JP2021059596A - E1e2 hcvワクチン及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年5月15日出願の米国仮特許出願第61/823,712号および2013年10月4日出願の同第61/887,229号の利益を主張するものであり、これらの出願は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
配列表は、2014年5月9日に作成され、339KBのサイズを有するテキストファイル、「UALB−017WO SeqList_ST25.txt」として本明細書に提供される。テキストファイルの内容全体が本明細書に参照により組み込まれる。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、世界中で1.5〜2億人が感染すると推定されている血液由来病原体である。HCVによる感染は、無症候性である場合があり、時には医学的介入なしで患者により治すことができる。しかしながら、大多数の患者は、慢性HCV感染を発症し、肝炎、瘢痕、さらには肝不全もしくは肝癌を引き起こすことがある。米国のみでも、300万を超える人が慢性感染を有している。
本開示は、2つ以上の異なるHCV遺伝子型からのHCV E1、E2、またはE1/E2ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。本開示は、2つ以上の異なるHCV遺伝子型からのHCV E2またはE1/E2ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。免疫原性組成物は、HCVに対して免疫応答を誘導する方法を実施するのに有用である。本開示はさらに、個体におけるHCVに対して免疫応答を刺激する方法を提供する。
(i)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ポリペプチド;
(ii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(iii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(iv)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(v)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;
(vi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(vii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(viii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ix)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(x)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xi)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;
(xii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xiii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;または
(xiv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体。
(i)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(iii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(iv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(v)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(vi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(vii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(viii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ix)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(x)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xi)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xiii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xiv)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(xv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(xvi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;または
(xvii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド。
[本発明1001]
(a)第1のC型肝炎ウイルス(HCV)遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1E2ポリペプチドと;
(b)第2のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1E2ポリペプチドと;
(c)薬学的に許容される賦形剤と
を含み、
但し、少なくとも1つのE1ポリペプチドと少なくとも1つのE2ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。
[本発明1002]
前記第1のHCV遺伝子型が、遺伝子型1型であり;前記第2のHCV遺伝子型が、遺伝子型2型である、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
前記第1のHCV遺伝子型が、遺伝子型1型であり;前記第2のHCV遺伝子型が、遺伝子型3型である、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
(i)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ポリペプチド;
(ii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(iii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(iv)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(v)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;
(vi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(vii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(viii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ix)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(x)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xi)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;
(xii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xiii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;または
(xiv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体
を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
第3のHCV遺伝子型のHCV E1、E2、またはE1/E2ポリペプチドをさらに含む、本発明1004の組成物。
[本発明1006]
前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、本発明1001の組成物。
[本発明1007]
前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1008]
前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、本発明1001の組成物。
[本発明1009]
前記薬学的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、本発明1001の組成物。
[本発明1010]
前記アジュバントが、MF59、ミョウバン、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)、またはCpGオリゴヌクレオチドである、本発明1001の組成物。
[本発明1011]
(a)第1のHCV遺伝子型からのC型肝炎ウイルス(HCV)E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ポリペプチドと;
(b)第2のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ポリペプチドと;
(c)第3のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ポリペプチドと;
(d)薬学的に許容される賦形剤と
を含み、
但し、少なくとも1つのE1ポリペプチドと少なくとも1つのE2ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。
[本発明1012]
前記第1のHCV遺伝子型が、遺伝子型1型であり、前記第2のHCV遺伝子型が、遺伝子型2型であり、かつ前記第3のHCV遺伝子型が、遺伝子型3型である、本発明1011の免疫原性組成物。
[本発明1013]
(i)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(iii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(iv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(v)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(vi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(vii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(viii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ix)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(x)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xi)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xiii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xiv)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(xv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(xvi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;または
(xvii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド
を含む、本発明1011の免疫原性組成物。
[本発明1014]
前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、本発明1011の組成物。
[本発明1015]
前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む、本発明1011の組成物。
[本発明1016]
前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、かつ前記第3のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、本発明1011の組成物。
[本発明1017]
前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、本発明1011の組成物。
[本発明1018]
前記薬学的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、本発明1011の組成物。
[本発明1019]
前記アジュバントが、MF59、ミョウバン、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)、またはCpGオリゴヌクレオチドである、本発明1011の組成物。
[本発明1020]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1001〜1019のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。
[本発明1021]
(a)HCV遺伝子型1a型のC型肝炎ウイルス(HCV)E2ポリペプチドと;
(b)HCV遺伝子型3a型のHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(c)薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1022]
前記ポリペプチドの全てが野生型である、本発明1021の組成物。
[本発明1023]
前記E2ポリペプチドが全長である、本発明1021の組成物。
[本発明1024]
前記E2ポリペプチドが可溶性E2ポリペプチドである、本発明1021の組成物。
[本発明1025]
(a)HCV遺伝子型3a型のC型肝炎ウイルス(HCV)E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(b)HCV遺伝子型1a型のHCV E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(c)薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1026]
前記ポリペプチドの全てが野生型である、本発明1025の組成物。
[本発明1027]
前記E2ポリペプチドが全長である、本発明1025の組成物。
[本発明1028]
前記E2ポリペプチドが可溶性E2ポリペプチドである、本発明1025の組成物。
[本発明1029]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1021〜1028のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともHCV遺伝子型1a型及び3a型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1030]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1021〜1028のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともHCV遺伝子型1a型及び3a型に対して細胞傷害性Tリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1031]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1021〜1028のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型及び3a型の50%以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1032]
(a)HCV遺伝子型2a型のC型肝炎ウイルス(HCV)E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(b)HCV遺伝子型1a型のHCV E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(c)薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1033]
前記ポリペプチドの全てが野生型である、本発明1032の組成物。
[本発明1034]
前記E2ポリペプチドが全長である、本発明1032の組成物。
[本発明1035]
前記E2ポリペプチドが可溶性E2ポリペプチドである、本発明1032の組成物。
[本発明1036]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1032〜1035のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともHCV遺伝子型1a型及び2a型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1037]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1032〜1035のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともHCV遺伝子型1a型及び2a型に対して細胞傷害性Tリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1038]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1032〜1035のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型及び2a型の50%以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1039]
(a)HCV遺伝子型1a型のC型肝炎ウイルス(HCV)E2またはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(b)HCV遺伝子型2a型のHCV E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(c)HCV遺伝子型3a型のE2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(d)薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。
[本発明1040]
前記ポリペプチドの全てが野生型である、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
前記E2ポリペプチドの少なくとも1つが全長である、本発明1039の組成物。
[本発明1042]
前記E2ポリペプチドの少なくとも1つが可溶性E2ポリペプチドである、本発明1039の組成物。
[本発明1043]
HCV遺伝子型7a型のE1/E2ポリペプチドを含む、本発明1039〜1042のいずれかの組成物。
[本発明1044]
HCV遺伝子型7a型のE2ポリペプチドを含む、本発明1039〜1042のいずれかの組成物。
[本発明1045]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1039〜1044のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型、1b型、2a型、2b型、3a型、4a型、5a型、6a型、及び7a型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1046]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1039〜1044のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型、1b型、2a型、2b型、3a型、4a型、5a型、6a型、及び7a型に対して細胞傷害性Tリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。
[本発明1047]
個体における免疫応答の誘導方法であって、
本発明1039〜1044のいずれかの組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型、1b型、2a型、2b型、3a型、4a型、5a型、6a型、及び7a型の50%以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
本明細書で使用される場合、用語「C型肝炎ウイルス」(「HCV」)とは、C型肝炎ウイルスの多数の異なる遺伝子型及び単離体のいずれか1つのことを指す。従って、「HCV」は、例えば、遺伝子型1型、2型、3型、4型、6型、7型など、亜型(例えば、1a、1b、2a、2b、3a、4a、4cなど)、及び準種を含む、HCVの多数の遺伝子型、亜型、または準種のいずれかを包含する。代表的なHCV遺伝子型及び単離体としては、「カイロン」単離体HCV−1、H77、J6、Con1、単離体1、BK、EC1、EC10、HC−J2、HC−J5;HC−J6、HC−J7、HC−J8、HC−JT、HCT18、HCT27、HCV−476、HCV−KF、「湖南」、「日本」、「台湾」、TH、1型、1a型、H77 1b型、1c型、1d型、1e型、1f型、10型、2型、2a型、2b型、2c型、2d型、2f型、3型、3a型、3b型、3g型、4型、4a型、4c型、4d型、4f型、4h型、4k型、5型、5a型、6型、及び6a型が挙げられる。
本開示は、2つ以上の異なるHCV遺伝子型からのHCV E1、E2、またはE1/E2ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。本開示は、2つ以上の異なるHCV遺伝子型からのHCV E2またはE1/E2ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。免疫原性組成物は、HCVに対して免疫応答を誘導する方法を実施するのに有用である。本開示はさらに、個体におけるHCVに対して免疫応答を刺激する方法を提供する。
本開示は、HCV構造ポリペプチド、例えば、E1、E2、及び/またはE1/E2を含む免疫原性組成物を提供し、ここで、組成物は、少なくとも2つの異なるHCV遺伝子型からのHCV構造ポリペプチドを含む。本開示は、2つ以上の異なるHCV遺伝子型からのHCV E2またはE1/E2ポリペプチドを含む免疫原性組成物を提供する。
本開示の免疫原性組成物で使用するのに適したHCV E1ポリペプチドは、約150アミノ酸(aa)〜約175aa、約175aa〜約195aa、約131aa〜約175aa、または約175aa〜約193aaの長さを有してもよい。
本免疫原性組成物で使用するのに適したE2ポリペプチドは、約200アミノ酸(aa)〜約250aa、約250aa〜約275aa、約275aa〜約300aa、約300aa〜約325aa、約325aa〜約350aa、または約350aa〜約365aaの長さを有してもよい。
場合によっては、本免疫原性組成物に存在するE2ポリペプチドは、野生型E2ポリペプチドと比べてE2ポリペプチドのグリコシル化が減少しているように修飾される。野生型HCV E2は、E2N1及び/またはE2N6でグリコシル化され、参考株H77は、残基Asn−417及び/またはAsn−532をそれぞれ含む。「E2N1」及び「E2N6」とは、天然に存在するHCV E2ポリペプチドをN結合グリコシル化することができるアミノ酸配列モチーフのことを指し、該モチーフは、図1A〜1C、図2A〜2E、及び図5の配列に示すようにE2ポリペプチドに位置する。例えば、図1A〜1Cに示すように、遺伝子型1型の参照株H77において、E2N1部位は、Asn−417を含み、E2N6部位は、Asn−532を含む。別の例として、図2A及び2Bに示すように、E2N1部位は、Asn−418を含み、E2N6部位は、Asn−534を含む。別の例として、図8A及び8Bに示すように、E2N1部位は、Asn−417を含み、E2N6部位は、Asn−533を含む。
本開示は、HCV遺伝子型1型のE1/E2を含む免疫原性組成物を提供する。場合によっては、免疫原性組成物は、HCV遺伝子型1型のE1/E2のみを含み、例えば、免疫原性組成物は、他の任意のHCV遺伝子型のE1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ヘテロ二量体を含まない。
本開示の組成物は、(a)第1のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(b)第2のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(c)薬学的に許容される賦形剤とを含み、但し、組成物は、少なくとも1つのE1ポリペプチドと少なくとも1つのE2ポリペプチドとを含む。E2ポリペプチドは、E1ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはE1ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。
(a)第1のHCV遺伝子型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及び第2のHCV遺伝子型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(b)第1のHCV遺伝子型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及び第2のHCV遺伝子型のE2ポリペプチド;
(c)第1のHCV遺伝子型のE2ポリペプチド;及び第2のHCV遺伝子型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(d)第1のHCV遺伝子型のE1ポリペプチド;及び第2のHCV遺伝子型のE2ポリペプチド;
(e)第1のHCV遺伝子型のE1ポリペプチド;及び第2のHCV遺伝子型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(f)第1のHCV遺伝子型のE2ポリペプチド;及び第2のHCV遺伝子型のE1ポリペプチド;または
(g)第1のHCV遺伝子型のE2ポリペプチド;及び第2のHCV遺伝子型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体。
(1)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(2)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(3)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(4)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(5)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(6)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(7)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(8)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(9)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(10)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(11)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(12)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(13)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(14)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である、が挙げられる。
15)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;
16)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;
17)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;
18)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;
19)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;
20)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;
21)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;
22)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;
23)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;
24)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;
25)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;
26)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド、ここで、E2ポリペプチドは、野生型である;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、ここで、E2ポリペプチドは、上述のようなE2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンの修飾(例えば、置換)を含む。
本開示の組成物は、(a)第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドまたはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(b)第2のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドまたはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(c)薬学的に許容される賦形剤とを含む。E2ポリペプチドは、E1ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはE1ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。E2ポリペプチドは、可溶性であってもよい。
本開示の組成物は、(a)第1のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(b)第2のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(c)第3のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(d)薬学的に許容される賦形剤とを含み、但し、組成物は、少なくとも1つのE1ポリペプチドと少なくとも1つのE2ポリペプチドとを含む。E2ポリペプチドは、E1ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはE1ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。以下に記載の組成物において、「E2」は、E1ポリペプチドと複合化していないE2ポリペプチドを指すが、「E1/E2」は、ヘテロ二量体ポリペプチド複合体中に一緒に存在するE1及びE2を指す。同様に、E1ポリペプチドは、E2ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはE2ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。以下に記載の組成物において、「E1」は、E2ポリペプチドと複合化していないE1ポリペプチドを指すが、「E1/E2」は、ヘテロ二量体ポリペプチド複合体中に一緒に存在するE1及びE2を指す。
(i)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(ii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(iii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(iv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(v)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(vi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である;
(vii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体、例えば、ここで、全てのポリペプチドは、野生型である.
(viii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ix)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(x)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xi)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xiii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xiv)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(xv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(xvi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xvii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド。
本開示の組成物は、(a)第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドまたはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(b)第2のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドまたはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(c)第3のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドまたはE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体と;(d)薬学的に許容される賦形剤とを含む。E2ポリペプチドは、E1ポリペプチドとのヘテロ二量体複合体中の組成物に存在していてもよいし、あるいはE1ポリペプチドと複合化していない組成物に存在していてもよい。E2ポリペプチドは、可溶性であってもよい。
E1及びE2ポリペプチドは、組換え方法及び非組換え方法(例えば、化学合成)を含む任意の適当な方法によって作製することができる。
HCV E1、E2、及びE1/E2ポリペプチドは、薬学的に許容される賦形剤(単数または複数)と製剤化し、本免疫原性組成物を生成することができる。多種多様な薬学的に許容される賦形剤が、当該技術分野では公知であり、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000年)「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott,Williams,& Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999年)H.C.Ansel他編、第7版、Lippincott,Williams,& Wilkins;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000年)A.H.Kibbe他編、第3版 Amer.Pharmaceutical Assocを含めた様々な出版物に十分に記載されている。
本開示の免疫原性組成物は、アジュバントを含み得る。ヒトにおいて使用され得る公知の適当なアジュバントの例としては、ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、MF59(4.3% w/vスクアレン、0.5% w/v Tween80(商標)、0.5% w/v Span85)、CpG含有核酸(シトシンがメチル化されていない)、QS21、MPL、3DMPL、Aquillaからの抽出物、ISCOMS、LT/CT変異体、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLG)ミクロ粒子、Quil A、インターロイキンなどが挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。実験用動物には、フロイント、N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノル−ムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(CGP11637、ノル−MDPと呼ばれる)、N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1'−2'−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(CGP19835A、MTP−PEと呼ばれる)、ならびに、2%スクアレン/Tween80乳濁液中に細菌から抽出された3種類の成分、モノホスホリル脂質A、トレハロースジミコレート、及び細胞壁骨格(MPL+TDM+CWS)を含有するRIBIを使用することができる。アジュバントの有効性は、免疫原性抗原またはその抗原エピトープに対する抗体の量を測定すること、抗原に対する細胞傷害性Tリンパ球応答を測定すること、及び抗原に対するヘルパーT細胞応答を測定することの1つ以上によって判定してもよい。
本開示は、哺乳動物対象において少なくとも1つのHCV遺伝子型に対する免疫応答の誘導方法を提供する。本方法は、一般に、本免疫原性組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。
本開示のHCV組成物の投与に適する個体には、免疫学的にナイーブな個体(例えば、HCVに感染していない個体及び/またはHCVワクチンを投与されていない個体)が含まれる。
材料及び方法
ヤギ免疫化
ヤギ(G714及びG757)及びヤギ(G766及びG773)をHCV1(遺伝子型1a型)由来のE1E2及びJ6(遺伝子型2a型)由来のE2でそれぞれ免疫化した。組換えE1E2及び可溶性E2タンパク質は、HCV遺伝子型1a型株及びHCV遺伝子型2a型株の配列からそれぞれ誘導された。組換えE1E2タンパク質は、糖タンパク質を構成的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株から精製し;E2タンパク質は、E2糖タンパク質を発現する293T細胞の培地から精製した。スクアレンベースのAddavaxまたはフロイントアジュバントのいずれかと共に10μgの精製タンパク質抗原(E2E1またはE2)からなる、0.5mlの実験ワクチンを、ヤギに投与した。このデータで用いたワクチン接種後の血清は、4回ワクチン接種して免疫化した後の129日目に収集した。ワクチン接種前に収集した血清は、陰性対照として用いた。
in vitroの細胞培養で産生されたキメラ遺伝子型1a型H77c/JFH1または遺伝子型2a型J6/JFH1 HCV(HCVcc)に対するワクチン接種後のヤギ血清の中和活性について試験した。
組織培養由来のキメラ遺伝子型1a型(H77c/JFH1)または2a型(J6/JFH1)に対するワクチン接種後のヤギ血清の中和活性についてin vitro中和アッセイを用いて試験した。ヤギ(G714及びG757)は、遺伝子型1a型(G1a)の配列から誘導された組換えE1E2で免疫化したが、ヤギ(G766及びG773)は、遺伝子型2a型(G2a)の配列から誘導されたE2で免疫化した。G1a抗原は、G1aキメラウイルスH77/JFHに対して強い中和活性を誘発したが、G2aウイルスJ6/JFHに対する効果は弱かった(図4)。一方、G2aから誘導されたE2抗原は、G1aウイルスよりもG2aウイルスに対してより有効な中和抗体を誘導した。同時に、汎用ワクチンでは抗原カクテルが交差遺伝子型の防御をもたらす必要があることを、データは示している。
材料及び方法
ヤギ免疫化
ヤギ(G757、G714)をHCV1(遺伝子型1a型)由来のE1E2で免疫化し;ヤギ(G004、G752)をHCV1(遺伝子型1a型)由来のE1細胞外ドメインで免疫化し;ヤギ(G786、G799)をHCV1(遺伝子型1a型)由来のE2細胞外ドメインで免疫化し;ヤギ(G766、G733)をJ6(遺伝子型2a型)由来のE2細胞外ドメインで免疫化した。E1E2タンパク質、E1及びE2細胞外ドメインは、HCV遺伝子型1a型(H77)株及びHCV遺伝子型2a型(J6)株の配列からそれぞれ誘導された。組換え抗原は、糖タンパク質を構成的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株から精製した。スクアレンベースのAddaVaxまたはフロイント不完全アジュバント(IFA)のいずれかと共に10μgの精製タンパク質抗原(E1E2)またはモル等量のE1またはE2からなる、0.5mlの実験ワクチンを、ヤギに投与した。このデータで用いたワクチン接種後の血清は、4回ワクチン接種して免疫化した後の129日目に収集した。ワクチン接種前に収集した血清は、陰性対照として用いた。E1細胞外ドメイン及びE2細胞外ドメインは、C末端膜貫通領域が除去された可溶性E1及びE2ポリペプチドである。
in vitroの細胞培養で産生されたキメラ遺伝子型1a型H77c/JFH1または遺伝子型2a型J6/JFH1 HCV(HCVcc)に対するワクチン接種後のヤギ血清の中和活性について試験した。
ワクチンで誘導された抗体の交差中和について試験した。1:50に希釈した血清をH77/JFH1(G1a)またはJ6/JFH(G2a)のいずれかの組織培養由来のHCVでプレインキュベートした後、Huh−7.5細胞への感染に用いた。感染レベルは、フローサイトメトリーを用いてNS5a染色でモニタリングした。中和活性レベルは、ワクチン接種前のある対照セットを0%にして正規化した。ワクチン接種前の第2の血清セットを用いて、アッセイの変動を示した。
ヤギは、HCV株HCV1(遺伝子型1a型)からのE1/E2ヘテロ二量体複合体、またはHCV株J6(遺伝子型2a型)からの可溶性E2(sE2)で免疫化した。ワクチン接種後のヤギ血清を、HCV遺伝子型1a型、1b型、2a型、2b型、3a型、4a型、5a型、及び6a型に対する中和活性について試験した。データを図7A及び7Bに示す。図7aに示すデータは、HCV遺伝子型1a型からのE1/E2による免疫化により、2a型、2b型、及び3a型以外の試験した全ての遺伝子型のHCVに対する中和抗体が惹起されたことを示しており;図7bに示すデータは、HCV遺伝子型2a型からのsE2による免疫化により、遺伝子型1b型、2a型、4a型、及び6a型のHCVに対する中和抗体が惹起されたことを示している。
Claims (47)
- (a)第1のC型肝炎ウイルス(HCV)遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1E2ポリペプチドと;
(b)第2のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1E2ポリペプチドと;
(c)薬学的に許容される賦形剤と
を含み、
但し、少なくとも1つのE1ポリペプチドと少なくとも1つのE2ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。 - 前記第1のHCV遺伝子型が、遺伝子型1型であり;前記第2のHCV遺伝子型が、遺伝子型2型である、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1のHCV遺伝子型が、遺伝子型1型であり;前記第2のHCV遺伝子型が、遺伝子型3型である、請求項1に記載の組成物。
- (i)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ポリペプチド;
(ii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(iii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(iv)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(v)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;
(vi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(vii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(viii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ix)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(x)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xi)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;
(xii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xiii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;または
(xiv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体
を含む、請求項1に記載の組成物。 - 第3のHCV遺伝子型のHCV E1、E2、またはE1/E2ポリペプチドをさらに含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記アジュバントが、MF59、ミョウバン、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)、またはCpGオリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の組成物。
- (a)第1のHCV遺伝子型からのC型肝炎ウイルス(HCV)E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ポリペプチドと;
(b)第2のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ポリペプチドと;
(c)第3のHCV遺伝子型からのHCV E1ポリペプチド、E2ポリペプチド、またはE1/E2ポリペプチドと;
(d)薬学的に許容される賦形剤と
を含み、
但し、少なくとも1つのE1ポリペプチドと少なくとも1つのE2ポリペプチドとを含む、免疫原性組成物。 - 前記第1のHCV遺伝子型が、遺伝子型1型であり、前記第2のHCV遺伝子型が、遺伝子型2型であり、かつ前記第3のHCV遺伝子型が、遺伝子型3型である、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- (i)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(iii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(iv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(v)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(vi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(vii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(viii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(ix)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(x)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xi)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xii)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;
(xiii)HCV遺伝子型1型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;
(xiv)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(xv)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド;
(xvi)HCV遺伝子型1型のE2ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE2ポリペプチド;及びHCV遺伝子型3型のE1ポリペプチド;または
(xvii)HCV遺伝子型1型のE1ポリペプチド;HCV遺伝子型2型のE1/E2ヘテロ二量体ポリペプチド複合体;及びHCV遺伝子型3型のE2ポリペプチド
を含む、請求項11に記載の免疫原性組成物。 - 前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、請求項11に記載の組成物。
- 前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、野生型であり、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、かつ前記第3のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、請求項11に記載の組成物。
- 前記第1のHCV遺伝子型からのHCV E2ポリペプチドが、E2N1部位及び/またはE2N6部位におけるアスパラギンのアミノ酸置換を含み、前記第2のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型であり、かつ前記第3のHCV遺伝子型からの前記HCV E2ポリペプチドが、野生型である、請求項11に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤がアジュバントを含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記アジュバントが、MF59、ミョウバン、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)、またはCpGオリゴヌクレオチドである、請求項11に記載の組成物。
- 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含む、前記方法。 - (a)HCV遺伝子型1a型のC型肝炎ウイルス(HCV)E2ポリペプチドと;
(b)HCV遺伝子型3a型のHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(c)薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。 - 前記ポリペプチドの全てが野生型である、請求項21に記載の組成物。
- 前記E2ポリペプチドが全長である、請求項21に記載の組成物。
- 前記E2ポリペプチドが可溶性E2ポリペプチドである、請求項21に記載の組成物。
- (a)HCV遺伝子型3a型のC型肝炎ウイルス(HCV)E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(b)HCV遺伝子型1a型のHCV E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(c)薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。 - 前記ポリペプチドの全てが野生型である、請求項25に記載の組成物。
- 前記E2ポリペプチドが全長である、請求項25に記載の組成物。
- 前記E2ポリペプチドが可溶性E2ポリペプチドである、請求項25に記載の組成物。
- 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項21〜28のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともHCV遺伝子型1a型及び3a型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。 - 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項21〜28のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともHCV遺伝子型1a型及び3a型に対して細胞傷害性Tリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。 - 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項21〜28のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型及び3a型の50%以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。 - (a)HCV遺伝子型2a型のC型肝炎ウイルス(HCV)E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(b)HCV遺伝子型1a型のHCV E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(c)薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。 - 前記ポリペプチドの全てが野生型である、請求項32に記載の組成物。
- 前記E2ポリペプチドが全長である、請求項32に記載の組成物。
- 前記E2ポリペプチドが可溶性E2ポリペプチドである、請求項32に記載の組成物。
- 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項32〜35のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともHCV遺伝子型1a型及び2a型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。 - 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項32〜35のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、少なくともHCV遺伝子型1a型及び2a型に対して細胞傷害性Tリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。 - 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項32〜35のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型及び2a型の50%以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。 - (a)HCV遺伝子型1a型のC型肝炎ウイルス(HCV)E2またはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(b)HCV遺伝子型2a型のHCV E2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(c)HCV遺伝子型3a型のE2ポリペプチドまたはHCV E1/E2ヘテロ二量体ポリペプチドと;
(d)薬学的に許容される賦形剤と
を含む、組成物。 - 前記ポリペプチドの全てが野生型である、請求項39に記載の組成物。
- 前記E2ポリペプチドの少なくとも1つが全長である、請求項39に記載の組成物。
- 前記E2ポリペプチドの少なくとも1つが可溶性E2ポリペプチドである、請求項39に記載の組成物。
- HCV遺伝子型7a型のE1/E2ポリペプチドを含む、請求項39〜42のいずれか1項に記載の組成物。
- HCV遺伝子型7a型のE2ポリペプチドを含む、請求項39〜42のいずれか1項に記載の組成物。
- 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項39〜44のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型、1b型、2a型、2b型、3a型、4a型、5a型、6a型、及び7a型に対して中和抗体を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。 - 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項39〜44のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型、1b型、2a型、2b型、3a型、4a型、5a型、6a型、及び7a型に対して細胞傷害性Tリンパ球応答を誘導するのに有効な量で投与する、前記方法。 - 個体における免疫応答の誘導方法であって、
請求項39〜44のいずれか1項に記載の組成物の有効量を前記個体に投与することを含み、
前記組成物を、HCV遺伝子型1a型、1b型、2a型、2b型、3a型、4a型、5a型、6a型、及び7a型の50%以上の中和を達成するのに有効な量で投与する、前記方法。
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