JP2022172244A - Ｅ１ｅ２ ｈｃｖワクチン及び使用方法 - Google Patents

Ｅ１ｅ２ ｈｃｖワクチン及び使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＨＣＶに対して免疫応答を誘導する免疫原性組成物の提供。【解決手段】（ａ）第１のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１Ｅ２ポリペプチドと；（ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１Ｅ２ポリペプチドと；（ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含み、但し、少なくとも１つのＥ１ポリペプチドと少なくとも１つのＥ２ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。本開示はさらに、個体においてＨＣＶに対する免疫応答を刺激する方法を提供する。【選択図】図７

Description

相互参照
本願は、２０１３年５月１５日出願の米国仮特許出願第６１／８２３，７１２号および２０１３年１０月４日出願の同第６１／８８７，２２９号の利益を主張するものであり、これらの出願は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
テキストファイルとして提供された配列表の参照による組み込み
配列表は、２０１４年５月９日に作成され、３３９ＫＢのサイズを有するテキストファイル、「ＵＡＬＢ－０１７ＷＯ ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」として本明細書に提供される。テキストファイルの内容全体が本明細書に参照により組み込まれる。
序論
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中で１．５～２億人が感染すると推定されている血液由来病原体である。ＨＣＶによる感染は、無症候性である場合があり、時には医学的介入なしで患者により治すことができる。しかしながら、大多数の患者は、慢性ＨＣＶ感染を発症し、肝炎、瘢痕、さらには肝不全もしくは肝癌を引き起こすことがある。米国のみでも、３００万を超える人が慢性感染を有している。
ＨＣＶビリオンは、約９．５ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含む。ゲノムは、３，０１０～３，０３０個のアミノ酸の単一ポリタンパク質をコード化する。構造タンパク質は、ウイルスヌクレオカプシドを形成するコアタンパク質と、２つのエンベロープ糖タンパク質Ｅ１及びＥ２とを含む。
当該技術分野においては、個体におけるＨＣＶに対して免疫応答を誘導し、世界中で見られる多数のＨＣＶ遺伝子型、例えば、遺伝子型１型及び３型に対して有効な免疫応答の誘導をもたらす免疫原性組成物が必要とされている。
概要
本開示は、２つ以上の異なるＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１、Ｅ２、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。本開示は、２つ以上の異なるＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。免疫原性組成物は、ＨＣＶに対して免疫応答を誘導する方法を実施するのに有用である。本開示はさらに、個体におけるＨＣＶに対して免疫応答を刺激する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、（ａ）第１のＨＣＶ遺伝子型からのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１Ｅ２ポリペプチドと；（ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１Ｅ２ポリペプチドと；（ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含み、但し、組成物は、少なくとも１つのＥ１ポリペプチドと少なくとも１つのＥ２ポリペプチドとを含む免疫原性組成物を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、第１のＨＣＶ遺伝子型は、遺伝子型１型であり；第２のＨＣＶ遺伝子型は、遺伝子型２型である。他の場合では、第１のＨＣＶ遺伝子型は、遺伝子型１型であり；第２のＨＣＶ遺伝子型は、遺伝子型３型である。以下の実施形態（ｉ）～（ｘｉｖ）は、非限定例であり、本免疫原性組成物は、以下を含む：
（ｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ポリペプチド；
（ｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；
（ｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｖｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
（ｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；
（ｘｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；または
（ｘｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体。
上述の実施形態のいずれかにおいて、組成物は、第３のＨＣＶ遺伝子型のＨＣＶ Ｅ１、Ｅ２、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドをさらに含み得る。
上述の実施形態のいずれかにおいて、第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であってもよく、第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であってもよい。上述の実施形態のいずれかにおいて、第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であってもよく、第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み得る。上述の実施形態のいずれかにおいて、第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含んでいてもよく、第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であってもよい。
本免疫原性組成物では、薬学的に許容される賦形剤は、アジュバントを含んでいてもよく；場合によっては、アジュバントは、ＭＦ５９、ミョウバン、ポリ（ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド）、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドである。
他の実施形態では、本開示は、（ａ）第１のＨＣＶ遺伝子型からのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドと；（ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドと；（ｃ）第３のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドと；（ｄ）薬学的に許容される賦形剤とを含み、但し、前記組成物は、少なくとも１つのＥ１ポリペプチドと少なくとも１つのＥ２ポリペプチドとを含む免疫原性組成物を提供する。場合によっては、第１のＨＣＶ遺伝子型は、遺伝子型１型であり、第２のＨＣＶ遺伝子型は、遺伝子型２型である、第３のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型３型である。以下の実施形態（ｉ）～（ｘｖｉｉ）は、非限定例であり、本免疫原性組成物は、以下を含む：
（ｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｖｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
（ｘｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
（ｘｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｘｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｘｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；または
（ｘｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド。
上述の実施形態のいずれかにおいて、第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であってもよく、第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であってもよい、第３のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であってもよい。他の場合では、第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であり、第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であり、第３のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む。他の場合では、第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であり、第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、第３のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型である。他の場合では、第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型であり、第３のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、野生型である。
上述の実施形態のいずれかにおいて、薬学的に許容される賦形剤は、アジュバントを含み得る。上述の実施形態のいずれかにおいて、アジュバントは、ＭＦ５９、ミョウバン、ポリ（ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド）、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドであってもよい。
本開示は、本明細書に記載の実施形態のいずれかにかかる免疫原性組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体における免疫応答の誘導方法を提供する。
[本発明1001]
（ａ）第1のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ1ポリペプチド、Ｅ2ポリペプチド、またはＥ1Ｅ2ポリペプチドと；
（ｂ）第2のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ1ポリペプチド、Ｅ2ポリペプチド、またはＥ1Ｅ2ポリペプチドと；
（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と
を含み、
但し、少なくとも1つのＥ1ポリペプチドと少なくとも1つのＥ2ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。
[本発明1002]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型1型であり；前記第2のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型2型である、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型1型であり；前記第2のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型3型である、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
（ｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ポリペプチド；
（ｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ2ポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｖ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；
（ｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ2ポリペプチド；
（ｖｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｘ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1ポリペプチド；
（ｘ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；
（ｘｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1ポリペプチド；または
（ｘｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体
を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
第3のＨＣＶ遺伝子型のＨＣＶ Ｅ1、Ｅ2、またはＥ1／Ｅ2ポリペプチドをさらに含む、本発明1004の組成物。
[本発明1006]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型である、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、Ｅ2Ｎ1部位及び／またはＥ2Ｎ6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1008]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、Ｅ2Ｎ1部位及び／またはＥ2Ｎ6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、前記第2のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型である、本発明1001の組成物。
[本発明1009]
前記薬学的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1010]
前記アジュバントが、ＭＦ59、ミョウバン、ポリ（ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド）、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドである、本発明1001の組成物。
[本発明1011]
（ａ）第1のＨＣＶ遺伝子型からのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ1ポリペプチド、Ｅ2ポリペプチド、またはＥ1／Ｅ2ポリペプチドと；
（ｂ）第2のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ1ポリペプチド、Ｅ2ポリペプチド、またはＥ1／Ｅ2ポリペプチドと；
（ｃ）第3のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ1ポリペプチド、Ｅ2ポリペプチド、またはＥ1／Ｅ2ポリペプチドと；
（ｄ）薬学的に許容される賦形剤と
を含み、
但し、少なくとも1つのＥ1ポリペプチドと少なくとも1つのＥ2ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。
[本発明1012]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型1型であり、前記第2のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型2型であり、かつ前記第3のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型3型である、本発明1011の免疫原性組成物。
[本発明1013]
（ｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ2ポリペプチド；
（ｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｖ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ2ポリペプチド；
（ｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ2ポリペプチド；
（ｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｖｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｘ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1ポリペプチド；
（ｘｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1ポリペプチド；
（ｘｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ2ポリペプチド；
（ｘｖ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ2ポリペプチド；
（ｘｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ2ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ2ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ1ポリペプチド；または
（ｘｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型1型のＥ1ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型2型のＥ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型3型のＥ2ポリペプチド
を含む、本発明1011の免疫原性組成物。
[本発明1014]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型である、本発明1011の組成物。
[本発明1015]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、Ｅ2Ｎ1部位及び／またはＥ2Ｎ6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む、本発明1011の組成物。
[本発明1016]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、Ｅ2Ｎ1部位及び／またはＥ2Ｎ6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、かつ前記第3のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型である、本発明1011の組成物。
[本発明1017]
前記第1のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、Ｅ2Ｎ1部位及び／またはＥ2Ｎ6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、前記第2のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドが、野生型である、本発明1011の組成物。
[本発明1018]
前記薬学的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、本発明1011の組成物。
[本発明1019]
前記アジュバントが、ＭＦ59、ミョウバン、ポリ（ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド）、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドである、本発明1011の組成物。
[本発明1020]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1001～1019のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
[本発明1021]
（ａ）ＨＣＶ遺伝子型1ａ型のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ2ポリペプチドと；
（ｂ）ＨＣＶ遺伝子型3ａ型のＨＣＶ Ｅ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチドと；
（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1022]
前記ポリペプチドの全てが野生型である、本発明1021の組成物。
[本発明1023]
前記Ｅ2ポリペプチドが全長である、本発明1021の組成物。
[本発明1024]
前記Ｅ2ポリペプチドが可溶性Ｅ2ポリペプチドである、本発明1021の組成物。
[本発明1025]
（ａ）ＨＣＶ遺伝子型3ａ型のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ2ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチドと；
（ｂ）ＨＣＶ遺伝子型1ａ型のＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチドと；
（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1026]
前記ポリペプチドの全てが野生型である、本発明1025の組成物。
[本発明1027]
前記Ｅ2ポリペプチドが全長である、本発明1025の組成物。
[本発明1028]
前記Ｅ2ポリペプチドが可溶性Ｅ2ポリペプチドである、本発明1025の組成物。
[本発明1029]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1021～1028のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともＨＣＶ遺伝子型1ａ型及び3ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1030]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1021～1028のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともＨＣＶ遺伝子型1ａ型及び3ａ型に対して細胞傷害性Ｔリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1031]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1021～1028のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型1ａ型及び3ａ型の50％以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1032]
（ａ）ＨＣＶ遺伝子型2ａ型のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ2ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチドと；
（ｂ）ＨＣＶ遺伝子型1ａ型のＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチドと；
（ｃ）薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1033]
前記ポリペプチドの全てが野生型である、本発明1032の組成物。
[本発明1034]
前記Ｅ2ポリペプチドが全長である、本発明1032の組成物。
[本発明1035]
前記Ｅ2ポリペプチドが可溶性Ｅ2ポリペプチドである、本発明1032の組成物。
[本発明1036]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1032～1035のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともＨＣＶ遺伝子型1ａ型及び2ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1037]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1032～1035のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともＨＣＶ遺伝子型1ａ型及び2ａ型に対して細胞傷害性Ｔリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1038]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1032～1035のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型1ａ型及び2ａ型の50％以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1039]
（ａ）ＨＣＶ遺伝子型1ａ型のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ2またはＨＣＶ Ｅ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチドと；
（ｂ）ＨＣＶ遺伝子型2ａ型のＨＣＶ Ｅ2ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチドと；
（ｃ）ＨＣＶ遺伝子型3ａ型のＥ2ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ1／Ｅ2ヘテロ二量体ポリペプチドと；
（ｄ）薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1040]
前記ポリペプチドの全てが野生型である、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
前記Ｅ2ポリペプチドの少なくとも1つが全長である、本発明1039の組成物。
[本発明1042]
前記Ｅ2ポリペプチドの少なくとも1つが可溶性Ｅ2ポリペプチドである、本発明1039の組成物。
[本発明1043]
ＨＣＶ遺伝子型7ａ型のＥ1／Ｅ2ポリペプチドを含む、本発明1039～1042のいずれかの組成物。
[本発明1044]
ＨＣＶ遺伝子型7ａ型のＥ2ポリペプチドを含む、本発明1039～1042のいずれかの組成物。
[本発明1045]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1039～1044のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型1ａ型、1ｂ型、2ａ型、2ｂ型、3ａ型、4ａ型、5ａ型、6ａ型、及び7ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1046]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1039～1044のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型1ａ型、1ｂ型、2ａ型、2ｂ型、3ａ型、4ａ型、5ａ型、6ａ型、及び7ａ型に対して細胞傷害性Ｔリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1047]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1039～1044のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型1ａ型、1ｂ型、2ａ型、2ｂ型、3ａ型、4ａ型、5ａ型、6ａ型、及び7ａ型の50％以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
ＨＣＶ遺伝子型１型ウイルス、具体的に代表的なものは、ＨＣＶ遺伝子型１Ａ型、１Ｂ型、及び１Ｃ型のコア－Ｅ１－Ｅ２コード領域の例のタンパク質配列を提供する。コード領域コア－Ｅ１－Ｅ２のＧｅｎｂａｎｋデータベース配列は、Ｇｅｎｅｉｏｕｓソフトウェアｖ５．６．４を用いて整列させた。グリコシル化部位Ｎ４１７（Ｅ２Ｎ１）及びＮ５３２（Ｅ２Ｎ６）を強調表示する（矢印）。アミノ酸のナンバリングは、株ＮＰ＿６７１９４１（Ｈ７７）に従うものである。アミノ酸ナンバリングを維持するため、株ＡＦ１３９５９４及びＢＡＡ０３５８１は、図示していない（点線）アミノ酸４７８と４７９（それぞれ、リシン（Ｋ）とアラニン（Ａ））の間にアミノ酸挿入を有する。一番上から下までの配列番号は１～２７である。 図１Ａの続きの図である。 図１Ｂの続きの図である。 代表的なＨＣＶ遺伝子型３Ａ型、３Ｂ型、及び３Ｋ型のコア－Ｅ１－Ｅ２コード領域のタンパク質配列を提供する。コード領域コア－Ｅ１－Ｅ２のＧｅｎｂａｎｋデータベース配列は、Ｇｅｎｅｉｏｕｓソフトウェアｖ５．６．４を用いて整列させた。グリコシル化部位Ｎ４１７（Ｅ２Ｎ１）及びＮ５３２（Ｅ２Ｎ６）を強調表示する（矢印）。一番上から下までの配列番号は２８～３７である。 図２Ａの続きの図である。 Ａｌｂｅｒｔａ ＨＣＶ遺伝子型１Ａ型単離体（ＬＫＳ１）のコンセンサスＥ１Ｅ２タンパク質配列を提供する。Ｅ１Ｅ２コード領域のコンセンサス配列は、ＨＣＶ遺伝子型１Ａ型（ＬＫＳ１）を持つ患者から得た（Ｌｉ Ｋａ Ｓｈｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｌｂｅｒｔａ，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＡＢ，Ｃａｎａｄａ）。ＬＫＳ１ Ｅ１Ｅ２をＨ７７遺伝子型１Ａ型（コア－Ｅ１－Ｅ２）と比較して示す。ＬＫＳ１は、Ｅ１Ｅ２コード領域においてＨ７７と５１５／５５５（９２．８％）アミノ酸同一性を有する。グリコシル化部位Ｎ４１７（Ｅ２Ｎ１）及びＮ５３２（Ｅ２Ｎ６）を強調表示する（矢印）。一番上から下までの配列番号は、３８、１、及び３９である。 ＨＣＶ１（遺伝子型１ａ型）由来Ｅ１Ｅ２もしくはＪ６（遺伝子型２型）由来Ｅ２のいずれかで免疫化したヤギの血清による遺伝子型特異的中和を示す。 遺伝子型１ａ型キメラＨ７７ｃ／ＪＦＨ１ ＨＣＶに対して免疫化されたヤギの血清の中和活性を示す。 遺伝子型２ａ型キメラＪ６／ＪＦＨ１ ＨＣＶに対して免疫化されたヤギの血清の中和活性を示す。 図７Ａ及び７Ｂは、ＨＣＶ抗原で免疫化したヤギの血清によるＨＣＶの遺伝子型特異的中和及び交差中和を示す。Ａ）ヤギ７５７及び７１４を、遺伝子型１ａ型ＨＣＶ１配列から誘導された組換えＥ１Ｅ２で免疫化した。Ｂ）ヤギ７６６及び７７３を、遺伝子型２ａ型Ｊ６配列から誘導されたＥ２で免疫化した。遺伝子型１ａ～６ａ型のキメラＨＣＶｃｃに対する中和活性を測定した。対照として免疫化前に、血清の中和活性を用いて結果を正規化した。 ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のコア－Ｅ１－Ｅ２コード領域のアミノ酸配列を提供する。遺伝子型７ａ型（単離体ＱＣ６９；Ｇｅｎｂａｎｋ：ＡＢＮ０５２２６．１）のコード領域コア－Ｅ１－Ｅ２のアミノ酸配列は、参考株ＮＰ＿６７１９４１（Ｈ７７）のナンバリングスキームに従って示す。グリコシル化部位Ｎ４１７（Ｅ２Ｎ１）及びＮ５３３（Ｅ２Ｎ６）を強調表示する（矢印）（配列番号４０）。 図８Ａの続きの図である。 代表的なＨＣＶ２Ａ亜型及びＨＣＶ２Ｂ亜型のコア－Ｅ１－Ｅ２コード領域のアミノ酸配列のアライメントを提供する。コード領域コア－Ｅ１－Ｅ２のＧｅｎｂａｎｋデータベース配列は、Ｇｅｎｅｉｏｕｓソフトウェアｖ５．６．４を用いて整列させた。示したアミノ酸ナンバリングは、それぞれ、ＨＣＶ２Ａ及びＨＣＶ２Ｂの共通ＨＣＶ株：ＡＢＯ４７６３９（ＪＦＨ１）及びＨＰＣＪ８Ｇ－Ｊ８（Ｊ８）に従うものである。一番上から下までの配列番号は、４１～５３である。 図９Ａの続きの図である。 図９Ｂの続きの図である。
定義
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ型肝炎ウイルス」（「ＨＣＶ」）とは、Ｃ型肝炎ウイルスの多数の異なる遺伝子型及び単離体のいずれか１つのことを指す。従って、「ＨＣＶ」は、例えば、遺伝子型１型、２型、３型、４型、６型、７型など、亜型（例えば、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、４ｃなど）、及び準種を含む、ＨＣＶの多数の遺伝子型、亜型、または準種のいずれかを包含する。代表的なＨＣＶ遺伝子型及び単離体としては、「カイロン」単離体ＨＣＶ－１、Ｈ７７、Ｊ６、Ｃｏｎ１、単離体１、ＢＫ、ＥＣ１、ＥＣ１０、ＨＣ－Ｊ２、ＨＣ－Ｊ５；ＨＣ－Ｊ６、ＨＣ－Ｊ７、ＨＣ－Ｊ８、ＨＣ－ＪＴ、ＨＣＴ１８、ＨＣＴ２７、ＨＣＶ－４７６、ＨＣＶ－ＫＦ、「湖南」、「日本」、「台湾」、ＴＨ、１型、１ａ型、Ｈ７７ １ｂ型、１ｃ型、１ｄ型、１ｅ型、１ｆ型、１０型、２型、２ａ型、２ｂ型、２ｃ型、２ｄ型、２ｆ型、３型、３ａ型、３ｂ型、３ｇ型、４型、４ａ型、４ｃ型、４ｄ型、４ｆ型、４ｈ型、４ｋ型、５型、５ａ型、６型、及び６ａ型が挙げられる。
用語「個体」、「宿主」、「対象」、及び「患者」とは、本明細書で同じ意味で使用され、哺乳類、例えば、限定されないが、非ヒト霊長類（例えば、サル）、及びヒトのことを指す。
本明細書で使用される場合、用語「単離された」とは、ポリペプチドを参照する場合には、ポリペプチドが自然に発生する環境とは異なる環境にあるポリペプチドのことを指す。単離されたポリペプチドは、精製することができる。「精製された」とは、対象化合物（例えば、ポリペプチド）が、自然の状態でそれを伴う成分から分離されたことを意味する。「精製された」とは、ポリペプチドの産生中（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ合成中など）にそれを伴い得る成分から分離されたポリペプチドを指すために使用することもできる。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（またはポリペプチドの混合物）が、自然の状態でそれが結合するかまたは産生中にそれと結合する有機分子を含まない、少なくとも６０重量％または少なくとも７５重量％である場合、ポリペプチド（またはポリペプチドの混合物）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、３０％～６０％純度である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド（またはポリペプチドの混合物）は、少なくとも６０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の純度である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｅ１またはＥ２ポリペプチド（またはＥ１及びＥ２ポリペプチドの混合物）が、自然の状態でポリペプチド（単数または複数）が結合するかまたは産生中にそれ（ら）と結合する有機分子を含まない、少なくとも６０重量％または少なくとも７５重量％である場合、Ｅ１またはＥ２ポリペプチド（またはＥ１及びＥ２ポリペプチドの混合物）は、実質的に純粋である。いくつかの実施形態では、Ｅ１またはＥ２ポリペプチド（またはＥ１及びＥ２ポリペプチドの混合物）は、少なくとも６０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の純度である。いくつかの実施形態では、組成物がＥ２ポリペプチドを含む場合、Ｅ２ポリペプチドは、少なくとも６０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の純度である。いくつかの実施形態では、組成物がＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体ポリペプチドを含む場合、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体ポリペプチドは、少なくとも６０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の純度である。いくつかの実施形態では、組成物がＥ２ポリペプチド及びＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体ポリペプチドを含む場合、Ｅ２ポリペプチド及びＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体ポリペプチドは、少なくとも６０重量％、少なくとも７５重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、または少なくとも９９重量％の純度である。
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、当然変動し得ることを理解されたい。また、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであって、限定することを意図したものではないことも理解されたい。
値の範囲が提供されている場合は、その範囲の上限と下限との間の（文脈に明示されていない限り下限の位の１／１０までの）各介在値、及びその明示された範囲内の他の任意の値または介在値が、本発明に包含されることを理解されたい。これらのより狭い範囲の上限及び下限は、より狭い範囲内に独立して含まれてもよく、明示された範囲内の特定の除外限界に従って、同じく本発明内に包含される。明示された範囲が限界の一方または両方を含む場合は、それらの含まれる限界のうちのいずれかまたは両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で説明されているものと同様もしくは同等の任意の方法及び材料も、本発明の実践または試験で使用することができるが、好適な方法及び材料は、以下に説明する。本明細書に記載される全ての出版物は、引用された出版物と関連する方法及び／または材料を開示及び説明するように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「１つの」、「ある」、及び「その」は、文脈に明示されていない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。従って、例えば、「１つのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド」への言及は、複数のかかるポリペプチドを含み、「そのＨＣＶ遺伝子型」への言及は、当業者に既知の１つ以上の遺伝子型及びその等価物などに対する言及を含む。さらに、添付の特許請求の範囲は、任意選択の構成要素のいずれも排除して起草され得ることにも留意されたい。従って、この記述は、「単独」、「のみ」等のような排他的な用語を、列挙された請求項要素と関連付けながら使用すること、または「負の」限定を使用することについての根拠となることを意図している。
本発明のある特徴は、明確を期すために別々の実施形態との関連で記載されるが、個々の実施形態の組合せで提供されてもよいことを理解されたい。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔にするために個々の実施形態との関連で記載されるが、別々にまたは任意の適した下位組合せで提供されてもよい。本発明に関連する実施形態の全ての組合せは、本発明によって具体的に包含され、ありとあらゆる組合せが個別にかつ明確に開示されたかのように本明細書に開示される。加えて、様々な実施形態及びそれらの要素の全ての下位組合せも本発明によって具体的に包含され、ありとあらゆるそのような下位組合せが個別にかつ明確に本明細書に開示されたかのように本明細書に開示される。
本明細書で論じる刊行物は、本出願の出願日前の開示に関してのみ提供される。本明細書中には、先行発明によってそのような刊行物に先行する権利が本発明にはないことを自認するようなものは、何もないと解釈されるべきである。さらに、提供される刊行物の日付は、個々に確認される必要があり得る実際の刊行日とは異なる場合もある。
詳細な説明
本開示は、２つ以上の異なるＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１、Ｅ２、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。本開示は、２つ以上の異なるＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。免疫原性組成物は、ＨＣＶに対して免疫応答を誘導する方法を実施するのに有用である。本開示はさらに、個体におけるＨＣＶに対して免疫応答を刺激する方法を提供する。
免疫原性組成物
本開示は、ＨＣＶ構造ポリペプチド、例えば、Ｅ１、Ｅ２、及び／またはＥ１／Ｅ２を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、組成物は、少なくとも２つの異なるＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ構造ポリペプチドを含む。本開示は、２つ以上の異なるＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。
本免疫原性組成物は、ＨＣＶポリペプチドＥ１、Ｅ２、及び／またはＥ１／Ｅ２を含む。本免疫原性組成物に存在するＥ１及びＥ２ポリペプチドは、共有的または非共有的に結合されたヘテロ二量体として組成物に存在していてもよい。Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、一本鎖ポリペプチドとして組成物に存在していてもよく、または２つの異なるポリペプチド鎖として存在していてもよい（ジスルフィド結合を介して共有的に結合されていてもいなくてもよい）。
Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、単離され、精製することができる。場合によっては、本免疫原性組成物は、Ｅ１及びＥ２ポリペプチドを含み、ここで、ポリペプチド（またはＥ１及びＥ２ポリペプチドの混合物）は、３０％～６０％純度または６０％～約８０％純度である。場合によっては、本免疫原性組成物は、Ｅ１及びＥ２ポリペプチドを含み、ここで、ポリペプチド（またはＥ１及びＥ２ポリペプチドの混合物）は、少なくとも約８０％純度、少なくとも約８５％純度、少なくとも約９０％純度、少なくとも約９５％純度、少なくとも約９８％純度、少なくとも約９９％純度、または９９％を超える純度である。いくつかの実施形態では、本免疫原性組成物は、ＨＣＶ Ｅ１及びＨＣＶ Ｅ２ポリペプチド以外の他の任意のポリペプチド（例えば、ＨＣＶポリペプチド以外ない）を含まない。
用語「Ｅ１ポリペプチド」及び「Ｅ２ポリペプチド」とは、天然配列への付加的な修飾、例えば、欠失（例えば、Ｃ末端トランケーション、例えば、本明細書に記載の天然に存在するＣ末端を欠く、Ｃ末端を切断されたＥ２）、付加、及び置換（例えば、保存アミノ酸置換）を含むタンパク質を包含する。これらの修飾は、部位特異的突然変異誘発を通じてのように意図的であってもよいし、あるいはＥ１またはＥ２の自然発生的もしくは組換え発現中（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＨＣＶ感染中、細胞培養におけるＨＣＶウイルス産生中、組換え発現中、またはｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養におけるＥ１またはＥ２）の突然変異事象の結果として発生してもよい。
Ｅ１
本開示の免疫原性組成物で使用するのに適したＨＣＶ Ｅ１ポリペプチドは、約１５０アミノ酸（ａａ）～約１７５ａａ、約１７５ａａ～約１９５ａａ、約１３１ａａ～約１７５ａａ、または約１７５ａａ～約１９３ａａの長さを有してもよい。
図１Ａ～１Ｃでは、Ｅ１のアミノ酸配列は、アミノ酸１９２～アミノ酸３８３である。図２Ａ及び２Ｂでは、Ｅ１のアミノ酸配列は、アミノ酸１９２～アミノ酸３８４である。図３では、Ｅ１のアミノ酸配列は、アミノ酸１９２～アミノ酸３８５である。アミノ酸１７０付近から１９１付近にかけてはＥ１のシグナル配列として働く。本明細書で使用される場合、「Ｅ１ポリペプチド」は、シグナル配列を含む前駆体Ｅ１タンパク質を含み；この配列を欠く成熟Ｅ１ポリペプチドを含み；及び異種シグナル配列を有するＥ１ポリペプチドを含む。Ｅ１ポリペプチドは、アミノ酸３６０～３８３位付近に生じるＣ末端膜アンカー配列を含み得る（例えば、ＷＯ９６／０４３０１を参照されたい）。場合によっては、適当なＥ１ポリペプチドは、膜貫通領域を含むＣ末端部分を欠く。例えば、場合によっては、適当なＥ１ポリペプチドは、アミノ酸３３０～アミノ酸３８４またはアミノ酸３６０～アミノ酸３８４のＣ末端部分を欠く。Ｅ１ポリペプチドは、任意の遺伝子型、亜型、またはＨＣＶの単離体のＥ１ポリペプチドであってもよい。遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド及び遺伝子型３型のＥ１ポリペプチドは、特に興味深い。
Ｅ１ポリペプチドは、図１Ａ～１Ｃ、図２Ａ及び２Ｂ、または図３に示すＥ１ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
Ｅ１ポリペプチドは、図３に示すコンセンサスＥ１ポリペプチドアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
Ｅ１ポリペプチドは、図８Ａ及び８Ｂに示すＥ１ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。例えば、遺伝子型７Ａ型のＥ１ポリペプチドは、図８Ａ及び８Ｂに示すアミノ酸配列のアミノ酸１９２～３８３に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
Ｅ１ポリペプチドは、図９Ａ～９Ｃに示すＥ１ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。例えば、遺伝子型２Ａ型のＥ１ポリペプチドは、２Ａとして同定されかつ図９Ａ～９Ｃに示すアミノ酸配列のアミノ酸１９２～３８３に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。例えば、遺伝子型２Ｂ型のＥ１ポリペプチドは、２Ｂとして同定されかつ図９Ａ～９Ｃに示すアミノ酸配列のアミノ酸３８４～７５１に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
Ｅ２
本免疫原性組成物で使用するのに適したＥ２ポリペプチドは、約２００アミノ酸（ａａ）～約２５０ａａ、約２５０ａａ～約２７５ａａ、約２７５ａａ～約３００ａａ、約３００ａａ～約３２５ａａ、約３２５ａａ～約３５０ａａ、または約３５０ａａ～約３６５ａａの長さを有してもよい。
図１Ａ～１Ｃでは、Ｅ２のアミノ酸配列は、アミノ酸３８４～アミノ酸７４６である。図２Ａ及び２Ｂでは、Ｅ２のアミノ酸配列は、アミノ酸３８５～アミノ酸７５４である。図３では、Ｅ２のアミノ酸配列は、アミノ酸３８６～アミノ酸７４６である。本明細書で使用される場合、「Ｅ２ポリペプチド」は、シグナル配列を含む前駆体Ｅ２タンパク質を含み；この配列を欠く成熟Ｅ２ポリペプチドを含み；及び異種シグナル配列を有するＥ２ポリペプチドを含む。Ｅ２ポリペプチドは、アミノ酸７１５～７３０位付近で生じ、かつアミノ酸残基７４６付近まで伸長し得るＣ末端膜アンカー配列を含み得る（Ｌｉｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：５０６３－５０７３を参照されたい）。
場合によっては、本開示の免疫原性組成物で使用するのに適したＥ２ポリペプチドは、そのＣ末端領域の一部、例えば、約アミノ酸７１５～Ｃ末端；約アミノ酸６２５～Ｃ末端；約アミノ酸６６１～Ｃ末端；約アミノ酸６５５～Ｃ末端；約アミノ酸５００～Ｃ末端が欠けており、ここで、アミノ酸ナンバリングは、図１Ａ～１Ｃのナンバリングを参照するものである。例えば、米国特許第６，５２１，４２３号を参照されたい。
本開示の免疫原性組成物で使用するのに適したＥ２ポリペプチドは、図１Ａ～１Ｃ、図２Ａ及び２Ｂ、または図３に示すＥ２ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
本開示の免疫原性組成物で使用するのに適したＥ２ポリペプチドは、図８Ａ及び８Ｂに示すＥ２ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。例えば、遺伝子型７Ａ型のＥ２ポリペプチドは、図８Ａ及び８Ｂに示すアミノ酸配列のアミノ酸３８４～７５０に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
本開示の免疫原性組成物で使用するのに適したＥ２ポリペプチドは、図９Ａ～９Ｃに示すＥ２ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。例えば、遺伝子型２Ａ型のＥ２ポリペプチドは、２Ａとして同定されかつ図９Ａ～９Ｃに示すアミノ酸配列のアミノ酸３８４～７５１に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。例えば、遺伝子型２Ｂ型のＥ２ポリペプチドは、２Ｂとして同定されかつ図９Ａ～９Ｃに示すアミノ酸配列のアミノ酸３８４～７５１に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
修飾Ｅ２ポリペプチド
場合によっては、本免疫原性組成物に存在するＥ２ポリペプチドは、野生型Ｅ２ポリペプチドと比べてＥ２ポリペプチドのグリコシル化が減少しているように修飾される。野生型ＨＣＶ Ｅ２は、Ｅ２Ｎ１及び／またはＥ２Ｎ６でグリコシル化され、参考株Ｈ７７は、残基Ａｓｎ－４１７及び／またはＡｓｎ－５３２をそれぞれ含む。「Ｅ２Ｎ１」及び「Ｅ２Ｎ６」とは、天然に存在するＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドをＮ結合グリコシル化することができるアミノ酸配列モチーフのことを指し、該モチーフは、図１Ａ～１Ｃ、図２Ａ～２Ｅ、及び図５の配列に示すようにＥ２ポリペプチドに位置する。例えば、図１Ａ～１Ｃに示すように、遺伝子型１型の参照株Ｈ７７において、Ｅ２Ｎ１部位は、Ａｓｎ－４１７を含み、Ｅ２Ｎ６部位は、Ａｓｎ－５３２を含む。別の例として、図２Ａ及び２Ｂに示すように、Ｅ２Ｎ１部位は、Ａｓｎ－４１８を含み、Ｅ２Ｎ６部位は、Ａｓｎ－５３４を含む。別の例として、図８Ａ及び８Ｂに示すように、Ｅ２Ｎ１部位は、Ａｓｎ－４１７を含み、Ｅ２Ｎ６部位は、Ａｓｎ－５３３を含む。
本免疫原性組成物に含めるのに適した修飾Ｅ２ポリペプチドは、Ｎ結合グリコシル化がＥ２Ｎ１及び／またはＥ２Ｎ６の位置で生じないように、（例えば、Ａｓｎ－４１７及び／またはＡｓｎ－５３２の修飾（例えば、置換）により）Ｅ２Ｎ１及び／またはＥ２Ｎ６でアスパラギンの置換を有する。修飾Ｅ２ポリペプチドを産生するためのＥ２ポリペプチドは、任意の遺伝子型、亜型、またはＨＣＶの単離体のＥ２ポリペプチドであってもよい。遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド及び遺伝子型３型のＥ２ポリペプチドは、特に興味深い。
修飾Ｅ２ポリペプチドは、Ｎ結合グリコシル化がＥ２Ｎ１及び／またはＥ２Ｎ６の位置で生じないように、部位Ｅ２Ｎ１及び／またはＥ２Ｎ６（例えば、Ａｓｎ－４１７及び／またはＡｓｎ－５３２）においてアスパラギンの修飾、例えば、置換を含み得る。Ｅ２Ｎ１及び／またはＥ２Ｎ６（例えば、Ａｓｎ－４１７及び／またはＡｓｎ－５３２）のアスパラギンは、グリコシル化（Ｎ－グリコシル化及びＯ－グリコシル化を含む）されない任意のアミノ酸で置換されてもよい。置換の例としては、Ｎ４１７Ｔ（Ａｓｎ－４１７をトレオニンに置換）、Ｎ４１７Ｓ（Ａｓｎ－４１７をセリンに置換）、Ｎ４１７Ｑ（Ａｓｎ－４１７をグルタミンに置換）、Ｎ４１７Ｙ（Ａｓｎ－４１７をチロシンに置換）、Ｎ４１７Ｃ（Ａｓｎ－４１７をシステインに置換）、Ｎ５３２Ｔ、Ｎ５３２Ｓ、Ｎ５３２Ｑ、Ｎ５３２Ｙ、Ｎ５３２Ｃなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換アスパラギン（単数または複数）の位置は、図１Ａ～１Ｃ（ＨＣＶ遺伝子型１型）に示すナンバリングに基づく。遺伝子型３型における置換アスパラギン（単数または複数）の位置は、図２Ａ及び２Ｂならびに図３に矢印で示す。置換アスパラギン（単数または複数）の位置は、図５にも示す。
修飾Ｅ２ポリペプチドは、約２００アミノ酸（ａａ）～約２５０ａａ、約２５０ａａ～約２７５ａａ、約２７５ａａ～約３００ａａ、約３００ａａ～約３２５ａａ、約３２５ａａ～約３５０ａａ、または約３５０ａａ～約３６５ａａの長さを有してもよい。
図１Ａ～１Ｃでは、Ｅ２のアミノ酸配列は、アミノ酸３８４～アミノ酸７４６である。図２Ａ及び２Ｂでは、Ｅ２のアミノ酸配列は、アミノ酸３８５～アミノ酸７５４である。図３では、Ｅ２のアミノ酸配列は、アミノ酸３８６～アミノ酸７４６である。本明細書で使用される場合、「Ｅ２ポリペプチド」は、シグナル配列を含む前駆体Ｅ２タンパク質を含み；この配列を欠く成熟Ｅ２ポリペプチドを含み；及び異種シグナル配列を有するＥ２ポリペプチドを含む。Ｅ２ポリペプチドは、アミノ酸７１５～７３０位付近で生じ、かつアミノ酸残基７４６付近まで伸長し得るＣ末端膜アンカー配列を含み得る（Ｌｉｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：５０６３－５０７３を参照されたい）。
場合によっては、修飾Ｅ２ポリペプチドは、そのＣ末端領域の一部、例えば、約アミノ酸７１５～Ｃ末端；約アミノ酸６２５～Ｃ末端；約アミノ酸６５０～Ｃ末端；約アミノ酸６６１～Ｃ末端；約アミノ酸６５５～Ｃ末端；約アミノ酸５００～Ｃ末端が欠けており、ここで、アミノ酸ナンバリングは、図１Ａ～１Ｃのナンバリングを参照するものである。例えば、米国特許第６，５２１，４２３号を参照されたい。
修飾Ｅ２ポリペプチドは、図１Ａ～１Ｃ、図２Ａ及び２Ｂ、または図３に示すＥ２ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ここで、修飾Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１及び／またはＥ２Ｎ６（例えば、Ａｓｎ－４１７及び／またはＡｓｎ－５３２）でアスパラギンのアミノ酸置換を有する。
修飾Ｅ２ポリペプチドは、図１Ａ～１Ｃ、図２Ａ～２Ｆ、または図３に示すＥ２ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ここで、修飾Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ２（例えば、Ａｓｎ－４１７）でアスパラギンのアミノ酸置換を有し、アミノ酸配列は、Ｅ２Ｎ６（例えば、Ａｓｎ－５３２）でアスパラギンを含む。
修飾Ｅ２ポリペプチドは、図１Ａ～１Ｃ、図２Ａ～２Ｆ、または図３に示すＥ２ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ここで、修飾Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ６（例えば、Ａｓｎ－５３２）でアスパラギンのアミノ酸置換を有し、アミノ酸配列は、Ｅ２Ｎ１（例えば、Ａｓｎ－４１７）でアスパラギンを含む。
修飾Ｅ２ポリペプチドは、図１Ａ～１Ｃ、図２Ａ～２Ｆ、または図３に示すＥ２ポリペプチドのアミノ酸配列に少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ここで、修飾Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１（例えば、Ａｓｎ－４１７）でアスパラギンのアミノ酸置換を、Ｅ２Ｎ６（例えば、Ａｓｎ－５３２）でアスパラギンのアミノ酸置換を有する。
場合によっては、上述の修飾に加えて、修飾Ｅ２ポリペプチドは、１）Ｅ２Ｎ２部位（例えば、残基４２３）；２）Ｅ２Ｎ４部位（例えば、残基４４８）；３）Ｅ２Ｎ１１部位（例えば、残基６４５）の１つ以上でアスパラギンのアミノ酸置換を含む。
ＨＣＶ遺伝子型１型のＨＣＶ Ｅ１を含む組成物
本開示は、ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２を含む免疫原性組成物を提供する。場合によっては、免疫原性組成物は、ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２のみを含み、例えば、免疫原性組成物は、他の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体を含まない。
２つの異なるＨＣＶ遺伝子型のＥ１、Ｅ２、及び／またはＥ１／Ｅ２を含む組成物
本開示の組成物は、（ａ）第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含み、但し、組成物は、少なくとも１つのＥ１ポリペプチドと少なくとも１つのＥ２ポリペプチドとを含む。Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ１ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはＥ１ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。
以下に記載の組成物において、「Ｅ２」は、Ｅ１ポリペプチドと複合化していないＥ２ポリペプチドを指すが、「Ｅ１／Ｅ２」は、ヘテロ二量体ポリペプチド複合体中に一緒に存在するＥ１及びＥ２を指す。同様に、Ｅ１ポリペプチドは、Ｅ２ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはＥ２ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。以下に記載の組成物において、「Ｅ１」は、Ｅ２ポリペプチドと複合化していないＥ１ポリペプチドを指すが、「Ｅ１／Ｅ２」は、ヘテロ二量体ポリペプチド複合体中に一緒に存在するＥ１及びＥ２を指す。
本開示の組成物は、以下を含み得る：
（ａ）第１のＨＣＶ遺伝子型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及び第２のＨＣＶ遺伝子型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｂ）第１のＨＣＶ遺伝子型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及び第２のＨＣＶ遺伝子型のＥ２ポリペプチド；
（ｃ）第１のＨＣＶ遺伝子型のＥ２ポリペプチド；及び第２のＨＣＶ遺伝子型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｄ）第１のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド；及び第２のＨＣＶ遺伝子型のＥ２ポリペプチド；
（ｅ）第１のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド；及び第２のＨＣＶ遺伝子型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｆ）第１のＨＣＶ遺伝子型のＥ２ポリペプチド；及び第２のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド；または
（ｇ）第１のＨＣＶ遺伝子型のＥ２ポリペプチド；及び第２のＨＣＶ遺伝子型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体。
本開示の例示組成物としては、以下：
（１）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（２）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（３）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（４）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（５）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（６）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（７）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（８）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（９）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（１０）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（１１）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（１２）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（１３）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（１４）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である、が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本組成物は、上述の遺伝子型１型及び２型の組合せもしくは遺伝子型１型及び３型の組合せ以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。
上述したように、Ｅ２ポリペプチドは、野生型ＨＣＶ Ｅ２アミノ酸配列を有してもよく、例えば、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を有しない。「野生型」ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、自然界に見られるＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドのアミノ酸配列を含む。
上述したように、いくつかの実施形態では、Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み得る。以下は、例示組成物である：
１５）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；
１６）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；
１７）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；
１８）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；
１９）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；
２０）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；
２１）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；
２２）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；
２３）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；
２４）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；
２５）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；
２６）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。
２つの異なるＨＣＶ遺伝子型のＥ２またはＥ１／Ｅ２を含む組成物
本開示の組成物は、（ａ）第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含む。Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ１ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはＥ１ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。Ｅ２ポリペプチドは、可溶性であってもよい。
本開示の組成物は、後述のような（ａ）～（ｋ）の１つを含み得、ここで、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
（ａ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｂ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型の全長Ｅ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｃ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型の可溶性Ｅ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｄ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｅ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｆ）ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｇ）ＨＣＶ遺伝子型３ａ型の全長Ｅ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｈ）ＨＣＶ遺伝子型３ａ型の可溶性Ｅ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｉ）ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｊ）ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチド、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｋ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。場合によっては、遺伝子型１ａ型及び遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、両方ともＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドである。場合によっては、遺伝子型１ａ型ポリペプチドは、Ｅ２ポリペプチドであり；遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体である。場合によっては、遺伝子型１ａ型ポリペプチドは、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体であり；遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、遺伝子型１ａ型及び遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、両方ともＥ２ポリペプチドである。場合によっては、遺伝子型１ａ型及び遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、両方とも可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、４型、５型、及び６ａ型などのＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、４型、５型、及び６ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び２ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
上述の実施形態のいずれかにおいて、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２（複合化されていないＥ２またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体のいずれか）は、ＨＣＶ遺伝子型１型、４型、５型、または６型のＥ２（複合化されていないＥ２またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体のいずれか）で置換されてもよい。
３つの異なるＨＣＶ遺伝子型のＥ１、Ｅ２、及び／またはＥ１／Ｅ２を含む組成物
本開示の組成物は、（ａ）第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｃ）第３のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｄ）薬学的に許容される賦形剤とを含み、但し、組成物は、少なくとも１つのＥ１ポリペプチドと少なくとも１つのＥ２ポリペプチドとを含む。Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ１ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはＥ１ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。以下に記載の組成物において、「Ｅ２」は、Ｅ１ポリペプチドと複合化していないＥ２ポリペプチドを指すが、「Ｅ１／Ｅ２」は、ヘテロ二量体ポリペプチド複合体中に一緒に存在するＥ１及びＥ２を指す。同様に、Ｅ１ポリペプチドは、Ｅ２ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはＥ２ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。以下に記載の組成物において、「Ｅ１」は、Ｅ２ポリペプチドと複合化していないＥ１ポリペプチドを指すが、「Ｅ１／Ｅ２」は、ヘテロ二量体ポリペプチド複合体中に一緒に存在するＥ１及びＥ２を指す。
本開示の組成物は、以下を含み得る：
（ｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（ｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（ｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（ｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（ｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（ｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である；
（ｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である．
（ｖｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｉｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
（ｘｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
（ｘｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
（ｘｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｘｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
（ｘｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
（ｘｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド。
いくつかの実施形態では、本組成物は、上述の遺伝子型１型、２型、及び３型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
上述の組成物のいずれかにおいて、Ｅ２ポリペプチドは、野生型ＨＣＶ Ｅ２アミノ酸配列を有してもよく、例えば、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を有しない。「野生型」ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドは、自然界に見られるＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み得る。
３つの異なるＨＣＶ遺伝子型のＥ２及び／またはＥ１／Ｅ２を含む組成物
本開示の組成物は、（ａ）第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｃ）第３のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；（ｄ）薬学的に許容される賦形剤とを含む。Ｅ２ポリペプチドは、Ｅ１ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはＥ１ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。Ｅ２ポリペプチドは、可溶性であってもよい。
本開示の組成物は、後述のような（ａ）～（ｆ）の１つを含み得、ここで、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
（ａ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチド。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｂ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｃ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチド。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｄ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチド。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｅ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
（ｆ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
Ｅ１及びＥ２ポリペプチドの作製方法
Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、組換え方法及び非組換え方法（例えば、化学合成）を含む任意の適当な方法によって作製することができる。
ポリペプチドが化学合成される場合、合成は、液相または固相を介して進行し得る。固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により、非天然アミノ酸の取り込み、及び／またはペプチド／タンパク質バックボーンの改変を可能にする。Ｆｍｏｃ及びＢｏｃなどの様々な型のＳＰＰＳがポリペプチドを合成するのに利用可能である。化学合成の詳細は当技術分野において知られている（例えば、Ｇａｎｅｓａｎ Ａ．２００６ Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．６：３～１０、及びＣａｍａｒｅｒｏ ＪＡら、２００５ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ Ｌｅｔｔ．１２：７２３～８）。
ポリペプチドが組換え技術を用いて作製される場合、ポリペプチドは、任意の適当な構築物及び任意の適当な宿主細胞を用いて細胞内タンパク質または分泌タンパク質として作製され得、これは、原核細胞または真核細胞、例えば、それぞれ、細菌細胞（例えば、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ））または酵母宿主細胞であり得る。宿主細胞として用いられ得る真核細胞の他の例としては、昆虫細胞、哺乳動物細胞、糸状菌、及び植物細胞が挙げられる。適当な酵母細胞としては、例えば、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）及びピチア属（例えば、ピチア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ））が挙げられる。
適当な哺乳動物細胞株としては、ヒト細胞株、非ヒト霊長類細胞株、齧歯類（例えば、マウス、ネズミ）細胞株などが挙げられる。適当な哺乳動物細胞株としては、ＨｅＬａ細胞（例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ－２）、ＣＨＯ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１５７３）、ベロ細胞、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１６５８）、Ｈｕｈ－７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ－７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞、ＭＲＣ５細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ－１７１）などが挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物宿主細胞を用いる場合、かかる宿主細胞には、ヒト細胞（例えば、ＨｅＬａ、２９３、Ｈ９、及びＪｕｒｋａｔ細胞）；マウス細胞（例えば、ＮＩＨ３Ｔ３、Ｌ細胞、及びＣ１２７細胞）；霊長類細胞（例えば、Ｃｏｓ１、Ｃｏｓ７、及びＣＶ１）及びハムスター細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）が含まれ得る。
ポリペプチドの発現に適した様々な宿主-ベクター系は、当該技術分野において公知の標準手順に従って用いることができる。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，１９８９ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら，１９９５ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ編、Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ；「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ」（１９９９）Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ及びＢ．Ｄ．Ｊａｍｅｓ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；「Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）」（２０１２）Ｊａｍｅｓ Ｌ．Ｈａｒｔｌｅｙ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；及び「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」（２００５）Ｇｅｒｄ Ｇｅｌｌｉｓｅｎ編、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨを参照されたい。核酸を宿主細胞に導入する方法としては、例えば、形質転換法、電気穿孔法、コンジュゲーション法、トランスフェクション法、リン酸カルシウム法などが挙げられる。転移の方法は、導入された核酸をコードするポリペプチドの安定な発現をもたらすように選択され得る。核酸をコードするポリペプチドは、遺伝性エピソーム要素（例えば、プラスミド）として提供され得、または、ゲノム的に組み込まれ得る。対象ペプチドの産生に用いる様々な、適当なベクターは市販されている。
適当な発現ベクターとしては、バキュロウイルスベクター、バクテリオファージベクター、プラスミド、ファージミド、コスミド、フォスミド、細菌人工染色体、ウイルスベクター（例えばワクシニアウイルス、ポリオウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、ＳＶ４０、単純ヘルペスウイルス、ＨＩＶベースのレンチウイルスベクター、マウス白血病ウイルス（ＭＶＬ）ベースのガンマレトロウイルスベクターなどをベースとするウイルスベクター）、Ｐ１ベースの人工染色体、酵母プラスミド、酵母人工染色体、ならびに特定の対象宿主（大腸菌、哺乳動物細胞、昆虫細胞、または酵母細胞など）に特異的な他の任意のベクターが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、Ｅ１及び／またはＥ２ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターを適当な宿主細胞に導入することで作製することができ、ここで、該宿主細胞は、コード化されたＥ１及び／またはＥ１ポリペプチドを産生する。発現ベクターにおいて、Ｅ１及び／またはＥ２をコードするヌクレオチド配列（単数または複数）を含むポリヌクレオチドを適切に調節配列に結合させて、所望の発現特性を得る。これらの調節配列としては、プロモーター、エンハンサー、ターミネーター、オペレーター、リプレッサー、及びインジューサーが挙げられる。プロモーターは、調節され得るか、または構成的であり得る。発現ベクターは通常、プロモーター配列付近に位置する好都合な制限部位を有し、対象タンパク質をコードする核酸配列の挿入をもたらす。発現宿主細胞で作動する選択マーカーが存在してもよい。
場合によっては、Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、真核生物宿主細胞（例えば、昆虫細胞；酵母細胞；ＣＨＯ細胞、ＨｅＬａ細胞、２９３細胞、ＭＲＣ５細胞などの哺乳動物宿主細胞）の発現に適した組換え発現ベクター内にコードされる。場合によっては、組換え発現ベクターは、一本鎖ポリペプチドとしてＥ１及びＥ２をコードするヌクレオチド配列を含み；該組換え発現ベクターを真核生物宿主細胞に導入して、遺伝的に修飾された宿主細胞を生成する。Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは最初に、一本鎖ポリペプチドとして産生され、これを遺伝的に修飾された宿主細胞の小胞体（ＥＲ）で開裂し、別々のＥ１及びＥ２ポリペプチドを産生する。別々のＥ１及びＥ２ポリペプチドは、ＥＲでヘテロ二量体（例えば、非共有的に結合されたヘテロ二量体）を形成し得る。Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体は、例えば、非イオン性洗浄剤を用いた溶解により、遺伝的に修飾された宿主細胞から単離することができる。例えば、Ｆｒｅｙら、（２０１０）Ｖａｃｃｉｎｅ ２８：６３６７を参照されたい。
あるいは、Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、別々の組換え発現ベクター上にコードされ；かつ別々のポリペプチドとして細胞（例えば、同じ宿主細胞または別々の宿主細胞）内で産生される。
全長Ｅ１及びＥ２ポリペプチドが真核生物宿主細胞内で発現される場合、Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、アシアロ糖タンパク質として小胞体（ＥＲ）の内腔にとどまる。Ｅ１及びＥ２ポリペプチドが、Ｃ末端膜貫通領域が除去されるようにＣ末端トランケーションを有する場合、トランケートされたポリペプチドは、糖タンパク質複合体（ここで、グリコシル化には、シアル酸を含む）として分泌される。Ｃ末端膜貫通領域が除去されるように、かつ、Ｅ１ポリペプチドがＥ１ポリペプチドを産生する真核細胞から分泌されるようにＣ末端トランケーションを有するＥ１ポリペプチドは、「可溶性Ｅ１ポリペプチド」と呼ばれる。同様に、Ｃ末端膜貫通領域が除去されるように、かつ、Ｅ２ポリペプチドがＥ２ポリペプチドを産生する真核細胞から分泌されるようにＣ末端トランケーションを有するＥ２ポリペプチドは、「可溶性Ｅ２ポリペプチド」と呼ばれる。Ｅ２のアミノ酸６６２～７４６またはＤ２のアミノ酸７１５～７４６付近の除去、及びＥ１のアミノ酸３３０～３８４付近の除去により、真核生物宿主細胞からＥ２及びＥ１の分泌がもたらされる。Ｅ１及びＥ２が全長ポリペプチドとして同じ真核生物宿主細胞内で共発現される場合、Ｅ１及びＥ２は、ヘテロ二量体としてＥＲの内腔にとどまる。
宿主細胞内で産生された後、Ｅ１及びＥ２ポリペプチド（例えば、別々もしくはヘテロ二量体として）は、宿主細胞から精製することができる。組換え的に産生されたポリペプチドを宿主細胞から精製する方法は、当該技術分野では公知であり、例えば、洗浄剤溶解（例えば、非イオン性洗浄剤により）した後に、サイズ排除カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーなどの１つ以上が含まれる。
製剤
ＨＣＶ Ｅ１、Ｅ２、及びＥ１／Ｅ２ポリペプチドは、薬学的に許容される賦形剤（単数または複数）と製剤化し、本免疫原性組成物を生成することができる。多種多様な薬学的に許容される賦形剤が、当該技術分野では公知であり、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９年）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ他編、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００年）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ他編、第３版 Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
いくつかの実施形態では、Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、水性緩衝液中に配合される。適当な水性緩衝液としては、約５ｍＭ～約１００ｍＭの様々な強度の酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及びリン酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、水性緩衝液には等張溶液をもたらす試薬が含まれる。かかる試薬としては、塩化ナトリウム；及び例えば、マンニトール、デキストロース、スクロースなどの糖が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、水性緩衝液には、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）またはポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）などの非イオン性界面活性剤がさらに含まれる。例えば、水性緩衝液中のＥ１及びＥ２ポリペプチドの製剤には、例えば、約０．０１％～約０．０５％ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）非イオン性界面活性剤が含まれ得る。任意選択で、製剤には保存料がさらに含まれ得る。適当な保存料としては、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。多くの場合、製剤は約４℃で保管する。製剤を凍結乾燥してもよく、その場合、これらには、一般にスクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、マンニトールなどの凍結保護剤が含まれる。凍結乾燥した製剤は、周囲温度であっても長期間保管することができる。
Ｅ１及びＥ２ポリペプチドは、それらを植物油または他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールなどの水性もしくは非水性溶媒中に；かつ所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、及び保存料などの慣用の添加剤と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用調製物中に配合することができる。
本開示の免疫原性組成物は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含み得る。組成物は、ｐＨ調整剤、緩衝剤、毒性調整剤などの近似の生理学的条件に必要とされるような薬学的に許容される補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含んでもよい。
製剤中のＨＣＶ Ｅ１、Ｅ２、及びＥ１／Ｅ２ポリペプチドの濃度は、広範に変化し得（例えば、約０．１重量％未満～少なくとも約２重量％から、２０重量％～５０重量％またはそれ以上）、選択された特定の投与モード及び患者の要求に従い、液量、粘度、及び患者因子に基づいて主に選択することができる。
本開示のＨＣＶポリペプチド含有製剤は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、エアロゾルなどの形態で提供し得る。経口投与には、消化から組成物を保護する必要があり得ることを認識されたい。これは典型的に、酸加水分解及び酵素加水分解に対する耐性を付与する薬剤と組成物を会合させることによって、または適当な耐性のある担体中に組成物を内包することによってのいずれかで達成される。消化から保護する手段は、当該技術分野で周知である。
本開示のＨＣＶポリペプチド含有製剤は、投与後にヘテロ二量体の血中半減期を増大させるように提供することもできる。例えば、単離されたＨＣＶ Ｅ１、Ｅ２、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを注射用に配合する場合、ＨＣＶポリペプチドは、コロイドとして、または血中半減期を延ばすための他の従来技術で調製されたリポソーム製剤で提供してもよい。例えば、Ｓｚｏｋａら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．９：４６７（１９８０）；米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号、及び同第４，８３７，０２８号に記載されているような多様な方法がリポソームの調製に利用可能である。調製物は、制御放出または持続放出の形態で提供されてもよい。
アジュバント
本開示の免疫原性組成物は、アジュバントを含み得る。ヒトにおいて使用され得る公知の適当なアジュバントの例としては、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、ＭＦ５９（４．３％ ｗ／ｖスクアレン、０．５％ ｗ／ｖ Ｔｗｅｅｎ８０（商標）、０．５％ ｗ／ｖ Ｓｐａｎ８５）、ＣｐＧ含有核酸（シトシンがメチル化されていない）、ＱＳ２１、ＭＰＬ、３ＤＭＰＬ、Ａｑｕｉｌｌａからの抽出物、ＩＳＣＯＭＳ、ＬＴ／ＣＴ変異体、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）ミクロ粒子、Ｑｕｉｌ Ａ、インターロイキンなどが挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。実験用動物には、フロイント、Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－スレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチル－ノル－ムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ＣＧＰ１１６３７、ノル－ＭＤＰと呼ばれる）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１'－２'－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＣＧＰ１９８３５Ａ、ＭＴＰ－ＰＥと呼ばれる）、ならびに、２％スクアレン／Ｔｗｅｅｎ８０乳濁液中に細菌から抽出された３種類の成分、モノホスホリル脂質Ａ、トレハロースジミコレート、及び細胞壁骨格（ＭＰＬ＋ＴＤＭ＋ＣＷＳ）を含有するＲＩＢＩを使用することができる。アジュバントの有効性は、免疫原性抗原またはその抗原エピトープに対する抗体の量を測定すること、抗原に対する細胞傷害性Ｔリンパ球応答を測定すること、及び抗原に対するヘルパーＴ細胞応答を測定することの１つ以上によって判定してもよい。
組成物の有効性を増強するためのさらなる例示的なアジュバントとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）例えば、（ａ）ミクロ流動化剤を用いてサブミクロンの粒子に製剤化された、５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、及び０．５％Ｓｐａｎ８５（ＭＴＰ－ＰＥを任意で含有する）を含有するＭＦ５９（商標）（例えば、ＷＯ９０／１４８３７を参照されたい）、（ｂ）サブミクロンの乳濁液にミクロ流動化されたか、またはより大きな粒子サイズの乳濁液を生成するようにボルテックスされたかのいずれかの、１０％スクアラン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０、５％プルロニックブロックポリマーＬ１２１、及びｔｈｒ－ＭＤＰを含有するＳＡＦ、ならびに（ｃ）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、及び、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）、及び細胞壁骨格（ＣＷＳ）などの１つ以上の細菌細胞壁成分、例えば、ＭＰＬ＋ＣＷＳ（Ｄｅｔｏｘ（商標））を含有するＲＩＢＩ（商標）アジュバントシステム（ＲＡＳ）、（Ｒｉｂｉ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍｏｎｔ．）などの水中油型乳濁液製剤（ムラミルペプチド（下記参照）または細菌細胞壁成分などの他の特異的免疫刺激剤を有するかまたは有さない）；（２）使用されてもよいＱＳ２１またはＳｔｉｍｕｌｏｎ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ，Ｍａｓｓ）などのサポニンアジュバント、または、それらから生成された、追加的な界面活性剤が欠けていてもよいＩＳＣＯＭ（免疫刺激複合体）などの粒子、例えば、ＷＯ００／０７６２１；（３）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）及び不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；（４）インターロイキン（例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２（ＷＯ９９／４４６３６）など）、インターフェロン（例えば、γインターフェロン）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカイン；（５）肺炎球菌糖と共に使用される際は任意でミョウバンが実質的に存在しない（例えば、ＷＯ００／５６３５８）、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）または３－Ｏ－脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）、例えば、ＧＢ－２２２０２２１、ＥＰ－Ａ－０６８９４５４；（６）３ｄＭＰＬと、例えばＱＳ２１及び／または水中油型乳濁液との組合せ（例えば、ＥＰ－Ａ－０８３５３１８、ＥＰ－Ａ－０７３５８９８、ＥＰ－Ａ－０７６１２３１を参照されたい）；（７）シトシンがメチル化されていない少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドを含有するＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチド（例えば、ＷＯ９６／０２５５５、ＷＯ９８／１６２４７、ＷＯ９８／１８８１０、ＷＯ９８／４０１００、ＷＯ９８／５５４９５、ＷＯ９８／３７９１９、及びＷＯ９８／５２５８１を参照されたい）；（８）ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル（例えば、ＷＯ９９／５２５４９を参照されたい）；（９）オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１２０７）、またはオクトキシノールなどの少なくとも１つの追加的な非イオン性界面活性剤と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤（ＷＯ０１／２１１５２）；（１０）サポニン及び免疫刺激性オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）（ＷＯ００／６２８００）；（１１）免疫刺激薬及び金属塩の粒子（例えば、ＷＯ００／２３１０５を参照されたい）；（１２）サポニン及び水中油型乳濁液（例えば、ＷＯ９９／１１２４１を参照されたい）；（１３）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＬ＋ＩＭ２（ステロールを任意で含む）（例えば、ＷＯ９８／５７６５９を参照されたい）；（１４）組成物の効力を増強するために免疫刺激剤として作用する他の物質。ムラミルペプチドは、Ｎ－アセチル－ムラミル－Ｌ－スレオニル－Ｄ－イソグルタミン（ｔｈｒ－ＭＤＰ）、Ｎ－２５アセチル－ノルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミン（ノル－ＭＤＰ）、Ｎ－アセチルムラミル－Ｌ－アラニル－Ｄ－イソグルタミニル－Ｌ－アラニン－２－（１'－２'－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ヒドロキシホスホリルオキシ）－エチルアミン（ＭＴＰ－ＰＥ）などを含む。Ｍａｔｒｉｘ－Ｍ（商標）も使用に適しており；Ｍａｔｒｉｘ－Ｍ（商標）は、キラヤサポニン、コレステロール、及びリン脂質を含む４０ｎｍナノ粒子を含むアジュバントである。ヒトへの投与に適したアジュバントは、特に興味深い。場合によっては、アジュバントは、免疫原に対するＣＤ４＋Ｔヘルパー応答を増強するものである。
場合によっては、アジュバントは、ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを有するかまたは有さないＭＦ５９である。別の例では、アジュバントは、ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを有するかまたは有さないミョウバンである。別の例では、アジュバントは、ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを有するかまたは有さないポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）である。別の例では、アジュバントは、ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを有するかまたは有さないＭＰＬである。他の場合では、アジュバントは、ＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドを有するかまたは有さないＭａｔｒｉｘ－Ｍ（商標）である。
ＨＣＶに対する免疫応答の誘導方法
本開示は、哺乳動物対象において少なくとも１つのＨＣＶ遺伝子型に対する免疫応答の誘導方法を提供する。本方法は、一般に、本免疫原性組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。
本開示のＨＣＶ免疫原性組成物は、一般に、疾患の発生及びその合併症を予防するかまたは少なくとも部分的に止めるために、ＨＣＶ感染しているかまたはＨＣＶ感染を獲得するリスクにさらされているヒト対象に投与される。これを達成するために適切な量は、「治療有効用量」または「治療有効量」と定義される。本免疫原性組成物の「予防的」使用は、一般に、ＨＣＶに感染していない個体への投与を指す。本免疫原性組成物の「治療的」使用は、「予防的」使用（ＨＣＶに感染していない個体への投与）及び／またはＨＣＶに感染している個体への投与のことを指し得る。本開示の免疫原性組成物の「治療有効量」は、ＨＣＶに感染していない個体に単回または複数回用量で投与する場合、ＨＣＶに対して個体内の免疫応答を誘導するのに有効な量であり得る。本開示の免疫原性組成物の「治療有効量」は、ＨＣＶに感染している個体に単回または複数回用量で投与する場合、ＨＣＶに対して個体内の免疫応答を増強させるのに有効な量であり得る。
治療的使用に有効な量は、例えば、免疫原性組成物、投与様式、患者の体重及び全般的健康状態、及び処方する医師の判断に依存する。本免疫原性組成物の単回または複数回用量を、患者に必要かつ許容される用量及び頻度、ならびに投与経路に応じて投与することができる。
場合によっては、本開示のＨＣＶ免疫原性組成物の有効量（例えば、治療有効量）とは、単回または複数回用量で個体に投与する場合、個体におけるＨＣＶに対して抗体応答を誘導するのに有効な量である。例えば、ＨＣＶ（例えば、細胞外ＨＣＶ）及び／またはＨＣＶ感染細胞に対して抗体を誘導することができる。
本開示の免疫原性組成物の有効量は、個体に１回または複数回投与した際に、様々な遺伝子型（例えば、遺伝子型１型；遺伝子型３型；遺伝子型２型；遺伝子型７型；遺伝子型５型；遺伝子型６型など）のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量であり得る。中和抗体応答は、ＣＤ８１及び／または他の細胞レセプターに対してＨＣＶの結合を減少させ、ＨＣＶが細胞内に侵入するのを阻害する。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１型及び遺伝子型３型のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１型、遺伝子型２型、及び遺伝子型３型のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１型、遺伝子型２型、遺伝子型３型、及び遺伝子型７型のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１型、遺伝子型２型、遺伝子型３型、遺伝子型４型、遺伝子型５型、遺伝子型６型、及び遺伝子型７型のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量である。例えば、場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１ａ／ｂ型及び遺伝子型３ａ型のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量である。別の例として、場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１ａ／ｂ型、遺伝子型２ａ型、及び遺伝子型３ａ型のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量である。別の例として、場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１ａ／ｂ型、遺伝子型２ｂ型、及び遺伝子型３ａ型のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量である。別の例として、場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１ａ／ｂ型、遺伝子型２ａ型、遺伝子型３ａ型、遺伝子型４ａ型、遺伝子型５ａ型、遺伝子型６ａ型、及び遺伝子型７ａ型のＨＣＶに対して中和抗体応答を誘導するのに有効な量である。
場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量（例えば、治療有効量）とは、単回または複数回用量で個体に投与する場合、ＨＣＶに対して細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を誘導するのに有効な量である。例えば、ＨＣＶ感染細胞に対してＣＴＬ応答を誘導することができる。
場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１型及び遺伝子型３型のＨＣＶに対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１型、遺伝子型２型、及び遺伝子型３型のＨＣＶに対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１型、遺伝子型２型、遺伝子型３型、及び遺伝子型７型のＨＣＶに対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１型、遺伝子型２型、遺伝子型３型、遺伝子型４型、遺伝子型５型、遺伝子型６型、及び遺伝子型７型のＨＣＶに対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量である。例えば、場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１ａ／ｂ型及び遺伝子型３ａ型のＨＣＶに対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量である。別の例として、場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１ａ／ｂ型、遺伝子型２ａ型、及び遺伝子型３ａ型のＨＣＶに対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量である。別の例として、場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１ａ／ｂ型、遺伝子型２ｂ型、及び遺伝子型３ａ型のＨＣＶに対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量である。別の例として、場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量は、遺伝子型１ａ／ｂ型、遺伝子型２ａ型、遺伝子型３ａ型、遺伝子型４ａ型、遺伝子型５ａ型、遺伝子型６ａ型、及び遺伝子型７ａ型のＨＣＶに対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量である。
場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量（例えば、治療有効量）とは、単回または複数回用量で個体に投与する場合、個体におけるＨＣＶに対してヘルパーＴリンパ球（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞）応答を誘導するのに有効な量である。
場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量（例えば、治療有効量）とは、単回または複数回用量で個体に投与する場合、ＨＣＶ遺伝子型１型に対して抗体応答（例えば、中和抗体応答）及び／またはＣＴＬ応答及び／またはヘルパーＴ細胞応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量（例えば、治療有効量）とは、単回または複数回用量で個体に投与する場合、ＨＣＶ遺伝子型３型に対して抗体応答（例えば、中和抗体応答）及び／またはＣＴＬ応答及び／またはヘルパーＴ細胞応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量（例えば、治療有効量）とは、単回または複数回用量で個体に投与する場合、ＨＣＶ遺伝子型１型及びＨＣＶ遺伝子型３型に対して抗体応答（例えば、中和抗体応答）及び／またはＣＴＬ応答及び／またはヘルパーＴ細胞応答を誘導するのに有効な量である。場合によっては、本開示の免疫原性組成物の有効量（例えば、治療有効量）とは、単回または複数回用量で個体に投与する場合、任意の遺伝子型のＨＣＶに対して抗体応答（例えば、中和抗体応答）及び／またはＣＴＬ応答及び／またはヘルパーＴ細胞応答を誘導するのに有効な量である。
本開示の免疫原性組成物は、一般に、哺乳動物対象において免疫応答、例えば、体液性免疫応答（例えば、抗体応答）及び／またはＣＴＬ応答を惹起するのに有効な量で投与される。免疫化に有効な量は、変動し、一般に、７０ｋｇの患者１人当たり約１μｇ～１００μｇ、例えば、約５μｇ／７０ｋｇ～約５０μｇ／７０ｋｇの範囲であり得る。実質的な高用量（例えば、１０ｍｇ～１００ｍｇまたはそれ以上）が、経口、経鼻、または局所投与経路に適している。初回投与の後に、同じＨＣＶ免疫原性組成物または異なるＨＣＶ免疫原性組成物の追加免疫化を行うことができる。場合によっては、免疫応答を誘導する本方法は、本開示のＨＣＶ免疫原性組成物の初回投与後に、少なくとも１回の追加免疫を含み、場合によっては、２回以上の（例えば、３回、４回、または５回）追加免疫を含む。初回免疫と追加免疫との間の間隔、あるいは追加免疫と次の追加免疫との間の間隔は、約１週間～約１２週間、例えば、約１週間～約２週間、約２週間～約４週間、約４週間～約６週間、約６週間～約８週間、約８週間～約１０週間、または約１０週間～約１２週間であり得る。
一般に、免疫化は、経口、経鼻、鼻咽頭、非経口、腸、胃、局所、経皮、皮下、筋肉内で、錠剤、固体、粉末、液体、エアロゾル剤形で、賦形剤を加えるか加えずに、局所または全身での組成物の投与を含む任意の適当な経路で本開示のＨＣＶ免疫原性組成物を投与することで達成され得る。非経口投与用組成物を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるかまたは自明であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１５版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ（１９８０）などの刊行物にさらに詳細に記載されている。場合によっては、免疫化は、本開示のＨＣＶ免疫原性組成物の筋肉注射によって達成される。
場合によっては、本方法は、本明細書の上記及び下記の２つの異なるＨＣＶ遺伝子型からのＥ２ポリペプチド及び／またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体を含む本開示の組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、ここで、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型の全長Ｅ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体とを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型の可溶性Ｅ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体とを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチドと、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と、ここで、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、野生型である、を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチドと、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と、ここで、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む、を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である、を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型３ａ型の全長Ｅ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である、を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型３ａ型の可溶性Ｅ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体を含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチドを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む；及びＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、野生型である。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチドを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、ここで、Ｅ２ポリペプチドは、野生型である；及びＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、組成物を、北米及び静注薬物使用者の間で最も流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ２ポリペプチドまたはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体とを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。場合によっては、遺伝子型１ａ型及び遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、両方ともＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドである。場合によっては、遺伝子型１ａ型ポリペプチドは、Ｅ２ポリペプチドであり；遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体である。場合によっては、遺伝子型１ａ型ポリペプチドは、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体であり；遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、遺伝子型１ａ型及び遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、両方ともＥ２ポリペプチドである。場合によっては、遺伝子型１ａ型及び遺伝子型２ａ型ポリペプチドは、両方とも可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、４型、５型、及び６ａ型などのＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、４型、５型、及び６ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型及び２ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、本明細書の上記及び下記の３つの異なるＨＣＶ遺伝子型からのＥ２ポリペプチド及び／またはＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体を含む本開示の組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含み、ここで、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチドとを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体とを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチドとを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチドとを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体とを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
場合によっては、本方法は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と；ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＥ２ポリペプチドと；ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体とを含む組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、ポリペプチドの全ては、野生型である。他の場合では、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体のＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。他の場合では、Ｅ１とのヘテロ二量体複合体に存在しないＥ２ポリペプチドは、上述のようなＥ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンの修飾（例えば、置換）を含む。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、全長である。場合によっては、Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つは、可溶性Ｅ２ポリペプチドである。場合によっては、組成物を、世界中で流行しているＨＣＶ遺伝子型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型を中和するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対してＣＴＬ応答を誘導するのに有効な量で投与する。場合によっては、組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％の中和または５０％を超える中和を達成するのに有効な量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物は、上述の遺伝子型１ａ型、２ａ型、及び３ａ型以外の任意のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの追加のＨＣＶ遺伝子型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型２ｂ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、及び／またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドも含む。
投与に適する個体
本開示のＨＣＶ組成物の投与に適する個体には、免疫学的にナイーブな個体（例えば、ＨＣＶに感染していない個体及び／またはＨＣＶワクチンを投与されていない個体）が含まれる。
本開示のＨＣＶ組成物の投与に適する個体には、ＨＣＶに感染するリスクが一般大衆よりも大きい個体が含まれ、かかる個体としては、例えば、静注薬物使用者；別の（ドナー）個体からの血液または血液製剤のレシピエントまたは将来のレシピエントである個体；別の（ドナー）個体からの非自己の細胞、組織、または臓器のレシピエントまたは将来のレシピエントである個体；医療従事者；救急医療スタッフ及び非医療従事者（例えば、第一応答者；消防士；救急医療チームスタッフ；等）などが挙げられる。
本開示のＨＣＶ組成物の投与に適する個体には、ＨＣＶに最近曝露されたかまたはＨＣＶに最近感染した個体が含まれる。例えば、本免疫原性組成物は、ＨＣＶに曝露した可能性または疑いがあった後、またはＨＣＶに感染後、約２４時間～約４８時間、約４８時間～約１週間、または約１週間～約４週間以内に個体に投与することができる。
本開示のＨＣＶ組成物の投与に適する個体には、ＨＣＶ感染していると診断された個体、及び慢性的に感染した個体が含まれる。場合によっては、ＨＣＶ感染していると診断された個体は、抗ウイルス薬及び本ＨＣＶ免疫原性組成物で治療される。ＨＣＶ感染の治療に適当な抗ウイルス薬としては、例えば、リバビリン（１－β－Ｄ－リボフラノシル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド）；インターフェロン－アルファ（ＩＦＮ－α）（ここで、「ＩＦＮ－α」には、ＩＦＮ－α２ａ；ＩＦＮ－α２ｂ；ポリ（エチレングリコール）（「ペグＩＦＮ－α」）と接合したＩＦＮ－αが含まれ、ペグＩＦＮ－αは、ペグＩＦＮ－α２ａまたはペグＩＦＮ－α２ｂであってもよい）；ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル；テラプレビル）；及びＨＣＶ ＮＳ５プロテアーゼ阻害剤が挙げられる。場合によっては、ＨＣＶ感染していると診断された個体は、例えば、１）ＩＦＮ－α＋リバビリン；及び本ＨＣＶ免疫原性組成物；または２）ＩＦＮ－α＋リバビリン＋ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビルまたはテラプレビル）；及び本ＨＣＶ免疫原性組成物で治療される。１つの非限定例として、本ＨＣＶ免疫原性組成物は、ＨＣＶ感染していると診断された個体に月１回で６カ月間投与される。
以下の実施例は、本発明の実施及び使用方法の完全な開示及び説明を当業者に提供するために述べられ、本発明者らが発明と考えるものの範囲を限定することを意図していないし、下記の実験が行われた全てまたは唯一の実験であることを意味することも意図していない。使用される数（例えば、量、温度など）に関しては正確性を確保するために努力がなされているが、いくつかの実験誤差及び偏差が説明されるべきである。特に指示されない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏温度、及び圧力は大気圧または大気圧付近である。標準的な略語、例えば、ｂｐ、塩基対；ｋｂ、キロベース；ｐｌ、ピコリットル；ｓまたはｓｅｃ、秒；ｍｉｎ、分；ｈまたはｈｒ、時間；ａａ、アミノ酸；ｋｂ、キロベース；ｂｐ、塩基対；ｎｔ、ヌクレオチド；ｉ．ｍ．、筋肉内（に）；ｉ．ｐ．、腹腔内（に）；ｓ．ｃ．、皮下（に）などが使用できる。
実施例１：遺伝子型特異的中和
材料及び方法
ヤギ免疫化
ヤギ（Ｇ７１４及びＧ７５７）及びヤギ（Ｇ７６６及びＧ７７３）をＨＣＶ１（遺伝子型１ａ型）由来のＥ１Ｅ２及びＪ６（遺伝子型２ａ型）由来のＥ２でそれぞれ免疫化した。組換えＥ１Ｅ２及び可溶性Ｅ２タンパク質は、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型株及びＨＣＶ遺伝子型２ａ型株の配列からそれぞれ誘導された。組換えＥ１Ｅ２タンパク質は、糖タンパク質を構成的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株から精製し；Ｅ２タンパク質は、Ｅ２糖タンパク質を発現する２９３Ｔ細胞の培地から精製した。スクアレンベースのＡｄｄａｖａｘまたはフロイントアジュバントのいずれかと共に１０μｇの精製タンパク質抗原（Ｅ２Ｅ１またはＥ２）からなる、０．５ｍｌの実験ワクチンを、ヤギに投与した。このデータで用いたワクチン接種後の血清は、４回ワクチン接種して免疫化した後の１２９日目に収集した。ワクチン接種前に収集した血清は、陰性対照として用いた。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ中和アッセイ
ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞培養で産生されたキメラ遺伝子型１ａ型Ｈ７７ｃ／ＪＦＨ１または遺伝子型２ａ型Ｊ６／ＪＦＨ１ ＨＣＶ（ＨＣＶｃｃ）に対するワクチン接種後のヤギ血清の中和活性について試験した。
１ウェル当たり１×１０４個のＨｕｈ－７．５細胞を、感染１日前にマルチウェルプレートに播種した。感染用に、３００ＴＣＩＤ５０（５０％組織培養感染量）ＨＣＶｃｃを、１：５０（容量）に希釈した加熱不活性化ヤギ血清と３７℃で１時間プレミックスした。次いで、プレミックスしたＨＣＶｃｃ／ヤギ血清を細胞に添加した。感染してから１２時間後に、抗体-ウイルス接種材料を新鮮な培地に置き換えた。その後、感染してから４８時間後に、細胞を２％パラホルムアルデヒドで固定した。感染量は、フローサイトメトリーにより定量化し、マウスモノクローナルＮＳ５Ａ抗体（９Ｅ１０）を用いて検出したＮＳ５Ａ陽性細胞の数をカウントした。中和率は、ワクチン接種前の血清と比較して報告した。
結果
組織培養由来のキメラ遺伝子型１ａ型（Ｈ７７ｃ／ＪＦＨ１）または２ａ型（Ｊ６／ＪＦＨ１）に対するワクチン接種後のヤギ血清の中和活性についてｉｎ ｖｉｔｒｏ中和アッセイを用いて試験した。ヤギ（Ｇ７１４及びＧ７５７）は、遺伝子型１ａ型（Ｇ１ａ）の配列から誘導された組換えＥ１Ｅ２で免疫化したが、ヤギ（Ｇ７６６及びＧ７７３）は、遺伝子型２ａ型（Ｇ２ａ）の配列から誘導されたＥ２で免疫化した。Ｇ１ａ抗原は、Ｇ１ａキメラウイルスＨ７７／ＪＦＨに対して強い中和活性を誘発したが、Ｇ２ａウイルスＪ６／ＪＦＨに対する効果は弱かった（図４）。一方、Ｇ２ａから誘導されたＥ２抗原は、Ｇ１ａウイルスよりもＧ２ａウイルスに対してより有効な中和抗体を誘導した。同時に、汎用ワクチンでは抗原カクテルが交差遺伝子型の防御をもたらす必要があることを、データは示している。
実施例２：遺伝子型特異的中和
材料及び方法
ヤギ免疫化
ヤギ（Ｇ７５７、Ｇ７１４）をＨＣＶ１（遺伝子型１ａ型）由来のＥ１Ｅ２で免疫化し；ヤギ（Ｇ００４、Ｇ７５２）をＨＣＶ１（遺伝子型１ａ型）由来のＥ１細胞外ドメインで免疫化し；ヤギ（Ｇ７８６、Ｇ７９９）をＨＣＶ１（遺伝子型１ａ型）由来のＥ２細胞外ドメインで免疫化し；ヤギ（Ｇ７６６、Ｇ７３３）をＪ６（遺伝子型２ａ型）由来のＥ２細胞外ドメインで免疫化した。Ｅ１Ｅ２タンパク質、Ｅ１及びＥ２細胞外ドメインは、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型（Ｈ７７）株及びＨＣＶ遺伝子型２ａ型（Ｊ６）株の配列からそれぞれ誘導された。組換え抗原は、糖タンパク質を構成的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株から精製した。スクアレンベースのＡｄｄａＶａｘまたはフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）のいずれかと共に１０μｇの精製タンパク質抗原（Ｅ１Ｅ２）またはモル等量のＥ１またはＥ２からなる、０．５ｍｌの実験ワクチンを、ヤギに投与した。このデータで用いたワクチン接種後の血清は、４回ワクチン接種して免疫化した後の１２９日目に収集した。ワクチン接種前に収集した血清は、陰性対照として用いた。Ｅ１細胞外ドメイン及びＥ２細胞外ドメインは、Ｃ末端膜貫通領域が除去された可溶性Ｅ１及びＥ２ポリペプチドである。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ中和アッセイ
ｉｎ ｖｉｔｒｏの細胞培養で産生されたキメラ遺伝子型１ａ型Ｈ７７ｃ／ＪＦＨ１または遺伝子型２ａ型Ｊ６／ＪＦＨ１ ＨＣＶ（ＨＣＶｃｃ）に対するワクチン接種後のヤギ血清の中和活性について試験した。
１ウェル当たり１×１０４個のＨｕｈ－７．５細胞を、感染１日前にマルチウェルプレートに播種した。感染用に、３００ＴＣＩＤ５０（５０％組織培養感染量）ＨＣＶｃｃを、５０対１（容量）に希釈した加熱不活性化ヤギ血清と３７℃で１時間プレミックスした。次いで、プレミックスしたＨＣＶｃｃ／ヤギ血清を細胞に添加した。感染してから１２時間後に、抗体-ウイルス接種材料を新鮮な培地に置き換えた。その後、感染してから４８時間後に、細胞を２％パラホルムアルデヒドで固定した。感染量は、フローサイトメトリーにより定量化し、マウスモノクローナルＮＳ５Ａ抗体（９Ｅ１０）を用いて検出したＮＳ５Ａ陽性細胞の数をカウントした。中和率（％）は、ワクチン接種前の血清と比較して報告した。
結果
ワクチンで誘導された抗体の交差中和について試験した。１：５０に希釈した血清をＨ７７／ＪＦＨ１（Ｇ１ａ）またはＪ６／ＪＦＨ（Ｇ２ａ）のいずれかの組織培養由来のＨＣＶでプレインキュベートした後、Ｈｕｈ－７．５細胞への感染に用いた。感染レベルは、フローサイトメトリーを用いてＮＳ５ａ染色でモニタリングした。中和活性レベルは、ワクチン接種前のある対照セットを０％にして正規化した。ワクチン接種前の第２の血清セットを用いて、アッセイの変動を示した。
結果を図５及び図６に示す。図５には、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型（「攻撃ウイルス」としてＨ７７／ＪＦＨ１のＨＣＶ）を中和するヤギ血清の能力を示す。図６には、ＨＣＶ遺伝子型２ａ型（「攻撃ウイルス」としてＪ６／ＪＦＨのＨＣＶ）を中和するヤギ血清の能力を示す。
図５。（ＨＣＶ１（Ｇ１ａ）由来の抗原で免疫化した）ヤギ７５７、７１４、７８６、及び７９９の血清は、Ｇ１ａ感染をブロックする中和抗体の誘導を示したが；（Ｊ６（Ｇ２ａ）由来の抗原で免疫化した）ヤギ７６６及び７７３の血清は、Ｇ１ａ（遺伝子型１ａ型）ウイルスの感染をブロックする有効性が限られていた。
図６。（遺伝子型２ａ型から誘導された抗原で免疫化した）ヤギ７６６及び７３３の血清は、Ｇ１ａウイルスよりもＧ２ａ（遺伝子型２ａ型）ウイルスの感染をより強くブロックすることを示した。遺伝子型１ａ型から誘導された抗原で免疫化したヤギ（７５７、７１４、００４、７５２、７８６、７９９）の血清は、Ｇ２ａウイルスに対する中和活性が限られていた。
実施例３：交差中和
ヤギは、ＨＣＶ株ＨＣＶ１（遺伝子型１ａ型）からのＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体、またはＨＣＶ株Ｊ６（遺伝子型２ａ型）からの可溶性Ｅ２（ｓＥ２）で免疫化した。ワクチン接種後のヤギ血清を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、及び６ａ型に対する中和活性について試験した。データを図７Ａ及び７Ｂに示す。図７ａに示すデータは、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型からのＥ１／Ｅ２による免疫化により、２ａ型、２ｂ型、及び３ａ型以外の試験した全ての遺伝子型のＨＣＶに対する中和抗体が惹起されたことを示しており；図７ｂに示すデータは、ＨＣＶ遺伝子型２ａ型からのｓＥ２による免疫化により、遺伝子型１ｂ型、２ａ型、４ａ型、及び６ａ型のＨＣＶに対する中和抗体が惹起されたことを示している。
本発明をその具体的な実施形態を参照しながら説明してきたが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされてもよく、かつ同等物が置換されてもよいことが、当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、方法段階または段階を、本発明の目的、趣旨、及び範囲に適合させるために、多くの改変がなされてもよい。全てのそのような改変は、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> THE GOVERNORS OF THE UNIVERSITY OF ALBERTA
<120> E1E2 HCV VACCINES AND METHODS OF USE
<150> US 61/823,712
<151> 2013-05-15
<150> US 61/887,229
<151> 2013-10-04
<160> 53
<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 746
<212> PRT
<213> Hepatitis C virus
<400> 1
Met Ser Thr Asn Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Thr Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Ala Arg Arg Pro Glu Gly Arg Thr Trp Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Ser Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg Arg Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Leu Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Leu Val Gly Ala Pro Leu
130 135 140
Gly Gly Ala Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Val Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Val Pro Ala Ser Ala Tyr
180 185 190
Gln Val Arg Asn Ser Ser Gly Leu Tyr His Val Thr Asn Asp Cys Pro
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Val Tyr Glu Ala Ala Asp Ala Ile Leu His Thr Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Val Arg Glu Gly Asn Ala Ser Arg Cys Trp Val
225 230 235 240
Ala Val Thr Pro Thr Val Ala Thr Arg Asp Gly Lys Leu Pro Thr Thr
245 250 255
Gln Leu Arg Arg His Ile Asp Leu Leu Val Gly Ser Ala Thr Leu Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Leu Cys Gly Ser Val Phe Leu Val Gly
275 280 285
Gln Leu Phe Thr Phe Ser Pro Arg Arg His Trp Thr Thr Gln Asp Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Pro Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Met Asn Trp Ser Pro Thr Ala Ala Leu Val Val Ala Gln
325 330 335
Leu Leu Arg Ile Pro Gln Ala Ile Met Asp Met Ile Ala Gly Ala His
340 345 350
Trp Gly Val Leu Ala Gly Ile Ala Tyr Phe Ser Met Val Gly Asn Trp
355 360 365
Ala Lys Val Leu Val Val Leu Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Glu
370 375 380
Thr His Val Thr Gly Gly Ser Ala Gly Arg Thr Thr Ala Gly Leu Val
385 390 395 400
Gly Leu Leu Thr Pro Gly Ala Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Ser Thr Ala Leu Asn Cys Asn Glu Ser
420 425 430
Leu Asn Thr Gly Trp Leu Ala Gly Leu Phe Tyr Gln His Lys Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Arg Arg Leu Thr Asp
450 455 460
Phe Ala Gln Gly Trp Gly Pro Ile Ser Tyr Ala Asn Gly Ser Gly Leu
465 470 475 480
Asp Glu Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Arg Pro Cys Gly Ile
485 490 495
Val Pro Ala Lys Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser
500 505 510
Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Ser
515 520 525
Trp Gly Ala Asn Asp Thr Asp Val Phe Val Leu Asn Asn Thr Arg Pro
530 535 540
Pro Leu Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe
545 550 555 560
Thr Lys Val Cys Gly Ala Pro Pro Cys Val Ile Gly Gly Val Gly Asn
565 570 575
Asn Thr Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala
580 585 590
Thr Tyr Ser Arg Cys Gly Ser Gly Pro Trp Ile Thr Pro Arg Cys Met
595 600 605
Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Ile Asn Tyr
610 615 620
Thr Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg Leu
625 630 635 640
Glu Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp
645 650 655
Arg Asp Arg Ser Glu Leu Ser Pro Leu Leu Leu Ser Thr Thr Gln Trp
660 665 670
Gln Val Leu Pro Cys Ser Phe Thr Thr Leu Pro Ala Leu Ser Thr Gly
675 680 685
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Asp Glu Asp Met Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Pro Cys
485 490 495
Gly Ile Val Ser Ala Arg Thr Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr
500 505 510
Pro Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Gln Gly Val Pro Thr
515 520 525
Tyr Ser Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu Asn Ser Thr
530 535 540
Arg Pro Pro Arg Gly Ala Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Gly Thr
545 550 555 560
Gly Phe Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Arg Ile Arg Arg Asp
565 570 575
Tyr Asn Ser Thr Leu Asp Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys
580 585 590
His Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Lys Cys Gly Ala Gly Pro Trp Leu Thr
595 600 605
Pro Lys Cys Leu Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys
610 615 620
Thr Val Asn Phe Thr Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val
625 630 635 640
Glu His Arg Leu Ser Ala Ala Cys Asn Phe Thr Arg Gly Asp Arg Cys
645 650 655
Gly Leu Glu Asp Arg Asp Arg Gly Gln Gln Ser Pro Leu Leu His Ser
660 665 670
Thr Thr Glu Trp Ala Val Leu Pro Cys Ser Phe Ser Asp Leu Pro Ala
675 680 685
Leu Ser Thr Gly Leu Leu His Leu His Gln Asn Ile Val Asp Val Gln
690 695 700
Tyr Leu Tyr Gly Leu Ser Pro Ala Ile Thr Arg Tyr Ile Val Lys Trp
705 710 715 720
Glu Trp Val Val Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys
725 730 735
Ala Cys Leu Trp Met Leu Ile Ile Leu Gly Gln Ala Glu Ala
740 745 750

<210> 53
<211> 750
<212> PRT
<213> Hepatitis C virus
<220>
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<222> (203)..(203)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<222> (295)..(295)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (343)..(343)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<222> (401)..(401)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (626)..(626)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 53
Met Ser Thr Asp Pro Lys Pro Gln Arg Lys Thr Lys Arg Asn Thr Asn
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gln Asp Val Lys Phe Pro Gly Gly Gly Gln Ile Val Gly
20 25 30
Gly Val Tyr Leu Leu Pro Arg Arg Gly Pro Arg Leu Gly Val Arg Ala
35 40 45
Ala Arg Lys Thr Ser Glu Arg Ser Gln Pro Arg Gly Arg Arg Gln Pro
50 55 60
Ile Pro Lys Asp Arg Arg Ser Pro Gly Lys Ser Trp Gly Lys Pro Gly
65 70 75 80
Tyr Pro Trp Pro Leu Tyr Gly Asn Glu Gly Cys Gly Trp Ala Gly Trp
85 90 95
Leu Leu Ser Pro Arg Gly Ser Arg Pro Thr Trp Gly Pro Thr Asp Pro
100 105 110
Arg His Arg Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Ile Asp Thr Ile Thr Cys
115 120 125
Gly Phe Ala Asp Leu Met Gly Tyr Ile Pro Val Val Gly Ala Pro Val
130 135 140
Gly Gly Val Ala Arg Ala Leu Ala His Gly Val Arg Val Leu Glu Asp
145 150 155 160
Gly Ile Asn Tyr Ala Thr Gly Asn Leu Pro Gly Cys Ser Phe Ser Ile
165 170 175
Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu Thr Val Pro Ala Ser Ala Val
180 185 190
Glu Val Arg Asn Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Xaa Thr Asn Asp Cys Ser
195 200 205
Asn Ser Ser Ile Thr Trp Gln Leu Thr Asn Ala Val Leu His Leu Pro
210 215 220
Gly Cys Val Pro Cys Glu Asn Asp Asn Gly Thr Leu Arg Cys Trp Ile
225 230 235 240
Gln Val Thr Pro Asn Val Ala Val Lys Tyr Arg Gly Ala Leu Thr His
245 250 255
Asn Leu Arg Thr His Val Asp Met Ile Val Met Ala Ala Thr Val Cys
260 265 270
Ser Ala Leu Tyr Val Gly Asp Val Cys Gly Ala Val Met Ile Val Ser
275 280 285
Gln Ala Phe Ile Met Ser Xaa Glu Arg His Asn Phe Thr Gln Glu Cys
290 295 300
Asn Cys Ser Ile Tyr Gln Gly His Ile Thr Gly His Arg Met Ala Trp
305 310 315 320
Asp Met Met Leu Gly Trp Ser Pro Thr Leu Thr Met Ile Leu Ala Tyr
325 330 335
Ala Ala Arg Val Pro Glu Xaa Val Leu Glu Val Val Phe Gly Gly His
340 345 350
Trp Gly Val Val Phe Gly Leu Ala Tyr Phe Ser Met Gln Gly Ala Trp
355 360 365
Ala Lys Val Ile Ala Ile Leu Leu Leu Val Ala Gly Val Asp Ala Gly
370 375 380
Thr Tyr Ser Ser Gly Ala Thr Ile Gly Gln Gly Thr Arg Gly Leu Val
385 390 395 400
Xaa Leu Phe Ser Ala Gly Pro Ser Gln Lys Ile Ser Leu Ile Asn Thr
405 410 415
Asn Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Xaa Leu Asn Cys Asn Asp Ser
420 425 430
Leu Gln Thr Gly Phe Ile Ala Ser Leu Phe Tyr Ala Lys Ser Phe Asn
435 440 445
Ser Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ser Ser Cys Arg Gly Leu Asp Asp
450 455 460
Phe Arg Ile Gly Trp Gly Thr Leu Glu Tyr Glu Asn Asn Val Thr Asn
465 470 475 480
Asp Glu Asp Met Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Lys Pro Cys
485 490 495
Gly Ile Val Pro Ala Arg Thr Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr
500 505 510
Pro Ser Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Lys Gln Gly Val Pro Thr
515 520 525
Tyr Ser Trp Gly Glu Asn Glu Thr Asp Val Phe Leu Leu Asn Ser Thr
530 535 540
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Gly Phe Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Arg Ile Arg Arg Asp
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580 585 590
His Pro Asp Thr Thr Tyr Leu Lys Cys Gly Ala Gly Pro Trp Leu Thr
595 600 605
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610 615 620
Thr Xaa Asn Phe Thr Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val
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645 650 655
Arg Leu Glu Asp Arg Asp Arg Gly Gln Gln Ser Pro Leu Leu His Ser
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675 680 685
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690 695 700
Tyr Leu Tyr Gly Leu Ser Pro Ala Ile Thr Lys Tyr Ile Val Lys Trp
705 710 715 720
Glu Trp Val Ile Leu Leu Phe Leu Leu Leu Ala Asp Ala Arg Val Cys
725 730 735
Ala Cys Leu Trp Met Leu Ile Ile Leu Gly Gln Ala Glu Ala
740 745 750

Claims (47)

  1. （ａ）第１のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１Ｅ２ポリペプチドと；
    （ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１Ｅ２ポリペプチドと；
    （ｃ）薬学的に許容される賦形剤と
    を含み、
    但し、少なくとも１つのＥ１ポリペプチドと少なくとも１つのＥ２ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。
  2. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型１型であり；前記第２のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型２型である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型１型であり；前記第２のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型３型である、請求項１に記載の組成物。
  4. （ｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ポリペプチド；
    （ｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；
    （ｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
    （ｖｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｉｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
    （ｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｘｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；
    （ｘｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｘｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；または
    （ｘｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  5. 第３のＨＣＶ遺伝子型のＨＣＶ Ｅ１、Ｅ２、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドをさらに含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型であり、前記第２のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型である、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型であり、前記第２のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、前記第２のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型である、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記薬学的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記アジュバントが、ＭＦ５９、ミョウバン、ポリ（ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド）、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の組成物。
  11. （ａ）第１のＨＣＶ遺伝子型からのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドと；
    （ｂ）第２のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドと；
    （ｃ）第３のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ１ポリペプチド、Ｅ２ポリペプチド、またはＥ１／Ｅ２ポリペプチドと；
    （ｄ）薬学的に許容される賦形剤と
    を含み、
    但し、少なくとも１つのＥ１ポリペプチドと少なくとも１つのＥ２ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。
  12. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型１型であり、前記第２のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型２型であり、かつ前記第３のＨＣＶ遺伝子型が、遺伝子型３型である、請求項１１に記載の免疫原性組成物。
  13. （ｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
    （ｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
    （ｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
    （ｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｖｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｉｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｘ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
    （ｘｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｘｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；
    （ｘｉｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；
    （ｘｉｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
    （ｘｖ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド；
    （ｘｖｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ２ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ２ポリペプチド；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ１ポリペプチド；または
    （ｘｖｉｉ）ＨＣＶ遺伝子型１型のＥ１ポリペプチド；ＨＣＶ遺伝子型２型のＥ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチド複合体；及びＨＣＶ遺伝子型３型のＥ２ポリペプチド
    を含む、請求項１１に記載の免疫原性組成物。
  14. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型であり、前記第２のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第３のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型である、請求項１１に記載の組成物。
  15. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型であり、前記第２のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第３のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む、請求項１１に記載の組成物。
  16. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型であり、前記第２のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、かつ前記第３のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型である、請求項１１に記載の組成物。
  17. 前記第１のＨＣＶ遺伝子型からのＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、Ｅ２Ｎ１部位及び／またはＥ２Ｎ６部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、前記第２のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第３のＨＣＶ遺伝子型からの前記ＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドが、野生型である、請求項１１に記載の組成物。
  18. 前記薬学的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、請求項１１に記載の組成物。
  19. 前記アジュバントが、ＭＦ５９、ミョウバン、ポリ（ＤＬ－ラクチド－コ－グリコリド）、またはＣｐＧオリゴヌクレオチドである、請求項１１に記載の組成物。
  20. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項１～１９のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
  21. （ａ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ２ポリペプチドと；
    （ｂ）ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＨＣＶ Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドと；
    （ｃ）薬学的に許容される賦形剤と
    を含む、組成物。
  22. 前記ポリペプチドの全てが野生型である、請求項２１に記載の組成物。
  23. 前記Ｅ２ポリペプチドが全長である、請求項２１に記載の組成物。
  24. 前記Ｅ２ポリペプチドが可溶性Ｅ２ポリペプチドである、請求項２１に記載の組成物。
  25. （ａ）ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ２ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドと；
    （ｂ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドと；
    （ｃ）薬学的に許容される賦形剤と
    を含む、組成物。
  26. 前記ポリペプチドの全てが野生型である、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記Ｅ２ポリペプチドが全長である、請求項２５に記載の組成物。
  28. 前記Ｅ２ポリペプチドが可溶性Ｅ２ポリペプチドである、請求項２５に記載の組成物。
  29. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項２１～２８のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、少なくともＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
  30. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項２１～２８のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、少なくともＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型に対して細胞傷害性Ｔリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
  31. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項２１～２８のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び３ａ型の５０％以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
  32. （ａ）ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ２ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドと；
    （ｂ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドと；
    （ｃ）薬学的に許容される賦形剤と
    を含む、組成物。
  33. 前記ポリペプチドの全てが野生型である、請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記Ｅ２ポリペプチドが全長である、請求項３２に記載の組成物。
  35. 前記Ｅ２ポリペプチドが可溶性Ｅ２ポリペプチドである、請求項３２に記載の組成物。
  36. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項３２～３５のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、少なくともＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
  37. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項３２～３５のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、少なくともＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型に対して細胞傷害性Ｔリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
  38. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項３２～３５のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型及び２ａ型の５０％以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
  39. （ａ）ＨＣＶ遺伝子型１ａ型のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）Ｅ２またはＨＣＶ Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドと；
    （ｂ）ＨＣＶ遺伝子型２ａ型のＨＣＶ Ｅ２ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドと；
    （ｃ）ＨＣＶ遺伝子型３ａ型のＥ２ポリペプチドまたはＨＣＶ Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体ポリペプチドと；
    （ｄ）薬学的に許容される賦形剤と
    を含む、組成物。
  40. 前記ポリペプチドの全てが野生型である、請求項３９に記載の組成物。
  41. 前記Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つが全長である、請求項３９に記載の組成物。
  42. 前記Ｅ２ポリペプチドの少なくとも１つが可溶性Ｅ２ポリペプチドである、請求項３９に記載の組成物。
  43. ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ１／Ｅ２ポリペプチドを含む、請求項３９～４２のいずれか１項に記載の組成物。
  44. ＨＣＶ遺伝子型７ａ型のＥ２ポリペプチドを含む、請求項３９～４２のいずれか１項に記載の組成物。
  45. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項３９～４４のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
  46. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項３９～４４のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型に対して細胞傷害性Ｔリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
  47. 個体における免疫応答の誘導方法であって、
    請求項３９～４４のいずれか１項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
    前記組成物を、ＨＣＶ遺伝子型１ａ型、１ｂ型、２ａ型、２ｂ型、３ａ型、４ａ型、５ａ型、６ａ型、及び７ａ型の５０％以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
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