JP2022516555A

JP2022516555A - 線維芽細胞活性化タンパク質の阻害剤

Info

Publication number: JP2022516555A
Application number: JP2021538976A
Authority: JP
Inventors: ベルナレス，セバスチャン; プジャラ，ブラーマム; パンパティル，ダヤナンド; ディアズ，ゴンザロアンドレウレタ; ベルマール，セバスチャン
Original assignee: プラクシスバイオテックエルエルシー
Priority date: 2019-01-04
Filing date: 2020-01-03
Publication date: 2022-02-28
Also published as: AU2020204714A1; MX2021007948A; EP3906024A1; SG11202106399XA; US20200216417A1; CN114126597A; IL284434A; BR112021011861A2; CA3124525A1; KR20210113634A; WO2020142742A1; EP3906024A4; CL2021001739A1

Abstract

線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)を調節するための化合物及び組成物が記載されている。本化合物及び組成物は、過増殖性疾患を含む疾患の治療のための治療剤としての使用を見出し得る。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2019年1月4日に出願された米国仮特許出願第62/788,722号及び2019年6月19日に出願された米国仮特許出願第62/863,853号の優先権の利益を主張するものであり、これらはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、一般的に、線維芽細胞活性化タンパク質を調節するのに有用であり得る治療剤に関する。

FAPα、セプラーゼ、又はα2-抗プラスミン変換酵素とも呼ばれる線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)は、DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9、及びPREP酵素も含むプロリルオリゴペプチダーゼファミリーS9に属するII型内在性膜セリンプロテアーゼである。このファミリーは、エキソ－ジペプチジルペプチダーゼ(DPP)活性を有することを特徴とする。FAPは、エンドペプチダーゼ活性も有する唯一のメンバーである(Aertgeerts, K.,et al. J Biol Chem, 2005.280(20): p.19441-4)。FAPは、DPPIVと高度の相同性を有する。FAPは、主に細胞表面ホモ二量体として見出されるが、in vivoでDPPIVとともにヘテロ二量体を形成することも報告されている(O’Brien, P.,et al. Biochim Biophys Acta, 2008.1784(9): p.1130-45)。FAPエンドペプチダーゼ活性の生理学的基質と言われているものとしては、α2-抗プラスミン、I型コラーゲン、ゼラチン、及び線維芽細胞成長因子21(FGF21)が挙げられ(Lee, K.N., et al., Biochemistry, 2009.48(23): p.5149-58)、エキソペプチダーゼ活性の生理学的基質と言われているものとしては、ニューロペプチドY、B型ナトリウム利尿ペプチド、P物質、及びペプチドYYが挙げられる(Brokopp, C.E., et al., Eur Heart J, 2011.32(21): p.2713-22; Coppage, A.L., et al., PLoS One, 2016.11(3): p. e0151269; Dunshee, D.R., et al., J Biol Chem, 2016.291(11): p.5986-96; Lee, K. N., et al., J Thromb Haemost, 2011.9(5): p.987-96)。

FAPは、例えば、限定するものではないが、線維性疾患、創傷治癒、ケロイド形成、変形性関節症、軟骨分解を伴う関節リウマチ及び関連障害、アテローム性動脈硬化性疾患、及びクローン病などの、増殖、組織再構築、慢性炎症、及び/又は線維症を伴う疾患に関与している。

FAP発現は、胃がん、膵臓腺がん、及び肝細胞がんを含むいくつかの種類のがんにおける予後不良に関連し(Wen, X., et al., Oncol Res, 2016; Cohen, S. J.,et al., Pancreas, 2008.37(2): p.154-8; Ju, M. J., et al., Am J Clin Pathol, 2009.131(4): p.498-510)、結腸がんにおいて、増加したFAP発現は、より悪性の疾患と関連付けられている(Henry, L.R., et al., Clin Cancer Res, 2007.13(6): p.1736-41)。CAF上のFAPαは、腫瘍促進炎症を誘導することにより抗腫瘍免疫応答の調節において重要な役割を有すると言われている(Chen, L., et al., Biochem Biophys Res Commun, 2017; Wen, X., et al., Oncol Res, 2016; Hugo, W.,et al., Cell, 2016.165(1): p.35-44)。

Val-boroPro(Talabostat、PT-100)は、臨床段階に達した唯一のFAP阻害剤である。この化合物は、本来、DPPIV阻害剤として開発され、その後、その選択性の欠如にも関わらず、FAP阻害剤として評価された(Cunningham, C. C., Expert Opin Investig Drugs, 2007.16(9): p.1459-65)。この薬剤は、様々ながんにおいて、標準細胞毒性化学療法と組み合わせて第II相で試験されたが、有効性に関する評価項目は満たされなかった(Eager, R. M., et al., BMC Cancer, 2009.9: p.263; Narra, K., et al., Cancer Biol Ther, 2007.6(11): p.1691-9; Eager, R.M., et al., Clin Oncol R Coll Radiol, 2009.21(6): p.464-72)。2つの第III相試験は、明らかに安全性の懸念及び有効性の懸念の両方の理由により早期終了した(Jansen, K.,et al., J Med Chem, 2014.57(7): p.3053-74)。Val-boroProは、pH7.8において静置すると環状化により急速にプロテアーゼ阻害活性を失うため、この薬剤をより高い用量で用いた場合に見られる臨床毒性を考慮すると、患者において有効濃度を達成することは困難であった(Narra, K., et al., Cancer Biol Ther, 2007.6(11): p.1691-9)。

In vivoでの安全性及び有効性を改善するために、FAP阻害剤の選択性及び阻害剤の特性を改善する余地がある。

Aertgeerts, K.,et al. J Biol Chem, 2005.280(20): p.19441-4 O’Brien, P.,et al. Biochim Biophys Acta, 2008.1784(9): p.1130-45 Lee, K.N., et al., Biochemistry, 2009.48(23): p.5149-58 Brokopp, C.E.,et al., Eur Heart J,2011.32(21): p.2713-22 Coppage, A.L.,et al., PLoS One, 2016.11(3): p.e0151269 Dunshee, D.R.,et al., J Biol Chem, 2016.291(11): p.5986-96 Lee, K.N., et al., J Thromb Haemost,2011.9(5): p.987-96 Wen, X.,et al., Oncol Res,2016 Cohen, S.J., et al., Pancreas, 2008.37(2): p.154-8 Ju, M.J.,et al., Am J Clin Pathol, 2009.131(4): p.498-510 Henry, L.R.,et al., Clin Cancer Res, 2007.13(6): p.1736-41 Chen, L.,et al., Biochem Biophys Res Commun, 2017 Hugo, W.,et al., Cell, 2016.165(1): p.35-44 Cunningham, C.C., Expert Opin Investig Drugs, 2007.16(9): p.1459-65 Eager, R.M., et al., BMC Cancer, 2009.9: p.263 Narra,K.,et al., Cancer Biol Ther, 2007.6(11): p.1691-9 Eager,R.M.,et al., Clin Oncol R Coll Radiol, 2009.21(6): p.464-72 Jansen, K., et al., J Med Chem, 2014. 57(7)：p. 3053-74

化合物、その塩、前述のものの医薬組成物、並びにそれらの製造法及び使用法が本明細書中に提供される。一態様において、式(I)の化合物：

その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体
(式中、R、m、n、X、Y及びLは本明細書中に詳述されるとおりである)
が提供される。

一態様において、式(I)の化合物：

その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体
(式中、
Rは、水素、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、Rの上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^dで場合により置換されており；
mは、0、1、2、3、又は4であり；
nは、0、1、2、3、又は4であり；
m+nは、1、2、3、又は4であり；
Xは、-C(=O)-、-O-、-CH(OH)-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)₂-であり；
Lは、

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R^aは、水素、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R^aの上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^eで場合により置換されており、
R¹及びR²は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₂アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R¹及びR²の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^fで場合により置換されており、
あるいは、R¹及びR²は、それらが結合する炭素原子(1つ又は複数)と一緒になって、R^fで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
qは、1、2、又は3であり、
R³及びR⁴は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R³及びR⁴の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^gで場合により置換されており、
あるいは、R³及びR⁴は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^gで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
pは、0、1、又は2である)
であるか；

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R⁵及びR⁶は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁵及びR⁶の上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^hで場合により置換されており、
R^b及びR^cは、独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、C₆～C₁₄アリール又は-C(=O)OR¹⁷であり、R^b及びR^cの上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、Rⁱで場合により置換されており、
rは、1、2、又は3である)
であるか；又は

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R⁷及びR⁸は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁷及びR⁸の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^jで場合により置換されており、
あるいは、R⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^jで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
R⁹及びR¹⁰は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁹及びR¹⁰の上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^kで場合により置換されており、
sは、1、2、又は3であり、
tは、1、2、又は3であり、
s+tは、2、3、又は4であり、
uは、0又は1であり、
vは、0又は1である)；
であり、
Yは、R¹¹で置換されているC₆～C₉アリール、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリール、又はR¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルであり、ここで
各R¹¹、R¹²、及びR¹³は、独立して、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、C₆～C₁₄アリール、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁴、-NO₂、-C=NH(OR¹⁴)、-C(O)R¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴C(O)R¹⁵、-NR¹⁴C(O)OR¹⁵、-NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)R¹⁴、-S(O)₂R¹⁴、-NR¹⁴S(O)R¹⁵、-NR¹⁴S(O)₂R¹⁵、-S(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、又は-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)であり、R¹¹、R¹²、及びR¹³の上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは、R^Lで置換されており；
R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、及び3～12員のヘテロシクリルは、独立して、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されており；R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の少なくとも1つは、存在する場合、水素ではなく；
R^Lは、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R^Lの上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルは、ハロゲン、-OH、シアノ、オキソ、-NH₂、-NH-(3～12員のヘテロシクリル)、-O-(3～12員のヘテロシクリル)、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、又はC₆～C₁₄アリールで置換されており、ここで
上記C₁～C₆アルキルはさらに、3～12員のヘテロシクリルで場合により置換されており、ここで上記3～12員のヘテロシクリルはさらに、C₁～C₆アルキルで場合により置換されており、
上記-NH-(3～12員のヘテロシクリル)及び-O-(3～12員のヘテロシクリル)の上記3～12員のヘテロシクリルはさらに、C₁～C₆アルキルで場合により置換されており、
上記C₆～C₁₄アリールはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されており；
R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、及びR^kは、互いに独立して、且つ各出現において独立して、ハロゲン、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、3～12員のヘテロシクリル、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、シアノ、又はニトロである)
が提供される。

一態様において、式(I)の化合物：

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R^aは、水素、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R^aの上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^eで場合により置換されており、
R¹及びR²は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₂アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R¹及びR²の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^fで場合により置換されており、あるいは、R¹及びR²は、それらが結合する炭素原子(1つ又は複数)と一緒になって、R^fで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
qは、1、2、又は3であり、
R³及びR⁴は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R³及びR⁴の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^gで場合により置換されており、あるいは、R³及びR⁴は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^gで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
pは、0、1、又は2である)
であるか；

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R⁷及びR⁸は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁷及びR⁸の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^jで場合により置換されており、あるいは、R⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^jで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
R⁹及びR¹⁰は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁹及びR¹⁰の上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^kで場合により置換されており、
sは、1、2、又は3であり、
tは、1、2、又は3であり、
s+tは、2、3、又は4であり、
uは、0又は1であり、
vは、0又は1である)；
であり、
Yは、R¹¹で置換されているC₆～C₉アリール、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリール、又はR¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルであり、ここで
各R¹¹、R¹²、及びR¹³は、独立して、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、C₆～C₁₄アリール、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁴、-NO₂、-C=NH(OR¹⁴)、-C(O)R¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴C(O)R¹⁵、-NR¹⁴C(O)OR¹⁵、-NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)R¹⁴、-S(O)₂R¹⁴、-NR¹⁴S(O)R¹⁵、-NR¹⁴S(O)₂R¹⁵、-S(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、又は-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)であり、R¹¹、R¹²、及びR¹³の上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは、R^Lで置換されており；
R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、及び3～12員のヘテロシクリルは、独立して、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されており；R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の少なくとも1つは、存在する場合、水素ではなく；
R^Lは、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R^Lの上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルは、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、又はC₆～C₁₄アリールで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリールはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されており；
R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、及びR^kは、互いに独立して、且つ各出現において独立して、ハロゲン、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、3～12員のヘテロシクリル、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、シアノ、又はニトロである)
が提供される。

一態様において、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、
ここで上記化合物は、以下の特徴のうちのいずれか1つ以上を有する：
(i) Xは、-C(=O)-、-O-又は-CH(OH)-であり；
(ii) Lは：
(a) -NH-CR¹R²-、例えば-NH-CH₂-若しくは-NH-CH(CH₃)-、又はR¹及びR²がそれらが結合する炭素原子と一緒になって3～8員のシクロアルキレン、例えばシクロプロピレンを形成しているもの；
(b) -CR⁵R⁶-CH(NR^bR^c)-、例えば、限定するものではないが、R⁶、R^b、及びR^cがそれぞれHであり、R⁵がH若しくはC₁～C₆アルキルであるものなど；
あるいは

(式中、*は、Y-X-部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)、例えば

であり、
(iii) Yは、
(a) R¹¹で置換されているC₆～C₉アリール、例えば、少なくとも1つのR¹¹で置換されている2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル、フェニル及びナフチルであるか；
(b) R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリール、例えば、少なくとも1つのR¹²で置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピリジン-2(1H)-オニル、及びキノリン-6-イルであるか；又は
(c) R¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリル、例えば、少なくとも1つのR¹³で置換されている2H-ピラン-2-オニル、イソインドリニル、ピペリジン-2-オニル及びピペリジニルである。

別の態様において、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であって、-X-L-部分が、以下のものからなる群：

(式中、*は、Y部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
から選択される、上記化合物が提供される。

また、式(I)を含む本明細書中の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。

また、それを必要とする個体において、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、本明細書中に詳述される化合物、例えば、限定するものではないが、式(I)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又はかかる化合物若しくは塩を含む医薬組成物などを上記個体に投与することを含む、上記方法も提供される。一態様におけるこのような疾患又は障害は、増殖、組織再構築、慢性炎症、肥満、ブドウ糖不耐性、又はインスリン非感受性によって特徴付けられる。一態様において、上記の疾患又は障害は、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、線維肉腫、骨肉腫、結合組織肉腫、腎細胞がん、巨大細胞がん、扁平上皮がん、白血病、皮膚がん、軟組織がん、肝臓がん、胃腸がん、又は腺がんである。特定の態様において、疾患又は障害は、転移性腎臓がん、慢性リンパ球性白血病、膵臓腺がん、又は非小細胞肺がんである。さらなる態様において、疾患又は障害は、線維性疾患、創傷治癒、ケロイド形成、変形性関節症、軟骨分解を伴う関節リウマチ及び関連障害、アテローム性動脈硬化性疾患、クローン病、又はII型糖尿病である。別の特定の態様において、それを必要とする個体において、腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性を低減する方法であって、本明細書中に詳述される化合物、例えば式(I)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は前述のものの医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法が提供される。

rhFAPによる経時的なPRXS-AMC分解を示す。 rhFAPによる経時的なZ-Gly-Pro-AMC分解を示す。 rhPREPによる経時的なPRXS-AMC分解を示す。 rhPREPによる経時的なZ-Gly-Pro-AMC分解を示す。 rhDPPIVによる経時的なPRXS-AMC分解を示す。 rhDPP9による経時的なPRXS-AMC分解を示す。

詳細な説明
式(I)による化合物：

及びその薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体が本明細書中に記載される。本化合物は、線維芽細胞活性化タンパク質(FAPα)を阻害するために有用であり得る。特定の実施形態において、本化合物は、個体においてFAPαによって媒介される疾患又は障害を治療するために使用される。このような疾患又は障害としては、増殖、組織再構築、慢性炎症、肥満、ブドウ糖不耐性、及び/又はインスリン非感受性が挙げられ得るか、又はそれらによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、本化合物は、がんを治療するために使用される。

定義
本明細書中で使用する場合、別段に明示されない限り、「a」、「an」などの用語の使用は、１つ以上を指す。

本明細書中の値又はパラメータの「約」との言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施形態を包含する(且つ記載する)。例えば、「約X」について言及する記載は、「X」の記載を含む。

本明細書中で使用される「アルキル」は、別段の記載がない限り、指定された炭素原子数を有する(すなわち、C₁～C₁₀は、1～10個の炭素原子を意味する)飽和直鎖(すなわち、非分岐状)又は分岐状の一価炭化水素鎖又はこれらの組み合わせを指し、且つこれらを包含する。特定のアルキル基は、1～20個の炭素原子を有する(「C₁～C₂₀アルキル」)、1～10個の炭素原子を有する(「C₁～C₁₀アルキル」)、6～10個の炭素原子を有する(「C₆～C₁₀アルキル」)、1～6個の炭素原子を有する(「C₁～C₆アルキル」)、2～6個の炭素原子を有する(「C₂～C₆アルキル」)、又は1～4個の炭素原子を有する(「C₁～C₄アルキル」)アルキル基である。アルキル基の例としては、限定するものではないが、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどの基が挙げられる。

本明細書中で使用される「アルキレン」は、アルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアルキレン基は、1～20個の炭素原子を有する(「C₁～C₂₀アルキレン」)、1～10個の炭素原子を有する(「C₁～C₁₀アルキレン」)、6～10個の炭素原子を有する(「C₆～C₁₀アルキレン」)、1～6個の炭素原子を有する(「C₁～C₆アルキレン」)、1～5個の炭素原子(「C₁～C₅アルキレン」)、1～4個の炭素原子(「C₁～C₄アルキレン」)、又は1～3個の炭素原子(「C₁～C₃アルキレン」)を有するアルキレン基である。アルキレンの例としては、限定するものではないが、例えば、メチレン(-CH₂-)、エチレン(-CH₂CH₂-)、プロピレン(-CH₂CH₂CH₂-)、イソプロピレン(-CH₂CH(CH₃)-)、ブチレン(-CH₂(CH₂)₂CH₂-)、イソブチレン(-CH₂CH(CH₃)CH₂-)、ペンチレン(-CH₂(CH₂)₃CH₂-)、ヘキシレン(-CH₂(CH₂)₄CH₂-)、ヘプチレン(-CH₂(CH₂)₅CH₂-)、オクチレン(-CH₂(CH₂)₆CH₂-)などの基が挙げられる。

本明細書中で使用される「アルケニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも1つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C＝Cの部分を有し)、且つ指定された炭素原子数を有する(すなわち、C₂～C₁₀は、2～10個の炭素原子を意味する)、不飽和直鎖(すなわち、非分岐状)又は分岐状一価炭化水素鎖又はこれらの組み合わせを指し、且つこれらを包含する。アルケニル基は、「シス」若しくは「トランス」配置を有し得るか、又は代替的には「E」若しくは「Z」配置を有し得る。特定のアルケニル基は、2～20個の炭素原子を有する(「C₂～C₂₀アルケニル」)、6～10個の炭素原子を有する(「C₆～C₁₀アルケニル」)、2～8個の炭素原子を有する(「C_２～C_８アルケニル」)、2～6個の炭素原子を有する(「C_２～C₆アルケニル」)、又は2～4個の炭素原子を有する(「C_２～C₄アルケニル」)アルケニル基である。アルケニル基の例としては、限定するものではないが、例えば、エテニル(又はビニル)、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル(又はアリル)、2-メチルプロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、ブタ-1,3-ジエニル、2-メチルブタ-1,3-ジエニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニルなどの基が挙げられる。

本明細書中で使用される「アルキニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも1つのアセチレン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C≡Cの部分を有する)、且つ指定された炭素原子数を有する(すなわち、C₂～C₁₀は、2～10個の炭素原子を意味する)、不飽和直鎖(すなわち、非分岐状)又は分岐状一価炭化水素鎖又はこれらの組み合わせを指し、且つこれらを包含する。特定のアルキニル基は、2～20個の炭素原子を有する(「C₂～C₂₀アルキニル」)、6～10個の炭素原子を有する(「C₆～C₁₀アルキニル」)、2～8個の炭素原子を有する(「C₂～C₈アルキニル」)、2～6個の炭素原子を有する(「C₂～C₆アルキニル」)、又は2～4個の炭素原子を有する(「C₂～C₄アルキニル」)アルキニル基である。アルキニル基の例としては、限定するものではないが、例えば、エチニル(又はアセチレニル)、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル(又はプロパルギル)、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニルなどの基が挙げられる。

「アルコキシ」は、基R-O-(ここでRはアルキルである)を指し；例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキシルオキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。同様に、「シクロアルコキシ」は、基「シクロアルキル-O-」を指し、「アリールオキシ」は、基「アリール-O-」を指す。「置換アルコキシ」は、基「置換アルキル-O-」を指す。「置換シクロアルコキシ」は、基「置換シクロアルキル-O-」を指す。「置換アリールオキシ」は、基「置換アリール-O-」を指す。

本明細書中で使用される「アリール」又は「AR」は、単環(例えば、フェニル)又は複数の縮合環(例えば、ナフチル又はアントリル)を有する不飽和芳香族炭素環式基を指し、この縮合環は芳香族であってもよく、又は芳香族でなくてもよい。特定のアリール基は、6～14個の環状炭素原子を有するアリール基(「C₆～C₁₄アリール」)である。少なくとも1つの環が非芳香族である2つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置又は非芳香族環位置のいずれかで親構造に接続されていてもよい。一変形例において、少なくとも1つの環が非芳香族である2つ以上の環を有するアリール基は、芳香族環位置で親構造に接続される。

本明細書中で使用される「アリーレン」は、アリールと同じ残基を指すが、二価性を有する。特定のアリーレン基は、6～14個の環状炭素原子を有するアリーレン基(「C₆～C₁₄アリーレン」)である。

本明細書中で使用される「シクロアルキル」は、別段の記載がない限り、指定された炭素原子数を有する(すなわち、C₃～C₁₀は、3～10個の炭素原子を意味する)飽和環式一価炭化水素構造を指し、且つこれらを包含する。シクロアルキルは、1つの環(シクロヘキシルなど)、又は複数の環(アダマンチルなど)からなり得る。2つ以上の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロ、若しくは架橋、又はこれらの組み合わせであり得る。特定のシクロアルキル基は、3～12個の環状炭素原子を有するシクロアルキル基である。好ましいシクロアルキルは、3～8個の環状炭素原子を有する(「C₃～C₈シクロアルキル」)、3～6個の炭素原子を有する(「C₃～C₆シクロアルキル」)、又は3～4個の環状炭素原子を有する(「C₃～C₄シクロアルキル」)環式炭化水素である。シクロアルキルの例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが挙げられる。

本明細書中で使用される「シクロアルキレン」は、シクロアルキルと同じ残基を指すが、二価性を有する。シクロアルキレンは、縮合、スピロ、又は架橋され得る1つの環若しくは複数の環、又はそれらの組み合わせからなり得る。特定のシクロアルキレン基は、3～12個の環状炭素原子を有するシクロアルキレン基である。好ましいシクロアルキレンは、3～8個の環状炭素原子を有する(「C₃～C₈シクロアルキレン」)、3～6個の炭素原子を有する(「C₃～C₆シクロアルキレン」)、又は3～4個の環状炭素原子を有する(「C₃～C₄シクロアルキレン」)環式炭化水素である。シクロアルキレンの例としては、限定するものではないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ノルボルニレンなどが挙げられる。シクロアルキレンは、同じ環炭素原子又は異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合し得る。シクロアルキレンが2つの異なる環炭素原子を介して残りの構造に結合する場合、接続している結合は、互いにシス又はトランスであり得る。例えば、シクロプロピレンとしては、1,1-シクロプロピレン及び1,2-シクロプロピレン(例えば、シス-1,2-シクロプロピレン又はトランス-1,2-シクロプロピレン)、又はそれらの混合物などが挙げられ得る。

「シクロアルケニル」は、別段の記載がない限り、少なくとも1つのオレフィン不飽和部位を有し(すなわち、少なくとも1つの式C＝Cの部分を有する)、指定された炭素原子数を有する(すなわち、C₃～C₁₀は、3～10個の炭素原子を意味する)不飽和環式非芳香族一価炭化水素構造を指し、且つこれらを包含する。シクロアルケニルは、1つの環(シクロヘキセニルなど)、又は複数の環(ノルボルネニルなど)からなり得る。好ましいシクロアルケニルは、3～8個の環状炭素原子を有する不飽和環式炭化水素である(「C₃～C₈シクロアルケニル」)。シクロアルケニル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。

本明細書中で使用される「シクロアルケニレン」は、シクロアルケニルと同じ残基を指すが、二価性を有する。

本明細書中で使用される「ヘテロアリール」は、1～14個の環状炭素原子及び少なくとも1つの環状ヘテロ原子(例えば、限定するものではないが、窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子)を有する不飽和芳香族環式基を指す。ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル、フリル)又は縮合環が芳香族であってもよく、又は芳香族でなくてもよい複数の縮合環(例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル)を有し得る。特定のヘテロアリール基は、1～12個の環状炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する5～14員環、1～8個の環状炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する5～10員環、又は1～5個の環状炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する5、6、若しくは7員環である。一変形例において、特定のヘテロアリール基は、1～6個の環状炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する単環式芳香族5、6、又は7員環である。別の変形例において、特定のヘテロアリール基は、1～12個の環状炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する多環式芳香族環である。少なくとも1つの環が非芳香族である2つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置又は非芳香族環位置のいずれかで親構造に接続され得る。一変形例において、少なくとも1つの環が非芳香族である2つ以上の環を有するヘテロアリール基は、芳香族環位置で親構造に接続される。ヘテロアリール基は、環炭素原子又は環ヘテロ原子で親構造に接続され得る。

該当する場合、ヘテロアリール基は、互変異性体形態で表され得る。かかる化合物は、特定の互変異性体形態が、例えばヘテロシクリルであっても、ヘテロアリールであると見なされるであろう。例えば、ヘテロアリール基

は、複素環互変異性体形態

で表され得る。どの互変異性体が示されているかに関わらず、その基はヘテロアリールであると見なされる。

本明細書中で使用される「複素環」、「複素環式」、又は「ヘテロシクリル」は、単環又は複数の縮合環を有し、1～14個の環状炭素原子及び1～6個の環状ヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄、又は酸素などを有する飽和又は不飽和の非芳香族環式基を指す。2つ以上の環を含む複素環は、縮合、架橋、若しくはスピロ、又はそれらの任意の組み合わせであり得るが、ヘテロアリール基は除外する。したがって、縮合環の「複素環」において、縮合環の1つ以上がシクロアルキル、シクロアルケニル、又はアリールであり得るが、ヘテロアリールではないことが理解される。ヘテロシクリル基は、本明細書中に記載される1つ以上の置換基で場合により独立して置換されていてもよい。特定のヘテロシクリル基は、1～13個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する3～14員環、1～11個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する3～12員環、1～9個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する3～10員環、1～7個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する3～8員環、又は1～5個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～4個の環状ヘテロ原子を有する3～6員環である。一変形例において、ヘテロシクリルは、1～2、1～3、1～4、1～5、又は1～6個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～2、1～3、又は1～4個の環状ヘテロ原子を有する単環式3、4、5、6、又は7員環を含む。別の変形例では、ヘテロシクリルは、1～12個の環状炭素原子並びに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1～6個の環状ヘテロ原子を有する多環式非芳香族環を含む。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、原子番号9～85を有する第17族の元素を指す。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの基が挙げられる。残基が2つ以上のハロゲンで置換されている場合、それは、結合されたハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより呼ぶことが可能であり、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリール等は、2つ(「ジ」)又は3つ(「トリ」)のハロ基(これらは同じハロゲンであり得るが必ずしも同じハロゲンでなくてもよい)で置換されているアリール及びアルキルを指し；したがって、4-クロロ-3-フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内にある。各水素がハロ基で置換されているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ばれる。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロメチル(-CF₃)である。同様に、「ペルハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Hの位置を占めるアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ(-OCF₃)である。

「カルボニル」は、基C＝Oを指す。

「オキソ」は、部分＝Oを指す。

「場合により置換されている」とは、別段に特定されない限り、ある基が、非置換であってもよく、又はその基について列挙される置換基のうちの1つ以上(例えば、1、2、3、4、又は5つ)(上記置換基は同一であっても異なっていてもよい)で置換されていてもよいことを意味する。一実施形態において、場合により置換されている基は、1つの置換基を有する。別の実施形態において、場合により置換されている基は、2つの置換基を有する。別の実施形態において、場合により置換されている基は、3つの置換基を有する。別の実施形態において、場合により置換されている基は、4つの置換基を有する。いくつかの実施形態において、場合により置換されている基は、1～2、1～3、1～4、1～5、2～3、2～4、又は2～5個の置換基を有する。一実施形態において、場合により置換されている基は、非置換である。

別段に明示されない限り、本明細書中で使用される「個体」は、哺乳動物、例えば、限定するものではないが、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、又はげっ歯類などを意図する。一変形例において、個体はヒトである。

本明細書中で使用される「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の結果としては、限定するものではないが、以下のうちの1つ以上が挙げられる：疾患に起因するもう1つの症状を低減すること、疾患の程度を軽減させること、疾患を安定させること(例えば、疾患の悪化を予防又は遅延させること)、疾患の蔓延を予防又は遅延させること、疾患の発生又は再発を遅延させること、疾患の進行を遅延又は減速させること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解(部分的寛解又は全体的寛解にかかわらず)を提供すること、疾患を治療するために必要とされる1つ以上の他の薬剤の用量を低減すること、別の薬剤の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び/又は生存期間を延長すること。本明細書中に記載される方法は、これらの治療の態様のうちの任意の1つ以上を想定する。

本明細書中で使用される「有効量」という用語は、所与の治療形態において有効であるべき本発明の化合物の量を意図する。当技術分野において理解されるとおり、有効量は、1回以上の用量であってもよく、すなわち、所望の治療を達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされ得る。有効量は、1つ以上の治療剤を投与する文脈において考慮することも可能であり、1つ以上の他の薬剤と併せて所望の若しくは有益な結果が得られ得るか又は達成される場合、単一の薬剤は有効量で投与されると考えることができる。共投与される化合物のうちのいずれかの好適な用量は、化合物の併用作用(例えば、相加効果又は相乗効果)により、場合により低減され得る。

「治療有効量」は、所望の治療結果を生じるのに十分な化合物又はその塩の量を指す。

本明細書中で使用される「単位剤形」は、各単位が、必要とされる医薬担体と併せて所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性成分を含む、単位剤として好適な物理的に別個の単位を指す。単位剤形は、単一の治療剤を含んでいてもよく、又は組み合わせ治療剤(combination therapy)を含んでいてもよい。

本明細書中で使用される「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」とは、生物学的でない物質、あるいは望ましくない物質を意味し、例えば、上記物質は、いかなる著しく望ましくない生物学的効果も引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、好ましくは、毒物学的試験及び製造試験の所要の基準を満たし、且つ/又は米国食品医薬品局により作成された不活性成分ガイド(Inactive Ingredient Guide)に含まれる。

「薬学的に許容される塩」は、遊離(非塩)化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、個体に薬物又は医薬品として投与することができる塩である。このような塩としては、例えば、(1) 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成されるか、又は酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成される酸付加塩；(2) 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンで置換されるか、又は有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩は、製造工程において、又はその遊離酸若しくは遊離塩基形態の精製された本発明の化合物を、それぞれ好適な有機塩基若しくは無機塩基又は有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、このように形成された塩をその後の精製中に単離することにより、in situで調製することができる。

本明細書中で使用される「賦形剤」という用語は、活性成分として本発明の化合物を含む錠剤などの、薬又は医薬品の製造において使用し得る不活性(inert)物質又は不活性(inactive)物質を意味する。賦形剤という用語には、例えば、限定するものではないが、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、圧縮/カプセル化補助剤、クリーム若しくはローション、潤滑剤、非経口投与用の溶液剤、咀嚼性錠剤用の材料、甘味料若しくは香味料、懸濁剤/ゲル化剤、又は湿式造粒剤として使用される任意の物質などの様々な物質が包含され得る。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガム等が挙げられ；コーティング剤としては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティング等が挙げられ；圧縮/カプセル化補助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc(dc=「直接圧縮可能」)、ハチミツdc、ラクトース(無水又は一水和物；場合により、アスパルテーム、セルロース、又は微結晶セルロースと組み合わせて)、デンプンdc、スクロース等が挙げられ；崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられ；クリーム又はローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナン等が挙げられ；潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられ；咀嚼性錠剤のための材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース(一水和物、場合により、アスパルテーム又はセルロースと組み合わせて)等が挙げられ；懸濁剤/ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガム等が挙げられ；甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdc等が挙げられ；湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロース等が挙げられる。

本明細書中で「～を含む(comprising)」と記載される態様及び実施形態は、「～からなる(consisting of)」及び「～から本質的になる(consisting essentially of)」実施形態を包含することが理解される。

ある組成物が、列挙される成分「から本質的になる(consisting essentially of)」と記載される場合、この組成物は、明示的に列挙される成分を含有し、さらに治療される疾患又は状態には実質的に影響を及ぼさない他の成分、例えば微量不純物も含有し得る。しかしながら、上記組成物は、明示的に列挙される成分以外の、治療される疾患又は状態に実質的に影響を及ぼす任意の他の成分を含有しないか；又は上記組成物が、治療される疾患又は状態に実質的に影響を及ぼす列挙される成分以外の追加の成分を含有する場合、上記組成物は、治療される疾患又は状態に実質的に影響を及ぼすのに十分な濃度又は量のこれらの追加の成分を含有しない。ある方法が、列挙されるステップ「から本質的になる」と記載されている場合、この方法は、列挙されるステップを含有し、さらに治療される疾患又は状態に実質的に影響を及ぼさない他のステップを含有し得るが、この方法は、明示的に列挙されるステップ以外の、治療される疾患又は状態に実質的に影響を及ぼす任意の他のステップは含有しない。

ある部分が「少なくとも1つの」置換基で置換されていると示される場合、これは、1つだけの置換基の開示も包含する。

化合物
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物：

その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体
(式中、
Rは、水素、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、Rの上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^dで場合により置換されており；
mは、0、1、2、3、又は4であり；
nは、0、1、2、3、又は4であり、
m+nは、1、2、3、又は4であり；
Xは、-C(=O)-、-O-、-CH(OH)-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)₂-であり；
Lは、

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R^aは、水素、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R^aの上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは、独立して、R^eで場合により置換されており、
R¹及びR²は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₂アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R¹及びR²の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^fで場合により置換されており、
あるいは、R¹及びR²は、それらが結合する炭素原子(1つ又は複数)と一緒になって、R^fで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
qは、1、2、又は3であり、
R³及びR⁴は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R³及びR⁴の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^gで場合により置換されており、
あるいは、R³及びR⁴は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^gで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
pは、0、1、又は2である)
であるか；

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R⁷及びR⁸は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃-C₈ シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆-C₁₄ アリールであり、R⁷及びR⁸の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^jで場合により置換されており、
あるいは、R⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^jで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
R⁹及びR¹⁰は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁹及びR¹⁰の上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^kで場合により置換されており、
sは、1、2、又は3であり、
tは、1、2、又は3であり、
s+tは、2、3、又は4であり、
uは、0又は1であり、
vは、0又は1である)
であり；
Yは、R¹¹で置換されているC₆～C₉アリール、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリール、又はR¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルであり、ここで
各R¹¹、R¹²、及びR¹³は、独立して、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、C₆～C₁₄アリール、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁴、-NO₂、-C=NH(OR¹⁴)、-C(O)R¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴C(O)R¹⁵、-NR¹⁴C(O)OR¹⁵、-NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)R¹⁴、-S(O)₂R¹⁴、-NR¹⁴S(O)R¹⁵、-NR¹⁴S(O)₂R¹⁵、-S(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、又は-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)であり、R¹¹、R¹²、及びR¹³の上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは、R^Lで置換されており、
R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、及び3～12員のヘテロシクリルは、独立して、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されており；またここで、R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の少なくとも1つは、存在する場合、水素ではなく；
R^Lは、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R^Lの上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルは、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、又はC₆～C₁₄アリールで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリールはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されており；
R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、及びR^kは、互いに独立して、且つ各出現において独立して、ハロゲン、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、3～12員のヘテロシクリル、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、シアノ、又はニトロである)
が提供される。

本明細書中の説明において、部分の全ての説明、変形例、実施形態、又は態様は、説明の各々の組み合わせ及び全ての組み合わせが具体的且つ個別に列挙されたかのように、他の部分の全ての説明、変形例、実施形態、又は態様と組み合わされ得ることが理解される。例えば、式(I)のRに関して本明細書中に提供される全ての説明、変形例、実施形態、又は態様は、各々及び全ての組み合わせが具体的且つ個別に列挙されたかのように、Y、X、L、m、及び/又はnの全ての説明、変形例、実施形態、又は態様と組み合わされ得る。式(I)の全ての説明、変形例、実施形態、又は態様は、該当する場合、本明細書中に詳述される他の式に等しく適用され、各々及び全ての説明、変形例、実施形態、又は態様が全ての式について別々に及び個別に列挙されたかのように等しく説明されることも理解される。例えば、式(I)の全ての説明、変形例、実施形態、又は態様は、該当する場合、本明細書中に詳述される式のいずれかに等しく適用され、各々及び全ての説明、変形例、実施形態、又は態様が全ての式について別々及び個別に列挙されたかのように等しく説明される。同じことが、本明細書中に提供される任意の他の式に適用される。

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、L、R、m、及びnは、式(I)について定義されるとおりである。

いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ib)の化合物：

式(I)の化合物のいくつかの実施形態において、mが1であり且つnが1である場合、この化合物は、式(II)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、L、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(IIa)の化合物：

いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(IIb)の化合物：

式(II)の化合物のいくつかの実施形態において、Lが-NH-CH₂-である場合、この化合物は、式(III)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、式(IIIa)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは式(I)について定義されるとおりである。いくつかのこのような実施形態において、Xは-C(=O)-である。いくつかのこのような実施形態において、Xは-C(=O)-であり、Rは水素である。いくつかのこのような実施形態において、Xは-C(=O)-であり、Yは、

である。

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、式(IIIb)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。いくつかのこのような実施形態において、Xは、-C(=O)-である。いくつかのこのような実施形態において、Xは-C(=O)であり、Rは水素である。いくつかのこのような実施形態において、Xは-C(=O)-であり、Yは、

である。

いくつかの実施形態において、式(III)の化合物は、式(III-1)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y及びXは式(I)に定義されるとおりである。

式(II)の化合物のいくつかの実施形態において、Lが-NH-CH(CH₃)-である場合、この化合物は、式(IV)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(IV)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はS配置である。式(IV)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はR配置である。

いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は、式(IVa)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(IVa)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はS配置である。式(IVa)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はR配置である。

いくつかの実施形態において、式(IV)の化合物は、式(IVb)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(IVb)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はS配置である。式(IVb)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はR配置である。

式(II)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式(V)の化合物：

いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(Va)の化合物：

いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は、式(Vb)の化合物：

式(II)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式(VI)の化合物：

いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物は、式(VIa)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは式(I)について定義されるとおりである。

いくつかの実施形態において、式(VI)の化合物は、式(VIb)の化合物：

その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。

式(II)の化合物のいくつかの実施形態において、Lが-CH₂-CH(NH₂)-である場合、この化合物は、式(VII)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(VII)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はS配置である。式(VII)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はR配置である。

いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VIIa)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(VIIa)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はS配置である。式(VIIa)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はR配置である。

いくつかの実施形態において、式(VII)の化合物は、式(VIIb)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(VIIb)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はS配置である。式(VIIb)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はR配置である。

式(II)の化合物のいくつかの実施形態において、Lが-CH(CH₃)-CH(NH₂)-である場合、この化合物は、式(VIII)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは式(I)について定義されるとおりである。式(VIII)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はS配置である。式(VIII)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はR配置である。式(VIII)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はS配置である。式(VIII)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はR配置である。

いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物は、式(VIIIa)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(VIIIa)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はS配置である。式(VIIIa)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はR配置である。式(VIIIa)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はS配置である。式(VIIIa)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はR配置である。

いくつかの実施形態において、式(VIII)の化合物は、式(VIIIb)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(VIIIb)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はS配置である。式(VIIIb)の化合物の一態様において、Lの-NH₂基を有する炭素はR配置である。式(VIIIb)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はS配置である。式(VIIIb)の化合物の一態様において、Lのメチル基を有する炭素はR配置である。式(II)の化合物のいくつかの実施形態において、化合物は、式(IX)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(IX)の化合物の一態様において、1,3-シクロブチレンはシス異性体である。式(IX)の化合物の一態様において、1,3-シクロブチレンはトランス(tran)異性体である。

いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物は、式(IXa)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(IXa)の化合物の一態様において、1,3-シクロブチレンはシス異性体である。式(IXa)の化合物の一態様において、1,3-シクロブチレンはトランス(tran)異性体である。

いくつかの実施形態において、式(IX)の化合物は、式(IXb)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体であり、式中、Y、X、及びRは、式(I)について定義されるとおりである。式(IXb)の化合物の一態様において、1,3-シクロブチレンはシス異性体である。式(IXb)の化合物の一態様において、1,3-シクロブチレンはトランス(tran)異性体である。

式(II)の化合物のいくつかの実施形態において、Lが-NH-CH₂-である場合、この化合物は、式(X)の化合物：

いくつかの実施形態において、式(X)の化合物は、式(Xa)の化合物：

いくつかの実施形態において、式(X)の化合物は、式(Xb)の化合物：

一変形例において、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体が提供され、式中、Xは、-C(=O)-、-O-又は-CH(OH)-である。別の変形例において、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体が提供され、式中、Xは、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)₂-である。式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体のいくつかの実施形態において、Xは、-C(=O)-である。式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体の他の実施形態において、Xは-O-である。Xの全ての変形例は、本明細書中の任意の適用可能な式、例えば、式Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa及びVIIIbに等しく適用される。

式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体のいくつかの実施形態において、Lは、

である。特定のこのような実施形態において、R^aはHであり、R¹、R²、R³及びR⁴は、存在する場合、それぞれHである。一実施形態において、Lは、

であり、Xは-C=Oである。別の実施形態において、Lは、

であり、Xは-C=Oであり、pは0である。

いくつかの実施形態において、Lは、

である。一つの特定の変形例において、R¹及びR²は同じ炭素原子に結合する。別の特定の変形例において、R¹及びR²は異なる炭素原子に結合する。

いくつかの実施形態において、Lは、-N(R^a)-CR¹R²-である(すなわち、pは0である)。一つの特定の変形例において、Lは、-NH-CR¹R²-である。別の特定の変形例において、Lは、-NH-CH₂-である。別の特定の変形例において、Lは、-NH-CH(CH₃)-である。別の特定の変形例において、Lは、-NH-CR¹R²-であり、式中、R¹及びR²は、それらが結合する炭素原子(1つ又は複数)と一緒になって、3～8員のシクロアルキレン(例えば、シクロプロピレン)を形成する。

いくつかの実施形態において、Lは、-N(R^a)-(CR¹R²)₃-である(すなわち、pは0である)。一つの特定の変形例において、Lは、-NH-(CR¹R²)₃-である。別の特定の変形例において、Lは、-NH-(CH₂)₃-である。別の特定の変形例において、Lは、-NH-(CR¹R²)₃-であり、式中、2つの非隣接炭素由来のR¹及びR²は、それらが結合する炭素原子及び格子間炭素と一緒になって、3～8員のシクロアルキレン(例えば、1,3-シクロブチレン)を形成する。

式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体の他の実施形態において、Lは、

である。1つのこのような実施形態において、Xは-C=Oである。別のこのような実施形態において、Xは-O-である。さらなるこのような実施形態において、Xは-CH(OH)-である。さらに別のこのような実施形態において、Xは-S-である。なお別のこのような実施形態において、Xは-S(=O)-である。さらに別のこのような実施形態において、Xは-S(=O)₂である。このような実施形態の一態様において、rは1である。このような実施形態の別の態様において、rは2である。このような実施形態のさらに別の態様において、rは3である。提供される任意の実施形態において、一変形例においてLが

である場合、R^b及びR^cは両方ともHである。提供される任意の実施形態において、別の変形例においてLが

である場合、R^b及びR^cは両方ともHであり、rは1であり、R⁵はHであり、R⁶はC₁～C₆アルキル、例えばメチルである。

これらの実施形態のいくつかにおいて、Lは、-CR⁵R⁶-CH(NR^bR^c)-である(すなわち、rは1である)。一つの特定の変形例において、Lは、-CH(R⁵)-CH(NH₂)-であり、例えば、限定するものではないが、R⁵が水素又はC₁～C₆アルキルである態様などが挙げられる。一つの特定の変形例において、Lは、-CH₂-CH(NH₂)-である。別の特定の変形例において、Lは、-CH(CH₃)-CH(NH₂)-である。

である。1つのこのような実施形態において、Xは-C=Oである。別のこのような実施形態において、Xは-O-である。さらなるこのような実施形態において、Xは-S-である。さらに別のこのような実施形態において、Xは-S(=O)-である。さらに別のこのような実施形態において、Xは-S(=O)₂である。特定の変形例において、Lは

であり、uは0である。別の変形例において、Lは

であり、uは0であり、Xは、-C=O、-O-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)₂からなる群から選択される。任意の実施形態又は変形例において、Lが、

である場合、一態様において、sは1であり、tは1である。

一変形例において、Lは、

である。別の特定の変形例において、Lは、

である。一変形例において、Lは、

であり、Xは、-C=O、-O-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)₂からなる群から選択される。

一変形例において、-X-L-部分が、以下のものからなる群：

(式中、*は、Y部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
から選択される、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体が本明細書中で提供される。

別の変形例において、-X-L-部分が、以下のものからなる群：

(式中、*は、Y部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
から選択される、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体が提供される。

一態様において、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供され、ここで上記化合物は、以下の特徴のうちのいずれか1つ以上を有する：
(i) Xは、-C(=O)-、-O-又は-CH(OH)-であり；
(ii) Lは：
(a) -NH-(CR¹R²)_q-、式中、R¹及びR²は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素又はC₁～C₂アルキルであるか、あるいは、同じ炭素原子に結合するR¹基及びR²基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3～5員のシクロアルキレンを形成し、又は2つの異なる炭素原子に結合するR¹基及びR²基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3～5員のシクロアルキレンを形成する(このような-NH-(CR¹R²)_q-部分の例としては、

などが挙げられる)；
(b) -CR⁵R⁶-CH(NH₂)-、式中、R⁵及びR⁶は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素又はC₁～C₂アルキルである(このような-CR⁵R⁶-CH(NH₂)-部分の例としては、

などが挙げられ、式中、*はY-X-部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)；
であり、
(iii) Yは、
(a) R¹¹で置換されているC₆～C₉アリール、例えば、少なくとも1つのR¹¹で置換されている2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル、フェニル及びナフチル；
(b) R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリール、例えば、少なくとも1つのR¹²で置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピリジン-2(1H)-オニル、及びキノリン-6-イル；又は
(c) R¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリル、例えば、少なくとも1つのR¹³で置換されている2H-ピラン-2-オニル、イソインドリニル、ピペリジン-2-オニル及びピペリジニル
である。

この変形例の一態様において、(i)、(ii)(a)、及び(iii)(a)が適用される。別の変形例において、(i)、(ii)(a)、及び(iii)(b)が適用される。別の変形例において、(i)、(ii)(a)、及び(iii)(c)が適用される。別の変形例において、(i)、(ii)(b)、及び(iii)(a)が適用される。別の変形例において、(i)、(ii)(b)、及び(iii)(b)が適用される。別の変形例において、(i)、(ii)(b)、及び(iii)(c)が適用される。別の変形例において、(i)、(ii)(c)、及び(iii)(a)が適用される。別の変形例において、(i)、(ii)(c)、及び(iii)(b)が適用される。別の変形例において、(i)、(ii)(c)、及び(iii)(c)が適用される。

L、又はXとLの組み合わせの全ての変形例は、本明細書中の任意の適用可能な式、例えば、式Ia、Ib、II、IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VI、VIa、VIb、VII、VIIa、VIIb、VIII、VIIIa及びVIIIbに等しく適用される。

いくつかの実施形態において、Yは、1つ以上のR¹¹で置換されているC₆～C₉アリール、1つ以上のR¹²で置換されている6～10員のヘテロアリール、又は1つ以上のR¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルである。一変形例において、Yは、同一であっても異なっていてもよい1～3個のR¹¹、R¹²又はR¹³部分で置換されている。

いくつかの実施形態において、Yは、R¹¹で置換されているC₆～C₉アリールである。一態様において、Yは、R¹¹で置換されているフェニルである。一変形例において、Yは、同一であっても異なっていてもよい1～3個のR¹¹部分で置換されている。

いくつかの実施形態において、Yは、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリールである。一変形例において、Yは、R¹²で置換されている6員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Yは、R¹²で置換されているピリジンである。いくつかの実施形態において、Yは、R¹²で置換されているピリジン-4-イルである。いくつかの実施形態において、Yは、R¹²で3位において置換されているピリジン-4-イルである。いくつかの実施形態において、Yは、R¹²で置換されているキノリニルである。いくつかの実施形態において、Yは、R¹²で置換されているキノリン-4-イルである。いくつかの実施形態において、Yは、R¹²で7位において置換されているキノリン-4-イルである。いくつかの実施形態において、Yは、

である。

一変形例において、R¹²は、R^Lで置換されているC₁～C₆アルキルである。別の変形例において、R¹²は、R^Lで置換されているC₂～C₆アルケニルである。別の変形例において、R¹²は、R^Lで置換されているC₂～C₆アルキニルである。さらに別の変形例において、R¹²は、R^Lで置換されている3～12員のヘテロシクリルである。

いくつかの実施形態において、R^Lは、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、又はC₆～C₁₄アリールで置換されているC₆～C₁₄アリールである。いくつかの実施形態において、R^Lは、ハロゲン、-OH、シアノ、オキソ、-NH₂、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで置換されている5～10員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R^Lは、ハロゲン、-OH、シアノ、オキソ、-NH₂、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで置換されている3～12員のヘテロシクリルである。

一変形例において、R¹²は、-NR¹⁴C(O)R¹⁵である。いくつかの実施形態において、R¹⁴及びR¹⁵の少なくとも1つは、C₁～C₆アルキル又はC₆～C₁₄アリールであり、R¹⁴及びR¹⁵の上記C₁～C₆アルキル又はC₆～C₁₄アリールは独立して、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されている。いくつかの実施形態において、R¹⁴及びR¹⁵の少なくとも1つはC₁～C₆アルキル又はC₆～C₁₄アリールであり、R¹⁴及びR¹⁵の上記C₁～C₆アルキル又はC₆～C₁₄アリールは独立して、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されている。

一変形例において、R¹²は、-NR¹⁴R¹⁵である。いくつかの実施形態において、R¹⁴及びR¹⁵のうちの一方は水素であり、他方はC₁～C₆アルキルであり、ここで上記C₁～C₆アルキルは、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されている。

いくつかの実施形態において、Yは、B’又はその互変異性体である。したがって、いくつかの実施形態において、Yは、

(式中、zは、0、1、2、3、4、又は5であり；

は、A’とB’との間の互変異性を示し；R¹²とR¹³は、任意の互変異性体対について同一である)
であることが理解される。いくつかの実施形態において、Yは、D’又はその互変異性体である。したがって、いくつかの実施形態において、Yは、

(式中、zは、0、1、2、3、4、又は5であり；

は、C’とD’との間の互変異性を示し；R¹²とR¹³は、任意の互変異性体対について同一である)
であることが理解される。

いくつかの実施形態において、Yは、R¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Yは、置換イソインドリン-2-イルである。いくつかの実施形態において、Yは、R¹³で置換されているピペリジン-2-オン-5-イルである。

本明細書中で言及される化合物の塩、例えば薬学的に許容される塩も提供される。本発明はまた、記載される化合物の任意のエナンチオマー形態又はジアステレオマー形態、及び任意の互変異性体又は他の形態を含む立体化学形態のうちのいずれか又は全ても含む。

本明細書中に記載される化合物のいくつかは、互変異性体形態と平衡で存在する。例えば、アミドAは、Bの互変異性体形態であり、イミド酸Bは、Aの互変異性体形態である。同様に、アミドCはDの互変異性体形態であり、イミド酸Dは、Cの互変異性体形態である。アミドAは、互変異性体形態のイミド酸Bと平衡で存在し、アミドCは、互変異性体形態のイミド酸Dと平衡で存在する。いずれの互変異性体形態が示されるかに関わらず、本化合物は、当業者によりアミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。

本明細書中に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書中に詳述される。本明細書中に詳述される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物、例えば実質的に純粋な化合物の組成物などが提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に詳述される化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。別段の記載がない限り、「実質的に純粋」は、35％以下の不純物を含む組成物を意図し、ここで不純物とは、組成物の大部分を構成する化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体以外の化合物を意味する。いくつかの実施形態において、実質的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体の組成物が提供され、ここで上記組成物は、25％以下、20％以下、15％以下、10％以下、又は5％以下の不純物を含む。いくつかの実施形態において、実質的に純粋な化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体の組成物が提供され、ここで上記組成物は、3％以下、2％以下、1％以下、又は0.5％以下の不純物を含む。

代表的化合物は表1に列挙される。

表1に表される特定の化合物は、互変異性体として存在する。いずれの互変異性体が示されるかに関わらず、全ての互変異性体形態が意図される。

いくつかの実施形態において、表1に記載される化合物若しくはその互変異性体、又は前述のもののいずれかの塩、及びその使用が本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、表1に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、表1に記載される化合物若しくはその互変異性体、又は前述のもののいずれかの塩、及びその使用が本明細書中で提供される。いくつかの実施形態において、表1に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書中で提供される。

いくつかの実施形態において、化合物No.1～208又はその立体異性体から選択される化合物(その2つ以上の立体異性体の混合物を含む)、又はその塩が提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、化合物No.1～208又はその立体異性体から選択される化合物の塩である。

一変形例において、本明細書中に詳述される化合物は、以下：
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-フェニルアセトアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミド；
3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-フルオロベンジル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロベンジル)イソニコチンアミド；
3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(4-クロロフェネチル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロフェネチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェネチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェネチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)プロピル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メトキシフェニル)アリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロピル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシフェネチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(4-クロロフェニル)アリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(4-クロロフェニル)プロピル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロピル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド；
6-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアミド；
3-((4-クロロフェニル)エチニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-((4-メトキシフェニル)エチニル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-フルオロスチリル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-メトキシスチリル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(5-メチルピリジン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-(4-(tert-ブチル)スチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(6-フルオロベンゾフラン-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-フルオロシクロヘキシル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(5-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(6-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
3-(2-(5-(tert-ブチル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(7-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(1-メチルピペリジン-4-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(2-(6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(2-(5-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
6-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(6-メチルピペリジン-3-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-メチルシクロヘキシル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-2-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-2-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド；
6-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド；
3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-2-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(4-クロロフェニル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(2-(4-クロロフェニル)シクロペンタ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド；
N-(4-((2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキサミド；
3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(4-((2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)ピリジン-3-イル)-7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド；
3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-フェニルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
6-(2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-フェニルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド；
3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-フェニルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
3-((4-(tert-ブチル)フェニル)エチニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((1-メチル-1H-ピロール-3-イル)エチニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-2-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-2-エチル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
6-(1-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-フェニルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロ-2-フェニルピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-((1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エチル)アミノ)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)アセトアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メトキシフェノキシ)アセトアミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(1-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
3-(1-(4-クロロ-2-メチルフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロフェニル)エチニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(5-メトキシベンゾフラン-2-カルボキサミド)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(5-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メチルシクロヘキシル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-(2-(4-(tert-ブチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-5,5-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-2-シクロプロピル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(5-メチルピリジン-2-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド；
6-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロプロピル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-((3-クロロフェニル)エチニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)シクロプロピル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-((3-(tert-ブチル)フェニル)エチニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
6-(1-(4-(tert-ブチル)フェニル)プロパ-1-エン-2-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(1-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)プロパ-1-エン-2-イル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
3-((4-クロロ-2-メチルフェニル)エチニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(1-(5-メチルピリジン-2-イル)プロパ-1-エン-2-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(3-メチルベンゾフラン-6-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((2,4-ジメトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((6-メトキシピリジン-3-イル)エチニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチニル)イソニコチンアミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(1-メチル-1,8a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(1-メチル-1,8a-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(3-メチルベンゾフラン-6-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(3-メチル-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(2-メトキシピリジン-4-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチンアミド；
6-(2-(2-アミノピリジン-4-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
6-(2-(6-アミノピリジン-3-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(ピペラジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド；及び
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド、
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド、
N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-オキソイソインドリン-5-イル)ビニル)イソニコチンアミド、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。同様に本明細書中に提供されるのは、適用可能な場合、本明細書中に示される化合物の任意の及び全ての立体異性体、例えば、幾何異性体(例えば、シス/トランス異性体又はE/Z異性体)、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの任意の比の混合物(例えばラセミ混合物)などである。

本明細書に示される化合物は、塩が示されていない場合でも塩として存在し得、本開示は、当業者により十分に理解されるとおり、ここに示される化合物の全ての塩及び溶媒和物、並びに非塩形態及び非溶媒和物形態の本化合物を包含することが理解される。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。化合物中に1つ以上の第3級アミン部分が存在する場合、N-オキシドもまた提供され、記載される。

互変異性体形態が本明細書中に記載される化合物のいずれかについて存在し得る場合、互変異性体形態のうちの1つのみ又はいくつかが明示的に示され得る場合であっても、各々及び全ての互変異性体形態が意図される。具体的に示される互変異性形態は、溶液中の、又は本明細書中に記載される方法に従って使用される場合の主要な形態であってもよく、主要な形態でなくてもよい。

本開示はまた、表1の化合物などの、記載される化合物の任意のエナンチオマー形態又はジアステレオマー形態を含む、立体化学形態のうちのいずれか又は全ても含む。構造又は名称は、示される化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。化合物の結晶形態又は非結晶形態などの、化合物の全ての形態もまた本発明により包含される。本発明の化合物を含む組成物、例えば、その特定の立体化学形態を含む実質的に純粋な化合物の組成物、又は2つ以上の立体化学形態を含む任意の比の本発明の化合物の混合物(例えばラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物)を含む組成物などもまた意図される。

本発明はまた、同位体標識形態及び/又は同位体濃縮形態の本明細書中に記載される化合物も意図する。本明細書中の化合物は、このような化合物を構成する原子のうちの1つ以上に不自然な割合の原子同位体を含み得る。いくつかの実施形態において、本化合物は同位体標識されており、例えば、1つ以上の原子の画分が同じ元素の同位体で置換されている、同位体標識された本明細書中に記載される式(I)の化合物又はその変形例などである。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体、例えば、²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁷O、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Clなどが挙げられる。特定の同位体標識化合物(例えば、³H及び¹⁴C)は、化合物又は基質の組織分布研究において有用である。重水素(²H)などのより重い同位体の組み込みは、より大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加、又は用量要件の低減の結果として得られる特定の治療上の利益を提供することが可能であり、したがって、いくつかの事例において好ましい場合がある。

本発明の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の標準的な方法及び技術により、又は適切な同位体標識試薬を対応する非標識試薬の代わりに置換する、付随する実施例に記載される手順と同様の手順によって調製することができる。

本明細書中に記載される化合物又はその塩若しくは溶媒和物を好適な容器中に含む製品が提供される。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、プリロードシリンジ、静脈内バッグなどであり得る。

好ましくは、本明細書中に詳述される化合物は、経口投与可能である。しかしながら、化合物はまた、非経口(例えば、静脈内)投与用に製剤化することもできる。

本明細書中に記載される1つ又はいくつかの化合物は、活性成分としての化合物(1つ又は複数)を、当技術分野で公知の薬理学的に許容される担体と組み合わせることにより、医薬の調製において使用することができる。医薬の治療形態に応じて、担体は様々な形態であり得る。一変形例において、医薬の製造は、本明細書中に開示される方法のうちのいずれかにおける使用のため、例えば、がんの治療のためのものである。

一般的な合成方法
本発明の化合物は、以下に一般的に説明され、且つ以降の実施例(例えば、以下の実施例において提供されるスキーム)においてより具体的に説明されるような多くの方法によって調製することができる。以下の方法の説明において、示される式において使用される場合の記号は、本明細書中の式に関して上記される基を表すものと理解されたい。

化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離又は分割するための任意の好適な従来の手順を使用して、対応するエナンチオマーの混合物から達成され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物(例えばラセミ体)と、適切なキラル化合物との反応によって製造され得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の好都合な手段により、例えば、結晶化によって分離され、所望のエナンチオマーが回収され得る。別の分割法では、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。あるいは、所望の場合、特定のエナンチオマーは、記載される方法のうちの1つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。

クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の従来の分離手順はまた、化合物の特定の異性体を得ること、あるいは反応の生成物を精製することが望ましい場合、中間体又は最終生成物と共に使用することもできる。

本明細書中に提供される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体の溶媒和物も想定される。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、多くの場合、結晶化の工程中に形成される。溶媒が水である場合は水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合はアルコラートが形成される。

式(I-1)の化合物は、スキーム1に従って調製することが可能であり、式中、R、R¹、R²、Y、m、n及びqは、式(I)、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形例について本明細書中に詳述される通りであり、Z及びZ¹は脱離基であり、PG¹はアミン保護基である。

スキーム1

式(I-1a)の化合物を、カップリング剤(例えば、HATU、HOBt、又はPyBOP)の存在下で式(I-1b)の化合物に結合させると、式(I-1c)の化合物が得られる。酸性条件下(例えば、HCl又はpTsOH)での式(I-1c)の化合物のアミンの脱保護により、式(I-1d)の化合物が塩として得られ、これが、カップリング剤(例えば、HATU、HOBt、又はPyBOP)の存在下でカルボン酸と結合して、式(1-1)の化合物が得られる。

スキーム1における調製方法の例示的な実施形態をスキーム1aに示す。

スキーム1a

いくつかの実施形態において、Yは、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Yは、R¹²で3位において置換されているピリジン-4-イルであり、式中、

は、式(II-1)の化合物によって表される。

スキーム2

上記のスキームは、適切な試薬及び出発物質の選択により、様々な本発明の化合物に到達するように改変され得ることが理解される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、P.G.M. Wuts及びT.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 第4版, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。

医薬組成物及び製剤
本明細書中に詳述される化合物のいずれかの医薬組成物は、本開示によって包含される。したがって、本開示は、本明細書中に詳述される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を包含する。一態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸と形成される塩などの酸付加塩である。医薬組成物は、経口投与、口腔投与、非経口投与、鼻腔投与、局所投与、又は直腸投与に好適な形態、又は吸入による投与に好適な形態をとり得る。

本明細書中に詳述される化合物は、一態様において精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書中に詳述される。本明細書中に詳述される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物、例えば実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書中に詳述される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体を含む組成物は、実質的に純粋な形態である。

一変形例において、本明細書中の化合物は、個体への投与のために調製された合成化合物である。別の変形例において、実質的に純粋な形態の化合物を含む組成物が提供される。別の変形例において、本開示は、本明細書中に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を包含する。別の変形例において、化合物を投与する方法が提供される。上記の精製された形態、医薬組成物、及び化合物の投与方法は、本明細書中に詳述される任意の化合物又はその形態に好適である。

本明細書中に詳述される化合物又はその塩は、例えば、経口、粘膜(例えば、鼻、舌下、膣、頬、又は直腸)、非経口(例えば、筋肉内、皮下、又は静脈内)、局所、又は経皮送達形態などの、任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物又はその塩は、例えば、限定するものではないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(硬質ゼラチンカプセル又は軟質弾性ゼラチンカプセルなど)、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ、ガム、分散液、座薬、軟膏、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、粉末剤、ドレッシング剤、クリーム剤、溶液剤、パッチ剤、エアロゾル剤(例えば、鼻腔スプレー又は吸入剤)、ゲル剤、懸濁液剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁液剤、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤)、溶液剤、及びエリキシル剤などの送達形態を提供するため、好適な担体と共に製剤化され得る。

本明細書中に記載される1つ又はいくつかの化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体は、活性成分としての化合物(1つ若しくは複数)、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体を、上記のものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬製剤などの製剤の調製において使用することができる。系(system)の治療形態(例えば、経皮パッチ対経口錠剤)に応じて、担体は様々な形態であり得る。さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、又は酸化防止剤を含み得る。本化合物を含む製剤は、有用な治療特性を有する他の物質も含み得る。医薬製剤は、公知の製薬法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 第20版(2000)に見出し得、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書中に記載される化合物は、硬質シェル又は軟質シェル、乳剤又は懸濁液剤中の錠剤、コーティング錠剤、及びゲルカプセルなどの一般に許容される経口組成物の形態で個体に投与され得る。かかる組成物の調製に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸塩又はその塩等である。軟質シェルを有するゲルカプセルについて許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形物、及び液体ポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝液、コーティング剤、又は酸化防止剤を含み得る。

本明細書中に提供される化合物を含む組成物もまた記載される。一変形例において、上記組成物は、化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む。別の変形例において、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、ヒト用医薬又は獣医用医薬として使用するためのものである。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書中に記載される方法において使用するためのものである。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書中に記載される疾患又は障害の治療において使用するためのものである。

使用方法及び使用
本明細書中に詳述される化合物及び組成物、例えば本明細書中に提供される任意の式の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物は、本明細書中に提供される投与及び治療の方法において使用することができる。上記の化合物及び組成物はまた、スクリーニング目的のため及び/又は品質管理アッセイを実施するために、化合物又は組成物を細胞に投与するin vitro法などの、in vitro法において使用することもできる。

それを必要とする個体において、疾患又は障害を治療する方法であって、本明細書又はその任意の実施形態、変形例、若しくは態様に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、化合物、その薬学的に許容される塩、又は組成物は、本明細書中に記載される投与量及び/又は投与方法に従って個体に投与される。

本明細書中に記載される化合物又はその塩及び本明細書中に記載される組成物は、様々な疾患及び障害を治療するために有効であると考えられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物若しくはその塩、又は本明細書中に記載される組成物は、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)によって媒介される疾患又は障害を治療する方法において使用することができる。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、増殖、組織再構築、線維症、慢性炎症、過剰なアルコール摂取、又は異常な代謝によって特徴付けられる。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物若しくはその塩、又は本明細書中に記載される組成物は、FAPペプチダーゼ活性の生理学的基質によって媒介される疾患又は障害を治療する方法において使用することができる。いくつかの実施形態において、FAPペプチダーゼ活性は、エンドペプチダーゼ活性である。いくつかの実施形態において、FAPエンドペプチダーゼ活性の生理学的基質は、α2-抗プラスミン、I型コラーゲン、ゼラチン、及び線維芽細胞成長因子21(FGF21)である。いくつかの実施形態において、FAPペプチダーゼ活性は、エキソペプチダーゼ活性である。いくつかの実施形態において、FAPエキソペプチダーゼ活性の生理学的基質は、ニューロペプチドY、B型ナトリウム利尿ペプチド、物質P、及びペプチドYYである。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物若しくはその塩又は本明細書中に記載される組成物は、FGF21によって媒介される疾患又は障害を治療する方法において使用することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物若しくはその塩、又は本明細書中に記載される組成物は、肥満、I型及びII型糖尿病、膵臓炎、脂質異常症、高脂血症状態、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ブドウ糖不耐性、高血糖症、代謝症候群、急性心筋梗塞、高血圧、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈疾患、卒中、心不全、冠動脈心臓疾患、腎臓疾患、糖尿病合併症、ニューロパチー、胃不全麻痺、インスリン受容体における深刻な不活性化変異に関連する障害、及び他の代謝障害などの、FGF21関連障害を治療する方法において使用することができる。いくつかの実施形態において、FGF21関連障害は、糖尿病、肥満、脂質異常症、代謝症候群、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝炎、又は心血管疾患である。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物若しくはその塩、又は本明細書中に記載される組成物は、増殖、組織再構築、線維症、慢性炎症、過剰アルコール摂取、又は異常な代謝によって特徴付けられる疾患又は障害を治療する方法において使用することができる。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物若しくはその塩、又は本明細書中に記載される組成物は、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、線維肉腫、骨肉腫、結合組織肉腫、腎細胞がん、巨大細胞がん、扁平上皮がん、白血病、皮膚がん、軟組織がん、肝臓がん、胃腸がん、又は腺がんなどの、がんを治療する方法において使用することができる。いくつかの実施形態において、上記化合物、塩、又は組成物は、転移性腎臓がん、慢性リンパ球性白血病、膵臓腺がん、又は非小細胞肺がんを治療する方法において使用することができる。

いくつかの実施形態において、本化合物、塩、又は組成物の投与は、個体において腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性を低減する。いくつかの実施形態において、本化合物、塩、又は組成物は、それを必要とする個体において、腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性を低減する方法において使用することができる。いくつかの実施形態において、腫瘍成長は、遅延又は停止される。いくつかの実施形態において、腫瘍成長は、少なくとも約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％以上低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍のサイズが低減される。いくつかの実施形態において、腫瘍転移は、予防されるか、又は遅延される。いくつかの実施形態において、腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性が、化合物、塩、又は組成物の投与前の個体における腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性と比較される。いくつかの実施形態において、腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性は、類似の個体又は個体群における腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性と比較される。腫瘍成長、腫瘍増殖、及び腫瘍原性を測定する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、個体の反復イメージングによる方法である。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物若しくはその塩、又は本明細書中に記載される組成物は、線維性疾患、血栓症、創傷治癒、ケロイド形成、変形性関節症、軟骨分解を伴う関節リウマチ及び関連障害、アテローム性動脈硬化性疾患、クローン病、肝硬変、特発性肺線維症、心筋肥大、拡張機能障害、肥満、ブドウ糖不耐性、インスリン非感受性、又は真性糖尿病を伴う関連疾患を治療する方法において使用することができる。いくつかの実施形態において、肝硬変は、ウイルス性肝炎誘発性肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、又は胆汁性肝硬変である。いくつかの実施形態において、真性糖尿病は、II型糖尿病である。いくつかの実施形態において、疾患又は障害は、線維性肝変性である。

いくつかの実施形態において、FAPを阻害する方法が本明細書中に提供される。本明細書中に記載される化合物又はその塩、及び本明細書中に記載される組成物は、FAPを阻害するために有効であると考えられる。

いくつかの実施形態において、FAPを阻害する方法は、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物を細胞に投与又は送達することにより、細胞においてFAPを阻害することを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、FAP発現を有する細胞の中でも特に、筋線維芽細胞、ケロイド線維芽細胞、がん関連線維芽細胞(CAF)、又は反応性間質線維芽細胞などの線維芽細胞である。

いくつかの実施形態において、FAPを阻害する方法は、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物を腫瘍又は血漿に投与又は送達することにより、腫瘍又は血漿においてFAPを阻害することを含む。

いくつかの実施形態において、FAPの阻害は、FAPのエンドペプチダーゼ及び/又はエキソペプチダーゼ活性を阻害することを含む。いくつかの実施形態において、FAPは、少なくとも約10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％以上阻害される。FAPの阻害は、当技術分野で公知の方法により決定することができる。

いくつかの実施形態において、本化合物、その塩、又は組成物は、約1μM未満、例えば、約750nM未満、約600nM未満、約500nM未満、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約80nM未満、約60nM未満、約40nM未満、約25nM未満又はそれ未満のIC₅₀でFAPを阻害する。いくつかの実施形態において、本化合物、その塩、又は組成物は、約7nM～1μM、例えば、約10nM～600nM、15nM～200nM、又は20nM～180nMのIC₅₀でFAPを阻害する。いくつかの態様において、半最大阻害濃度(IC₅₀)は、特定の生物学的機能又は生化学的機能の阻害における物質の有効性の尺度である。いくつかの態様において、IC₅₀は、所与の生物学的方法又は方法の構成要素(例えば、酵素、細胞、細胞受容体、又は微生物)を半分阻害するためにどのくらいの阻害剤が必要とされるかを示す定量的尺度である。IC₅₀をin vitro及びin vivoで決定する方法は、当技術分野で公知である。

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物又はその塩、及び本明細書中に記載される組成物は、DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9、及び/又はPREP活性が阻害されないか、又はより少ない程度阻害される量で投与される。いくつかの実施形態において、FAPの阻害は、DPPII、DPPIV、DPP8、DPP9、及び/又はPREP活性の阻害よりも、少なくとも2倍又は少なくとも約2倍大きく、例えば、少なくとも3倍、4倍、5倍、8倍、10倍、15倍、30倍、50倍、60倍、75倍、若しくは100倍、又は少なくとも約3倍、約4倍、約5倍、約8倍、約10倍、約15倍、約30倍、約50倍、約60倍、約75倍、若しくは約100倍大きい。

例として、理論に拘泥するものではないが、DPP9は、細胞質性DPPであると考えられており、プロリン選択的可溶性プロテアーゼのS9Bサブファミリーにも属する。マクロファージにおけるDPP9活性の阻害は、Nlrp1bインフラマソームを活性化する。この経路の活性化は、カスパーゼ-1(caspase-1)の活性化及びその後のプロ-IL-1β及びプロ-IL-18の活性化に伴って、炎症促進性形態の細胞死であるピロトーシス(pyroptosis)をもたらす(Okondo MC et al. 2017; Okondo MC et al. 2018)。MC38同系マウスモデルにおいて、Val-boroPro(非選択的DPP阻害剤)は、免疫チェックポイント抗PD1と組み合わせた場合、付随する免疫賦活性サイトカインのアップレギュレーション並びにCD8+T細胞、M1-マクロファージ及びNK細胞などの抗がん細胞種の腫瘍浸潤により、がん成長を阻害することが示された。細胞質性RU134-42腫瘍抗原はDPP9の天然基質であり、内在性DPP9は、RU134-42ペプチドの提示を制限する。これらの知見は、DPP9の抗原提示における役割を示唆する(Geiss-Friedlander R et al, 2009)。ヒト骨髄細胞中で、CARD8は、DPP8/9阻害剤誘導性プロカスパーゼ-1β依存性ピロトーシスを媒介する。DPP8/9阻害剤は、ヒト急性骨髄白血病(AML)細胞株及び原発性AMLサンプルの大部分においてピロトーシスを誘導するが、多くの他の系統由来の細胞においてはピロトーシスを誘導せず、これらの阻害剤は、マウスモデルにおいてヒトAMLの進行を阻害する。Val-boroProは、NSGマウスにおける播種性MV4;11白血病細胞のモデルにおいて、ビヒクル対照と比較して、97％の腫瘍負荷の低減を提供した(Johnson et al., 2018)。

個体において免疫応答を増強する方法であって、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、個体は、がんを有する。いくつかの実施形態において、増強された免疫応答は、腫瘍又はがん細胞を対象とする。一例として、理論に拘泥するものではないが、FAPは、特にがんの文脈において免疫応答を抑制すると考えられ、したがって、FAPを阻害することは、個体の免疫応答を増強し得る。したがって、それを必要とする個体においてがんを治療する方法であって、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物を上記個体に投与することを含み、ここで個体の免疫応答が高められる、上記方法が本明細書中に提供される。

個体においてFGF21発現レベルを増加させる方法であって、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法が本明細書中に提供される。同様に、個体においてFGF21又はFGF21類似体のレベルを増加させる方法であって、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法も本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、FGF21又はFGF21類似体(例えば変異FGF21、ペグ化FGF21、PF-05231023、又はLY2405319)を投与することをさらに含む。

FGF21は、主に肝臓によって分泌されるペプチド内分泌ホルモンである(Markan, K.R. et al. Semin Cell Dev Biol, 2016, 53: 85-93)。循環に入ると、FGF21は、糖代謝及び脂質代謝を調節する特定の組織にシグナル伝達することによって機能する(Kharitonenkov, A., et al., J Clin Invest, 2005, 115(6): 1627-35)。FGF21は、脂肪細胞におけるグルコース取り込みを刺激し、肥満及びインスリン非感受性を予防すると考えられている。糖尿病動物モデル及び肥満動物モデルへのFGF21の薬理学的投与は、げっ歯類における肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症、脂肪肝、及び高血糖症を顕著に改善する(Markan, K.R. et al. Semin Cell Dev Biol, 2016, 53: 85-93)。小規模臨床試験は、FGF21類似体が、2型糖尿病を有する肥満個体において減量を誘導し、高インスリン血症、脂質異常症、及び低アディポネクチン血症を矯正するのに有効であることを実証した(Gaich, G., et al., Cell Metab, 2013, 18(3): p. 333-40; Dong, J.Q., et al., Br J Clin Pharmacol, 2015, 80(5): 1051-63。

例として、理論に拘泥するものではないが、FAPは、FGF21の切断及び不活性化に関与する酵素であると考えられ、したがって、FAPを阻害することは、FGF21発現のレベルを増加させ得、内因性及び/又は外因性FGF21作用を増強し得る。FGF21は、そのN末端を通してFGFR1と相互作用し、そのC末端を通じてβ-クロトと相互作用する。FGF21のこのC末端領域は、受容体複合体を活性化してシグナル伝達を開始するために不可欠である(Micanovic, R., et al., J Cell Physiol, 2009, 219(2): 227-34; Yie, J., et al., FEBS Lett, 2009, 583(1): 19-24)。最近、FAPαは、Pro171におけるC末端切断による循環FGF21の不活性化に関与するプロテアーゼとして同定された(Dunshee, D.R., et al., J Biol Chem, 2016, 291(11): 5986-96; Coppage, A.L., et al., PLoS One, 2016, 11(3): e0151269; Zhen, E.Y., et al., Biochem J, 2016, 473(5): 605-14)。げっ歯類及び霊長類において、体外から投与されたヒトFGF21の半減期は、FAP媒介酵素的分解及び腎クリアランスに対する感受性の結果として、短い(約0.5～2時間)(Hager, T., et al., Anal Chem, 2013, 85(5): 2731-8; Xu, J., et al., Am J Physiol Endocrinol Metab, 2009, 297(5): E1105-14; Kharitonenkov, A., et al., Endocrinology, 2007, 148(2): 774-81)。一般的な半減期延長戦略は、これらのFGF21類似体のin vivoにおけるPK特性を著しく改善したが、これらの類似体におけるタンパク質分解プロセシングは依然として持続する(Hecht, R., et al., PLoS One, 2012, 7(11): e49345；Mu, J., et al., Diabetes, 2012, 61(2): 505-12; Camacho, R.C., et al., Eur J Pharmacol, 2013, 715(1-3): 41-5)。

したがって、それを必要とする個体において、真性糖尿病、インスリン非感受性、及び/又は肥満を治療する方法であって、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、上記方法は、FGF21又はFGF21類似体を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、FGF21類似体は、ペグ化FGF21、PF-05231023、又はLY2405319である。それを必要とする個体において、真性糖尿病、インスリン非感受性、及び/又は肥満を治療する方法であって、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物を上記個体に投与することを含み、ここでFGF21発現を増加させる、上記方法もまた本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、真性糖尿病は、II型糖尿病である。

いくつかの実施形態において、個体は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、個体は、霊長類、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、又はげっ歯類である。いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中に開示される疾患又は障害のうちのいずれかを有する。いくつかの実施形態において、個体は、本明細書中に開示される疾患又は障害のいずれかを発症するリスクである。

いくつかの実施形態において、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態において、ヒトは、少なくとも約21歳、25歳、30歳、35歳、40歳、45歳、50歳、55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、若しくは85歳のいずれかであるか、又は約21歳、25歳、30歳、35歳、40歳、45歳、50歳、55歳、60歳、65歳、70歳、75歳、80歳、若しくは85歳のいずれかである。いくつかの実施形態において、ヒトは、子供である。いくつかの実施形態において、ヒトは、約21歳未満、18歳未満、15歳未満、12歳未満、10歳未満、8歳未満、6歳未満、5歳未満、4歳未満、3歳未満、2歳未満、若しくは1歳未満のいずれかであるか、又は約21歳、18歳、15歳、12歳、10歳、8歳、6歳、5歳、4歳、3歳、2歳、若しくは1歳のいずれかである。

医薬の製造における、本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物の使用もまた本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、医薬の製造は、本明細書中に記載される障害又は疾患の治療のためのものである。いくつかの実施形態において、医薬の製造は、FAPによって媒介される障害又は疾患の予防及び/又は治療のためのものである。

併用療法
本明細書中で提供されるとおり、本明細書中に記載される化合物又はその塩、及び本明細書中に記載される組成物は、本明細書中に開示される疾患及び障害のうちのいずれかを治療するために付加的な薬剤とともに投与することができる。

いくつかの実施形態において、(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) 付加的な薬剤は、逐次投与、併用投与、又は同時投与される。特定の実施形態において、(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) 付加的な薬剤は、約15分以下、例えば、約10分以下、5分以下、又は1分以下のいずれかの時間分離で投与される。特定の実施形態において、(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) 付加的な薬剤は、約15分以上、例えば、約20分以上、30分以上、40分以上、50分以上、60分以上のいずれかの時間分離で投与される。(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) 付加的な薬剤のいずれが最初に投与されてもよい。特定の実施形態において、(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) 付加的な薬剤は、同時に投与される。

いくつかの実施形態において、付加的な薬剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする。いくつかの実施形態において、付加的な薬剤は、免疫チェックポイントタンパク質を標的とする抗体である。いくつかの実施形態において、付加的な薬剤は、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、CCR4、OX40、OX40L、IDO、及びA2ARを標的とする。いくつかの実施形態において、付加的な薬剤は、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は抗CTLA-4抗体である。

いくつかの実施形態において、付加的な薬剤は、FGF21発現の誘導剤、例えばPPARαアゴニストである。いくつかの実施形態において、PPARαアゴニストは、フィブラート又はフェノフィブラートである。いくつかの実施形態において、付加的な薬剤は、FGF-21又はFGF-21類似体である。いくつかの実施形態において、FGF-21類似体は、変異FGF21及び/又はペグ化FGF21である。いくつかの実施形態において、FGF-21類似体は、PF-05231023又はLY2405319である。

いくつかの実施形態において、付加的な薬剤は、KLB/FGFR複合体アゴニスト、DDPIVアンタゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト、又はグルカゴン受容体アゴニストである。

個体において免疫応答を増強する方法であって、(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) 免疫チェックポイントタンパク質を標的とする薬剤を上記個体に投与することを含む、上記方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、個体は、がんを有する。いくつかの実施形態において、増強された免疫応答は、腫瘍又はがん細胞を対象とする。

それを必要とする個体において、がんを治療する方法であって、(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) 免疫チェックポイントタンパク質を標的とする薬剤を上記個体に投与することを含み、ここで上記個体の免疫応答を増加させる、上記方法もまた本明細書中に提供される。

個体においてFGF21発現レベルを増加させる方法であって、(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) FGF21発現を誘導する薬剤を上記個体に投与することを含む、上記方法が本明細書中に提供される。

それを必要とする個体において、真性糖尿病、インスリン非感受性、及び/又は肥満を治療する方法であって、(a) 本明細書中に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書中に記載される医薬組成物、及び(b) FGF21発現を誘導する薬剤を上記個体に投与することを含み、ここでFGF21発現を増加させる、上記方法もまた本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、真性糖尿病は、II型糖尿病である。

本明細書中に提供されるとおり、本明細書中に記載される化合物又はその塩及び本明細書中に記載される組成物は、筋力トレーニング又は心血管運動などの運動レジメンを含む治療レジメンの一部として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物又はその塩及び本明細書中に記載される組成物は、付加的な薬剤と共に、筋力トレーニング又は心血管運動などの運動レジメンを含む治療レジメンの一部として投与される。いくつかの実施形態において、運動レジメンは、1週間に少なくとも1回、例えば1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回、1週間に5回、1週間に6回、又は1週間に7回の運動を含む。いくつかの実施形態において、運動レジメンは、1週間に少なくとも1日、例えば1週間に2日、1週間に3日、1週間に4日、1週間に5日、1週間に6日、又は1週間に7日の運動を含む。いくつかの実施形態において、運動レジメンは、1日1回、1日2回、又は1日3回の運動を含む。いくつかの実施形態において、運動レジメンは、1セッション当たり少なくとも10分間、例えばなくとも15分間、20分間、25分間、30分間、35分間、40分間、45分間、50分間、55分間、1時間、1.25時間又は1.5 時間の運動を含む。

投与及び投与の方法
個体(例えばヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物又はその塩、投与の方法、並びに治療されているがんの種類及び段階などの特定の疾患により変動し得る。いくつかの実施形態において、化合物又はその塩の量は、治療有効量である。

化合物の有効量は、一態様において、約0.01～約100mg/kgの用量であり得る。本発明の化合物の有効量又は用量は、日常的な要因、例えば、投与又は薬物送達の様式又は経路、薬剤の薬物動態、治療される疾患の重症度及び経過、対象の健康状態、症状(condition)、並びに体重を考慮して、モデリング、用量漸増、又は臨床試験などの日常的な方法によって確認することができる。例示的な用量は、1日当たり約0.7mg～7g、又は1日当たり約7mg～350mg、又は1日当たり約350mg～1.75g、又は1日当たり約1.75～7gの範囲内である。

本明細書中に提供される方法のうちのいずれかは、一態様において、有効量の本明細書中に提供される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含み得る。

本発明の化合物又は組成物は、所望の期間又は持続時間、例えば、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約6ヶ月、又は少なくとも約12ヶ月以上の有効投与レジメンに従って個体に投与され得、これらの期間は、いくつかの変形例において、個体の寿命の持続時間であり得る。一変形例において、本化合物は、毎日スケジュール又は間欠スケジュールで投与される。本化合物は、一定期間にわたって個体に連続的に(例えば、少なくとも1日1回)投与することができる。投与頻度はまた、1日1回未満、例えば、1週間に約1回の投与であり得る。投与頻度は、1日1回超、例えば、1日2回又は1日3回であり得る。投与頻度はまた、「休薬日」を含み、間欠的でもあり得る(例えば、1日1回の投与を7日間、続いて7日間の投与なしが、約2ヶ月、約4ヶ月、約6ヶ月以上などの、任意の14日間の期間繰り返される)。投与頻度のうちのいずれかは、本明細書中に記載される化合物のうちのいずれかを、本明細書中に記載される用量のうちのいずれかとともに用いることができる。

製品及びキット
本開示は、本明細書中に記載される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体、本明細書中に記載される組成物、又は本明細書中に記載される1つ以上の単位用量を好適なパッケージング中に含む製品をさらに提供する。特定の実施形態において、製品は、本明細書中に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するためのものである。好適なパッケージングは、当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、可撓性パッケージングなどが挙げられる。製品は、さらに滅菌及び/又は密封されていてもよい。

本開示は、本明細書中に記載される1つ以上の化合物又は本明細書中に記載される化合物を含む組成物を含む、本発明の方法を実施するためのキットをさらに提供する。キットは、本明細書中に開示される化合物のうちのいずれを用いてもよい。一変形例において、キットは、本明細書中に記載される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体を用いる。キットは、本明細書中に記載される使用のうちのいずれか1つ以上に使用することが可能であり、したがって、本明細書中に記載される任意の疾患の治療、例えば、がんの治療のための説明書を含み得る。

キットは一般的に、好適なパッケージングを含む。キットは、本明細書中に記載される任意の化合物を含む1つ以上の容器を含み得る。各構成要素(2つ以上の構成要素がある場合)は、別個の容器にパッケージすることもできるし、又は交差反応性及び有効期間が許容される1つの容器中でいくつかの構成要素を組み合わせることもできる。

キットは、単位剤形、バルクパッケージ(例えば、複数用量パッケージ)又はサブ単位用量であり得る。例えば、長期間(例えば、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、又はそれ以上のうちのいずれか)にわたって個体の有効な治療を提供するために、本明細書中に詳述される疾患に有用な、十分な投与量の本明細書中に開示される化合物及び/又は付加的な薬学的に活性な化合物を含むキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量の本化合物、及び使用のための説明書も含み得、薬局(例えば、病院薬局及び調剤薬局)における保管及び使用に十分な量でパッケージされ得る。

キットは、場合により一組の説明書、一般的に書かれた説明書を含み得るが、本発明の方法の構成要素(複数可)の使用に関連して、説明書を含む電子記憶媒体(例えば、磁気ディスケット又は光ディスク)もまた許容される。キットに含まれる説明書は、一般的に、構成成分及びそれらの個体への投与に関する情報を含む。

本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに理解することが可能であり、これらは例示として提供され、限定することを意味するものではない。

刊行物、特許、特許出願、及び公開された特許出願などの全ての参考文献は全体にわたり、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

合成実施例
記載される合成実施例における化学反応は、本発明の多くの他の化合物を調製するために容易に適合させることが可能であり、本発明の化合物を調製するための代替的な方法は、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、本発明による非例示的な化合物の合成は、当業者に明らかな改変により、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載された試薬以外の当該技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することにより、又は反応条件の日常的な改変を行うことによって成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書中に開示される、又は当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。

実施例S1
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-フェニルアセトアミド)イソニコチンアミドの合成

化合物1a. DMF(10mL)中の2-フェニル酢酸(0.500g、3.67mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、メチル3-アミノイソニコチネート(0.558g、3.67mmol、1.0当量)及びHATU(2.8g、7.35mmol、2.0当量)を室温で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で10分間撹拌し、DIPEA(2.0mL、11.50mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～40％酢酸エチル)により精製し、メチル3-(2-フェニルアセトアミド)イソニコチネート(0.460g、収率46％)を黄色の半固体として得た。
LCMS 271.2 [M+H]⁺

化合物1b. THF及び水(6mL：3mL)中のメチル3-(2-フェニルアセトアミド)イソニコチネート(0.290g、1.07mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiOH(0.051g、2.14mmol、2.0当量)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈した。水性層を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、3-(2-フェニルアセトアミド)イソニコチン酸(0.420g、定量的収率(Quant. Yield))をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 257.2 [M+H]⁺

化合物1. DMF(5mL)中の3-(2-フェニルアセトアミド)イソニコチン酸(0.200g、0.713mmol、1当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.161g、0.713mmol、1.0当量)、HOBt(0.115g、0.856mmol、1.2当量)及びEDC.HCl(0.164g、0.856mmol、1.2当量)を添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.145g、1.427mmol、2.0当量)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL×5)で洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-フェニルアセトアミド)イソニコチンアミド(0.070g、収率21％)を黄色の固体として得た。
LCMS 428.3 [M+H]⁺
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.44 (br. s., 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.21 (br. s., 1 H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.15 (m, 4 H), 5.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 4.22 - 4.08 (m, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 2.93 (br. s., 1 H), 2.84 (d, J = 15.8 Hz, 2 H)。

実施例S2
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミドの合成

化合物2a. ジオキサン(15.0mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.500gm、2.3148mmol、1当量)と(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.289gm、2.3148mmol、1当量)及びCS₂CO₃(1.5gm、4.6296mmol、2当量)の撹拌溶液。結果として得られた混合物を窒素で10分間パージし、その後Pd₂(dba)₃(0.106gm、0.1157mmol、0.05当量)及びキサントホス(0.134gm、0.2314mmol、0.1当量)を添加し、再度窒素で10分間パージした。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応の進行をLCMSでモニターした。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～50％酢酸エチル)により精製し、所望のメチル3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチネート(200mg、33.00％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS：262.1 [M+H]⁺
¹H NMR; (400MHz, DMSO-d₆) δ8.18 (s, 1 H), 7.83 (s, 2 H), 7.43 (d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.17 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H)。

化合物2b. THF(8mL)及び水(4mL)中の化合物メチル3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチネート(0.200gm、0.7692mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiOH(0.040gm、1.5384mmol、2当量)を添加した。この混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10m)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、化合物3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチン酸(170mg、89.94％)を白色固体として得た。
LCMS：247.2 [M+H]⁺
¹H NMR; (400MHz, DMSO-d₆) δ11.70 (s, 1H), 8.18 (s, 1 H), 7.83 (s, 2 H), 7.43 (d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.17 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2 H)。

化合物2. 10分後に、DMF(10mL)中の3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチン酸(0.170gm、0.8130mmol、1当量)、HATU(0.464gm、1.2195mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.219gm、0.9756mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を10分間撹拌し、その後 DIPEA(0.3mL、1.2195mmol、1.5当量)を滴下添加し、この反応物を16時間室温で撹拌した。反応の進行をLCMS及びTLCでモニターし、冷水(50mL)を反応塊に添加することによって後処理を行い、酢酸エチル(3×50mL)で抽出して全ての有機層を回収し、水で3回、重炭酸ナトリウムで1回、ブライン溶液で1回洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧で濃縮し、粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-フルオロベンジル)アミノ)イソニコチンアミド(30mg、11％)を白色固体として得た。
LCMS：418.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.99 (br. s., 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.44 - 7.35 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.10 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 5.3 Hz, 4 H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.82 (d, J = 16.7 Hz, 2 H)。

実施例S3
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミドの合成

化合物3a. ジオキサン(10mL)中の3-アミノイソニコチン酸(0.5g、3.628mmol、1.0当量)の溶液に、4-メトキシベンゾイルクロリド(1.0mL、7.246mmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(1.5mL、10.87mmol、3.0当量)を室温で滴下添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水(50mL)で希釈した。水性層をEtOAc(2×20mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチン酸(定量的収率)を黄色の固体として得た。
LCMS 273.1 [M+H]⁺

化合物3. DMF(5mL)中の3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチン酸(0.10g、0.367mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.082g、0.367mmol、1.0当量)、EDCI.HCl(0.141g、0.734mmol、2.0当量)及びHOBt(0.099g、0.737mmol、2.0当量)を添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.4mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×5)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシベンズアミド)イソニコチンアミド(0.015g、収率9.2％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 444.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400MHz ,DMSO-d₆) δ 11.59 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 9.44 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.99 - 7.83 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.77 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.25 - 6.97 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.12 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.33 (br. s., 1 H), 4.29 - 4.07 (m, 2 H), 2.91 (br. s., 3 H)。

実施例S4
N-(2-((S)-2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミドの合成

化合物4a. ジオキサン(20mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.500gm、2.3148mmol、1.0当量)と1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-アミン(0.350gm、2.540mmol、1.0当量)及びCS₂CO₃(1.5gm、4.6296mmol、2当量)の撹拌溶液。結果として得られた混合物を窒素で10分間パージし、その後Pd₂(dba)₃(0.110gm、0.115mmol、0.05当量)及びキサントホス(0.135gm、0.231mmol、0.1当量)を添加し、再び窒素で10分間パージした。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応の進行をLCMSでモニターした。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～50％酢酸エチル)により精製し、メチル3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチネート(200mg、31.0％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS：275.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.67 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 1.63 - 1.49 (m, 3 H)。

化合物4b. THF(10mL)及び水(4mL)中のメチル3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチネート(0.200gm、0.727mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH(0.035gm、1.45mmol、2当量)を添加した。この混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10m)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチン酸リチウム塩(0.250gm、定量的収率)を白色固体として得た。
LCMS：261.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.56 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.65 - 7.57 (m, 2 H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 2 H), 7.11 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3 H)。

化合物4. DMF(5mL)中の3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチン酸リチウム塩(0.250gm、0.936mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、EDC.HCl(0.269gm、1.404mmol、1.5当量)、HOBt(0.152gm、1.123、1.2当量)、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.219gm、0.9756mmol、1.2当量)、DMAP(0.002gm、0.009mmol、0.01当量)を添加し、その後トリエチルアミン(0.4mL、2.808mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をLCMS及びTLCでモニターし、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、N-(2-((S)-2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミド(0.012gm、3％)を白色固体として得た。
LCMS：432.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ9.02 (br. s., 1 H), 7.96 - 7.89 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.33 (m, 2 H), 7.19 - 7.05 (m, 1 H), 5.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.88 - 4.72 (m, 1 H), 4.31 (br. s., 1 H), 4.22 - 4.02 (m, 2 H), 2.92 (br. s., 1 H), 2.83 (d, J = 18.9 Hz, 1 H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。

実施例S5
(S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成

化合物5a. DMF(5mL)中の3-アミノイソニコチン酸(0.2g、1.45mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.59g、2.898mmol、2.0当量)、EDCI.HCl(0.556g、2.898mmol、2.0当量)及びHOBt(0.391g、2.898mmol、2.0当量)を添加した。この混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.4mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)イソニコチン酸(定量的収率)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 325.1 [M+H]⁺

化合物5. DMF(15mL)中の3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)イソニコチン酸(0.20g、0.617mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.138g、0.617mmol、1.0当量)、EDCI.HCl(0.141g、1.234mmol、2.0当量)及びHOBt(0.166g、1.234mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(2.0mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×5)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、(S)-3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド(0.025g、収率8.1％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 444.2 [M+H]⁺
¹H NMR ¹H NMR (400MHz ,DMSO-d₆) δ 11.37 (s, 1 H), 9.63 (s, 1 H), 9.35 (br. s., 1 H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.32 (br. s., 1 H), 4.27 - 3.99 (m, 2 H), 2.92 (br. s., 2 H), 2.84 (d, J = 11.4 Hz, 1 H)。

実施例S6
(S)-2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成

化合物6a. DMF(3mL)中のメチル2-フルオロイソニコチネート(0.050g、0.32mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、1-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン(0.093g、0.32mmol、1.0当量)を添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。生成物形成をTLC及びLCMSで確認した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(12mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を順相コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(0.015g、収率11％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 424.2 [M+H]⁺

化合物6b. THF及び水(1:1)(6mL)中のメチル2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)イソニコチネート(0.120g、0.28mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.018g、0.42mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸(0.100g)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 410.2 [M+H]⁺

化合物6. DMF(3mL)中の2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)イソニコチン酸(0.100g、0.24mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.068g、0.3mmol、1.2当量)、EDC.HCl(0.057g、0.3mmol、1.2当量)、HOBT(0.041g、0.3mmol、1.2当量)、DMAP(0.001g)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後TEA(0.073g、0.72mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、これが沈殿物となる。結果として得られた固体を濾過除去し、氷冷水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(S)-2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド(0.006g、収率4.26％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 581.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 4H), 7.19 - 7.10 (m, 5H), 7.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.28 (td, J = 11.3, 10.4, 5.9 Hz, 1H), 4.11 (qd, J = 14.2, 11.8, 4.4 Hz, 3H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.98 - 2.72 (m, 2H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 1.54 (s, 1H), 1.38 - 1.16 (m, 9H), 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 1H)。

実施例S7
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成

化合物7a. ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.100g、0.46mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K₂CO₃(0.032g、0.23mmol、0.5当量)、2-(2-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.163g、0.69mmol、1.5当量)及びPd(PPh₃)Cl₂(0.016g、0.023mmol、0.05当量)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中160℃で1時間加熱した。生成物形成をTLC及びLCMSで確認した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を順相コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル3-(2-フルオロベンジル)イソニコチネート(0.025g、収率22％)を黄色の半固体として得た。
LCMS 246.0 [M+H]⁺

化合物7b. THF及び水(3:1)(4mL)中のメチル3-(2-フルオロベンジル)イソニコチネート(0.130g、0.53mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.045g、1.06mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、3-(2-フルオロベンジル)イソニコチン酸(0.120g、定量的収率)を得た。
LCMS 231.9 [M+H]⁺

化合物7. DMF(4ml)中の3-(2-フルオロベンジル)イソニコチン酸(0.130g、0.56mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.153g、0.68mmol、1.2当量)、EDC.HCl(0.129g、0.68mmol、1.2当量)、HOBT(0.092g、0.68mmol、1.2当量)、DMAP(0.001g)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後TEA(0.170g、1.68mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×6)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-フルオロベンジル)イソニコチンアミド(0.002g)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 403.3 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (ddt, J = 39.1, 20.6, 7.2 Hz, 4H), 5.21 - 5.03 (m, 1H), 4.43 - 3.99 (m, 6H), 3.02 - 2.73 (m, 2H)。

実施例S8
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロベンジル)イソニコチンアミドの合成

化合物8a. ジオキサン(4mL)及び水(1mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.100g、0.46mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、K₂CO₃(0.032g、0.23mmol、0.5当量)、2-(4-フルオロベンジル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.163g、0.69mmol、1.5当量)及びPd(PPh₃)Cl₂(0.016g、0.023mmol、0.05当量)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中160℃で1時間加熱した。生成物形成をTLC及びLCMSで確認した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を順相コンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル3-(4-フルオロベンジル)イソニコチネート(0.025g、収率22％)を黄色の半固体として得た。
LCMS 246.0 [M+H]⁺

化合物8b. THF及び水(4:1)(5mL)中のメチル3-(4-フルオロベンジル)イソニコチネート(0.200g、0.82mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.069g、1.64mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、3-(4-フルオロベンジル)イソニコチン酸(0.180g)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 231.9 [M+H]⁺

化合物8 DMF(4ml)中の3-(4-フルオロベンジル)イソニコチン酸(0.250g、1.08mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.293g、1.3mmol、1.2当量)、EDC.HCl(0.247g、1.3mmol、1.2当量)、HOBT(0.176g、1.3mmol、1.2当量)、DMAP(0.001g)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後TEA(0.327g、3.24mmol、3.0当量)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×5)及びブライン(40mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、純粋な(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロベンジル)イソニコチンアミド(0.005g)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 403.3 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.28 (td, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.21- 4.03 (m, 5H), 2.99 - 2.74 (m, 2H)。

実施例S9
(S,E)-3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成

化合物9a. ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中のエチル3-ブロモイソニコチネート(0.2g、0.925mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(4-クロロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.366g、1.39mmol、1.5当量)、K₂CO₃(0.384g、2.78mmol、3.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.033g、0.046mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(4-クロロスチリル)イソニコチネート(0.120g、収率47.43％)を黄色の固体として得た。
LCMS 274.5 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.78 - 7.67 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H)。

化合物9b. THF(5mL)及び水(5mL)中のメチル(E)-3-(4-クロロスチリル)イソニコチネート(0.1g、0.366mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH(0.023g、0.0.549mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-3-(4-クロロスチリル)イソニコチン酸(定量的収率)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 260.0 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 7.63 - 7.49 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.47 - 7.35 (m, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 16.7 Hz, 1 H)。

化合物9. DMF(3mL)中の(E)-3-(4-クロロスチリル)イソニコチン酸(0.11g、0.424mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.096g、0.424mmol、1.0当量)、EDCI.HCl(0.122g、0.636mmol、1.5当量)及びHOBt(0.086g、0.48mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.25mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をエーテルで結晶化させて、合成の(S,E)-3-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド(0.18g、収率98.36％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 431.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz ,DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 1 H), 9.06 - 8.94 (m, 1 H), 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.83 - 7.61 (m, 3 H), 7.60 - 7.41 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.25 - 5.10 (m, 1 H), 4.31 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.24 - 3.96 (m, 3 H), 2.94 (br. s., 1 H), 2.92 - 2.78 (m, 1 H)。

実施例S10
(S)-3-(4-クロロフェネチル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成

化合物10a. ジオキサン(8mL)及び水(2mL)中のエチル3-ブロモイソニコチネート(0.2g、0.925mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(4-クロロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.366g、1.39mmol、1.5当量)、K₂CO₃(0.384g、2.78mmol、3.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.033g、0.046mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(4-クロロスチリル)イソニコチネート(0.120g、収率47.43％)を黄色の固体として得た。
LCMS 274.5 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.78 - 7.67 (m, 2 H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H)。

化合物10b. メタノール(15mL)中のメチル(E)-3-(4-クロロスチリル)イソニコチネート(0.12g、0.44mmol、1.0当量)の溶液に、N₂ガスで10分間パージし、その後Pd/C(0.030g)を添加した。次いで、結果として得られた反応混合物を、H₂ガスで10時間パージした。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、メチル3-(4-クロロフェネチル)イソニコチネート(0.105g、収率86.77％)を白色固体として得た。
LCMS 276.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 - 8.51 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.96 - 3.78 (m, 3 H), 3.15 (dd, J = 6.6, 9.0 Hz, 2 H), 2.90 - 2.79 (m, 2 H)。

化合物10c. THF(5mL)及び水(5mL)中のメチル3-(4-クロロフェネチル)イソニコチネート(0.105g、0.38mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.024g、0.0.57mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-3-(4-クロロスチリル)イソニコチン酸(定量的収率)を白色固体として得た。
LCMS 262.1 [M+H]⁺

化合物10. DMF(3mL)中の(E)-3-(4-クロロスチリル)イソニコチン酸(0.07g、0.268mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.06g、0.268mmol、1.0当量)、HATU(0.152g、0.402mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。DIPEA(0.2mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、(S)-3-(4-クロロフェネチル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド(0.015g、収率13％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 433.2 [M+H]⁺
¹H NM (DMSO-d₆, 400MHz)：δ 9.01 (br. s., 1 H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.30 (q, J=8.3 Hz, 4 H), 5.13 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.32 (br. s., 1 H), 4.12 - 4.22 (m, 2 H), 4.10 (br. s., 1 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 2 H), 2.81 (br. s., 2 H)。

実施例S11
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロフェネチル)イソニコチンアミドの合成

化合物11a. THF(10mL)中の1-エチニル-4-フルオロベンゼン(500mg、4.16mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(800mg、6.25mmol、1.5当量)、BH₃.THF(2mL、2.08mmol、0.5当量)を添加し、室温にて窒素雰囲気でフラッシュした。混合物を60度で1時間加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物をNH₄Cl溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10％酢酸エチル)により精製し、(E)-2-(4-フルオロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(350mg、収率13％)を黄色の油状物として得た。
LCMS 249.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.65 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=18.4 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.09 (d, J=18.4 Hz, 1 H), 1.13 - 1.32 ppm (m, 12 H)。

化合物11b. ジオキサン(4mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.2g、0.921mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(4-フルオロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.3g、1.38mmol、1.5当量)、K₂CO₃(0.384g、2.78mmol、3.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.032g、0.046mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチネート(0.05g、収率47.43％)を黄色の固体として得た。
LCMS 258.0 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1 H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.76 (m, 4 H), 7.33 (d, J=16.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.87 ppm (s, 3 H)。

化合物11c. メタノール(15mL)中のメチル(E)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチネート(0.10g、0.389mmol、1.0当量)の溶液に、N₂ガスで10分間パージし、その後Pd/C(0.030g)を添加した。次いで、結果として得られた反応混合物をH₂ガスで10時間パージした。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、メタノール(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、メチル3-(4-フルオロフェネチル)イソニコチネート(0.1g、収率86.77％)を白色固体として得た。
LCMS 260.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.57 (br. s., 2 H), 7.65 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 2 H), 7.00 - 7.12 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.06 - 3.19 (m, 2 H), 2.77 - 2.88 ppm (m, 2 H)。

化合物11d. THF(5mL)及び水(5mL)中のメチル3-(4-フルオロフェネチル)イソニコチネート(0.100g、0.38mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.024g、0.583mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、3-(4-フルオロフェネチル)イソニコチン酸(定量的収率)を白色固体として得た。
LCMS 246.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.21 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.13 - 7.29 (m, 3 H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 2 H), 2.72 - 2.87 ppm (m, 2 H)。

化合物11. DMF(3mL)中の(E)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチン酸(0.09g、0.367mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.08g、0.367mmol、1.0当量)、HATU(0.209g、0.550mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。DIPEA(0.2mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロフェネチル)イソニコチンアミド(0.060g、収率13％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 417.3 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.94 (br. s., 1 H), 8.35 - 8.55 (m, 2 H), 7.34 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 2 H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 5.13 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.31 (br. s., 1 H), 3.95 - 4.20 (m, 3 H), 3.01 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 2.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 2.80 ppm (br. s., 2 H)。

実施例S12
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチンアミドの合成

化合物12a. THF(10mL)中の1-エチニル-4-フルオロベンゼン(500mg、4.16mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(800mg、6.25mmol、1.5当量)、BH₃.THF(2mL、2.08mmol、0.5当量)を添加し、室温にて窒素雰囲気でフラッシュした。混合物を60度で1時間加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物をNH₄Cl溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10％酢酸エチル)により精製し、所望の(E)-2-(4-フルオロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(350mg、収率13％)を黄色の油状物として得た。
LCMS 249.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.65 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=18.4 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.09 (d, J=18.4 Hz, 1 H), 1.13 - 1.32 ppm (m, 12 H)。

化合物12b. ジオキサン(4mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.2g、0.921mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(4-フルオロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.3g、1.38mmol、1.5当量)、K₂CO₃(0.384g、2.78mmol、3.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.032g、0.046mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチネート(0.05g、収率47.43％)を黄色の固体として得た。
LCMS 258.0 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 9.07 (s, 1 H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.48 - 7.76 (m, 4 H), 7.33 (d, J=16.6 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.87 ppm (s, 3 H)。

化合物12c. THF(4mL)及び水(4mL)中のメチル(E)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチネート(0.300g、1.167mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.074g、1.751mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチン酸(定量的収率)を白色固体として得た。
LCMS 244.0 [M+H]⁺

化合物12. DMF(5mL)中の(E)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチン酸(0.1g、0.412mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.093g、0.412mmol、1.0当量)、EDCI.HCl(0.119g、0.618mmol、1.5当量)及びHOBt(0.084g、0.618mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.3mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-フルオロスチリル)イソニコチンアミド(0.1g、収率58.8％)を白色固体として得た。
LCMS 415.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 9.13 (s, 1 H), 8.99 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.26 (m, 2 H), 5.19 (dd, J=9.4, 2.9 Hz, 1 H), 4.25 - 4.36 (m, 1 H), 4.00 - 4.24 (m, 3 H), 3.92 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 2.78 - 2.97 ppm (m, 2 H)。

実施例S13
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド及び(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アリル)イソニコチンアミドの合成

化合物13a及び14a. THF(20mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(1.0g、4.629mmol、1.0当量)の溶液に、1-フルオロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンゼン(1.0g、6.94mmol、1.5当量), TEA(1.4mL、10.18mmol、2.2当量)を添加し、その後Pd(OAc)₂(0.52g、0.23mmol、0.05当量)及びトリフェニルホスフィン(0.12g、0.4629mmol、0.1当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネートとメチル3-(2-(4-フルオロフェニル)アリル)イソニコチネートの混合物(0.05g、4％)を黄色の油状物として得た。
LCMS 272.1 [M+H]⁺

化合物13b及び14b. THF(5mL)及び水(5mL)中のメチル(E)-3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネートとメチル3-(2-(4-フルオロフェニル)アリル)イソニコチネート(0.067g、0.24mmol、1.0当量)の混合物の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.016g、0.371mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(5mL×2)で洗浄した。水性層を6N HCl(pH約5～6)で酸性化し、固体沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、(E)-3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸と3-(2-(4-フルオロフェニル)アリル)イソニコチン酸の混合物(45mg、73％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 258.0 [M+H]⁺

化合物13及び14. DMF(2mL)中の(E)-3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸及び3-(2-(4-フルオロフェニル)アリル)イソニコチン酸(0.045g、0.175mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.040g、0.175mmol、1.0当量)、EDCI.HCl(0.05g、0.263mmol、1.5当量)及びHOBt(0.036g、0.263mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.2mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、化合物の混合物を得、これを逆HPLCによりさらに精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド(0.022g)を黄色固体として得、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-フルオロフェニル)アリル)イソニコチンアミド(0.008g)を白色固体として得た。
LCMS 429.2 [M+H]⁺
¹H NMR (化合物13) (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (br. s., 1 H), 8.73 (br. s., 1 H), 8.64 (br. s., 1 H), 7.74 - 7.57 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.07 - 6.97 (m, 1 H), 5.12 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.01 - 2.73 (m, 3 H), 2.17 (s, 3 H)。
¹H NMR (化合物14) (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (br. s., 1 H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 5.13 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.20 - 3.95 (m, 3 H), 3.17 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.90 (br. s., 1 H), 2.82 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 2.67 (br. s., 1 H)。

実施例S14
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：(E)-2-(4-メトキシスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成。乾燥THF(20mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.0g、4.16mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、CuCl(3.7mg、0.038mmol、0.01当量)、キサントホス(22mg、0.038mmol、0.01当量)及びNaOtBu(0.435g、4.536mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中に溶解させた1-エチニル-4-メトキシベンゼン(0.5g、3.78mmol、1.0当量)を上記の反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中5％EtOAc)により精製し、(E)-2-(4-メトキシスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.8g、収率86.5％)を黄色油状物として得た。
LCMS 261.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.46 - 7.60 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=18.4 Hz, 1 H), 6.84 -6.97 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 5.96 (d, J=18.4 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 1.23 (s, 12 H)。

ステップ2：メチル(E)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチネートの合成。ジオキサン(20mL)及び水(1mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.2g、0.926mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(4-メトキシスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.361g、1.39mmol、1.5当量)、Na₂CO₃(0.2g、1.85mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.033g、0.0463mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト(celite)(登録商標)を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチネート(0.25g、収率99％)を黄色の固体として得た。
LCMS 270.0 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 9.10 (s, 1 H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.60 (m, 3 H), 7.33 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.67 - 3.83 (m, 3 H)。

ステップ3：(E)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチン酸の合成。THF(10mL)及び水(10mL)中のメチル(E)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチネート(0.250g、0.929mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.056g、1.39mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で洗浄した。水性層を6N HCl(pH約5～6)で酸性化し、形成された固体沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、(E)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチン酸(0.15g、63.5％)を黄色の固体として得た。
LCMS 255.9 [M+H]⁺

ステップ4：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチンアミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチン酸(0.12g、0.47mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.158g、0.705mmol、1.5当量)、HATU(0.268g、0.705mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。DIPEA(0.4mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)、その後の逆相HPLC精製により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-メトキシスチリル)イソニコチンアミド(0.06g、収率30％)を白色固体として得た。
LCMS 427.3 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 9.11 (s, 1 H), 8.97 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.68 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=16.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.85 - 7.03 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 5.18 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1 H), 4.27 - 4.38 (m, 1 H), 3.99 - 4.21 (m, 3 H), 3.66 - 3.87 (m, 3 H), 2.75 - 2.98 (m, 2 H)。

実施例S15
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロランの合成。THF(10mL)中の1-エチニル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.0g、5.37mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.49g、5.90mmol、1.1当量)、CuCl(0.005g、0.050mmol、0.01当量)、キサントホス(0.030g、0.050mmol、0.01当量)、KOtBu(0.71g、0.63mmol、1.2当量)を添加し、その後ヨウ化メチル(1.3mL、21.2mmol、4.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0～10％酢酸エチル)により精製し、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.700g、収率39％)を黄色油状物として得た。
LCMS 328.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.58 (m, 2 H) 7.16 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 5.73 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 2.29 - 2.44 (m, 3 H) 1.14 - 1.42 (m, 12 H)。

ステップ2：メチル(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネートの合成。ジオキサン:水(4:2mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.220g、1.018mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.400g、1.22mmol、1.2当量)、K₂CO₃(0.284g、2.037mmol、2.0当量)を添加し、混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.035g、0.050mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネート(0.110g、収率35％)を黄色の固体として得た。
LCMS 338.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 - 8.82 (m, 2 H) 7.64 - 7.78 (m, 2 H) 7.42 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 3.75 - 3.99 (m, 3 H) 2.09 (d, J=1.32 Hz, 3 H)。

ステップ3：(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸の合成。THF(4mL)及び水(4mL)中のメチル(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネート(0.100g、0.296mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.024g、0.593mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸(0.100g、定量的収率)を白色固体として得た。
LCMS 324.0 [M+H]⁺

ステップ4：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸(0.1g、0.308mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.069g、0.308mmol、1.0当量)、EDCI.HCl(0.070g、0.370mmol、1.2当量)及びHOBt(0.049g、0.370mmol、1.2当量)を添加し、その後TEA(0.2mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド(0.030g、収率20.0％)を白色固体として得た。
LCMS 495.3 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.60 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 7.74 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 7.39 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 1 H) 5.13 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 3.92 - 4.20 (m, 3 H) 2.69 - 2.95 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H)。

実施例S16
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロランの合成。乾燥THF(20mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.818g、3.23mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、CuCl(3.0mg、0.0294mmol、0.01当量)、キサントホス(0.017mg、0.0294mmol、0.01当量)及びNaOtBu(0.34g、3.53mmol、1.2当量)を室温で添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中に溶解させた1-エチニル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.5g、2.94mmol、1.0当量)及びヨウ化メチル(0.8mL、11.764mmol、4.0当量)を上記の反応混合物に添加し、結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中5％EtOAc)により精製し、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.8g、収率87.2％)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.81 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.59 - 7.74 (m, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 2.30 - 2.43 (m, 3 H), 1.18 - 1.31 (m, 12 H)。

ステップ2：メチル(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネートの合成。ジオキサン(5mL)及び水(1mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.1g、0.463mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.216g、0.694mmol、1.5当量)、Na₂CO₃(0.1g、0.936mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.016g、0.0235mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネート(0.06g、収率40.26％)を黄色油状物として得た。
LCMS 322.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.63 - 8.73 (m, 2 H), 7.71 - 7.84 (m, 5 H), 7.25 (s, 1 H), 3.79 - 3.95(m, 3 H), 2.06 - 2.20 (m, 3 H)

ステップ3：(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸の合成。THF(2mL)及び水(2mL)中のメチル(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネート(0.06g、0.186mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.012g、0.28mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で洗浄した。水性層を6N HCl(pH約5～6)で酸性化し、固体沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸(0.035g、61.4％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 308.1 [M+H]⁺

ステップ4：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミドの合成。DMF(3mL)中の(E)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸(0.035g、0.114mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.026g、0.114mmol、1.5当量)、EDCI.HCl(0.033g、0.171mmol、1.5当量)及びHOBt(0.023g、0.171mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.1mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド(0.007g、収率12.86％)を白色固体として得た。
LCMS 479.2[M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.91 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.63 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 5.14 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.23 - 4.3 (m, 1 H), 4.03 - 4.23 (m, 2 H), 2.68 - 2.94 (m, 3 H), 2.21 (s, 3 H)。

実施例S17
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)-1,3,2-ジオキサボロランの合成。乾燥THF(20mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.818g、3.23mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、CuCl(3.0mg、0.0294mmol、0.01当量)、キサントホス(0.017g、0.0294mmol、0.01当量)及びNaOtBu(0.34g、3.53mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中の1-エチニル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.5g、2.94mmol、1.0当量)を上記の反応混合物に添加し、結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中5％EtOAc)により精製し、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.6g、収率68.5％)を茶色の固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.81 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.66 - 7.79 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.32 (d, J=18.4 Hz, 1 H), 1.22 - 1.35 (m, 10 H), 1.13 - 1.22 (m, 2 H)。

ステップ2：メチル(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチネートの合成。ジオキサン(20mL)及び水(2mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.3g、1.39mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.496g、1.67mmol、1.2当量)、Na₂CO₃(0.3g、2.78mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.049g、0.0694mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチネート(0.4g、収率93.9％)を黄色油状物として得た。
LCMS 308.1 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 9.15 (s, 1 H), 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.87 (m, 5 H), 7.43 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 3 H)。

ステップ3：(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチン酸の合成。THF(5mL)及び水(5mL)中のメチル(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチネート(0.4g、1.303mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.092g、2.21mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で洗浄した。水性層を6N HCl(pH約5～6)で酸性化し、固体沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチン酸(0.355g、93％)を黄色の固体として得た。
LCMS 294.1 [M+H]⁺

ステップ4：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチンアミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチン酸(0.07g、0.239mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.54g、0.239mmol、1.5当量)、HOBt(0.05g、0.359mmol、1.5当量)及びEDCI.HCl(0.07g、0.359mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.2mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)イソニコチンアミド(0.05g、収率45％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 465.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ (s, 1 H), 8.92 - 9.05 (m, 1 H), 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.97 (m, 3 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=17.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.21 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 4.03 - 4.27 (m, 2 H), 2.73 - 3.02 (m, 3 H)。

実施例S18
(S,E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：(E)-2-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成。乾燥THF(10mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.4g、5.514mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、CuCl(18mg、0.183mmol、0.05当量)、キサントホス(0.106g、0.183mmol、0.05当量)及びKOtBu(0.5g、4.4mmol、1.2当量)を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中の1-クロロ-4-エチニルベンゼン(0.5g、3.78mmol、1.0当量)を添加し、その後ヨウ化メチル(1mL、15.12mmol、4.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を60℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中2％EtOAc)により精製し、(E)-2-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.57g、収率33.81％)を白色固体として得た。
LCMS 279.0 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.46 - 7.60 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 7.35 - 7.45 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 5.67 (s, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 1.06 - 1.32 ppm (m, 12 H)。

ステップ2：メチル(E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネートの合成。ジオキサン(10mL)及び水(0.5mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.15g、0.694mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.29g、1.04mmol、1.5当量)、Na₂CO₃(0.15g、1.38mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.024g、0.035mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト(celite)(登録商標)を通して濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネート(0.050g、収率25％)を黄色油状物として得た。
LCMS 288.2 [M+H]⁺

ステップ3：(E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸の合成。THF(2mL)及び水(2mL)中のメチル(E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネート(0.050g、0.174mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.011g、0.26mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(4mL)で希釈し、酢酸エチル(2mLx2)で洗浄した。水性層を6N HCl(pH約5～6)で酸性化し、形成された固体沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、(E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸(0.04g、84.21％)を黄色の固体として得た。
LCMS 274.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 13.61 (br. s., 1 H), 8.57 - 8.70 (m, 2 H), 7.77 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 2.08 (s, 3 H)。

ステップ4：(S,E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド。DMF(2mL)中の(E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸(0.04g、0.146mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.05g、0.219mmol、1.5当量)、HATU(0.09g、0.219mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。DIPEA(0.1mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(5mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S,E)-3-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド(0.008g、収率13.84％)を白色固体として得た。
LCMS 445.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.88 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.60 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.32 - 7.55 (m, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 5.06 - 5.19 (m, 1 H), 4.28 (br. s., 1 H), 3.95 - 4.17 (m, 2 H), 2.91 (br. s., 2 H), 2.82 (d, J=15.8 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H)。

実施例S19
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：(E)-2-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成。乾燥THF(10mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.4g、4.16mmol、1.5当量)の撹拌溶液に、CuCl(0.019g、0.189mmol、0.05当量)、キサントホス(0.109g、0.189mmol、0.05当量)及びKOtBu(0.509g、4.536mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中の1-エチニル-4-メトキシベンゼン(0.5g、3.78mmol、1.0当量)を添加し、その後ヨウ化メチル(1mL、15.12mmol、4.0当量)を上記の反応混合物に添加して、結果として得られた反応混合物を60℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中2％EtOAc)により精製し、(E)-2-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.35g、収率33.81％)を白色固体として得た。
LCMS 261.2 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ7.38 - 7.57 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 6.76 - 6.94 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 5.58 (s, 1 H), 3.67 - 3.80 (m, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 1.17 - 1.32 (m, 12 H)。

ステップ2：メチル(E)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネートの合成。ジオキサン(10mL)及び水(0.5mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.15g、0.694mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.285g、1.04mmol、1.5当量)、K₂CO₃(0.2g、1.85mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.024g、0.035mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を、セライト(celite)(登録商標)を通して濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～20％酢酸エチル)により精製し、メチル(E)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネート(0.150g、収率76.53％)を黄色油状物として得た。
LCMS 284.1 [M+H]⁺

ステップ3：(E)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸の合成。THF(10mL)及び水(10mL)中のメチル(E)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチネート(0.250g、0.929mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.056g、1.39mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を濃縮し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx2)で洗浄した。水性層を6N HCl(pH約5～6)で酸性化し、形成された固体沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、(E)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸(0.08g、38.27％)を黄色の固体として得た。
LCMS 270.1 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ13.59 (br. s., 1 H), 8.51 - 8.67 (m, 2 H), 7.73 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.42 - 7.57 (m, J=8.8 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 6.87 - 7.04 (m, J=8.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H)。

ステップ4：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド。DMF(5mL)中の(E)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチン酸(0.08g、0.297mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.1g、0.446mmol、1.5当量)、EDCI.HCl(0.09g、0.446mmol、1.5当量)及びHOBt(0.06g、0.446mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.2mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(4-メトキシフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)イソニコチンアミド(0.042g、収率32.3％)を白色固体として得た。
LCMS 441.3 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.84 (br. s., 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.81 - 7.08 (m, 3 H), 5.11 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.27 (br. s., 1 H), 4.13 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.83 (br. s., 2 H), 2.67 (d, J=1.8 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H)。

実施例S20
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)-1,3,2-ジオキサボロランの合成。乾燥THF(10mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.750g、2.92mmol、1.1当量)の撹拌溶液に、CuCl(0.002g、0.020mmol、0.01当量)、キサントホス(0.015g、0.020mmol、0.01当量)及びKOtBu(0.361g、3.22mmol、1.2当量)を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中の1-エチニル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.5g、2.368mmol、1.0当量)を上記の反応混合物に添加し、結果として得られた反応混合物を60℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中2％EtOAc)により精製し、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.35g、収率41％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 315.0 [M+H]⁺
H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 2 H) 6.18 (d, J=18.86 Hz, 1 H) 1.24 (s, 9 H)。

ステップ2：(E)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチン酸の合成。ジオキサン(5mL)及び水(2mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.200g、1.62mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.350g、1.94mmol、1.2当量)、K₂CO₃(0.256g、3.24mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.033g、0.081mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(10mL)で希釈した。水性層を酢酸エチル(5mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥させて、(E)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチン酸(0.150g、収率50％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 310.1 [M+H]⁺

ステップ3：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド。DMF(5mL)中の(E)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチン酸(0.150g、0.483mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.108g、0.483mmol、1.1当量)、EDCI.HCl(0.185g、0.966mmol、2.0当量)及びHOBt(0.136g、0.966mmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.3mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(75mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(25mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)イソニコチンアミド(0.020g、収率8％)を白色固体として得た。
LCMS 481.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.15 (s, 1 H) 9.02 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 3 H) 5.20 (dd, J=9.21, 2.63 Hz, 1 H) 4.27 - 4.38 (m, 1 H) 3.99 - 4.27 (m, 3 H) 2.78 - 3.07 (m, 2 H)。

実施例S21
(S,E)-6-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：(E)-6-(4-クロロスチリル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(4mL)及び水(2mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.05g、0.199mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(4-クロロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.079g、.298mmol、1.5当量)、K₂CO₃(0.055g、0.397mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.008g、0.01mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、水性層を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水性層を分離し、6N HCl(pH約5～6)で酸性化し、形成された固体沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、(E)-6-(4-クロロスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.06g、収率96％)を黄色の固体として得た。
LCMS 310.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.54 - 7.67 (m, 1H), 7.33 - 7.54 (m, 3H)。

ステップ2：(S,E)-6-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(3mL)中の(E)-6-(4-クロロスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.06g、0.194mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.065g、0.291mmol、1.5当量)、EDCI.HCl(0.056g、0.291mmol、1.5当量)及びHOBt(0.040g、0.291mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.1mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％メタノール)、その後の逆相HPLCにより濃縮し、(S,E)-6-(4-クロロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド(0.020g、収率21.5％)を黄色の固体として得た。
LCMS 481.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (br. s., 1H), 8.94 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.96 - 8.15 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.51 - 7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.49 (m, 3H), 5.23 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 4.11 - 4.40 (m, 3H), 2.87 (d, J = 17.10 Hz, 3H)。

実施例S22
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(4mL)及び水(2mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.05g、0.199mmol、1.0当量)の溶液に、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(0.057g、.298mmol、1.5当量)、K₂CO₃(0.055g、0.397mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.008g、0.009mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を水(10mL)でクエンチし、水性層を酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水性層を分離し、6N HCl(pH約5～6)で酸性化し、形成された固体沈殿物を濾過除去し、真空下で乾燥させて、6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-カルボン酸(0.054g、収率82.53％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 318 [M+H]⁺
¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.98 - 9.19 (m, 2 H), 8.12 - 8.35 (m, 2 H), 7.97 - 8.09 (m, 3 H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。

ステップ2：(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(3mL)中の6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-カルボン酸(0.05g、0.158mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.053g、0.236mmol、1.5当量)、EDCI.HCl(0.045g、0.236mmol、1.5当量)及びHOBt(0.032g、0.236mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.1mL)を添加し、結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％メタノール)、その後の逆相HPLCで濃縮し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.016g、収率23.37％)を白色固体として得た。
LCMS 489.3 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 - 9.31 (m, 1H), 9.02 (d, J = 3.95 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.75 Hz, 1H), 8.27 - 8.36 (m, 2H), 8.11 - 8.27 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 5.15 - 5.30 (m, 1H), 4.24 - 4.40 (m, 2H), 4.05 - 4.24 (m, 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.87 (d, J = 16.66 Hz, 2H)。

実施例S23
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：メチル3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチネートの合成。DMF(10mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(1000mg、4.6mmol、1.0当量)の溶液に、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(611mg、4.6mmol、1.0当量)、CuI(87mg、0.46mmol、0.1当量)、DIPEA(1186mg、9.2mmol、2.0当量)を添加し、その後pd(pph₃)₂Cl₂(161mg、0.23mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を80℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～30％EtOAc)により精製し、メチル3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチネート(300mg、収率24％)を黄色の固体として得た。
LCMS 267.0 [M+H]⁺

ステップ2：3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチン酸の合成。THF(10mL)及び水(05mL)中のメチル3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチネート(300mg、1.11mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH(53mg、2.23mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及び¹H NMR分光法で確認した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチン酸(400mg、定量的収率)を白色固体として得た。
LCMS 253.0 [M+H]⁺

ステップ3：(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアミドの合成。DMF(05mL)中の3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチン酸(100mg、0.39mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、HATU(296mg、0.78mmol、2.0当量)、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(89mg、0.39mmol、1.0当量)を添加し、その後DIPEA(151mg、1.17mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をTLC及びLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。有機層を水(20mL×4)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-((4-メトキシフェニル)エチニル)イソニコチンアミド(05mg、収率04％)を黄色の固体として得た。
LCMS 425.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (br. s., 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.45 - 7.65 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.35 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H), 2.79 - 2.98 (m, 2H)。

実施例S24
(S)-3-((4-クロロフェニル)エチニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：メチル3-((4-クロロフェニル)エチニル)イソニコチネートの合成。DMF(10mL)中のメチル-3-ブロモイソニコチネート(1g、4.62mmol、1.0当量)の溶液に、1-クロロ-4-エチニルベンゼン(0.935g、6.88mmol、1.5当量)及びTEA(1.38g、2.28mmol、3.0当量)を室温で添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.160g、0.229mmol、0.05当量)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～30％酢酸エチル)により精製し、メチル3-((4-クロロフェニル)エチニル)イソニコチネート(0.408g、収率32％)を黄色の固体として得た。
LCMS 272.1 [M+H]⁺

ステップ2：3-((4-クロロフェニル)エチニル)イソニコチン酸の合成。THF(3mL)中のメチル3-((4-クロロフェニル)エチニル)イソニコチネート(0.05g、0.183mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.009g、0.220mmol、1.2当量)及びH₂O(1mL)を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、3-((4-クロロフェニル)エチニル)イソニコチン酸(0.050g、定量的収率)を黄色の固体として得た。
LCMS 258.1 [M+H]⁺

ステップ3：(S)-3-((4-クロロフェニル)エチニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成。DMF(7ml)中の3-((4-クロロフェニル)エチニル)イソニコチン酸(0.150g、0.583mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、EDCI.HCl(0.167g、0.875mmol、1.5当量)、HOBt(0.118g、0.875mmol、1.5当量)及び(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.196g、0.875mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.176g、1.749mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S)-3-((4-クロロフェニル)エチニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド(0.024g、収率9.6％)を白色固体として得た。
LCMS 429.3 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (br. s., 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.68 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.43 - 7.60 (m, 3 H) 5.14 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.06 - 4.36 (m, 4 H) 2.76 - 3.00 (m, 2 H)。

実施例S25
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン:水(05:02mL)中の5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(100mg、0.36mmol、1.0当量)の溶液に、6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(93mg、0.36mmol、1.0当量)、Na₂CO₃(77mg、0.72mmol、2.0当量)を添加し、その後Pd(PPh₃)₂Cl₂(13mg、0.018mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(30mL)で希釈した。水性層を洗浄し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出して分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボン酸(100mg)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 319.0 [M+H]⁺

ステップ2：(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(05mL)中の6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボン酸(100mg、0.31mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(71mg、0.31mmol、1.0当量)、HOBT(63mg、0.46mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(89mg、0.46mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.10mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボキサミド(15mg、収率10％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 490.3 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 9.05 (d, J = 4.39 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 10.96 Hz, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8.26 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.38 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 4.27 - 4.39 (m, 2H), 4.12 (d, J = 11.40 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 17.10 Hz, 2H)。

実施例S26
(S,E)-6-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：(E)-6-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(4mL)及び水(2mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.3g、1.14mmol、1.0当量)の溶液に、(E)-2-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.288g、0.91mmol、0.8当量)、K₂CO₃(0.241g、2.28mmol、2.0当量)を添加し、混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.042g、0.057mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で乾燥させて、(E)-6-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)キノリン-4-カルボン酸(0.350g、定量的収率)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 324.1 [M+H]⁺

ステップ2：(S,E)-6-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(4-クロロスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.35g、1.08mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、EDCI.HCl(0.311g、1.62mmol、1.5当量)、HOBt(0.218g、1.62mmol、1.5当量)及び(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.364g、1.62mmol、1.5当量)を添加し、その後トリエチルアミン(0.327g、3.24mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)、その後の逆相HPLC精製により精製し、(S,E)-6-(2-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エン-1-イル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド(0.02g、収率3.7％)を茶色の固体として得た。
LCMS 495.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.16 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 8.97 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.09 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 5.16 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.08 - 4.38 (m, 4 H) 2.78 - 2.99 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H)。

実施例S27
(S,E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：2-ブロモ-6-クロロナフタレンの合成。6N HCl(10mL)中の6-クロロナフタレン-2-アミン(1.0g、4.504mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、水(10mL)中のNaNO₂(0.372g、5.405mmol、1.2当量)を0℃で添加し、結果として得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。6N HCl(10mL)中のCuCl(2.2g、22.522mmol、5.0当量)の溶液を添加し、再び室温で一晩撹拌した。反応の完了後(TLCでモニターした)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン)により精製し、2-ブロモ-6-クロロナフタレン(0.600g、収率55.5％)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.99, 1.97 Hz, 1 H)。

ステップ2：2-クロロ-6-ビニルナフタレンの合成。ジオキサン(9mL)中の2-ブロモ-6-クロロナフタレン(0.250g、1.061mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.395g、1.562mmol、1.5当量)及び水(3mL)中のK₂CO₃(0.287g、2.083mmol、2.0当量)の溶液を添加し、混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.036g、0.0520mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン)により精製し、2-クロロ-6-ビニルナフタレン(0.150g、収率76.92％)を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 - 7.82 (m, 4 H) 7.40 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 6.86 (dd, J=17.54, 10.96 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 5.36 (d, J=10.96 Hz, 1 H)。

ステップ3：メチル(E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)イソニコチネートの合成。DMF(10mL)中の2-クロロ-6-ビニルナフタレン(0.250g、1.32mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、メチル3-ブロモイソニコチネート(0.574g、2.65mmol、2.0当量)及びトリエチルアミン(0.575mL、3.983mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後pd(dppf)Cl₂(0.097g、0.132mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤として0～15％EA/ヘキサン)により精製し、メチル(E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)イソニコチネート(0.120g、収率28％)を白色固体として得た。
LCMS 324.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (s, 1 H) 8.63 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.66 - 7.84 (m, 4 H) 7.44 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H)。

ステップ4：(E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)イソニコチン酸の合成。THF(6mL)中のメチル(E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)イソニコチネート(0.120g、0.370mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、水(6mL)中のLiOH.H₂O(0.031g、0.741mmol、2.0当量)の溶液を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×3)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、化合物(E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)イソニコチン酸(0.100g、収率87％)を白色固体として得た。
LCMS 310.0 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (s, 1 H) 8.31 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 7.87 - 7.98 (m, 2 H) 7.79 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.77, 1.75 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=4.82 Hz, 1 H)。

ステップ5：(S,E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミドの合成。DMF(3mL)中の(E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)イソニコチン酸(0.100g、0.323mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.109g、0.485mmol、1.5当量)、HOBt(0.065g、0.485mmol、1.5当量)及びEDCI.HCl(0.092g、0.485mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.09mL、0.647mmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)により精製し、(S,E)-3-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)イソニコチンアミド(0.030g、収率20％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 481.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 1 H) 9.06 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 2 H) 7.92 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 1 H) 7.38 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 4.34 (t, J=11.62 Hz, 1 H) 4.23 (br. s., 1 H) 4.03 - 4.23 (m, 2 H) 2.76 - 3.05 (m, 3 H)。

実施例S28
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-((4-メトキシフェニル)エチニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：6-((4-メトキシフェニル)エチニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。DMF(07mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(250mg、1.0mmol、1.0当量)の溶液に、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(204mg、1.2mmol、1.5当量)、Cs₂CO₃(487mg、1.5mmol、1.5当量)、Pd(dppf)cl₂(35mg、0.05mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、6-((4-メトキシフェニル)エチニル)キノリン-4-カルボン酸(100mg、収率33％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 304.0 [M+H]⁺

ステップ2：(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-((4-メトキシフェニル)エチニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(05mL)中の6-((4-メトキシフェニル)エチニル)キノリン-4-カルボン酸(100mg、0.33mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(75mg、0.33mmol、1.0当量)、EDC.HCl(95mg、0.49mmol、1.5当量)、HOBT(67mg、0.49mmol、1.5当量)及びTEA(0.2mL, 0.99mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をTLC及びLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を、水(20mL×4)、ブライン溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-((4-メトキシフェニル)エチニル)キノリン-4-カルボキサミド(05mg、4％)を黄色の固体として得た。
LCMS 475.3 [M+H]⁺
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (br. s., 1 H), 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.67 - 7.51 (m, 3 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.20 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.36 - 4.19 (m, 3 H), 4.16 (br. s., 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.86 (d, J = 17.1 Hz, 2 H)。

実施例S29
(S,E)-6-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：(E)-6-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。DMF(5mL)中の2-クロロ-6-ビニルナフタレン(0.100g、0.531mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.134g、0.531mmol、1.0当量)及びトリエチルアミン(0.230mL、1.595mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.038g、0.0531mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、(E)-6-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、収率52％)を黄色の固体として得た。
LCMS 360.0 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.83 (br. s., 1 H) 8.24 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H) 8.09 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 7.76 - 8.00 (m, 2 H) 7.48 - 7.75 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=17.32, 11.18 Hz, 1 H) 6.00 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=10.52 Hz, 1 H)。

ステップ2：(S,E)-6-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、0.278mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.094g、0.417mmol、1.5当量)、HOBt(0.056g、0.417mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(0.079g、0.417mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.1mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)、その後の逆相HPLC 精製により精製し、(S,E)-6-(2-(6-クロロナフタレン-2-イル)ビニル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド(0.015g、収率10％)を黄色の固体として得た。
LCMS 531.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 8.14 (br. s., 2 H) 8.05 - 8.12 (m, 1 H) 7.87 - 8.05 (m, 4 H) 7.76 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.43 - 7.67 (m, 3 H) 5.17 - 5.36 (m, 1 H) 4.12 - 4.41 (m, 4 H) 2.96 (br. s., 1 H) 2.89 (d, J=9.21 Hz, 1 H)。

実施例S30
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：5-エテニル-2-メトキシ-ピリジンの合成。ジオキサン(8mL)中の5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン(0.500g、2.659mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.614g、3.989mmol、1.5当量)及び水(4mL)中のK₂CO₃(0.734g、5.319mmol、2.0当量)の溶液を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.093g、0.132mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～5％EA)により精製し、5-エテニル-2-メトキシ-ピリジン(0.250g、収率89％)を黄色の半固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.77, 2.63 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 6.55 - 6.68 (m, 1 H) 5.64 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 3.87 - 4.04 (m, 3 H)。

ステップ2：(E)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。DMF(5mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.793mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、5-エテニル-2-メトキシ-ピリジン(0.125g、1.190mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(0.34mL、2.380mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.058g、0.079mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、収率82％)を黄色の固体として得た。
LCMS 307.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.28 (s, 1 H) 8.89 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.40 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 8.09 - 8.22 (m, 2 H) 8.03 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 7.28 - 7.54 (m, 2 H) 6.87 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H)。

ステップ3：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.653mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.220g、0.980mmol、1.5当量)、HOBt(0.132g、0.980mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(0.187g、0.980mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.18mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.070g、収率22.43％)を黄色の固体として得た。
LCMS 478.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.41 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 8.03 - 8.20 (m, 3 H) 7.56 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 5.23 (dd, J=9.21, 3.07 Hz, 1 H) 4.11 - 4.40 (m, 4 H) 3.89 (s, 3 H) 2.97 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 2.87 (d, J=14.03 Hz, 1 H)。

実施例S31
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-フルオロスチリル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：(E)-6-(4-フルオロスチリル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.341g、1.36mmol、0.8 当量)及び(E)-2-(4-フルオロスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.5g、1.70mmol、1.0当量)の溶液に、K₂CO₃(0.357g、3.4mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.059g、0.085mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、水性層を酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、(E)-6-(4-フルオロスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.250g、定量的収率)を黄色の固体として得た。
LCMS 294.2 [M+H]⁺

ステップ2：(S,E)-6-(4-フルオロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(4-クロロスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.1g、0.34mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.114g、0.51mmol、1.5当量)、EDC.HCl(0.097g、0.51mmol、1.5当量)及びHOBt(0.068g、0.51mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.1mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)、その後の逆相HPLC精製により精製し、(S,E)-6-(4-フルオロスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド(0.015g、収率10％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 465.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (br. s., 1 H) 8.94 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.09 (t, J=9.43 Hz, 2 H) 7.67 - 7.82 (m, 2 H) 7.48 - 7.64 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.24 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 5.22 (br. s., 1 H) 4.29 (t, J=5.92 Hz, 4 H) 3.17 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 2.90 (br. s., 2 H)。

実施例S32
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：2-(メチル)-5-ビニルピリジンの合成。ジオキサン(8mL)中の5-ブロモ-2-(メチル)ピリジン(0.500g、2.906mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.671g、4.360mmol、1.5当量)、及び水(4mL)中のK₂CO₃(0.802g、5.813mmol、2.0当量)の溶液を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.102g、0.145mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～15％EA)により精製し、2-(メチル)-5-ビニルピリジン(0.170g、収率49.27％)を黄色の半固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=7.89, 2.19 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=17.76, 11.18 Hz, 1 H) 5.78 - 5.98 (m, 1 H) 5.32 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 2.37 - 2.48 (m, 3 H)。

ステップ2：(E)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(5mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.150g、0.595mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-(メチル)-5-ビニルピリジン(0.106g、0.892mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(0.257mL、1.785mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.043g、0.059mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.150g、収率87％)を黄色の固体として得た。
LCMS 291.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.56 (br. s., 1 H) 8.91 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H) 8.18 (d, J=9.65 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 2.33 (br. s., 3 H)。

ステップ3：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.689mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.232g、1.034mmol、1.5当量)、HOBt(0.139g、1.034mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(0.197g、1.034mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.19mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.070g、収率22.08％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 462.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=1.75 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 7.94 - 8.23 (m, 3 H) 7.40 - 7.65 (m, 3 H) 7.29 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 5.23 (dd, J=9.21, 3.07 Hz, 1 H) 4.11 - 4.41 (m, 4 H) 2.96 (br. s., 1 H) 2.87 (d, J=15.35 Hz, 1 H) 2.49 (s, 3 H)。

実施例S33
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：2-(トリフルオロメチル)-5-ビニルピリジンの合成。ジオキサン(8mL)中の5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.500g、2.212mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.511g、3.312mmol、1.5当量)、及び水(4mL)中のK₂CO₃(0.616g、4.424mmol、2.0当量)の溶液を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.077g、0.110mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～5％EA)により精製し、2-(トリフルオロメチル)-5-ビニルピリジン(0.200g、収率52.35％)を黄色の半固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 - 8.97 (m, 1 H) 8.14 - 8.26 (m, 1 H) 7.88 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=17.76, 11.18 Hz, 1 H) 6.17 (d, J=17.98 Hz, 1 H) 5.58 (d, J=11.40 Hz, 1 H)。

ステップ2：(E)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(10mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.100g、0.396mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-(トリフルオロメチル)-5-ビニルピリジン(0.102g、0.595mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(0.171mL、1.190mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.029g、0.0396mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。水性層を1N HClで酸性化し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×2)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて減圧下で濃縮し、(E)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、収率73.52％)を黄色の固体として得た。
LCMS 345.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.91 (br. s., 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.00 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.41 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.81 - 7.99 (m, 3 H) 7.59 (d, J=16.66 Hz, 1 H)。

ステップ3：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、0.290mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.098g、0.436mmol、1.5当量)、HOBt(0.058g、0.436mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(0.083g、0.436mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.08mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.095g、収率63％)を白色固体として得た。
LCMS 516.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 8.98 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 8.03 - 8.27 (m, 2 H) 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H) 7.60 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 5.24 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 4.26 - 4.50 (m, 2 H) 4.00 - 4.26 (m, 2 H) 2.76 - 3.03 (m, 2 H)。

実施例S34
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-メトキシスチリル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：(E)-6-(4-メトキシスチリル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.383g、1.52mmol、0.8当量)及び(E)-2-(4-メトキシスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.5g、1.91mmol、1.0当量)の溶液に、K₂CO₃(0.404g、3.82mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.067g、0.095mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、水性層を酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、(E)-6-(4-メトキシスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、収率44％)を黄色の固体として得た。
LCMS 306.0 [M+H]⁺

ステップ2：(S,E)-6-(4-メトキシスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(4-クロロスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.2g、0.65mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.220g、0.98mmol、1.5当量)、EDC.HCl(0.188g、0.98mmol、1.5当量)及びHOBt(0.132g、0.98mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.2mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)、その後の逆相HPLC精製により精製し、(S,E)-6-(4-メトキシスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド(0.045g、収率14％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 477.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.10 (dd, J=8.99, 1.53 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.65 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 7.28 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 6.97 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 5.23 (dd, J=9.21, 2.63 Hz, 1 H) 4.11 - 4.41 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 2.78 - 3.05 (m, 2 H)。

実施例S35
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)スチリル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：(E)-6-(4-トリフルオロメトキシスチリル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.140g、0.56mmol、0.8 当量)及び(E)-2-(4-トリフルオロメトキシスチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.220g、0.70mmol、1.0当量)の溶液に、K₂CO₃(0.147g、1.4mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.024g、0.035mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、水性層を酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、(E)-6-(4-メトキシスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、収率50％)を黄色の固体として得た。
LCMS 360.1 [M+H]⁺
ステップ2：(S,E)-6-(4-メトキシスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(4-クロロスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.1g、0.27mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.093g、0.41mmol、1.5当量)、EDCI.HCl(0.078g、0.41mmol、1.5当量)及びHOBt(0.055g、0.41mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.1mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)、その後の逆相HPLC精製により精製し、(S,E)-6-(4-メトキシスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド(0.045g、収率32％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 531.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.04 - 8.17 (m, 2 H) 7.83 (m, J=8.77 Hz, 2 H) 7.53 - 7.70 (m, 2 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.39 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 5.23 (dd, J=9.21, 2.19 Hz, 1 H) 4.11 - 4.41 (m, 4 H) 2.96 (br. s., 2 H)。

実施例S36
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(5-メチルピリジン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：5-(メチル)-2-ビニルピリジンの合成。ジオキサン(8mL)中の2-ブロモ-5-メチルピリジン(0.500g、2.906mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.671g、4.360mmol、1.5当量)及び水(4mL)中のK₂CO₃(0.802g、5.813mmol、2.0当量)の溶液を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.102g、0.145mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～15％EA)により精製し、5-(メチル)-2-ビニルピリジン(0.300g、収率86.95％)を黄色の半固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (s, 1 H) 7.45 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.17 - 7.34 (m, 1 H) 6.79 (dd, J=17.54, 10.96 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 5.42 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 2.20 - 2.45 (m, 3 H)。

ステップ2：(E)-6-(2-(5-メチルピリジン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。DMF(5mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.100g、0.396mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、5-(メチル)-2-ビニルピリジン(0.070g、0.595mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(0.171mL、1.190mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.014g、0.019mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-6-(2-(5-メチルピリジン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、収率86％)を黄色の固体として得た。
LCMS 291.0 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.37 (br. s., 1 H) 8.90 - 9.03 (m, 1 H) 8.82 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.20 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 8.01 - 8.13 (m, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.54 - 7.75 (m, 2 H) 7.45 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 2.33 (s, 3 H)。

ステップ3：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(5-メチルピリジン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(2mL)中の(E)-6-(2-(5-メチルピリジン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、0.344mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.116g、0.517mmol、1.5当量)、HOBt(0.069g、0.517mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(0.098g、0.517mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.09mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(5-メチルピリジン-2-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.070g、収率44.30％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 462.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.17 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 7.44 - 7.65 (m, 3 H) 5.25 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.11 - 4.40 (m, 4 H) 2.77 - 3.05 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H)。

実施例S37
(S,E)-6-(4-(tert-ブチル)スチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成。THF(5mL)中の4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン(0.200g、1.265mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、CuCl(I)(0.001g、0.012mmol、0.01当量)及びキサントホス(0.007g、0.012mmol、0.01当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で15分間撹拌した。15分後、カリウムtert-ブトキシド(0.170g、1.518mmol、1.2当量)及び1-tert-ブチル-4-エチニルベンゼン(0.200g、1.265mmol、1.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×3)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤として5％EA-ヘキサン)により精製し、2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.100g、収率27.62％)を黄色の固体として得た。
LCMS 287.0 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.31 - 7.41 (m, 2 H) 7.26 (s, 1 H) 6.12 (d, J=18.42 Hz, 1 H) 1.31 (s, 12 H)。

ステップ2：(E)-6-(4-(tert-ブチル)スチリル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(3mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.100g、0.396mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)エテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.136g、0.476mmol、1.2当量)、及び水(1mL)中のK₂CO₃(0.109g、0.792mmol、2.0当量)の溶液を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.013g、0.019mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、(E)-6-(4-(tert-ブチル)スチリル)キノリン-4カルボン酸(0.100g、収率76％)を黄色の固体として得た。
LCMS 332.1 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 - 8.78 (m, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 8.01 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.37 - 7.51 (m, 2 H) 7.33 (d, J=6.58 Hz, 2 H) 1.30 (s, 9 H)。

ステップ3：(S,E)-6-(4-(tert-ブチル)スチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(2mL)中の(E)-6-(4-(tert-ブチル)スチリル)キノリン-4 カルボン酸(0.100g、0.302mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.101g、0.453mmol、1.5当量)、HOBt(0.061g、0.453mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(0.086g、0.453mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.09mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)により精製し、(S,E)-6-(4-(tert-ブチル)スチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド(0.060g、収率39.73％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 503.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (br. s., 1 H) 8.92 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 7.29 - 7.49 (m, 3 H) 5.23 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.26 - 4.46 (m, 2 H) 4.05 - 4.26 (m, 2 H) 2.96 (br. s., 1 H) 2.88 (d, J=15.79 Hz, 1 H) 1.30 (s, 9 H)。

実施例S38
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：(E)-6-(4-トリフルオロメチル)スチリル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.140g、0.56mmol、0.8 当量)及び(E)-2-(4-トリフルオロメチル)スチリル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.220g、0.70mmol、1.0当量)の溶液に、K₂CO₃(0.147g、1.4mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₂)Cl₂(0.024g、0.035mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)でクエンチし、水性層を酢酸エチル(10mL×2)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-6-(4-トリフルオロメチルスチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.250g、定量的収率)を黄色の固体として得た。
LCMS 360.1 [M+H]⁺

ステップ2：(S,E)-6-(4-トリフルオロメチルスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(4-トリフルオロメチル)スチリル)キノリン-4-カルボン酸(0.250g、0.726mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.245g、1.09mmol、1.5当量)、EDC.HCl(0.209g、1.09mmol、1.5当量)及びHOBt(0.145g、1.09mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.2mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)、その後の逆相HPLC精製により精製し、(S,E)-6-(4-トリフルオロメチルスチリル)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)キノリン-4-カルボキサミド(0.008g、収率32％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 515.3[M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (s, 1 H) 8.96 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.16 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.93 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H) 7.66 (d, J=14.47 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 5.24 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 4.18 - 4.36 (br. s., 4 H) 2.96 (br. s., 2 H)。

実施例S39
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(5mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.250g、0.992mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル(0.360g、1.190mmol、1.5当量)、水(2mL)中のK₂CO₃(0.273g、1.984mmol、2.0当量)を添加し、混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.034g、0.049mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×3)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボン酸(0.250g、収率72％)を黄色の固体として得た。
LCMS 349.0 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1 H) 8.73 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.96 (s, 2 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.47 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 3.55 (d, J=5.26 Hz, 4 H) 2.39 - 2.44 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H)。

ステップ2：(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(2mL)中の6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、0.287mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.082g、0.431mmol、1.5当量)、HOBt(0.058g、0.431mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(0.082g、0.431mmol、1.5当量)を添加し、その後TEA(0.1mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)、その後の逆相HPLC精製により精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)キノリン-4-カルボキサミド(0.115g、収率77％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 520.5 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.65 (dd, J=6.14, 2.19 Hz, 2 H) 8.16 - 8.23 (m, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2 H) 7.56 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 5.19 (dd, J=9.21, 2.63 Hz, 1 H) 4.22 - 4.42 (m, 3 H) 4.08 - 4.22 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 4 H) 2.78 - 3.01 (m, 2 H) 2.36 - 2.46 (m, 4 H) 2.23 (s, 3 H)。

実施例S40
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：2-クロロ-5-ビニルピリジンの合成。THF(16mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン(1.0g、5.19mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.20g、7.79mmol、1.5当量)、及び水(4mL)中のNa₂CO₃(2.75g、25.98mmol、5.0当量)の溶液を添加した。結果として得られた混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)₄(0.120g、0.103mmol、0.2当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を75℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(80mL×2)及びブライン(80mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～5％EA)により精製し、2-クロロ-5-ビニルピリジン(0.600g、収率83％)を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (d, J=2.63 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.33, 2.63 Hz, 1 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=17.54, 10.96 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 5.41 (d, J=11.40 Hz, 1 H)。

ステップ2：(E)-6-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。DMF(4mL)とジオキサン(4mL)の混合物中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.300g、1.190mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-クロロ-5-ビニルピリジン(0.248g、1.785mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(0.5mL、3.57mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.043g、0.059mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、セライト(celite)(登録商標)を通して濾過し、濾液を水(100mL×2)で洗浄し、水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、(E)-6-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.250g、収率67％)を黄色の固体として得た。
LCMS 311.0 [M+H]⁺

ステップ3：(E)-6-(2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(2mL)及び水(2mL)中の(E)-6-(2-(6-クロロピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.643mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、濃HCl(0.5mL)を添加した。結果として得られた反応混合物を140℃で48時間加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られたものを凍結乾燥機で凍結乾燥させて、(E)-6-(2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.110g、収率58％)を黄色の固体として得た。
LCMS 293.0 [M+H]⁺

ステップ4：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(4ml)中の(E)-6-(2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.100g、0.342mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.092g、0.410mmol、1.2当量)、HOBt(0.069g、0.513mmol、1.5当量)及びEDCI.HCl(0.098g、0.513mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。トリエチルアミン(0.09mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(60mL×3)及びブライン(60mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.040g、収率15％)を黄色の固体として得た。
LCMS 464.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (t, J=5.92 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.54 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=9.65 Hz, 1 H) 5.20 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 4.23 - 4.40 (m, 3 H) 4.09 - 4.23 (m, 1 H) 2.95 (br. s., 1 H) 2.87 (d, J=17.10 Hz, 2 H)。

実施例S41
N-(2-((S)-2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：メチル(S)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチネートの合成。ジオキサン(10mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.500g、2.31mmol、1.0当量)及び(S)-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-アミン(0.350g、2.54mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、CS₂CO₃(1.5g、4.62mmol、2当量)を添加した。結果として得られた混合物を窒素で10分間パージし、その後Pd₂(dba)₃(0.110g、0.115mmol、0.05当量)及びキサントホス(0.135g、0.231mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×60mL)とブライン(60mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～50％酢酸エチル)により精製し、メチル(S)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチネート(0.210g、収率34％)を油状物として得た。
LCMS：275.0 [M+H]⁺
¹H NMR：(400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (s, 1 H) 7.78 - 7.90 (m, 2 H) 7.61 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 3.87 - 4.00 (s, 3 H) 1.59 (d, J=7.02 Hz, 3 H)。

ステップ2：(S)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチン酸リチウム塩の合成。THF(10mL)及び水(4mL)中のメチル(S)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチネート(0.200g、0.727mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH(0.035g、1.45mmol、2当量)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(S)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチン酸リチウム塩(0.200g、定量的収率)を黄色の固体として得た。
LCMS：261.0 [M+H]⁺

ステップ3：N-(2-((S)-2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミドの合成。DMF(5mL)中の(S)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチン酸リチウム塩(0.200g、0.769mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.259g、1.153mmol、1.5当量)、HATU(0.438g、1.153mmol、1.5当量)及びDIPEA(0.198g、1.538mmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMS及びTLCでモニターし、反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、N-(2-((S)-2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(((S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミド(0.050g、15％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS：432.4 [M+H]⁺
¹H NMR：(400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 2 H) 7.83 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.55, 5.48 Hz, 2 H) 7.15 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 5.13 (dd, J=9.21, 2.63 Hz, 1 H) 4.81 (t, J=6.58 Hz, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H) 3.99 - 4.24 (m, 3 H) 2.89 - 3.02 (m, 1 H) 2.83 (d, J=18.42 Hz, 1 H) 1.45 (d, J=6.58 Hz, 3 H)。

実施例S42
N-(2-((S)-2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：メチル(R)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチネートの合成。ジオキサン(10mL)中のメチル3-ブロモイソニコチネート(0.500g、2.31mmol、1.0当量)及び(S)-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-アミン(0.350g、2.54mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、CS₂CO₃(1.5g、4.62mmol、2当量)を添加した。結果として得られた混合物を窒素で10分間パージし、その後Pd₂(dba)₃(0.110g、0.115mmol、0.05当量)及びキサントホス(0.135g、0.231mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応の進行をTLC及びLCMSでモニターした。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×60mL)とブライン(60mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～50％酢酸エチル)により精製し、メチル(R)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチネート(0.220g、収率35％)を油状物として得た。
LCMS：275.0 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (s, 1 H) 7.78 - 7.90 (m, 2 H) 7.61 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.22 - 7.36 (m, 2 H) 6.95 - 7.07 (m, 2 H) 4.60 - 4.76 (m, 1 H) 3.87 - 4.00 (s, 3 H) 1.59 (d, J=7.02 Hz, 3 H)。

ステップ2：(R)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチン酸リチウム塩の合成。THF(10mL)及び水(4mL)中のメチル(R)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチネート(0.200g、0.727mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH(0.035g、1.45mmol、2当量)を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を濃縮し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(R)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチン酸リチウム塩(0.200g、定量的収率)を黄色の固体として得た。
LCMS：261.0 [M+H]⁺

ステップ3：N-(2-((S)-2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミドの合成。DMF(5mL)中の(R)-3-((1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチン酸リチウム塩(0.200g、0.769mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.259g、1.15mmol、1.5当量)、HATU(0.438g、1.15mmol、1.5当量)及び DIPEA(0.198g、1.53mmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMS及びTLCでモニターし、反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(40mL×2)で洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、N-(2-((S)-2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(((R)-1-(4-フルオロフェニル)エチル)アミノ)イソニコチンアミド(0.050g、収率15％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS：432.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 (t, J=5.70 Hz, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 2 H) 7.83 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.55, 5.48 Hz, 2 H) 7.15 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 5.13 (dd, J=9.21, 2.63 Hz, 1 H) 4.81 (t, J=6.58 Hz, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H) 3.99 - 4.24 (m, 3 H) 2.89 - 3.02 (m, 1 H) 2.83 (d, J=18.42 Hz, 1 H) 1.45 (d, J=6.58 Hz, 3 H)。

実施例S43
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：2-(メチル)-4-ビニルピリジンの合成。ジオキサン(8mL)中の4-ブロモ-2-(メチル)ピリジン(0.500g、2.90mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.671g、4.36mmol、1.5当量)、及び水(4mL)中のK₂CO₃(0.802g、5.81mmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.102g、0.145mmol、0.05当量)を添加した。反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～15％酢酸エチル)により精製し、2-(メチル)-4-ビニルピリジン(0.170g、収率49％)を黄色の半固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 2 H) 6.63 (dd, J=17.76, 10.74 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H)。

ステップ2：(E)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。DMF(5mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.79mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-(メチル)-4-ビニルピリジン(0.141g、1.19mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(0.34mL、2.38mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.058g、0.079mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×2)で洗浄し、水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、収率86％)を黄色の固体として得た。
LCMS 291.1 [M+H]⁺

ステップ3：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(4ml)中の(E)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.689mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.232g、1.034mmol、1.5当量)、HOBt(0.139g、1.034mmol、1.5当量)及びEDCI.HCl(0.197g、1.034mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.19mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×3)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)、その後の逆相精製により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メチルピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.090g、収率28％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 462.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (t, J=6.14 Hz, 1 H) 8.96 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 8.44 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 8.12 (q, J=8.62 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 2 H) 7.46 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 5.25 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 4.12 - 4.41 (m, 4 H) 2.81 - 3.03 (m, 2 H)。

実施例S44
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(2-メトキシピリジン-4-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：4-エテニル-2-メトキシ-ピリジンの合成。ジオキサン(8mL)中の4-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン(0.500g、2.66mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.614g、3.99mmol、1.5当量)及び水(4mL)中のK₂CO₃(0.734g、5.32mmol、2.0当量)を添加し、結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.093g、0.132mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～10％酢酸エチル)により精製し、4-エテニル-2-メトキシ-ピリジン(0.180g、収率50％)を油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 6.91 (dd, J=5.26, 1.32 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.62 (dd, J=17.54, 10.96 Hz, 1 H) 5.91 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=10.52 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H)。

ステップ2：(E)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。DMF(5mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.793mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、4-エテニル-2-メトキシ-ピリジン(0.160g、1.190mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(0.34mL、2.380mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.058g、0.079mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×3)で洗浄し、水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させ、(E)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、収率82％)を黄色の固体として得た。
LCMS 307.1 [M+H]⁺

ステップ3：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.653mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.220g、0.980mmol、1.5当量)、HOBt(0.132g、0.980mmol、1.5当量)及びEDCI.HCl(0.187g、0.980mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.18mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL×3)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)により精製し、S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.110g、収率35％)を黄色の固体として得た。
LCMS 478.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (br. s., 1 H) 8.97 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 8.16 (d, J=5.70 Hz, 2 H) 8.07 - 8.13 (m, 1 H) 7.70 (d, J=16.22 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=16.66 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 5.22 (d, J=6.58 Hz, 1 H) 4.24 - 4.41 (m, 2 H) 4.10 - 4.24 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 2.96 (br. s., 1 H) 2.88 (d, J=12.28 Hz, 1 H)。

実施例S45
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：2-(トリフルオロメチル)-4-ビニルピリジンの合成。ジオキサン(8mL)中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.500g、2.21mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.511g、3.31mmol、1.5当量)及び水(4mL)中のK₂CO₃(0.610g、4.42mmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.077g、0.110mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～10％酢酸エチル)により精製し、2-(トリフルオロメチル)-4-ビニルピリジン(0.210g、収率55％)を黄色の半固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.68 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.45 (d, J=3.95 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=17.76, 10.74 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=17.54 Hz, 1 H) 5.62 (d, J=10.96 Hz, 1 H)。

ステップ2：(E)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(4mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.793mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、2-(トリフルオロメチル)-4-ビニルピリジン(0.205g、1.190mmol、1.5当量)及びトリエチルアミン(0.34mL、2.380mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで5分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂(0.058g、0.0793mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄し、水性層を分離し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、(E)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、収率73％)を黄色の固体として得た。
LCMS 345.1 [M+H]⁺

ステップ3：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(4ml)中の(E)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボン酸(0.200g、0.581mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.196g、0.872mmol、1.5当量)、HOBt(0.117g、0.872mmol、1.5当量)及びEDCI.HCl(0.166g、0.872mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.2mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL×2)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中5％MeOH)、その後の逆相精製により精製し、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ビニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.09g、収率3％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 516.4 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (br. s., 1 H) 8.99 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 8.10 - 8.24 (m, 2 H) 7.90 - 8.02 (m, 2 H) 7.69 (s, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 5.23 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 4.36 (br. s., 1 H) 4.30 (br. s., 3 H) 2.88 (d, J=12.28 Hz, 2 H)。

実施例S46
(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成

ステップ1：2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オールの合成。ジオキサン(08mL)中の2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール(0.3g、1.401mmol、1.0当量)の溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.42g、1.681mmol、1.0当量)、酢酸カリウム(0.41g、4.203mmol、3.0当量)を添加した。結果として得られた混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂DCM(0.057g、0.070mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を120℃で一晩加熱した。生成物形成をTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水溶液(20mL×2)で希釈し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール(0.230g、収率68％)をオフホワイト色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.61 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.47 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 5.04 (s, 1 H) 1.40 (s, 6 H) 1.28 (s, 12 H)。

ステップ2：6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)キノリン-4-カルボン酸の合成。ジオキサン(5mL)中の2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール(0.2g、0.763mmol、1.0当量)の溶液に、H₂O(2mL)中の6-ブロモキノリン-4-カルボン酸(0.192g、0.763mmol、1.0当量)、Na₂CO₃(0.161g、1.526mmol、1.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(dppf)Cl₂ DCM(0.031g、0.038mmol、0.05当量)を添加し、120℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で洗浄した。水性層を凍結乾燥機で凍結乾燥させ、6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)キノリン-4-カルボン酸(0.150g、収率64％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 308.2 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1 H) 8.75 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 7.66 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.58 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=4.38 Hz, 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 1.46 (s, 6 H)。

ステップ3：(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミドの合成。DMF(4ml)中の6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)キノリン-4-カルボン酸(0.150g、0.488mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.109g、0.488mmol、1.0当量)、EDCI.HCl(0.111g、0.585mmol、1.2当量)及びHOBt(0.078g、0.585mmol、1.2当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。TEA(0.1mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLCにより精製し、(S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)キノリン-4-カルボキサミド(0.015g、収率6％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 479.5 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 - 9.24 (m, 1 H) 8.97 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.06 - 8.25 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.52 - 7.68 (m, 3 H) 5.13 - 5.22 (m, 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 4.32 - 4.40 (m, 1 H) 4.06 - 4.32 (m, 3 H) 2.79 - 3.06 (m, 2 H) 1.47 (br. s., 6 H)。

実施例S47
(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチンアミドの合成

ステップ1：6-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オンの合成。ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.500g、3.24mmol、1.0当量)及び6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(0.587g、2.59mmol、0.8当量)の溶液に、Na₂CO₃(0.686g、6.48mmol、2.0当量)を添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(PPh₃)Cl₂(0.114g、0.162mmol、0.05当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を80℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL×2)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中0～30％酢酸エチル)により精製し、6-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(0.250g、収率64％)を黄色の半固体として得た。
LCMS 174.1 [M+H]⁺

ステップ2：メチル(E)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチネート)の合成。ジオキサン(1mL)及びDMF(2mL)中の6-ビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(0.150g、0.867mmol、1.0当量)の溶液に、メチル3-ブロモイソニコチネート(0.280g、1.30mmol、1.5当量)を添加し、P(O-tol)₃(0.052g、0.173mmol、0.2当量)及びDIPEA(0.335g、2.601mmol、3.0当量)中に添加した。結果として得られた反応混合物をN₂ガスで10分間パージし、その後Pd(OAc)(0.019g、0.086mmol、0.1当量)を添加した。結果として得られた反応混合物を100℃で一晩加熱した。生成物形成をLCMSで確認した。反応の完了後、混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)により精製し、メチル(E)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチネート(0.1g、収率37％)を黄色の固体として得た。
LCMS 309.1 [M+H]⁺

ステップ3：(E)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチン酸の合成。THF(3mL)及び水(4mL)中のメチル(E)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチネート(0.1g、0.323mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、LiOH.H₂O(0.016g、0.388mmol、1.2当量)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMSで確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈した。水性層を酢酸エチル(10mL×2)で洗浄し、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、定量的に生じたE)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチン酸(0.094g、定量的収率)を黄色の固体として得た。
LCMS 295.0 [M+H]⁺

ステップ4：(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチンアミドの合成。DMF(5mL)中の(E)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチン酸(0.1g、0.340mmol、1.0当量)の撹拌溶液に、(S)-4,4-ジフルオロ-1-グリシルピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.114g、0.510mmol、1.5当量)、HOBt(0.068g、0.510mmol、1.5当量)及びEDCI.HCl(0.097g、0.510mmol、1.5当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。トリエチルアミン(0.103g、1.02mmol、3.0当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成物形成をLCMS及びTLCで確認した。反応の完了後、混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてDCM中0～5％MeOH)により精製し、これを逆相HPLCによりさらに精製して、(S,E)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-(2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)ビニル)イソニコチンアミド(0.007g、収率4％)をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS 466.5 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (s, 1 H) 9.04 (br. s., 1 H) 8.55 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.86 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 7.60 - 7.72 (m, 2 H) 7.52 (d, J=16.66 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=9.21 Hz, 1 H) 4.33 (br. s., 1 H) 4.20 (d, J=6.14 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=11.40 Hz, 2 H) 3.38 (t, 2H) 2.96 (t, 2 H) 2.83 (m, 2 H)。

生物学的実施例
実施例B1
試験化合物によるFAPαの阻害を、in vitro酵素活性アッセイによって評価した。
FAPα酵素エキソペプチダーゼ(ジペプチダーゼ)活性アッセイ。ベースラインFAPα酵素エキソペプチダーゼ活性をアッセイするために、40ngの組換えヒトFAPα(rhFAPα、R&S system、#3715-SE)を、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、FAPαアッセイ緩衝液(50mMトリスpH7.4、100mM NaCl、0.1mg/mlウシ血清アルブミン)中の100μMのZ-Gly-Pro-AMCペプチド(BACHEM、#L-1145)と共に、37℃にて1時間、遮光でインキュベートした。試験化合物によるFAPα酵素エキソペプチダーゼ活性阻害をアッセイするために、全ての試験化合物を、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、基質添加により反応を開始する前に、酵素と共に37℃で15分間プレインキュベートした。7-アミノ-4-メチルクマリン(AMC)放出を、多機能マイクロプレートリーダー(Synergy 4、Biotek)を使用してEx/Em 380/460nmで蛍光を測定することにより検出した。全ての測定を2つ組で実施した。非特異的プロリルペプチダーゼ阻害剤であるVal-boroProを陽性対照として使用した。表2に示されるように、特定の化合物について、1μMでのrmFAPα又はrhFAPα酵素エキソペプチダーゼ活性の阻害パーセントを決定した。計算については、酵素を含まず、ビヒクル及び基質のみを含む反応に由来する平均測定値をブランクとして使用し、残りの測定値から差し引いた。ビヒクル、酵素、及び基質を含む反応に由来する平均測定値を酵素活性の最大値として用いて、阻害パーセントを計算した。さらに、特定の化合物のrmFAPα又はrhFAPα酵素エキソペプチダーゼ活性についてのIC₅₀もまた、表2に示される。測定は、単一点(single point)として行った。

FAPα酵素エンドペプチダーゼ(コラゲナーゼ)活性アッセイ。ベースラインFAPα酵素エキソペプチダーゼ活性をアッセイするために、FAPαアッセイ緩衝液(50mMトリスpH7.4、100mM NaCl、0.1mg/mlウシ血清アルブミン)中に希釈した50ngの組換えヒトFAPα(rhFAPα)(R&S system、#3715-SE)を、384ウェルoptiplates(Perkin Elmer、#384-F)中で、5μgの基質DQコラーゲン溶液(Molecular Probes #D-12060)と共に、37℃にて5時間、遮光でインキュベートした。試験化合物によるFAPα酵素エンドペプチダーゼ活性阻害をアッセイするために、全ての試験化合物を、384ウェルOptiPlates(Perkin Elmer、#384-F)中で、基質添加により反応を開始する前に、酵素と共に37℃で30分間プレインキュベートした。多機能マイクロプレートリーダー(Synergy 4、Biotek)を用いてEx/Em 495/515nmで蛍光を測定することにより、コラーゲン加水分解を決定した。全ての測定は、単一点として行った。非特異的プロリルペプチダーゼ阻害剤であるVal-boroProを陽性対照として使用した。特定の化合物のrhFAPα酵素エンドペプチダーゼ活性(コラゲナーゼアッセイによって決定される)についてのIC₅₀もまた、表2に示される。

実施例B2
試験化合物によるFAPαの阻害の選択性を、他のプロリルオリゴペプチダーゼファミリーS9メンバー：DPPIV、PREP、及びDPP9と比較して評価した。
DPPIV酵素活性アッセイ
ベースラインジペプチジルペプチダーゼ-4(DPPIV)活性をアッセイするために、40ngの組換えヒトDPPIV(rhDPPIV)(R&S system、#1180-SE)を、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、DPPIVアッセイ緩衝液(25mMトリス、pH8.3)中の400μMのH-Gly-Pro-pNA基質(BACHEM、#L-1880)と共に、37℃で30分間、遮光でインキュベートした。試験化合物によるDPPIV阻害をアッセイするために、試験化合物を、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、基質添加により反応を開始する前に、酵素と共に37℃で15分間プレインキュベートした。多機能マイクロプレートリーダー(Synergy 4、Biotek)を使用して405nmで吸光度を測定することにより、パラ-ニトロアニリン(pNA)放出を検出した。全ての測定を3つ組で実施した。非特異的プロリルペプチダーゼ阻害剤であるVal-boroProを陽性対照として使用した。

PREP酵素活性アッセイ
ベースラインプロリルエンドペプチダーゼ(PREP)活性をアッセイするために、20ngの組換えヒトPREP(rhPREP)(R&S system、#4308-SE)を、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、PREPアッセイ緩衝液(25mMトリス、250mM NaCl、10mM DTT、pH7.5)中の100μMのZ-Gly-Pro-AMCペプチド(BACHEM、#L-1145)と共に、37℃で30分間、遮光でインキュベートした。試験化合物によるPREP活性阻害をアッセイするために、試験化合物を、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、基質添加により反応を開始する前に、酵素と共に37℃で15分間プレインキュベートした。多機能マイクロプレートリーダー(Synergy 4、Biotek)を使用してEx/Em 380/460nmで蛍光を測定することにより、7-アミノ-4-メチルクマリン(AMC)放出を検出した。全ての測定を3つ組で実施した。非特異的プロリルペプチダーゼ阻害剤であるVal-boroProを陽性対照として使用した。

DPP9酵素活性アッセイ
ベースラインジペプチジルペプチダーゼ9(DPP9)活性をアッセイするために、40ngの組換えヒトDPP9(rhDPP9)(R&S system、#5419-SE)を、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、DDP9アッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH8)中の100μMのH-Gly-Pro-AMCペプチド(BACHEM、#L-1215)と共に、37℃で30分間インキュベートした。試験化合物によるrhDPP9活性阻害をアッセイするために、試験化合物を、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、基質添加により反応を開始する前に、酵素と共に37℃で15分間プレインキュベートした。7-アミノ-4-メチルクマリン(AMC)放出を、多機能マイクロプレートリーダー(Synergy 4、Biotek)を使用してEx/Em 380/460nmで蛍光を測定することにより検出した。全ての測定を3つ組で実施した。非特異的プロリルペプチダーゼ阻害剤であるVal-boroProを陽性対照として使用した。

新たなFAPα阻害剤が選択的であったか、又はそれらが他のプロリルペプチダーゼも阻害したかどうかを決定するために、特定の試験化合物、参照化合物(Jansen, K., et al., J Med Chem, 2014. 57(7)：p. 3053-74に記載される化合物60)、及びVal-boroProのIC₅₀を、表3Aに示されるように決定した。

さらに、ジペプチジルペプチダーゼ9(DPP9)活性の阻害をアッセイするために、10μLの希釈した例示的化合物、参照化合物又はビヒクルのアリコートを、96ウェルブラックプレート中で、10ngの組換えヒトDPP9(rhDPP9)(カタログNo.#5419-SE、R&D systems)を含む40μLのDPP9アッセイ緩衝液(25mMトリス-HCl pH8.0及び0.01％BSA)と共に混合した。化合物を、50μLの合成ジペプチド基質、DPPIVアッセイ緩衝液中の200μM H-Gly-ProAMC(カタログNo. #L-1215、Bachem)を添加することによる反応の開始の前に、酵素と37℃で15分間相互作用させた。反応を、37℃にて30分間、遮光で実施した。AMC放出を、多機能マイクロプレートリーダーを使用してEx/Em 380/460nmで蛍光を測定することにより検出した。例示的化合物に関する、S9ファミリーに属する他のプロリルペプチダーゼの阻害についての結果は、表3Bに示される。

実施例B3
FAPα活性測定のための選択的PRXS-AMC基質の検証
FAPα活性は、Ala-Pro-7-アミノ-4-トリフルオロメチル-クマリン(AFC)などの化学的にクエンチされた色素に結合したペプチド基質、又はZ-Gly-Pro-AMCなどのコンセンサスGly-Proジペプチドを含む基質を用いたジペプチジル-ペプチダーゼについての一般的な蛍光強度アッセイによって測定することができる(Levy, M.T., et al., Hepatology, 1999, 29(6): 1768-78；Santos, A.M., et al., J Clin Invest, 2009, 119(12): 3613-25；Park, J.E., et al., J Biol Chem, 1999, 274(51): 36505-12；Niedermeyer, J., et al., Mol Cell Biol, 2000, 20(3): 1089-94；Narra, K., et al., Cancer Biol Ther, 2007, 6(11): 1691-9；Lee, K.N., et al., J Thromb Haemost, 2011, 9(5): 987-96；Li, J., et al., Bioconjug Chem, 2012, 23(8): 1704-11)。これらの基質は、反応中に存在し得るPREPなどの他の循環プロリン特異的エンドペプチダーゼによっても標的化される可能性が高い。対照的に、PRXS-AMCと名付けられた専用の基質試薬は、FAPα活性を特異的にモニターすることができる。

この専用の基質の高い選択性を検証するために、実施例B1及びB2に記載されるようなZ-Gly-Pro-AMC又はPRXS-AMCを使用して、FAP、DPPIV、PREP、及びDPP9についての酵素活性アッセイを実施した。

FAPα、DPPIV、DPP9、及びPREP酵素活性をアッセイするために、ヒト組換え酵素を、それぞれ5、2.5、2.5、及び5nMの最終濃度で使用した。Z-Gly-Pro-AMC又はPRXS-AMCは、25、50、100、及び200μMの最終濃度で使用した。反応を、37℃で60分間実施し、遮光した。多機能マイクロプレートリーダーを動態モードで使用してEx/Em 380/460nmで蛍光を測定することにより、AMC放出を検出した。測定は、単一点として行った。rhFAPαの存在下でPRXS-AMC及びZ-gly-pro-AMCについて経時的に得られた蛍光を、それぞれ図1A及び図1Bに示し、rhPREPの存在下でPRXS-AMC及びZ-gly-pro-AMCについて経時的に得られた蛍光を、それぞれ図2A及び図2Bに示し、rhDPPIV又はrhDPP9の存在下でPRXS-AMCについて経時的に得られた蛍光を、それぞれ図3A及び図3Bに示す。

PRXS-AMCは、Z-Gly-Pro-AMCよりも低い程度で、類似濃度の密接に関連したプロリルオリゴペプチダーゼPREPによりプロセシングされる(図2A～2Bを参照)。PRXS-AMCは、DPPIV又はDPP9によりプロセシングされない(図3A～3B)。さらに、PRXS-AMCは、水性緩衝液中で改善された溶解度を示した。

実施例B4
血漿における酵素活性
マウス血漿におけるFAPα酵素活性
1匹のC57BL/6マウスに由来する約500μLの全血を、末端心穿刺によりBD Microtainer(登録商標)チューブ(K2)EDTA(#365974、Becton Dickinson and Co.)中に採取した。血液サンプルを、約9000gで4℃にて5分間、直ちに遠心分離した。血漿を分離し、-80℃にて300μLのアリコート中で保存した。ベースラインFAPα酵素エキソペプチダーゼ活性をアッセイするために、5μLの解凍した血漿を、cFAP緩衝液(100mMトリス-HCl、400mM NaCl、50mMサリチル酸、1mM EDTA、pH7.5)で希釈(1:5)し、35μLの同じ緩衝液と混合した後、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、異なる濃度の10μLの試験化合物又はDMSOビヒクルと共に、37℃で15分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、50μLの200μM PRXS-AMCを混合物に添加した。アッセイを、37℃にて1時間、遮光で行った。多機能マイクロプレートリーダー(Synergy 4、Biotek)を使用して380nmの励起波長及び460nmの発光波長で蛍光を測定することにより、7-アミノ-4-メチルクマリン(AMC)放出を検出した。全ての測定を、少なくとも単一点として実施した。結果は表4に示される。

マウス血漿におけるDPPIV酵素活性。
1匹のC57BL/6マウスに由来する約500μLの全血を、末端心穿刺によりBD Microtainer(登録商標)チューブ(K2)EDTA(#365974、Becton Dickinson and Co.)中に採取した。血液サンプルを、約9000gで4℃にて5分間、直ちに遠心分離した。血漿を分離し、-80℃にて300μLのアリコート中で保存した。ベースラインDPPIV酵素エキソペプチダーゼ活性をアッセイするために、5μLの解凍したマウス血漿を、緩衝液(100mMトリス-HCl、400mM NaCl、50mMサリチル酸、1mM EDTA、pH7.5)中で希釈(1:5)し、35μLの同じ緩衝液と混合した後、96ウェルブラックプレート(Nunc、#237108)中で、異なる濃度の10μLの試験化合物又はDMSOビヒクルと共に、37℃で15分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、50μLの200μMジペプチド基質H-Gly-Pro-AMC(Bachem、#L-1225)を混合物に添加した。アッセイを37℃で1時間行った。多機能マイクロプレートリーダー(Synergy 4、Biotek)を使用して360nmの励起波長及び460nmの発光波長で蛍光を測定することにより、7-アミノ-4-メチルクマリン(AMC)放出を検出した。全ての測定を少なくとも2つ組で実施した。結果は表4に示される。

実施例B5
異なる種の血漿に由来する循環FAPα活性のex vivo阻害
ヒト血漿
ヒト血液を、健康な若いボランティアから得た。血液サンプルを、静脈穿刺法によりEDTA-K2でコーティングされたチューブ中に採取し、穏やかに混合し、その後氷上で維持し、2,500×gで4℃にて15分間遠心分離した。血漿分離後、サンプルを、-80℃にて300μLのアリコート中で保存した。

例示的試験化合物の、ヒト血漿由来の循環FAPα活性に対する阻害効力を決定するため、20μLの解凍した血漿を、20μLのcFAP緩衝液(100mM トリス-HCl、400mM NaCl、50mMサリチル酸、1mM EDTA、pH7.5)及び10μLの異なる濃度の例示的試験化合物又はビヒクル(DMSO)と共に混合した。

例示的化合物を、37℃で15分間酵素と相互作用させた。プレインキュベーション後、50μLの200μM PRXS-AMC基質を全ての混合物に添加した。全ての反応を、37℃で1時間、遮光で実施した。多機能マイクロプレートリーダーを使用して380/460nmの励起/発光波長で蛍光を測定することにより、AMC放出を検出した。全ての測定を、単一点として実施した。

例示的試験化合物の、ヒト由来の循環FAPαに対するIC₅₀の結果は、表5に示される。

ハムスター血漿
雄のゴールデンシリアンハムスターが、台湾の国家実験動物センター(National Laboratory Animal Center)(NLAC)により提供された。これらの動物を、制御温度(20～24℃)及び湿度(50％～80％)下の衛生的な環境中で12時間の明/暗サイクルで維持した。標準的な実験食餌[MFG (Oriental Yeast Co., Ltd.、日本)]及びオートクレーブ処理した水道水への自由なアクセスを許可した。動物の飼育、実験及び廃棄を含むこの仕事の全ての態様は、一般的に「実験用動物のケア・利用ガイド(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)：第8版」(National Academies Press, Washington, DC., 2011)に従って実施した。さらに、動物のケア及び利用のプロトコルは、Pharmacology Discovery Services Taiwan, Ltd.のIACUCにより審査及び承認された。

ハムスターの屠殺の直後、末端心穿刺によりEDTA-K2でコーティングされたチューブ中に血液サンプルを採取し、穏やかに混合し、その後氷上で保持して2,500×gで4℃にて15分間遠心分離した。血漿分離後、サンプルを、-80℃にて300μLのアリコート中で保存した。

例示的化合物をハムスター血漿中でアッセイするために、解凍した血漿をcFAP緩衝液中に1:2で希釈して、ヒト血漿について記載されたプロトコルと同様のプロトコルを実施した。96ウェルブラックプレート中で、5μLの希釈したハムスター血漿を、35μLの同じ緩衝液及び10μLの異なる濃度の例示的試験化合物又はビヒクル(DMSO)と混合した。

例示的試験化合物を、37℃で15分間酵素と相互作用させた。プレインキュベーション後、50μLの200μM PRXS-AMC基質を全ての混合物に添加した。全ての反応を、37℃で1時間、遮光で実施した。多機能マイクロプレートリーダーを使用して380/460nmの励起/発光波長で蛍光を測定することにより、AMC放出を検出した。全ての測定を、単一点として実施した。

例示的試験化合物の、ハムスター血漿に由来する循環FAPαに対するIC₅₀の結果は表5に示される。

実施例B6
ヒト白血病細胞株における細胞毒性アッセイ
ヒト急性骨髄白血病(AML)及び非-AML細胞株を、ATCCから購入し、その指示に従って培養する。実験日に、AML及び非-AML細胞株を、ホワイト96ウェルプレート中で、ビヒクル(DMSO)又は異なる濃度の本発明の例示的化合物のいずれかを含む100μLの成長培地中に播種する。処理の48時間後、発光ベースの細胞生存率を、製造者の使用説明書に従ってCell-Titer Glo(CTG)アッセイ(カタログNo.:G7573、Promega)を用いて決定する。細胞生存率のパーセントを、生存率の最大値(100％)であると想定されるビヒクル処理したウェルに由来する平均値に対して発光シグナルを正規化することにより計算する。全ての実験において、全ての処理は3つ組で実施され、生存率±標準偏差(SD)の％阻害として報告される。

Johnson DC et al, Nature Medicine, 2018に記載されるように、非特異的プロリルペプチダーゼ阻害剤であるVal-boroProを、陽性対照として使用した。ヒトAML細胞株MV4-11を用いた細胞毒性アッセイにおける特定化合物のIC₅₀は、表6に示される。

実施形態
実施形態1.
式(I)の化合物：

又はその薬学的に許容される塩
(式中、
Rは、水素、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、Rの上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^dで場合により置換されており；
mは、0、1、2、3、又は4であり；
nは、0、1、2、3、又は4であり；
m+nは、1、2、3、又は4であり；
Xは、-C(=O)-、-O-、-CH(OH)-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)₂-であり；
Lは、

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R⁷及びR⁸は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁷及びR⁸の上記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^jで場合により置換されており、
あるいは、R⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^jで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
R⁹及びR¹⁰は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁹及びR¹⁰の上記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^kで場合により置換されており、
sは、1、2、又は3であり、
tは、1、2、又は3であり、
s+tは、2、3、又は4であり、
uは、0又は1であり、
vは、0又は1である)；
であり、
Yは、R¹¹で置換されているC₆～C₉アリール、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリール、又はR¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルであり、ここで
各R¹¹、R¹²、及びR¹³は、独立して、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、C₆～C₁₄アリール、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁴、-NO₂、-C=NH(OR¹⁴)、-C(O)R¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴C(O)R¹⁵、-NR¹⁴C(O)OR¹⁵、-NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)R¹⁴、-S(O)₂R¹⁴、-NR¹⁴S(O)R¹⁵、-NR¹⁴S(O)₂R¹⁵、-S(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、又は-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)であり、R¹¹、R¹²、及びR¹³の上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは、R^Lで置換されており；
R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、及び3～12員のヘテロシクリルは、独立して、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されており；R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の少なくとも1つは、存在する場合、水素ではなく；
R^Lは、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R^Lの上記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルは、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、又はC₆～C₁₄アリールで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリールはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されており；
R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、及びR^kは、互いに独立して、且つ各出現において独立して、ハロゲン、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、3～12員のヘテロシクリル、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、シアノ、又はニトロである)。

実施形態2. Xが-C(=O)-である、実施形態1の化合物、又はその塩。

実施形態3. Xが-O-である、実施形態1の化合物、又はその塩。

実施形態4. Xが-CH(OH)-である、実施形態1の化合物、又はその塩。

実施形態5. Lが-NH-CR¹R²-である、実施形態1～4のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態6. Lが-NH-CH₂-である、実施形態5の化合物、又はその塩。

実施形態7. Lが-NH-CH(CH₃)-である、実施形態5の化合物、又はその塩。

実施形態8. Lが-NH-CR¹R²-であり、ここでR¹及びR²は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3～8員のシクロアルキレンを形成する、実施形態5の化合物、又はその塩。

実施形態9. R¹及びR²が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成する、実施形態8の化合物、又はその塩。

実施形態10. Lが、-CR⁵R⁶-CH(NR^bR^c)-である、実施形態1～4のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態11. Lが-CR⁵R⁶-CH(NR^bR^c)-であり、ここでR⁶、R^b、及びR^cがHであり、且つR⁵がH又はC₁～C₆アルキルである、実施形態10の化合物、又はその塩。

実施形態12.
Lが、

(式中、*は、Y-X-部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
である、実施形態1～4のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態13.
Lが、

(式中、*は、Y-X-部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
である、実施形態12の化合物、又はその塩。

実施形態14.
前記-X-L-部分が、以下のものからなる群：

(式中、*は、Y部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
から選択される、実施形態1の化合物、又はその塩。

実施形態15. Yが、R¹¹で置換されているC₆～C₉アリールである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態16. Yが、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリールである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態17. Yが、R¹²で3位において置換されているピリジン-4-イルである、実施形態16の化合物、又はその塩。

実施形態18. R¹²が、R^Lで置換されているC₁～C₆アルキルである、実施形態16又は17の化合物、又はその塩。

実施形態19. R¹²が、R^Lで置換されているC₂～C₆アルケニルである、実施形態16又は17の化合物、又はその塩。

実施形態20. R¹²が、R^Lで置換されている3～12員のヘテロシクリルである、実施形態16又は17の化合物、又はその塩。

実施形態21. R^Lが、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、又はC₆～C₁₄アリールで置換されているC₆～C₁₄アリールである、実施形態18～20のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態22. R¹²が、-NR¹⁴C(O)R¹⁵である、実施形態16又は17の化合物、又はその塩。

実施形態23. R¹⁴及びR¹⁵の少なくとも1つがC₁～C₆アルキル又はC₆～C₁₄アリールであり、R¹⁴及びR¹⁵の上記C₁～C₆アルキル又はC₆～C₁₄アリールは独立して、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで上記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシはさらに、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合により置換されている、実施形態22の化合物、又はその塩。

実施形態24. Yが、R¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルである、実施形態1～14のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態25. m=n=1である、実施形態1～24のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態26. Rが水素である、実施形態1～25のいずれか1つの化合物、又はその塩。

実施形態27. 表1の化合物、又はその塩。

実施形態28. 実施形態1～27のいずれか1つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

実施形態29. それを必要とする個体において、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法。

実施形態30. それを必要とする個体において、増殖、組織再構築、慢性炎症、肥満、ブドウ糖不耐性、又はインスリン非感受性によって特徴づけられる疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法。

実施形態31. 前記疾患又は障害が、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、線維肉腫、骨肉腫、結合組織肉腫、腎細胞がん、巨大細胞がん、扁平上皮がん、白血病、皮膚がん、軟組織がん、肝臓がん、胃腸がん、又は腺がんである、実施形態29又は30の方法。

実施形態32. 前記疾患又は障害が、転移性腎臓がん、慢性リンパ球性白血病、膵臓腺がん、又は非小細胞肺がんである、実施形態31の方法。

実施形態33. 前記疾患又は障害が、線維性疾患、創傷治癒、ケロイド形成、変形性関節症、軟骨分解を伴う関節リウマチ及び関連障害、アテローム性動脈硬化性疾患、クローン病、又はII型糖尿病である、実施形態29又は30の方法。

実施形態34. それを必要とする個体において、腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性を低減する方法であって、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法。

実施形態35. 個体においてFAPを阻害する方法であって、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法。

実施形態36. 細胞においてFAPを阻害する方法であって、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物、あるいは前述のものの代謝産物を上記細胞に投与又は送達することを含む、上記方法。

実施形態37. 前記細胞が線維芽細胞である、実施形態36の方法。

実施形態38. 前記細胞が、がん関連線維芽細胞(CAF)又は反応性間質線維芽細胞である、実施形態36又は37の方法。

実施形態39. 腫瘍においてFAPを阻害する方法であって、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物、あるいは前述のものの代謝産物を上記腫瘍に投与又は送達することを含む、上記方法。

実施形態40. 血漿においてFAPを阻害する方法であって、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物、あるいは前述のものの代謝産物を上記血漿に投与又は送達することを含む、上記方法。

実施形態41. FAPを阻害することが、FAPのエンドペプチダーゼ活性を阻害することを含む、実施形態35～40のいずれか1つの方法。

実施形態42. FAPを阻害することが、FAPのエキソペプチダーゼ活性を阻害することを含む、実施形態35～40のいずれか1つの方法。

実施形態43. 個体において免疫応答を増強する方法であって、(a) 免疫チェックポイント阻害剤、及び(b) 実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。

実施形態44. 個体においてFGF21発現レベルを増加させる方法であって、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物を上記個体に投与することを含む、上記方法。

実施形態45. FGF21発現の誘導剤を投与することをさらに含む、実施形態44の方法。

実施形態46. 前記FGF21発現の誘導剤が、PPARαアゴニストである、実施形態45の方法。

実施形態47. 前記PPARαアゴニストが、フィブラート又はフェノフィブラートである、実施形態46の方法。

実施形態48. ヒト用医薬又は獣医用医薬として使用するための、実施形態28の組成物。

実施形態49. FAPによって媒介される障害又は疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、実施形態1～27のいずれか1つの化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施形態28の医薬組成物の使用。

刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願などの全ての参考文献は全体として、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

式(I)の化合物：

、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体
(式中、
Rは、水素、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、Rの前記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^dで場合により置換されており；
mは、0、1、2、3、又は4であり；
nは、0、1、2、3、又は4であり；
m+nは、1、2、3、又は4であり；
Xは、-C(=O)-、-O-、-CH(OH)-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)₂-であり；
Lは、

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R^aは、水素、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R^aの前記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^eで場合により置換されており、
R¹及びR²は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₂アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R¹及びR²の前記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^fで場合により置換されており、
あるいは、R¹及びR²は、それらが結合する炭素原子(1つ又は複数)と一緒になって、R^fで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
qは、1、2、又は3であり、
R³及びR⁴は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R³及びR⁴の前記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^gで場合により置換されており、
あるいは、R³及びR⁴は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^gで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
pは、0、1、又は2である)
であるか；

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R⁵及びR⁶は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁵及びR⁶の前記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^hで場合により置換されており、
R^b及びR^cは、独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、C₆～C₁₄アリール又は-C(=O)OR¹⁷であり、R^b及びR^cの前記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、Rⁱで場合により置換されており、
rは、1、2、又は3である)
であるか；又は

(式中、
*は、Y-X-部分への結合点を表し、
**は、分子の残部への結合点を表し、
R⁷及びR⁸は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁷及びR⁸の前記C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^jで場合により置換されており、
あるいは、R⁷及びR⁸は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、R^jで場合により置換されている3～8員のシクロアルキレンを形成し、
R⁹及びR¹⁰は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、H、C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール又はC₆～C₁₄アリールであり、R⁹及びR¹⁰の前記C₁～C₆アルキル、C₃～C₈シクロアルキル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは独立して、R^kで場合により置換されており、
sは、1、2、又は3であり、
tは、1、2、又は3であり、
s+tは、2、3、又は4であり、
uは、0又は1であり、
vは、0又は1である)；
であり、
Yは、R¹¹で置換されているC₆～C₉アリール、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリール、又はR¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルであり、ここで
各R¹¹、R¹²、及びR¹³は、独立して、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、C₆～C₁₄アリール、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁴、-NO₂、-C=NH(OR¹⁴)、-C(O)R¹⁴、-OC(O)R¹⁴、-C(O)OR¹⁴、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁴C(O)R¹⁵、-NR¹⁴C(O)OR¹⁵、-NR¹⁴C(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)R¹⁴、-S(O)₂R¹⁴、-NR¹⁴S(O)R¹⁵、-NR¹⁴S(O)₂R¹⁵、-S(O)NR¹⁵R¹⁶、-S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、又は-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)であり、R¹¹、R¹²、及びR¹³の前記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₄～C₈シクロアルケニル、3～12員のヘテロシクリル、5～10員のヘテロアリール、及びC₆～C₁₄アリールは、R^Lで置換されており；
R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶は、互いに独立して、且つ各出現において独立して、水素、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の前記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、及び3～12員のヘテロシクリルは、独立して、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで前記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシは、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合によりさらに置換されており；R¹⁴、R¹⁵及びR¹⁶の少なくとも1つは、存在する場合、水素ではなく；
R^Lは、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルであり、R^Lの前記C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、又は3～12員のヘテロシクリルは、ハロゲン、-OH、シアノ、オキソ、-NH₂、-NH-(3～12員のヘテロシクリル)、-O-(3～12員のヘテロシクリル)、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、又はC₆～C₁₄アリールで置換されており、ここで
前記C₁～C₆アルキルは、3～12員のヘテロシクリルで場合によりさらに置換されており、ここで前記3～12員のヘテロシクリルは、C₁～C₆アルキルで場合によりさらに置換されており、
前記-NH-(3～12員のヘテロシクリル)及び-O-(3～12員のヘテロシクリル)の前記3～12員のヘテロシクリルは、C₁～C₆アルキルで場合によりさらに置換されており、
前記C₆～C₁₄アリールは、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合によりさらに置換されており；
R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、及びR^kは、互いに独立して、且つ各出現において独立して、ハロゲン、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₂～C₆アルキニル、C₃～C₈シクロアルキル、C₆～C₁₄アリール、5～10員のヘテロアリール、3～12員のヘテロシクリル、-OR¹⁴、-NR¹⁵R¹⁶、シアノ、又はニトロである)。
Xが-C(=O)-である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Xが-O-である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Xが-CH(OH)-である、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Lが-NH-CR¹R²-である、請求項１～４のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Lが-NH-CH₂-である、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Lが-NH-CH(CH₃)-である、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Lが-NH-CR¹R²-であり、ここでR¹及びR²は、それらが結合する炭素原子と一緒になって3～8員のシクロアルキレンを形成する、請求項５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
R¹及びR²が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成する、請求項８に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Lが、-CR⁵R⁶-CH(NR^bR^c)-である、請求項１～４のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Lが-CR⁵R⁶-CH(NR^bR^c)-であり、ここでR⁶、R^b、及びR^cがHであり、且つR⁵がH又はC₁～C₆アルキルである、請求項１０に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Lが、

(式中、*は、Y-X-部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
である、請求項１～４のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Lが、

(式中、*は、Y-X-部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
である、請求項１２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
前記-X-L-部分が、以下のものからなる群：

(式中、*は、Y部分への結合点を表し、**は、分子の残部への結合点を表す)
から選択される、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Yが、R¹¹で置換されているC₆～C₉アリールである、請求項１～１４のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Yが、R¹²で置換されている6～10員のヘテロアリールである、請求項１～１４のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Yが、3位においてR¹²で置換されているピリジン-4-イルである、請求項１６に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
R¹²が、R^Lで置換されているC₁～C₆アルキルである、請求項１６又は１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
R¹²が、R^Lで置換されているC₂～C₆アルケニルである、請求項１６又は１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
R¹²が、R^Lで置換されている3～12員のヘテロシクリルである、請求項１６又は１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
R^Lが、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、又はC₆～C₁₄アリールで置換されているC₆～C₁₄アリールである、請求項１８～２０のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
R¹²が、-NR¹⁴C(O)R¹⁵である、請求項１６又は１７に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
R¹⁴及びR¹⁵の少なくとも1つがC₁～C₆アルキル又はC₆～C₁₄アリールであり、R¹⁴及びR¹⁵の前記C₁～C₆アルキル又はC₆～C₁₄アリールは、独立して、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、C₁～C₆ペルハロアルコキシ、C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシで置換されており、ここで前記C₆～C₁₄アリール又はC₆～C₁₄アリールオキシは、ハロゲン、-OH、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆ペルハロアルキル、C₁～C₆アルコキシ、又はC₁～C₆ペルハロアルコキシで場合によりさらに置換されている、請求項２２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Yが、R¹³で置換されている3～12員のヘテロシクリルである、請求項１～１４のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
m=n=1である、請求項１～２４のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
Rが水素である、請求項１～２５のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
表1の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又は互変異性体。
請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
それを必要とする個体において、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)によって媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
それを必要とする個体において、増殖、組織再構築、慢性炎症、肥満、ブドウ糖不耐性、又はインスリン非感受性によって特徴づけられる疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
前記疾患又は障害が、乳がん、結腸直腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、線維肉腫、骨肉腫、結合組織肉腫、腎細胞がん、巨大細胞がん、扁平上皮がん、白血病、皮膚がん、軟組織がん、肝臓がん、胃腸がん、又は腺がんである、請求項２９又は３０に記載の方法。
前記疾患又は障害が、転移性腎臓がん、慢性リンパ球性白血病、膵臓腺がん、又は非小細胞肺がんである、請求項３１に記載の方法。
前記疾患又は障害が、線維性疾患、創傷治癒、ケロイド形成、変形性関節症、軟骨分解を伴う関節リウマチ及び関連障害、アテローム性動脈硬化性疾患、クローン病、又はII型糖尿病である、請求項２９又は３０に記載の方法。
それを必要とする個体において、腫瘍成長、腫瘍増殖、又は腫瘍原性を低減する方法であって、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
個体においてFAPを阻害する方法であって、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
細胞においてFAPを阻害する方法であって、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物、あるいは前述のものの代謝産物を前記細胞に投与又は送達することを含む、前記方法。
前記細胞が線維芽細胞である、請求項３６に記載の方法。
前記細胞が、がん関連線維芽細胞(CAF)又は反応性間質線維芽細胞である、請求項３６又は３７に記載の方法。
腫瘍においてFAPを阻害する方法であって、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物、あるいは前述のものの代謝産物を前記腫瘍に投与又は送達することを含む、前記方法。
血漿においてFAPを阻害する方法であって、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物、あるいは前述のものの代謝産物を前記血漿に投与又は送達することを含む、前記方法。
FAPを阻害することが、FAPのエンドペプチダーゼ活性を阻害することを含む、請求項３５～４０のいずれか1項に記載の方法。
FAPを阻害することが、FAPのエキソペプチダーゼ活性を阻害することを含む、請求項３５～４０のいずれか1項に記載の方法。
個体において免疫応答を増強する方法であって、(a) 免疫チェックポイント阻害剤、及び(b) 請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
個体においてFGF21発現レベルを増加させる方法であって、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
FGF21発現の誘導剤を投与することをさらに含む、請求項４４に記載の方法。
前記FGF21発現の誘導剤が、PPARαアゴニストである、請求項４５に記載の方法。
前記PPARαアゴニストが、フィブラート又はフェノフィブラートである、請求項４６に記載の方法。
ヒト用医薬又は獣医用医薬として使用するための、請求項２８に記載の組成物。
FAPによって媒介される障害又は疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造における、請求項１～２７のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の医薬組成物の使用。