JP2022513718A - オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を処置するための組成物および方法 - Google Patents
オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を処置するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022513718A JP2022513718A JP2021531945A JP2021531945A JP2022513718A JP 2022513718 A JP2022513718 A JP 2022513718A JP 2021531945 A JP2021531945 A JP 2021531945A JP 2021531945 A JP2021531945 A JP 2021531945A JP 2022513718 A JP2022513718 A JP 2022513718A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mrna
- otc
- seq
- protein
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000000599 Ornithine Carbamoyltransferase Deficiency Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 208000035903 Ornithine transcarbamylase deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 201000011278 ornithine carbamoyltransferase deficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 101000986595 Homo sapiens Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 55
- 206010052450 Ornithine transcarbamoylase deficiency Diseases 0.000 title 1
- 102100028200 Ornithine transcarbamylase, mitochondrial Human genes 0.000 title 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims abstract description 246
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 104
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 84
- 102000053926 human OTC Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 241000219195 Arabidopsis thaliana Species 0.000 claims abstract description 6
- 102000007981 Ornithine carbamoyltransferase Human genes 0.000 claims description 155
- 101710198224 Ornithine carbamoyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 150
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 78
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 78
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 73
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 69
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 61
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 47
- ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 5-methoxyuridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 0.000 claims description 39
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 30
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 26
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 21
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 20
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 19
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 19
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 8
- 238000005457 optimization Methods 0.000 claims description 6
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 16
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 79
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 69
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 60
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 44
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 44
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 40
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 36
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 35
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 28
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 26
- -1 alkynyl uridine Chemical compound 0.000 description 25
- UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 1-methylpseudouridine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 23
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 22
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 19
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 17
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 17
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 12
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 10
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 9
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 9
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 8
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 7
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 7
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 6
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 5
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 5
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 5
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N [[5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 4
- QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 5-hydroxyuridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(O)=C1 QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 4
- 241000219194 Arabidopsis Species 0.000 description 4
- 241000180579 Arca Species 0.000 description 4
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 4
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000723792 Tobacco etch virus Species 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- FFQKYPRQEYGKAF-UHFFFAOYSA-N carbamoyl phosphate Chemical compound NC(=O)OP(O)(O)=O FFQKYPRQEYGKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229950010342 uridine triphosphate Drugs 0.000 description 4
- JZSSTKLEXRQFEA-HEIFUQTGSA-N (2s,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@]1(C(=O)N)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JZSSTKLEXRQFEA-HEIFUQTGSA-N 0.000 description 3
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 3
- ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 8-Bromoguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=C(Br)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ASUCSHXLTWZYBA-UMMCILCDSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 3
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000008085 high protein diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AAAANSSZMCYGTA-UAKXSSHOSA-N 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(C(O)=O)c(=O)[nH]c1=O AAAANSSZMCYGTA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- MZBPLEJIMYNQQI-JXOAFFINSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=O)=C1 MZBPLEJIMYNQQI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- RSSRMDMJEZIUJX-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydrazinylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NN)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RSSRMDMJEZIUJX-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical group OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 2
- RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 2-thiocytidine Chemical compound S=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C=C1 GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-M 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CN(C)CCCC([O-])=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OCMSXKMNYAHJMU-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OCMSXKMNYAHJMU-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- SVRWPYGLQBPNNJ-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SVRWPYGLQBPNNJ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- MPPUDRFYDKDPBN-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-hydroxypyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MPPUDRFYDKDPBN-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 2
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 2
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710096214 Alanine aminotransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 101150077194 CAP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 0 CCCC[C@@]1C=C[C@@](CC)[C@](CC=*C)[C@@]1C Chemical compound CCCC[C@@]1C=C[C@@](CC)[C@](CC=*C)[C@@]1C 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N DOSPA trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCNC(=O)C(CCCNCCCN)NCCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108091093094 Glycol nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000901154 Homo sapiens Complement C3 Proteins 0.000 description 2
- 101000846244 Homo sapiens Fibrinogen alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101001078385 Homo sapiens Haptoglobin Proteins 0.000 description 2
- 101000899111 Homo sapiens Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- UBORTCNDUKBEOP-UHFFFAOYSA-N L-xanthosine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 101000930477 Mus musculus Albumin Proteins 0.000 description 2
- 101100245221 Mus musculus Prss8 gene Proteins 0.000 description 2
- NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N N(4)-acetylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GCYHIMZPUMPBJJ-GBNDHIKLSA-N ON1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O Chemical compound ON1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O GCYHIMZPUMPBJJ-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 2
- OLGWXCQXRSSQPO-MHARETSRSA-N P(1),P(4)-bis(5'-guanosyl) tetraphosphate Chemical compound C1=NC(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]([C@@H](O)[C@H]1O)O[C@H]1N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 OLGWXCQXRSSQPO-MHARETSRSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 2
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 2
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 2
- UBORTCNDUKBEOP-HAVMAKPUSA-N Xanthosine Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-HAVMAKPUSA-N 0.000 description 2
- FHHZHGZBHYYWTG-INFSMZHSSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-7-methyl-6-oxo-3h-purin-9-ium-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] phosphate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1[N+]([C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=C(C(N=C(N)N4)=O)N=C3)O)O1)O)=CN2C FHHZHGZBHYYWTG-INFSMZHSSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- FPUGCISOLXNPPC-IOSLPCCCSA-N cordysinin B Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FPUGCISOLXNPPC-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 2
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 2
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000045397 human FGA Human genes 0.000 description 2
- 102000050796 human HP Human genes 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- UBORTCNDUKBEOP-UUOKFMHZSA-N xanthosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=O)NC2=O)=C2N=C1 UBORTCNDUKBEOP-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- UHLXKKURVBBPRP-IOSLPCCCSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-7-methylpurin-9-ium-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound Cn1c[n+]([C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]2O)c2ncnc(N)c12 UHLXKKURVBBPRP-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-1-methylpurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=N)=C2N=C1 DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(2-amino-6-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- AJACDNCVEGIBNA-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-methoxypurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(OC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AJACDNCVEGIBNA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- AJNDEAZTAFKOOO-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-methylsulfanylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(SC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O AJNDEAZTAFKOOO-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- UUDVSZSQPFXQQM-GIWSHQQXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F UUDVSZSQPFXQQM-GIWSHQQXSA-N 0.000 description 1
- RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-3-methylpurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2N(C)C=NC(=N)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- PHFMCMDFWSZKGD-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-[6-(methylamino)-2-methylsulfanylpurin-9-yl]oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(SC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O PHFMCMDFWSZKGD-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- MYUOTPIQBPUQQU-CKTDUXNWSA-N (2s,3r)-2-amino-n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-methylsulfanylpurin-6-yl]carbamoyl]-3-hydroxybutanamide Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NC(=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MYUOTPIQBPUQQU-CKTDUXNWSA-N 0.000 description 1
- XBBQCOKPWNZHFX-TYASJMOZSA-N (3r,4s,5r)-2-[(2r,3r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)C1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O XBBQCOKPWNZHFX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- OJHZNMVJJKMFGX-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.O=C([C@@H]1O2)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 OJHZNMVJJKMFGX-RNWHKREASA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N(C)C(=O)C=C1 OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- XIJAZGMFHRTBFY-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-$l^{1}-selanyl-5-(methylaminomethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound [Se]C1=NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XIJAZGMFHRTBFY-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- GFCDNWCHLZESES-PEBGCTIMSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(dimethylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N(C)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFCDNWCHLZESES-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- HXVKEKIORVUWDR-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(methylaminomethyl)-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HXVKEKIORVUWDR-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- BTFXIEGOSDSOGN-KWCDMSRLSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 BTFXIEGOSDSOGN-KWCDMSRLSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- SGKGZYGMLGVQHP-ZOQUXTDFSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SGKGZYGMLGVQHP-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropane Chemical compound CCCOCC NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 1-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- FPUGCISOLXNPPC-UHFFFAOYSA-N 2'-O-Methyladenosine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 FPUGCISOLXNPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUTGFETAXDTJ-OOJXKGFFSA-N 2'-O-methylpseudouridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O WGNUTGFETAXDTJ-OOJXKGFFSA-N 0.000 description 1
- 101800001779 2'-O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(tetradecoxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCO)OCCCCCCCCCCCCCC WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- AJACDNCVEGIBNA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxyadenosine Natural products C12=NC(OC)=NC(N)=C2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O AJACDNCVEGIBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(N)=O)=C1 VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- VJKJOPUEUOTEBX-TURQNECASA-N 2-[[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCCS(O)(=O)=O)=C1 VJKJOPUEUOTEBX-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 2-amino-4-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 0.000 description 1
- VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 2-methylthio-N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- FYNLRTWMACAXIY-UHFFFAOYSA-N 3H-dioxol-3-amine Chemical compound NC1OOC=C1 FYNLRTWMACAXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- IZFJAICCKKWWNM-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methoxypyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IZFJAICCKKWWNM-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XXSIICQLPUAUDF-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- HRDXGYQCVPZEJE-UAKXSSHOSA-N 4-amino-5-bromo-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HRDXGYQCVPZEJE-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 5-(carboxymethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(O)=O)=C1 FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 5-Hydroxymethylcytidine Chemical compound C1=C(CO)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- VQAJJNQKTRZJIQ-JXOAFFINSA-N 5-Hydroxymethyluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CO)=C1 VQAJJNQKTRZJIQ-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYEWPVTXYBLWRT-UHFFFAOYSA-N 5-Uridinacetamid Natural products O=C1NC(=O)C(CC(=O)N)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZYEWPVTXYBLWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTUBDEMKZHU-BLTAXRJOSA-N 5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-phenyloxolan-2-yl]-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)C1=CNC(=O)NC1=O UXFWTUBDEMKZHU-BLTAXRJOSA-N 0.000 description 1
- DPUBWAIUESJLKX-STRQVWJDSA-N 5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-phenyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC(N1)=O)=O DPUBWAIUESJLKX-STRQVWJDSA-N 0.000 description 1
- IPRQAJTUSRLECG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(N(C)C)=C2N=C1 IPRQAJTUSRLECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYEWPVTXYBLWRT-VPCXQMTMSA-N 5-carbamoylmethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZYEWPVTXYBLWRT-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- HLZXTFWTDIBXDF-PNHWDRBUSA-N 5-methoxycarbonylmethyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HLZXTFWTDIBXDF-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- HXVKEKIORVUWDR-UHFFFAOYSA-N 5-methylaminomethyl-2-thiouridine Natural products S=C1NC(=O)C(CNC)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 HXVKEKIORVUWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- SYMHUEFSSMBHJA-UHFFFAOYSA-N 6-methylpurine Chemical compound CC1=NC=NC2=C1NC=N2 SYMHUEFSSMBHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- OAUKGFJQZRGECT-UUOKFMHZSA-N 8-Azaadenosine Chemical compound N1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OAUKGFJQZRGECT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- VJUPMOPLUQHMLE-UUOKFMHZSA-N 8-Bromoadenosine Chemical compound BrC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VJUPMOPLUQHMLE-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- QITDXVRAGGJULA-LPWJVIDDSA-N C1(=CC=CC=C1)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O QITDXVRAGGJULA-LPWJVIDDSA-N 0.000 description 1
- UKGXPKOVKJIJOL-JHWCQCDQSA-N CC1(C2=NCN([C@]3([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C(N)=O)C2=NC=N1)NC([C@@H](N)[C@H](O)C)=O Chemical compound CC1(C2=NCN([C@]3([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C(N)=O)C2=NC=N1)NC([C@@H](N)[C@H](O)C)=O UKGXPKOVKJIJOL-JHWCQCDQSA-N 0.000 description 1
- UVDZEXDYRJVBEI-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC.NCCCNCCCCNCCCN(C(CN)=O)C(O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC.NCCCNCCCCNCCCN(C(CN)=O)C(O)=O UVDZEXDYRJVBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 101150034825 DODA gene Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100125003 Helianthus annuus HSP17.9 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000678026 Homo sapiens Alpha-1-antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101000941598 Homo sapiens Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 101001009007 Homo sapiens Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001021253 Homo sapiens Hepcidin Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108091007767 MALAT1 Proteins 0.000 description 1
- 101100518521 Mus musculus Otc gene Proteins 0.000 description 1
- SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N N(2)-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(NC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SLEHROROQDYRAW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WVGPGNPCZPYCLK-WOUKDFQISA-N N(6),N(6)-dimethyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WVGPGNPCZPYCLK-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- UNUYMBPXEFMLNW-DWVDDHQFSA-N N-[(9-beta-D-ribofuranosylpurin-6-yl)carbamoyl]threonine Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UNUYMBPXEFMLNW-DWVDDHQFSA-N 0.000 description 1
- SLLVJTURCPWLTP-UHFFFAOYSA-N N-[9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-6-yl]acetamide Chemical compound C1=NC=2C(NC(=O)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O SLLVJTURCPWLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N N4-Methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- GOSWTRUMMSCNCW-UHFFFAOYSA-N N6-(cis-hydroxyisopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O GOSWTRUMMSCNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N NSC 29409 Natural products C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- XMIFBEZRFMTGRL-TURQNECASA-N OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(CNCCS(O)(=O)=O)c(=O)[nH]c1=S Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(CNCCS(O)(=O)=O)c(=O)[nH]c1=S XMIFBEZRFMTGRL-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 101710124239 Poly(A) polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 101710086015 RNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000192581 Synechocystis sp. Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- TTWXVHUYMARJHI-KWXKLSQISA-N [(6Z,9Z,29Z,32Z)-20-[(dimethylamino)methyl]octatriaconta-6,9,29,32-tetraen-19-yl] carbamate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(CN(C)C)C(OC(N)=O)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC TTWXVHUYMARJHI-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- HCAJCMUKLZSPFT-KWXKLSQISA-N [3-(dimethylamino)-2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HCAJCMUKLZSPFT-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- NLYCKYFADQUGOV-UHFFFAOYSA-N azane;propane;hydrochloride Chemical compound N.Cl.CCC NLYCKYFADQUGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010028263 bacteriophage T3 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000004651 endocytosis pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229960002815 glycerol phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N glycerol phenylbutyrate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCC=1C=CC=CC=1)COC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 102000052611 human IL6 Human genes 0.000 description 1
- 102000051631 human SERPINA1 Human genes 0.000 description 1
- 102000045720 human TLR8 Human genes 0.000 description 1
- 102000056556 human TTR Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000003121 in-cell western assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M linolenate Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-M 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HLZXTFWTDIBXDF-UHFFFAOYSA-N mcm5sU Natural products COC(=O)Cc1cn(C2OC(CO)C(O)C2O)c(=S)[nH]c1=O HLZXTFWTDIBXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000025608 mitochondrion localization Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N n-octadecyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000026447 protein localization Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N s2C Natural products S=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RHFUOMFWUGWKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000005287 template synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1003—Transferases (2.) transferring one-carbon groups (2.1)
- C12N9/1018—Carboxy- and carbamoyl transferases (2.1.3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y201/00—Transferases transferring one-carbon groups (2.1)
- C12Y201/03—Carboxy- and carbamoyltransferases (2.1.3)
- C12Y201/03003—Ornithine carbamoyltransferase (2.1.3.3)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2800/00—Nucleic acids vectors
- C12N2800/22—Vectors comprising a coding region that has been codon optimised for expression in a respective host
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2018年12月6日に出願された米国仮出願第62/776,302号の優先権を主張するものである。この出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含んでおり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2019年11月25日に作成された前記ASCIIコピーの名称は049386_523001WO_SL.txtであり、363キロバイトのサイズである。
本開示は、例えば、mRNA療法を使用するオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症を処置するための改善された方法および組成物を提供する。本開示は、ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質、修飾型のヒトOTCタンパク質またはOTCタンパク質の活性断片をコードする本明細書に記載したmRNA配列を含む組成物を、処置を必要とする対象に、OTC欠損症の少なくとも1つの症状または特徴が強度、重症度、もしくは頻度において低減されるか、または発症が遅延されるような有効量および投与間隔で投与することを含む、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損症を処置する方法を提供する。本開示はまた、野生型ヒトOTCタンパク質と比較して、改善された特性、例えば、安定性およびタンパク質分解に対する耐性および半減期の増強などを有する、mRNA配列によってコードされている修飾OTCタンパク質も提供する。
* OTCタンパク質は、翻訳され、ミトコンドリアへの転座に関与するシグナルペプチドを含む。このシグナルペプチドは、配列番号3および配列番号4において下線を付けた最初の32アミノ酸によって表される。配列番号4のシグナル配列はまた、配列番号3と比較して修飾されている。アミノ酸のバリンが配列番号4の3位に挿入されている。この修飾は、配列番号3の野生型ヒトOTCと比較して、配列番号4の修飾OTCのより良好なミトコンドリア局在を提供する。
好ましいmRNA配列のコンストラクトを表5に示す。
*コザック配列は、GCCACC(配列番号23)として定義されている。部分的(P)コザックは、GCCA(配列番号24)として定義されている。
**コンストラクトは、配列番号4の修飾ヒトOTCタンパク質をコードしている。
本開示によって使用するためのmRNAは、限定するものではないが、化学合成、インビトロ転写(IVT)、またはより長い前駆体の酵素的切断または化学的切断などを含む、任意の利用可能な技術によって調製することができる。RNAを合成する方法は、当技術分野において公知である。
(i)全体的なウラシル含有量の増加または減少(すなわち、核酸のセクション、例えばオープンリーディングフレームの核酸における総ヌクレオチド含有量のウラシルのパーセンテージ);または、
(ii)局所的なウラシル含有量の増加または減少(すなわち、ウラシル含有量の変化は特定のサブ配列に限定される);または、
(iii)全体的なウラシル含有量において変化を伴わないウラシル分布における変化;または、
(iv)ウラシルクラスター形成における変化(例えば、クラスターの数、クラスターの位置、もしくはクラスター間の距離);または、
(v)それらの組合せ。
*配列番号3は、野生型ヒトOTCのアミノ酸配列である。
**配列番号4は、修飾ヒトOTCのアミノ酸配列である。
***プラスミド配列全体は含まれていない。
脂質ベースの製剤は、それらの生体適合性と大規模生産の容易さから、RNAの最も有望なデリバリーシステム(本明細書ではデリバリー媒体または担体とも呼ばれる)の1つとして次第に認識されてきた。カチオン性脂質は、RNAデリバリーのための合成材料として広く研究されてきた。一緒に混合した後、核酸はカチオン性脂質によって凝縮され、リポプレックスとして公知である脂質/核酸複合体を形成する。これらの脂質複合体は、遺伝物質をヌクレアーゼの作用から保護し、負に帯電した細胞膜と相互作用することにより、細胞に遺伝物質をデリバリーすることができる。リポプレックスは、生理学的pHで正に荷電した脂質と負に荷電した核酸とを直接混合することによって調製することができる。
(a)核酸、
(b)カチオン性脂質、
(c)凝集低減剤(例えばポリエチレングリコール(PEG)脂質またはPEG修飾脂質)、
(d)適宜、非カチオン性脂質(例えば中性脂質)、および
(e)適宜、ステロール。
好ましくは、脂質ナノ粒子製剤は、約20~60%のカチオン性脂質:5~25%の中性脂質:25~55%のステロール;0.5~15%のPEG-脂質のモル比で、(i)少なくとも1つのカチオン性脂質;(ii)中性脂質;(iii)ステロール、例えばコレステロール;および、(iv)PEG-脂質からなる。
(式中、
R1およびR2は両方とも、1~14個の炭素からなる直鎖アルキル、または2~14個の炭素からなるアルケニルまたはアルキニルからなり;
L1およびL2は両方とも、5~18個の炭素からなるか、またはNと複素環を形成する、直鎖アルキレンまたはアルケニレンからなり;
XはSであり;
L3は、結合、または1~6個の炭素からなるか、もしくはNと複素環を形成する、直鎖アルキレンからなり;
R3は、1~6個の炭素からなる直鎖または分岐アルキレンからなり;
R4およびR5は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、または1~6個の炭素からなる直鎖または分岐アルキルからなる)
あるいは、その薬学的に許容される塩
である。
好ましくは、本開示は、配列番号3または配列番号4のヒトOTCタンパク質をコードするコドン最適化mRNAを含んでおり、好ましくは、脂質デリバリーシステムまたは脂質担体中で製剤化され、好ましくは、薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。本明細書に開示した医薬組成物は、好ましくは、インビボでのmRNAの発現を促進する。
インビトロ転写プロトコル
mRNAは、T7RNAポリメラーゼ媒介型DNA依存性RNA転写を使用してインビトロで合成し、ウリジン三リン酸(UTP)を、それぞれのUTRの組合せにごとに直鎖状の鋳型を使用して、修飾UTP、例えば5メトキシUTP(5MeOU)、N1-メトキシメチルシュードUTP(N1-MOM)、5-ヒドロキシメチルUTP、5-カルボキシUTP、および修飾の混合物で置換および非置換した。mRNAはカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、酵素反応を使用してDNAおよびすべてのmRNAの二本鎖mRNA混入を除去し、mRNAを濃縮し、バッファー交換した。
脂質カプセル化mRNA粒子は、エタノール中の脂質(ATX脂質:DSPC:コレステロール:PEG-DMG)を、クエン酸バッファーに溶解したOTC mRNAと混合することにより調製した。この混合材料をリン酸バッファーで瞬間的に希釈した。エタノールを、再生セルロース膜(100kD MWCO)を使用したリン酸バッファーで透析するか、または変性ポリエーテルスルホン(mPES)中空糸膜(100kD MWCO)を使用したタンジェンシャルフロー濾過(tangential flow filtration、TFF)によって除去した。エタノールを完全に除去した後、緩衝液を、50mMのNaClおよび9%のスクロースを含有するHEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)緩衝液、pH7.3と交換した。この製剤を濃縮し、続いてPESフィルターを使用して0.2μm濾過を行った。次いで、この製剤中のmRNA濃度をRibogreen蛍光アッセイによって測定した後、グリセロールを含有する、50mMのNaCl、9%スクロース含むHEPESバッファー、pH7.3で希釈することにより、濃度を所望する最終濃度に調整した。次いで、最終製剤を0.2μmフィルターで濾過し、ガラス製バイアルに充填して栓をし、蓋をして-70±5℃に置いた。この凍結製剤を、RibogreenアッセイによるmRNA含有量およびカプセル化率、フラグメントアナライザーによるmRNA完全性、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による脂質含有量、Malvern Zetasizer Nano ZSでの動的光散乱による粒子サイズ、pHおよびオスモラリティに関して特徴付けた。
96ウェルのコラーゲンプレートを使用して、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/ウシ胎児血清(FBS)培地に適切な密度で細胞を播種した。最適なコンフルエンスで、細胞を、トランスフェクション試薬ミックス(MessengerMaxおよびOpti-MEM)で希釈した標的mRNAでトランスフェクトした。細胞をCO2インキュベーター内も置き、増殖させた。所望する時点で、培地を除去し、細胞を4%の新鮮なパラホルムアルデヒド(PFA)で20分間固定した。その後、固定液を除去し、細胞を、TWEENを入れたトリスバッファー生理食塩水(TBST)で5分間にわたり数回、透過処理した。透過処理洗浄が完了したら、細胞をブロッキングバッファー[ODYSSEY(登録商標)ブロッキングバッファー(PBS)(Li-Cor, Lincoln, NE)]と共に45分間インキュベートした。次いで、一次抗体を添加し、室温で1時間インキュベートした。次いで、細胞をTBSTで数回洗浄し、ブロッキングバッファーで希釈し、CellTag700染色剤を含む二次抗体と1時間インキュベートした。最後に、細胞をTBSTで数回洗浄し、続いてトリス緩衝生理食塩水(TBS)で最終洗浄を実施した。プレートはLicor検出システムを使用して画像化し、データはCellTag700で標識した細胞の総数に対して正規化した。
UTRライブラリーは、配列番号34の配列をCDS(コード配列)として含むmRNAコンストラクト#571を使用して、インビトロでスクリーニングした。実施例1に記載したIn-Cell Westernアッセイを使用して、市販のトランスフェクション試薬を使用し、異なるmRNAをHepa1,6およびHep3Bにトランスフェクトした。OTCタンパク質の発現レベルは、近赤外蛍光イメージングシステムによって測定した。市販のOTC用抗体を検出に使用した。トランスフェクトされていない配列および参照配列を内部対照として使用した。図1のパネルAは、24時間でのHepa1,6細胞およびHep3B細胞において確認されたOTCタンパク質の発現レベルの散布図である。図1のパネルBは、48時間でのHepa1,6細胞およびHep3B細胞において確認されたOTCタンパク質の発現レベルの散布図である。スクリーニングの目的は、ヒト(Hep3B)およびマウス(Hepa1,6)肝細胞株においてOTC発現レベルに対するUTR固有の影響を判定することであり、どのUTRが両モデルにおいて最も有益であり得るのか、特にマウスからヒトへの翻訳可能性を判断する上で有益である。高発現UTRをさらなるプロファイリング試験において使用した。
タンパク質安定性のアプローチに基づいて設計された表5の特定のmRNAコンストラクトのインビトロスクリーニングを実施した。mRNAコンストラクトは、2つの異なる化学物質N1-メチルシュードウリジン(N1MPU)および5-メトキシウリジン(5MeOU)で試験したが、このことは、各mRNA中のウリジンの100%がN1MPUのみであったか、または5MeOUのみであった(5MeOUまたはN1MPUの組み合わせではない)ことを意味する。実施例1に記載したIn-Cell Western(ICW)アッセイを使用して、市販のトランスフェクション試薬を使用し、異なるmRNAをHepa1,6およびHep3Bにトランスフェクトした。OTCタンパク質の発現レベルは、近赤外蛍光イメージングシステムによって測定した。市販のOTC用抗体を検出に使用した。トランスフェクトされていない配列および参照配列を内部対照として使用した。図2のパネルAは、N1MPUおよび5MeOU化学物質で試験したmRNAの関数として、24時間でのHepa1,6細胞におけるOTCタンパク質の発現レベルの相関を示す散布図である。図2、パネルBは、N1MPUおよび5MeOU化学物質で試験したmRNAの関数として、24時間でのHep3B細胞におけるOTCタンパク質の発現レベルの相関を示す散布図である。これらの図は、2つの異なる化学物質からのmRNAをマウス肝細胞株およびヒト肝細胞株において試験した場合の発現レベルの変動の程度を示す。この実験においては、N1MPU化学物質をmRNAで使用した場合、ほとんどの化合物がより良好に発現することが明らかであり得る。
タンパク質安定性アプローチに基づいて設計された表5のある特定のmRNAコンストラクトのインビトロスクリーニングを実施した。ウリジンの100%がmRNAコンストラクトの名称の後に続いて「.1」が示されたN1MPUであり、ウリジンの100%がmRNAコンストラクトの名称の後に続いて「.7」で示された5MeOUである、2つの異なる化学物質でmRNAを試験した。実施例1に記載したIn-Cell Western(ICW)アッセイを使用して、市販のトランスフェクション試薬を使用し、異なるmRNAをヒト初代肝細胞にトランスフェクトした。OTCタンパク質の発現レベルは、近赤外蛍光イメージングシステムによって測定した。市販のOTC用抗体を検出に使用した。トランスフェクトされていない配列および参照配列を内部対照として使用した。(図3、パネルAおよびB)。結果は、がん細胞株で実施された実験(Hepa1,6;Hep3B;実施例3)とは対照的に、両方の化学物質がヒト初代肝細胞において同様に発現することを示唆している。
タンパク質安定性アプローチに基づいて設計した新規化合物のインビトロスクリーニングを実施した。mRNAコンストラクトの名称の後に続いて「.1」が示されたN1MPUと、mRNAコンストラクトの名称の後に続いて「.7」で示された5MeOUである、2つの異なる化学物質でmRNAを試験した。実施例1に記載したIn-Cell Western(ICW)アッセイを使用して、市販のトランスフェクション試薬を使用し、異なるmRNAをヒト初代肝細胞にトランスフェクトした。OTCタンパク質の発現レベルは、近赤外蛍光イメージングシステムによって測定した。市販のOTCタンパク質用抗体を検出に使用した。トランスフェクトされていない配列および参照配列を内部対照として使用した。(図4、パネルAおよびB)。結果は、がん細胞株で実施された実験(Hepa1,6;Hep3B;実施例3)とは対照的に、両方の化学物質がヒト初代肝細胞において同様に発現することを示唆している。
実施例1に記載したIn-Cell Western(ICW)アッセイを使用して、市販のトランスフェクション試薬を使用し、OTC mRNAをヒト初代肝細胞にトランスフェクトした。OTCタンパク質の発現レベルは、96時間までの経時的試験の間、近赤外蛍光イメージングシステムによって測定した。市販のOTC用抗体を検出に使用した。トランスフェクトされていない配列を内部対照として使用した。プロットは、トランスフェクトされていない対照に対して正規化したOTCタンパク質レベルを示している。(図5)。この試験の目的は、トランスフェクトされたヒト初代肝細胞におけるインビトロ条件下での未修飾タンパク質配列と修飾タンパク質配列(それぞれ、コンストラクト1799.7、1921.7によってコードされている)との半減期を評価することであった。結果は、1921.7が1799.7よりもより安定した発現を示したことを示唆している。
実施例7:10mg/kgで投与されたspf/ashマウスにおける多重反応モニタリング(MRM)質量分析法によって測定されたOTC発現レベル。Spf/ashマウスに、PBSまたは脂質製剤化(実施例1に記載)OTC-mRNAのいずれかを10mg/kg用量でIV注射した。WTマウスを内部対照として使用して、内因性レベルを決定した。時間経過(6時間、24時間、48時間)を実施し、発現レベルをOTCのヒトおよびマウス特異的エピトープを使用してMRMによって測定した。ヒトOTC(図6、パネルA)またはマウス(図6、パネルB)に特異的なMRMによって検出されたタンパク質の量(ng/組織mg)を示すグラフを作成した。ヒト特異的およびマウス特異的重ペプチドは、両種におけるOTCの総レベルを測定するように設計された。このデータセットは、デリバリーされたmRNAの翻訳に由来するヒト特異的OTCの定量的レベルが検出されたことを示唆している。この発現は、48時間まで高レベルの安定性を維持する。
Spf/ashマウスに、2つの異なる化学物質(N1MPUおよび5MeOU)を使用して、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)または脂質製剤化OTC-mRNAのいずれかを3mg/kgの用量でIV注射した。WTマウスを内部対照として使用して、内因性レベルを決定した。動物は、投与の24時間後に安楽死させた。OTC発現レベルは、OTC特異的抗体を使用したウエスタンブロット(WB)によって測定した。図7に提供した結果において、棒はWTレベル(100%)に対する発現のパーセンテージを示す。この図で作成されたデータは、マウスバックグラウンドでの総OTCのWTレベルがいくつかのコドン最適化配列において達成されたことを明らかにしている。
Balb/cマウスに、PBSまたは脂質製剤化OTC-mRNAのいずれかを3つの異なる用量:0.3mg/kg、1mg/kgおよび3mg/kgで、2つの異なる化学物質(N1MPUおよび5MeOU)を使用して、IV注射した。投与の24時間後に動物を安楽死させ、OTCのヒト特異的およびマウス特異的エピトープを使用し、MRMによって発現レベルを測定した。図8のグラフは、Balb/cマウスにおける肝臓組織1mg当たりのヒトOTCの発現のパーセンテージ(ng)を示す。水平の点線は、Balb/cマウスにおける相対的なマウスOTCレベルを示す。(図8)。mRNAコンストラクト713 5MeOUおよびmRNAコンストラクト571 N1MPUに関するhOTCタンパク質の発現レベルは、図8において矢印によって示されている。この図では、MRMを使用して、ヒト選択的およびマウス選択的OTCタンパク質レベルを定量的に測定した。この図で作成したデータは、用量依存的に、マウスのバックグラウンドでのヒトOTCのWTレベルが本明細書に開示したコドン最適化配列で達成されることを明らかにしている。
Spf/ashマウスに、PBSまたは脂質製剤化OTC-mRNAコンストラクト1799.7(5MeOU化学物質)のいずれかを3つの異なる用量:0.3mg/kg、1mg/kgおよび3mg/kgでIV注射した。WTおよびspf/ashマウスを使用して、ベースラインおよび高尿中オロト酸塩レベルをそれぞれ決定した。spf/ashの時間経過が決定され、尿中オロト酸塩レベルが各時点で測定された。結果は図9で見ることができる。尿中オロト酸塩はクレアチニンに対して正規化され、これは時間経過を通じてY軸のグラフに示され、また注射後のOTC活性の機能回復の概念実証として有用である。3mg/kgで、最大14日間まで尿中オロト酸塩レベルの持続的減少が観察された。
Spf/ashマウスに、PBSまたは表5の特定の脂質製剤化OTC-mRNAを1mg/kgおよび3mg/kgで、2つの異なる化学物質(N1MPUおよび5MeOU)を使用して、IV注射した。WTマウスを内部対照として使用した。ヒト特異的OTCレベルはMRMによって測定し、尿中オロト酸塩は各サンプルで測定し、クレアチニンに対して正規化した。PK/PDが図10にプロットされている。PK/PD分析は、タンパク質発現レベルと尿中オロト酸塩の減少との相関関係を化合物特異的な方法で示している。コンストラクト1799.7は、高いPK/PD相関を示している。
spf/ashマウスに、PBSまたは脂質製剤化(実施例1に記載)OTC-mRNAのいずれかを1mg/kgおよび3mg/kgでIV注射した。WTマウスを内部対照として使用した。サンプル分画は、肝臓サンプルで、サイトゾル分画とミトコンドリア分画を分離して実施した。OTCレベルは、ヒト特異的(hOTC)抗体および交差反応性(crOTC)抗体を使用して、WBによって測定した(図11)。シクロオキシゲナーゼIV(CoxIV)をミトコンドリア対照として使用した。OTCタンパク質の発現レベルは、近赤外蛍光イメージングシステムによって測定し、総タンパク質に対して正規化した。WBは、2016mRNAおよび2260mRNAがspf/ashマウスに送られた場合のミトコンドリア分画およびサイトゾル分画内のOTC発現レベルの差異を示している。これらの結果は、両化合物がミトコンドリアを効率的に標的化することができることを示唆している。
Spf/ashマウスに、PBSまたは脂質製剤化OTC-mRNAのいずれかを3mg/kgでIV注射した。WTマウスを内部対照として使用した。サンプル分画は、肝臓サンプルで、サイトゾル分画とミトコンドリア分画を分離して実施した。OTCレベルは、ヒト特異的抗体を使用して、ウエスタンブロットによって測定した。OTCタンパク質の発現レベルは、近赤外蛍光イメージングシステムによって測定し、総タンパク質に対して正規化された両方の分画をプロットした(図12)。図11(実施例12)に示したタンパク質発現レベルのプロットは、2016と2260の両化合物がサイトゾルで同様のタンパク質レベルをデリバリーするにもかかわらず、2260が2016よりも多くのヒトOTCをデリバリーするのはミトコンドリアにおいてであることを示唆している。2260は、本発明の修飾ミトコンドリアシグナル伝達ペプチド配列を含む。
Spf/ashマウスに、PBSまたは脂質製剤化(実施例1に記載)OTC-mRNAのいずれかを1mg/kgおよび3mg/kgでIV注射した。WTマウスを内部対照として使用した。尿中オロト酸塩レベルを0、1、3、7および14日目に測定し、レベルをクレアチニンに対して標準化した(図13)。このアッセイの機能的読み出しは、尿中オロト酸塩レベルが化合物2260により最大14日間まで用量依存的に減少することを示している。
Spf/ashマウスに、PBSまたは脂質製剤化OTC-mRNA(1799.7)のいずれかを3つの用量:0.3mg/kg、1mg/kgおよび3mg/kgでIV注射した。マウスに0日目から試験終了まで高タンパク食を与えた。処置した動物に、0、7、14、21および28日目に静脈内注射した(矢印)。生存率を毎週決定した。図14のプロットには、試験全体のタイムラインと異なる群で観察された生存率がまとめられている。結果からは、本明細書に記載したヒトOTC mRNAで処置した動物が高アンモニア血症の発症期間中、生存する確率が高いことが明らかであり、動物を有毒アンモニアから解毒するにあたって本明細書に記載したOTC mRNAの保護的役割を示唆している。この生存率は用量依存的であり、3mg/kgの用量で処置した動物は、1mg/kgまたは0.3mg/kgで処置した動物よりも高い生存率を有した。
脂質製剤化OTC-mRNAコンストラクト2262投与は、8週齢のオスC57BL/6マウスに1mg/kgの用量でIV注射した。図15に提供したチャートの下軸に示したように、異なる化学物質をこの試験では使用した。マウス肝臓をIV投与の24時間後に採取し、hOTC特異的抗体を使用してウエスタンブロットを実施した。レベルを総タンパク質に対して正規化した(図15)。それぞれのコンストラクトは、実施例1に記載したようにATX脂質を含む脂質ナノ粒子として製剤化した。このデータセットは、本発明者らのコドン最適化mRNAの発現レベルに対する異なるウリジン化学物質の効果を示している。
Claims (76)
- 配列番号4のアミノ酸配列を含み、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)酵素活性を有するOTCタンパク質。
- 請求項1に記載のタンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 配列番号4をコードする最適化コード領域を含む、請求項2に記載のポリヌクレオチド。
- DNAである、請求項3に記載のポリヌクレオチド。
- mRNAである、請求項3に記載のポリヌクレオチド。
- 3’ポリAテールを含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- 3’ポリAテールが約60個の連続アデニンヌクレオチドから約125個の連続アデニンヌクレオチドを含む、請求項6に記載のポリヌクレオチド。
- 3’ポリAテールが約100個の連続アデニンヌクレオチドから約125個の連続アデニンヌクレオチドを含む、請求項7に記載のポリヌクレオチド。
- 非ヒト5’非翻訳領域(5’UTR)を含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- 5’UTRがシロイヌナズナによって発現される遺伝子に由来する、請求項9に記載のポリヌクレオチド。
- 5’UTRが配列番号6、配列番号125~127、または配列番号227~247を含む、請求項10に記載のポリヌクレオチド。
- 5’UTRが配列番号6を含む、請求項11に記載のポリヌクレオチド。
- 3’UTRを含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- 3’UTRが、配列番号16~22からなる群から選択される、請求項13に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号23のコザック配列または配列番号24の部分的コザック配列を含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- 5’キャップを含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- 最適化コード領域が配列番号221を含む、請求項4に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号119を含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドのコード領域におけるウラシル核酸塩基のパーセンテージが、野生型OTC核酸配列におけるウラシル核酸塩基のパーセンテージに対して低減されている、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- ウリジンの1~100%が修飾ウリジン類似体である、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- ウリジンヌクレオチドの100%が5-メトキシウリジンである、請求項21に記載のポリヌクレオチド。
- ウリジンヌクレオチドの100%がN1-メチルシュードウリジンである、請求項22に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号251または配列番号252を含む、請求項5に記載のポリヌクレオチド。
- ウリジンの1~100%が修飾ウリジン類似体である、請求項19または24に記載のポリヌクレオチド。
- ウリジンヌクレオチドの100%が5-メトキシウリジンである、請求項19または24に記載のポリヌクレオチド。
- ウリジンヌクレオチドの100%がN1-メチルシュードウリジンである、請求項19または24に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項19または24に記載のポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
- 請求項25に記載のポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
- 請求項26に記載のポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
- 請求項27に記載のポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、薬学的に許容される担体が脂質製剤である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、薬学的に許容される担体が脂質製剤である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、薬学的に許容される担体が脂質製剤である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、薬学的に許容される担体が脂質製剤である、請求項31に記載の医薬組成物。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項28~35のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含み、医薬組成物を患者に投与した場合、配列番号4のタンパク質が患者において発現される、方法。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項5に記載のポリヌクレオチドを患者に投与することを含み、ポリヌクレオチドが患者において配列番号4のタンパク質を発現する、方法。
- 請求項4に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項38に記載のベクターで形質転換された宿主細胞。
- 配列番号4のアミノ酸配列を有するOTCタンパク質をコードするmRNAであって、mRNAが配列番号119、配列番号251または配列番号252のポリヌクレオチド配列を有し、コードされたタンパク質がOTC酵素活性を有する、mRNA。
- ウリジンの1~100%が修飾ウリジン類似体である、請求項40に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの100%が5-メトキシウリジンである、請求項41に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの100%がN1-メチルシュードウリジンである、請求項41に記載のmRNA。
- 請求項40、41、42、または43のいずれか一項に記載のmRNAを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、薬学的に許容される担体が脂質製剤である、請求項44に記載の医薬組成物。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項40に記載のmRNAを患者に投与することを含み、mRNAが患者において配列番号4のタンパク質を発現する、方法。
- 配列番号3のヒトオルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)タンパク質をコードするコドン最適化コード領域を含み、OTCタンパク質酵素活性を有する、mRNAであって、シロイヌナズナによって発現される遺伝子に由来する5’UTRを含み、配列番号62、67、68、69、73、113~118、および121~124からなる群から選択される、mRNA。
- 3’ポリAテールを含み、3’ポリAテールが約100ヌクレオチドから約125ヌクレオチドを含む、請求項47に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの1~100%が修飾ウリジン類似体である、請求項47に記載のmRNA。
- 修飾ウリジン類似体が5-メトキシウリジンおよびNl-メチルシュードウリジンから独立して選択される、請求項49に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの100%が5-メトキシウリジンである、請求項50に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの100%がN1-メチルシュードウリジンである、請求項50に記載のmRNA。
- 請求項47~52のいずれか一項に記載のmRNAを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、薬学的に許容される担体が脂質製剤である、請求項53に記載の医薬組成物。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項54に記載の医薬組成物を患者に投与することを含み、医薬組成物を患者に投与した場合、配列番号3のヒトOTCタンパク質が患者において発現される、方法。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項47~52のいずれか一項に記載のmRNAを患者に投与することを含み、mRNAが配列番号3のヒトOTCタンパク質を患者において発現させる、方法。
- 配列番号73を含む、請求項47に記載のmRNA。
- 3’ポリAテールを含み、3’ポリAテールが約60ヌクレオチドから約125ヌクレオチドを含む、請求項57に記載のmRNA。
- 3’ポリAテールが約100ヌクレオチドから約125ヌクレオチドを含む、請求項58に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの1~100%が修飾ウリジン類似体である、請求項57に記載のmRNA。
- 修飾ウリジン類似体が5-メトキシウリジンおよびNl-メチルシュードウリジンからなる群から独立して選択される、請求項60に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの100%が5-メトキシウリジンである、請求項61に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの100%がN1-メチルシュードウリジンである、請求項61に記載のmRNA。
- 請求項57~63のいずれか一項に記載のmRNAを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、薬学的に許容される担体が脂質製剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項65に記載の医薬組成物を患者に投与することを含み、医薬組成物を患者に投与した場合、配列番号3のタンパク質が患者において発現される、方法。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項57~63のいずれか一項に記載のmRNAを患者に投与することを含み、mRNAが配列番号3のタンパク質を患者において発現させる、方法。
- 配列番号253を含む、請求項53に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの1~100%が修飾ウリジン類似体である、請求項68に記載のmRNA。
- 修飾ウリジン類似体が5-メトキシウリジンおよびNl-メチルシュードウリジンからなる群から独立して選択される、請求項69に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの100%が5-メトキシウリジンである、請求項70に記載のmRNA。
- ウリジンヌクレオチドの100%がN1-メチルシュードウリジンである、請求項70に記載のmRNA。
- 請求項68~72のいずれか一項に記載のmRNAを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含み、薬学的に許容される担体が脂質製剤である、請求項73に記載の医薬組成物。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項74に記載の医薬組成物を患者に投与することを含み、医薬組成物を患者に投与した場合、配列番号3のタンパク質が患者において発現される方法。
- OTC欠損症に罹患していると同定された患者におけるOTC欠損症を処置する方法であって、請求項68~72のいずれか一項に記載のmRNAを患者に投与することを含み、mRNAが配列番号3のタンパク質を患者において発現させる、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862776302P | 2018-12-06 | 2018-12-06 | |
US62/776,302 | 2018-12-06 | ||
PCT/US2019/064786 WO2020118115A1 (en) | 2018-12-06 | 2019-12-05 | Compositions and methods for treating ornithine transcarbamylase deficiency |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022513718A true JP2022513718A (ja) | 2022-02-09 |
JPWO2020118115A5 JPWO2020118115A5 (ja) | 2022-12-12 |
JP7445657B2 JP7445657B2 (ja) | 2024-03-07 |
Family
ID=70972469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021531945A Active JP7445657B2 (ja) | 2018-12-06 | 2019-12-05 | オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を処置するための組成物および方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11685906B2 (ja) |
EP (1) | EP3891274B1 (ja) |
JP (1) | JP7445657B2 (ja) |
AU (1) | AU2019394996A1 (ja) |
CA (1) | CA3122080A1 (ja) |
ES (1) | ES2960692T3 (ja) |
HU (1) | HUE064076T2 (ja) |
PL (1) | PL3891274T3 (ja) |
WO (1) | WO2020118115A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3891175A4 (en) * | 2018-12-06 | 2022-11-09 | Arcturus Therapeutics, Inc. | MODIFIED PROTEINS AND RELATED TREATMENT METHODS |
EP4114470A4 (en) * | 2020-03-03 | 2024-04-17 | Arcturus Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ORNITHIN TRANSCARBAMYLASE DEFICIENCY |
US20240189449A1 (en) * | 2021-03-24 | 2024-06-13 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2023028469A2 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted integration at beta-globin locus in human hematopoietic stem and progenitor cells |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014170896A2 (en) * | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Bio Blast Pharma Ltd. | Mitochondrial proteins constructs and uses thereof |
WO2015017519A1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Phaserx, Inc. | Block copolymers and their conjugates or complexes with oligonucleotides |
WO2015138348A1 (en) * | 2014-03-09 | 2015-09-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions useful in treatment of ornithine transcarbamylase (otc) deficiency |
WO2016118697A1 (en) * | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Phaserx, Inc. | Methods, compositions, and systems for delivering therapeutic and diagnostic agents into cells |
WO2017218524A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Messenger rna therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2018127382A1 (en) * | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Ethris Gmbh | Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2093664C (en) | 1990-10-12 | 2003-07-29 | Fritz Eckstein | Modified ribozymes |
US5652094A (en) | 1992-01-31 | 1997-07-29 | University Of Montreal | Nucleozymes |
EP1604688B1 (de) | 2001-06-05 | 2010-02-03 | CureVac GmbH | Stabilisierte Tumorantigen-mRNA mit erhöhtem G/C-Gehalt |
US20070196334A1 (en) | 2003-06-25 | 2007-08-23 | Shaharyar Khan | Modified vectors for organelle transfection |
WO2005056752A2 (en) * | 2003-10-24 | 2005-06-23 | Gencia Corporation | Methods and compositions for delivering polynucleotides |
EP4332227A1 (en) | 2005-08-23 | 2024-03-06 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Rna containing modified nucleosides and methods of use thereof |
JP2009544754A (ja) | 2006-07-28 | 2009-12-17 | アプライド バイオシステムズ, エルエルシー | ジヌクレオチドmrnaキャップアナログ |
WO2009058911A2 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Applied Biosystems Inc. | Preparation and isolation of 5' capped mrna |
CA2710713C (en) | 2007-12-27 | 2017-09-19 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Silencing of polo-like kinase expression using interfering rna |
WO2009086558A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
CN102119217B (zh) | 2008-04-15 | 2015-06-03 | 普洛体维生物治疗公司 | 用于核酸递送的新型制剂 |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
ES2475065T3 (es) | 2008-10-09 | 2014-07-10 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Aminol�pidos mejorados y métodos para la administración de ácidos nucleicos |
WO2010048536A2 (en) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing lipids |
KR20220150995A (ko) | 2008-11-10 | 2022-11-11 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물 |
EP3243504A1 (en) | 2009-01-29 | 2017-11-15 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved lipid formulation |
SG10201402054UA (en) | 2009-05-05 | 2014-09-26 | Muthiah Manoharan | Lipid compositions |
TR201811076T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-08-27 | Arbutus Biopharma Corp | Geliştirilmiş lipit formulasyonu. |
KR101161622B1 (ko) * | 2009-08-31 | 2012-07-04 | 헬릭스 주식회사 | 번역 효율 증진용 dna 단편 및 이를 포함하는 재조합 벡터 |
NZ600616A (en) | 2009-12-01 | 2014-11-28 | Shire Human Genetic Therapies | Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases |
CN103096875B (zh) | 2010-06-03 | 2016-08-17 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 用于递送活性剂的生物可降解脂质 |
WO2012000104A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Non-liposomal systems for nucleic acid delivery |
KR102128248B1 (ko) | 2011-06-08 | 2020-07-01 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | Mrna 전달을 위한 지질 나노입자 조성물 및 방법 |
RU2707251C2 (ru) | 2011-10-03 | 2019-11-25 | Модерна Терапьютикс, Инк. | Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение |
SI3421601T1 (sl) | 2011-12-30 | 2020-03-31 | Cellscript, Llc | Izdelava in uporaba in vitro-sintetizirane ssRNA za uvajanje v celice sesalca, da se inducira biološki ali biokemijski učinek |
US9878056B2 (en) | 2012-04-02 | 2018-01-30 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US20140090108A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Freydoun Garabagi | Vectors and Methods For Enhancing Recombinant Protein Expression in Plants |
US20150307542A1 (en) | 2012-10-03 | 2015-10-29 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified nucleic acid molecules and uses thereof |
AU2014218853A1 (en) | 2013-02-20 | 2015-08-20 | Valerion Therapeutics, Llc | Methods and compositions for treatment of Forbes-Cori disease |
US20160022840A1 (en) | 2013-03-09 | 2016-01-28 | Moderna Therapeutics, Inc. | Heterologous untranslated regions for mrna |
WO2015051169A2 (en) | 2013-10-02 | 2015-04-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
MX2016005239A (es) | 2013-10-22 | 2016-08-12 | Shire Human Genetic Therapies | Tratamiento con acido ribonucleico mensajero para la fenilcetonuria. |
CN110003066B (zh) | 2013-11-18 | 2021-09-03 | 阿克丘勒斯治疗公司 | 用于rna递送的可电离的阳离子脂质 |
AU2015274348A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-01-12 | Valerion Therapeutics, Llc | Methods and compositions for treatment of glycogen storage diseases and glycogen metabolism disorders |
WO2016070166A2 (en) | 2014-11-02 | 2016-05-06 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Messenger una molecules and uses thereof |
US20170362627A1 (en) | 2014-11-10 | 2017-12-21 | Modernatx, Inc. | Multiparametric nucleic acid optimization |
WO2016077125A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof |
DK3221293T3 (da) | 2014-11-18 | 2023-04-03 | Arcturus Therapeutics Inc | Ioniserbar kationisk lipid til RNA-afgivelse |
US9709490B2 (en) | 2014-12-08 | 2017-07-18 | Canon Kabushiki Kaisha | Refractive index distribution measuring method, refractive index distribution measuring apparatus, and optical element manufacturing method |
JP6784750B2 (ja) | 2015-07-31 | 2020-11-11 | アークトゥルス セラピューティクス, インコーポレイテッド | 薬物送達のためのマルチリガンド剤 |
EP3954224A1 (en) | 2015-09-21 | 2022-02-16 | TriLink BioTechnologies, LLC | Compositions and methods for synthesizing 5'-capped rnas |
WO2017100551A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | HETEROLOGOUS UTR SEQUENCES FOR ENHANCED mRNA EXPRESSION |
US9834510B2 (en) | 2015-12-30 | 2017-12-05 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Aromatic ionizable cationic lipid |
CA3033788A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Factor Bioscience Inc. | Nucleic acid products and methods of administration thereof |
WO2018075827A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Trinucleotide mrna cap analogs |
EP3532094A1 (en) | 2016-10-26 | 2019-09-04 | CureVac AG | Lipid nanoparticle mrna vaccines |
US10526284B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-01-07 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
WO2018119163A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Payne Joseph E | Ionizable cationic lipid for rna delivery |
US10383952B2 (en) | 2016-12-21 | 2019-08-20 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
US10227302B2 (en) | 2017-02-09 | 2019-03-12 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Ionizable cationic lipid for RNA delivery |
EP3589290A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Arcturus Therapeutics, Inc. | TRANSLATABLE MOLECULES AND THEIR SYNTHESIS |
US11015204B2 (en) | 2017-05-31 | 2021-05-25 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Synthesis and structure of high potency RNA therapeutics |
MX2019014412A (es) | 2017-05-31 | 2020-02-10 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc | Productos terapeuticos para la enfermedad de almacenamiento de glucogeno de tipo iii. |
EP3714048A1 (en) * | 2017-11-22 | 2020-09-30 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of urea cycle disorders |
EP3727428A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-10-28 | Translate Bio, Inc. | Improved composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2020191103A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Method of making lipid-encapsulated rna nanoparticles |
-
2019
- 2019-12-05 PL PL19893199.0T patent/PL3891274T3/pl unknown
- 2019-12-05 EP EP19893199.0A patent/EP3891274B1/en active Active
- 2019-12-05 CA CA3122080A patent/CA3122080A1/en active Pending
- 2019-12-05 HU HUE19893199A patent/HUE064076T2/hu unknown
- 2019-12-05 JP JP2021531945A patent/JP7445657B2/ja active Active
- 2019-12-05 US US16/705,102 patent/US11685906B2/en active Active
- 2019-12-05 ES ES19893199T patent/ES2960692T3/es active Active
- 2019-12-05 WO PCT/US2019/064786 patent/WO2020118115A1/en unknown
- 2019-12-05 AU AU2019394996A patent/AU2019394996A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-18 US US18/319,977 patent/US20240002815A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014170896A2 (en) * | 2013-04-15 | 2014-10-23 | Bio Blast Pharma Ltd. | Mitochondrial proteins constructs and uses thereof |
WO2015017519A1 (en) * | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Phaserx, Inc. | Block copolymers and their conjugates or complexes with oligonucleotides |
WO2015138348A1 (en) * | 2014-03-09 | 2015-09-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions useful in treatment of ornithine transcarbamylase (otc) deficiency |
WO2016118697A1 (en) * | 2015-01-21 | 2016-07-28 | Phaserx, Inc. | Methods, compositions, and systems for delivering therapeutic and diagnostic agents into cells |
WO2017218524A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Rana Therapeutics, Inc. | Messenger rna therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2018127382A1 (en) * | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Ethris Gmbh | Ornithine transcarbamylase coding polyribonucleotides and formulations thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3891274A1 (en) | 2021-10-13 |
HUE064076T2 (hu) | 2024-02-28 |
PL3891274T3 (pl) | 2024-03-25 |
CA3122080A1 (en) | 2020-06-11 |
US20240002815A1 (en) | 2024-01-04 |
US20200181584A1 (en) | 2020-06-11 |
EP4299750A2 (en) | 2024-01-03 |
EP3891274C0 (en) | 2023-10-18 |
EP3891274A4 (en) | 2022-08-31 |
WO2020118115A1 (en) | 2020-06-11 |
AU2019394996A1 (en) | 2021-07-29 |
JP7445657B2 (ja) | 2024-03-07 |
EP3891274B1 (en) | 2023-10-18 |
US11685906B2 (en) | 2023-06-27 |
ES2960692T3 (es) | 2024-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7445657B2 (ja) | オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を処置するための組成物および方法 | |
KR102636537B1 (ko) | 글리코겐 축적 질환 유형 iii에 대한 치료제 | |
JP2020513824A (ja) | Crispr関連タンパク質をコードする核酸、及びその使用 | |
AU2017271665A1 (en) | Treatment of primary ciliary dyskinesia with synthetic messenger RNA | |
US20210284974A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency | |
JP2023524071A (ja) | 嚢胞性線維症を治療するための核酸及び方法 | |
US11939600B2 (en) | Compositions and methods for treating phenylketonuria | |
US20220220189A1 (en) | Compositions and methods for treatment of hemochromatosis | |
CA3236675A1 (en) | Lipid formulations containing nucleic acids and methods of treatment for cystic fibrosis | |
CA3146411A1 (en) | Compositions and methods for prevention and/or treatment of covid-19 | |
CA3154578A1 (en) | Compositions and methods for the prevention and/or treatment of covid-19 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529 Effective date: 20210803 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231024 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240123 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240130 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7445657 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |