JP2022160686A5 - - Google Patents
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Claims (22)
- 以下の工程を含む、少なくとも90％のモノPEG化タンパク質を含むモノPEG化タンパク質組成物を生成するための方法：
（a）非PEG化タンパク質とモノPEG化タンパク質とオリゴPEG化タンパク質とを含むタンパク質混合物を提供する工程；
（b）該タンパク質混合物を二段階疎水性相互作用クロマトグラフィー（HIC）ステップに供する工程であって、
該タンパク質混合物を第1のHIC材料にアプライして、第1のHICフロースルー溶液を提供すること；および
該第1のHICフロースルー溶液を第2のHIC材料にアプライして、第2のHICフロースルー溶液を提供すること
を含み、
該第2のHIC材料が、該第1のHIC材料とは異なっており；かつ
該二段階HICステップが、オリゴPEG化タンパク質を該第1のHIC材料に結合させかつモノPEG化タンパク質を該第2のHIC材料に結合させるのに適している二段階HIC条件下で実施される、該工程；ならびに
（c）該モノPEG化タンパク質を該第2のHIC材料から溶出させて、該モノPEG化タンパク質組成物を提供する第2のHIC溶出液を提供する、工程、
ここで、該タンパク質はエリスロポエチンであり、該第1のHIC材料および該第2のHIC材料は、フェニルリガンドで官能基化された基本マトリックスを含む。 - 以下の工程を含む、少なくとも90％のモノPEG化タンパク質を含むモノPEG化タンパク質組成物を生成するための方法：
（a）非PEG化タンパク質とモノPEG化タンパク質とオリゴPEG化タンパク質とを含むタンパク質混合物を提供する工程；
（b）該タンパク質混合物を二段階疎水性相互作用クロマトグラフィー（HIC）ステップに供する工程であって、
該タンパク質混合物を第1のHIC材料にアプライして、第1のHICフロースルー溶液を提供すること；および
該第1のHICフロースルー溶液を第2のHIC材料にアプライして、第2のHICフロースルー溶液を提供すること
を含み、
該第2のHIC材料が、該第1のHIC材料とは異なっており；かつ
該二段階HICステップが、オリゴPEG化タンパク質を該第1のHIC材料に結合させかつモノPEG化タンパク質を該第2のHIC材料に結合させるのに適している二段階HIC条件下で実施される、該工程；ならびに
（c）該モノPEG化タンパク質を該第2のHIC材料から溶出させて、該モノPEG化タンパク質組成物を提供する第2のHIC溶出液を提供する、工程、
ここで、該タンパク質はエリスロポエチンであり、
該方法は、第1のHIC材料および該第2のHIC材料を選択するためのスクリーニングステップを含み、該スクリーニングステップは、
(i)タンパク質のローディング、洗浄、および直線勾配溶出を含むHICステップにおける、非PEG化、モノPEG化、およびオリゴPEG化タンパク質を分離するそれらの能力についてHIC材料をスクリーニングする工程；
(ii)該HIC材料のHIC溶出クロマトグラムを比較して、モノPEG化タンパク質について十分に分解されたピークを有する2つのHIC材料を同定する工程であって、各HIC材料は、非PEG化、モノPEG化、およびオリゴPEG化タンパク質を分離することができる工程；
(iii) ステップ(ii)において同定されたより親水性のHIC材料を該第1のHIC材料として、ステップ(ii)において同定されたより疎水性の材料を該第2のHIC材料として選択する工程
を含む。 - 前記第1のHIC材料および前記第2のHIC材料が、フェニルリガンドで官能基化された基本マトリックスを含む、請求項2記載の方法。
- 前記第1のHIC材料および前記第2のHIC材料が直列に直接接続されている、請求項1～3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記二段階HIC条件下で、前記第1のHIC材料が非PEG化タンパク質ともモノPEG化タンパク質とも結合せず、かつ前記第2のHIC材料が非PEG化タンパク質と結合しない、請求項1～4のいずれか一項に記載の方法。
- 比較HIC溶出クロマトグラムにおいて、前記第1のHIC材料および前記第2のHIC材料が、モノPEG化タンパク質について十分に分解されたピークを有する、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。
- （a）前記第1のHIC材料が、前記二段階HIC条件下でPhenyl Sepharose(登録商標) HPと実質的に同じ選択性を有し；かつ
（b）前記第2のHIC材料が、該二段階HIC条件下でToyopearl (登録商標) Phenyl 650Mと実質的に同じ選択性を有する、
請求項1～6のいずれか一項に記載の方法。 - （a）前記第1のHIC材料がPhenyl Sepharose (登録商標) HPであり；かつ/または
（b）前記第2のHIC材料がToyopearl (登録商標) Phenyl 650Mである、
請求項1～7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1のHIC材料および前記第2のHIC材料が、Sepharose (登録商標)またはヒドロキシル化メタクリックポリマーである基本マトリックスを含む、請求項1～8のいずれか一項に記載の方法。
- （a）前記第1のHIC材料がフェニルリガンドを有するSepharose (登録商標)の基本マトリックスを含み；かつ/または
（b）前記第2のHIC材料がフェニルリガンドを有するヒドロキシル化メタクリックポリマーの基本マトリックスを含む、
請求項1～9のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第1のHIC材料が、20～30μmol/mL媒体のリガンド密度でフェニルリガンドを有するSepharose (登録商標)の基本マトリックスを含む、請求項1～10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リガンド密度が、25μmol/mL媒体である、請求項11に記載の方法。
- さらなる（d）前記オリゴPEG化タンパク質を前記第1のHIC材料から溶出させて、第1のHIC溶出液を提供する工程
を含む、請求項1～12のいずれか一項に記載の方法。 - 前記オリゴPEG化タンパク質を前記第1のHIC材料から溶出させる工程が直線勾配溶出を含む、請求項13に記載の方法。
- i. 前記二段階HIC条件が、54～55 mS/cmの伝導率におけるものであり；かつ/または
ii. 前記モノPEG化タンパク質を前記第2のHIC材料から溶出させる工程が、40～41 mS/cmの伝導率におけるものであり；かつ/または
iii. 前記オリゴPEG化タンパク質を前記第1のHIC材料から溶出させる工程が、54～55 mS/cmから1～5 mS/cmまでの直線勾配によって行われる、
請求項1～14のいずれか一項に記載の方法。 - 前記方法が、緩衝液Aと緩衝液Bの混合物を用いて行われ、緩衝液Aが25 mM HEPES、pH 7.5、500 mM Na2SO4を含み、かつ緩衝液Bが25 mM HEPES、pH 7.5を含み、かつ
i. 前記二段階HIC条件が、13.5％の緩衝液Bにおけるものであり；かつ/または
ii. 前記モノPEG化タンパク質を前記第2のHIC材料から溶出させる工程が、40％の緩衝液Bにおけるものであり；かつ/または
iii. 前記オリゴPEG化タンパク質を前記第1のHIC材料から溶出させる工程が、13.5％から80％までの緩衝液Bの直線勾配によって行われる、
請求項1～7、および9～15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記第2のHIC材料からの前記モノPEG化タンパク質の溶出が、段階溶出と、任意で、その後に続く勾配溶出を含む、請求項1～16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノPEG化タンパク質組成物が、少なくとも99％のモノPEG化タンパク質を含む、請求項1～17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質混合物が、少なくとも10％のオリゴPEG化タンパク質を含む、請求項1～18のいずれか一項に記載の方法。
- モノPEG化タンパク質が、少なくとも20 kDaの分子量を有するPEG残基を含む、請求項1～19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記モノPEG化タンパク質組成物が薬学的組成物であり、前記方法が、前記第2のHIC溶出液を薬学的賦形剤と共に製剤化する工程をさらに含む、請求項1～20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のHIC材料が、前記第1のHIC材料より疎水性である、請求項1～21のいずれか一項に記載の方法。
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