JP2022524282A - オリゴヌクレオチドを投与及び放出する組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、オリゴヌクレオチドと、少なくとも２つがポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７である少なくとも２種のコポリマーと、媒体とを含む組成物に関する。本発明は更に上記組成物を製造する方法に関する。【選択図】図１
Description
本発明は、オリゴヌクレオチドと、少なくとも２つがポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７である少なくとも２種のコポリマーと、媒体とを含む組成物に関する。本発明は更に上記組成物を製造する方法に関する。
哺乳動物における疾患又は状態を医薬品で効果的に治療するには、適切な薬学的活性化合物を適用することだけでなく、上記化合物を投与及び放出する適切かつ効果的な手段を見出すことも必要である。
疾患又は状態の一例は、歯肉疾患、歯周疾患、インプラント周囲疾患若しくは粘膜炎又は他の関連状態を含む哺乳動物における口腔の慢性炎症性疾患又は慢性炎症性状態である。哺乳動物における頬側口腔／口腔の慢性炎症性疾患又は慢性炎症性状態を治療する１つの治療アプローチは、オリゴヌクレオチドの使用による「アンチセンス戦略」である。様々なオリゴヌクレオチドが、特異的なアンチセンス薬としてヒトにおけるＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子－１）遺伝子発現を低減する又は完全に抑制することが当該技術分野で知られている。ＩＣＡＭ－１は、通常は細胞間接着相互作用に関与し、炎症時に上方調節される膜結合タンパク質である。ＩＣＡＭ－１の制御不能な病的な過剰発現を基礎的な発現レベルまで低下させることは、歯肉疾患又は最終的には歯周炎を含む慢性炎症及びこれらに基づく疾患を治療するのに効果的な原因となる治療標的であると考えられている。歯周炎は、哺乳動物の口腔の広範な炎症性疾患又は炎症性状態である。歯周炎は、Ｃ反応性タンパク質及びインターロイキン－６のレベルの上昇によって示されるような体内の炎症マーカーの増加に関連している。歯周炎を患う人々の口腔内では、シェディングされたＩＣＡＭ－１（ｓＩＣＡＭ－１）のレベルが大幅に増加することから、炎症／疾患の段階を監視するのに魅力的な分子マーカーと同じ役割を果たす。歯周炎は、脳卒中、心筋梗塞、流産の数／リスクの増加、及びアテローム性動脈硬化症を含む幾つかの重症疾患のリスク増加に関連している。高齢者に関しては、歯周炎は、遅延記憶及び計算能力の障害とも関連付けられている。したがって、歯周炎の治療に使用されるそのような作用物質を適切に投与して効果的に放出するのに使用され得る医薬組成物に対する強い（医学的）必要性が存在する。実際、概してオリゴヌクレオチドの投与及び放出については、依然として改善が必要とされている。冒された歯を取り巻く溝滲出液の一掃速度の向上により薬物の残存及び取り込みが妨げられる口腔内では、効果的な薬物送達（投与）は困難であることが明らかになった。
さらに、例えばオリゴヌクレオチドを、医薬組成物を介して送達するのに効果的な組成物を見出すことだけでなく、例えばオリゴヌクレオチドを効果的に送達することができる一般的な組成物、例えばパーソナルケア製品、例えば練り歯磨き用の組成物を提供することも重要である。
したがって、本発明の基礎をなす技術的課題は、オリゴヌクレオチドを投与及び放出するための、例えば哺乳動物における疾患又は状態を治療するための単純かつ効率的な手段、特に、液量の増加により薬物の残存及び取り込みが妨げられる経口薬物送達に特化した送達システムを提供することである。
上記の技術的課題の解決は、特許請求の範囲で特徴付けられる実施の形態により達成される。
特に、第一の態様では、本発明は、オリゴヌクレオチドと、少なくとも２つがポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７からなる群より選択される少なくとも２種のコポリマーと、媒体とを含む組成物に関する。好ましい実施の形態では、組成物は、オリゴヌクレオチドと、ポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７である２種のコポリマーと、媒体とのみからなる。
本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド」という用語は、デオキシリボヌクレオチド及び／又はリボヌクレオチド及び／又は修飾ヌクレオチドの天然の、半合成の、合成の又は（化学的に）修飾された一本鎖又は二本鎖の核酸分子に関連する。適切な修飾ヌクレオチドは、修飾塩基、糖、及び／又はリン酸基を有するヌクレオチド、例えば、モノホスホロチオエート修飾されたヌクレオチド間リン酸エステルを含む。オリゴヌクレオチドを製造、単離及び／又は精製する方法は当該技術分野で知られており、化学的合成法又は酵素的方法とそれに続くオリゴヌクレオチドの精製とを含む。好ましい実施の形態では、オリゴヌクレオチドは、一本鎖又は二本鎖のオリゴヌクレオチド、好ましくは上で概説された化学の一本鎖の修飾オリゴヌクレオチド、より好ましくはモノホスホロチオエート修飾されたヌクレオチド間リン酸エステルを有するオリゴヌクレオチド、更により好ましくはモノホスホロチオエート修飾されたヌクレオチド間リン酸エステルを有するギャップマー型オリゴヌクレオチドである。
本明細書において、「ギャップマー型オリゴヌクレオチド」という用語は、一方又は両方の末端に一本鎖の２’－Ｏ－メチルＲＮＡオリゴヌクレオチド配列が隣接する中心の一本鎖のＤＮＡオリゴヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドを指す。ＲＮＡオリゴヌクレオチド配列はそれぞれ、好ましくは３個～７個、より好ましくは４個のオリゴヌクレオチドの長さを有する。好ましくは、ギャップマー型オリゴヌクレオチドは、特定のＲＮアーゼＨ活性及び連続的な標的ｍＲＮＡ切断を引き起こすためにデオキシリボ核酸コアに隣接する２’－Ｏ－メチル認識アームを含む第２世代のギャップマー型オリゴヌクレオチドである。
特定の実施の形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、配列番号１の少なくとも１０ヌクレオチド、少なくとも１２ヌクレオチド、少なくとも１５ヌクレオチド、又は１８ヌクレオチドを有する配列番号１によるヌクレオチド配列の断片を含む。すなわち、上記断片は、配列番号１の１０ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、又は１８ヌクレオチドを有する。好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、上記フラグメントのみからなる。すなわち、上記オリゴヌクレオチドは、１０ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、又は１８ヌクレオチドの長さを有する。上記断片を含むオリゴヌクレオチドは、好ましくは少なくとも１０ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１５ヌクレオチド、又は１８ヌクレオチドで、かつ多くとも５０ヌクレオチド以下、より好ましくは４０ヌクレオチド以下、より好ましくは３５ヌクレオチド以下、より好ましくは３０ヌクレオチド以下、最も好ましくは２５ヌクレオチド以下の長さを有する。
特に好ましい実施の形態では、本発明のオリゴヌクレオチドは、配列番号１によるヌクレオチド配列全体を含む。好ましくは、上記オリゴヌクレオチドは、上記ヌクレオチド配列のみからなる。すなわち、上記オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオチドの長さを有する。上記ヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドは、好ましくは２０ヌクレオチド～５０ヌクレオチド、より好ましくは２０ヌクレオチド～４０ヌクレオチド、より好ましくは２０ヌクレオチド～３５ヌクレオチド、より好ましくは２０ヌクレオチド～３０ヌクレオチド、最も好ましくは２０ヌクレオチド～２５ヌクレオチドの長さを有する。
本発明の組成物中のオリゴヌクレオチドの濃度は特に限定されない。例えば、組成物中のオリゴヌクレオチドの濃度は、１．０ｐＭ～１０Ｍ、好ましくは０．１０μＭ～５．０Ｍ、より好ましくは１．０μＭ～５００ｍＭ、より好ましくは１０μＭ～５００μＭ、更により好ましくは５０μＭ～２００μＭであり得る。
「コポリマー」という用語には、特に限定はなく、交互コポリマー、周期コポリマー、統計コポリマー、及びブロックコポリマーが含まれる。好ましくは、本発明によるコポリマーは、ブロックコポリマー、好ましくは非イオン性トリブロックコポリマーである。
本発明によれば、少なくとも２種のコポリマーが組成物中に含まれる。異なるコポリマーの数は特に限定されない。したがって、組成物は、２種、３種、４種、又は更に多くの異なるコポリマーを含み得る。好ましくは、組成物は２種のコポリマーを含む。
組成物中のコポリマーの総含有量は特に限定されない。例えば、組成物中のコポリマーの総含有量は、１００質量％の組成物に対して１０質量％～５０質量％、好ましくは１５質量％～４５質量％、最も好ましくは２０質量％～４０質量％であり得る。
本発明によれば、コポリマーのうちの少なくとも２つは、ポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７である。好ましくは、組成物は２種のコポリマーを含み、これらのコポリマーはポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７である。ポロキサマーは、ポリ（エチレンオキシド）の２つの親水性鎖が隣接するポリ（プロピレンオキシド）の中心の疎水性鎖から構成されるトリブロックコポリマーである。
組成物中のポロキサマー１８８の質量とポロキサマー４０７の質量との比率は特に限定されない。例えば、組成物中のポロキサマー１８８の質量とポロキサマー４０７の質量との比率は、物理的特性及び加工関連特性（粘度及び流動性等）が改善されるため、５：１～１：１０、好ましくは４：１～１：８、より好ましくは２：１～１：５、より好ましくは１：１～１：３であり得る。
媒体は特に限定されない。例えば、媒体は、水性媒体、１種以上の有機溶剤を基礎とする媒体、又は水と１種以上の有機溶剤との混合物を基礎とする媒体であり得る。媒体は塩を含む場合があり、特定のｐＨを有し得る。好ましくは、媒体は、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及びグリシンからなる群より選択される。好ましくは、媒体は、水、特に注射用水（aqua ad iniectabilia）（例えば、欧州薬局方、００１６９、注射用水（Water for injections）を参照）である。
組成物はゾル－ゲル転移を経る場合がある。それに関して、組成物のゾル－ゲル転移温度は特に限定されない。例えば、組成物のゾル－ゲル転移温度は、２５℃～３５℃、好ましくは２７℃～３３℃、より好ましくは２８℃～３１℃であり得る。組成物は、好ましくは冷蔵庫内にある温度（例えば２℃～８℃）で液体状態にあり、体温（例えば３７℃）で半固体／ゲルである。特に、液量の増加により薬物の残存及び取り込みが妨げられる炎症領域を治療する場合に、そのような特性は、好ましくは、特に哺乳動物の口腔内、好ましくは口腔粘膜又は歯周ポケットにおいて、組成物の取り扱い及び適用が容易であると共に、治療の間に組成物がその場で残存することを確実にする。
好ましい実施の形態では、本発明による組成物は、哺乳動物における疾患又は状態、好ましくは哺乳動物における、例えば粘膜又は皮膚等の表在器官の炎症性疾患又は炎症性状態、より好ましくは哺乳動物における口腔、好ましくは口腔粘膜又は歯周ポケットの炎症性疾患又は炎症性状態を予防又は治療する方法において使用され得る。好ましくは、予防又は治療される口腔の炎症性疾患又は炎症性状態は、歯肉の慢性炎症、例えば、歯周疾患又は歯周状態、より好ましくは、歯肉炎、慢性歯周炎、侵襲性歯周炎、歯周炎及びインプラント周囲炎又は全身性疾患の症状としての粘膜炎、壊死性潰瘍性歯肉炎、壊死性潰瘍性歯周炎、歯周組織の膿瘍、及び歯周歯内複合病変からなる群より選択される歯周疾患又は歯周状態である。
哺乳動物の歯肉又は口腔粘膜への適用のためには、組成物は、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８及び媒体の総質量に対して、好ましくは２５質量％～３５質量％のポロキサマー４０７、５質量％～１５質量％のポロキサマー１８８及び５５質量％～６５質量％の媒体を含み、より好ましくは２６質量％～３１質量％のポロキサマー４０７、７質量％～１３質量％のポロキサマー１８８及び５７質量％～６４質量％の媒体を含み、最も好ましくは２７質量％～２９質量％のポロキサマー４０７、１０質量％～１２質量％のポロキサマー１８８及び６０質量％～６２質量％の媒体を含む。組成物は、好ましくは、１．０ｎＭ（ナノモル濃度）～１００μＭ（マイクロモル濃度）の範囲内の濃度でオリゴヌクレオチドを含む。
哺乳動物の歯周ポケットへの適用のためには、組成物は、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８及び媒体の総質量に対して、好ましくは１５質量％～２５質量％のポロキサマー４０７、５質量％～１５質量％のポロキサマー１８８及び６５質量％～７５質量％の媒体を含み、より好ましくは１７質量％～２３質量％のポロキサマー４０７、７質量％～１３質量％のポロキサマー１８８及び６７質量％～７３質量％の媒体を含み、最も好ましくは１９質量％～２１質量％のポロキサマー４０７、９質量％～１１質量％のポロキサマー１８８及び６９質量％～７１質量％の媒体を含む。組成物は、好ましくは、１．０ｎＭ（ナノモル濃度）～１００μＭ（マイクロモル濃度）の範囲内の濃度でオリゴヌクレオチドを含む。
本発明による組成物の性質は特に限定されない。例えば、組成物は、医薬組成物又は、例えば練り歯磨き等のパーソナルケア製品用の組成物、又は化粧品用途の組成物であり得る。好ましくは、本発明による組成物は医薬組成物である。
好ましい実施の形態では、組成物は薬学的活性量でオリゴヌクレオチドを含む。組成物は、任意に許容可能な担体、添加剤、又は希釈剤を更に含み得る。生体接着特性を高めるために、生体接着性ポリアクリル酸系添加剤（例えば、カルボポール）又はセルロース系添加剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）だけでなく、アルギン酸塩、キトサン等のような（部分的に）天然な物質も組成物中に含まれ得る。ポリビニルアルコールも生体接着性作用物質として組成物中に含まれ得る。
医薬組成物は、哺乳動物に医薬を送達するのに適した当該技術分野で知られるあらゆる投与経路によって投与され得る。投与経路には、特定の限定は示されず、例えば、経口適用、（局所）皮膚適用、局所適用、他の形態の局所適用（例えば、送達デバイスの使用における）が含まれる。
本発明の組成物は、好ましくは、本発明によるコポリマーを含まないコントロールと比較して、特に粘膜組織を含む組織においてオリゴヌクレオチドをより効果的に放出することができる。さらに、放出されるオリゴヌクレオチドは、好ましくは、製剤化プロセスによって分解されない。さらに、本発明の組成物は、好ましくは、制御された空間的及び時間的な放出、対応する薬物への全身曝露の実質的な低下、すなわち、コストの低下及び副作用（オフターゲット効果）の回避、並びに特定の臨床的要件又は技術的要件への組成物の適合を可能にする。
更なる態様では、本発明は、本発明による組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疾患又は状態を予防又は治療する方法に関する。上記の記述及び定義は本発明のこの態様にも同様に当てはまる。特に、上述の好ましい予防又は治療される疾患又は状態が本発明のこの態様にも同様に当てはまる。
更なる態様では、本発明は、本発明による組成物を哺乳動物、好ましくはヒトに適用することを含む、美容術的方法に関する。上記の記述及び定義は本発明のこの態様にも同様に当てはまる。投与／適用経路には、特定の限定は示されず、例えば、経口適用、（局所）皮膚適用、局所適用、他の形態の局所適用（例えば、送達デバイスの使用における）、好ましくは（局所）皮膚適用が含まれる。
更なる態様では、本発明は、本発明による組成物を製造する方法であって、
（ａ）上記オリゴヌクレオチドと、上記コポリマーと、上記媒体とを混合する工程と、
（ｂ）上記混合物を撹拌する工程と、
を含む、方法に関する。
（ａ）上記オリゴヌクレオチドと、上記コポリマーと、上記媒体とを混合する工程と、
（ｂ）上記混合物を撹拌する工程と、
を含む、方法に関する。
上記の定義は本発明のこの態様にも同様に当てはまる。
組成物を製造する方法は更に特に限定されない。したがって、例えば、上記の条件を満たす任意の方法を使用して、本発明による組成物を製造することができる。例えば、組成物は冷間法によって製造され得る。
工程（ａ）における温度は特に限定されない。例えば、工程（ａ）における媒体の温度は、媒体を組成物の他の成分と混合する前に、その合間に、及び／又はその後に０℃～１０℃に調整され得る。好ましくは、工程（ａ）における媒体の温度は、媒体を組成物の他の成分と混合する前に、その合間に、及び／又はその後に２℃～８℃、より好ましくは３℃～５℃に調整される。
組成物の成分を工程（ａ）で混合する順序は特に限定されない。例えば、オリゴヌクレオチドを最初に媒体中に溶解させた後に、残りの成分が添加され得る。
工程（ｂ）における温度は特に限定されない。例えば、工程（ｂ）は、混合物を０℃～１０℃の温度で撹拌することを含み得る。好ましくは、工程（ｂ）における媒体の温度は、２℃～８℃、より好ましくは３℃～５℃である。
工程（ｂ）における撹拌の継続時間は特に限定されない。例えば、工程（ｂ）は、混合物を１分間～９６時間撹拌することを含み得る。好ましくは、工程（ｂ）における撹拌の継続時間は、１時間～７２時間、より好ましくは１２時間～６０時間、より好ましくは３６時間～５４時間である。
本発明を以下の実施例で更に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
材料：
ポロキサマー１８８（ＣＡＳ番号９００３－１１－６）及びポロキサマー４０７（ＣＡＳ番号９００３－１１－６）は、Sigma Aldrichから購入した。ＰＢＳは、Biochrom GmbHから購入した。これらの材料は全て、生物学用途のグレードを有していた。
ポロキサマー１８８（ＣＡＳ番号９００３－１１－６）及びポロキサマー４０７（ＣＡＳ番号９００３－１１－６）は、Sigma Aldrichから購入した。ＰＢＳは、Biochrom GmbHから購入した。これらの材料は全て、生物学用途のグレードを有していた。
実施例１：製剤０（Ｆ０）
４℃の１ｍＬの水に１００ｍｇのポロキサマー１８８を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で撹拌した後に、混合物に２５０ｍｇのポロキサマー４０７を添加した。４℃で８時間撹拌した後に澄明な溶液が得られた。
４℃の１ｍＬの水に１００ｍｇのポロキサマー１８８を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で撹拌した後に、混合物に２５０ｍｇのポロキサマー４０７を添加した。４℃で８時間撹拌した後に澄明な溶液が得られた。
実施例２：製剤１（Ｆ１）
４℃の７ｇの水に１ｇのポロキサマー１８８及び２ｇのポロキサマー４０７を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で４８時間撹拌したところ、澄明な溶液が得られた。
４℃の７ｇの水に１ｇのポロキサマー１８８及び２ｇのポロキサマー４０７を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で４８時間撹拌したところ、澄明な溶液が得られた。
実施例３：製剤２（Ｆ２）
４℃の７．０３ｇの１×ＰＢＳに１ｇのポロキサマー１８８及び２ｇのポロキサマー４０７を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で４８時間撹拌したところ、澄明な溶液が得られた。
４℃の７．０３ｇの１×ＰＢＳに１ｇのポロキサマー１８８及び２ｇのポロキサマー４０７を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で４８時間撹拌したところ、澄明な溶液が得られた。
実施例４：製剤３（Ｆ３）
３．５０ｇの１×ＰＢＳに０．３０ｍｇの配列番号１によるヌクレオチド配列（２１μＬ、１５ｍｇ／ｍＬ）を添加した。溶液を４℃に冷却した後に、０．５０ｇのポロキサマー１８８及び１．００ｇのポロキサマー４０７を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で４８時間撹拌したところ、澄明な溶液が得られた。
３．５０ｇの１×ＰＢＳに０．３０ｍｇの配列番号１によるヌクレオチド配列（２１μＬ、１５ｍｇ／ｍＬ）を添加した。溶液を４℃に冷却した後に、０．５０ｇのポロキサマー１８８及び１．００ｇのポロキサマー４０７を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で４８時間撹拌したところ、澄明な溶液が得られた。
実施例５：製剤４（Ｆ４）
３．２９ｇの１×ＰＢＳに３．１５ｍｇの配列番号１によるヌクレオチド配列（２１０μＬ、１５ｍｇ／ｍＬ）を添加した。溶液を４℃に冷却した後に、０．５０ｇのポロキサマー１８８及び１．００ｇのポロキサマー４０７を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で４８時間撹拌したところ、澄明な溶液が得られた。
３．２９ｇの１×ＰＢＳに３．１５ｍｇの配列番号１によるヌクレオチド配列（２１０μＬ、１５ｍｇ／ｍＬ）を添加した。溶液を４℃に冷却した後に、０．５０ｇのポロキサマー１８８及び１．００ｇのポロキサマー４０７を添加した。ポリマーが溶解するまで混合物を４℃で４８時間撹拌したところ、澄明な溶液が得られた。
実施例６：製剤Ｆ１～製剤Ｆ４のゾル－ゲル温度の決定
種々の製剤についてゾル－ゲル温度を決定した。ゾル－ゲル転移点は磁気撹拌機法により測定された。それに関して、それぞれの製剤を一定の磁気撹拌（１００ｒｐｍ）をしつつ３０分で４０℃に加熱し、撹拌機が回転を止める温度がゾル－ゲル転移温度とみなされる。結果を表１にまとめる。ゾル－ゲル転移の前及び後の製剤４の状態は、それぞれ図１及び図２に示されている。
種々の製剤についてゾル－ゲル温度を決定した。ゾル－ゲル転移点は磁気撹拌機法により測定された。それに関して、それぞれの製剤を一定の磁気撹拌（１００ｒｐｍ）をしつつ３０分で４０℃に加熱し、撹拌機が回転を止める温度がゾル－ゲル転移温度とみなされる。結果を表１にまとめる。ゾル－ゲル転移の前及び後の製剤４の状態は、それぞれ図１及び図２に示されている。
実施例７：製剤Ｆ４及びＲＮＡを含む製剤のＰＢＳ中での透析によるＲＮＡ放出の決定
２５ｍＬのＰＢＳが入ったバイアルを３７℃まで温め、この温度で保持した。３７℃で事前に湿らせた透析チューブ（ＭＷＣＯ ３００ｋＤ、Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ Ｇ２、Spectrum Labs）をＰＢＳバイアル中に入れ、１ｍＬの製剤Ｆ４（４℃）を、シリンジを介してチューブに充填した。製剤を９０分間透析し、それぞれの時点で５０μＬの緩衝液を収集した。各試料について、ＡＥＸ ＨＰＬＣ（ＤＮＡ Ｐａｃ ＰＡ ２００カラムを使用したＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＰＬＣ）によってＲＮＡ濃度を決定した。Ｆ４中のＲＮＡ濃度は３０μｇ／ｍＬである。結果を表２にまとめる。経時的に製剤Ｆ４から放出された配列番号１によるヌクレオチド配列のＡＥＸ－ＨＰＬＣトレースが図３に示されている。
２５ｍＬのＰＢＳが入ったバイアルを３７℃まで温め、この温度で保持した。３７℃で事前に湿らせた透析チューブ（ＭＷＣＯ ３００ｋＤ、Ｆｌｏａｔ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ Ｇ２、Spectrum Labs）をＰＢＳバイアル中に入れ、１ｍＬの製剤Ｆ４（４℃）を、シリンジを介してチューブに充填した。製剤を９０分間透析し、それぞれの時点で５０μＬの緩衝液を収集した。各試料について、ＡＥＸ ＨＰＬＣ（ＤＮＡ Ｐａｃ ＰＡ ２００カラムを使用したＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ ＵＰＬＣ）によってＲＮＡ濃度を決定した。Ｆ４中のＲＮＡ濃度は３０μｇ／ｍＬである。結果を表２にまとめる。経時的に製剤Ｆ４から放出された配列番号１によるヌクレオチド配列のＡＥＸ－ＨＰＬＣトレースが図３に示されている。
コントロールとして、ＰＢＳ中の配列番号１によるヌクレオチド配列の溶液（１ｍｇ／ｍＬ）に同じ手順を適用した。溶液を３７℃で２４０分間透析し、各時点で５０μＬの緩衝液を収集した。各試料について、ＵＶ測定（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＢｉｏＰｈｏｔｏｍｅｔｅｒ Ｄ３０）によりＲＮＡ濃度を決定した。結果を表３にまとめる。
実施例８：製剤化されていない配列番号１によるヌクレオチド配列と製剤化された配列番号１によるヌクレオチド配列とのＨＰＬＣトレースの比較
製剤化されていない（すなわち無溶媒の）（図４）配列番号１によるヌクレオチド配列及び製剤化された（図５）配列番号１によるヌクレオチド配列について、ＨＰＬＣトレースを記録した。図４及び図５は、製剤化プロセスがオリゴヌクレオチドの分解を引き起こさないことを明確に裏付けている。
製剤化されていない（すなわち無溶媒の）（図４）配列番号１によるヌクレオチド配列及び製剤化された（図５）配列番号１によるヌクレオチド配列について、ＨＰＬＣトレースを記録した。図４及び図５は、製剤化プロセスがオリゴヌクレオチドの分解を引き起こさないことを明確に裏付けている。
実施例９：本発明による組成物を使用するヒト口腔粘膜組織における配列番号１によるヌクレオチド配列の取り込み
粘膜における本発明による組成物に含まれる配列番号１によるヌクレオチド配列の取り込み及び分布を調査するために、５’末端で放射性標識された配列番号１によるオリゴヌクレオチド（α３２Ｐ－ＵＴＰ標識ホスホロチオエート修飾ＰＳ－ＯＮ）を、本発明による組成物中で製剤化し、ヒト歯肉に非常に類似しているブタ粘膜組織にｅｘ ｖｉｖｏで適用した。インキュベートした後に、クライオスタット薄切りを行い（図６の左側）、オリゴヌクレオチドを接触エマルジョンオートラジオグラフィーによって視覚化した。ブタ口腔粘膜（図６の左側）とヒトの粘膜（図６の右側）との配置は類似している。オリゴヌクレオチドは、暗視野検鏡法において口腔上皮の全ての層に白い斑点として確認することができる（図６の左側）。
粘膜における本発明による組成物に含まれる配列番号１によるヌクレオチド配列の取り込み及び分布を調査するために、５’末端で放射性標識された配列番号１によるオリゴヌクレオチド（α３２Ｐ－ＵＴＰ標識ホスホロチオエート修飾ＰＳ－ＯＮ）を、本発明による組成物中で製剤化し、ヒト歯肉に非常に類似しているブタ粘膜組織にｅｘ ｖｉｖｏで適用した。インキュベートした後に、クライオスタット薄切りを行い（図６の左側）、オリゴヌクレオチドを接触エマルジョンオートラジオグラフィーによって視覚化した。ブタ口腔粘膜（図６の左側）とヒトの粘膜（図６の右側）との配置は類似している。オリゴヌクレオチドは、暗視野検鏡法において口腔上皮の全ての層に白い斑点として確認することができる（図６の左側）。
角質化層における適用されたオリゴヌクレオチドの６０％より多くの蓄積が数分以内に観察され（図示せず）、中間層、有棘細胞層、及び基底細胞層にも時間依存的に到達した（図６）。１時間～２時間後に再び基底膜でオリゴヌクレオチドの蓄積が起こることから、健康な皮膚内のこの膜の更なる保護機能が指摘される（図示せず）。しかしながら、炎症の場合に、浸潤性白血球の酵素分解による破壊のため、基底膜はより柔軟で透過性になる。
実施例１０：ｅｘ ｖｉｖｏでの口腔粘膜組織における配列番号１によるヌクレオチド配列の送達の動態
口腔粘膜組織（ブタ頬粘膜組織及び歯肉粘膜組織）における本発明による組成物に含まれる配列番号１によるヌクレオチド配列の取り込みの時間経過を研究した（図７及び図８、図８において、頬：青い線、歯肉：赤い線）。実施例９に記載されるように実験を行い、示される時点で試料を採取することによって動態研究を行った。組織のクライオスタット薄切りを行い、オリゴヌクレオチドを接触エマルジョンオートラジオグラフィーによって視覚化した（図７、白色の斑点）。６０分間のインキュベート後に、製剤化されたオリゴヌクレオチドの均質な分布を観察することができた。示された時点で試料を（三連で）採取し、組織からオリゴヌクレオチドを抽出し、ＰＡＧＥによって分析した（図８）。Ｐｈｏｓｐｏｒｉｍａｇｅｒ（Perkin Elmer（商標））を使用して定量化を行った。取り込み動態の定量化により、およそ２０分間（歯肉粘膜）と４５分間（頬粘膜）との間で半分の薬物送達が明らかになった。
口腔粘膜組織（ブタ頬粘膜組織及び歯肉粘膜組織）における本発明による組成物に含まれる配列番号１によるヌクレオチド配列の取り込みの時間経過を研究した（図７及び図８、図８において、頬：青い線、歯肉：赤い線）。実施例９に記載されるように実験を行い、示される時点で試料を採取することによって動態研究を行った。組織のクライオスタット薄切りを行い、オリゴヌクレオチドを接触エマルジョンオートラジオグラフィーによって視覚化した（図７、白色の斑点）。６０分間のインキュベート後に、製剤化されたオリゴヌクレオチドの均質な分布を観察することができた。示された時点で試料を（三連で）採取し、組織からオリゴヌクレオチドを抽出し、ＰＡＧＥによって分析した（図８）。Ｐｈｏｓｐｏｒｉｍａｇｅｒ（Perkin Elmer（商標））を使用して定量化を行った。取り込み動態の定量化により、およそ２０分間（歯肉粘膜）と４５分間（頬粘膜）との間で半分の薬物送達が明らかになった。
実施例１１：実験条件下での配列番号１によるヌクレオチド配列の安定性
配列番号１によるヌクレオチド配列の安定性を試験するために、オリゴヌクレオチドを５’末端で放射性標識し、ヒト血清（２０％）の不存在下又は存在下のいずれかで種々の時点までインキュベートした。試料をＰＡＧＥで分析し、分解産物を確認した。図９に見られるように、血清の不存在下では分解産物を全く観察することができなかったが、血清（２０％）の存在下では８時間～１６時間後にわずかな分解が見られた（上方の矢印：全長オリゴヌクレオチド、下方の矢印：分解産物）。
配列番号１によるヌクレオチド配列の安定性を試験するために、オリゴヌクレオチドを５’末端で放射性標識し、ヒト血清（２０％）の不存在下又は存在下のいずれかで種々の時点までインキュベートした。試料をＰＡＧＥで分析し、分解産物を確認した。図９に見られるように、血清の不存在下では分解産物を全く観察することができなかったが、血清（２０％）の存在下では８時間～１６時間後にわずかな分解が見られた（上方の矢印：全長オリゴヌクレオチド、下方の矢印：分解産物）。
本発明は、以下のヌクレオチド配列に関する。
配列番号１
5'-mA-mU-m(5mC)-mA-G-A-T-G-(5mC)-G-T-G-G-(5mC)-(5mC)-T-mA-mG-mU-mG-3'
5'-mA-mU-m(5mC)-mA-G-A-T-G-(5mC)-G-T-G-G-(5mC)-(5mC)-T-mA-mG-mU-mG-3'
Ｎ＝２’－デオキシヌクレオシド、
ｍＮ＝２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、
５ｍＣ＝２’－デオキシ－５－メチル－シチジン、
ｍ（５ｍＣ）＝２’－Ｏ－メチル－５－メチル－シチジン、
全てのヌクレオチド間リン酸エステルは、モノホスホロチオエート修飾されている。
ｍＮ＝２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、
５ｍＣ＝２’－デオキシ－５－メチル－シチジン、
ｍ（５ｍＣ）＝２’－Ｏ－メチル－５－メチル－シチジン、
全てのヌクレオチド間リン酸エステルは、モノホスホロチオエート修飾されている。
Claims (15)
- オリゴヌクレオチドと、少なくとも２つがポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７である少なくとも２種のコポリマーと、媒体とを含む組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド及び／又はリボヌクレオチド及び／又は修飾ヌクレオチドの天然の、半合成の、合成の又は修飾された一本鎖又は二本鎖の核酸分子である、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物は２種のコポリマーを含み、前記コポリマーはポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７である、請求項１又は２に記載の組成物。
- 前記組成物中のポロキサマー１８８の質量とポロキサマー４０７の質量との比率は、５：１～１：１０である、請求項３に記載の組成物。
- 前記媒体は、水、ＰＢＳ、及びグリシンからなる群の１つ以上から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のゾル－ゲル転移温度は、２５℃～３５℃である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドの濃度は、１．０ｐＭ～１０Ｍである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
- 哺乳動物における口腔の炎症性疾患又は炎症性状態を予防又は治療する方法で使用される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記口腔の炎症性疾患又は炎症性状態は、歯周疾患又は歯周状態である、請求項８に記載の使用される組成物。
- 前記歯周疾患又は前記歯周状態は、歯肉炎、慢性歯周炎、侵襲性歯周炎、歯周炎及びインプラント周囲炎又は全身性疾患の症状としての粘膜炎、壊死性潰瘍性歯肉炎、壊死性潰瘍性歯周炎、歯周組織の膿瘍、及び歯周歯内複合病変からなる群より選択される、請求項９に記載の使用される組成物。
- 前記組成物は、皮膚適用を介して適用される、請求項８～１０のいずれか一項に記載の使用される組成物。
- 前記組成物は、医薬組成物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
（ａ）前記オリゴヌクレオチドと、前記コポリマーと、前記媒体とを混合する工程と、
（ｂ）前記混合物を撹拌する工程と、
を含む、方法。 - 工程（ａ）における前記媒体の温度を、該媒体を前記組成物の他の成分と混合する前に、その合間に、及び／又はその後に０℃～１０℃に調整する、請求項１３に記載の方法。
- 工程（ｂ）は、前記混合物を０℃～１０℃の温度で１分間～９６時間撹拌することを含む、請求項１３又は１４に記載の方法。
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| DRUG DELIVERY AND TRANSLATIONAL RESEARCH, vol. 9, JPN6022055579, 1 February 2018 (2018-02-01), pages 434 - 443, ISSN: 0004961393 * |
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