KR20210119481A - 올리고뉴클레오티드를 투여하고 방출하기 위한 조성물 - Google Patents

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게오르그 아로이스 스차키엘
토마스 만프레드 룹
볼프강 넷발
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파리캄 테라푀틱스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 올리고뉴클레오티드, 적어도 2 가지의 코폴리머들이 폴록사머 188과 폴록사머 407인 적어도 2 가지의 코폴리머 그리고 매질을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

올리고뉴클레오티드를 투여하고 방출하기 위한 조성물
본 발명은 올리고뉴클레오티드, 적어도 2 가지의 코폴리머들이 폴록사머 188(Poloxamer 188)과 폴록사머 407인 적어도 2 가지의 코폴리머들 그리고 매질을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
의약품으로 포유동물에서의 질환 또는 상태를 효과적으로 치료하기 위해서는, 적절한 약제학적으로 활성인 화합물을 적용하는 것 뿐만 아니라 상기 화합물을 투여하고 방출하기 위한 적절하고도 효율적인 수단을 찾아야 할 필요가 있다.
질환 또는 상태의 한 예는 치은(잇몸) 질환, 치주 질환, 임플란트-주위 질환(peri-implantontial disease) 또는 점막염 또는 다른 연관된 상태를 포함하여 포유동물의 구강의 만성 염증성 질환 또는 상태이다. 포유동물에서의 구강의 만성 염증성 질환 또는 상태를 치료하기 위한 한 가지 치료학적 접근법은 올리고뉴클레오티드의 사용에 의한 "항감작-전략(antisense-strategy)"이다. 당해 기술분야에서는 특정한 항감작 약물로서 인간에서의 세포간 부착 분자(ICAM-1: intercellular adhesion molecule-1) 유전자 발현을 감소시키거나 완전히 억제하는 여러 올리고뉴클레오티드들이 공지되어 있다. ICAM-1은 대개는 세포-세포 부착 상호작용들에 관여하며 염증 동안 상향-조절되는(up-regulated) 막-결합 단백질(membrane-bound protein)이다. ICAM-1의 조절되지 않는 질병 과다-발현을 기저 발현 수준(basal expression level)으로 감소시키는 것은 치은 질환이나 궁극적으로는 치주염을 포함하여 만성 염증 및 질환들을 치료하는 효과적이고 원인적인 치료 목표로 여겨진다. 치주염은 포유동물들의 구강의 광범위한 염증성 질환 또는 상태이다. 치주염은 C-반응성 단백질 및 인터류킨-6의 상승된 수준들로 나타나는 것과 같이 증가된 체내 염증 표지들과 관련이 있다. 치주염으로 고통받는 사람의 구강 내에서 폐기된 ICAM-1(sICAM-1: shedded ICAM-1)의 수준들은 염증/질환의 단계를 모니터링하는 매력적인 분자 마커(molecular marker)와 동일하게 상당히 증가된다. 치주염은 뇌졸중, 심근경색, 낙태 횟수/위험 증가, 죽상동맥경화증을 포함하여 여러 중증 질환들의 위험 증가와 관련이 있다. 연세드신 개인들의 경우, 치주염은 또한 지연된 기억력 및 계산 능력들의 손상과 관련이 있다. 따라서, 치주염의 치료에 사용되는 이러한 약제들을 적절하게 투여하고 효과적으로 방출하기 위해 사용될 수 있는 약제약적 조성물들에 대한 강한 (의학적) 필요성이 존재하고 있다. 사실, 일반적으로 올리고뉴클레오티드의 투여와 방출을 위해서는 여전히 개선에 대한 요구가 존재하고 있다. 효율적인 약물 전달(투여)은 영향을 받는 치아를 둘러싸고 있는 열구액(sulcus fluid)의 제거율이 개선되어 약물의 지속성과 흡수에 반작용하는 구강 내에서 어려운 것으로 밝혀졌다.
더욱이, 약제학적 조성물을 통한, 예를 들어 올리고뉴클레오티드의 전달을 위한 효율적인 조성물을 발견하는 것 뿐만 아니라, 또한 예를 들어 올리고뉴클레오티드를 효율적으로 전달할 수 있는, 예를 들어 치약과 같은 개인위생제품(personal-care products)을 위한 조성물과 같은 일반적인 조성물을 제공하는 것도 중요하다.
따라서, 본 발명의 기술적인 문제는 포유동물에서의 질환이나 상태를 치료하기 위한 예를 들어 올리고뉴클레오티드를 투여하고 방출하기 위한 간단하고도 효율적인 수단, 특히 증가된 체액의 양이 약물의 지속성 및 섭취에 반작용하는 경구용 약물 전달을 위한 특화된 전달 시스템을 제공하는 것이다.
상기 기술적인 문제에 대한 해결책은 특허청구범위에서 특정된 구현예에 의해 달성된다.
특히, 제1 양태에서, 본 발명은 올리고뉴클레오티드, 적어도 2 가지의 코폴리머들이 폴록사머 188과 폴록사머 407로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 적어도 2 가지의 코폴리머들 및 매질을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 올리고뉴클레오티드, 폴록사머 188과 폴록사머 407인 2 가지의 코폴리머들 및 매질로 이루어진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)"는 디옥시리보뉴클레오티드 및/또는 리보뉴클레오티드 및/또는 변성된 뉴클레오티드들의 천연, 반-합성, 합성 또는 (화학적으로) 변성된, 단일 또는 이중 가닥(single or double stranded) 핵산 분자를 의미한다. 적절한 변성된 뉴클레오티드는 변성된 염기, 당 및/또는 모노포스포로티오에이트-변성 인터뉴클레오티드 포스페이트와 같은 인산 기를 수반하는 뉴클레오티드를 포함한다. 올리고뉴클레오티드의 제조, 단리 및/또는 정제를 위한 방법은 당해 기술분야에서 공지되어 있고 화학적 합성 또는 효소적 방법 및 올리고뉴클레오티드의 후속하는 정제를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 단일- 또는 이중-가닥 올리고뉴클레오티드, 바람직하게는 상기 개괄된 화학 물질의 단일 가닥 변성 올리고뉴클레오티드, 보다 바람직하게는 모노포스포로티오에이트-변성 인터뉴클레오티드 포스페이트를 수반하는 올리고뉴클레오티드 그리고 심지어 보다 더 바람직하게는 모노포스포로티오에이트-변성 인터뉴클레오티드 포스페이트를 수반하는 갭머 올리고뉴클레오티드이다.
본 명세서에서 용어 "갭머 올리고뉴클레오티드(gapmer oligonucleotide)"는 단일 가닥 2'-O-메틸 RNA 올리고뉴클레오티드 시퀀스들에 의해 한쪽 또는 양쪽 말단 상에 덧대어진 중앙의 단일 가닥 DNA 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. RNA 올리고뉴클레오티드 시퀀스는 각각 바람직하게는 길이가 3 내지 7 개, 보다 바람직하게는 4 개 올리고뉴클레오티드의 길이를 갖는다. 바람직하게는, 갭머 올리고뉴클레오티드는 특정 리보뉴클레아제 H(RNAse H) 활성 및 연속적인 표적 RNA 분열(cleavage)을 유발하도록 디옥시리보핵산 코어에 덧대어지는 2'-O-메틸 인식 아암들을 포함하는 2-세대 갭머 올리고뉴클레오티드이다.
특정한 구현예들에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 시퀀스 동정 번호: 1의 적어도 10 개, 적어도 12 개, 적어도 15 개 또는 18 개의 뉴클레오티드들을 갖는 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 시퀀스의 단편을 포함하고, 즉, 상기 단편이 시퀀스 동정 번호: 1의 10 개, 12 개, 15 개 또는 18 개의 뉴클레오티드들을 갖는다. 바람직하게는, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 단편들로 이루어지고, 즉, 상기 올릭뉴클레오티드는 10 개, 12 개, 15 개 또는 18 개의 뉴클레오티드들의 길이를 갖는다. 상기 단편들을 포함하는 올리고뉴클레오티드는 바람직하게는 적어도 10 개, 12 개, 15 개 또는 18 개의 뉴클레오티드, 그리고 많아도 50 개의 뉴클레오티드 또는 그 미만, 보다 바람직하게는 40 개의 뉴클레오티드 또는 그 미만, 보다 바람직하게는 35 개의 뉴클레오티드 또는 그 미만, 보다 바람직하게는 30 개의 뉴클레오티드 또는 그 미만 그리고 가장 바람직하게는 25 개의 뉴클레오티드 또는 그 미만의 길이를 갖는다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 올리고뉴클레오티드는 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 전체 뉴클레오티드 시퀀스를 포함한다. 바람직하게는, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 뉴클레오티드 시퀀스로 이루어지고, 즉, 상기 올리고뉴클레오티드는 20 개의 뉴클레오티드들의 길이를 갖는다. 상기 뉴클레오티드 시퀀스를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 바람직하게는 20 내지 50 개의 뉴클레오티드, 보다 바람직하게는 20 내지 40 개의 뉴클레오티드, 보다 바람직하게는 20 내지 35 개의 뉴클레오티드, 보다 바람직하게는 20 내지 30 개의 뉴클레오티드 그리고 가장 바람직하게는 20 내지 25 개의 뉴클레오티드의 길이를 갖는다.
본 발명의 조성물 중의 올리고뉴클레오티드의 농도는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조성물 중의 올리고뉴클레오티드의 농도는 1.0 pM 내지 10 M, 바람직하게는 0.10 μM 내지 5.0 M, 보다 바람직하게는 1.0 μM 내지 500 mM, 보다 바람직하게는 10 μM 내지 500 μM, 심지어 보다 더 바람직하게는 50 μM 내지 200 μM일 수 있다.
용어 "코폴리머(copolymer)"는 특별히 제한되지 않으며 교호 코폴리머(alternating copolymers), 주기 코폴리머(periodic copolymers), 통계 코폴리머(statistical copolymers) 및 블록 코폴리머(block copolymers)를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 코폴리머는 블록 코폴리머, 바람직하게는 비-이온성 3중블록 코폴리머이다.
본 발명에 따르면, 적어도 2 가지의 코폴리머들이 조성물 중에 포함된다. 상이한 코폴리머의 수는 특별히 제한되지 않는다. 따라서, 조성물은 2 가지, 3 가지, 4 가지 또는 심지어 보다 더 많은 상이한 코폴리머들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 2 가지의 코폴리머들을 포함한다.
조성물 중의 코폴리머들의 총 함량은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조성물 중의 코폴리머들의 총 함량은 조성물 100 질량%를 기준으로 10 내지 50 질량%, 바람직하게는 15 내지 45 질량%, 가장 바람직하게는 20 내지 40 질량%일 수 있다.
본 발명에 따르면 적어도 2 가지의 코폴리머들은 폴록사머 188 및 폴록사머 407이다. 바람직하게는 조성물은 2 가지의 코폴리머들을 포함하고 코폴리머들은 폴록사머 188 및 폴록사머 407이다. 폴록사머들은 폴리(에틸렌 옥사이드)의 2 개의 친수성 쇄들로 덧대어진 폴리(프로필렌 옥사이드)의 중심 소수성 쇄로 구성되는 3중블록 코폴리머들이다.
조성물 중의 폴록사머 407의 질량에 대한 폴록사머 188의 질량의 비율은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조성물 중의 폴록사머 407의 질량에 대한 폴록사머 188의 질량의 비율은 개선된 물리적 및 가공-관련 특성(점도 및 유동성과 같은)으로 인하여 5:1 내지 1:10, 바람직하게는 4:1 내지 1:8, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:5, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:3일 수 있다.
매질은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 매질은 수성 매질, 하나 이상의 유기 용매에 기반하는 매질 또는 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물에 기반하는 매질일 수 있다. 매질은 염류를 포함할 수 있고 특정한 pH를 가질 수 있다. 바람직하게는, 매질은 물, 인산염 완충 염수(PBS) 및 글리신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 매질은 물, 특히 주사용수(aqua ad iniectabilia; 예를 들어 European Pharmacopoeia, 00169, Water for injections 참고).
조성물은 졸-겔 전이(sol-gel transition)를 수행할 수 있다. 따라서, 조성물의 졸-겔 전이 온도는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조성물의 졸-겔 전이 온도는 25 내지 35℃, 바람직하게는 27 내지 33℃, 보다 바람직하게는 28 내지 31℃일 수 있다. 조성물은 바람직하게는 냉장고 내에 존재하는 온도(2 내지 8℃)에서 액체 상태이고 체온(37℃와 같은)에서 반-고체/겔이다. 특히, 증가된 양의 유체들이 약물들의 지속성 및 섭취에 대하여 반작용하는 염증 영역을 치료하는 경우, 이러한 특성들은 바람직하게는 조성물의 용이한 취급 및 적용과 함께 치료 동안 부위 상, 특히 구강 내에서, 바람직하게는 포유동물의 구강 점막 또는 치주낭 상에서의 조성물의 지속성을 보증한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 포유동물에서의 질환 또는 상태, 바람직하게는 예를 들어 포유동물에서의 점막 또는 피부와 같은 표재성 기관의 염증성 질환 또는 상태, 보다 바람직하게는 포유동물에서의 구강의, 바람직하게는 구강 점막 또는 치주낭의 염증성 질환 또는 상태를 예방하거나 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 예방되거나 치료되어야 하는 구강의 염증성 질환 또는 상태는 치은의 만성 염증, 예를 들어 치주 질환 또는 상태, 보다 바람직하게는 치은염, 만성 치주염, 공격성 치주염, 전신 질환의 징후로서의 치주염 및 임플란트-주위염 또는 점막염, 괴사성 궤양성 치은염(necrotizing ulcerative gingivitis), 괴사성 궤양성 치주염, 치주 종기 및 결합된 치주-근관 병변들(periodontic-endodontic lesions)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치주 질환 또는 상태이다.
포유동물의 치은 또는 구강 점막에의 적용을 위해서는, 조성물은 바람직하게는 25 내지 35 질량%의 폴록사머 407, 5 내지 15 질량%의 폴록사머 188 및 55 내지 65 질량%의 매질을 포함하고, 보다 바람직하게는 26 내지 31 질량%의 폴록사머 407, 7 내지 13 질량%의 폴록사머 188 및 57 내지 64 질량%의 매질을 포함하고, 그리고 가장 바람직하게는 폴록사머 406, 폴록사머 188 및 매질의 총 중량을 기준으로 27 내지 29 질량%의 폴록사머 407, 10 내지 12 질량%의 폴록사머 188 및 60 내지 62 질량%의 매질을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 올리고뉴클레오티드를 1.0 nM(나노몰) 내지 100 μM(마이크로몰)의 범위 이내의 농도로 포함한다.
포유동물의 치주낭에의 적용을 위해서는, 조성물은 바람직하게는 15 내지 25 질량%의 폴록사머 407, 5 내지 15 질량%의 폴록사머 188 및 65 내지 75 질량%의 매질을 포함하고, 보다 바람직하게는 17 내지 23 질량%의 폴록사머 407, 7 내지 13 질량%의 폴록사머 188 및 67 내지 73 질량%의 매질을 포함하고, 그리고 가장 바람직하게는 폴록사머 407, 폴록사머 188 및 매질의 총 중량을 기준으로 19 내지 21 질량%의 폴록사머 407, 9 내지 11 질량%의 폴록사머 188 그리고 69 내지 71 질량%의 매질을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 올리고뉴클레오티드를 1.0 nM(나노몰) 내지 100 μM(마이크로몰)의 범위 이내의 농도로 포함한다.
본 발명에 따른 조성물의 속성은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 조성물은 약제학적 조성물 또는 예를 들어 치약 등과 같은 개인위생제품용의 조성물 또는 화장용품용 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 약제학적 조성물이다.
바람직한 구현예에서, 조성물은 올리고뉴클레오티드를 약제학적으로 활성인 양으로 포함한다. 조성물은 수용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 임의선택적으로 포함할 수 있다. 생체접착 특성을 향상시키기 위하여, 생체접착성 폴리아크릴산-기반 부형제(예를 들어 카보폴(Carbopol)) 또는 셀룰로오스-기반(예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스) 뿐만 아니라 알긴산염, 키토산 등과 같은 (부분적으로) 천연인 물질이 조성물 중에 포함될 수 있다. 폴리비닐 알코올이 또한 생체접착제로서 포함될 수 있다.
약제학적 조성물은 당해 기술분야에서 공지된, 포유동물에 약물을 전달하기에 적절한 투여 경로로 투여될 수 있다. 투여의 경로는 특별한 제한을 나타내지 않고 예를 들어 경구 적용, (국소) 피부 적용, 국소 외용(local application), 다른 형태들의 국소 적용(예를 들어 전달 기구들의 사용에서)을 포함한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 조직, 특히 점막 조직 내에서 본 발명에 따른 코폴리머를 포함하지 않는 대조에 비하여 보다 더 효율적으로 올리고뉴클레오티드를 방출할 수 있다. 게다가, 방출된 올리고뉴클레오티드는 바람직하게는 제형화 공정에 의해 분해되지 않는다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 제어된 공간 및 시간적인 방출, 해당 약물에의 전신 노출의 상당한 저감, 즉 비용을 낮추고 부작용(목표를 벗어난 효과들)을 회피할 수 있도록 하며, 특정한 임상적 또는 기술적 요건들에 대한 조성물의 적용을 허용한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 질환 또는 상태를 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 설명과 정의들은 본 발명의 이러한 양태에도 유사하게 적용된다. 특히, 상기 언급된 바람직한 예방되거나 치료되는 질환들 또는 상태들은 본 발명의 이러한 양태에도 유사하게 적용된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 포유동물, 바람직하게는 인간에 적용하는 것을 포함하는, 화장 방법에 관한 것이다. 상기 설명과 정의들은 본 발명의 이러한 양태에도 유사하게 적용된다. 투여/적용의 경로는 특별한 제한들을 나타내지 않고 예를 들어 경구 적용, (국소) 피부 적용, 국소 외용, 다른 형태들의 국소 적용(예를 들어 전달 기구들의 사용에서), 바람직하게는 (국소) 피부 적용을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은
(a) 올리고뉴클레오티드, 코폴리머들 및 매질을 혼합하는 단계 및
(b) 혼합물을 교반하는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 정의들은 본 발명의 이러한 양태에도 유사하게 적용된다.
조성물을 제조하기 위한 방법은 추가로 특별히 제한되지는 않는다. 따라서, 예를 들어 상기 조건들을 만족하는 임의의 방법이 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 냉간법(cold method)으로 제조될 수 있다.
단계 (a)에서의 온도는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 단계 (a)에서의 매질의 온도는 매질을 조성물의 다른 성분들과 혼합하기 이전, 도중 및/또는 이후에 0℃ 내지 10℃로 조정될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (a)에서의 매질의 온도는 매질을 조성물의 다른 성분들과 혼합하기 이전, 도중 및/또는 이후에 2 내지 8℃, 보다 바람직하게는 3 내지 5℃로 조정될 수 있다.
단계 (a)에서 조성물의 성분들이 혼합되는 순서는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 나머지 성분들이 첨가되기 전에 올리고뉴클레오티드가 먼저 매질 중에 용해될 수 있다.
단계 (b)에서의 온도는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 단계 (b)는 0℃ 내지 10℃의 온도에서 혼합물을 교반하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 단계 (b)에서 매질의 온도는 2 내지 8℃, 보다 바람직하게는 3 내지 5℃이다.
단계 (b)에서 교반의 지속시간은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 단계 (b)는 1 분 내지 96 시간 동안 혼합물을 교반하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는 단계 (b)에서 교반의 지속시간은 1 시간 내지 72 시간, 보다 바람직하게는 12 시간 내지 60 시간, 보다 바람직하게는 36 시간 내지 54 시간이다.
도면은 하기를 나타낸다:
도 1:
졸-겔 전이 이전의 18℃에서의 제형 4의 상태.
도 2:
졸-겔 전이 이후의 37℃에서의 제형 4의 상태.
도 3:
투석 동안의 시간에 걸친 제형 F4로부터의 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 AEX-HPLC 흔적.
도 4:
시퀀스 동정 번호: 1에 따른 제형화되지 않은 뉴클레오티드 서열에 대한 HPLC 흔적(도 4).
도 5:
본 발명에 따른 조성물로부터 방출된 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열에 대한 HPLC 흔적(도 5).
도 6:
본 발명에 따른 조성물의 사용에 의한 돼지 구강 점막에서의 시퀀스 동정 번호: 1의 안티센스 올리고뉴클레오티드의 섭취 및 분포. 5-프라임 방사능 표지 올리고뉴클레오티드(α32P-UTP-표지 포스포로티오에이트-변성 PS-ON)를 본 발명에 따른 조성물 중에 제형화시키고 상이한 시점들로 점막에 적용시켰다. 조직의 동결절단(cryostat sections)이 수행되었고(좌측) 올리고뉴클레오티드들이 접촉 에멀젼 방사선 사진촬영(contact emulsion autoradiography)으로 가시화되었다. 돼지 구강 점막(좌측)과 인간 점막(우측)의 배열이 유사하다. 암시야 현미경 검사(dark field microscopy)(좌측)에서 구강 상피의 모든 층들에서 올리고뉴클레오티드를 백색 점들로 볼 수 있다.
도 7:
생체 외 돼지 점막에서의 시퀀스 동정 번호: 1의 제형화된 올리고뉴클레오티드 전달의 동력학. 시퀀스 동정 번호: 1의 5-프라임 방사능 표지 올리고뉴클레오티드(α32P-UTP-표지 포스포로티오에이트-변성 PS-ON)를 본 발명에 따른 조성물 중에 제형화시키고 표시된 바와 같이 상이한 시점들로 점막에 적용시켰다. 조직의 동결절단이 수행되었고 올리고뉴클레오티드들이 접촉 에멀젼 방사선 사진촬영으로 가시화되었다(백색 점들). 제형화된 올리고뉴클레오티드의 균질한 분포가 배양 60 분 후 관찰될 수 있었다.
도 8:
돼지 구강 및 치은 점막 조직에서의 시퀀스 동정 번호: 1의 제형화된 올리고뉴클레오티드의 섭취 동력학의 정량화. 시퀀스 동정 번호: 1의 5-프라임 방사능 표지 올리고뉴클레오티드(α32P-UTP-표지 포스포로티오에이트-변성 PS-ON)를 본 발명에 따른 조성물 중에 제형화시키고 상이한 시점들로 생체 외 돼지 점막 조직(구강: 청색선; 치은: 적색선)에 적용시켰다. 샘플들(3중으로)을 표시된 시점들에서 회수하고 시퀀스 동정 번호: 1의 올리고뉴클레오티드를 조직으로부터 추출하고 PAGE로 분석하였다. Phosporimager(Perkin Elmer®)를 사용하여 정량화를 수행하였다. 정량화는 대략 20 분(치은 점막) 내지 45 분(구강 점막) 사이의 약물 전달이 절반으로 나타났다. C는 내부 대조(크기/안정성)를 위하여 조직에 적용되지 않은 전장 올리고뉴클레오티드이다.
도 9:
시험관 내 인간 혈청의 부재(왼쪽) 또는 존재(오른쪽)에서의 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 올리고뉴클레오티드의 안정성.
본 발명은 이에 제한되지 않는 하기 실시예들에서 더 자세히 설명될 것이다.
재료:
폴록사머 188(CAS No. 9003-11-6) 및 폴록사머 407(CAS No. 9003-11-6)들을 Sigma Aldrich에서 구입하였다. PBS는 Biochrom GmbH에서 구입하였다. 이들 재료들 모두는 생물학적 용도를 위한 등급을 가졌다.
실시예 1: 제형 0(F0)
4℃에서 1 ㎖의 물에 100 ㎎의 폴록사머 188을 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 폴리머가 용해될 때까지 교반하고, 계속해서 250 ㎎의 폴록사머 407을 혼합물에 참가하였다. 4℃에서 8 시간 교반한 후 투명한 용액이 수득되었다.
실시예 2: 제형 1(F1)
4℃에서 7 g의 물에 1 g의 폴록사머 188 및 2 g의 폴록사머 407을 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 폴리머들이 용해되고 투명한 용액이 수득될 때까지 48 시간 동안 교반하였다.
실시예 3: 제형 2(F2)
4℃에서 7.03 g의 1 X PBS에 1 g의 폴록사머 188 및 2 g의 폴록사머 407을 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 폴리머들이 용해되고 투명한 용액이 수득될 때까지 48 시간 동안 교반하였다.
실시예 4: 제형 3(F3)
To 3.50 g의 1 X PBS에 0.30 ㎎의 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열(21 ㎕; 15 ㎎/㎖)을 첨가하였다. 용액을 4℃까지 냉각시키고 계속해서 0.50 g의 폴록사머 188 및 1.00 g의 폴록사머 407을 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 폴리머들이 용해되고 투명한 용액이 수득될 때까지 48 시간 동안 교반하였다.
실시예 5: 제형 4(F4)
3.29 g의 1 X PBS에 3.15 ㎎의 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열(210 ㎕; 15 ㎎/㎖)을 첨가하였다. 용액을 4℃까지 냉각시키고 계속해서 0.50 g의 폴록사머 188 및 1.00 g의 폴록사머 407을 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 폴리머들이 용해되고 투명한 용액이 수득될 때까지 48 시간 동안 교반하였다.
실시예 6: 제형 F1 내지 F4들의 졸-겔 온도들의 결정
상이한 제형들에 대한 졸-겔 온도들이 결정되었다. 자석-교반법(magnetic stirrer method)으로 졸-겔 전이점이 측정되었다. 그에 의하여, 각 제형은 일정한 자석 교반(100 rpm)을 수반하여 30 분 이내에 40℃까지 가열하고 교반기가 회전하는 것이 정지되는 온도를 졸-겔 전이 온도로 간주하였다. 그 결과들을 표 1에 요약하였다. 졸-겔 전이 이전 및 이후 제형 4의 상태가 각각 도 1 및 도 2들에 묘사되었다.
Figure pct00001
실시예 7: 제형 F4 및 PBS 중에 RNA를 포함하는 제형에 대한 투석에 의한 RNA 방출의 결정
25 ㎖의 PBS를 포함하는 바이알을 37℃까지 가온시키고, 이 온도에서 유지시켰다. 37℃에서 미리 적셔둔 투석 튜브(분자량 컷오프(MWCO) 300 kD, Float-A-Lyzer G2, Spectrum Labs)를 PBS 바이알 내에 위치시키고 1 ㎖의 제형 F4(4℃)를 주사기를 통하여 튜브 내에 충진시켰다. 제형을 90 분 동안 투석시키고 각 시점에 대하여 50 ㎕의 완충제 용액을 수집하였다. 각 샘플에 대하여 AEX HPLC(DNA Pac PA 200 컬럼을 사용하는 Dionex Ultimate 3000 UPLC)로 RNA 농도를 결정하였다. F4에서의 RNA 농도는 30 ㎍/㎖이다. 결과들을 표 2에 요약하였다. 시간의 경과에 따른 제형 F4로부터 방출된 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 AEX-HPLC 흔적들을 도 3에 묘사하였다.
Figure pct00002
동일한 절차를 대조로서 PBS 중의 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 용액(1 ㎎/㎖)에 적용하였다. 용액을 37℃에서 240 분 동안 투석시키고 각 시점에 대하여 50 ㎕의 완충제 용액을 수집하였다. 각 샘플에 대하여 UV 측정들(Eppendorf BioPhotometer D30)로 RNA 농도를 결정하였다. 결과들을 표 3에 요약하였다.
Figure pct00003
실시예 8: 제형화되지 않은 그리고 제형화된 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 HPLC 흔적들의 비교
제형화되지 않은(즉 순수한)(도 4) 그리고 제형화된(도 5) 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열에 대하여 HPLC 흔적들을 기록하였다. 도 4 및 도 5들은 제형화 공정이 올리고뉴클레오티드의 분해의 결과를 가져오지 않는다는 것을 명백하게 입증하고 있다.
실시예 9: 본 발명에 따른 조성물을 사용하는 인간 구강 점막 조직에서의 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 시퀀스의 섭취
점막 내에서의 본 발명에 따른 조성물 중에 포함된 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 섭취 및 분포를 조사하기 위하여, 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 5-프라임 방사능 표지 올리고뉴클레오티드(α32P-UTP-표지 포스포로티오에이트-변성 PS-ON)를 본 발명에 따른 조성물 내에 제형화시키고 생체 외 인간 치은과 매우 유사한 돼지 점막 조직에 적용시켰다. 배양 후 동결절단을 수행하고(도 6, 좌측) 올리고뉴클레오티드를 접촉 에멀젼 방사선 사진촬영으로 가시화하였다. 돼지 구강 점막(도 6, 좌측)과 인간 점막(도 6, 우측)의 배열이 유사하다. 암시야 현미경 검사(좌측)에서 구강 상피의 모든 층들에서 올리고뉴클레오티드를 백색 점들로 볼 수 있다(도 6, 좌측).
케라틴화된 층 내에서 적용된 올리고뉴클레오티드의 60% 초과의 축적이 수 분 이내애 관찰되었으며(나타나지 않음), 또한 중간 층, 유극 세포 층 및 기저 세포 층들에 시간-의존적인 방법으로 도달되었다(도 6). 1 내지 2 시간 후 다시 기저 막에서의 올리고뉴클레오티드의 축적이 일어나서 건강한 피부 내에서의 이러한 막의 추가의 보호 기능을 나타내고 있다(나타나지 않음). 그러나, 염증의 경우에서 침습성 백혈구들의 효소 분해에 의한 파괴로 인한 기저 막이 보다 더 유연하고 투과성이 된다.
실시예 10: 생체 외 구강 점막 조직에서의 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 전달의 동력학
구강 점막 조직(돼지 구강 및 치은 점막 조직)에 대한 본 발명에 따른 조성물 중에 포함된 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 섭취의 시간 경로가 조사되었다(도 7 및 도 8; 도 8에서: 구강: 청색 선; 치은: 적색 선). 실험들은 실시예 9에서 기술된 바에 따라 수행되었고 표시된 시점들에서 샘플들을 취하는 것에 의하여 동력학이 수행되었다. 조직의 동결절단을 수행하고 올리고뉴클레오티드를 접촉 에멀젼 방사선 사진촬영으로 가시화하였다(도 7, 백색 점들). 60 분의 배양 후 제형화된 올리고뉴클레오티드의 균질한 분포가 관찰될 수 있었다. 샘플들(3중으로)을 표시된 시점들에서 회수하고 올리고뉴클레오티드를 조직으로부터 추출하고 PAGE로 분석하였다(도 8). Phosporimager(Perkin Elmer®)를 사용하여 정량화가 수행되었다. 섭취 동력학의 정량화는 대략 20 분(치은 점막) 내지 45 분(구강 점막) 사이의 약물 전달이 절반으로 나타났다.
실시예 11: 실험 조건들 하에서의 시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 안정성
시퀀스 동정 번호: 1에 따른 뉴클레오티드 서열의 안정성을 시험하기 위해, 올리고뉴클레오티드를 5'-방사능표지하고 상이한 시점들에 대하여 인간 혈청(20%)의 부재 또는 존재 중에서 배양시켰다. 샘플들을 PAGE로 분석하고 분해 생성물들을 확인하였다. 도 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 혈청의 부재 중에서는 전혀 분해 생성물들이 관찰되지 않은 반면, 혈청(20%)의 존재 중에서는 8 내지 16 시간 후에 약간의 분해를 볼 수 있었다(상부 화살표: 전장 올리고뉴클레오티드, 하부 화살표: 분해 생성물들).
본 발명은 하기 뉴클레오티드 서열에 관한 것이다.
시퀀스 동정 번호: 1
5'-mA-mU-m(5mC)-mA-G-A-T-G-(5mC)-G-T-G-G-(5mC)-(5mC)-T-mA-mG-mU-mG-3'
N = 2'-디옥시 뉴클레오시드;
mN = 2'-O-메틸 뉴클레오시드;
5mC = 2'-디옥시-5-메틸-시티딘;
m(5mC) = 2'-O-메틸 5-메틸-시티딘;
모든 인터뉴클레오티드 포스페이트들은 모노포스포로티오에이트-변성된 것임.
SEQUENCE LISTING <110> PARICAM THERAPEUTICS GMBH <120> Composition for administering and releasing oligonucleotides <130> IP20214018DE <150> EP 19 153 663.0 <151> 2019-01-25 <160> 1 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gapmer oliguncleotide with a central single stranded DNA oligonucleotide sequence flanked on both ends by single stranded 2'-O-methyl RNA oligonucleotide sequences and having phosphorothioate-modified internucleotide phosphates <220> <221> misc_feature <222> (1)..(4) <223> 2'-O-methyladenosine, um, 2'-O-methyl-5-methylcytidine, 2'-O-methyladenosine <220> <221> misc_feature <222> (1)..(20) <223> phosphorothioate-modified internucleotide phosphates <220> <221> misc_feature <222> (9)..(9) <223> 2'-deoxy-5-methylcytidine <220> <221> misc_feature <222> (14)..(15) <223> 2'-deoxy-5-methylcytidine, 2'-deoxy-5-methylcytidine <220> <221> misc_feature <222> (17)..(20) <223> 2'-O-methyladenosine, gm, um, gm <400> 1 ancagatgcg tggcctannn 20

Claims (15)

  1. 올리고뉴클레오티드, 적어도 2 가지의 코폴리머들이 폴록사머 188과 폴록사머 407인 적어도 2 가지의 코폴리머들, 및 매질을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드가 디옥시리보뉴클레오티드 및/또는 리보뉴클레오티드 및/또는 변성된 뉴클레오티드의 천연, 반-합성, 합성 또는 변성된, 단일 또는 이중 가닥 핵산 분자인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 2 가지의 코폴리머들을 포함하고 상기 코폴리머들이 폴록사머 188 및 폴록사머 407인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물 중의 폴록사머 407에 대한 폴록사머 188의 질량의 비율이 5:1 내지 1:10인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매질이 물, PBS 및 글리신으로 이루어지는 군의 하나 이상으로부터 선택되는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 졸-겔 전이 온도가 25 내지 35℃인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드의 농도가 1.0 pM 내지 10 M인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유동물에서의 구강의 염증성 질환 또는 상태를 예방하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 구강의 염증성 질환 또는 상태가 치주(periodontal) 질환 또는 상태인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 치주 질환 또는 상태가 치은염, 만성 치주염, 공격성 치주염, 전신 질환의 징후로서의 치주염 및 임플란트-주위염 또는 점막염, 괴사성 궤양성 치은염, 괴사성 궤양성 치주염, 치주 종기 및 결합된 치주-근관 병변들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 피부 적용(dermal application)을 통하여 적용되는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 약제학적 조성물인, 조성물.
  13. (a) 올리고뉴클레오티드, 코폴리머 및 매질을 혼합하는 단계 및
    (b) 혼합물을 교반하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 단계 (a)에서의 매질의 온도가 매질을 조성물의 다른 성분들과 혼합하기 이전, 도중 및/또는 이후에 0℃ 내지 10℃로 조정되는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 단계 (b)가 0℃ 내지 10℃의 온도에서 1 분 내지 96 시간 동안 혼합물을 교반하는 것을 포함하는, 방법.
KR1020217026867A 2019-01-25 2020-01-15 올리고뉴클레오티드를 투여하고 방출하기 위한 조성물 KR20210119481A (ko)

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