JP2022511496A - Ｐｄｅ９ａ阻害活性を有する化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＰＤＥ９Ａを阻害する活性を有する特定化学構造の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は、このような化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供する。本発明は、本発明による化合物、その塩及びこれらを含む組成物のＰＤＥ９Ａ関連疾患の治療または予防用医薬用途を提供する。また、本発明は、本発明による化合物、その塩またはこれらを含む組成物の有効な量を治療が必要な個体に投与することを含むＰＤＥ９Ａ関連疾患の治療または予防方法を提供する。

Description

本出願は、２０１８年１２月６日付け出願の韓国特許出願第１０－２０１８－０１５６０３８号に基づく優先権を主張し、当該出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に組み込まれる。
本発明は、特定構造を有して優れたＰＤＥ９Ａ阻害活性を示す一群の化合物に関する。また、本発明は、このような化合物を含む薬学組成物に関する。本発明は、このような化合物を用いて、ＰＤＥ９Ａ関連疾患を治療する有用な方法に関する。すなわち、本発明は、本発明による化合物のＰＤＥ９Ａ関連疾患を治療または予防するための医薬用途に関する。
ホスホジエステラーゼ９Ａ（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ９Ａ：以下、「ＰＤＥ９Ａ」とする）は、脳、特に小脳の新皮質、海馬において主に多く発現しており、ｃＧＭＰ濃度調節を通じたグルタミン酸塩関連信号伝達、すなわち記憶と学習に連関すると知られている。したがって、ホスホジエステラーゼ９Ａの抑制は、アルツハイマー疾患、ＣＮＳ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ）障害、または多様な神経変性プロセスによる認知障害の治療に有用であると知られている。したがって、学習及び記憶の問題を伴うアルツハイマー疾患だけでなく、小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｎｔｉａ）、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む前頭葉変性を伴う痴ほう、パーキンソン病などの認知障害の治療または軽減に有用な薬理ターゲットとして認識されている。
近年、脳神経疾患の他にも、心臓疾患を持つ患者、特に左室駆出率保持性心不全（Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ Ｅｊｅｃｔｉｏｎ Ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＨＦｐＥＦ）患者からもホスホジエステラーゼ９Ａの過発現が発見され、心臓の病理学的状態を誘導した動物モデルではホスホジエステラーゼ９Ａの過発現が誘導されることが観察された。また、ホスホジエステラーゼ９Ａの阻害を通じた心機能の改善及び心筋肥大の緩和効果が報告されており、心血管疾患を持つ患者、特に左室駆出率保持性心不全の有用な薬理ターゲットとして最近注目されている。
したがって、本発明が解決しようとする課題は、ＰＤＥ９Ａ阻害活性を有する化合物、これらを有効成分として含む薬学組成物、及びこれらのＰＤＥ９Ａ関連疾患の治療または予防用医薬用途を提供することである。
また、本発明が解決しようとする他の課題は、ＰＤＥ９Ａ活性を阻害することを特徴とする、本発明による化合物をＰＤＥ９Ａ関連疾患の治療、改善または予防が必要な患者に投与するＰＤＥ９Ａ関連疾患の治療または改善方法を提供することである。
上記の課題を解決するため、本発明の一態様は、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 2022511496000001
化学式１において、
Ａ１は、ＮＨまたはＮ－Ｃ１－２アルキルであり、
Ａ２は、Ｈ、直鎖または側鎖であるＣ１－５のアルキル、若しくはフェニルであり、
Ｘは、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される置換基であり、
Ｙは、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ３－１０のシクロアルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＯまたはＳのヘテロ原子が含まれた６～１０員のヘテロシクロアルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される置換基であり、
Ｒ１は、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ１－２アルキル－Ｃ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される一つ以上の置換基である。
本明細書において用語「ハロゲン」及び「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書において用語「Ｃ６－１０アリール」とは、６～１０の環原子を含む炭素環芳香族グループを意味する。代表的な例としては、フェニル、トリル（ｔｏｌｙｌ）、キシリル（ｘｙｌｙｌ）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フルオレニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ）、インデニル（ｉｎｄｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）などが挙げられるが、これらに限定されることはない。炭素環芳香族グループは、選択的に置換され得る。
本明細書において用語「アリールオキシ」は、ＲＯ－であり、Ｒは、上記定義されたアリールである。
本明細書において「薬学的に許容可能な塩」は、ここで言及した化合物で発見される特定の置換体に依存する比較的に非毒性の酸及び塩基で製造された活性化合物の塩を含む。本発明の化合物が相対的に酸性機能性を含むとき、塩基（ｂａｓｅ）付加塩は十分な量の所望の塩基、純粋なまたは適当な不活性（ｉｎｅｒｔ）溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して収得することができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウムの塩、若しくは類似の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性機能性を含むとき、酸性付加塩は十分な量の所望の酸、純粋なまたは適当な不活性溶媒でそのような化合物の中性形態を接触して収得することができる。薬学的に許容可能な酸性付加塩の例は、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ）、マロン酸（ｍａｌｏｎｉｃ）、安息香酸、コハク酸、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ）、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ）、フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ）、ベンゼンスルホン酸（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ｐ－トリルスルホン酸（ｔｏｌｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ）、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）及びその類似体を含む相対的に非毒性の有機酸から由来した塩だけでなく、塩化水素、臭化水素、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素または亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）及びその類似体を含む。また、アルギニン酸（ａｒｇｉｎａｔｅ）とその類似体のようなアミノ酸の塩及びグルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ）またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）とその類似体のような有機酸の類似体を含む。本発明の一部の特定の化合物は、該化合物を塩基性または酸性付加塩に転換させる塩基性及び酸性機能性の両方を有する。
本明細書において用語「本発明の化合物」とは、化学式１それぞれの化合物だけでなく、これらのクラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）、水和物、溶媒化物、または多形体を含む意味である。また、用語「本発明の化合物」とは、その薬学的に許容可能な塩が言及されない場合、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩も含む意味である。一実施例において、本発明の化合物は、立体異性体的に純粋な化合物（例えば、他の立体異性体が実質的にない（例えば、８５％ｅｅ以上、９０％ｅｅ以上、９５％ｅｅ以上、９７％ｅｅ以上、または９９％ｅｅ以上））で存在し得る。すなわち、本発明による化学式１の化合物またはその塩が互変理性的（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ）異性体及び／または立体異性体（例えば、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃａｌｉｓｏｍｅｒ）及び配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ））である場合、それらの分離した異性体及び混合物それぞれも本発明の化合物の範疇に含まれる。本発明の化合物またはその塩が構造内に非対称炭素（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｃａｒｂｏｎ）を有している場合、それらの光学活性化合物及びラセミ混合物も本発明の化合物の範疇に含まれる。
本明細書で用いられる場合、用語「結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」とは、本発明の化合物の固体結晶形態またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる結晶多形は、異なる物理的、化学的、及び／またはスペクトル的な特性を示す。物理的特性の観点の相違点としては、安定性（例えば、熱または光安定性）、圧縮性と密度（製剤化及び生産物の製造に重要である）、そして溶解率（生物学的な利用率に影響を与える可能性がある）を含むが、これらに限定されない。安定性においての相違は、化学反応性の変化（例えば、他の多形で構成されるときよりある多形で構成されるときに、より迅速に変色になるような差別的な酸化）、または機械的な特徴（例えば、動力学的に好まれた多形体として保存された精製破片が熱力学的にさらに安定した多形に変換）、またはその両方（ある多形の錠剤は、高い湿度でさらに分解に鋭敏）を引き起こす。結晶多形の異なる物理的性質は、それらの加工に影響を与え得る。例えば、ある結晶多形は、他の結晶多形に比べて、例えば、その形態または粒子のサイズ分布に起因して溶媒化合物を形成する可能性が高くなるか、若しくは、濾過または洗浄がより困難になり得る。
本明細書において用語「溶媒化合物」とは、非共有分子間の力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性且つ非毒性であって、ヒトに極少量投与され得る。
本明細書において用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」とは、非共有分子間の力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の水を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
本明細書において用語「クラスレート（ｃｌａｔｈｒａｔｅ）」とは、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）を閉じ込めておいた空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子状の本発明の化合物またはその塩を意味する。
本発明による一態様において、好ましくは、上記化学式１の置換基のうち、
Ａ１は、ＮＨまたはＮ－Ｃ１－２アルキルであり、
Ａ２は、Ｈ、直鎖または側鎖であるＣ１－５のアルキル、若しくはフェニルであり、
Ｘは、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－５の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－５の直鎖または側鎖アルコキシ、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたフェニルからなる群より選択される置換基であり、
Ｙは、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－６の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ３－６のシクロアルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＯまたはＳのヘテロ原子が含まれた原子数６～８のヘテロシクロアルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－６の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される置換基であり、
Ｒ１は、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－６の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－６の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される。
本発明による一態様において、より好ましくは、上記化学式１の置換基のうち、
Ａ１は、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、
Ａ２は、Ｈ、ＣＨ３またはフェニルであり、
Ｘは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＳＲ１、メチル、エチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェニル、４－フルオロフェニル及び４－メチルフェニルからなる群より選択される置換基であり、
Ｙは、フェニル、４－フルオロフェニル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、ピラン、チオピラン、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ベンジル、４－メチルベンジルまたは４－クロロベンジルである。
本発明者らは、上述した目的を達成するため、特にＰＤＥ９Ａ阻害活性が高く、またこれらに対する選択性も高い化合物及びその用途を確保するため、多様な化合物を合成し多様な評価実験を行い、最終的に本発明の化合物が本発明の目的に適していることを確認して本発明を完成した。
非限定的な、本発明による好ましい化合物の例としては、下記表１の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を含む。
また、本発明は、下記反応式１に示したように、化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを反応させて化学式１で表される化合物を収得する段階を含む、上記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。
Figure 2022511496000002
反応式１において、Ａ１、Ａ２、Ｘ及びＹは、上記化学式１における定義と同様である。
以下、本発明による、上記反応式１で表される製造方法について詳しく説明する。
本発明による上記化学式１で表される化合物は、上記反応式１に示されたように、化学式２で表されるカルボン酸化合物及び化学式３で表されるアミン化合物を出発物質として使用して縮合反応させて製造することができる。
本発明による上記化学式１で表される化合物の製造方法において、段階１は化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを反応させて化学式１で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、化学式２で表される化合物と化学式３で表される化合物とを縮合剤存在下で縮合反応させて化学式１で表される化合物を製造でき、より具体的には、化学式２で表されるカルボン酸化合物と化学式３で表されるアミン化合物とを縮合剤及び塩基存在下で縮合反応させてアミドボンドを有する化学式１で表される化合物を製造することができる。
このとき、前記縮合反応は、通常二つの方法を通じて行われ、具体的な例は以下のようである。
製法１－Ａ
上記反応式１の化学式２で表される化合物及び化学式３で表される化合物を塩基存在下で縮合剤を使用する方法を通じて製造することができる。
このとき、使用可能な縮合剤としては、有機リン系列の試薬として、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｚｉｄｅ、ＤＰＰＡ）などが挙げられ、カルボジイミド系列の試薬として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などが挙げられ、Ｎ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（Ｎ，Ｎ－ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１－［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ３－ＯｘｉｄｅＨｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＨＡＴＵ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（２－Ｃｈｌｏｒｏ－１－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ Ｉｏｄｉｄｅ）（ＣＭＰＩ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（２－Ｃｈｌｏｒｏ－４，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－１，３，５－ｔｒｉａｚｉｎｅ、ＣＤＭＴ）などを使用することができる。
また、前記塩基は、反応を促進して収率を高めるために使用され、使用可能な塩基としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、または、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられ、これらを単独でまたは混合して、当量または過量で使用することができる。
さらに、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
製法１－Ｂ
また、上記反応式１の化学式２で表されるカルボン酸化合物を公知の方法によってハロゲン化アシル、カルボン酸無水物または活性エステル（ａｃｔｉｖｅ ｅｓｔｅｒ）（例えば、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルなど）に変換させた後、化学式３で表されるアミン化合物と塩基存在下で反応させて化学式１で表される化合物を収得することができる。
このとき、前記塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミン有機塩基、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウムなどのような無機塩基が挙げられ、これらを単独でまたは混合して、当量または過量で使用することができる。
また、前記反応で使用可能な溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、１，２－ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタンのような含ハロゲン溶媒、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素溶媒などを単独でまたは混合して使用することができ、溶媒なしも反応させることができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
出発物質（化学式２で表される化合物）の製法
上記反応式１の出発物質である化学式２の化合物は、下記反応式２に示したように、化学式４で表される化合物を化学式５で表される化合物と反応させて化学式６で表される化合物を収得する段階（段階１）と、前記段階１で収得した化学式６で表される化合物を反応させて化学式７で表される化合物を収得する段階（段階２）と、前記段階２で収得した化学式７で表される化合物を化学式８で表される化合物と反応させて化学式９で表される化合物を収得する段階（段階３）と、前記段階３で収得した化学式９で表される化合物を反応させて化学式２で表される化合物を収得する段階（段階４）と、を含む製造方法で製造することができる。
Figure 2022511496000003
上記反応式２において、Ｙ及びＡ２は、上記化学式１にて定義した通りである。
以下、上記反応式２で表される製造方法について詳しく説明する。
上記反応式２で表される製造方法において、前記段階１は、化学式４で表される化合物を化学式５で表される化合物と反応させて化学式６で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、塩基条件下で、化学式４で表されるアルデヒド化合物とヒドラジンと呼ばれる化合物５との環化反応を通じて化学式６で表される化合物を収得する段階である。
前記反応において、化学式５で表される化合物は商業的に入手可能な化合物を使用でき、化学式６で表される化学物は商業的に入手可能な化合物を使用するかまたは対応するケトン化合物から公知の方法で製造して使用することができる。
また、前記反応で使用可能な塩基としては、ピペリジンが代表的であり、他にもピロリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基を使用するか、または、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの無機塩基を当量または過量で使用することができる。
また、反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなどのようなエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、水などを単独でまたは混合して使用することができ、反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
上記反応式２で表される製造方法において、前記段階２は、前記段階１で収得した化学式６で表される化合物を反応させて化学式７で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、前記段階１で収得した化学式６で表されるエステル化合物を塩基または酸条件下で加水分解反応させて化学式７で表されるカルボン酸化合物を製造する段階である。
このとき、前記塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウムなどのような無機塩基が挙げられ、これらを単独でまたは混合して当量または過量で使用することができ、前記酸としては塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して当量または過量で使用することができる。
また、前記反応で使用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、水などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
上記反応式２で表される製造方法において、前記段階３は、前記段階２で収得した化学式７で表される化合物と化学式８で表されるチオールとを反応させて化学式９で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、前記段階２で収得した化学式７で表される、塩素が置換されているピラゾロピリミジノン化合物と化学式８で表されるチオールとを塩基条件下で置換反応させて化学式９で表されるエステル化合物を製造する段階である。
このとき、前記塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウムなどのような無機塩基が挙げられ、これらを単独でまたは混合して当量または過量で使用することができる。
また、前記反応で使用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、水などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
上記反応式２で表される製造方法において、前記段階４は、前記段階３で収得した化学式９で表される化合物を反応させて化学式２で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、前記段階３で収得した化学式９で表されるエステル化合物を塩基または酸条件下で加水分解反応させて化学式２で表されるカルボン酸化合物を製造する段階である。
このとき、前記塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウムなどのような無機塩基が挙げられ、これらを単独でまたは混合して当量または過量で使用でき、前記酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して当量または過量で使用することができる。
また、前記反応で使用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、水などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
出発物質（化学式５で表される化合物）の製法１
上記反応式２の出発物質である化学式５の化合物は、Ｙの種類に応じて反応式３に示された製造方法で製造することができる。
Figure 2022511496000004
上記反応式３において、Ｙは、上記化学式１にて定義した通りであり、Ｒ２はハロゲン、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換または置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換または置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される一つ以上の置換基であり、ここで、Ｒ３は独立的にＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルである。
以下、上記反応式３で表される製造方法について詳しく説明する。
上記反応式３で表される製造方法において、前記段階１は、化学式１０で表される化合物を反応させて化学式１１で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、化学式１０で表されるケトン化合物とｔｅｒｔ－ブチルカルバゼートとを縮合反応させて化学式１１で表されるイミン化合物を製造する段階である。
また、前記反応で使用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、水などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
上記反応式３で表される製造方法において、前記段階２は、前記段階１で収得した化学式１１で表される化合物を反応させて化学式１２で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、化学式１１で表されるイミン化合物を金属還元剤と還元反応させて化学式１２で表されるヒドラジン化合物を製造する段階である。
前記反応で使用可能な金属還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、トリ酢酸水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）を使用することができる。
また、前記反応で使用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、水などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
上記反応式３で表される製造方法において、前記段階３は、前記段階２で収得した化学式１２で表される化合物を反応させて化学式５で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、化学式１２で表されるヒドラジン化合物のアミン保護基を脱保護反応を通じて除去して化学式５で表される最終化合物を製造する段階である。
本発明では酸条件を使用し、前記酸としては塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などを使用することができる。
また、前記反応で使用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、水などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
出発物質（化学式３で表される化合物）の製法１
上記反応式１の出発物質である化学式３の化合物は、Ｘの種類に応じて反応式４に示された製造方法で製造することができる。
Figure 2022511496000005
上記反応式４において、Ａ１は上記化学式１にて定義した通りであり、ＸはＳＲ１であり、Ｌはクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ１は上記化学式１にて定義した通りである。
以下、上記反応式４で表される製造方法について詳しく説明する。
上記反応式３で表される製造方法において、前記段階１は、化学式１３で表される化合物を化学式１４で表される化合物と反応させて化学式３で表される化合物を収得する段階であって、具体的には、化学式１３で表されるチアジアゾールチオール化合物と化学式１４で表されるハロゲン化アルキルとを塩基条件下で置換反応させて化学式３で表されるチアジアゾールアミン化合物を製造する段階である。
このとき、前記塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化バリウムなどのような無機塩基、または、ピペリジン、ピロリジン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの有機塩基を使用でき、これらを単独でまたは混合して当量または過量で使用することができる。
また、前記反応で使用可能な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素溶媒、メタノール、エタノールのようなアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、水などが挙げられ、これらを単独でまたは混合して使用することができる。反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
出発物質（化学式３で表される化合物）の製法２
上記反応式１の出発物質である化学式３の化合物は、Ｘの種類に応じて反応式５に示された製造方法で製造することができる。
Figure 2022511496000006
上記反応式５において、Ｒ３はハロゲン、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換または置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換または置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される一つ以上の置換基であり、ここで、Ｒ３は独立的にＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルである。
以下、上記反応式５で表される製造方法について詳しく説明する。
上記反応式５で表される製造方法において、前記段階１は、化学式１５で表される化合物を化学式１６で表される化合物と反応させて化学式３で表される化合物を製造する段階であって、具体的には、化学式１５で表される安息香酸化合物を化学式１６で表されるチオセミカルバジド化合物と塩素化試薬存在下で環化反応させて化学式３で表される化合物を製造する段階である。
前記反応で使用可能な塩素化試薬は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）などを使用することができる。
反応溶媒としては、水などの水溶性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒などを単独でまたは混合して使用することができ、反応温度は０℃～溶媒の沸点である。
また、他の態様において、本発明は、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物を提供する。
また、さらに他の態様において、本発明は、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療的に有効な量を、それを必要とする個体に投与する段階を含む疾病（ｄｉｓｅａｓｅ）または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療する方法を提供し、前記疾病または状態は、ホスホジエステラーゼ９Ａ（Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ９Ａ）関連疾患である。
すなわち、本発明は、本発明による化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として用いることを特徴とする医薬用途を提供する。一態様において、本発明の医薬用途はホスホジエステラーゼ９Ａ関連疾患である。
一態様において、前記ホスホジエステラーゼ９Ａ関連疾患は、神経学的疾患または精神疾患である。一態様において、前記神経学的疾患または精神疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）病、小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｎｔｉａ）またはピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。
また、他の態様において、前記ホスホジエステラーゼ９Ａ関連疾患は、心不全、特に左室駆出率保持性心不全または鎌状赤血球症（ｓｉｃｋｌｅｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）である。
本発明の化合物は、一般的に治療的に有効な量が投与される。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、このような経路に適切な薬学組成物の形態、そして意図された治療のために効果的な投与量で投与され得る。効果的な投与量は、単一または分割投与で、一般的に、約０．００１～約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、好ましくは約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。年齢、種、及び治療する疾病または状態に応じて、この範囲の下限未満の投与量のレベルが適切であり得る。他の場合には、さらに多量の投与量が有害な副作用なく使用され得る。多量の投与量は、一日の間に投与するため、幾つかの少量の投与量に分割され得る。適切な投与量を決定するための方法が、本発明が属する分野で周知されており、例えば、文献Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、２０ｔｈ ｅｄ．、２０００が用いられ得る。
上述した疾病または状態を治療するため、本明細書に記載された前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、次のように投与され得る。
経口投与（ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、口腔から投与され得、口腔は嚥下（ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ）を含む概念である。経口投与によって本発明の化合物が胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）に入るか、または、例えば、頬側（ｂｕｃｃａｌ）または舌下（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ）投与のように、口腔から血流へと直接吸収され得る。
経口投与のための好適な組成物は、固状、液状、ゲルまたは粉末状であり得、錠剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カプセル、顆粒剤、散剤などの剤形を有し得る。
経口投与のための組成物は、選択的に腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）され得、腸溶コーティングを通じて遅延（ｄｅｌａｙｅｄ）放出または持続（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）放出が行われ得る。すなわち、本発明による経口投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であり得る。
液体剤形は、溶液、シロップ及び懸濁液を含むことができ、このような液状組成物は軟質または硬質カプセル内に充填された形態であり得る。このような剤形は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース、またはオイルを含むことができる。また、前記剤形は、一つ以上の乳化剤及び／または懸濁剤を含むことができる。
錠剤剤形において、活性成分である薬物の量は、錠剤の総重量に対して約０．０５重量％～約９５重量％、より一般的には剤形の約２重量％～約５０重量％で存在し得る。また、錠剤は、約０．５重量％～約３５重量％、より一般的には剤形の約２重量％～約２５重量％の崩壊剤を含有し得る。崩壊剤の例としては、乳糖、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅｓｏｄｉｕｍ）、マルトデキストリン、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されることはない。
錠剤に製造するために含まれる好適な滑沢剤は、約０．１重量％～約５重量％の量で存在し得、タルク（ｔａｌｃ）、二酸化ケイ素、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどを使用できるが、本発明がこのような添加剤の種類に限定されることはない。
錠剤に製造するための結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用でき、錠剤に製造するための好適な希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、デンプン、微結晶セルロースなどを使用できるが、本発明がこのような添加剤の種類に限定されることはない。
選択的に錠剤に含まれ得る可溶化剤は、錠剤の総重量に対して約０．１重量％～約３重量％で使用でき、例えば、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、プロピレンカーボネート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルバイド、ポリオキシエチレングリコール化した天然または水素化ヒマシ油、ＨＣＯＲ（登録商標）（Ｎｉｋｋｏｌ）、オレイルエステル、ゲルシア（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）（登録商標）、カプリル／カプリン酸モノ／ジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルトールＨＳ（登録商標）などを本発明による薬学組成物に使用できるが、本発明がこのような可溶化剤の具体的な種類に限定されることはない。
非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓内に直接投与され得る。非経口投与のための好適な方法は、静脈内（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）、筋肉内（ｉｎｔｒａ－ｍｕｓｃｕｌａｒ）、皮下動脈内（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、頭蓋内（ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ）注射などを含む。非経口投与のための好適な装置は、（針及び針ない注射器を含む）注射器及び注入方法を含む。
非経口投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であり得、変形された放出パターンは遅延放出パターンまたは持続放出パターンであり得る。
大部分の非経口剤形は、液状組成物であり、このような液状組成物は、本発明による薬効成分、塩、緩衝剤、等張化剤などを含む水溶液である。
また、非経口剤形は、乾燥した形態（例えば、凍結乾燥）または滅菌非水溶液として製造され得る。これらの剤形は、滅菌水のような好適なビヒクルと共に使用され得る。溶解度増強剤も非経口溶液の製造に使用され得る。
局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
本発明の化合物は、皮膚または経皮で局所的に投与され得る。この局所投与のための剤形は、ローション、溶液、クリーム、ジェル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含む。局所投与剤形のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、ミネラルオイル、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含むことができる。また、局所投与は、電気穿孔法（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）、イオン導入法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、音波泳動（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）などによって行われ得る。
局所投与のための組成物は、即時的または変形された放出パターンを有する剤形であり得、変形された放出パターンは遅延放出パターンまたは持続放出パターンであり得る。
本発明は、ＰＤＥ９Ａ活性を阻害して多様な薬理活性を示すことができる化合物、これらを有効成分として含む薬学組成物、これらの医薬用途（特に神経病的疾患及び精神疾患の治療または改善用途）及びこれらを治療または予防が必要な個体に投与することを含む治療方法を提供する。
以下、本発明の理解を助けるため、実施例などを挙げて詳しく説明する。しかし、本発明による実施例は多様な他の形態に変形でき、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明が属した分野で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
＜製造例１＞（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジンヒドロゲンクロリドの製造
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレートの製造
Figure 2022511496000007
４，４－ジフルオロシクロヘキサノン３００ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのヘキサンに溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート２９６ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）を添加して３時間還流撹拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して目的化合物を１００％の収率で５５０ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br s, 1H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.99-2.12 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの製造
Figure 2022511496000008
前記段階１で合成したｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート５５０ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９５０ｍｇ（４．４８ｍｍｏｌ）を添加して常温で１５時間撹拌した。反応が終結した後、１００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を８４％の収率で４６５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 1.93-2.11 (m, 2H), 1.59-1.83 (m, 4H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
段階３：（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジンヒドロゲンクロリドの製造
Figure 2022511496000009
前記段階２で合成したｔｅｒｔ－ブチル２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン－１－カルボキシレート４６５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸を添加して５０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、反応液を減圧濃縮して目的化合物を９６％の収率で３３５ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05-3.12 (m, 1H), 1.96-2.09 (m, 4H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 2H)
＜製造例２＞２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000010
段階１：４，６－ジクロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2022511496000011
２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒド３４０ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を６ｍｌのエタノールに溶解させ、－７８℃で前記製造例１の段階３で合成した（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジンヒドロゲンクロリド３００ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．８６ｍｌ（４．８２ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌した。反応が終結した後、１００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を７３％の収率で３６０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 4.97-5.04 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 6H), 2.03-2.07 (m, 2H)
段階２：６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの製造
Figure 2022511496000012
前記段階１で製造した４，６－ジクロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン３４０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）を添加して１５時間還流撹拌した。反応が終結した後、６Ｎ塩酸で酸性化させ、析出された固体化合物を濾過して目的化合物を９９％の収率で３２０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 6H), 1.94-2.00 (m, 2H)
段階３：エチル２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000013
前記段階２で製造した６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン１５０ｍｇ（０．５２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１５３ｍｇ（１．５５９ｍｍｏｌ）、エチルチオグリコレート１１９μｌ（１．０９１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させ、９０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１７０ｍｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）を８８％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．６０（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 7.95 (s, 1H), 4.68-4.80 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.92-2.38 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階４：２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000014
前記段階３で製造したエチル２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテート１６２ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１時間半撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物１５１ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）を９９％の収率で収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (brs, 1H), 12.60 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.95-2.23 (m, 8H)
＜実施例１＞２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000015
段階１：２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000016
製造例２で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン２４ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ５９ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４１μｌ（０．２３２ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物１２．６ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）を２４％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (brs, 1H), 12.63 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.47-4.61 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 1.65-2.14 (m, 8H)
＜製造例３＞２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000017
段階１：４，６－ジクロロ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2022511496000018
２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒド２ｇ（９．４４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエタノールに溶解させ、－７８℃でフェニルヒドラジンヒドロクロリド０．９ｍｌ（９．４４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン４．８ｍｌ（２８．３２ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌した。反応が終結した後、３００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液２００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２０：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を６８％の収率で１．７ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H)
段階２：６－クロロ－１－フェニル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの製造
Figure 2022511496000019
 前記段階１で製造した４，６－ジクロロ－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン１．９ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌ（１７．９６ｍｍｏｌ）を添加して１５時間還流撹拌した。反応が終結した後、６Ｎ塩酸で酸性化させ、析出された固体化合物を濾過して目的化合物を９９％の収率で２．２ｇ（８．９８ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．２３（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 7.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H)
段階３：エチル２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000020
前記段階２で製造した６－クロロ－１－フェニル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン１ｇ（４．０５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．６４４ｇ（１２．１６２ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、エチルチオグリコレート９３０μｌ（４．５１４ｍｍｏｌ）を添加して９０℃で３時間半撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝３：１→１：１→メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１．１１７ｇ（３．３８１ｍｍｏｌ）を８３％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．５３（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 4.03-4.12 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階４：２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000021
前記段階３で製造したエチル２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテート１．１１７ｇ（３．３８１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物９２８ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）を９１％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (brs, 1H), 12.84 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 4.03 (s, 2H)
＜製造例４＞５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000022
段階１：５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000023
５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－チオール２ｇ（１５．９６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム１．０１ｇ（１８．０２ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール２０ｍｌと水１５ｍｌに溶解させた後、ヨードエタン１．２７ｍｌ（１５．７６７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して常温で４時間、６０℃で１時間撹拌させた。反応が終結した後、氷水７０ｍｌに添加して０℃で３０分間放置した。生成された固体を水とともに濾過洗浄し、固体の目的化合物１．２３８ｇ（７．６７８ｍｍｏｌ）と４８％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.15 (brs, 2H), 3.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
＜実施例２＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000024
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000025
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸２８ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン１８ｍｇ（０．１１１ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード３６ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ２４μｌ（０．１４０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物２１．１ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を５１％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82-13.08 (m 2H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19-7.35 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
＜実施例３＞Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000026
段階１：Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000027
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール５７ｍｇ（０．４９６ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード６３ｍｇ（０．２４８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ４３μｌ（０．２４８ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水、エチルエーテル、エチルアセテートで洗浄濾過して固体の目的化合物３７ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）を５６％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77-12.93 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20-7.36 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)
＜実施例４＞２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000028
段階１：２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000029
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－１，３，４－チアジアゾール６７ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水、エチルエーテル、エチルアセテートで洗浄濾過して固体の目的化合物３７．４ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）を５９％の収率で収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (brs, 1H), 12.89 (brs, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 4.33 (s, 2H)
＜実施例５＞Ｎ－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000030
段階１：Ｎ－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000031
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－エチル－１，３，４－チアジアゾール８５ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水、エチルエーテル、エチルアセテートで洗浄濾過して固体の目的化合物４５ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）を６６％の収率で収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (brs, 1H), 12.82 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.31 (s, 2H)
＜製造例５＞５－（ベンジルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000032
段階１：５－（ベンジルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000033
５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－チオール２００ｍｇ（１．２４０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムとベンジルブロミド１５５μｌ（１．３０２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間、１時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝２％→５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２５４ｍｇ（１．１３７ｍｍｏｌ）を９２％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．３３（メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.30-7.37 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 3H), 4.29 (s, 2H)
＜実施例６＞Ｎ－（５－（ベンジルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000034
段階１：Ｎ－（５－（ベンジルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000035
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、製造例５で合成した５－（ベンジルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン１５４ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水、エチルエーテル、メタノール、エチルアセテートで洗浄濾過して固体の目的化合物４４．８ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を５３％の収率で収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (brs, 1H), 12.88 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (s, 2H)
＜実施例７＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000036
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000037
製造例３で合成した４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール１１９ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水、エチルエーテル、エチルアセテートで洗浄濾過して固体の目的化合物２５．１ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）を３３％の収率で収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (brs, 1H), 12.90 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 4.34 (s, 2H)
＜製造例６＞５－（（４－クロロベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000038
段階１：５－（（４－クロロベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000039
５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－チオール２００ｍｇ（１．２４０ｍｍｏｌ）と４－クロロベンジルブロミド２６８ｍｇ（１．３０２ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間、１時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝２％→５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１８７ｍｇ（０．７５６ｍｍｏｌ）を５９％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．２１（メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.41 (m, 4H), 7.29 (brs, 2H), 4.28 (s, 2H)
＜実施例８＞Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000040
段階１：Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000041
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、製造例６で合成した５－（（４－クロロベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン１７０ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水、エチルエーテル、メタノール、エチルアセテートで洗浄濾過して固体の目的化合物２７．５ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を３１％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80-13.11 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17-7.42 (m, 7H), 4.44 (s, 2H), 4.30 (s, 2H)
＜製造例７＞５－（（４－メチルベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000042
段階１：５－（（４－メチルベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000043
５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－チオール２００ｍｇ（１．２４０ｍｍｏｌ）と４－メチルベンジルブロミド２４１ｍｇ（１．３０２ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間、１時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝２％→５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２５７ｍｇ（１．０８３ｍｍｏｌ）を８７％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．２０（メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (brs, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)
＜実施例９＞Ｎ－（５－（（４－メチルベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000044
段階１：Ｎ－（５－（（４－メチルベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000045
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、製造例７で合成した５－（（４－メチルベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン１５７ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水、エチルエーテル、メタノール、エチルアセテートで洗浄濾過して固体の目的化合物３０．６ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）を３６％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87-13.06 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
＜製造例８＞２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸の製造
Figure 2022511496000046
段階１：エチル２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオネートの製造
Figure 2022511496000047
前記製造例３の段階２で製造した６－クロロ－１－フェニル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン１５０ｍｇ（０．６０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２５２ｍｇ（１．８２４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、エチル２－メルカプトプロピオネート１６５μｌ（１．２７７ｍｍｏｌ）を添加して９０℃で３時間半撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝３：１→１：１→メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１５４ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）を７４％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．５１（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.45 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階２：２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸の製造
Figure 2022511496000048
前記段階１で製造したエチル２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオネート１４６ｍｇ（３．３８１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で４時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物１３４ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）を９９％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.50-13.40 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.5 Hz, 3H)
＜実施例１０＞Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000049
段階３：Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000050
製造例８で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸３０ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール２２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ－Ｃｌ４８ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＴＥＡ ２６μｌ（０．１９０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１３．６ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）を３５％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．１９（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80-12.90 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 4.77 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.5 Hz, 3H)
＜実施例１１＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000051
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000052
製造例８で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸４０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン４１ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ－Ｃｌ６４ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＴＥＡ ３５μｌ（０．２５３ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１９．８ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を３４％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．１８（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (brs, 1H), 12.87 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 4.76 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
＜実施例１２＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000053
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000054
製造例８で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸４０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）、５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン４１ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ－Ｃｌ６４ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＴＥＡ ３５μｌ（０．２５３ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１３．１ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）を２２％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．４３（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 4.71 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
＜実施例１３＞Ｎ－（５－（メチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000055
段階１：Ｎ－（５－（メチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000056
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、５－（メチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン９７ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ））、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物５６．３ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）を７９％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (brs, 1H), 12.89 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21-7.37 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)
＜製造例９＞５－（イソプロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000057
段階１：５－（イソプロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000058
５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－チオール５００ｍｇ（３．７５４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム３１６ｍｇ（５．６３１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール５ｍｌと水３ｍｌに溶解させた後、２－ヨードプロパン３７５μｌ（３．７５４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して常温で４時間、６０℃で１時間撹拌した。反応が終結した後、氷水７０ｍｌに添加して０℃で３０分間放置した。生成された固体を水とともに濾過洗浄し、固体の目的化合物３９１ｍｇ（２．２３１ｍｍｏｌ）を５９％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (brs, 2H), 3.50 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
＜実施例１４＞Ｎ－（５－（イソプロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000059
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000060
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、製造例９で合成した５－（イソプロピル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン１１６ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ））、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物４０．９ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を５４％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (brs, 1H), 12.99 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18-7.33 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
＜製造例１０＞５－（プロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000061
段階１：５－（プロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000062
５－アミノ－１，３，４－チアジアゾール－２－チオール５００ｍｇ（３．７５４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム３１６ｍｇ（５．６３１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール５ｍｌと水３ｍｌに溶解させた後、１－ヨードプロパン４４０μｌ（４．５０５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して常温で４時間、６０℃で１時間撹拌した。反応が終結した後、氷水７０ｍｌに添加して０℃で３０分間放置した。生成された固体を水とともに濾過洗浄し、固体の目的化合物５３０ｍｇ（３．０２４ｍｍｏｌ）を８１％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (brs, 2H), 3.50 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
＜実施例１５＞Ｎ－（５－（イソプロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000063
段階１：Ｎ－（５－（イソプロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000064
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）、製造例１０で合成した５－プロピル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン１１６ｍｇ（０．６６０ｍｍｏｌ））、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード８４ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ５８μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物４０．９ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）を５４％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (brs, 1H), 12.99 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18-7.33 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
＜製造例１１＞２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000065
段階１：エチル２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000066
６－クロロ－１－（４－フルオロフェニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン１００ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１５３ｍｇ（２．２３２ｍｍｏｌ）、エチルチオグリコレート８７μｌ（０．７９４ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１０６ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）を８１％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．６８（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
段階２：２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000067
前記段階１で製造したエチル２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテート１０１ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物６３ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）を６８％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (brs, 1H), 12.84 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 4.02 (s, 2H)
＜実施例１６＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000068
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000069
製造例１１で合成した２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸３０ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、製造例３で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６１ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ ４８ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ３３μｌ（０．１８７ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物９．４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を２２％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82-13.04 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
＜実施例１７＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000070
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000071
製造例１１で合成した２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸３０ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６８ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ ４８ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ３３μｌ（０．１８７ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物９．４ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を２２％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (brs, 1H), 12.91 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 13.8, 8.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 8.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H)
＜実施例１８＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－メチル－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000072
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－メチル－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000073
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸３５ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）、５－（メチルチオ）－Ｎ－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６０ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ））、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード５８ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ４０μｌ（０．２２８ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物３１．３ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を６０％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.73-7.80 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
＜実施例１９＞２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000074
段階１：２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000075
製造例２で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン５６ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ８８ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４１μｌ（０．２３２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物２１ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を２２％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (brs, 1H), 12.62 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66-2.01 (m, 8H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
＜製造例１２＞５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000076
段階１：５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000077
ｐ－トルイル酸（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を過量の塩化ホスホリルに溶解させた後、チオセミカルバジド（１．００４ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で２時間反応させてから冷却した。水を添加し、４時間沸騰させた後、冷却した。５０％の水酸化カリウム水溶液で再結晶させた後、濾過して９６％の収率で６７７ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を収得した。
Ｒｆ＝０．４５（ＥＡ：ＨＥＸ＝１：１０）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (br s, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)
＜実施例２０＞２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000078
段階１：２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－）チオ）－Ｎ－（５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000079
製造例８で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸（４０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解させた後、製造例１２で合成した５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１０１ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１２時間以上反応させ、冷水を添加して白色固体を収得した。固体を濾過した後、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＭＣ５％）で精製して１６％の収率で１０ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を収得した。
Ｒｆ＝０．２０（ＥＡ：ＨＥＸ＝２：１）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H), 12.92 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 3H), 4.79 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.65 (d, J = 7.4 Hz, 3H)
＜実施例２１＞２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000080
段階１：２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000081
実施例２で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１１６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６５ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）、ＣＤＭＴ４１ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＮＭＭ ２６μｌ（０．２３２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮された濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン５％）で精製して固体の目的化合物１４ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）を２４％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．４７（メタノール／ジクロロメタン＝１０％、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 7.94 (s, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.74-2.19 (m, 8H)
＜実施例２２＞Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000082
段階１：Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000083
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）、５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６２ｍｇ（０．３９７ｍｍｏｌ））、及び２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード６７ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ４６μｌ（０．２６４ｍｍｏｌ）を添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物２３．５ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）を４０％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77-12.92 (m, 2H). 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.17-7.31 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)
＜製造例１３＞５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000084
段階１：５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000085
４－フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を過量の塩化ホスホリルに溶解させた後、チオセミカルバジド（１９５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で２時間反応させてから冷却した。水を添加し、４時間沸騰させた後、冷却した。５０％の水酸化カリウム水溶液で再結晶させた後、濾過して５６％の収率で２３３ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を収得した。
Ｒｆ＝０．３２（ＥＡ：ＨＥＸ＝３：１）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br s, 1H), 12.91 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.35 (s, 2H)
＜実施例２３＞Ｎ－（５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000086
段階１：Ｎ－（５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000087
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解させた後、製造例１３で合成した５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（１０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１２時間以上反応させ、冷水を添加して白色固体を収得した。固体を濾過した後、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＨＥＸ＝３：１→ＭｅＯＨ／ＭＣ＝５％）で分離精製して６１％の収率で４０ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）を収得した。
Ｒｆ＝０．３２（ＥＡ：ＨＥＸ＝３：１）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br s, 1H), 12.91 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.35 (s, 2H)
＜実施例２４＞２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000088
段階１：２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000089
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解させた後、製造例１２で合成した５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（６４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１２時間以上反応させ、冷水を添加して白色固体を収得した。固体を濾過して５９％の収率で３９ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）を収得した。
Ｒｆ＝０．３５（ＥＡ：ＨＥＸ＝３：１）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 12.89 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
＜製造例１４＞５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000090
段階１：５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミンの製造
Figure 2022511496000091
安息香酸（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を過量の塩化ホスホリルに溶解させた後、チオセミカルバジド（３７３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で２時間反応させてから冷却した。その後、水を添加し、４時間沸騰させた後、冷却した。５０％の水酸化カリウム水溶液で再結晶させた後、濾過して４１％の収率で３００ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を収得した。
Ｒｆ＝０．４５（ＥＡ：ＨＥＸ＝１：１０）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 5H)
＜実施例２５＞Ｎ－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000092
段階１：Ｎ－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000093
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解させた後、製造例１４で合成した５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン（４２ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１２時間以上反応させ、冷水を添加して白色固体を収得した。固体を濾過して７４％の収率で４８ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）を収得した。
Ｒｆ＝０．２２（ＥＡ：ＨＥＸ＝３：１）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 4.34 (s, 2H)
＜製造例１５＞２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－２－フェニル酢酸の製造
Figure 2022511496000094
段階１：エチル２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－２－フェニルアセテートの製造
Figure 2022511496000095
製造例３の段階２で合成した６－クロロ－１－フェニル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン１８４ｍｇ（０．７４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３０２ｍｇ（２．２３２ｍｍｏｌ）、エチル２－メルカプト－２－フェニルアセテート２１９ｍｇ（１．１１６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝２：１→１：１→メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物８０ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）を２６％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．５４（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.22 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階２：２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－２－フェニル酢酸の製造
Figure 2022511496000096
段階１で合成したエチル２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－２－フェニルアセテート７３ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物７１ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）を９９％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.35-7.44 (m, 4H), 5.63 (s, 1H)
＜実施例２６＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－２－フェニルアセトアミド
Figure 2022511496000097
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－２－フェニルアセトアミドの製造
Figure 2022511496000098
製造例１５で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－２－フェニル酢酸２８ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン３６ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ－Ｃｌ３８ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ２６μｌ（０．１４８ｍｍｏｌ）を添加して常温で６４時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１→１：１、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物５ｍｇ（０．００９６ｍｍｏｌ）を１３％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．４５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 5H), 7.19-7.26 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
＜製造例１６＞（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジンヒドロゲンクロリドの製造
Figure 2022511496000099
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－４Ｈ－４－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレートの製造
Figure 2022511496000100
テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン４－オン３ｇ（２９．９６ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのヘキサンに溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート３．９６ｇ（２９．９６ｍｍｏｌ）を添加して３時間還流撹拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して目的化合物を１００％の収率で６．４ｇ（２９．９６ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの製造
Figure 2022511496000101
前記段階１で合成したｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－４Ｈ－４－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート６．４ｇ（２９．９６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２．７ｇ（５９．９２ｍｍｏｌ）を添加して常温で１５時間撹拌した。反応が終結した後、５００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液５００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を９２％の収率で６ｇ（２７．７４ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.24 (br s, 1H), 3.95-3.99 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 11H)
段階３：（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジンヒドロゲンクロリドの製造
Figure 2022511496000102
前記段階２で合成したｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート６ｇ（２７．７４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸を添加して５０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、反応液を減圧濃縮して目的化合物を９４％の収率で４ｇ（２６．２１ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．００（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (br s, 1H), 3.83-3.92(m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.41-1.54 (m, 2H)
＜製造例１７＞２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000103
段階１：４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2022511496000104
製造例１６で合成した２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒド５．５５ｇ（２６．２１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールに溶解させ、－７８℃で前記段階３で合成した（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジンヒドロゲンクロリド４ｇ（２６．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１４ｍｌ（７８．６３ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌した。反応が終結した後、１００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液１００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を９１％の収率で６．５ｇ（２３．８０ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．２０（ヘキサン：エチルアセテート＝９：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H)
段階２：６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの製造
Figure 2022511496000105
前記段階１で製造した４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン６．５ｇ（２３．８０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍｌ（２３．８０ｍｍｏｌ）を添加して１５時間還流撹拌した。反応が終結した後、６Ｎ塩酸で酸性化させ、析出された固体化合物を濾過して目的化合物を８９％の収率で５．４ｇ（２１．２０ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 2H)
段階３：エチル２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000106
前記段階２で製造した６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン３００ｍｇ（１．１７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４７８ｍｇ（３．１１７ｍｍｏｌ）、エチルチオグリコレート２７０μｌ（２．４７４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物３７４ｍｇ（１．１０５ｍｍｏｌ）を９４％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．２７（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.71 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.68-4.81 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階４：２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000107
前記段階３で製造したエチル２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテート３６０ｍｇ（１．０６４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物２７７ｍｇ（０．８９３ｍｍｏｌ）を８４％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (brs, 1H), 12.54 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.65-4.78 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 4H), 3.41-3.52 (m, 2H), 1.99-2.15 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H)
＜実施例２７＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000108
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000109
製造例１７で合成した２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６２ｍｇ（０．３８７ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ６６ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４５μｌ（０．２５８ｍｍｏｌ）を添加して常温で７２時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１９．５ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）を３３％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 4H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
＜製造例１８＞２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸の製造
Figure 2022511496000110
段階１：エチル２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオネートの製造
Figure 2022511496000111
製造例２の段階２で合成した６－クロロ－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン３００ｍｇ（１．０３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４３１ｍｇ（３．１１７ｍｍｏｌ）、エチル２－メルカプトプロピオネート２８２μｌ（２．１８２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２０１ｍｇ（０．５２０ｍｍｏｌ）を５０％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．６５（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.74 (brs, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.61-4.74 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09-4.31 (m, 2H), 2.24-2.48 (m, 4H), 1.88-2.13 (m, 4H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階２：２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸の製造
Figure 2022511496000112
段階１で合成したエチル２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオネート２００ｍｇ（０．５１８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１時間半撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物１６６ｍｇ（０．４６３ｍｍｏｌ）を８９％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 4.65-4.77 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.93-2.23 (m, 8H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
＜実施例２８＞２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000113
段階１：２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000114
製造例１８で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン５４ｍｇ（０．３３６ｍｍｏｌ）、ＣＤＭＴ３９ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＮＭＭ ２５μｌ（０．２２３ｍｍｏｌ）を添加して常温で４８時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１．５：１→１：１．５、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２８．７ｍｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）を５１％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.05-12.70 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 4.61-4.80 (m, 2H), 3.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-2.41 (m, 4H), 1.91-2.02 (m, 4H), 1.78 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
＜製造例１９＞（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ヒドラジンヒドロゲンクロリドの製造
Figure 2022511496000115
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレートの製造
Figure 2022511496000116
テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン３．３ｇ（２８．４０ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのヘキサンに溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチルカルバゼート４．１３ｇ（３１．２４ｍｍｏｌ）を添加して３時間還流撹拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して目的化合物を１００％の収率で６．５ｇ（２８．４０ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．１５（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (br s, 1H), 2.73-2.76 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの製造
Figure 2022511496000117
前記段階１で合成したｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－イリデン）ヒドラジン－１－カルボキシレート６．４ｇ（２８．４０ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２ｇ（５６．８０ｍｍｏｌ）を添加して常温で１５時間撹拌した。反応が終結した後、３００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液３００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を９８％の収率で６．５ｇ（２７．９７ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 2.65-2.73 (m, 3H), 2.05-2.49 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.34-1.43 (m, 1H)
段階３：（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ヒドラジンヒドロゲンクロリドの製造
Figure 2022511496000118
前記段階２で合成したｔｅｒｔ－ブチル２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート６．５ｇ（２７．９７ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのメタノールに溶解させ、塩酸を添加して５０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、反応液を減圧濃縮して目的化合物を９４％の収率で４．７ｇ（２７．９７ｍｍｏｌ）収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.91-2.96 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 2H)
＜製造例２０＞２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000119
段階１：４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2022511496000120
製造例１９で合成した２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒド５．９ｇ（２７．９７ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのエタノールに溶解させ、－７８℃で前記段階３で合成した（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ヒドラジンヒドロゲンクロリド４．７ｇ（２７．９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１５ｍｌ（８３．９１ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌した。反応が終結した後、２００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液２００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を８６％の収率で７ｇ（２４．２０ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 2H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 4H)
段階２：６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの製造
Figure 2022511496000121
前記段階１で製造した４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン７ｇ（２４．２０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍｌ（４７．６０ｍｍｏｌ）を添加して１５時間還流撹拌した。反応が終結した後、６Ｎ塩酸で酸性化させ、析出された固体化合物を濾過して目的化合物を８７％の収率で５．７ｇ（２１．０５ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.56-4.63 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 4H)
段階３：エチル２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000122
前記段階２で製造した６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン２００ｍｇ（０．７３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３００ｍｇ（２．２１６ｍｍｏｌ）、エチルチオグリコレート１７０μｌ（１．５５２ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１９６ｍｇ（０．５５３ｍｍｏｌ）を７５％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．４７（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.08 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.79-2.93 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階４：２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000123
前記段階３で製造したエチル２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテート１８５ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物１７３ｍｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）を９９％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.69-2.88 (m, 4H), 2.07-2.21 (m, 4H)
＜実施例２９＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000124
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000125
製造例２０で合成した２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６３ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ６３ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４３μｌ（０．２４５ｍｍｏｌ）を添加して常温で７２時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物３１．１ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を５４％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (brs, 1H), 12.59 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.51-2.58 (m, 4H), 1.82-2.07 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
＜実施例３０＞Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000126
段階１：Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000127
製造例３で合成した２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン５４ｍｇ（０．３９７ｍｍｏｌ））、及び２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボラート５８ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ４６μｌ（０．２６４ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物２９ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）を５２％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91-13.20 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 4.33 (s, 2H)
＜実施例３１＞２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000128
段階１：２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000129
製造例１８で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５６ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン８４ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ）、ＣＤＭＴ８０ｍｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＮＭＭ ３４μｌ（０．３１３ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物３６ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）を４４％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (brs, 1H), 12.63 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H), 1.65-2.28 (m, 8H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
＜実施例３２＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000130
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000131
製造例２０で合成した２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸５０ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン４１ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ７８ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５３μｌ（０．３０６ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物１７．９ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）を２４％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 12.61 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.31-3.49 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H), 1.84-2.05 (m, 4H)
＜実施例３３＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000132
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000133
製造例１７で合成した２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４５ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン７８ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ７４ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５１μｌ（０．２９０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１６．１ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を２４％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．１１（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (brs, 1H), 12.64 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.45-4.59 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 2H)
＜製造例２１＞２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000134
段階１：４，６－ジクロロ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2022511496000135
２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒド４．３９ｇ（２０．７１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのエタノールに溶解させ、－７８℃でシクロヘキシルヒドラジンヒドロゲンクロリド３．１２ｇ（２０．７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１１ｍｌ（６２．１３ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌した。反応が終結した後、２００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液２００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を９２％の収率で５．２ｇ（１９．１８ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．３９（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 2H)
段階２：６－クロロ－１－シクロヘキシル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの製造
Figure 2022511496000136
前記段階１で製造した４，６－ジクロロ－１－シクロヘキシル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン５ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム１９ｍｌ（３６．８８ｍｍｏｌ）を添加して１５時間還流撹拌した。反応が終結した後、６Ｎ塩酸で酸性化させ、析出された固体化合物を濾過して目的化合物を９８％の収率で４．６ｇ（１８．２０ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (br s, 1H0, 8.07 (s, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 4H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 1H)
段階３：エチル２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000137
前記段階２で製造した６－クロロ－１－シクロヘキシル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン４００ｍｇ（１．５８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６４２ｍｇ（４．７４９ｍｍｏｌ）、エチルチオグリコレート３６３μｌ（３．３２４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物３７６ｍｇ（１．１１８ｍｍｏｌ）を７１％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．５２（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.58 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.45-4.57 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 1.89-2.04 (m, 6H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階４：２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000138
前記段階３で製造したエチル２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテート３７０ｍｇ（１．１１８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物３５４ｍｇ（１．１１８ｍｍｏｌ）を９９％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (brs, 1H), 12.53 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.38-4.52 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 1.61-1.92 (m, 7H), 1.18-1.50 (m, 3H)
＜実施例３４＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－シクロヘキシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000139
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－シクロヘキシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000140
製造例２１で合成した２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）、５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６３ｍｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ６６ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４５μｌ（０．２６０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→１：２、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物１３．４ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）を２３％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47-1.77 (m, 7H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.03-1.17 (m, 3H)
＜実施例３５＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－シクロヘキシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000141
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－シクロヘキシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000142
製造例２１で合成した２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６６ｍｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ６６ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４５μｌ（０．２６０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物９．７ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を１６％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 12.58 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.17-4.30 (m, 3H), 1.48-1.90 (m, 7H), 1.01-1.26 (m, 3H)
＜実施例３６＞Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000143
段階１：Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000144
製造例１７で合成した２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン６６ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ６６ｍｇ（０．２５８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４５μｌ（０．２５８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２１．９ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）を４０％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．０９（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (brs, 1H), 12.64 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.47-4.60 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.14-3.25 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H)1.86-2.04 (m, 2H)
＜製造例２２＞２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000145
段階１：４，６－ジクロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2022511496000146
２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒド２．２２ｇ（１０．４９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエタノールに溶解させ、－７８℃でイソプロピルヒドラジンヒドロゲンクロリド１．１６ｇ（１０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５．５ｍｌ（３１．４７ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌した。反応が終結した後、２００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液２００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を８７％の収率で２．１ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
段階２：６－クロロ－１－イソプロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの製造
Figure 2022511496000147
前記段階１で製造した４，６－ジクロロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン２ｇ（８．６５ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム８．６ｍｌ（１７．１３ｍｍｏｌ）を添加して１５時間還流撹拌した。反応が終結した後、６Ｎ塩酸で酸性化させ、析出された固体化合物を濾過して目的化合物を９２％の収率で１．７ｇ（７．９９ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.85-4.91 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
段階３：エチル２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000148
前記段階２で製造した６－クロロ－１－イソプロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン３００ｍｇ（１．４１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５７２ｍｇ（４．２３３ｍｍｏｌ）、エチルチオグリコレート３２４μｌ（２．９６３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロ－ルメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２８７ｍｇ（０．９６８ｍｍｏｌ）を６９％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．４４（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.78 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.89-5.00 (m, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
段階４：２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000149
前記段階３で製造したエチル２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテート２８７ｍｇ（０．９６８ｍｍｏｌ）を５ｍｌテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物２５２ｍｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）を９７％の収率で収得した。
1H MMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (brs, 1H), 12.56 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
＜実施例３７＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000150
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000151
製造例２２で合成した２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１４９ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン３６ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ７６ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５２μｌ（０．２９８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物３２．３ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）を５３％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．１３（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (brs, 1H), 12.61 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.69-4.79 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
＜実施例３８＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000152
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000153
製造例２２で合成した２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１４９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン４０ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ７６ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５２μｌ（０．２９８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２２．２ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）を５３％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．１１（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 12.59 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.68-4.79 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
＜実施例３９＞Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000154
段階１：Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000155
製造例２０で合成した２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン２５ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ６３ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４３μｌ（０．２４６ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物１４．７ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）を２７％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 12.65 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.53-2.62 (m, 4H), 1.85-2.08 (m, 4H)
＜製造例２３＞２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000156
段階１：４，６－ジクロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンの製造
Figure 2022511496000157
２，４，６－トリクロロピリミジン－５－カルバルデヒド１．９５ｇ（９．２１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエタノールに溶解させ、－７８℃でシクロプロピルヒドラジンヒドロゲンクロリド１ｇ（９．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン４．８ｍｌ（２７．６３ｍｍｏｌ）を添加して３時間撹拌した。反応が終結した後、２００ｍｌのエチルアセテートで抽出し、無機塩溶液２００ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥して反応液を減圧濃縮した。反応濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）で精製して目的化合物を４５％の収率で９５０ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H)
段階２：６－クロロ－１－シクロプロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンの製造
Figure 2022511496000158
前記段階１で製造した４，６－ジクロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン９３０ｍｇ（４．０６ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのＴＨＦに溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム４ｍｌ（８．１２ｍｍｏｌ）を添加して１５時間還流撹拌した。反応が終結した後、６Ｎ塩酸で酸性化させ、析出された固体化合物を濾過して目的化合物を８０％の収率で６８０ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）収得した。
Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 4H)
段階３：エチル２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000159
前記段階２で製造した６－クロロ－１－シクロプロピル－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン３００ｍｇ（１．４２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５７８ｍｇ（４．２７３ｍｍｏｌ）、エチルチオグリコレート３２７μｌ（２．９９０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で３時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロ－ルメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物３４５ｍｇ（１．１７２ｍｍｏｌ）８２％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．２８（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.91 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 1.22-1.35 (m, 5H), 1.05-1.13 (m, 2H)
段階４：２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸の製造
Figure 2022511496000160
前記段階３で製造したエチル２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテート３３６ｍｇ（１．１４２ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１６時間撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物２６２ｍｇ（０．９９１ｍｍｏｌ）を８７％の収率で収得した。
1H MMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (brs, 1H), 12.55 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 0.98-1.18 (m, 4H)
＜実施例４０＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000161
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000162
製造例２３で合成した２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン３６ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ７６ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５２μｌ（０．２９８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物８．５ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）を１４％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.40-13.15 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92-1.00 (m, 2H)
＜実施例４１＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000163
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000164
製造例２３で合成した２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン３６ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ７６ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５２μｌ（０．２９８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物２７．４ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）を４３％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (brs, 1H), 12.62 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.58-3.67 (m, 1H), 0.93-1.00 (m, 2H), 0.73-0.81 (m, 2H)
＜実施例４２＞Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－シクロヘキシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000165
段階１：Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－シクロヘキシル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000166
製造例２１で合成した２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン５２ｍｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ６６ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４５μｌ（０．２６０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物１９．５ｍｇ（０．０４６ｍｍｏｌ）を３５％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 12.59 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.19-4.32 (m, 3H), 1.49-1.92 (m, 7H), 1.02-1.17 (m, 3H)
＜実施例４３＞Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000167
段階１：Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000168
製造例２２で合成した２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１４９ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン３４ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ７６ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５２μｌ（０．２９８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートとテトラヒドロフランで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物３１．４ｍｇ（０．０８１ｍｍｏｌ）を５５％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．１３（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (brs, 1H), 12.59 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.69-4.78 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
＜実施例４４＞Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000169
段階１：Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミドの製造
Figure 2022511496000170
製造例２３で合成した２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン３６ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＩ７６ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ５２μｌ（０．２９８ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１８時間撹拌した。反応が終結した後、水を添加して沈殿させ、水とエチルエーテルで洗浄濾過して固体の目的化合物２３．２ｍｇ（０．０６０ｍｍｏｌ）を４３％の収率で収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (brs, 1H), 12.63 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 0.94-0.99 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H)
＜製造例２４＞２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸の製造
Figure 2022511496000171
段階１：エチル２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセテートの製造
Figure 2022511496000172
製造例１７の段階２で合成した６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジン－４－オン３００ｍｇ（１．１７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４８８ｍｇ（３．５３４ｍｍｏｌ）、エチル２－メルカプトプロピオネート３１９μｌ（２．４７４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、９０℃で５時間半撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水、１Ｎ塩酸、飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１→１：１、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２４０ｍｇ（０．６８１ｍｍｏｌ）を５８％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．３９（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.83 (brs, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.69-4.82 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.12-4.31 (m, 4H), 3.55-3.67 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
段階２：２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸の製造
Figure 2022511496000173
前記段階１で製造したエチル２－（（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオネート２２８ｍｇ（０．６４７ｍｍｏｌ）を３ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた後、２Ｎ水酸化ナトリウムを添加して常温で１時間半撹拌した。反応が終結した後、１Ｎ塩酸で中和し、エチルアセテートで抽出して水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮して固体の目的化合物１７８ｍｇ（０．５４９ｍｍｏｌ）を８５％の収率で収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (brs, 1H), 12.58 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.65-4.80 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.93-4.05 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 1.96-2.16 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
＜実施例４５＞Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000174
段階１：Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000175
製造例２４で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、製造例４で合成した５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン３０ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）、ＣＩＢ５４ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４３μｌ（０．２４７ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２５．６ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を４５％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．０６（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (brs, 1H), 12.61 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.66 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.46-4.60 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 1.74-2.07 (m, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.36 (m, 4H)
＜実施例４６＞Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000176
段階１：Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000177
製造例２４で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン３３ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）、ＣＩＢ５４ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４３μｌ（０．２４７ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物６．８ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）を１１％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．１２（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (brs, 1H), 12.63 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.68 (q, J = 7.3 Hz. 1H), 4.49-4.62 (m, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 1.75-2.07 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.37 (m, 1H)
＜実施例４７＞Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000178
段階１：Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000179
製造例２４で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）酢酸４０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）、５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－アミン２５ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）、ＣＩＢ５４ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ ４３μｌ（０．２４７ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮した濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物２２．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を４１％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．０６（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (brs, 1H), 12.62 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 4.68 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.49-4.62 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 1.75-2.09 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.25-1.37 (m, 1H)
＜実施例４８＞Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000180
段階１：Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドの製造
Figure 2022511496000181
製造例１８で合成した２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロピオン酸４５ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）、５－アミノ－２－クロロチアゾール５１ｍｇ（０．３７８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨード６４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＤＩＰＥＡ４４μｌ（０．２５２ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートで抽出し、水と飽和塩水で洗浄した。減圧濃縮された濾液をカラムクロマトグラフィー（ノルマルヘキサン：エチルアセテート＝１：１→メタノール／ジクロロメタン＝３％、ｖ／ｖ）で精製して固体の目的化合物４４ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）を７３％の収率で収得した。
Ｒｆ＝０．２６（メタノール／ジクロロメタン＝５％、ｖ／ｖ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 4.78-4.91 (m, 1H), 4.69 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.99-2.46 (m, 6H), 1.75 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24-1.30 (m, 2H)
下記表１に実施例１～４８で製造した化合物の化学構造式をまとめて示した。
Figure 2022511496000182
Figure 2022511496000183
Figure 2022511496000184
Figure 2022511496000185
本発明による代表的な化合物のホスホジエステラーゼ９Ａに対する抑制活性をＭＤＳ社（ＭＤＳ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｕｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）で提供する偏光分析法（ＩＭＡＰ－ＦＰ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｅｘｐｒｅｓｓ ｋｉｔ）に基づいて実験した。緩衝溶液は、反応溶液（ＭＤＳ社で提供する０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０が含まれた反応溶液を５倍希釈した後、５ｍＭのＤＴＴを添加）及び偏光検出溶液（ＭＤＳ社で提供する結合溶液Ａ、Ｂをそれぞれ３：１の比率で混合してＩＭＡＰ結合試薬１／６００を添加）の二種を準備し、１００μＭの基質（Ｆｌ－ｃＧＭＰ基質；ＭＤＳ）と３．６μｇ／ｍｌの酵素ＰＤＥ９Ａ（ａｂ５４１１３、Ａｂｃａｍ社）を準備した。３．６μｇ／ｍｌのＰＤＥ９Ａと１００μＭの基質をそれぞれ２０ｎｇ／ｍｌ（最終反応濃度：５ｎｇ／ｍｌ）、４００ｎＭ（最終反応濃度：１００ｎＭ）になるように希釈した。すべての希釈と準備過程で使用される緩衝溶液は、１ｍＭのＤＴＴが添加された１×反応溶液であり、偏光検出溶液は最後に偏光を誘導するとき使用した。
準備した試料の分注は、黒色微小板（Ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ ３８４ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅｓ、＃３５７３、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｌｏｗｅｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）に１６チャネルピペット（ｍｕｌｔｉ １６－ｃｈａｎｎｅｌ、Ｆｉｎｎｐｉｐｅｔｔｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｓｓｅｘ、ＵＫ）を用いて各ウェル当り全体反応体積が２０μｌになるように反応物を分注した。このとき、陰性対照群としては、２％ＤＭＳＯ １０μｌ、基質液５μｌ、反応溶液５μｌを使用し、陽性対照群としては、２％ＤＭＳＯ １０μｌ、基質液５μｌ、ＰＤＥ９Ａ溶液５μｌを使用した。実験群としては、合成例で製造した化合物１０μｌ、基質液５μｌ、ＰＤＥ９Ａ溶液５μｌを使用した。酵素－基質反応前に約１０分間化合物と酵素との前処理を施した後、ｃＧＭＰ ５μｌを添加して酵素反応を誘導した。各化合物、酵素、基質は、反応時にそれぞれ全体体積の５０％、２５％、２５％を占めるようになるため、添加直前にはそれぞれ２倍、４倍、４倍の高濃度で準備した。前記酵素反応の後、１分間軽く振って常温で１時間酵素反応を誘導し、偏光を誘導するために予め準備した偏光検出溶液６０μｌを添加して偏光を誘導した。蛍光検出溶液内には３価のメタルイオンから構成されているナノ粒子が混合されており、これは酵素反応によって露出したリン酸と結合することで分子量増加による偏光を誘導する。常温でそのまま２時間放置した後、偏光（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ、ＦＰ）値を多機能測定機（ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて測定し（放出波長：Ｐ－５３５ｎｍ、Ｓ－５３５ｎｍ、励起波長：４８０ｎｍ）、その結果をインビトロでＰＤＥ９Ａを５０％阻害した化合物の濃度であるＩＣ５０値で示した（表２）。
Figure 2022511496000186

Claims (9)

  1. 下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2022511496000187
     化学式１において、
    Ａ１は、ＮＨまたはＮ－Ｃ１－２アルキルであり、
    Ａ２は、Ｈ、直鎖または側鎖であるＣ１－５のアルキル、若しくはフェニルであり、
    Ｘは、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される置換基であり、
    Ｙは、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ３－１０のシクロアルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＯまたはＳのヘテロ原子が含まれた６～１０員のヘテロシクロアルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される置換基であり、
    Ｒ１は、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ１－２アルキル－Ｃ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される一つ以上の置換基である。
  2. 前記Ａ１は、ＮＨまたはＮ－Ｃ１－２アルキルであり、
    Ａ２は、Ｈ、直鎖または側鎖であるＣ１－５のアルキル、若しくはフェニルであり、
    Ｘは、－Ｈ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＳＲ１、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－５の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－５の直鎖または側鎖アルコキシ、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたフェニルからなる群より選択される置換基であり、
    Ｙは、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－６の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ３－６のシクロアルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＯまたはＳのヘテロ原子が含まれた原子数６～８のヘテロシクロアルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－６の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される置換基であり、
    Ｒ１は、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－６の直鎖または側鎖アルキル、非置換または一つ以上のハロゲンが置換されたＣ１－６の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリール、及び、非置換であるか、若しくは、一つ以上のハロゲンまたはＣ１－１０の直鎖または側鎖アルキルで置換されたＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ａ１は、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、
    Ａ２は、Ｈ、ＣＨ３またはフェニルであり、
    Ｘは、－Ｈ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＳＲ１、メチル、エチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェニル、４－フルオロフェニル及び４－メチルフェニルからなる群より選択される置換基であり、
    Ｙは、フェニル、４－フルオロフェニル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、ピラン、チオピラン、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
    Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ベンジル、４－メチルベンジルまたは４－クロロベンジルである、
    請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化合物は、
    （１）２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミド；
    （２）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３）Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （４）２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミド；
    （５）Ｎ－（５－エチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （６）Ｎ－（５－（ベンジルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （７）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （８）Ｎ－（５－（（４－クロロベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （９）Ｎ－（５－（（４－メチルベンジル）チオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （１０）Ｎ－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミド；
    （１１）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミド；
    （１２）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミド；
    （１３）Ｎ－（５－（メチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （１４）Ｎ－（５－（イソプロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （１５）Ｎ－（５－（プロピルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （１６）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （１７）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４－フルオロフェニル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （１８）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－Ｎ－メチル－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （１９）２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミド；
    （２０）Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－４－（（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－フラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）メチル）－ベンズアミド；
    （２１）２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミド；
    （２２）Ｎ－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （２３）Ｎ－（５－（４－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （２４）Ｎ－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （２５）２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（ｐ－トリル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）アセトアミド；
    （２６）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－２－フェニルアセトアミド；
    （２７）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （２８）２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパンアミド；
    （２９）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３０）Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３１）２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）－Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパンアミド；
    （３２）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３３）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３４）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３５）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３６）Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３７）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３８）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （３９）Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （４０）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （４１）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （４２）Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロヘキシル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （４３）Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－イソプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （４４）Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－シクロプロピル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）アセトアミド；
    （４５）Ｎ－（５－（エチルチオ）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミド；
    （４６）Ｎ－（５－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミド；
    （４７）Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（４－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミド；または
    （４８）Ｎ－（５－クロロ－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－２－（（１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）チオ）プロパンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
  6. 有効成分として請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、ホスホジエステラーゼ９Ａ関連疾患の治療または予防用薬学組成物。
  7. 前記疾患は、神経学的疾患または精神疾患である、請求項６に記載の薬学組成物。
  8. 前記神経学的疾患または精神疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）病、小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｎｔｉａ）またはピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である、請求項７に記載の薬学組成物。
  9. 前記疾患は、心不全、特に左室駆出率保持性心不全または鎌状赤血球症（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ）である、請求項６に記載の薬学組成物。
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