RU2788148C2 - Соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к pde9a, и их фармацевтическое применение - Google Patents
Соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к pde9a, и их фармацевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2788148C2 RU2788148C2 RU2021116769A RU2021116769A RU2788148C2 RU 2788148 C2 RU2788148 C2 RU 2788148C2 RU 2021116769 A RU2021116769 A RU 2021116769A RU 2021116769 A RU2021116769 A RU 2021116769A RU 2788148 C2 RU2788148 C2 RU 2788148C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thio
- dihydro
- pyrimidin
- oxo
- thiadiazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 219
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 233
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 107
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 101700037958 PDE9A Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 102100005348 PDE9A Human genes 0.000 claims abstract description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000000926 neurological Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims description 239
- -1 -SR 1 Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N Propanamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037175 Psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GNYIYDOPGYHKQG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3H-pyrazol-4-one Chemical compound N1=CC(=O)CN1C1=CC=CC=C1 GNYIYDOPGYHKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 2H-thiopyran Chemical group C1SC=CC=C1 QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010067889 Dementia with Lewy body Diseases 0.000 claims description 2
- AIGNTQXOWQDWKU-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)N1CC(=O)C=N1 Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)N1CC(=O)C=N1 AIGNTQXOWQDWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 claims description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N Pyran Chemical group C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental Effects 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 408
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 230
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 140
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 94
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- VWRHSNKTSSIMGE-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CCSC1=NN=C(N)S1 VWRHSNKTSSIMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 13
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GLYQQFBHCFPEEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(Br)S1 GLYQQFBHCFPEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OPGJORQBYBKWNH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(Cl)S1 OPGJORQBYBKWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KVJIRFGNHAAUNQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 KVJIRFGNHAAUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 7
- GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3H-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound NC1=NN=C(S)S1 GDGIVSREGUOIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZLDPCNCAFSBFCX-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NN=C(N)S1 ZLDPCNCAFSBFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- CYCWBZMKKCTOGR-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1CCOCC1 CYCWBZMKKCTOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZQWRGCSYNTOLR-UHFFFAOYSA-N (4,4-difluorocyclohexyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1CCC(F)(F)CC1 XZQWRGCSYNTOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNUPRKZUPUBXOD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;1,4-dioxane Chemical compound COCCOC.C1COCCO1 VNUPRKZUPUBXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEZHLKZEWYFCRB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.COCCOC SEZHLKZEWYFCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRSVCKNLHZWSNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1C1=CC=C(F)C=C1 WRSVCKNLHZWSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPABJFQNGHSGMG-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1SCC1=CC=C(Cl)C=C1 SPABJFQNGHSGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWCZGGYKJAEKML-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CSC1=NN=C(N)S1 XWCZGGYKJAEKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHIGBGKIAJJBGD-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1SCC1=CC=CC=C1 BHIGBGKIAJJBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHZHEOAEJRHUBW-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NN=C1C1=CC=CC=C1 UHZHEOAEJRHUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N aminothiourea Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- LXXNWCFBZHKFPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)S LXXNWCFBZHKFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCMMKDSALYWVRF-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC(C)SC1=NN=C(N)S1 QCMMKDSALYWVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWXTXBIBHSFVCG-UHFFFAOYSA-N 5-propylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CCCSC1=NN=C(N)S1 UWXTXBIBHSFVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N BOP reagent Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N Cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N N,N'-Diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N Suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- KBMQRTAUUQMJGF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(oxan-4-ylamino)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC1CCOCC1 KBMQRTAUUQMJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIZBYIRTUAKSPF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(thian-4-ylamino)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC1CCSCC1 OIZBYIRTUAKSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISLOGFXLYCRPEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(thian-4-ylideneamino)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN=C1CCSCC1 ISLOGFXLYCRPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOENHMHUZMWRJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(4,4-difluorocyclohexyl)amino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC1CCC(F)(F)CC1 WOENHMHUZMWRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKVKKLXPZUFGAC-UHFFFAOYSA-N thian-4-ylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1CCSCC1 GKVKKLXPZUFGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3S,3aR,6R,6aR)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKUYGGQEIJGDR-UHFFFAOYSA-N 1-iodopropane Chemical compound [CH2]CCI LKKUYGGQEIJGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CCC1=NN=C(N)S1 QXTRPGAMVIONMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRRCTFBGJXLHV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-thiazol-5-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)S1 URRRCTFBGJXLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 2-iodopropane Chemical compound CC([13CH3])I FMKOJHQHASLBPH-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-M 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;chloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1PN1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical compound FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WISNHIHXVZGQHS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1-cyclopropylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2C=NN1C1CC1 WISNHIHXVZGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- PCLAZAJARAIGGD-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CSC1=NN=C(N)S1 PCLAZAJARAIGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGBPZWZBEPBBTR-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC(C)C1=NN=C(N)S1 IGBPZWZBEPBBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQURINLKRAGIF-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CCCC1=NN=C(N)S1 NLQURINLKRAGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXDPEFCLDSXLI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=NN=C(N)S1 ICXDPEFCLDSXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007541 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 Cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010061093 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-Galacturonic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001652 Frontal Lobe Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 210000001320 Hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBVHTLTGNTDAS-UHFFFAOYSA-N N-methyl-5-methylsulfanyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CNC1=NN=C(SC)S1 FJBVHTLTGNTDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000478 Neocortex Anatomy 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N P-Toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N Phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N Phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N Propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940083575 Sodium Dodecyl Sulfate Drugs 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N Thiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S)C(O)=O NJRXVEJTAYWCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- FKBFHOSFPRWJNV-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino-(3-oxidotriazolo[4,5-b]pyridin-3-ium-1-yl)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2[N+](=C(N(C)C)N(C)C)N=[N+]([O-])C2=N1 FKBFHOSFPRWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- JZRHODNPRNTXKO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1CCCCC1 JZRHODNPRNTXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYFTMROHZCYSK-UHFFFAOYSA-N cyclopropylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1CC1 SDYFTMROHZCYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- SKZPUJNZLGMHDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenyl-2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(S)C1=CC=CC=C1 SKZPUJNZLGMHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ylhydrazine;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)N[NH3+] ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- ODGCEQLVLXJUCC-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F ODGCEQLVLXJUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению, представленному химической формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой NH или N-C1-2-алкил, A2 представляет собой H, линейный или разветвленный C1-5-алкил или фенил, X представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из -H, атома галогена, -SR1, линейного или разветвленного C1-10-алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, линейной или разветвленной C1-10-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или двумя атомами галогена, и C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, или линейным или разветвленным C1-10 алкилом, Y представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-10-алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, C3-10-циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, 6-10-членного гетероциклоалкила, содержащего гетероатом O или S, и C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-10 алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, и C1-2-алкил-C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, или линейным или разветвленным C1-10 алкилом, при условии, что соединение не является N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамидом. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предотвращения заболевания, связанного с фосфодиэстеразой 9А на основе указанного соединения. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения неврологических или психических заболеваний, а также сердечной недостаточности. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 48 пр.
[Химическая формула 1]
Description
Область техники
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании корейской заявки №10-2018-0156038, поданной 6 декабря 2018 года, и полное содержание описания и чертежей указанной заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к группе соединений, характеризующихся конкретной структурой и превосходной ингибирующей активностью по отношению к PDE9A. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Настоящее изобретение относится к способу, который можно применять для лечения заболеваний, связанных с PDE9A, с использованием этих соединений. Таким образом, настоящее изобретение относится к медицинскому применению соединений согласно настоящему изобретению для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с PDE9A.
Уровень техники
Фосфодиэстераза 9A (PDE9A) в основном экспрессируется в головном мозге, в частности, в неокортексе, мозжечке и гиппокампе; известно, что она ассоциирована с регулированием концентрации цГМФ, т.е. сигналами, связанными с глутаматом и вовлеченными в механизмы памяти и обучения. Таким образом, известно, что ингибирование фосфодиэстеразы 9А можно применять для лечения болезни Альцгеймера, расстройств ЦНС или когнитивных расстройств, вызванных различными нейродегенеративными процессами. Поэтому она считается полезной фармакологической мишенью для лечения или облегчения когнитивных расстройств, например, деменции с дегенерацией лобной доли, включая деменцию с тельцами Леви, синдром Пика, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера с проблемами обучения и памяти.
Кроме того, в дополнение к заболеваниям черепномозговых нервов, сверхэкспрессия фосфодиэстеразы 9А недавно была обнаружена у пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранением сердечного выброса; кроме того, сверхэкспрессию фосфодиэстеразы 9А наблюдали на животных моделях, индуцирующих патологические состояния сердца. Кроме того, зарегистрированы эффекты улучшения функции сердца и облегчения гипертрофии миокарда за счет ингибирования фосфодиэстеразы 9А; таким образом, в последнее время она привлекает внимание в качестве фармакологической мишени, которую можно использовать у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с сердечной недостаточностью с сохранением сердечного выброса.
Описание
Техническая задача
Соответственно, задача, которую должно решить настоящее изобретение, заключается в обеспечении соединения, характеризующегося ингибирующей активностью по отношению к PDE9A, фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в качестве активного ингредиента, и медицинского применения для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с PDE9A.
Еще одна задача, которую должно решить настоящее изобретение, заключается в обеспечении способа лечения или облегчения заболеваний, связанных с PDE9A, характеризующегося тем, что он ингибирует активность PDE9A и включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением пациенту, нуждающемуся в лечении, улучшении или предотвращении заболеваний, связанных с PDE9A.
Техническое решение
Для решения вышеуказанной задачи в одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,
[Химическая формула 1]
при этом в химической формуле 1
A1 представляет собой NH или N-C1-2-алкил,
A2 представляет собой H, линейный или разветвленный C1-5-алкил или фенил,
X представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из -H, атома галогена, -NO2, -CN, -SR1, линейного или разветвленного C1-10-алкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, линейной или разветвленной C1-10-алкокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила и C6-10-арилокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила,
Y представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-10-алкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, C3-10-циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, 6-10-членного гетероциклоалкила, содержащего гетероатом O или S, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, линейной или разветвленной C1-10 алкокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, или C1-10 линейного или разветвленного алкила и C6-10-арилокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила,
R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-10 алкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, линейной или разветвленной C1-10 алкокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила, C1-2-алкил-C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, или C1-10 линейного или разветвленного алкила и C6-10-арилокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила.
В настоящем документе термины "галоген" и "гало" означают фтор, хлор, бром или иод.
В настоящем документе термин "C6-10-арил" означает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 кольцевых атомов. Типичные примеры включают фенил, толил, ксилил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, флуоренил, инденил и азуленил, но не ограничиваются ими. Карбоциклическая ароматическая группа может быть необязательно замещена.
В настоящем документе термин "арилоксигруппа" представляет собой RO-, а R представляет собой арил, согласно вышеприведенному определению.
В настоящем документе термин "фармацевтически приемлемая соль (соли)" относится к соли, полученной из активных соединений согласно настоящему изобретению с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей этих соединений. Если соединения содержат относительно кислую группу, соли присоединения основания можно получать путем приведения нейтральных соединений в контакт с достаточным количеством желательного основания и чистым или инертным растворителем. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований включают соли натрия, калия, кальция, алюминия, органических аминов, магния и т.п., но не ограничиваются ими. Если соединения содержат относительно основную группу, соли присоединения кислоты можно получать путем приведения нейтральных соединений в контакт с достаточным количеством желательной кислоты и чистого или инертного растворителя. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли - производные нетоксичных органических кислот, включая уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изобутиловую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п., и нетоксичных неорганических кислот, включая соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, моногидрокарбоновую кислоту, фосфорную кислоту, моногидрофосфорную кислоту, дигидрофосфорную кислоту, серную кислоту, моногидросерную кислоту, иодид водорода, фосфорную кислоту и т.п., но не ограничиваются ими. Также они включают соли аминокислот, например, аргинат или его аналоги, а также аналоги органических кислот, например, глюкуроновую или галактуроновую кислоту. Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат как основные, так и кислые функциональные группы для преобразования соединений в соли с основным или кислым фрагментом (присоединения основания или кислоты).
В настоящем документе фраза «соединение(я) согласно настоящему изобретению» включает любое соединение(я) согласно химической формуле 1, а также его клатраты, гидраты, сольваты или полиморфные модификации. Даже если в термине “соединение(я) согласно настоящему изобретению” не упоминается его фармацевтически приемлемая соль, этот термин включает соли указанного соединения. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению включают стереохимически чистые соединения, например, практически не содержащие других стереоизомеров (например, характеризующиеся более чем 85% э.и., более чем 90% э.и., более чем 95% э.и., более чем 97% э.и. или более чем 99% э.и.). Таким образом, если соединения согласно химической формуле 1 в соответствии с настоящим изобретением или их соли представляют собой таутомерные изомеры и/или стереоизомеры (например, геометрические изомеры и конформационные изомеры), такие выделенные изомеры и их смеси также включены в настоящее изобретение. Если соединения согласно настоящему изобретению или их соли содержат асимметричный атом углерода, их активные оптические изомеры и их рацемические смеси также включены в настоящее изобретение.
В настоящем документе термин «полиморфный» относится к твердым кристаллическим формам соединения, описываемого в настоящем изобретении, или его комплексам. Различные полиморфные модификации одного и того же соединения могут проявлять различные физические, химические и/или спектроскопические свойства. Различные физические свойства включают стабильность (например, к действию теплоты или света), способность к сжатию и плотность (важно при получении лекарственной формы и производстве продукта), а также скорости растворения (которые могут повлиять на биодоступность), но не ограничиваются ими. Различия в стабильности могут привести к изменениям реакционной способности (например, разница в окислении, при которой состоящая из одной полиморфной модификации лекарственная форма выцветает быстрее, чем лекарственная форма, состоящая из другой) или механических свойств (например, таблетки рассыпаются при хранении, поскольку кинетически более подходящая полиморфная модификация переходит в более термодинамически стабильную) или обеих вышеуказанных характеристик (например, таблетки одной полиморфной модификации более склонны к разрушению при высоких значениях влажности). Различные физические свойства полиморфных модификаций могут повлиять на их переработку. Например, одна полиморфная модификация может с большей вероятностью образовывать сольваты или может труднее отфильтровываться или промываться от примесей, чем другая, вследствие, например, формы частиц или распределения частиц по размерам.
Используемый в настоящей заявке термин «сольват» означает соединение или его соль, описываемое в настоящем документе, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными силами межмолекулярного взаимодействия. Предпочительные растворители летучи, нетоксичны и приемлемы для употребления человеком в следовых количествах.
В настоящем документе термин «гидрат» означает соединение или его соль, описываемое в настоящем документе, которое дополнительно содержит стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной за счет нековалентных межмолекулярных сил.
В настоящем документе термин «клатрат» означает соединение или его соль в форме кристаллической решетки, содержащей полости (например, каналы), внутри которых присутствуют примесные молекулы (например, растворителя или воды).
В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению среди заместителей химической формулы 1 предпочтительно
A1 представляет собой NH или N-C1-2-алкил,
A2 представляет собой H, линейный или разветвленный C1-5-алкил или фенил,
X представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из -H, атома галогена, -NO2, -CN, -SR1, линейного или разветвленного C1-5-алкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, линейной или разветвленной C1-5-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, и фенила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила,
Y представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, C3-6-циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, 6-8-членного гетероциклоалкила, содержащего гетероатом O или S, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, линейной или разветвленной C1-6 алкокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, или C1-10 линейного или разветвленного алкила и C6-10-арилокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила,
R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-6 линейного или разветвленного алкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, C1-6 линейной или разветвленной алкокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила и C6-10-арилокси-группы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, или линейного или разветвленного C1-10 алкила.
В одном варианте реализации согласно настоящему изобретению среди заместителей химической формулы 1 более предпочтительно
A1 представляет собой NH или NCH3,
A2 представляет собой H, CH3 или фенил,
X представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из -H, -Cl, -Br, -SR1, метила, этила, трет-бутила, трифторметила, метокси, этокси, изопропокси, фенила, 4-фторфенила и 4-метилфенила,
Y представляет собой фенил, 4-фторфенил, 4,4-дифторциклогексил, пиран, тиопиран, изопропил или циклопропил, и
R1 представляет собой метил, этил, изопропил, пропил, бензил, 4-метилбензил или 4-хлорбензил.
Для достижения вышеупомянутой цели авторы настоящего изобретения выполнили различные оценочные эксперименты после синтеза различных соединений с целью обеспечения надежности соединений, обладающих высокой ингибирующей активностью по отношению к PDE9A и высокой селективностью по отношению к ней, и их применения, и, наконец, настоящее изобретение было завершено подтверждением того, что соединения согласно настоящему изобретению подходят для целей настоящего изобретения.
Неограничивающие примеры предпочтительных соединений согласно настоящему изобретению включают соединения, приведенные ниже в таблице 1, и их фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен показанный на схеме 1 ниже способ получения соединения, представленного химической формулой 1, включающий стадию получения соединения, представленного химической формулой 1, путем приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3.
[Схема 1]
На схеме 1 A1, A2, X и Y соответствуют определению в химической формуле 1.
Далее будет подробно описан способ получения, представленный схемой 1 согласно настоящему изобретению.
Соединение, представленное химической формулой 1 согласно настоящему изобретению, можно получить путем реакции конденсации с использованием соединения карбоновой кислоты, представленного химической формулой 2, и аминного соединения, представленного химической формулой 3, в качестве исходных материалов, как показано на схеме 1 выше.
В способе получения соединения, представленного химической формулой 1 согласно настоящему изобретению, этап 1 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 1, путем приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 2, с соединением, представленным химической формулой 3. В частности, соединение, представленное химической формулой 1, можно получить путем конденсации соединения, представленного химической формулой 2, и соединения, представленного химической формулой 3, в присутствии конденсирующего агента. Конкретнее, соединение, представленное химической формулой 1, содержащее аминную связь, можно получить путем конденсации соединения карбоновой кислоты, представленного химической формулой 2, и аминного соединения, представленного химической формулой 3, в присутствии конденсирующего агента и основания.
При этом реакцию конденсации можно выполнять двумя общепринятыми способами, и конкретные примеры приведены ниже.
Способ получения 1-A
Продукт можно получить с использованием конденсирующего агента с соединением, представленным химической формулой 2, и соединением, представленным химической формулой 3 на схеме 1, в присутствии основания.
При этом используемый конденсирующий агент включает реагенты на основе фосфорорганических соединений, например, бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид (BOP-Cl), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (BOP) и дифенилфосфорилазид (DPPA); реагенты на основе карбодиимида, например, дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC); N,N-карбонилдиимидазол; гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU); гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU); иодид 2-хлор-1-метилпиридиния (CMPI); 2-фтор-4,6-диметокси-1,5-триазин (CDMT).
Кроме того, основание используют для ускорения реакции и увеличения выхода, и доступное основание включает органические основания, например, N,N-диметиламинопиридин (ДМАП), пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (ДБУ) или неорганические основания, например, бикарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Их можно применять по отдельности или в комбинации и в эквивалентном количестве или в избытке.
Кроме того, растворитель для указанной реакции включает эфирные растворители, например, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и 1,2-диметоксиэтан; ароматические углеводородные растворители, например, бензол, толуол и ксилол; диметилформамид (ДМФА); диметилсульфоксид; ацетонитрил; и т.п.Их можно применять по отдельности или в комбинации. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
Способ получения 1-B
Кроме того, соединение карбоновой кислоты, представленное химической формулой 2 Схемы 1, преобразуют в ацилгалогенид, карбоновый ангидрид или активный сложный эфир (например, п-нитрофениловый эфир, N-гидроксилсукцинимидный эфир, пентафторфениловый эфир и т.д.) известным способом, а затем подвергают взаимодействию в присутствии основания с аминным соединением, представленным химической формулой 3, получая соединение, представленное химической формулой 1.
При этом основание включает органическое основание на основе третичного амина, например, триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганическое основание, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат цезия, гидроксид бария и т.д. Их можно применять по отдельности или в комбинации и в эквивалентном количестве или в избытке.
Кроме того, растворитель, который можно применять в данной реакции, включает эфирные растворители, например, диоксан, тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан; галогенсодержащие растворители, например, 1,2-дихлорметан или 1,2-дихлорэтан; ароматические углеводородные растворители, например, бензол и толуол, и т.п. Их можно применять по отдельности или в комбинации. Реакция может протекать без растворителя. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
Получение исходного материала (соединения, представленного химической формулой 2)
Соединение, представленное химической формулой 2, которое является исходным материалом схемы 1, можно получить в соответствии со способом, включающим этап получения соединения, представленного химической формулой 6, за счет приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 4, с соединением, представленным химической формулой 5 (этап 1); этап получения соединения, представленного химической формулой 7, путем приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 6, полученного на этапе 1 (этап 2); этап получения соединения, представленного химической формулой 9, путем приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 7, полученного на этапе 2, с соединением, представленным химической формулой 8 (этап 3); и этап получения соединения, представленного химической формулой 2, путем приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 9, полученного на этапе 3 (этап 4), как показано ниже на схеме 2.
[Схема 2]
На схеме 2 Y и A2 соответствуют определениям, приведенным в химической формуле 1.
Далее подробно описан способ производства, представленный на схеме 2.
В способе производства, представленном на схеме 2, этап 1 представляет собой этап приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 4, с соединением, представленным химической формулой 5, получая соединение, представленное химической формулой 6. В частности, это этап получения соединения, представленного химической формулой 6, посредством реакции циклизации с альдегидом, представленным химической формулой 4, и соединением 5, называемым гидразином, в щелочных условиях.
В вышеуказанной реакции соединение, представленное химической формулой 5, может быть доступным для приобретения соединением, а химическое вещество, представленное химической формулой 6, может быть доступным для приобретения соединением или получено известным способом из соответствующего кетонового соединения.
Кроме того, пиперидин является типичным основанием, которое можно использовать в реакции. Кроме того, органические основания, например, пирролидин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и ДБУ, или неорганические основания, например, NaOH, Na2CO3, K2CO3 и Cs2CO3, можно применять в эквивалентном количестве или в избытке.
Кроме того, растворитель для реакции представляет собой эфирный растворитель, например, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, ароматический углеводородный растворитель, например, бензол, толуол и ксилол, низший спирт, например, метанол, этанол, пропанол и бутанол, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, воду и т.д., который можно применять по отдельности или в комбинации, а температура реакции составляет от 0°С до температуры кипения растворителя.
В способе производства, представленном на схеме 2, этап 2 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 7, за счет приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 6, полученного на этапе 1. В частности, это этап получения соединения карбоновой кислоты, представленного химической формулой 7, путем гидролиза сложноэфирного соединения, представленного химической формулой 6, в щелочных или кислых условиях.
При этом основание включает неорганическое основание, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Их можно применять по отдельности или в комбинации и в эквивалентном количестве или в избытке. Кислота включает соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п., и эти кислоты можно применять по отдельности или в комбинации, в эквивалентном количестве или в избытке.
Кроме того, растворители, которые можно применять в реакции, включают эфирные растворители, например, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и 1,2-диметоксиэтан, ароматические углеводородные растворители, например, бензол, толуол и ксилол, растворители на спиртовой основе, например, метанол и этанол, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, воду и т.п. Их можно применять по отдельности или в комбинации. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
В способе производства, представленном на схеме 2, этап 3 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 9, за счет приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 7, полученного на этапе 2, с тиолом, представленным химической формулой 8. В частности, это этап получения сложноэфирного соединения, представленного химической формулой 9, путем замещения пиразолпиримидинонового соединения, замещенного атомом хлора и представленного химической формулой 7, полученного на этапе 2, и тиола, представленного химической формулой 8, в щелочных условиях.
При этом основание включает неорганическое основание, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Их можно применять по отдельности или в комбинации и в эквивалентном количестве или в избытке.
Кроме того, растворители, которые можно применять в реакции, включают эфирные растворители, например, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и 1,2-диметоксиэтан, ароматические углеводородные растворители, например, бензол, толуол и ксилол, растворители на спиртовой основе, например, метанол и этанол, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, воду и т.п.Их можно применять по отдельности или в комбинации. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
В способе производства, представленном на схеме 2, этап 4 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 2, за счет приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 9, полученного на этапе 3. В частности, это этап получения соединения карбоновой кислоты, представленного химической формулой 2, путем гидролиза сложноэфирного соединения, представленного химической формулой 9, в щелочных или кислых условиях.
При этом основание включает неорганическое основание, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат цезия и гидроксид бария. Их можно применять по отдельности или в комбинации и в эквивалентном количестве или в избытке. Кислота включает соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту и т.п., и эти кислоты можно применять по отдельности или в комбинации, в эквивалентном количестве или в избытке.
Кроме того, растворители, которые можно применять в реакции, включают эфирные растворители, например, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и 1,2-диметоксиэтан, ароматические углеводородные растворители, например, бензол, толуол и ксилол, растворители на спиртовой основе, например, метанол и этанол, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, воду и т.п.Их можно применять по отдельности или в комбинации. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
Получение исходного материала (соединения, представленного химической формулой 5)
Соединение согласно химической формуле 5, которое является исходным материалом схемы 2, можно получать в соответствии со способом производства, показанным ниже на схеме 3, в соответствии с типом Y.
[Схема 3]
На схеме 3 Y соответствует определению в химической формуле 1; R2 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, C1-10 линейного или разветвленного алкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, C1-10 линейной или разветвленной алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или более атомами галогена, незамещенного или замещенного C6-10-арила и незамещенной или замещенной C6-10-арилоксигруппы, причем R3 независимо представляет собой C1-10 линейный или разветвленный алкил.
В настоящем документе подробно описан способ производства, представленный на схеме 3.
В способе производства, представленном на схеме реакции 3, этап 1 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 11, путем приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 10. В частности, это этап получения иминного соединения, представленного химической формулой 11, путем реакции конденсации кетонового соединения, представленного химической формулой 10, и трет-бутилкарбазата.
Кроме того, растворители, которые можно применять в реакции, включают эфирные растворители, например, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и 1,2-диметоксиэтан, ароматические углеводородные растворители, например, бензол, толуол и ксилол, растворители на спиртовой основе, например, метанол и этанол, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, воду и т.п.Их можно применять по отдельности или в комбинации. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
В способе производства, представленном на схеме 3, этап 2 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 12, за счет приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 11, полученного на этапе 1. В частности, это этап получения гидразинового соединения, представленного химической формулой 12, путем реакции восстановления иминного соединения, представленного химической формулой 11, и металлвосстанавливающего агента.
Металлвосстанавливающий агент, который можно применять в вышеуказанной реакции, может представлять собой боргидрид натрия (NaBH4), триацетоксиборгидрид натрия (NaBH(OAc)3) или цианборгидрид натрия (NaBH3CN).
Кроме того, растворители, которые можно применять в реакции, включают эфирные растворители, например, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и 1,2-диметоксиэтан, ароматические углеводородные растворители, например, бензол, толуол и ксилол, растворители на спиртовой основе, например, метанол и этанол, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, воду и т.п.Их можно применять по отдельности или в комбинации. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
В способе производства, представленном на схеме 3, этап 3 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 5, за счет приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 12, полученного на этапе 2. В частности, этот этап заключается в получении конечного соединения, представленного химической формулой 5, путем удаления амин-защитной группы гидразинового соединения, представленного химической формулой 12, посредством реакции снятия защиты.
В настоящем изобретении использовали кислые условия, причем в качестве кислоты можно применять соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п.
Кроме того, растворители, которые можно применять в реакции, включают эфирные растворители, например, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и 1,2-диметоксиэтан, ароматические углеводородные растворители, например, бензол, толуол и ксилол, растворители на спиртовой основе, например, метанол и этанол, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, воду и т.п.Их можно применять по отдельности или в комбинации. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
Получение 1 исходного материала (соединения, представленного химической формулой 3)
Соединение согласно химической формуле 3, которое является исходным материалом схемы 1, можно получать в соответствии со способом производства, показанным ниже на схеме 4, в соответствии с типом X.
[Схема 4]
На схеме 4 A1 соответствует определению в химической формуле 1; X представляет собой SR1; L представляет собой хлор, бром или иод; R1 соответствует определению в химической формуле 1.
В настоящем документе подробно описан способ производства, представленный на схеме 4.
В способе производства, представленном на схеме 3, этап 1 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 3, путем приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 13, с соединением, представленным химической формулой 14. В частности, это этап получения тиадиазоламинного соединения, представленного химической формулой 3, путем выполнения реакции замещения тиадиазолтиоловым соединением, представленным химической формулой 13, и алкилгалогенидом, представленным химической формулой 14, в щелочных условиях.
При этом основание может представлять собой неорганическое основание, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат цезия, гидроксид бария и т.д., или органическое основание, например, пиперидин, пирролидин, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или ДБУ. Их можно применять по отдельности или в комбинации и в эквивалентном количестве или в избытке.
Кроме того, растворители, которые можно применять в реакции, включают эфирные растворители, например, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и 1,2-диметоксиэтан, ароматические углеводородные растворители, например, бензол, толуол и ксилол, растворители на спиртовой основе, например, метанол и этанол, диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, воду и т.п.Их можно применять по отдельности или в комбинации. Температура реакции составляет от 0°C до температуры кипения растворителя.
Получение 2 исходного материала (соединения, представленного химической формулой 3)
Соединение согласно химической формуле 3, которое является исходным материалом схемы 1, можно получать в соответствии со способом производства, показанным ниже на схеме 5, в соответствии с типом X.
[Схема 5]
На схеме 5 R3 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, C1-10 линейного или разветвленного алкила, незамещенного или замещенного одним или более атомами галогена, C1-10 линейной или разветвленной алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одной или более алкоксигруппами, незамещенного или замещенного C6-10-арила и незамещенной или замещенной C6-10-арилоксигруппы, причем R3 независимо представляет собой C1-10 линейный или разветвленный алкил.
В настоящем документе подробно описан способ производства, представленный на схеме 5.
В способе производства, представленном на схеме 5, этап 1 представляет собой этап получения соединения, представленного химической формулой 3, путем приведения во взаимодействие соединения, представленного химической формулой 15, с соединением, представленным химической формулой 16. В частности, на этом этапе соединение бензойной кислоты, представленное формулой 15, подвергают реакции циклизации с тиосемикарбазидным соединением, представленным химической формулой 16, в присутствии хлорирующего реагента с получением соединения, представленного химической формулой 3.
Хлорирующий реагент, который можно применять в вышеуказанной реакции, может представлять собой тионилхлорид (SOCl2), фосфонилхлорид (POCl3) и т.п.
В качестве растворителя для реакции можно применять водорастворимый растворитель, например, воду, эфирный растворитель, например, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан и т.п., по отдельности или в комбинации, а температура реакции составляет от 0°С до температуры кипения растворителя.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно химической формуле 1 в соответствии с настоящим изобретением или ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или патологического состояния, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения согласно химической формуле 1 или его фармацевтически приемлемой соли индивиду, нуждающемуся в этом, причем указанное заболевание или патологическое состояние представляет собой заболевание, связанное с фосфодиэстеразой 9A.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено медицинское применение, характеризующееся тем, что соединение согласно химической формуле 1 в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль применяют в качестве активного ингредиента. В одном варианте реализации медицинское применение согласно настоящему изобретению представляет собой заболевание, связанное с фосфодиэстеразой 9А.
В одном варианте реализации связанное заболевание, связанное с фосфодиэстеразой 9А, представляет собой неврологическое заболевание или психическое заболевание. В одном варианте реализации неврологическое или психическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви или синдром Пика.
В еще одном варианте реализации заболевание, связанное с фосфодиэстеразой 9А, представляет собой сердечную недостаточность, в частности, сердечную недостаточность с сохранением сердечного выброса и серповидноклеточную анемию.
Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в терапевтически эффективном количестве. Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, подходящей для такого пути введения, и в эффективной дозировке для предполагаемого лечения. Обычно эффективные дозы составляют от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг/сутки, и их вводят в виде разовой или нескольких доз. Подходящие уровни дозировки могут быть меньше нижнего предела этого диапазона в зависимости от возраста, вида животного и заболевания или патологического состояния, подлежащего лечению. В прочих случаях можно использовать еще более высокие дозировки без негативных побочных эффектов. Более высокие дозировки можно разделять на несколько меньших дозировок для введения в течение суток. Способы определения подходящей дозировки хорошо известны в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, и, например, можно использовать Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000.
Для лечения вышеуказанных заболеваний или состояний описанные в настоящем документе соединения или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить следующими способами.
Пероральное введение
Соединения, описываемые в настоящем документе, можно вводить перорально, в том числе путем проглатывания, чтобы они попадали в желудочно-кишечный тракт или всасывались в кровоток непосредственно из ротовой полости (например, буккальное или сублингвальное введение).
Подходящие для перорального введения композиции включают твердые, жидкие, гелевые или порошкообразные составы и представлены в таких лекарственных формах, как таблетка, пастилка, капсула, гранула или порошок.
Композиции для перорального введения можно изготавливать как с немедленным, так и модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное высвобождение, необязательно с кишечнорастворимым покрытием.
Жидкие составы могут включать растворы, сиропы и суспензии, которые можно использовать в мягких или жестких капсулах. Такие составы могут включать фармацеветически приемлемый носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, целлюлозу или масло. Состав также может содержать один или более из эмульгирующих и/или суспендирующих агентов.
В таблетированной лекарственной форме количество присутствующего лекарственного средства может составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 95% по массе, в более типичном случае - от приблизительно 2 до приблизительно 50% от массы лекарственной формы. Кроме того, в таблетках может содержаться разрыхлитель, содержание которого составляет от 0,5 до 35% по массе, в более типичном случае - от приблизительно 2 до приблизительно 25% от массы лекарственной формы. Примеры разрыхлителей включают лактозу, крахмал, гликолат крахмала натрия, кросповидон, кроскармелозу натрия, мальтодекстрин или их смеси, но не ограничиваются ими.
Подходящие смазывающие вещества в таблетке могут присутствовать в количествах от примерно 0,1 до примерно 5% по массе и включают тальк, диоксид кремния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, цинка или магния, стеарилфумарат натрия и тому подобное, но не ограничиваются ими.
Подходящие связующие для применения в таблетке включают желатин, полиэтиленгликоль, сахара, камеди, крахмал, поливинилпироллидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и тому подобное, но не ограничиваются ими. Подходящие разбавители для применения в таблетке включают маннит, ксилит, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал, но не ограничиваются ими.
Подходящие солюбилизаторы для применения в таблетке могут присутствовать в количествах от приблизительно 0,1 до приблизительно 3% по массе и включают полисорбаты, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, пропиленкарбонат, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилизосорбид, полиэтиленгликоль, касторовое масло (естественное или гидрогенизированное), HCOR™ (Nikkol), олеиловый эфир, Gelucire™, моно/диглицерид каприловой/каприловой кислоты, эфиры жирных кислот и сорбитана и Solutol HS™, но не ограничиваются ими.
Парентеральное введение
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить непосредственно в кровоток, мышцы или внутренние органы. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интракраниальное и им подобные способы введения. Подходящие устройства для парентерального введения включают инъекционные (включая шприцы с иглой и без) и инфузионные методы.
Композиции для парентерального введения можно изготавливать как с немедленным, так и модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное.
Большинство парентеральных составов являются водными растворами, содержащими вспомогательные вещества, в том числе соли, буферные агенты и изотонические агенты.
Парентеральные составы также могут быть изготовлены в безводной форме (например, путем лиофилизации) или в форме стерильных неводных растворов. Такие формы можно применять с подходящей средой-носителем, например, стерильной водой. При получении парентеральных растворов можно также использовать усилители растворимости.
Местное применение
Соединения согласно настоящему изобретению можно наносить местно на кожу или вводить трансдермально. Составы для местного применения могут включать лосьоны, растворы, крема, гели, гидрогели, мази, пены, имплантаты, пластыри и т.п.Фармацевтически приемлемые носители для составов для местного применения могут включать воду, спирт, минеральное масло, глицерин, полиэтиленгликоль и т.п.Местное применение также можно осуществлять с помощью электропорации, ионофореза, фонофореза и т.п.
Композиции для местного применения можно изготавливать как с немедленным, так и модифицированным высвобождением, включая отсроченное или замедленное высвобождение.
Положительные эффекты
В настоящем изобретении предложено соединение, способное проявлять различную фармакологическую активность путем ингибирования активности PDE 9A, фармацевтическая композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, их медицинское применение (особенно для лечения или облегчения нейропатических заболеваний и психических заболеваний), и способ лечения или предотвращения, включающий введение индивиду, нуждающемуся в этом.
Принцип изобретения
Настоящее изобретение будет подробнее описано на основании нижеследующих примеров, однако они не предназначены для ограничения сущности настоящего изобретения. Кроме того, специалисты в данной области техники смогут добавлять различные модификации и изменения в настоящее изобретению в объеме, не наносящем ущерба сущности настоящего изобретения.
<Пример получения 1>Получение гидрохлорида (4,4-дифторциклогексил)гидразина
Этап 1: Получение трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексилиден)гидразин-1-карбоксилата
300 мг 4,4-дифторциклогексанона (2,24 ммоль) растворяли в 10 мл гексана, добавляли 296 мг трет-бутилкарбазата (2,24 ммоль) с последующим перемешиванием с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 550 мг соединения, указанного в заголовке (2,24 ммоль), со 100% выходом.
Rf=0,30 (гексан:этилацетат=3:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,72 (br s, 1H), 2,45 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,37 (t, J=6,4 Гц, 2H), 1,99-2,12 (m, 4H), 1,43 (s, 9H)
Этап 2: Получение трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексил)гидразин-1-карбоксилата
550 мг трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексилиден)гидразин-1-карбоксилата, полученного на этапе 1, растворяли в 10 мл ТГФ и добавляли 950 мг триацетоксиборгидрида натрия (4,48 ммоль) с перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 100 мл этилацетата, промывали 100 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=3:1, об./об.), получая 465 мг указанного в заголовке соединения (1,86 ммоль) с 84% выходом.
Rf=0,45 (гексан:этилацетат=3:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (br s, 1H), 4,38 (br s, 1H), 2,86-2,95 (m, 1H), 1,93-2,11 (m, 2H), 1,59-1,83 (m, 4H), 1,41-1,49 (m, 2H), 1,38 (s, 9H)
Этап 3: Получение гидрохлорида (4,4-дифторциклогексил)гидразина
465 мг трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексил)гидразин-1-карбоксилата (1,86 ммоль), полученного на этапе 2, растворяли в 10 мл метанола, добавляли соляную кислоту и перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 335 мг соединения, указанного в заголовке (1,79 ммоль), с 96% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 3,05-3,12 (m, 1H), 1,96-2,09 (m, 4H), 1,79-1,91 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 2H)
<Пример получения 2> Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
Этап 1: Получение 4,6-дихлор-1-(4,4-дифторциклогексил)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина
340 мг 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (1,61 ммоль) растворяли в 6 мл этанола и 300 мг гидрохлорида (4,4-дифторциклогексил)гидразина (1,61 ммоль), полученного на этапе 3 примера получения 1, и добавляли 0,86 мл N,N-диизопропилэтиламина (4,82 ммоль) при -78°C с перемешиванием в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 100 мл этилацетата, промывали 100 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=10:1, об./об.), получая 360 мг указанного в заголовке соединения (1,17 ммоль) с 73% выходом.
Rf=0,35 (гексан:этилацетат=10:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (s, 1H), 4,97-5,04 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 6H), 2,03-2,07 (m, 2H)
Этап 2: Получение 6-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-она
340 мг 4,6-дихлор-1-(4,4-дифторциклогексил)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина (1,11 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 1, растворяли в 6 мл ТГФ, добавляли 1 мл 2 н. гидроксида натрия (1,11 ммоль) и перемешивали смесь с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения реакции смесь подкисляли 6 н. соляной кислотой, а осажденное твердое соединение фильтровали, получая 320 мг указанного в заголовке соединения (1,10 ммоль) с 99% выходом.
Rf=0,40 (дихлорметан:метанол=20:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,11 (s, 1H), 4,77-4,81 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 6H), 1,94-2,00 (m, 2H)
Этап 3: Получение этил-2-((1-(4,4-дифторциклогексанил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
150 мг 6-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (0,520 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 2, 153 мг карбоната калия (1,559 ммоль) и 119 мкл этилтиогликолата (1,091 ммоль) растворяли в 3 мл ДМФА с последующим перемешиванием при 90°C в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (метанол/дихлорметан=3%, об./об.), получая 170 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,457 ммоль), с 88% выходом.
Rf=0,60 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 7,95 (s, 1H), 4,68-4,80 (m, 1H), 4,21 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,92-2,38 (m, 8H), 1,26 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 4: Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
162 мг этил-2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата, полученного на вышеописанном этапе 3 (0,435 ммоль), растворяли в 3 мл тетрагидрофурана, добавляли 2 н. гидроксид натрия и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут.После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 151 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,435 ммоль), с 99% выходом.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87 (brs, 1H), 12,60 (brs, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,65-4,73 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,95-2,23 (m, 8H)
<Пример 1>Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
Этап 1: Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
40 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,116 ммоль), полученной в примере получения 2, 24 мг 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,174 ммоль), 59 мг CMPI (0,232 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 41 мкл ДИПЭА (0,232 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 12,6 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,027 ммоль), с 24% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,35 (brs, 1H), 12,63 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,47-4,61 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 1,65-1,14 (m, 8H)
<Пример получения 3> Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
Этап 1: Получение 4,6-дихлор-1-фенил-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина
2 г 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (9,44 ммоль) растворяли в 30 мл этанола и добавляли 0,9 мл гидрохлорида фенилгидразина (9,44 ммоль) и 4,8 мл N,N-диизопропилэтиламина (28,32 ммоль) при -78°C с перемешиванием в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 300 мл этилацетата, промывали 200 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=20:1, об./об.), получая 1,7 г указанного в заголовке соединения (6,41 ммоль) с 68% выходом.
Rf=0,50 (гексан:этилацетат=10:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 8,35 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,59 (dd, J=8,5, 7,6 Гц, 2H), 7,44 (dd, J=7,6, 7,6 Гц, 1H)
Этап 2: Получение 6-хлор-1-фенил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-она
1,9 г 4,6-дихлор-1-фенил-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина (8,98 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 1, растворяли в 20 мл ТГФ, добавляли 10 мл 2 н. гидроксида натрия (17,96 ммоль) и перемешивали смесь с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения реакции смесь подкисляли 6 н. соляной кислотой, а осажденное твердое соединение фильтровали, получая 2,2 г указанного в заголовке соединения (8,98 ммоль) с 99% выходом.
Rf=0,23 (дихлорметан:метанол=20:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,47 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (dd, J=8,0, 7,4 Гц, 2H), 7,43 (dd, J=7,4, 7,4 Гц, 1H)
Этап 3: Получение этил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
1 г 6-хлор-1-фенил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (4,054 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 2, и 1,644 г карбоната калия (12,162 ммоль) растворяли в 15 мл ДМФА, добавляли 930 мкл этилтиогликолата (4,514 ммоль) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 3 часов 30 минут.После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=3:1 ->1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 1,117 г твердого соединения, указанного в заголовке (3,381 ммоль) с 83% выходом.
Rf=0,53 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 8,15 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 4H), 1,14 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 4: Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
1,117 г этил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата (3,381 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 3, растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, добавляли 2 н. гидроксид натрия и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 928 мг твердого соединения, указанного в заголовке (3,07 ммоль), с 91% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,01 (brs, 1H), 12,84 (brs, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,35-7,42 (m, 1H), 4,03 (s, 2H)
<Пример получения 4>Получение 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
2 г 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (15,96 ммоль) и 1,01 г гидроксида калия (18,02 ммоль) растворяли в 20 мл изопропилового спирта и 15 мл воды, медленно добавляли 1,27 мл иодэтана (15,767 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и при 60°C в течение 1 часа. После завершения реакции смесь добавляли к 70 мл ледяной воды и оставляли при 0°C на 30 минут.Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой, получая 1,238 г твердого соединения, указанного в заголовке (7,678 ммоль), с 48% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,15 (brs, 2H), 3,18 (q, J=7,4 Гц, 2H), 1,42 (t, J=7,4 Гц, 3H)
<Пример 2>Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
28 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,093 ммоль), полученной в примере получения 3, 18 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,111 ммоль), полученного в примере получения 4, и 36 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,140 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, а затем добавляли 24 мкл ДИПЭА (0,140 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 21,1 мг твердого целевого соединения (0,047 ммоль), с 51% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82-13,08 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,19-7,35 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 3,19 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H)
<Пример 3> Получение N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 57 мг 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола (0,496 ммоль) и 63 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,248 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 43 мкл ДИПЭА (0,248 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой, этиловым эфиром и этилацетатом и фильтровали, получая 37 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,093 ммоль), с 56% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,77-12,93 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,20-7,36 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 2,59 (s, 3H)
<Пример 4> Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
Этап 1: Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 67 мг 2-амино-1,3,4-тиадиазола (0,660 ммоль) и 84 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА. Затем добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой, этиловым эфиром и этилацетатом и фильтровали, получая 37,4 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,097 ммоль), с 59% выходом.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,00 (brs, 1H), 12,89 (brs, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,3 Гц, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 4,33 (s, 2H)
<Пример 5> Получение N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 85 мг 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола (0,660 ммоль) и 84 мг иодида 2-хлор-1-метил-пиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой, этиловым эфиром и этилацетатом и фильтровали, получая 45 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,109 ммоль), с 66% выходом.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,88 (brs, 1H), 12,82 (brs, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 4,31 (s, 2H)
<Пример получения 5>Получение 5-(бензилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-(бензилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
200 мг 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (1,240 ммоль) растворяли в 5 мл этанола и добавляли 2 н. гидроксид натрия и 155 мкл бензилбромида (1,302 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 16 часов и 1 часа. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (метанол/дихлорметан=2% ->5%, об./об.), получая 254 мг твердого соединения, указанного в заголовке (1,137 ммоль), с 92% выходом.
Rf=0,33 (метанол:дихлорметан=5%, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,30-7,37 (m, 4H), 7,24-7,29 (m, 3H), 4,29 (s, 2H)
<Пример 6> Получение N-(5-(бензилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(бензилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 154 мг 5-(бензилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,660 ммоль), полученного в примере получения 5, и 84 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой, этиловым эфиром, метанолом и этилацетатом и фильтровали, получая 44,8 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,088 ммоль), с 53% выходом.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (brs, 1H), 12,88 (brs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 6H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H)
<Пример 7> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 119 мг 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазола (0,660 ммоль) и 84 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА. После этого добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой, этиловым эфиром и этилацетатом и фильтровали, получая 25,1 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,054 ммоль), с 33% выходом.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,31 (brs, 1H), 12,90 (brs, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 4,34 (s, 2H)
<Пример получения 6> Получение 5-((4-хлорбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-((4-хлорбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
200 мг 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (1,240 ммоль) и 268 мг 4-хлорбензилбромида (1,302 ммоль) растворяли в 5 мл этанола, добавляли 2 н. гидроксид натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и 1 часа. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (метанол/дихлорметан=2% ->5%, об./об.), получая 187 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,756 ммоль), с 59% выходом.
Rf=0,21 (метанол/дихлорметан=5%, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.33-7.41 (m, 4H), 7.29 (brs, 2H), 4.28 (s, 2H)
<Пример 8> Получение N-(5-((4-хлорбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-((4-хлорбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 170 мг 5-((4-хлорбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,660 ммоль), полученного в примере получения 6, и 84 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой, этиловым эфиром, метанолом и этилацетатом и фильтровали, получая 27,5 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,051 ммоль), с 31% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80-13,11 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,17-7,42 (m, 7H), 4,44 (s, 2H), 4,30 (s, 2H)
<Пример получения 7> Получение 5-((4-метилбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-((4-метилбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
200 мг 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (1,240 ммоль) и 241 мг 4-метилбензилбромида (1,302 ммоль) растворяли в 5 мл этанола, добавляли 2 н. гидроксид натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и 1 часа. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (метанол/дихлорметан=2% ->5%, об./об.), получая 257 мг твердого соединения, указанного в заголовке (1,083 ммоль), с 87% выходом.
Rf=0,20 (метанол/дихлорметан=5%, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,27 (brs, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,25 (s, 2H), 2,27 (s, 3H)
<Пример 9> Получение N-(5-((4-метилбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-((4-метилбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 157 мг 5-((4-метилбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,660 ммоль), полученного в примере получения 7, и 84 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой, этиловым эфиром, метанолом и этилацетатом и фильтровали, получая 30,6 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,059 ммоль), с 36% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,87-13,06 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,19-7,31 (m, 5H), 7,03 (d, J=7,7 Гц, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,20 (s, 3H)
<Пример получения 8> Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты
Этап 1: Получение этил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропаноата
150 мг 6-хлор-1-фенил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (0,608 ммоль), полученного на 2 этапе примера получения 3, и 252 мг карбоната калия (1,824 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА, добавляли 165 мкл этил-2-меркаптопропионата (1,277 ммоль) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 3 часов 30 минут.После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=3:1 ->1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 154 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,447 ммоль), с 74% выходом.
Rf=0,51 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,45 (brs, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 4,58 (q, J=7,3 Гц, 1H), 4,17-4,25 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 1H), 1,71 (d, J=7,3 Гц, 3H), 1,21 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 2: Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты
146 мг этил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропаноата (3,381 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 1, растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли 2 н. гидроксид натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 134 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,423 ммоль), с 99% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,50-13,40 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 1H), 4,44 (q, J=7,5 Гц, 1H), 1,58 (d, J=7,5 Гц, 3H)
<Пример 10> Получение N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
Этап 3: Получение N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
30 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты (0,095 ммоль), полученной в примере получения 8, 22 мг 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола (0,190 ммоль) и 48 мг BOP-Cl (0,190 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 26 мкл ТЭА (0,190 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 13,6 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,033 ммоль) с 35% выходом.
Rf=0,19 (Гекс.:ЭА=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,80-12,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 1H), 4,77 (q, J=7,5 Гц, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,64 (d, J=7,5 Гц, 3H)
<Пример 11> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
40 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты (0,126 ммоль), полученной в примере получения 8, 41 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,253 ммоль), полученного в примере получения 4, и 64 мг BOP-Cl (0,253 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 35 мкл ТЭА (0,253 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 19,8 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,043 ммоль), с 34% выходом.
Rf=0,18 (Гекс.:ЭА=1:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,07 (brs, 1H), 12,87 (brs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 1H), 4,76 (q, J=7,0 Гц, 1H), 3,20 (q, J=7,3 Гц, 2H), 1,64 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,31 (t, J=7,3 Гц, 3H)
<Пример 12> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
40 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты (0,126 ммоль), полученной в примере получения 8, 41 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,253 ммоль) и 64 мг BOP-Cl (0,253 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА. После этого добавляли 35 мкл ТЭА (0,253 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=3%, об./об.), получая 13,1 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,027 ммоль), с 22% выходом.
Rf=0,43 (Гекс.:ЭА=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,91 (d, J=6,8 Гц, 2H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 1H), 4,71 (q, J=7,2 Гц, 1H), 1,64 (d, J=7,2 Гц, 3H)
<Пример 13> Получение N-(5-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 97 мг 5-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,660 ммоль) и 84 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 56,3 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,130 ммоль), с 79% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,02 (brs, 1H), 12,89 (brs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,21-7,37 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 2,69 (s, 3H)
<Пример получения 9> Получение 5-(изопропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-(изопропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
500 мг 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (3,754 ммоль) и 316 мг гидроксида калия (5,631 ммоль) растворяли в 5 мл изопропилового спирта и 3 мл воды, медленно добавляли 375 мкл 2-иодпропана (3,754 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и при 60°C в течение 1 часа. После завершения реакции смесь добавляли к 70 мл ледяной воды и оставляли при 0°C на 30 минут.Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой, получая 391 мг твердого соединения, указанного в заголовке (2,231 ммоль), с 59% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,34 (brs, 2H), 3,50 (sep, J=6,6 Гц, 1H), 1,29 (d, J=6,6 Гц, 6H)
<Пример 14> Получение N-(5-(изопропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 116 мг 5-(изопропил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,660 ммоль), полученной в примере получения 9, и 84 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 40,9 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,089 ммоль), с 54% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,07 (brs, 1H), 12,99 (brs, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,18-7,33 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 1,31 (d, J=6,6 Гц, 6H)
<Пример получения 10> Получение 5-(пропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-(пропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
500 мг 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (3,754 ммоль) и 316 мг гидроксида калия (5,631 ммоль) растворяли в 5 мл изопропилового спирта и 3 мл воды, медленно добавляли 440 мкл 1-иодпропана (4,505 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и при 60°C в течение 1 часа. После завершения реакции смесь добавляли к 70 мл ледяной воды и оставляли при 0°C на 30 минут.Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой, получая 530 мг твердого соединения, указанного в заголовке (3,024 ммоль), с 81% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,34 (brs, 2H), 3,50 (sep, J=6,6 Гц, 1H), 1,29 (d, J=6,6 Гц, 6H)
<Пример 15> Получение N-(5-(изопропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(изопропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,165 ммоль), полученной в примере получения 3, 116 мг 5-пропил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,660 ммоль), полученного в примере получения 10, и 84 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,330 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 58 мкл ДИПЭА (0,330 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 40,9 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,089 ммоль), с 54% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,07 (brs, 1H), 12,99 (brs, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,18-7,33 (m, 3H), 4,32 (s, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 1,31 (d, J=6,6 Гц, 6H)
<Пример получения 11> Получение 2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
Этап 1: Получение этил-2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
100 мг 6-хлор-1-(4-фторфенил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (0,378 ммоль), 153 мг карбоната калия (2,232 ммоль) и 87 мкл этилтиогликолата (0,794 ммоль) растворяли в 3 мл ДМФА с последующим перемешиванием при 90°C в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (метанол/дихлорметан=3%, об./об.), получая 106 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,304 ммоль), с 81% выходом.
Rf=0,68 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (brs, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99-8,04 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,00 (q, J=6,9 Гц, 2H), 1,05 (t, J=6,9 Гц, 3H)
Этап 2: Получение 2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
101 мг этил-2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата (0,290 ммоль), полученного на этапе 1, растворяли в 3 мл тетрагидрофурана и добавляли 2 н. гидроксид натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 63 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,197 ммоль), с 68% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,98 (brs, 1H), 12,84 (brs, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,01-8,09 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 2H), 4,02 (s, 2H)
<Пример 16> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
30 мг 2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,094 ммоль), полученной в примере получения 11, 61 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,376 ммоль), полученного в примере получения 3, и 48 мг CMPI (0,187 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 33 мкл ДИПЭА (0,187 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 9,4 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,020 ммоль), с 22% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,82-13,04 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,65 (dd, J=13,6, 8,8 Гц, 2H), 7,13 (dd, J=8,8, 8,8 Гц, 2H), 4,30 (s, 2H), 3,19 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3H)
<Пример 17> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
30 мг 2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,094 ммоль), полученной в примере получения 11, 68 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,376 ммоль) и 48 мг CMPI (0,187 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА. Затем добавляли 33 мкл ДИПЭА (0,187 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 9,4 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,020 ммоль), с 22% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,25 (brs, 1H), 12,91 (brs, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,64 (dd, J=13,8, 8,8 Гц, 2H), 7,15 (dd, J=8,8, 8,5 Гц, 2H), 4,33 (s, 2H)
<Пример 18> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-метил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-метил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
35 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,114 ммоль), полученной в примере получения 3, 60 мг 5-(метилтио)-N-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,342 ммоль)) и 58 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,228 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 40 мкл ДИПЭА (0,228 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 31,3 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,068 ммоль), с 60% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,92 (brs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,19 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3H)
<Пример 19> Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
Этап 1: Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
40 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,116 ммоль), полученной в примере получения 2, 56 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,348 ммоль), полученного в примере получения 4, и 88 мг HATU (0,232 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 41 мкл ДИПЭА (0,232 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 21 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,043 ммоль), с 22% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,09 (brs, 1H), 12,62 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,46-4,55 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,21 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,66-2,01 (m, 8H), 1,32 (t, J=7,1 Гц, 3H)
<Пример получения 12> Получение 5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Пара-толуиловую кислоту (500 мг, 3,67 ммоль) растворяли в избытке фосфорилхлорида и добавляли тиосемикарбазид (1,004 г, 11,02 ммоль). Через 2 часа реакции при 75°C смесь охлаждали. После добавления воды смесь кипятили в течение 4 часов и охлаждали. После перекристаллизации с 50% водным раствором гидроксида калия и фильтрации получали 677 мг (3,52 ммоль) с 96% выходом.
Rf=0,45 (ЭА:Гекс.=1:10)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,83 (br s, 2H), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,0 Гц, 2H), 2,66 (s, 3H)
<Пример 20> Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида
Этап 1: Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-)тио)-N-(5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида
2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановую кислоту (40 мг, 0,165 ммоль), полученную в примере получения 8, растворяли в диметилформамиде и добавляли 5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (101 мг, 0,661 ммоль), полученный в примере получения 12, HATU (50 мг, 0,33 ммоль), HOAT (36 мг, 0,33 ммоль) и ДИПЭА (47 мкл, 0,33 ммоль). При добавлении холодной воды после реакции при комнатной температуре в течение более чем 12 часов образовывалось белое твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывали и затем подвергали колоночной хроматографии (MeOH/MC 5%), получая 10 мг (0,021 ммоль) с 16% выходом.
Rf=0,20 (ЭА:Гекс.=2:1)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,03 (br s, 1H), 12,92 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,79 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 3H), 4,79 (q, J=7,4 Гц, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,65 (d, J=7,4 Гц, 3H)
<Пример 21> Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
Этап 1: Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
40 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,116 ммоль), полученной в примере 2, добавляли 65 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,348 ммоль) и 41 мг CDMT (0,232 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, 26 мкл NMM (0,232 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 14 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,028 ммоль), с 24% выходом.
Rf=0,47 (метанол/дихлорметан=10%, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, MeOD-d4) δ 7,94 (s, 1H), 4,57-4,62 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 1,74-2,19 (m, 8H)
<Пример 22> Получение N-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,132 ммоль), полученной в примере получения 3, 62 мг 5-трет-бутил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,397 ммоль) и 67 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,264 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 46 мкл ДИПЭА (0,264 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 23,5 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,053 ммоль), с 40% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,77-12,92 (m, 2H). 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,17-7,31 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 1,37 (s, 9H)
<Пример получения 13> Получение 5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина
После растворения 4-фторбензойной кислоты (300 мг, 2,14 ммоль) в избытке фосфорилхлорида добавляли тиосемикарбазид (195 мг, 2,14 ммоль). Через 2 часа взаимодействия при 75°C смесь охлаждали. После добавления воды смесь кипятили в течение 4 часов и охлаждали. После перекристаллизации с 50% водным раствором гидроксида калия и фильтрации получали 233 мг (1,20 ммоль) с 56% выходом.
Rf=0,32 (ЭА:Гекс.=3:1)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,09 (br s, 1H), 12,91 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 7,85 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,28-7,38 (m, 4H), 7,19-7,24 (m, 1H), 4,35 (s, 2H)
<Пример 23> Получение N-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусную кислоту (40 мг, 0,138 ммоль), полученную в примере получения 3, растворяли в диметилформамиде и добавляли 5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (107 мг, 0,55 ммоль), полученный в примере получения 13, HATU (105 мг, 0,276 ммоль), HOAT (37 мг, 0,276 ммоль) и ДИПЭА (48 мкл, 0,276 ммоль). При добавлении холодной воды после реакции при комнатной температуре в течение более чем 12 часов образовывалось белое твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией (ЭА:Гекс.=3:1 ->MeOH/MC=5%), получая 40 мг (0,084 ммоль) с 61% выходом.
Rf=0,32 (ЭА:Гекс.=3:1)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,09 (br s, 1H), 12,91 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 7,85 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,28-7,38 (m, 4H), 7,19-7,24 (m, 1H), 4,35 (s, 2H)
<Пример 24> Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
Этап 1: Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида
2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусную кислоту (40 мг, 0,138 ммоль), полученную в примере получения 3, растворяли в диметилформамиде и добавляли 5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (64 мг, 0,552 ммоль), полученный в примере получения 12, HATU (105 мг, 0,276 ммоль), HOAT (37 мг, 0,276 ммоль) и ДИПЭА (48 мкл, 0,276 ммоль). При добавлении холодной воды после реакции при комнатной температуре в течение более чем 12 часов образовывалось белое твердое вещество. Фильтрация твердого вещества позволяла получить 39 мг (0,081 ммоль) с 59% выходом.
Rf=0,35 (ЭА:Гекс.=3:1)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,05 (br s, 1H), 12,89 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,80 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,28-7,33 (m, 4H), 7,19-7,24 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 2,35 (s, 3H)
<Пример получения 14> Получение 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амина
Этап 1: Получение 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амина
После растворения бензойной кислоты (500 мг, 4,09 ммоль) в избытке фосфорилхлорида добавляли тиосемикарбазид (373 мг, 4,09 ммоль). Через 2 часа взаимодействия при 75°C смесь охлаждали. После добавления воды смесь кипятили в течение 4 часов и охлаждали. После перекристаллизации с 50% водным раствором гидроксида калия и фильтрации получали 300 мг (1,68 ммоль) с 41% выходом.
Rf=0,45 (ЭА:Гекс.=1:10)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,73 (dd, J=1,9, 8,2 Гц, 2H), 7,40-7,46 (m, 5H)
<Пример 25> Получение N-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусную кислоту (40 мг, 0,138 ммоль), полученную в примере получения 3, растворяли в диметилформамиде и добавляли 5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (42 мг, 0,413 ммоль), полученный в примере получения 14, HATU (105 мг, 0,276 ммоль), HOAT (37 мг, 0,276 ммоль) и ДИПЭА (48 мкл, 0,276 ммоль). При добавлении холодной воды после реакции при комнатной температуре в течение более чем 12 часов образовывалось белое твердое вещество. Фильтрация твердого вещества позволяла получить 48 мг (0,102 ммоль) с 74% выходом.
Rf=0,22 (ЭА:Гекс.=3:1)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,99 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,84-7,91 (m, 4H), 7,50-7,52 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 1H), 4,34 (s, 2H)
<Пример получения 15> Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-2-фенилуксусной кислоты
Этап 1: Получение этил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-2-фенилацетата
184 мг 6-хлор-1-фенил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (0,744 ммоль), полученного на 2 этапе примера получения 3, 302 мг карбоната калия (2,232 ммоль) и 219 мг этил-2-меркапто-2-фенилацетата (1,116 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА и перемешивали при 90°C в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=2:1 ->1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 80 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,197 ммоль), с 26% выходом.
Rf=0,54 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,22 (brs, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 4H), 5,65 (s, 1H), 4,14-4,21 (m, 1H), 3,99-4,07 (m, 1H), 1,11 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 2: Получение 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-2-фенилуксусной кислоты
73 мг этил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-2-фенилацетата (0,180 ммоль), полученного на этапе 1, растворяли в 3 мл тетрагидрофурана и добавляли 2 н. гидроксид натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 71 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,180 ммоль), с 99% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,48-7,59 (m, 4H), 7,35-7,44 (m, 4H), 5,63 (s, 1H)
<Пример 26> N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-2-фенилацетамид
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-2-фенилацетамида
28 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-2-фенилуксусной кислоты (0,074 ммоль), полученной в примере получения 15, 36 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,368 ммоль), полученного в примере получения 4, и 38 мг BOP-Cl (0,148 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, а затем добавляли 26 мкл ДИПЭА (0,148 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 64 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=3:1 ->1:1, об./об.), получая 5 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,0096 ммоль), с 13% выходом.
Rf=0,45 (Гекс.:ЭА=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, MeOD-d4) δ 8,15 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,30-7,43 (m, 5H), 7,19-7,26 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,20 (q, J=7,5 Гц, 2H), 1,39 (t, J=7,5 Гц, 3H)
<Пример получения 16>Получение гидрохлорида (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразина
Этап 1: Получение трет-бутил-2-(тетрагидро-4H-4-илиден)гидразин-1-карбоксилата
3 г тетрагидро-4H-пиран-4-она (29,96 ммоль) растворяли в 60 мл гексана и добавляли 3,96 г трет-бутилкарбазата (29,96 ммоль) с последующим перемешиванием с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 6,4 г соединения, указанного в заголовке (29,96 ммоль) со 100% выходом.
Rf=0,19 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,65 (br s, 1H), 3,69 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,60 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,41 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,27 (t, J=5,7 Гц, 2H), 1,43 (s, 9H)
Этап 2: Получение трет-бутил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразин-1-карбоксилата
6,4 г трет-бутил-2-(тетрагидро-4H-4-илиден)гидразин-1-карбоксилата (29,96 ммоль), полученного на этапе 1, растворяли в 50 мл ТГФ и добавляли 12,7 г триацетоксиборгидрида натрия (59,92 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 500 мл этилацетата, промывали 500 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:2, об./об.), получая 6 г указанного в заголовке соединения (27,74 ммоль) с 92% выходом.
Rf=0,38 (гексан:этилацетат=1:2, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,24 (br s, 1H), 3,95-3,99 (m, 2H), 3,38-3,43 (m, 2H), 3,05-3,11 (m, 1H), 1,75-1,81 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 11H)
Этап 3: Получение гидрохлорида (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразина
6 г трет-бутил-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразин-1-карбоксилата (27,74 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 2, растворяли в 50 мл метанола, добавляли соляную кислоту и перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 4 г соединения, указанного в заголовке (26,21 ммоль) с 94% выходом.
Rf=0,00 (гексан:этилацетат=3:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,25 (br s, 1H), 3,83-3,92(m, 2H), 3,23-3,31 (m, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 2H), 1,41-1,54 (m, 2H)
<Пример получения 17> Получение 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
Этап 1: Получение 4,6-дихлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина
5,55 г 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (26,21 ммоль), полученного в примере получения 16, растворяли в 50 мл этанола и добавляли 4 г гидрохлорида (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразина (26,21 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 3, и 14 мл N,N-диизопропилэтиламина (78,63 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 100 мл этилацетата, промывали 100 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=5:1, об./об.), получая 6,5 г указанного в заголовке соединения (23,80 ммоль) с 91% выходом.
Rf=0,20 (гексан:этилацетат=9:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (s, 1H), 4,96-5,03 (m, 1H), 3,98-4,02 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 2H)
Этап 2: Получение 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-она
6,5 г 4,6-дихлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина (23,80 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 1, растворяли в 50 мл ТГФ, добавляли 25 мл 2 н. гидроксида натрия (23,80 ммоль), а затем перемешивали с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения реакции смесь подкисляли 6 н. соляной кислотой, а осажденное твердое соединение фильтровали с получением 5,4 г указанного в заголовке соединения (21,20 ммоль) с 89% выходом.
Rf=0,20 (дихлорметан:метанол=20:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,21 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 4,75-4,81 (m, 1H), 3,95-3,99 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,81-1,86 (m, 2H)
Этап 3: Получение этил-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
300 мг 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (1,178 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 2, 478 мг карбоната калия (3,117 ммоль) и 270 мкл этилтиогликолата (2,474 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА с последующим перемешиванием при 90°С в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (метанол/дихлорметан 3%, об./об.), получая 374 мг твердого соединения, указанного в заголовке (1,105 ммоль), с 94% выходом.
Rf=0,27 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,71 (brs, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,68-4,81 (m, 1H), 4,25 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,11-4,20 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,54-3,65 (m, 2H), 2,29-2,45 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 4: Получение 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
360 мг этил-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата (1,064 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 3, растворяли в 5 мл тетрагидрофурана, добавляли 2 н. гидроксид натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После концентрирования при пониженном давлении получали 277 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,893 ммоль), с 84% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86 (brs, 1H), 12,54 (brs, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,65-4,78 (m, 1H), 3,94-4,03 (m, 4H), 3,41-3,52 (m, 2H), 1,99-2,15 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 2H)
<Пример 27> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,129 ммоль), полученной в примере получения 17, 62 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,387 ммоль), полученного в примере получения 4, и 66 мг CMPI (0,258 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 45 мкл ДИПЭА (0,258 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан 3%, об./об.), получая 19,5 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,043 ммоль), с 33% выходом.
Rf=0,23 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7,96 (s, 1H), 4,48-4,56 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,74-3,80 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 4H), 1,89-1,99 (m, 2H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,3 Гц, 3H)
<Пример получения 18> Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты
Этап 1: Получение этил-2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропаноата
300 мг 6-хлор-1-(4,4-дифторциклогексил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (1,039 ммоль), полученного на 2 этапе примера получения 2, 431 мг карбоната калия (3,117 ммоль) и 282 мкл этил-2-меркаптопропионата (2,182 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА и перемешивали при 90°С в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=2:1, об./об.), получая 201 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,520 ммоль), с 50% выходом.
Rf=0,65 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,74 (brs, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,61-4,74 (m, 1H), 4,49 (q, J=7,2 Гц, 1H), 4,09-4,31 (m, 2H), 2,24-2,48 (m, 4H), 1,88-1,13 (m, 4H), 1,70 (d, J=7,2 Гц, 3H), 1,28 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 2: Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты
200 мг этил-2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропаноата (0,518 ммоль), полученного на этапе 1, растворяли в 3 мл тетрагидрофурана, добавляли 2 н. гидроксид натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут.После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 166 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,463 ммоль), с 89% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (s, 1H), 4,65-4,77 (m, 1H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 1H), 1,93-2,23 (m, 8H), 1,56 (d, J=7,2 Гц, 3H)
<Пример 28> Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида
Этап 1: Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида
40 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,112 ммоль), полученной в примере получения 18, 54 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,336 ммоль), полученного в примере получения 4, и 39 мг CDMT (0,223 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 25 мкл NMM (0,223 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1,5:1 ->1:1,5, об./об.), получая 28,7 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,057 ммоль), с 51% выходом.
Rf=0,24 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 12,05-12,70 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,61-4,80 (m, 2H), 3,24 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,13-2,41 (m, 4H), 1,91-2,02 (m, 4H), 1,78 (d, J=7,5 Гц, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H)
<Пример получения 19> Получение гидрохлорида (тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)гидразина
Этап 1: Получение трет-бутил-2-(тетрагидро-4H-тиопиран-4-илиден)гидразин-1-карбоксилата
3,3 г тетрагидро-4H-тиопиран-4-она (28,40 ммоль) растворяли в 60 мл гексана и добавляли 4,13 г трет-бутилкарбазата (31,24 ммоль) с последующим перемешиванием с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 6,5 г соединения, указанного в заголовке (28,40 ммоль), со 100% выходом.
Rf=0,15 (гексан:этилацетат=3:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9,67 (br s, 1H), 2,73-2,76 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 2H), 2,47-2,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
Этап 2: Получение трет-бутил-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)гидразин-1-карбоксилата
6,4 г трет-бутил-2-(тетрагидро-4H-тиопиран-4-илиден)гидразин-1-карбоксилата (28,40 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 1, растворяли в 80 мл ТГФ, добавляли 12 г триацетоксиборгидрида натрия (56,80 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 300 мл этилацетата, промывали 300 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=2:1, об./об.), получая 6,5 г указанного в заголовке соединения (27,97 ммоль) с 98% выходом.
Rf=0,34 (гексан:этилацетат=2:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,20 (br s, 1H), 4,28 (br s, 1H), 2,65-2,73 (m, 3H), 2,05-2,49 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 2H), 1,34-1,43 (m, 1H)
Этап 3: Получение гидрохлорида (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразина
6,5 г трет-бутил-2-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)гидразин-1-карбоксилата (27,97 ммоль), полученного на этапе 2, растворяли в 60 мл метанола, добавляли соляную кислоту и перемешивали при 50°C в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая 4.7 г указанного в заголовке соединения (27,97 ммоль) с 94% выходом.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 2,91-2,96 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 2,25-2,29 (m, 2H), 1,53-1,60 (m, 2H)
<Пример получения 20> Получение 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
Этап 1: Получение 4,6-дихлор-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина
5,9 г 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (27,97 ммоль), полученного в примере получения 19, растворяли в 60 мл этанола и 4,7 г гидрохлорида (тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)гидразина (27,97 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 3, добавляли 15 мл N,N-диизопропилэтиламина (83,91 ммоль) при -78°C и перемешивали в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 200 мл этилацетата, промывали 200 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=5:1, об./об.), получая 7 г указанного в заголовке соединения (24,20 ммоль) с 86% выходом.
Rf=0,41 (гексан:этилацетат=10:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (s, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 2,93-2,98 (m, 2H), 2,73-2,78 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 4H)
Этап 2: Получение 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-она
7 г 4,6-дихлор-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина (24,20 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 1, растворяли в 50 мл ТГФ, добавляли 25 мл 2 н. гидроксида натрия (47,60 ммоль) и перемешивали с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения реакции смесь подкисляли 6 н. соляной кислотой, а осажденное твердое соединение фильтровали с получением 5,7 г указанного в заголовке соединения (21,05 ммоль) с 87% выходом.
Rf=0,31 (дихлорметан:метанол=20:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 8,11 (s, 1H), 4,56-4,63 (m, 1H), 2,88-2,94 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 4H)
Этап 3: Получение этил-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
200 мг 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (0,739 ммоль), полученного на вышеуказанном этапе 2, 300 мг карбоната калия (2,216 ммоль) и 170 мкл этилтиогликолата (1,552 ммоль) растворяли в 4 мл ДМФА с последующим перемешиванием при 90°C в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1, об./об.), получая 196 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,553 ммоль), с 75% выходом.
Rf=0,47 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 10,08 (brs, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,48-4,56 (m, 1H), 4,26 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,79-2,93 (m, 4H), 2,36-2,46 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H), 1,32 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 4: Получение 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
185 мг этил-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата (0,522 ммоль), полученного на вышеуказанном этапе 3, растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и добавляли 2 н. гидроксид натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 173 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,530 ммоль), с 99% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (s, 1H), 4,45-4,58 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,69-2,88 (m, 4H), 2,07-2,21 (m, 4H)
<Пример 29> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,123 ммоль), полученной в примере получения 20, 63 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,369 ммоль) и 63 мг CMPI (0,245 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 43 мкл ДИПЭА (0,245 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 72 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 31,1 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,066 ммоль), с 54% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,07 (brs, 1H), 12,59 (brs, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,28-4,40 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,21 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,51-2,58 (m, 4H), 1,82-2,07 (m, 4H), 1,32 (t, J=7,3 Гц, 3H)
<Пример 30> Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,132 ммоль), полученной в примере получения 3, 54 мг 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,397 ммоль) и 58 мг тетрафторбората 2-хлор-1,3-диметилимидазония (0,265 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 46 мкл ДИПЭА (0,264 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 29 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,069 ммоль), с 52% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91-13,20 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,7 Гц, 2H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 4,33 (s, 2H)
<Пример 31> Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида
Этап 1: Получение 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамида
56 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,156 ммоль), полученной в примере получения 18, 84 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,468 ммоль) и 80 мг CDMT (0,313 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 34 мкл NMM (0,313 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1, об./об.), получая 36 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,069 ммоль), с 44% выходом.
Rf=0,29 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,39 (brs, 1H), 12,63 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,69 (q, J=7,2 Гц, 1H), 4,48-4,60 (m, 1H), 1,65-2,28 (m, 8H), 1,59 (d, J=7,2 Гц, 3H)
<Пример 32> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
50 мг 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,153 ммоль), полученной в примере получения 20, 41 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,229 ммоль) и 78 мг CMPI (0,306 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 53 мкл ДИПЭА (0,306 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 17,9 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,037 ммоль), с 24% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,37 (brs, 1H), 12,61 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,31-3,49 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,51-2,60 (m, 4H), 1,84-2,05 (m, 4H)
<Пример 33> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
45 мг 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,145 ммоль), полученной в примере получения 17, 78 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,435 ммоль) и 74 мг CMPI (0,290 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 51 мкл ДИПЭА (0,290 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан 3%, об./об.), получая 16,1 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,034 ммоль), с 24% выходом.
Rf=0,11 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,39 (brs, 1H), 12,64 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,45-4,59 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,73-3,84 (m, 2H), 3,13-3,25 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 2H)
<Пример получения 21> Получение 2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
Этап 1: Получение 4,6-дихлор-1-циклогексил-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина
4,39 г 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (20,71 ммоль) растворяли в 50 мл этанола и добавляли 3,12 г гидрохлорида циклогексилгидразина (20,71 ммоль) и 11 мл N,N-диизопропилэтиламина (62,13 ммоль) при -78°C с перемешиванием в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 200 мл этилацетата, промывали 200 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=10:1, об./об.), получая 5,2 г указанного в заголовке соединения (19,18 ммоль) с 92% выходом.
Rf=0,39 (гексан:этилацетат=10:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 4,75-4,82 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 1,93-1,99 (m, 2H), 1,77-1,81 (m, 1H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,30-1,39 (m, 1H), 1,01-1,04 (m, 2H)
Этап 2: Получение 6-хлор-1-циклогексил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-она
5 г 4,6-дихлор-1-циклогексил-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина (18,44 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 1, растворяли в 12 мл ТГФ и добавляли 19 мл 2 н. гидроксида натрия (36,88 ммоль) и перемешивали с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения реакции смесь подкисляли 6 н. соляной кислотой, а осажденное твердое соединение фильтровали с получением 4,6 г указанного в заголовке соединения (18,20 ммоль) с 98% выходом.
Rf=0,35 (дихлорметан:метанол=20:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,18 (br s, 1H0, 8,07 (s, 1H), 4,46-4,52 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,66-1,69 (m, 1H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,18-1,25 (m, 1H)
Этап 3: Получение этил-2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
400 мг 6-хлор-1-циклогексил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (1,583 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 2, 642 мг карбоната калия (4,749 ммоль) и 363 мкл этилтиогликолата (3,324 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА и перемешивали при 90°С в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1, об./об.), получая 376 мг твердого соединения, указанного в заголовке (1,118 ммоль), с 71% выходом.
Rf=0,52 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,58 (brs, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,45-4,57 (m, 1H), 4,25 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,99 (s, 2H), 1,89-2,04 (m, 6H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,35-1,53 (m, 2H), 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 4: Получение 2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
370 мг этил-2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата (1,118 ммоль), полученного на вышеуказанном этапе 3, растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и добавляли 2 н. гидроксид натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 354 мг твердого соединения, указанного в заголовке (1,118 ммоль), с 99% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,85 (brs, 1H), 12,53 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,38-4,52 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 1,61-1,92 (m, 7H), 1,18-1,50 (m, 3H)
<Пример 34> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-циклогексил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-циклогексил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,130 ммоль), полученной в примере получения 21, 63 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,390 ммоль) и 66 мг CMPI (0,260 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, а затем добавляли 45 мкл ДИПЭА (0,260 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->1:2, об./об.), получая 13,4 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,030 ммоль), с 23% выходом.
Rf=0,18 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (s, 1H), 4,24-4,31 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,20 (q, J=7,3 Гц, 2H), 1,47-1,77 (m, 7H), 1,31 (t, J=7,3 Гц, 3H), 1,03-1,17 (m, 3H)
<Пример 35> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-циклогексил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-циклогексил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,130 ммоль), полученной в примере получения 21, 66 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,390 ммоль) и 66 мг CMPI (0,260 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 45 мкл ДИПЭА (0,260 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 9,7 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,021 ммоль), с 16% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,36 (brs, 1H), 12,58 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,17-4,30 (m, 3H), 1,48-1,90 (m, 7H), 1,01-1,26 (m, 3H)
<Пример 36> Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,129 ммоль), полученной в примере получения 17, 66 мг 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,258 ммоль) и 66 мг CMPI (0,258 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 45 мкл ДИПЭА (0,258 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан 3%, об./об.), получая 21,9 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,051 ммоль), с 40% выходом.
Rf=0,09 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,39 (brs, 1H), 12,64 (brs, 1H), 7,99 (s, 1H), 4,47-4,60 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,14-3,25 (m, 2H), 1,86-2,03 (m, 2H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,86-2,04 (m, 2H)
<Пример получения 22> Получение 2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
Этап 1: Получение 4,6-дихлор-1-изопропил-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина
2,22 г 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (10,49 ммоль) растворяли в 30 мл этанола и добавляли 1,16 г гидрохлорида изопропилгидразина (10,49 ммоль) и 5,5 мл N,N-диизопропилэтиламина (31,47 ммоль) при -78°C с перемешиванием в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 200 мл этилацетата, промывали 200 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=10:1, об./об.), получая 2,1 г указанного в заголовке соединения (9,08 ммоль) с 87% выходом.
Rf=0,48 (гексан:этилацетат=10:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 5,16-5,22 (m, 1H), 1,60 (d, J=6,7 Гц, 6H)
Этап 2: Получение 6-хлор-1-изопропил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-она
2 г 4,6-дихлор-1-изопропил-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина (8,65 ммоль), полученного на этапе 1, растворяли в 12 мл ТГФ, добавляли 8,6 мл 2 н. гидроксида натрия (17,13 ммоль) и перемешивали с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения реакции смесь подкисляли 6 н. соляной кислотой, а осажденное твердое соединение фильтровали с получением 1,7 г указанного в заголовке соединения (7,99 ммоль) с 92% выходом.
Rf=0,29 (дихлорметан:метанол=20:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,16 (br s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4,85-4,91 (m, 1H), 1,44 (d, J=7,0 Гц, 6H)
Этап 3: Получение этил-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
300 мг 6-хлор-1-изопропил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (1,411 ммоль), полученного на этапе 2, 572 мг карбоната калия (4,233 ммоль) и 324 мкл этилтиогликолата (2.963 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА и перемешивали при 90°C в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 287 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,968 ммоль), с 69% выходом.
Rf=0,44 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,78 (brs, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,89-5,00 (m, 1H), 4,25 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,00 (s, 2H), 1,54 (d, J=6,9 Гц, 6H), 1,31 (t, J=7,1 Гц, 3H)
Этап 4: Получение 2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
287 мг этил-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата (0,968 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 3, растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и добавляли 2 н. гидроксид натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 252 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,939 ммоль), с 97% выходом.
1H MMR (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,90 (brs, 1H), 12,56 (brs, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,80-4,90 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 1,42 (d, J=6,6 Гц, 6H)
<Пример 37> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,149 ммоль), полученной в примере получения 22, 36 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,224 ммоль), полученного в примере получения 4, и 76 мг CMPI (0,298 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 52 мкл ДИПЭА (0,298 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°С в течение 18 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 32,3 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,078 ммоль), с 53% выходом.
Rf=0,13 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,11 (brs, 1H), 12,61 (brs, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,20 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,15 (d, J=6,6 Гц, 6H)
<Пример 38> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,149 ммоль), полученной в примере получения 22, 40 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,224 ммоль) и 76 мг CMPI (0,298 ммоль) растворяли в 2 мл DMF и добавляли 52 мкл ДИПЭА (0,298 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 22,2 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,052 ммоль), с 53% выходом.
Rf=0,11 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,41 (brs, 1H), 12,59 (brs, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,68-4,79 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 1,15 (d, J=6,6 Гц, 6H)
<Пример 39> Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,123 ммоль), полученной в примере получения 20, 25 мг 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,184 ммоль) и 63 мг CMPI (0,246 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 43 мкл ДИПЭА (0,246 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 14,7 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,033 ммоль), с 27% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,37 (brs, 1H), 12,65 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 4,31-4,41 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,53-2,62 (m, 4H), 1,85-2,08 (m, 4H)
<Пример получения 23> Получение 2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
Этап 1: Получение 4,6-дихлор-1-циклопропил-1H-пиразол[3,4-d]пиримидина
1,95 г 2,4,6-трихлорпиримидин-5-карбальдегида (9,21 ммоль) растворяли в 30 мл этанола и добавляли 1 г гидрохлорида циклопропилгидразина (9,21 ммоль) и 4,8 мл N,N-диизопропилэтиламина (27,63 ммоль) при -78°C с перемешиванием в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали 200 мл этилацетата, промывали 200 мл раствора неорганической соли, сушили над безводным сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=10:1, об./об.), получая 950 мг указанного в заголовке соединения (4,15 ммоль) с 45% выходом.
Rf=0,45 (гексан:этилацетат=10:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 3,88-3,92 (m, 1H), 1,35-1,38 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 2H)
Этап 2: Получение 6-хлор-1-циклопропил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4-она
930 мг 4,6-дихлор-1-циклопропил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина (4,06 ммоль), полученного на этапе 1, растворяли в 12 мл ТГФ, добавляли 4 мл 2 н. гидроксида натрия (8,12 ммоль) и перемешивали с обратным холодильником в течение 15 часов. После завершения реакции смесь подкисляли 6 н. соляной кислотой, а осажденное твердое соединение фильтровали с получением 680 мг указанного в заголовке соединения (3,23 ммоль) с 80% выходом.
Rf=0,28 (дихлорметан:метанол=20:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,20 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 3,78-3,82 (m, 1H), 1,05-1,15 (m, 4H)
Этап 3: Получение этил-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
300 мг 6-хлор-1-циклопропил-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (1,424 ммоль), полученного на этапе 2, 578 мг карбоната калия (4,273 ммоль) и 327 мкл этилтиогликолата (2,990 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА и перемешивали при 90°C в течение 3 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 345 мг твердого соединения, указанного в заголовке (1,172 ммоль), с 82% выходом.
Rf=0,28 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,91 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,26 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,69-3,79 (m, 1H), 1,22-1,35 (m, 5H), 1,05-1,13 (m, 2H)
Этап 4: Получение 2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты
336 мг этил-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата (1,142 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 3, растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и добавляли 2 н. гидроксид натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 262 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,991 ммоль), с 87% выходом.
1H MMR (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,89 (brs, 1H), 12,55 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 0,98-1,18 (m, 4H)
<Пример 40> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,150 ммоль), полученной в примере получения 23, 36 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,224 ммоль), полученного в примере получения 4, и 76 мг CMPI (0,298 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 52 мкл ДИПЭА (0,298 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 8,5 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,021 ммоль), с 14% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,40-13,15 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,59-3,70 (m, 1H), 3,21 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1,32 (t, J=7,1 Гц, 3H), 0,92-1,00 (m, 2H)
<Пример 41> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,150 ммоль), полученной в примере получения 23, 36 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,224 ммоль) и 76 мг CMPI (0,298 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 52 мкл ДИПЭА (0,298 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 27,4 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,064 ммоль), с 43% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,36 (brs, 1H), 12,62 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,58-3,67 (m, 1H), 0,93-1,00 (m, 2H), 0,73-0,81 (m, 2H)
<Пример 42> Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-циклогексил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-циклогексил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,130 ммоль), полученной в примере получения 21, 52 мг 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,390 ммоль) и 66 мг CMPI (0,260 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 45 мкл ДИПЭА (0,260 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 19,5 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,046 ммоль), с 35% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,37 (brs, 1H), 12,59 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,19-4,32 (m, 3H), 1,49-1,92 (m, 7H), 1,02-1,17 (m, 3H)
<Пример 43> Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,149 ммоль), полученной в примере получения 22, 34 мг 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,224 ммоль) и 76 мг CMPI (0,298 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 52 мкл ДИПЭА (0,298 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, затем промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=5%, об./об.), получая 31,4 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,081 ммоль), с 55% выходом.
Rf=0,13 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,42 (brs, 1H), 12,59 (brs, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,69-4,78 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 1,16 (d, J=6,4 Гц, 6H)
<Пример 44>Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
Этап 1: Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамида
40 мг 2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,150 ммоль), полученной в примере получения 23, 36 мг 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,224 ммоль) и 76 мг CMPI (0,298 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 52 мкл ДИПЭА (0,298 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 18 часов. После завершения реакции к осадку добавляли воду, промывали водой и этиловым эфиром и фильтровали, получая 23,2 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,060 ммоль), с 43% выходом.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 13,37 (brs, 1H), 12,63 (brs, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,61-3,66 (m, 1H), 0,94-0,99 (m, 2H), 0,75-0,81 (m, 2H)
<Пример получения 24> Получение 2-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты
Этап 1: Получение этил-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетата
300 мг 6-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,5-дигидро-4H-пиразол[3,4-d]пиридин-4-она (1,178 ммоль), полученного на 2 этапе примера получения 17, 488 мг карбоната калия (3,534 ммоль) и 319 мкл этил-2-меркаптопропионата (2,474 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА с последующим перемешиванием при 90°C в течение 5 часов 30 минут. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой, 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=2:1 ->1:1, об./об.), получая 240 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,681 ммоль), с 58% выходом.
Rf=0,39 (н-гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,83 (brs, 1H), 8,05 (s, 1H), 4,69-4,82 (m, 1H), 4,50 (q, J=7,4 Гц, 1H), 4,12-4,31 (m, 4H), 3,55-3,67 (m, 2H), 2,29-2,45 (m, 2H), 1,85-1,98 (m, 2H), 1,70 (d, J=7,4 Гц, 3H), 1,29 (t, J=7,0 Гц, 3H)
Этап 2: Получение 2-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты
228 мг этил-2-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропаноата (0,647 ммоль), полученного на вышеописанном этапе 1, растворяли в 3 мл тетрагидрофурана, добавляли 2 н. гидроксид натрия и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут.После завершения реакции смесь нейтрализовали 1 н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный продукт концентрировали при пониженном давлении, получая 178 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,549 ммоль), с 85% выходом.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,97 (brs, 1H), 12,58 (brs, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H), 4,39 (q, J=7,1 Гц, 1H), 3,93-4,05 (m, 2H), 3,41-3,54 (m, 2H), 1,96-2,16 (m, 2H), 1,77-1,92 (m, 2H), 1,55 (d, J=7,1 Гц, 3H)
<Пример 45> Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
Этап 1: Получение N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
40 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,123 ммоль), полученной в примере получения 24, 30 мг 5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,185 ммоль), полученного в примере получения 4, и 54 мг CIB (0,247 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 43 мкл ДИПЭА (0,247 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=3%, об./об.), получая 25,6 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,055 ммоль), с 45% выходом.
Rf=0,06 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,14 (brs, 1H), 12,61 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,66 (q, J=7,1 Гц, 1H), 4,46-4,60 (m, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 3,63-3,72 (m, 1H), 3,42-3,53 (m, 1H), 3,20 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,97-3,03 (m, 1H), 1,74-2,07 (m, 3H), 1,57 (d, J=7,1 Гц, 3H), 1,21-1,36 (m, 4H)
<Пример 46> Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
Этап 1: Получение N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
40 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,123 ммоль), полученной в примере получения 24, 33 мг 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,185 ммоль) и 54 мг CIB (0,247 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА и добавляли 43 мкл ДИПЭА (0,247 ммоль) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=3%, об./об.), получая 6,8 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,014 ммоль), с 11% выходом.
Rf=0,12 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,42 (brs, 1H), 12,63 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,68 (q, J=7,3 Гц, 1H), 4,49-4,62 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 1H), 3,03-3,15 (m, 1H), 1,75-2,07 (m, 3H), 1,58 (d, J=7,3 Гц, 3H), 1,24-1,37 (m, 1H)
<Пример 47> Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
Этап 1: Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
40 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)уксусной кислоты (0,123 ммоль), полученной в примере получения 24, 25 мг 5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-амина (0,185 ммоль) и 54 мг CIB (0,247 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 43 мкл ДИПЭА (0,247 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=3%, об./об.), получая 22,1 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,05 ммоль), с 41% выходом.
Rf=0,06 (гексан:этилацетат=1:1, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,41 (brs, 1H), 12,62 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,68 (q, J=7,4 Гц, 1H), 4,49-4,62 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 3,68-3,78 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 1H), 3,03-3,14 (m, 1H), 1,75-2,09 (m, 3H), 1,58 (d, J=7,4 Гц, 3H), 1,25-1,37 (m, 1H)
<Пример 48> Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
Этап 1: Получение N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамида
45 мг 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропановой кислоты (0,126 ммоль), полученной в примере получения 18, 51 мг 5-амино-2-хлортиазола (0,378 ммоль) и 64 мг иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,252 ммоль) растворяли в 2 мл ДМФА, добавляли 44 мкл ДИПЭА (0,252 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 16 часов. После завершения реакции полученный продукт экстрагировали этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Фильтрат, концентрированный при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией (н-гексан:этилацетат=1:1 ->метанол/дихлорметан=3%, об./об.), получая 44 мг твердого соединения, указанного в заголовке (0,092 ммоль), с 73% выходом.
Rf=0,26 (метанол/дихлорметан=5%, об./об.)
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 4,78-4,91 (m, 1H), 4,69 (q, J=7,4 Гц, 1H), 1,99-2,46 (m, 6H), 1,75 (d, J=7,4 Гц, 3H), 1,24-1,30 (m, 2H)
Химические структурные формулы соединений, полученных в примерах 1-48, обобщены и представлены в следующей таблице 1.
Таблица 1
Ингибирующую активность типичных соединений в соответствии с настоящим изобретением против фосфодиэстеразы 9A тестировали на основе анализа поляризации (набор для экспресс-скрининга IMAP-FP), предоставленный MDS (MDS Analytical Technologies, Сунивейл, Калифорния, США). В качестве буферного раствора готовили реакционный раствор (реакционный раствор, содержащий 0,01% Tween 20, предоставленный MDS, разбавляли в 5 раз, затем добавляли 5 мМ DTT) и раствор для обнаружения поляризации (раствор для связывания A и B, предоставленный MDS, смешивали в соотношении 3:1 и добавляли реагент, связывающий IMAP, в соотношении 1/600). Получали 100 мкМ субстрата (субстрат Fl-cGMP; MDS) и 3,6 мкг/мл фермента PDE9A (ab54113; abcam). 3,6 мкг/мл субстрата PDE9A и 100 мкМ разбавляли до 20 нг/мл (конечная концентрация реакции: 5 нг/мл) и 400 нМ (конечная концентрация реакции: 100 нМ), соответственно. Буферный раствор, используемый для всех процессов разбавления и приготовления, представлял собой 1× реакционный раствор с добавлением 1 мМ DTT, а раствор для обнаружения поляризации использовали для индукции поляризации на конечном этапе.
Полученные образцы распределяли в черные микропланшеты (384-луночные планшеты Multiwell, # 3573, Corning Life Sciences, Lowell, MA, USA) с использованием 16-канальной пипетки (multi 16-channel, Finnpipette, Thermo Scientific, Эссекс, Великобритания). Общий реакционный объем на лунку составлял 20 мкл. Вместе с тем, в качестве отрицательного контроля использовали 10 мкл 2% ДМСО, 5 мкл раствора субстрата и 5 мкл реакционного раствора, а в качестве положительного контроля использовали 10 мкл 2% ДМСО, 5 мкл раствора субстрата и 5 мкл раствора PDE9A. В качестве экспериментальной группы использовали 10 мкл соединения, полученного в примере, 5 мкл раствора субстрата и 5 мкл раствора PDE9A. После предварительной обработки соединения и фермента в течение приблизительно 10 минут перед реакцией фермента и субстрата добавляли 5 мкл цГМФ для индукции ферментативной реакции. Во время реакции каждое соединение, фермент и субстрат занимали 50%, 25% и 25% от общего объема, соответственно, и их получали в высоких концентрациях (2-, 4- и 4-кратных, соответственно) непосредственно перед добавлением. После ферментативной реакции смесь слегка встряхивали в течение 1 минуты и индуцировали ферментативную реакцию при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем для индукции поляризации добавляли 60 мкл заранее приготовленного раствора для обнаружения поляризации.
Наночастицы, состоящие их трехвалентных ионов металла, смешивали в растворе для обнаружения флуоресценции, который объединяли с фосфорной кислотой при воздействии ферментативной реакции для увеличения молекулярной массы и индукции поляризации. После инкубирования в течение 2 часов при комнатной температуре измеряли значение поляризации (поляризация флуоресценции, FP) с помощью многометочного счетчика (Envision, PerkinElmer, Турку, Финляндия) (длина волны излучения: P-535 нм, S-535 нм, длина волны возбуждения: 480 нм), выражая результат в виде значения IC50, которое представляет собой концентрацию соединения, ингибирующего PDE9A in vitro на 50% (таблица 2).
Таблица 2
№примера | PDE9A (IC50, мкМ) | №примера | PDE9A (IC50, мкМ) |
1 | 0,0004 | 25 | 0,012 |
2 | 0,010 | 26 | 0,009 |
3 | 0,34 | 27 | 0,0005 |
4 | 0,23 | 28 | 0,0001 |
5 | 0,18 | 29 | 0,0003 |
6 | 0,014 | 30 | 0,018 |
7 | 0,012 | 31 | 0,0001 |
8 | 0,019 | 32 | 0,0006 |
9 | 0,015 | 33 | 0,0004 |
10 | 0,15 | 34 | 0,001 |
11 | 0,010 | 35 | 0,001 |
12 | 0,007 | 36 | 0,0007 |
13 | 0,029 | 37 | 0,001 |
14 | 0,009 | 38 | 0,003 |
15 | 0,011 | 39 | 0,001 |
16 | 0,027 | 40 | 0,039 |
17 | 0,027 | 41 | 0,028 |
18 | 0,47 | 42 | 0,001 |
19 | 0,0006 | 43 | 0,003 |
20 | 0,019 | 44 | 0,036 |
21 | 0,0004 | 45 | 0,0001 |
22 | 0,10 | 46 | 0,0002 |
23 | 0,010 | 47 | 0,0001 |
24 | 0,041 | 48 | 0,0003 |
Claims (74)
1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль,
[Химическая формула 1]
при этом в химической формуле 1
A1 представляет собой NH или N-C1-2-алкил,
A2 представляет собой H, линейный или разветвленный C1-5-алкил или фенил,
X представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из -H, атома галогена, -SR1, линейного или разветвленного C1-10-алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, линейной или разветвленной C1-10-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или двумя атомами галогена, и C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, или линейным или разветвленным C1-10 алкилом,
Y представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-10-алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, C3-10-циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, 6-10-членного гетероциклоалкила, содержащего гетероатом O или S, и C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена,
R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-10 алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, и C1-2-алкил-C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, или линейным или разветвленным C1-10 алкилом,
при условии, что соединение не является N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамидом.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что
A1 представляет собой NH или N-C1-2-алкил,
A2 представляет собой H, линейный или разветвленный C1-5-алкил или фенил,
X представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из -H, атома галогена, -SR1, линейного или разветвленного C1-5-алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, линейной или разветвленной C1-5-алкоксигруппы, незамещенной или замещенной одним или двумя атомами галогена, и фенила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, или линейным или разветвленным C1-10 алкилом,
Y представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-6-алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, C3-6-циклоалкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, 6-8-членного гетероциклоалкила, содержащего гетероатом O или S, и C6-10-арила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена, и
R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из линейного или разветвленного C1-6 алкила, незамещенного или замещенного одним или двумя атомами галогена.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что
A1 представляет собой NH или NCH3,
A2 представляет собой H, CH3 или фенил,
X представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из -H, -Cl, -Br, -SR1, метила, этила, трет-бутила, трифторметила, метокси, этокси, изопропокси, фенила, 4-фторфенила и 4-метилфенила,
Y представляет собой фенил, 4-фторфенил, 4,4-дифторциклогексил, пиран, тиопиран, изопропил или циклопропил, и
R1 представляет собой метил, этил, изопропил, пропил, бензил, 4-метилбензил или 4-хлорбензил.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой
(1) 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид;
(2) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(4) 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид;
(5) N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(6) N-(5-(бензилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(7) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(8) N-(5-((4-хлорбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(9) N-(5-((4-метилбензил)тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-(4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(10) N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамид;
(11) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамид;
(12) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамид;
(13) N-(5-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(14) N-(5-(изопропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(15) N-(5-(пропилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(16) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(17) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4-фторфенил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(18) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-метил-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(19) 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид;
(20) 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамид;
(21) 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид;
(22) N-(5-(трет-бутил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(23) N-(5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(24) N-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(25) 2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(п-толил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид;
(26) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-2-фенилацетамид;
(27) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(28) 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамид;
(29) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(30) N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(31) 2-((1-(4,4-дифторциклогексил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)-N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропанамид;
(32) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(33) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(34) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(35) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(36) N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(37) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(38) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(39) N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(40) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(41) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(42) N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклогексил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(43) N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-изопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(44) N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-циклопропил-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)ацетамид;
(45) N-(5-(этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамид;
(46) N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамид;
(47) N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамид; или
(48) N-(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2-((1-(4,4-дифторциклогексанил)-4-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-6-ил)тио)пропанамид.
5. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания, связанного с фосфодиэстеразой 9A, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-4 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанное заболевание представляет собой неврологическое заболевание или психическое заболевание.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что указанное неврологическое или психическое расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, деменцию с тельцами Леви или синдром Пика.
8. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что указанное заболевание представляет собой сердечную недостаточность, в частности сердечную недостаточность с сохранением сердечного выброса, или серповидно-клеточную анемию.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2018-0156038 | 2018-12-06 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021116769A RU2021116769A (ru) | 2023-01-09 |
RU2788148C2 true RU2788148C2 (ru) | 2023-01-17 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2383546C2 (ru) * | 2003-05-09 | 2010-03-10 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 6-циклилметил-и 6-алкилметил-замещенные пиразолопиримидины, обладающие свойствами ингибитора pde9a |
EA201101395A1 (ru) * | 2009-03-31 | 2012-06-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Производные 1-гетероциклил-1,5-дигидропиразоло[3,4d]пиримидин-4-oha и их применение в качестве модуляторов pde9a |
WO2017003895A1 (en) * | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
EP3181566A1 (en) * | 2010-09-20 | 2017-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Imidazotriazinone compounds |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2383546C2 (ru) * | 2003-05-09 | 2010-03-10 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 6-циклилметил-и 6-алкилметил-замещенные пиразолопиримидины, обладающие свойствами ингибитора pde9a |
EA201101395A1 (ru) * | 2009-03-31 | 2012-06-29 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Производные 1-гетероциклил-1,5-дигидропиразоло[3,4d]пиримидин-4-oha и их применение в качестве модуляторов pde9a |
EP3181566A1 (en) * | 2010-09-20 | 2017-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Imidazotriazinone compounds |
WO2017003895A1 (en) * | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10081625B2 (en) | 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl compounds | |
US10377750B2 (en) | 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl compounds | |
US8232293B2 (en) | Crystalline forms of a potent HCV inhibitor | |
KR20170098904A (ko) | 괴사 억제제 | |
EA033698B1 (ru) | Ингибиторы лизинспецифической деметилазы-1 | |
KR102480074B1 (ko) | 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도 | |
BR112014003063B1 (pt) | 3,4-DI-HIDRO-lH-[l,8]NAFTIRIDINONAS SUBSTITUÍDAS COM CICLOPENTA[C]PIRROL ANTIBACTERIANAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DESTES E USO | |
JP2022176364A (ja) | 複素環化合物 | |
KR20190040783A (ko) | 라이신 특이적 데메틸라제-1 억제제로서의 피라졸 유도체 | |
RU2788148C2 (ru) | Соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к pde9a, и их фармацевтическое применение | |
JP2022550091A (ja) | 治療用化合物及びその使用方法 | |
TWI619719B (zh) | 選擇性bace1抑制劑 | |
JP7224463B2 (ja) | Pde9a阻害活性を有する化合物及びその医薬用途 | |
RU2788147C2 (ru) | Соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к pde9a, и их фармацевтическое применение | |
JP7224464B2 (ja) | Pde9a阻害活性を有する化合物及びその医薬用途 | |
NZ754849B2 (en) | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor | |
KR20060029209A (ko) | 플루오로벤즈아미드 유도체의 신규 결정 |