コンジュゲートおよびFXIIa-ビオチンをストライピングした。コンジュゲートパッドをストライピングする前に、抗C1-INH Eu粒子コンジュゲートをEuラテックス希釈剤中に0.04%(w/v)まで希釈し、FXIIa-ビオチンをFXIIa-ビオチン希釈剤で2.4μMまで希釈した。次いで、フロントラインを、10サイクルの洗浄バッファー(diH2O中の0.05% BIO-TERGE(登録商標)(Stepan Company))で洗浄した。それぞれ10μL/cmおよび2.5μL/cmの速度で、抗C1-INH Eu粒子コンジュゲートがコンジュゲートパッドの最下部から15mmの位置にストライピングされ、FXIIa-ビオチンコンジュゲートがコンジュゲートパッドの最上部から8mmの位置にストライピングされるように、フロントラインを位置合わせした。抗C1-INH Eu粒子コンジュゲートおよびFXIIa-ビオチンコンジュゲートの位置は、カスタムSLAハウジングカセット(custom SLA housing cassettes)のバッファーポートおよびサンプルポートとそれぞれ位置が合っている。
抗C1-INH Eu粒子コンジュゲートを調製するために、0.1mgの抗C1-INH抗体を、製造業者のプロトコルを用いてZEBA(商標)スピンカラム(Thermo Fisher)により50mMホウ酸塩、pH8中に交換した。抗体の濃度を吸光度によって決定した(A280, 1mm, 1OD=1.4mg/mL)。ストックのラテックスを10分間回転させた後、マイクロチップソニケーター(設定25)を用いて10~15秒間超音波処理した。ストックのラテックス溶液(10%)を0.1MのMES、pH6.5で1%に希釈し、17,000gで10分間微量遠心分離した。上清を除去し、ペレットを0.1MのMES、pH6.5に再懸濁したが、バッファーの体積は、ラテックスの最初の体積と等しくした。得られた溶液を超音波処理し、微量遠心分離し、先に説明したように再懸濁した。
80mmの長さの裏張りカード(DCN)上に構成要素を積層するために、西洋かみそりの刃を用いてカードの最下部から39mmの位置で裏張りステッカー(backing sticker)を切断した。カードの最上部側で上記の39mmの位置から裏張りステッカーを除去した。カードの最下部から39mmの位置でメンブレンをカードに接着させた。吸収パッド(Ahlstrom)をカードの最上部に、パッドがメンブレンの最上部と3mm重なるように接着させた。残っている裏張りステッカーを除去し、コンジュゲートパッドをカードの最下部に、パッドがメンブレンの最下部と3mm重なるように接着させた。構成要素および構成要素の順序をそれぞれ表6および表7に示す。
カードをキネマティックカッター(Kinematic Cutter)(Kinematic)に入れ、カードを幅5.0mmのストリップに切断した。5.0mmよりも短いストリップまたはストライピング中にペンで印を付けたストリップは廃棄した。切断されたストリップを乾燥剤とともにホイルバッグに入れた。ホイルバッグは密封し、使用するまで、乾燥した箱で保管した。
fC1-INHの濃度を決定するためのラテラルフローアッセイ(LFA)を実施するために、上記の実施例1で説明されるように調製されたテストストリップをカスタムステレオリソグラフィー(SLA)カセットに入れた(例えば、図4を参照のこと)。基準および品質対照は、C1-INHを枯渇させたヒトK3-EDTA血漿(Shire/武田薬品が調製)にC1-INH標準品(ロット番号TCP103、Shire/武田薬品)を加えることによって調製した。0mU/mL~800mU/mLの精製C1-INHを含む対照サンプルを用いて較正曲線を生成した。対照サンプルをC1-INH枯渇培地で1:20に希釈した。サンプルをサンプルポートに加え、5分間インキュベートした。ランバッファー(30μL)をサンプルポートに加え、これによりサンプルをメンブレン上に、および試験窓まで、流れさせた。次いで、ランバッファー(150μL)をバッファーポートに加え、カセットをさらに20分間インキュベートした。カセットからテストストリップを取り外し、Axxin AX-2X蛍光リーダー(Axxin)を使用してテストライン領域の強度を測定した。カセット内のテストストリップの画像を図5に示す。測定されたテストライン領域の強度をC1-INHの濃度に対してプロットして、図6に示される較正曲線を生成し、0.97というR2を得た。
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fC1-INH濃度を決定するための本明細書で説明されるようなラテラルフローアッセイ(LFA)装置の特異性を、異なる競合結合タンパク質の存在下でアッセイを実施することにより調べた。サンプルは、100mU/mLの精製C1-INHを含んだ。対照サンプルには競合タンパク質を添加しなかった。テストライン領域の強度を測定し、対照反応のシグナルからのシグナルの減少率を各サンプルについて算出した。競合タンパク質を含むサンプルの場合、テストライン(TL)の強度は、対照サンプルに比べて40%~60%減少した(表10)。TLの強度は、ビオチンで標識されたBSAの添加により55%減少したが、これは、アッセイにおいて無関係のタンパク質は検出されない、ということを実証する(表10)。標識されていないFXIIaおよび標識されていない抗体の場合、TLの強度は、それぞれ61%および48%減少したが、これは、シグナル生成に関してのC1-INHとのFXIIaおよび抗体の特異性を実証する(表10)。
簡潔に説明すると、当業者には明らかであろう実験室での慣行に従いフィンガースティック法を実施することによって全血サンプルを採取する。最初の血滴を拭き取った後、2番目の血滴が指に形成される。サンプル用ループを用いて2番目の血滴に接触し、ループを血液で満たす(図10A)。次いで、ループをSampleTainer(登録商標)ボトルなどの容器に入れる(図10B)。ループがボトルの底に触れたら、ボトルをスナップしてねじり、シャフトの最下部を折ってボトル内に残す。最後に、ボトルのキャップを元に戻し、ボトルを振って混合する。全血サンプルは、分析用の装置のいずれかに加えられてよい。
本明細書で説明される方法および/または装置で使用するために試薬を選択した。2つの最初の検出剤を開発した:1つは、抗fC1-INH Fabにコンジュゲートされたユウロピウムナノ粒子を利用するもの(図11A)であり、1つは、抗fC1-INH Fabにコンジュゲートされた赤色金ナノ粒子を使用するもの(図11B)である。
本明細書で開示される特徴は全て、任意の組み合わせで組み合わされてよい。本明細書で開示される特徴はそれぞれ、同じ目的、同等の目的または類似の目的を果たす代替的な特徴で置き換えられてよい。従って、特に明記しない限り、開示される特徴はそれぞれ、一般的な一連の同等または類似の特徴の一例に過ぎない。上記の説明から、当業者は、本開示の本質的な特徴を容易に確認でき、それらの趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適合させるために本開示の様々な変更および改変を行うことができる。従って、他の実施形態も特許請求の範囲内に属する。
当業者であれば、本明細書で説明される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、またはただの通例に過ぎない実験法を用いてそれらを確認することができる。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることを意図されず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される通りである。
Claims (55)
- 機能的C1-エステラーゼインヒビター(fC1-INH)を検出および/または定量化するための装置であって、
前記装置は、
(i)第1の作用物質および第2の作用物質がそれぞれ固定化されている第1のゾーンおよび第2のゾーンを含む、コンジュゲートパッドと、
(ii)前記コンジュゲートパッドと連通しているメンブレンと、を含み、
前記メンブレンは、第3の作用物質が固定化されている第3のゾーンを含み、
前記第1の作用物質は、機能的C1-インヒビター(fC1-INH)結合物質またはC1-インヒビター(C1-INH)結合物質であり、
前記第2の作用物質および前記第3の作用物質はそれぞれ、機能的C1-インヒビター(fC1-INH)結合物質、C1-インヒビター(C1-INH)結合物質、および捕捉物質からなる群より選択され、前記第1の作用物質、前記第2の作用物質、および前記第3の作用物質は、互いに異なっており、
前記fC1-INH結合物質、前記C1-INH結合物質、および前記捕捉物質のうちの1つは、検出可能な標識にコンジュゲートされており、前記fC1-INH結合物質および前記C1-INH結合物質のうちの1つは、ドッキング物質にコンジュゲートされており、前記検出可能な標識および前記ドッキング物質は、別々の作用物質にコンジュゲートされており、
前記コンジュゲートパッドは、前記第1のゾーン、前記第2のゾーン、および前記第3のゾーンの順に前記装置を通って流れる生体サンプルを配置するための第4のゾーンをさらに含む、
装置。 - 前記第1の作用物質、前記第2の作用物質、および前記第3の作用物質が、それぞれ前記C1-INH結合物質、前記fC1-INH結合物質、および前記捕捉物質である、または
前記第1の作用物質、前記第2の作用物質、および前記第3の作用物質が、それぞれ前記fC1-INH結合物質、前記C1-INH結合物質、および前記捕捉物質である、
請求項1に記載の装置。 - 前記第1の作用物質が、検出可能な標識にコンジュゲートされており、前記第2の作用物質が、ドッキング物質にコンジュゲートされている、または
前記第1の作用物質が、ドッキング物質にコンジュゲートされており、前記第2の作用物質が、検出可能な標識にコンジュゲートされている、
請求項1または請求項2に記載の装置。 - 前記fC1-INH結合物質が、第XII因子の活性型(FXIIa)である、請求項1~3のいずれか1項に記載の装置。
- 前記C1-INH結合物質が、C1-INHに結合する抗体である、請求項1~4のいずれか1項に記載の装置。
- 前記ドッキング物質および前記捕捉物質が、受容体-リガンドのペアのメンバーである、請求項1~5のいずれか1項に記載の装置。
- 前記受容体-リガンドのペアは、ビオチンとアビジンを含む、請求項6に記載の装置。
- 前記ドッキング物質がビオチンであり、前記捕捉物質がアビジンである、請求項7に記載の装置。
- 前記アビジンがストレプトアビジンまたはポリストレプトアビジンである、請求項8に記載の装置。
- 前記検出可能な標識は、ユウロピウム、コロイド金、フィコエリトリン、フルオレセイン、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、量子ドット、および発色団からなる群より選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の装置。
- 前記検出可能な標識がユウロピウムである、請求項10に記載の装置。
- 前記検出可能な標識がコロイド金である、請求項10に記載の装置。
- 前記検出可能な標識は、ラテックス粒子に連結されている、請求項1~12のいずれか1項に記載の装置。
- 前記第4のゾーンが、前記第2のゾーンと重なっている、請求項1~13のいずれか1項に記載の装置。
- 前記第1の作用物質は、前記第1のゾーンに配置されたC1-INH結合物質であり、前記第2の作用物質は、前記第2のゾーンに配置されたfC1-INH結合物質であり、前記第3の作用物質は、前記第3のゾーンに配置された捕捉物質である、請求項1~14のいずれか1項に記載の装置。
- C1-INH結合物質は、前記検出可能な標識にコンジュゲートされている、C1-INHに結合する抗体であり、前記fC1-INH結合物質は、ビオチンであるドッキング物質にコンジュゲートされたFXIIaであり、前記捕捉物質は、アビジンであり、任意選択でアビジンはストレプトアビジンまたはポリストレプトアビジンであってもよい、請求項15に記載の装置。
- 前記生体サンプルを配置するための第4のゾーンは、前記fC1-INH結合物質が配置されている前記第2のゾーンと重なっている、請求項15または請求項16に記載の装置。
- 前記メンブレンと連通している吸収パッドをさらに含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の装置であって、前記吸収パッドおよび前記コンジュゲートパッドは、前記メンブレンで隔てられている、装置。
- 前記コンジュゲートパッド、前記メンブレンおよび/または前記吸収パッドが取り付けられている支持部材をさらに含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の装置。
- ハウジングをさらに含む、請求項1~19のいずれか1項に記載の装置。
- 前記ハウジングが、バッファーポートを形成するための第1の開口部と、サンプルポートを形成するための第2の開口部と、試験窓を形成するための第3の開口部と、を含む、請求項20に記載の装置。
- 前記サンプルポートは、前記バッファーポートと前記試験窓との間に配置されている、請求項21に記載の装置。
- 前記バッファーポートは、前記C1-INH結合物質が配置されている前記第1のゾーンと位置が合っている、請求項21または請求項22に記載の装置。
- 前記サンプルポートは、前記fC1-INH結合物質が配置されている前記第2のゾーンと位置が合っている、請求項21~23のいずれか1項に記載の装置。
- 前記試験窓は、前記捕捉物質が配置されている前記第3のゾーンと位置が合っている、請求項21~24のいずれか1項に記載の装置。
- サンプル中の機能的C1-エステラーゼインヒビター(fC1-INH)を検出および/または定量化するための方法であって、
(i)請求項21~25のいずれか1項に記載の装置のサンプルポートにサンプルを配置するステップと、
(ii)前記装置のバッファーポートにバッファーを配置するステップであって、前記バッファーが、前記第1のゾーンから前記第3のゾーンへの方向に流れる、ステップと、
(iii)前記装置の試験窓におけるシグナルを調べるステップと、
(iv)前記試験窓におけるシグナルの存在または強度に基づいて、前記サンプル中のfC1-INHの存在を決定するか前記サンプル中のfC1-INHのレベルを測定するステップと、
を含む、方法。 - ステップ(ii)が、ステップ(i)の少なくとも5分後に実施され、前記fC1-INH結合物質が、前記サンプルポートと位置が合っている前記第2のゾーンに固定化される、請求項26に記載の方法。
- 前記サンプルは、対象から取得された生体サンプルである、請求項26または請求項27に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、血清サンプル、血漿サンプル、または血液サンプルである、請求項28に記載の方法。
- 前記対象は、fC1-INHの欠陥によって媒介される障害を有することが疑われるかfC1-INHの欠陥によって媒介される障害のリスクがある、ヒト患者である、請求項26~29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記fC1-INHの欠陥によって媒介される障害は、遺伝性血管性浮腫(HAE)、後天性血管性浮腫(AAE)、およびC1-INHが関連する免疫疾患からなる群より選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記対象は、HAEの症状を有する、請求項31に記載の方法。
- 前記HAEは、I型HAEまたはII型HAEである、請求項31または32に記載の方法。
- 前記対象は、HAEの症状を有さないか、HAEの症状の病歴を有さないか、HAEの病歴を有さない、請求項31に記載の方法。
- サンプル中の機能的C1-エステラーゼインヒビター(fC1-INH)を検出および/または定量化するための方法であって、
(i)サンプルをfC1-INH結合物質、C1-INH結合物質、および捕捉物質と接触させて複合体を形成させるステップであって、前記fC1-INH結合物質および前記C1-INH作用物質のうちの1つが、前記捕捉物質に結合するドッキング物質にコンジュゲートされており、前記fC1-INH結合物質、前記C1-INH作用物質、および前記捕捉物質のうちの1つが、検出可能な標識にコンジュゲートされており、前記検出可能な標識および前記ドッキング物質は、別々の作用物質にコンジュゲートされている、ステップと、
(ii)前記複合体中の前記検出可能な標識から放出されるシグナルを検出するステップであって、前記複合体中の前記検出可能な標識から放出されるシグナルの存在が、前記サンプル中のfC1-INHの存在を示す、ステップと、
を含む、方法。 - ステップ(i)は、
(a)前記サンプルを前記fC1-INH結合物質と少なくとも5分間インキュベートすることと、
(b)前記サンプルを前記C1-INH結合物質および前記捕捉物質と接触させることと、
によって実施される、請求項35に記載の方法。 - 前記fC1-INH結合物質が、第XII因子の活性型(FXIIa)である、請求項35または請求項36に記載の方法。
- 前記ドッキング物質および前記捕捉物質が、受容体-リガンドのペアのメンバーである、請求項35~37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ドッキング物質がビオチンであり、前記捕捉物質がアビジンである、または
前記ドッキング物質がアビジンであり、前記捕捉物質がビオチンである、
請求項38に記載の方法。 - 前記アビジンがストレプトアビジンまたはポリストレプトアビジンである、請求項39に記載の方法。
- 前記C1-INH結合物質が、C1-INHに結合する抗体である、請求項35~40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出可能な標識は、ユウロピウム、コロイド金、フィコエリトリン、フルオレセイン、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、量子ドット、および発色団からなる群より選択される、請求項35~41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記検出可能な標識がユウロピウムである、請求項42に記載の方法。
- 前記検出可能な標識がコロイド金である、請求項42に記載の方法。
- 前記検出可能な標識は、ラテックス粒子に連結されている、請求項35~44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記fC1-INH結合物質は、ビオチンにコンジュゲートされている第XII因子の活性型(FXIIa)であり、前記C1-INH結合物質は、前記検出可能な標識にコンジュゲートされている、C1-INHに結合する抗体であり、前記捕捉物質は、ストレプトアビジンである、請求項35~45のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(i)は、
(a)前記サンプルを前記fC1-INH結合物質と少なくとも5分間インキュベートして第1の複合体を形成させることと、
(b)前記第1の複合体を前記C1-INH結合物質と接触させて第2の複合体を形成させることと、
(c)前記第2の複合体を前記捕捉物質と接触させて複合体を形成させることと、
によって実施され、
前記捕捉物質は、支持部材に固定化されている、
請求項46に記載の方法。 - 前記サンプルは、対象から取得された生体サンプルである、請求項35~47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生体サンプルは、血清サンプル、血漿サンプル、または血液サンプルである、請求項48に記載の方法。
- 前記対象は、fC1-INHの欠陥によって媒介される障害を有することが疑われるかfC1-INHの欠陥によって媒介される障害のリスクがある、ヒト患者である、請求項48または請求項49に記載の方法。
- 前記fC1-INHの欠陥によって媒介される障害は、遺伝性血管性浮腫(HAE)、後天性血管性浮腫(AAE)、およびC1-INHが関連する免疫疾患からなる群より選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記対象は、HAEの症状を有する、請求項51に記載の方法。
- 前記HAEは、I型HAEまたはII型HAEである、請求項51または52に記載の方法。
- 前記対象は、抗ヒスタミン療法、コルチコステロイド療法、またはその両方に対して抵抗性である、請求項48~53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、HAEの症状を有さないか、HAEの症状の病歴を有さないか、HAEの病歴を有さない、請求項50に記載の方法。
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